KR19990036134A - 에리트로마이신 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

위치 2' 에서 히드록실의 아세틸화, 제형 및 위치 4" 에서 히드록실기의 헤미케탈화, 위치 11 에서 히드록실의 산화, 위치 12 에서 히드록실의 알킬화 및 위치 2' 에서 아세틸의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀의 제거를 통해 에리트로마이신 A 로부터 제조된 화합물을 염기성 조건하에서 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시키고, 상기 유도된 벤질옥시카르보닐기로부터 수득된 화합물을 유리시키고, 위치 3' 에서 질소원자를 알킬화시키고, 수득된 화합물을 푸마르산 염으로 전환시키고, 알콜계 용매로부터 수득된 조염을 재결정화시키고, 및 함수 아세트산 에틸로부터 수득된 결정을 재결정화시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (II) :

화학식 II

(식중, R₁은 저급 알킬이고 ; R₂는 저급 알킬이다) 의 화합물의 푸마르산의 제조 방법.

Description

에리트로마이신 유도체의 제조 방법

하기 화학식 (II) 로 표현된 화합물 :

(식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 은 일본 특허 공개 공보 제 56873/1994 호) 에 개시되어 있으며, 소화관의 운동을 촉진시키기 위한 능력을 가지는 것으로 공지되어 있다.

상기 화합물의 제조 방법은 일본 특허 공개 공보 제 56873/1994 호, 문헌 [Bioorg. & Med. Chem. Lett., 4 권, 제 11 호, p. 1347, 1994 등] 에 개시된다.

하지만, 상기 인용 문헌에 기재된 방법들은 예컨대, 다수의 수반된 단계들, 정제용 칼럼 크로마토그래피의 잦은 사용 및 대량 생산에 적합하지 않은 시약 (예를 들어, 요오드) 의 사용과 같이 공업적 운용에 사용하기에 부적합한 몇몇 결점을 가진다. 또한, 화합물은 만일, 이들이 보조 의약품 또는 의약품 원료에 사용되어야 한다면, 그 때문에 본 발명의 방법에 의해 제조될 종류의 안정성 균일성 및 표준과의 유연성과 같은 관점에서 고도의 품질이 요구된다.

본 발명은 에리트로마이신의 제조 방법 및 본 방법에 의해 제조된 에리트로마이신 유도체의 푸마르산염 결정에 관한 것이다.

도 1 은 A 형 결정에 대한 분말 X-선 회절 측정기 주사를 나타낸다.

도 2 는 B 형 결정에 대한 분말 X-선 회절 측정기 주사를 나타낸다.

도 3 은 C 형 결정에 대한 분말 X-선 회절 측정기 주사를 나타낸다.

도 4 는 A 형 결정의 열 분석에 의해 수득된 DSC 곡선을 나타낸다.

도 5 는 C 형 결정의 열 분석에 의해 수득된 DSC 곡선을 나타낸다.

도 6 은 D 형 결정의 열 분석에 의해 수득된 DSC 곡선을 나타낸다.

도 7 은 열 안정성 시험에서 A, C 및 D 형 결정의 잔존율을 나타내며, 및 도 8 은 습기 안정성 시험에서 A, C 및 D 형 결정의 잔존율을 나타낸다.

발명의 수행하기 위한 최상의 양태

본원에서 사용된 바로서 "저급 알킬기" 라는 용어는 1-6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하고 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함하며, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필기가 바람직하다. 특히 바람직한 R₁예는 이소프로필기이고 특히 바람직한 R₂의 예는 메틸기이다.

본 발명의 제조 방법의 실시예는 하기에 도식으로 나타난다 (반응 경로 1).

반응 경로 1-1

(식중, R₂는 저급 알킬기이고 Z 는 벤질옥시카르보닐기이다).

반응 경로 1-2

(식중, R₁은 저급 알킬기, R₂는 저급 알킬기, 및 Z 는 벤질옥시카르보닐기이다).

따라서, 에리트로마이신 [화학식 (I) 의 화합물] 의 위치 2' 에서 히드록실기는 염기성의 존재하에서 아세틸화되고 이후에 위치 4" 에서 히드록실기는 포르밀화된다음 헤미케탈의 생성 반응을 수행하여, 그로인해 화학식 (III) 의 화합물을 수득한다. 반응의 세 단계, 예컨대, 아세틸화, 포르밀화 및 헤미케탈의 생성은 한 포트에서 수행하는 것이 바람직하다.

제 1 단계 반응인 아세틸화에서 사용되는 염기의 예는 무기 염기 및 유기 염기 예컨대 아민을 포함하며 ; 바람직한 예는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 디에틸아민 및 디이소프로필아민과 같은 유기 염기이며, 피리딘이 더욱 바람직하다. 사용되는 바람직한 용매는 반응의 세 단계, 예컨대, 아세틸화, 포르밀화 및 헤미케탈의 생성에 불활성이고, 이들은 아세트산 에틸, 아세톤, 디클로로메탄 및 클로로포름에 의해 예시되고, 아세트산 에틸 및 아세톤이 더욱 바람직하며, 그중 아세트산 에틸이 가장 바람직하다. 아세틸화제의 예는 아세트산 무수물, 아세틸 클로리드 및 소듐 아세테이트를 포함하며, 아세트산 무수물 및 아세틸 클로리드가 바람직하고, 아세트산 무수물이 가장 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 실온 및 그 근처가 더욱 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 3 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간의 범위이다.

