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KR19990028838A - 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템 - Google Patents

염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템 Download PDF

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KR19990028838A
KR19990028838A KR1019980700139A KR19980700139A KR19990028838A KR 19990028838 A KR19990028838 A KR 19990028838A KR 1019980700139 A KR1019980700139 A KR 1019980700139A KR 19980700139 A KR19980700139 A KR 19980700139A KR 19990028838 A KR19990028838 A KR 19990028838A
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anticoagulant
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미쯔요 세끼구찌
요시노리 다께나까
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마모루 우메가에
아사히 메디칼 가부시끼가이샤
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Abstract

염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 혈액 채집 수단,
β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 항응고제 혼합 수단,
항응고제-함유 혈액을 20 내지 200 ml/분 범위의 유속으로 수송하기 위한 혈액 수송 수단,
혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단, 및
처리된 혈액을 상기 환자에게 반송시키기 위한 혈액 반송 수단을 포함하며,
상기 혈액 채집 수단, 상기 항응고제 혼합 수단, 상기 혈액 수송 수단, 상기 혈액 처리 수단 및 상기 혈액 반송 수단이 이러한 순서로 튜브에 의해 액체가 밀폐되게 접속되어 있는 시스템이며,
상기 환자로부터의 혈액에 상기 시스템을 사용하여 체외 순환 혈액 처리를 수행할 때,
(1) 상기 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템이 제공된다. 또한, 혈소판이 상기 언급한 조건 (1) 및(또는) 조건 (2)를 만족시키는 특정 수준으로 활성화된 처리된 혈액을 제공하는 체외 순환 혈액 처리 방법도 개시되어 있다. 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템 및 방법은 종래 체외 순환 혈액 처리 요법으로 얻어진 치료 효과와 비교하여, 염증성 질환에 대한 높은 치료 효과를 얻을 수 있다.

Description

염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템
염증성 질환이라는 것은 질환 부위로의 백혈구의 침윤이 보이는 질환 또는 백혈수가 방출하는 활성 산소나 다양한 사이토카인에 의해서 염중이 현저하게 일어나는 질환이다.
궤양성 대장염 및 크론병 (Crohn's disease)은 소화관의 만성 염증성 질환이다. 궤양성 대장염은 일반적으로, 원인 불명의 질환으로 믿어진다. 그러나, 궤양성 대장염은 항-대장 항체, 자기면역 T세포 등에서 기인한다고 생각되어 왔다.
이러한 질환을 치료하기 위한 방법은 내과 치료 및 외과 치료로 분류할 수 있다. 내과 치료에서는, 치료를 위하여 약을 사용하며 그러한 약은 증상의 심한 정도 및 궤양 부위에 따라서 적당하게 선택된다. 그러한 약의 예로는 살라조술파피리딘 (salazosulfapyridine, The Green Cross Corporation, Japan 제조 판매), 프레드니솔론 (prednisolone, Shionogi & Co., Ltd, Japan 제조 판매), 아자티오프린 (azathioprine, Sumitoto Pharmaceuticals Co., Ltd, Japan 및 Nippon Wellcome K.K., Japan 제조 판매) 및 트라닐라스트 (tranilast, KISSEI Pharmaceuticals Co., Ltd, Japan 제조 판매)가 있다. 그러한 내과 치료는 궤양성 대장염 대부분에 효과적이지만, 궤양성 대장염 치료를 위한 약의 사용은 부작용 발생의 위험을 갖는다.
외과 치료에서는, 질환 부위의 절단을 외과 수술에 의해서 수행한다. 그러나, 크론병은 절단 후에 병의 재발 가능성이 높다. 또한, 궤양성 대장염 및 크론병 모두에 있어서, 절단 후에 환자가 자주 인공 항문을 끼워야 하므로 불가피하게도 생활의 품격 (QOL)이 낮아지게 된다.
관절 류마티스는 원인 불명의 전신성 염증 질환으로, 주요 증상은 다발성관절염이며, 이는 여러 가지 관절외 증상, 예를 들어, 피하 결절, 혈관염, 늑막염 및 범발 간질성 페염을 나타낼 수도 있다. 류마티스 인자라고 불려지는 자기항체는 관절 류마티스 환자의 혈청 및 관절액 중에 존재한다고 알려져 있다.