제 2 단계 반응인 포르밀화에 사용되는 포르밀화제의 바람직한 예는 포름산-아세트산 무수물 및 포름산 나트륨-아세틸 클로리드를 포함하며, 포름산-아세트산 무수물이 더욱 바람직하다. 사용할 수 있는 염기의 예는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소 프로필에틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디에틸아민 및 디이소프로필아민을 가진 아민과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하며, 그중에서 피리딘이 더욱 바람직하다. 하지만, 만일 아세틸화 및 포르밀화 반응이 연속적으로 수행되어야 한다면, 제 1 반응에서 사용된 염기는 제 2 반응에 도움이 될 수 있다는 것을 주지해야 한다. 포르밀화를 위한 반응 온도는 바람직하게는 약 -40 ℃ 내지 약 5 ℃, 더욱 바람직하게는 -20 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 1 일, 바람직하게는 약 5 시간 내지 약 12 시간의 범위이다.

제 3 단계 반응인 헤미케탈의 생성은 산성 조건하에서 수행한다. "산성 조건" 이란 용어는 반응계에서 산의 존재하라는 것을 의미한다. 산은 유기산일 수 있으며, 이는 바람직하게는 아세트산 또는 포름산과 같은 카르복실산이며, 아세트산이 더욱 바람직하다. 만일 제 1 반응에서 제 3 반응까지가 1 포트에서 수행되어야 한다면, 아세트산 또는 포름산은 반응의 진행 단계로부터 계내에 발생하여, 따라서 의도된 반응이 제 3 단계에서 산의 첨가없이 진행될 것이다. 제 3 단계 반응을 위한 온도는 바람직하게는 약 실온 내지 약 60 ℃, 더욱 바람직하게는 40 ℃ 내지 50 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 1 일, 바람직하게는 약 2 시간 내지 약 12 시간의 범위이다.

화학식 (III) 의 결과 화합물을 산화 반응을 수행하여 위치 11 에서 히드록실기를 산화시킨다. 전형적인 산화제는 유기 산화체 예컨대 디메틸 술폭시드 및 데스-마르땡(Dess-Martin) 과요오드화 시약 및 산화 금속 예컨대 삼산화 루테늄을 포함하며 바람직한 예는 디메틸 술폭시드-디시클로헥실카보디이미드 및 디메틸 술폭시드-트리플루오로아세트산 무수물을 포함하며, 디메틸 술폭시드-트리플루오로아세트산 무수물이 특히 바람직하다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있고 ; 만일 디메틸 술폭시드-트리플루오로아세트산 무수물을 산화체로서 사용한다면, 할로겐-함유 용매 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄이 더욱 바람직하다. 산화 반응을 위한 온도는 바람직하게는 약 -60 ℃ 내지 약 0 ℃, 더욱 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 -10 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 5 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간의 범위이다.

화학식 (VI) 의 결과 화합물을 염기성 조건하에서 알킬화제와 반응시켜 위치 12 에서 히드록실기를 알킬화한다. 연속적으로, 위치 2' 및 4" 에서 보호기를 제거한다. 상기 경우에, 알킬화 및 보호기를 제거하는 반응은 바람직하게는 1 포트에서 수행된다.

제 1 단계 반응인 알킬화에 사용하기 위한 알킬화제의 예는 할로겐화 알킬, 알킬 토실레이트 및 알킬 이미데이트이고, 알킬 토실레이트 및 할로겐화 알킬이 바람직하다. 메틸기는 특히 상기 알킬화제의 알킬 부로서 바람직하다. 메틸화제의 특정예는 메틸 요오드 및 메틸 토실레이트를 포함하며, 메틸 토실레이트가 바람직하다. 사용할 수 있는 전형적인 염기는 수소화 금속, 수산화 금속 및 알콕시드화 금속을 포함하며 수소화 금속이 바람직하며, 수소화 나트륨이 특히 바람직하다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 비양성자성 극성 용매가 바람직하며, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴이 더욱 바람직하며, 그중에서 디메틸이미다졸리디논 및 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 60 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 12 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 8 시간의 범위이다.

제 2 단계 반응인 보호기의 제거는 바람직하게는 염기성 조건하에서, 아세틸 및 포르밀기를 제거하기 위한 반응을 수행하는 통상의 방법에 의해 수행된다. 사용될 수 있는 전형적인 염기는 무기 염기 예컨대 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨을 포함하며, 탄산 나트륨이 더욱 바람직하다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 알콜계 용매가 바람직하며, 메탄올 및 에탄올이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 더욱 바람직하게는 50 ℃ 내지 60 ℃ 의 범위이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 약 12 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 8 시간의 범위이다.

만일 알킬화 및 탈보호 반응이 1 포트에서 수행되어야 한다면, 제 1 단계 반응인 알킬화는 초과량, 다시말해 2 등가물 양이상, 바람직하게는 약 2 등가물량으로 염기를 사용하여 수행할 수 있으며 ; 염기의 결과 염기성도는 제 2 단계 반응에서 추가의 염기를 사용할 필요를 없게 한다. 원한다면, 용매를 임의로 예를 들어, 제 1 단계 반응에 사용하는 용매를 제 2 단계 반응에 사용하는 용매에 보충함으로써 각 단계에서 교환할 수 있다.

상기 제조된 일반 화학식 (V) 의 화합물은 염기성 조건하에서 초과량의 벤질옥시카르보닐 클로리드과 반응시켜 상기 화합물을 일반 화학식 (VI) 의 화합물로 전환시키고 ; 이후에, 도입된 벤질옥시카르보닐기를 통상의 방법에 의해 제거하고, 그로인해 일반 화학식 (VI) 의 화합물을 일반 화학식 (VIII) 의 화합물로 전환시키고 염기성 조건하에서 차례로 알킬화제와 반응시켜 일반 화학식 (II)의 화합물로 전환시켜, 통상의 방법에 의해 처리하여 푸마르산염으로 전환시킨다.

벤질옥시카르보닐화, 탈-벤질옥시카르보닐화, 알킬화 및 푸마르산염으로의 전환으로 구성된 일련의 반응을 최종 단계, 즉, 각각의 단계에서 수득된 생성물을 정제하지 않고, 일반 화학식 (II) 의 화합물의 푸마르산염을 생성하는 단계를 수행할 수 있다.

제 1 단계에서 사용하기 위한 벤질옥시카르보닐화제의 바람직하게는 예는 벤질옥시카르보닐 클로리드이다. 사용할 수 있는 염기의 예는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기를 포함하며, 탄산 나트륨이 바람직하다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 방향족 탄산-기재 용매가 바람직하며, 톨루엔등이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃, 더욱 바람직하게는 45 ℃ 내지 70 ℃ 이며, 60 ℃ 및 그 근처가 특히 바람직하다. 반응 시간은 일반적으로 약 2 시간 내지 약 12 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 8 시간의 범위이다. 벤질옥시카르보닐화제를 일반 화학식 (V) 의 화합물의 초과량, 바람직하게는 9-15 등가물량, 더욱 바람직하게는 10-12 등가물량으로 사용해야 한다는 것으로 주지해야 한다.

제 2 단계 반응인 벤질옥시카르보닐기의 제거는 통상적인 방법의 탈보호에 의해 수행된다. 전형적인 탈보호 방법은 촉매 수소화, 바람직하게는 팔라듐-탄소 촉매를 사용한 것이다. 수소의 근원은 통상적으로 수소이지만, 포름산 암모늄을 또한 사용할 수 있다. 만일 수소를 수소의 근원으로서 사용한다면, 촉매 수소화는 초대기압하에서 수행할 수 있으며, 바람직하게는 약 2 내지 5 기압, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 기압의 범위이다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 알콜계 용매등이 바람직하며, 메탄올, 에탄올등이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 약 10 ℃ 내지 30 ℃ 이며, 실온 및 그 근처가 더욱 바람직하다. 반응 시간은 약 30 분 내지 약 3 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간의 범위이다. 만일 푸마르산염을 수소의 근원으로서 사용한다면, 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 알콜계 용매등이 바람직하며, 메탄올, 에탄올등이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃, 더욱 바람직하게는 약 60 ℃ 내지 90 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 30 분 내지 약 3 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 2 시간의 범위이다.

제 3 단계 반응인 알킬화에 사용하기 위한 알킬화제의 예는 할로겐화 알킬 및 토실레이트 알킬이며, 할로겐화 알킬이 바람직하다. 이소프로필기는 특히 상기 알킬화제의 알킬부로서 바람직하다. 이소프로필화제의 바람직한 예는 요오드화 이소프로필을 포함한다. 사용할 수 있는 전형적인 염기는 무기 염기와 마찬가지로 아민과 같은 유기 염기를 사용할 수 있으며 ; 바람직한 예는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 및 피리딘을 포함하며, 트리에틸아민이 특히 바람직하다. 반응에 불활성인 어떤 용매도 사용할 수 있지만, 비양성자성 극성 용매, 알콜계 용매등이 바람직하며, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올등이 더욱 바람직하며, 그중에서 디메틸이미다졸리디논, 디메틸포름아미드 및 아세토니트릴이 특히 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃, 더욱 바람직하게는 60 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 약 3 시간 내지 약 10 일, 바람직하게는 5 시간 내지 10 시간의 범위이다.

제 4 단계 반응인 푸마르산염으로의 전환은 통상의 염 생성 방법에 의해 수행된다. 사용하기에 바람직한 용매는 알콜계 용매, 에테르-기재 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤등이며, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등이 더욱 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -20 ℃ 내지 약 50 ℃, 더욱 바람직하게는 -15 ℃ 내지 약 실온이다. 반응 시간은 일반적으로 약 1 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 4 시간의 범위이다.

상기 수득된 일반 화학식 (II) 의 푸마르산염을 필요로써 정제한다. 재결정화는 바람직한 정제기술이다. 재결정화를 위한 전형적인 용매는 임의로 물-함유 에스테르-기재 용매, 알콜계 용매, 에테르-기재 용매 및 그의 혼합물을 포함하고 바람직한 예는 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 및 아세트산 에틸 및 물의 혼합물이고 ; 상기 용매 중에서, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물, 아세트산 에틸 및 물의 혼합물등이 더욱 바람직하다. 상기 혼합 용매계에서, 메탄올 대 이소프로판올의 비는 약 10 : 90 내지 약 50 : 50, 바람직하게는 약 20 : 80 내지 약 30 : 70 일 수 있고, 아세트산 에틸 대 물의 비는 99.5 : 0.5 내지 97 : 3, 바람직하게는 99 : 1 내지 98 : 2 일 수 있으며, 약 98.5 : 5.1 의 값이 더욱 바람직하다.

재결정화를 단독으로서 또는 물과의 혼합물로 용매로서 사용된 아세트산 에틸로써 수행할 때, 일본 특허 공개 공보 제 56873/1994 호에 기재된, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화의 생성물 (A 형 결정) 과는 다른 결정 (C 및 D 형 결정) 을 수득하였다. 상기 결정의 분말 X-선 회절 및 열 분석 (DSC) 의 자료는 첨부 도면 (도 1-6) 에 나타난다.