이러한 질환 (관절 류마티스)을 치료하기 위해서, 여러 가지 약을 배합하여 사용하는데, 그러한 약은 예를 들어, 비-스테로이드성 소염약, 스테로이드제, 면역 억제제 및 면역 조절제로부터 선택된다. 약을 사용한 치료는 대부분의 관절 류마티스 환자에 대하여 효과적이지만, 이러한 치료는 부작용의 위험을 갖는다.
임의의 약에 대하여 유리하게 반응하지 않거나, 심한 부작용으로 인해 약으로 치료될 수 없는 염증성 질환에 대하여, 그러한 염증성 질환은 혈장 교환법 예를 들어, 2 중 여과 혈장 교환법 및 면역흡착 혈장 교환법을 사용함으로써 효과적으로 치료되어 왔다고 보고되어 있다. 혈장 교환법은 염증의 원인으로 생각되는 류마토이드 인자 및 면역 복합체 모두를 환자로부터 제거하는 치료법이다. 혈장 교환법에 관하여 예를 들어, 하기 문헌[Y. Itakura et al., Effects of Double Filtration Plasmapheresis for Rheumatiod Arthritis, p. 133-136, Therapeutic Plasmapheresis (VII), Proceedings of the Seventh Symposium on Therapeutic Plasmapheresis, June 5-6, 1987, Japanese Society for Therapeutic Plasmapheresis; N. Kobayashi et al., Plasma Cleaning Using Immunoadsorbent IM-P for Patients with Rheumatiod Arthritis, p. 153-157, Therapeutic Plasmapheresis (IV), Proceedings of the 4th Symposium on Therapeutic Plasmapheresis, June 2nd, 1984, Japanese Society for Therapeutic Plasmapheresis]을 참고할 수 있다. 그러나, 혈장 교환법의 종래 기술은 치료 효과에 있어서 만족스럽지 못하다. 혈장 교환법의 치료 효과를 개선할 필요가 있다.
최근 몇 년간, 예를 들어 궤양성 대장염 및 관절 류마티스와 같은 염증성 질환 환자의 혈액 중에 존재하는 백혈구의 수를 섬유상 필터를 포함하는 장치를 사용하여 감소시킴으로써 치료할 수 있다는 것이 제안되어 왔다 (Pall Corporation, 유럽 특허 공개 제478914호 참고). 또한, 관절 류마티스 환자에게 림프구 제거 요법을 수행하는 경우, 환자의 증상이 경감되었다는 보고가 있다 [Artificial Organs, Vol. 15, No. 3. 1991].
그러나, 공지된 백혈구 포획 필터를 사용한 체외 순환 혈액 처리 시스템에 의해서 달성될 수 있는 염증성 질환에 수반하는 임상적 증상의 경감은 기껏해야 혈장 교환법에 의해서 얻어지는 것과 유사하다. 그러므로, 체외 순환 혈액 처리 요법의 치료 효과를 개선할 필요가 있다.
<발명의 요약>
이러한 상황 하에서, 본 발명자들은 염증성 질환 치료 방법의 발전을 위한 광범위하고 집중적인 연구를 하였고, 종래의 치료법에 의해 얻어지는 치료 효과와 비교하여 높은 치료 효과를 얻을 수 있었다. 그 결과, 예상외로, 다음과 같은 사실을 발견하였다. 통상적으로, 환자의 몸에서 혈액을 채집하여 처리한 후, 환자의 몸으로 반송시키는 혈액 처리 방법을 수행하는 데 있어서 (즉, 체외 순환 혈액 처리 요법을 수행함), 처리시에 사용되는 장치에 대한 재료 (예를 들어, 체외 순환 혈액 처리에 사용되는 튜브 재료 및 혈액 처리 요소를 위한 재료)로서, 응고 시스템 (혈소판 포함), 혈액에 대한 보체계 등의 활성을 피하는 능력에서 가능한 우수한 재료들을 사용해야 한다. 그러나, 염증성 질환 치료와 관련하여, 본 발명자들은 질병 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법 분야에서 그러한 통상적인 지식을 뒤엎는 매우 놀라운 발견을 하였다. 구체적으로, 본 발명은 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법에서, 체외로 순환되는 혈액 중의 혈소판을
(1) 상기 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키는 정도로 활성화시킴으로써 높은 치료 효과를 달성할 수 있다. 본 발명은 상기 신규의 발견을 기초로 하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈소판이 특정 정도로 활성화되도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템을 제공함으로써 종래의 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템과 비교하여, 염증성 질환에 대한 높은 치료 효과를 얻는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 특정 정도까지 활성화된 혈소판을 갖는 처리된 혈액을 제공할 수 있는 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법을 제공함으로써 종래의 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템에 의해서 얻어진 치료 효과와 비교하여 염증성 질환에 대하여 높은 치료 효과를 얻는 것이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 장점은 첨부한 도면 및 청구항과 관련된 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템의 예를 나타내는 것으로서, 각 부호는 다음과 같다.