메탄올 및 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화에 의해 수득된 결정 ( A 형 결정) 에서, 화학식 (VII) 의 화합물 대 푸마르산의 몰 비는 2 : 1 이었다. 단독으로서 또는 물과의 혼합물로 용매로서 사용된 아세트산 에틸로써 재결정화에 의해 수득된 결정은 화학식 (VII) 의 화합물 대 푸마르산의 몰 비가 1 : 1 인 형태 C 이거나 또는 공식적인 몰 비가 2 : 1 인 형태 D 였다.

상기 결정 형태 중에서, 아세테이트 및 물의 혼합물로써, 예를 들어, 메탄올 및 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화에 의해 부분적으로 정제된 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 (즉, A 형 결정) 을 재결정화함으로써 수득된 형태 D 의 결정은 그에 따른 의약품 또는 의약품 원료로서 사용되는 관점에서 결정의 다른 형태보다 훨씬 더 안정한 것과 같은 더 나은 품질을 가진다는 것을 알았다.

D 형 결정을 수득하기 위해, 아세트산 에틸 및 물의 혼합물로써 재결정화는 하기 방법에서 수행하는 것이 바람직하다 : 첫째, 화학식 (VII) 의 화합물의 부분적으로 정제된 푸마르산염을 실온 근처의 온도에서 아세트산 에틸에서 현탁하거나 용해시키고, 물을 첨가한 후, 현탁액 또는 용액을 약 -10 ℃ 내지 약 -20 ℃ 까지 냉각시킨다.

하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위한 목적으로 제공되지만 제한적인 것으로 작용하는 것은 아니다. 하기 설명에서, 단지 특질적인 피크는¹H-NMR 스펙트럼 자료라는 것을 주지해 둔다.

상기 상황을 다루기 위해 본 발명자들은 상세한 연구를 수행하여 하기 화학식 (II) :

화학식 II

(식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 로 표현된 화합물의 푸마르산염의 효율적인 제조 및 정제 방법을 발견하고 ; 본 발명자들은 또한 본 발명에 의해 정제된 푸마르산염 결정이 이전에 수득된 결정보다 상기 의약품 또는 의약품 원료로서 더 나은 품질을 가졌다는 것을 알았다. 본 발명은 상기 발견들을 바탕으로 달성되었다.

따라서, 본 발명은 에리트로마이신 A [화학식 (I)] :

로부터 하기 화학식 (II) :

화학식 II

의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기를 아세틸화하고, 위치 4" 에서 히드록실기를 포르밀화한 이후에 헤미케탈의 생성 반응을 수행하고, 그로인해 화학식 (III) :

을 제조하여 화학식 (III) 의 위치 11 에서 히드록실기를 산화시켜 화학식 (IV) :

의 화합물을 제조하고 화합물 (IV) 의 위치 12 에서 히드록실기를 알킬화하고, 위치 2' 에서 아세틸기 및 위치 4" 에서 포르밀기를 제거하여 화학식 (V) :

(식중, R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 제조하고, 화합물 (V) 을 염기성 조건하에서 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킨 후 도입된 벤질옥시카르보닐기를 제거하고, 연속적으로 위치 3' 에서 질소원자를 알킬화한 후, 화합물을 조 결정 형태인 푸마르산염으로 전환시킨다음, 알콜계 용매로부터 조 결정을 재결정화하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 에리트로마이신 A [화학식 (I)] :

화학식 I

로부터 하기 화학식 (II) :

화학식 II

(식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기를 아세틸화하고, 위치 4" 에서 히드록실기를 포르밀화한 이후에 헤미케탈의 생성 반응을 수행하고, 그로인해 화학식 (III) :

화학식 III

을 제조하여 화학식 (III) 의 위치 11 에서 히드록실기를 산화시켜 화학식 (IV) :

화학식 IV

의 화합물을 제조하고 화합물 (IV) 의 위치 12 에서 히드록실기를 알킬화하고, 위치 2' 에서 아세틸기를 제거하고 위치 4" 에서 포르밀기를 제거하여 화학식 (V) :

화학식 V

(식중, R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 제조하고, 화합물 (V) 을 염기성 조건하에서 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킨 후 도입된 벤질옥시카르보닐기를 제거하고, 연속적으로 위치 3' 에서 질소원자를 알킬화한 후, 화합물을 푸마르산염으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

상기 전술된 반응 중에서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화, 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성 반응은 1 포트 (pot) 에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용된 "1 포트" 라는 용어는 원하는 반응을 각 단계에서 반응의 생성을 분리 및 정제하지 않고 하나의 단계에서 수행하는 것을 의미한다.

위치 12 에서 히드록실기의 알킬화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 반응 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응은 또한 1 포트에서 수행하는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 경우에, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화 및 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성 반응은 1 포트에서 수행되고, 또한, 위치 12 에서 히드록실기의 아세틸화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 반응 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응은 또한 1 포트에서 수행된다.

다른 측면에서, 본 발명은 1 포트에서 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화, 위치 4" 에서 히드록실기의 제형 및 헤미케탈의 생성 반응을 수행함으로써 화학식 (I) :

화학식 I

의 에리트로마이신 A 로부터 화학식 (III) :

화학식 III

의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 염기성 조건하에서 화학식 (V) :

화학식 V

(식중, R₂ 는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킴으로써 화학식 (VI) :

(식중, R₂는 저급 알킬기이고 Z 는 벤질옥시카르보닐기이다) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 알콜계 용매로부터 화학식 (II) :

화학식 II

(식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염의 조 결정을 재결정화하고 함수(含水) 아세트산 에틸로부터 다른 재결정화를 수행함으로써 화학식 (II) :

화학식 II

(식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염을 정제하는 방법에 관한 것이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정에 관한 것이다 :

(식중, 화합물 (VII) 대 푸마르산의 몰비는 2 : 1 이고 함수 아세트산 에틸로부터 재결정화에 의해 수득된다).