1: 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 수단
2: 채집된 혈액 내로 항응고제를 혼합하기 위한 수단
2A: 항응고제
3: 항응고제-함유 혈액을 수송하기 위한 수단
4: 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단
5: 처리된 혈액을 환자에게 반송하기 위한 수단
6: 미세응집물 포획 수단
6A: 동맥압 모니터
7: 드립 챔버
7A: 정맥압 모니터
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 한 측면으로서,
염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 혈액 채집 수단,
β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 항응고제 혼합 수단,
항응고제-함유 혈액을 20 내지 200 ml/분 범위의 유속으로 수송하기 위한 혈액 수송 수단,
혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단, 및
처리된 혈액을 환자에게 반송시키기 위한 혈액 반송 수단을 포함하며,
상기 혈액 채집 수단, 상기 항응고제 혼합 수단, 상기 혈액 수송 수단, 상기 혈액 처리 수단 및 상기 혈액 반송 수단이 이러한 순서로 튜브에 의해 액체가 밀폐되게 접속되어 있는 시스템이며,
환자로부터의 혈액에 상기 시스템을 사용하여 체외 순환 혈액 처리를 수행할 때,
(1) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면으로서는,
염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하고,
β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하고,
항응고제가 혼합된 혈액을 혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단으로 20 내지 200 ml/분의 유속으로 수송시키고,
혈액 처리 수단을 통하여 혈액을 입구로부터 출구로 통과시켜 혈액을 처리하고,
처리된 혈액을 환자에게 반송시키는 것으로 이루어지며, 처리된 혈액이
(1) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법을 제공한다.
본 발명을 쉽게 이해하기 위해서, 본 발명의 중요한 특징 및 바람직한 여러 가지 실시태양이 하기 열거되어 있다.
1. 염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 혈액 채집 수단,
채집된 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 (이는 β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택된다) 농도의 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 항응고제 혼합 수단,
20 내지 200 ml/분 범위의 유속으로 항응고제-함유 혈액을 수송하기 위한 혈액 수송 수단,
혈액 입구와 혈액 출구, 및 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단, 및
처리된 혈액을 환자에게 반송시키기 위한 혈액 반송 수단,
상기 혈액 채집 수단, 항응고제 혼합 수단, 혈액 수송 수단, 혈액 처리 수단 및 혈액 반송 수단이 이러한 순서로 튜브에 의해 액체가 밀폐되게 접속되어 있는 시스템이며,
환자로부터의 혈액에 상기 시스템을 사용하여 체외 순환 혈액 처리를 수행할 때,
(1) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템.
2. 혈액 처리 수단이 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단이 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진, 상기 항목 1에 따른 체외 순환 혈액 처리 시스템.
3. 혈액 처리 수단이 헤파린을 약 40 %의 헤마토크리트값 및 혈장 dl 당 약 6.5 g의 총 단백질을 갖는 소 혈액에 최종 헤파린 농도가 상기 소 혈액 ml 당 5 단위 (제12 회 개정 일본 약전에서 정의된 단위에 따름)가 되도록 가하고, 상기 소 혈액을 상기 혈액 처리 수단을 통하여 50 ml/분의 유속으로 흘려보내고, 상기 소 혈액이 상기 혈액 처리 수단에 들어가기 전에, 상기 체외 순환 혈액 처리 시스템으로 상기 환자를 처리할 때 사용되는 것과 동일한 항응고제를 상기 환자의 처리시와 동일한 방식으로 상기 소 혈액 중으로 혼합시키고, 상기 혈액 처리 수단의 혈액 입구와 혈액 출구 간의 혈압차 (mmHg)를 상기 소 혈액을 흘려보내기 시작한 지 20 분 후에 측정하고, 상기 혈압차를 압력 강하 지수로서 취하는 방법에 의해 얻어진 값으로 정의되는, 20 내지 150 범위의 압력 강하 지수를 갖는, 상기 항목 1에 따른 체외 순환 혈액 처리 시스템. .