실시예 1 : 헤미케탈 형태의 합성 [화학식 (III) 의 화합물]

에리트로마이신 A (20.0 g, 0.027 몰) 을 아세트산 무수물 (3.34 g, 0.033 몰), 피리딘 (3.45 g, 0.044 몰) 및 아세트산 에틸 (80 ㎖) 에 용해시키고 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 푸마르산 (11.29 g, 0.245 몰) 및 아세트산 무수물 (12.52 g, 0.123 몰) 을 얼음 (0 ℃) 으로써 냉각하면서 용액에 적가하고 빙냉하면서 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 점진적으로 실온으로 되돌려서 하룻밤동안 방치하였다.

혼합물을 약 2 시간 동안 40-50 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산 에틸 (120 ㎖) 에 용해시키고 용액을 빙수 (60 ㎖ × 2) 로써 세척하였다. 아세트산 에틸 층을 탄산 나트륨 (120 ㎖) 및 고체 탄산 나트륨 및 고체 탄산 나트륨 (8 g 이상) 의 포화 수용액으로써 중화시켰다. 아세트산 에틸 층을 분리시키고, 물 ( 40 ㎖ × 3) 및 포화 염수 (40 ㎖) 로써 세척하고, 하룻밤동안 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다.

하기 여과 농도는 진공하에서 수행하였다. 잔류물을 약 30 분간 헥산 (136 ㎖) 으로써 환류시키고 이후에 냉각하였다. 0 ℃ 까지 냉각한 후, 아세트산 에틸 (24 ㎖) 를 첨가하는 것은 교반하에서 수행하였다. 결과 결정을 분리시키고 헥산 (20 ㎖) 으로써 세척하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (15.8 g, 74 %) 을 수득하였다.

융점 : 200-208 ℃ (아세트산 에틸-헥산)

실시예 2 : 옥소 형태의 합성 [화학식 (IV) 의 화합물]

실시예 1 에서 제조된 화합물의 일부 (10.0 g, 0.013 몰) 및 디메틸 술폭시드 (2.64 g, 0.032 몰) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해하였다. 반응계를 빙-염화 나트륨으로써 -20 ℃ 까지 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물 (3.36 g, 0.016 몰) 을 -10 ℃ 이하에서 반응 혼합물에 적가하고, 20 분간 교반하였다. 또한, -20 ℃ 에서 유지되는 반응계로써, 트리에틸아민 (3.49 g, 0.034 몰) 을 - 10 ℃ 이하에서 적가하고 20 분간 계속하여 교반하였다. 포화 탄산 나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가한 후, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 물 (50 ㎖ × 3) 로써 세척한다음 하룻밤동안 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다.

디클로로메탄을 진공하에서 농축시킨 후, 헥산 (100 ㎖) 을 시럽과 같은 잔류물에 첨가하고, 용액 형태가 될 때까지 가열하는 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결정을 여과에 의해 회수하고 2.5 % 디클로로메탄-헥산 (30 ㎖) 으로써 세척하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (6.49 g, 65 %) 을 수득하였다.

융점 : 186-188 ℃ (디클로로메탄-헥산)

실시예 3 : 탈보호 형태의 합성 [화학식 (V) 의 화합물 (R₂: 메틸)]

디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에, 60 % 수소화 나트륨 (1.02 g, 0.026 몰) 에 첨가하고 ; 혼합물에, 실시예 2 에서 제조된 화합물 (10.0 g, 0.013 몰) 을 첨가하고 결과 혼합물을 30 분간 교반하였다. 메틸 토실레이트 (2.38 g, 0.013 몰) 을 적가하고, 혼합물을 처음에 1 시간 동안 0-5 ℃ 에서 교반하고, 다음에 1.5 시간 동안 15-20 ℃ 에서 교반하였다. 메탄올 (60 ㎖) 을 첨가한 후, 혼합물을 5 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 상기와 같이 가열된 혼합물을 하룻밤 동안 방치하였다.

전체 혼합물을 진공하에서 농축시키고 농축액을 적가하여 침전 분리를 위해 교반하에서 40 ℃ 에서 온수 (150 ㎖) 에 첨가하였다. 침전 분리를 위해 40 ℃ 에서 온수 (150 ㎖) 에 30 분간 추가로 계속 교반하였다. 침전물을 4 시간 동안 50 ℃ 에서 건조시켜 조 탈보호 형태 (7.9 g, 85 %) 를 수득하였다.

조 탈보호 형태를 아세톤 (12.6 ㎖) 에 용해시키고 결정화를 위해 10 % 수성 암모니아 (5.9 ㎖) 를 첨가하였다. 상분리 및 세척을 위해, 혼합물을 처음에 1 시간 동안 15-25 ℃ 에서 교반하고, 다음에 1 시간 동안 - 5 내지 -10 ℃ 에서 교반하였다. 3 시간 동안 50 ℃ 에서 건조시키면서, 표제 화합물 (5.5 g, 59 %) 을 담황색 결정으로서 수득하였다.

융점 : 168-174 ℃ (수성 암모니아-아세톤)

실시예 4 : 벤질옥시카르보닐 형태의 합성 [화학식 (VI) 의 화합물 (R₂: 메틸)]

톨루엔 (55 ㎖) 에, 실시예 3 에서 제조된 화합물 (5.5 g, 0.0076 몰) 및 고체 탄산 나트륨 (9.5 g, 0.113 몰) 을 첨가하였다. 연속적으로, 염화 벤질옥시카르보닐 (18.0 g, 0.106 몰) 을 교반하에서 70-80 ℃ 에서 적가하고 혼합물을 4 시간 동안 같은 온도에서 가열하였다. 액체 반응 혼합물을 다음에 실온에서 하룻밤동안 방치하였다.

피리딘 (4.02 g, 0.05 몰) 을 액체 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 연속적으로, 포화 탄산 나트륨 수용액 (38.5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반한 후, 아세트산 에틸 (38.5 몰) 을 첨가하였다. 혼합물을 상분리를 위해 교반하고 결과 유기층을 물로써 세척하였다. 유기층을 포화 염수 (38.5 몰) 로써 세척하고 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다.

전체 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 아세토니트릴 (27.5 몰) 을 잔류물에 첨가하고 결과 용액을 상분리를 위해 헥산 (187 ㎖ × 5) 으로써 세척하였다. 아세토니트릴층을 진공하에서 농축하였다. 메탄올 (13.5 몰) 을 잔류물을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 15-25 ℃ 동안 교반한다음, 1 시간 동안 0 ℃ 이하에서 교반하였다. 침전 결정을 여과로써 회수하고 3 시간 동안 50 ℃ 에서 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (4.0 g, 54 %) 을 수득하였다.

융점 : 122-126 ℃ (메탄올)

실시예 5 : 탈-벤질옥시카르보닐 형태의 합성 [화학식 (VIII) 의 화합물 (R₂: 메틸)]

메탄올 (36.8 ㎖) 에, 실시예 4 에서 제조된 화합물 (4.0 g, 0.004 몰), 10 % 팔라듐-탄소 및 포름산 암모늄 (1.03 g) 을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 연속적으로, 염화 벤질옥시카르보닐 (18.0 g, 0.106 몰) 을 교반하에서 70-80 ℃ 에서 적가하고 혼합물을 4 시간 동안 같은 온도에서 가열하였다. 액체 반응 혼합물을 다음에 실온에서 하룻밤동안 방치하였다.

여과 제거된 것으로서 팔라듐-탄소 및 메탄올을 진공하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 (40 ㎖) 에 용해시키고 용액을 상분리를 위해 포화 탄산 나트륨 수용액 (16 ㎖) 으로써 세척하였다. 결과 유기층을 처음에 물 (16 ㎖ × 2) 로써 세척한다음, 포화 염수 (16 ㎖) 로써 세척하고 무수 황산 나트륨으로써 건조 시켰다. 무수 황산 나트륨을 여과 제거하고, 유기층을 진공하에서 농축시켜 백색 결정으로서 조 탈-벤질옥시카르보닐레이트 형태 (2.0 g, 69 %) 를 수득하였다.

융점 : 187-190 ℃ (정제용 헥산내에 현탁된 것으로서)

실시예 6 : 푸마르산염 형태의 합성 [화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염]

디메틸이미다졸리디논 (35 ㎖) 에, 실시예 5 에서 제조된 화합물 (10 g, 0.014 몰), 요오드화 이소프로필 (23.8 g, 0.14 몰) 및 트리에틸아민 (16.95 g, 0.17 몰) 을 첨가하여 용액을 생성하고, 7-8 시간 동안 70-75 ℃ 에서 가열하여 하룻밤동안 방치하였다. 추출 후에 아세트산 에틸 (200 ㎖) 및 2.5 % 수성 암모니아 (150 ㎖ × 2) 으로써 세척하고, 용액을 물 (150 ㎖ × 2) 로써 세척한다음 포화 염수 (100 ㎖) 로써 세척하고 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다. 아세트산 에틸을 진공하에서 농축한 후, 잔류물 및 푸마르산 (0.84 g, 0.0073 몰) 을 메탄올 (25 ㎖) 에 용해하였다. 교반하에서, 이소프로판올 (75 ㎖) 을 천천히 용액에 적가하여 푸마르산염 형태를 수득하였다. 푸마르산염 형태를 함유하는 액체 반응 혼합물을 처음에 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 다음에 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고 최종적으로 1 시간 동안 -15 ℃ 에서 교반한 후, 진공하에서 여과하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (7.9 g, 69 %) 을 수득하였다.

융점 : 194-197 ℃ (메탄올-이소프로판올)

실시예 7 : 푸마르산염 형태의 부분 정제 [화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염]

실시예 6 에서 제조된 화합물 (10.0 g, 0.0123 몰) 을 메탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고 이소프로판올 (75 ㎖) 을 용액에 천천히 적가하였다. 액체 반응 혼합물을 처음에 1 시간 동안 실온에서 교반한다음, 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고 최종적으로 1 시간 동안 -15 ℃ 에서 교반하여 결정화를 달성하였다. 진공하에서 여과하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (9.25 g, 92.5 %) 의 부분적으로 정제된 생성물을 수득하였다.

융점 : 194-197 ℃ (메탄올-이소프로판올)

실시예 8 : 푸마르산염 형태의 완전 정제 [화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염]

실시예 7 에서 수득된 부분적으로 정제된 푸마르산염 (10 g, 0.0123 몰) 를 실온에서 아세트산 에틸 (100 ㎖) 에 용해시켰다. 물 (1.5 몰) 을 적가한 후, 용액을 처음에 1 시간 동안 실온에서 교반한다음, 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고 최종적으로 4 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하였다. 진공하에서 여과하여 백색 결정으로서 표제 화합물 (9.04 g, 90.4 %) 의 완전히 정제된 생성물을 수득하였다.