4. 혈소판 활성화 수단이 백혈구를 제거할 수 있는, 상기 항목 1에 따른 체외 순환 혈액 처리 시스템,
5. 염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하고,
β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하고,
항응고제가 혼합된 혈액을 혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단으로 20 내지 200 ml/분의 유속으로 수송시키고,
혈액 처리 수단을 통하여 혈액을 입구로부터 출구로 통과시켜 혈액을 처리하고,
처리된 혈액을 환자에게 반송시키는 것으로 이루어지며, 처리된 혈액이
(1) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법.
6. 혈액 처리 수단이 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기, 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단이 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진, 상기 항목 5에 따른 체외 순환 혈액 처리 방법,
7. 혈액 처리 수단이 헤파린을 약 40 %의 헤마토크리트값 및 혈장 dl 당 약 6.5 g의 총 단백질을 갖는 소 혈액에 최종 헤파린 농도가 소 혈액 ml 당 5 단위 (제12 회 개정 일본 약전에서 정의된 단위에 따름)가 되도록 가하고, 소 혈액을 혈액 처리 수단을 통하여 50 ml/분의 유속으로 흘려보내고, 소 혈액이 혈액 처리 수단에 들어가기 전에, 체외 순환 혈액 처리 시스템으로 환자를 처리할 때 사용되는 것과 동일한 항응고제를 환자의 처리시와 동일한 방식으로 소 혈액 중으로 혼합시키고, 혈액 처리 수단의 혈액 입구와 혈액 출구 간의 혈압차 (mmHg)를 소 혈액을 흘려보내기 시작한 지 20 분 후에 측정하고, 혈압차를 압력 강하 지수로서 취하는 방법에 의해 얻어진 값으로 정의되는, 20 내지 150 범위의 압력 강하 지수를 갖는 체외 순환 혈액 처리 시스템.
8. 혈소판 활성화수단이 백혈구를 제거할 수 있는, 상기 항목 5에 따른 체외 순환 혈액 처리 방법.
하기 도 1을 참고하여 본 발명을 보다 상세히 설명할 것이다.
도 1은 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템의 예를 나타내는 그림이다. 도 1에 나타낸 체외 순환 혈액 처리 시스템은 염증성 질환 환자의 혈액을 채집하기 위한 수단 (1), 항응고제 (2A)를 채집된 혈액과 혼합하기 위한 수단 (2), 20 내지 200 ml/분 범위의 유속으로 항응고제-함유 혈액을 수송하기 위한 수단 (3), 동맥압 모니터 (6A)를 갖는 미세응집물 포획 수단 (6), 혈액 입구 및 혈액 출구를 가지며, 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4), 정맥압 모니터 (7A)를 갖는 드립 챔버 (7) 및 처리된 혈액을 환자에게 반송하기 위한 수단 (5)가 이러한 순서로 튜브에 의해 액체가 밀폐되게 접속되어 있다. 염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 수단 (1)의 예로는 공지된 체외 순환 혈액 처리 장치로 사용되는 바늘 및 카테테르가 있다. 혈액 수송 수단 (3)의 예로는 공지된 체외 순환 혈액 처리 수단에서 사용되는 혈액 수송 펌프 (연동 운동식 펌프)를 들 수 있다. 그러한 공지된 혈액 수송 펌프가 체외 순환 혈액 처리 시스템의 혈액 수송 수단 (3)로서 사용되는 경우, 펌프에 사용되는 튜브 조직은 혈소판 활성화 수단에 들어가는 혈액 흐름이 진동하는 것을 막는다는 관점에서, 비교적 작은 내부 직경을 갖는다. 혈액 수송시의 유속은 약 20 내지 200 ml/분의 범위에서 적당하게 선택되며, 여기서 선택된 유속은 예를 들어, 환자의 유속에 대한 부담이 혈액 채집 및 혈액 반송 모두에 있어서 가능한 적고, 예를 들어 혈액 처리 수단이 미세응집물에 의해서 막히는 일이 발생하지 않는 것이 바람직하다.
항응고제 (2A)를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 수단 (2)의 예로서, 용기 내에 보관된 항응고제를 채집된 혈액 중으로 공급할 수 있는, 공지된 주입 (infusion) 펌프를 들 수 있다. 저분자량 헤파린 등이 항응고제로서 사용되는 경우, 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 수단은 항응고제를 펌프를 사용하지 않고, 채집된 혈액 중으로 직접 공급하기 위하여 사용될 수 있는 장치일 수 있다. 또한, 채집된 혈액 중으로 항응고제의 공급은 펌프를 대신하여 압력 수두를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 하기 언급한 드립 챔버가 혈액 순환 시스템 중에 사용되는 경우, 채집된 혈액의 흐름 방향에서 볼 때, 드립 챔버의 상부 측면 상의 시스템 내 일정 위치에서 채집된 혈액 중으로 항응고제를 공급하는 것이 바람직하다. 항응고제를 드립 챔버의 상부 측면 상의 시스템 내 일정 위치에서 채집된 혈액 중으로 공급하는 경우, 항응고제 및 혈액의 생성 혼합물은 잠시동안 드립 챔버 내에 고이므로, 항응고제를 혈액 중으로 보다 개선된 혼합을 얻을 수 있으며, 혈액 응고가 드립 챔버의 하부에 위치된 혈액 처리 수단 중에 포함된 혈소판 활성화 수단이 막히게 하는 위험을 감소시킨다. 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이 망사가 장치된 드립 챔버 (7)을 혈액 처리 수단 (4)의 하부에 제공하는 것이 바람직하다.
통상, 체외 순환 혈액 처리 요법에서, 항응고제로서 산-시트레이트-덱스트로스 A 용액 (이후에, 간단히 "ACD-A 용액"으로 언급한다), 헤파린 (저분자량 헤파린을 포함함), 나파모스테이트 메실레이트 (nafamostate mesilate), 가벡세이트 메실레이트 (gabexate mesilate) 등을 사용한다. 본 발명에서는 공지된 임의의 항응고제가 사용될 수 있다. ACD-A 용액은 통상적으로 (항응고제/혈액) 부피피가 1:15 내지 1:5의 범위인 양으로 사용된다. ACD-A 용액을 제외한 항응고제는 통상적으로 (항응고제/혈액) 부피피가 1:3,000 내지 1:1,000의 범위인 양으로 사용된다. 따라서, ACD-A 용액를 제외한 다른 항응고제를 사용하는 경우, 항응고제 및 혈액의 총부피 중 혈액의 비율이 매우 높기 때문에, 항응고제와 혈액의 충분한 혼합을 얻기가 쉽지 않다. 그러므로, ACD-A 용액 이외의 항응고제를 혈액 중으로 보다 잘 혼합하기 위해서, ACD-A 용액를 제외한 다른 항응고제를 생리적 용액으로 미리 희석하고 나서, 희석된 항응고제를 체외 순환 혈액 처리 동안 계속해서 혈액 중으로 공급하는 방법을 사용할 수 있다. 항응고제를 희석하기 위하여 사용되는 생리적 용액의 양에 관하여 (항응고제를 혈액 중으로 보다 잘 혼합하기 위해서), 생리적 용액의 양은 시스템 막힘 발생 억제 및 환자에게 너무 많은 양의 생리적 용액을 투입함으로 인하여 환자에게 가해지는 심한 부담감 방지의 균형을 고려하여 적당하게 선택된다. 통상, 항응고제를 생리적 용액으로 100 배 내지 300 배 희석하는 것이 바람직하다. 생리적 용액의 예로서, 200 내지 400 mOsm, 바람직하게는 280 내지 300 mOsm의 삼투압을 나타내는 생리 염수 및 5 w/v % (5 g/dl)을 나타내는 글루코스 수용액을 들 수 있다.
본 발명에서, 혈액 입구 및 혈액 출구를 가지며, 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단에 대하여 특별한 제한은 없다. 그러나, β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자를 제외한 혈액 응고 인자를 크게 활성화시킴으로써 처리된 혈액의 응고를 발생시키는 구조는 바람직하지 않다. 하기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 사용할 수 있는, 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단의 예로는 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기, 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단이 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진다.
본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템을 사용하여 체외 순환 혈액 처리를 수행하는 경우, 그 시스템은
(1) 체외 순환 혈액 처리 시작으로부터 약 1.5 리터의 혈액이 처리된 후에 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 체외 순환 혈액 처리 시작으로부터 약 1.5 리터의 혈액이 처리된 후에 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공하도록 이루어진다.