융점 : 199-200 ℃ (1.5 % 물-아세트산 에틸)

실시예 9 : 푸마르산염 형태의 합성 [화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염]

톨루엔 (55 ㎖) 에, 실시예 3 에서 수득된 화합물 (9.5 g, 0.013 몰) 및 고체 탄산 나트륨 (16.4 g, 0.195 몰) 을 첨가하였다. 교반하에서, 70 ℃ 이상에서 염화 벤질옥시카르보닐 (16.4 g, 0.195 몰) 을 적가하고 혼합물을 4 시간 동안 같은 온도에서 가열하고 연속적으로 실온에서 하룻밤동안 방치하였다.

피리딘 (6.94 g, 0.086 몰) 을 액체 반응 혼합물에 첨가한다음, 30 분간 교반하였다. 포화 탄산 나트륨 수용액 (66.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하고 아세트산 에틸 (66.5 ㎖) 을 첨가하였다. 결과 액체 혼합물을 유기층을 분리시키기 위해 교반하고, 연속적으로 물 및 포화 염수 (66.5 ㎖) 로써 세척하고 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다.

전체 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 메탄올 (128 ㎖) 에 용해시켰다. 용액에, 10 % 팔라듐-탄소 (1.28 g) 을 첨가하고 교반을 초대기압 (3-4 기압) 하에서 수소 분위기에서 1 시간 동안 실온에서 수행하였다. 팔라듐-탄소를 여과 제거한 후, 메탄올을 진공하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산 에틸 (120 ㎖) 에 용해시키고 상분리를 위해 포화 탄산 나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로써 세척하였다. 결과 유기층을 물 (50 ㎖ × 2) 로써 세척한다음, 포화 염수 (50 ㎖) 로써 세척하고 무수 황산 나트륨으로써 건조시켰다. 아세트산 에틸을 진공하에서 농축시킨 후, 잔류물 및 푸마르산 (0.76 g, 0.0066 몰) 을 메탄올 (25.0 ㎖) 에 용해시키고 결정화를 위해 교반하에서 이소프로판올 (75.0 ㎖)을 천천히 적가하였다. 용액을 처음에 1 시간 동안 실온에서 교반한다음, 1 시간 동안 0 ℃ 에서 교반하고 최종적으로 1 시간 동안 -15 ℃ 에서 교반하였다. 진공하에서 연속적으로 여과시키고 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물 (6.5 g, 60.0 %) 을 수득하였다.

융점 : 194-197 ℃ (메탄올-이소프로판올)

실시예 10 : 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정으로써 안정성 시험

화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정을 결정 형태에 의존하는 그의 안정성을 위해 시험하였다. 시험하에서 결정은 단독이거나 또는 물과의 혼합물로 용매로서 사용된 아세트산 에틸로부터 재결정화에 의해 제조된 C 및 D 형 결정과 마찬가지로, 메탄올-이소프로판올로부터 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염을 재결정함으로써 제조된 형태 A 였다.

각각의 결정을 정확히 중량하고 80 ℃ 에서 가열된 공기로 채워진 열측정 장치실에서 가속 시험을 수행하였다. 각 결정의 표본을 주어진 시간 간격에서 실의 밖에서 취하고 전체 부분을 50 % 아세토니트릴에 용해시켜 Ca. 1 ㎎/㎖ 의 농도로 수득하였다. 2 ㎖ 의 용액에, 2 ㎖ 의 (50 % 아세토니트릴에 용해된 100 ㎍ 의 시클로헤실 파라벤조에이트로 구성된) 내부 표준 용액을 첨가하고 ; 이후에, 혼합물의 총량을 10 ㎖ 로 맞추고 100 ㎕ 의 혼합물을 하기의 조건하에서 HPLC 를 수행하고 각 결정의 잔존율을 표본 및 내부 표준의 피크 면적비로부터 측정하였다.

HPLC 에 의한 측정 조건

사용된 기구 : Multi-Solvent Feed System M600 (Waters, Inc.) ; Multi-Functional Detector Model 490 (Waters, Inc.) ; Full-Auto Sample Processor M712 (Waters, Inc.) ; Data Module Model 740 (Waters, Inc.) ; Temperature Control Module (Waters, Inc.) ; Column Heater Module (Waters, Inc.)

칼럼 : YMC A-212, c₈(Y.M.C. Co., Ltd)

용출 용액 : 50 % 아세토니트릴 + 저-주파수 시약 PIC B-5 (Waters, Inc.)

유속 : 1 ㎖/분

탐지 파장 : 205 nm

칼럼 온도 : 40 ℃

내부 표준 : 시클로헥실 파라벤조에이트

결과는 도 7 에 나타낸다. 시험 조건하에서, C 및 D 형 결정의 보유가 70 일째에 약 80 % 에 달한 반면, 결정 형태 A 보유는 70 일째에 약 60 % 까지 떨어졌다.

실시예 11: 습기화된 조건하에서 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정으로써 안정성 시험

화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정을 결정 형태에 따라 습기화된 조건하에서 안정성에 대한 시험을 했다. 가속 실험을 80 ℃ 에서 포화 염화 나트륨 수용액으로써 75 % 상대 습도까지 조절한 건조기에서 수행하였다.

결과는 도 8 에 나타나며, 이로부터 A 및 D 형 결정이 C 형 결정보다 습도 조건하에서 훨씬 더 안정한 것을 알수 있다.