혈소판은 그 안에 혈소판 과립을 가지며, 혈소판 과립은 혈소판 제 4인자, β-트롬보글로불린, 세로토닌 등을 포함한다. 혈소판이 어떠한 자극에 의해서 활성화되는 경우, 혈소판 과립 내에 포함된 상기 언급한 물질이 혈소판 밖으로 방출되도록 하는 방출 반응이 일어난다. 혈소판 제 4인자의 기능에 관하여, 혈소판 제 4인자는 헤파린의 항응고 활성을 제거하기 위하여 헤파린에 특이하게 결합한다고 알려져 있다. β-트롬보글로불린의 기능에 관하여, β-트롬보글로불린은 유로키나제에 대한 길항활성을 갖는다고 알려져 있다. 유로키나제는 플라스미노겐 활성 인자들 중 하나이며, 이는 플라스미노겐을 활성화시켜 플라스미노겐의 혈전용해 활성을 갖는 플라스민으로의 전환을 유도한다. 따라서, β-트롬보글로불린은 그의 유로키나제에 대한 길항작용으로 인해 혈전용해를 억제한다.
염증성 질환 치료를 위한 체외 순환 혈액 처리 방법에서, 체외로 순환되는 혈액 중의 혈소판을 특정 정도로 활성화시킴으로써 높은 치료 효과를 얻을 수 있다라는 예상외 사실에 대한 메카니즘에 대하여, 이는 당업계의 선행 지식을 뒤엎는 것으로 이러한 예상외 현상의 메카니즘은 아직 완전히 설명되지 못하였다. 그러나, 혈소판을 특정 정도로 활성화시킴으로써, 호중구 주화성 인자 (예를 들어, 혈소한 제 4인자)가 혈소판으로부터 방출되며, 방출된 호중구 주화성 인자는 호중구성 물질로 하여금 염증 부위 밖으로 나가게 함으로써 염증 부위 및 그 주위의 호중구 농도를 감소시켜 염증을 억제한다.
건강한 사람의 혈액 중 β-트롬보글로불린 농도는 약 20 내지 약 40 ng/ml이며, 혈소판 제 4인자 농도는 약 7 내지 약 20 ng/ml이다. 그러므로, β-트롬보글로불린 농도가 1,000 ng/ml 미만이고(이거나), 혈소판 제 4인자 농도가 약 500 ng/ml 미만인 경우, 이는 혈액 중의 혈소판이 건강한 사람의 혈액 중의 혈소판과 비해 약간 활성화된 상태에 있다는 것을 의미하지만, 이들 농도값은 상기 언급한 본 발명에서 정의된 조건 (1) 및 (2)의 각 범위들보다 더 낮기 때문에, 본 발명의 우수한 치료 효과를 얻을 수 없다. 구체적으로, 염증성 질환 환자에 대한 β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도 모두가 상기 언급한 본 발명에서 정의된 조건 (1) 및 (2)의 각 범위보다 더 낮은 경우, 혈소판으로부터 방출된 호중구 화학요법 인자의 양은 불만족스럽게도 적을 것으로 예상되며, 여기서 호중구 주화성 인자의 예로는 혈소판 제 4인자, 12-L-히드록시-5,8,10,14-에이코사테트라에노산 및 12-L-히드록시-5,8,10-헵타데카트리에노산을 포함한다. 그러므로, 이러한 경우에 염증 부위 또는 그 주위의 호중구 농도의 저하가 일어나지 않으므로, 본 발명의 우수한 효과를 나타낼 수 없으며, 즉 염증성 질환의 임상적 증상이 크게 경감될 것으로 예상할 수 없다. 다른 한편으로, 처리된 혈액이 매우 높은 농도의 β-트롬보글로불린 및 매우 높은 농도의 혈소판 제 4인자를 갖는 경우, 혈액 응고가 진행되어 혈액 순환 시스템이 응고된 혈액으로 막혀서 혈액 순환 시스템을 사용할 수 없게 될 것이다. 그러므로, 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템에서, 시스템은
(1) 상기 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는 이루어져야 할 필요가 있다.
β-트롬보글로불린 농도는 1,500 내지 20,000 ng/ml 범위인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 2,000 내지 20,000 ng/ml, 가장 바람직하게는 3,000 내지 20,000 ng/ml이다.
혈소판 제 4인자의 농도는 750 내지 10,000 ng/ml 범위인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 900 내지 10,000 ng/ml, 가장 바람직하게는 1,500 내지 10,000 ng/ml이다.
본 발명의 우수한 효과를 얻기 위해서, 상기 언급한 β-트롬보글로불린 농도 조건 (1) 및 혈소판 제 4인자 농도 조건 (2) 중 적어도 하나를 만족시키는 정도로 활성화시키는 것이 필요하며, β-트롬보글로불린 농도 조건 (1) 및 혈소판 제 4인자 농도 조건 (2) 모두를 만족시킬 필요는 없다. 그러나, 통상적으로, 혈소판을 활성화시키는 경우, β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도가 동시에 증가되는 경향이 있다.
본 발명에서, β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도 각각은 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측 시스템의 위치에서 채취된 혈액 시료에 대하여 측정된다. 이들 각각의 농도값은 예를 들어, 효소 면역분석 (이후에, 간단히 "EIA"로 자주 언급됨)에 의해서 측정될 수 있다.
본 발명에서, 채집된 혈액 중에 존재하는 혈소판을 상기 언급한 조건 (1) 및(또는) 조건 (2)를 만족시키는 특정 정도로 활성화시킨다. 그러한 특정 정도로의 혈소판의 활성은 β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택된, 상기 언급한 채집된 혈액 중의 1 종 이상의 혈소판 인자 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제 (2A), 및
혈액 처리 수단으로 혈액 처리시, 상기 언급한 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4) 양자의 총효과로서 얻어질 수 있다.
혈액 처리 수단의 구조에 관해서는, 혈소판을 상기 언급한 조건 (1) 및(또는) 조건 (2)를 만족시키는 특정 정도로 활성화시킬 수 있는 한, 특별한 제한은 없다. 본 발명에서, 혈액 처리 수단의 바람직한 예로서 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단은 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진다. 상기 언급한 모듈의 특별한 예로는
용기 및 그 안에 혈액이 통과할 수 있는 좁은 틈을 갖는, 섬유상 또는 다공성 재료로 이루어진 충전된 두꺼운 필터로 이루어진 모듈;
칼럼 및 그 안에 충전된 입자, 비드 등을 포함하는 모듈; 및
용기 및 그 안에 충전된 다공성 중공사막의 다발로 이루어진 모듈이 있다.
상기 언급한 섬유, 입자 및 필름용 재료의 예로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리아크릴로니트릴, 셀룰로스 아세테이트, 폴리스티렌, 폴리술폰, 유리 및 세라믹이 있다. 상기 언급한 평면막 및 중공사막 섬유막을 위한 재료의 예로는 폴리아크릴로니트릴, 셀룰로스 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리술폰, 셀룰로스 및 에틸렌 비닐 알코올이 있다. 상기 언급한 관형 재료의 예로는 폴리비닐 클로라이드, 실리콘 고무 및 폴리우레탄이 있다. 상기 언급한 다공성 재료의 예로는 폴리우레탄, 폴리에스테르 및 폴리비닐 포르말이 있다.
또한, 혈소판 활성화 수단의 단순한 형태로서, 체외 순환 혈액 처리 회로 구조 일부의 내벽 (체외 순환 혈액 처리 동안 내벽이 혈액과 접촉되어 있는 회로 구조 일부를 들 수 있으며, 그 내벽은 혈소판을 활성화할 수 있는 물질 또는 상태로 개조된다. 그러한 체외 순환 혈액 처리 회로 구조 일부의 내벽을 혈소판 활성화 가능 물질로 개조하기 위한 방법의 예로는 내벽 표면에 소수성을 부여하는 방법 및 내벽 표면에 양전하를 부여하는 것을 포함한다. 다른 한편으로, 내벽을 혈소판 활성화 가능 상태로 개조하기 위한 방법의 예로서는 내벽 표면을 거칠게 하는 방법을 들 수 있다.