상기 전술된 두개의 시험 결과는 D 형 결정이 다른 형태보다 더 안정하다는 것으로 나타난다.

본 발명의 방법은 하기의 장점을 가진다 : (1) 최종 생성물의 정제 형태를 수득하기 위해 필요한 반응의 각 단계에서 정제는 단순히 재결정화에 의해 달성될 수 있고 ; (2) 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화 및 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성을 위한 반응을 1 포트에서 수행할 수 있으며, 또한, 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거를 위한 반응과 마찬가지로 위치 12 에서 히드록실기의 알킬화를 위한 반응도 또한 1 포트에서 수행할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 선기술의 방법보다 더 적은 수의 단계에서 원하는 생성물을 수득할 수 있으며, 따라서, 공업적인 운전에서 실질적인 이익을 제공한다.

또한, 본 발명의 방법은 의약품 또는 그의 의약품 원료로서의 사용의 관점에서 이제까지 수득된 결정보다 더 안정한 것과 같은 더 나은 품질인 화학식 (VII) 의 화합물의 푸마르산염 결정 형태를 수득할 수 있다.

Claims (14)

1. 에리트로마이신 A [화학식 (I)] :

   화학식 I

   로부터 하기 화학식 (II) :

   화학식 II

   의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기를 아세틸화하고, 위치 4" 에서 히드록실기를 포르밀화한 이후에 헤미케탈의 생성 반응을 수행하고, 화학식 (III) :

   화학식 III

   을 제조하여 화학식 III 의 위치 11 에서 히드록실기를 산화시켜 화학식 (IV) :

   화학식 IV

   의 화합물을 제조하고 화합물 (IV) 의 위치 12 에서 히드록실기를 알킬화하고, 위치 2' 에서 아세틸기 및 위치 4" 에서 포르밀기를 제거하여 화학식 (V) :

   화학식 V

   (식중, R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 제조하고, 화합물 (V) 을 염기성 조건하에서 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킨 후 도입된 벤질옥시카르보닐기를 제거하고, 연속적으로 위치 3' 에서 질소원자를 알킬화한 후, 화합물을 조 결정 형태인 푸마르산염으로 전환시킨다음, 알콜계 용매로부터 조 결정을 재결정화하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화, 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성을 위한 반응을 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 위치 12 에서 히드록실기의 알킬화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응을 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화 및 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성을 위한 반응을 1 포트에서 수행하고 위치 12 에서 히드록실기의 알킬화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응을 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
5. 에리트로마이신 A [화학식 (I)] :

   화학식 I

   로부터 하기 화학식 (II) :

   화학식 II

   (식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염을 제조하는 방법에서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기를 아세틸화하고, 위치 4" 에서 히드록실기를 포르밀화한 이후에 헤미케탈의 생성 반응을 수행하고, 화학식 (III) :

   화학식 III

   을 제조하여 화학식 (III) 의 위치 11 에서 히드록실기를 산화시켜 화학식 (IV) :

   화학식 IV

   의 화합물을 제조하고 화합물 (IV) 의 위치 12 에서 히드록실기를 알킬화하고, 위치 2' 에서 아세틸기를 제거하고 위치 4" 에서 포르밀기를 제거하여 화학식 (V) :

   화학식 V

   (식중, R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 제조하고, 화합물 (V) 을 염기성 조건하에서 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킨 후 도입된 벤질옥시카르보닐기를 제거하고, 연속적으로 위치 3' 에서 질소원자를 알킬화한 후, 화합물을 푸마르산염으로 전환시키는 방법.
6. 제 5 항에 있어서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화, 위치 4" 에서 히드록실기를 포르밀화 및 헤미케탈의 생성 반응을 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제 5 항에 있어서, 위치 12 에서 히드록실기의 알킬화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응을 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제 5 항에 있어서, 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화 및 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성 반응을 1 포트에서 수행하고 위치 12 에서 히드록실기의 알킬화 반응 및 위치 2' 에서 아세틸기의 제거 및 위치 4" 에서 포르밀기의 제거 반응을 또한 1 포트에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제 1 항 내지 8 항중 어느한 항에 있어서, R₁은 이소프로필기이고 R₂는 메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
10. 에리트로마이신 A 의 위치 2' 에서 히드록실기의 아세틸화, 위치 4" 에서 히드록실기의 포르밀화 및 헤미케탈의 생성 반응을 1 포트에서 수행함으로써 화학식 (I) :

    화학식 I

    의 에리트로마이신 A 로부터 화학식 (III) :

    화학식 III

    의 화합물을 제조하는 방법.
11. 염기성 조건하에서 화학식 (V) :

    화학식 V

    (식중, R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물을 벤질옥시카르보닐 클로리드와 반응시킴으로써 화학식 (VI) :

    화학식 VI

    (식중, R₁은 저급 알킬기이고 Z 는 벤질옥시카르보닐기이다) 의 화합물을 제조하는 방법.
12. 알콜계 용매로부터 화학식 (II) :

    화학식 II

    (식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염의 조 결정을 재결정화하고 함수 아세트산 에틸로부터 다른 재결정화를 수행함으로써 화학식 (II) :

    화학식 II

    (식중, R₁은 저급 알킬기이고 R₂는 저급 알킬기이다) 의 화합물의 푸마르산염을 정제하는 방법.
13. 제 12 항에 있어서, R₁은 이소프로필기이고 R₂는 메틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
14. 화합물 (VII) 대 푸마르산의 몰비가 2 : 1 이고 함수 아세트산 에틸로부터 재결정화에 의해 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (VII) :

    화학식 VII

    의 화합물의 푸마르산염 결정.