염증성 질환 치료를 위한 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 방법에서 항응고제를 사용하는 방법에 대하여, 상기 언급한 조건 (1) 및(또는) 조건 (2)를 만족시키는 특정 정도로 혈소판을 활성화시킬 수 한 특별한 제한은 없다. 예를 들어, 3 리터의 혈액이 체외 순환 혈액 처리에 의해서 처리되는 경우, 항응고제를 혈액 중으로 혼합하기 위하여 하기 방법을 사용할 수 있다. 방법들은 나파모스테이트 메실레이트를 항응고제로서 유일하게 사용하는 방법 (여기서, 나파모스테이트 메실레이트는 10 내지 30 mg/시의 공급 속도로 계속해서 공급된다); 헤파린을 항응고제로서 유일하게 사용하는 방법 (여기서, 헤파린을 먼저 500 내지 3,000 단위의 양으로 한 번에 공급하고 나서, 500 내지 2,000 단위/시의 공급 속도로 연속적으로 공급한다); 헤파린 및 나파모스테이트 메실레이트를 항응고제로서 혼합해서 사용하는 방법 (여기서, 헤파린을 먼저 500 내지 3,000 단위의 양으로 한 번에 공급하고 나서, 500 내지 2,000 단위/시의 공급 속도로 계속적으로 공급하고, 연속해서 나파모스테이트 메실레이트를 1 내지 50 mg/시의 공급 속도로 공급한다); 헤파린 및 가벡세이트 메실레이트를 항응고제로서 혼합해서 사용하는 방법 (여기서, 헤파린을 먼저 500 내지 3,000 단위의 양으로 한 번에 공급하고 나서, 500 내지 3.000 단위/시의 공급 속도로 계속적으로 공급하고, 계속해서 가벡세이트 메실레이트를 500 내지 3,000 mg/시의 공급 속도로 공급한다); ACD-A 용액을 항응고제로서 유일하게 사용하는 방법 (여기서, ACD-A 용액을 채집된 혈액 유속의 1/10 내지 1/16에 상응하는 공급 속도로 계속적으로 공급한다)이 있다. 본 발명에서, 헤파린의 양을 나타내는 용어 "단위"는 제12회 개정 일본 약전에서 정의된 단위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 혈액 처리 수단이 20 내지 150 범위의 압력 강하 지수 (여기서, 압력 강하 지수는 상기 정의한 바와 같다)를 갖는 경우,
(1) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
(2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공하기가 매우 용이하게 된다. 압력 강하 지수가 35 내지 150, 보다 바람직하게는 50 내지 150, 보다 더 바람직하게는 60 내지 150의 범위인 것이 바람직하다. 혈액 처리 수단의 압력 강하 지수가 20 미만인 경우, 혈소판을 만족스러운 정도로 활성화시킬 수 없고, 상기 언급한 조건 (1) 및 (2) 중 어느 것도 만족시킬 수 없으므로, 바람직한 치료 효과를 거의 얻을 수 없다. 또한, 혈액 처리 수단의 압력 강하 지수가 150 보다 큰 경우, 혈소판을 너무 크게 활성화시킴으로 해서, 불리하게도 혈액 응고 시스템이 크게 활성화되어 혈액 순환 시스템이 응고된 혈액으로 막히게 된다.
본 발명에서, 채집된 혈액 중에 포함된 백혈구를 어느 정도까지 제거하는 동안에 혈소판이 상기 언급한 특정 정도로 활성화되는 경우, 염증성 질환에 대한 치료 효과가 추가로 증가될 수 있다. 그러므로, 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4) 이외에, 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템은 주로, 섬유, 다공성 재료 등으로 이루어진 물질을 포함하는, 공지된 백혈구 포획 필터를 포함한다. 공지된 백혈구 포획 필터의 예로서 유럽 특허 공개 제478914호에 기재된 필터를 들 수 있다.
또한, 혈액 처리 수단 (4)의 혈소판 활성화 수단이 백혈구 제거능을 함께 갖춘 것이면, 체외 순환 혈액 처리 혈액량도 적지 않게 억제할 수 있기 때문에 한층 바람직하다.
혈소판 활성화 수단은 혈액으로부터 백혈구를 특이적으로 포획하며, 적혈구 및 혈장의 유용한 단백질 성분을 포획하지 않는 것이 특히 바람직하다. 그러한 혈소판 활성화 수단을 포함하는 바람직한 혈액 처리 수단 (4)의 구체적인 예로는
혈액 출구 및 혈액 입구를 갖는 용기, 및 그 안에 0.05 내지 0.5 g/cm3의 밀도로 충전된 혈액 활성화 수단 (여기서, 혈액 활성화 수단은 주로, 약 1 내지 약 10 ㎛의 평균 섬유 직경을 갖는 부직포 등의 섬유 물질로 이루어진 필터 재료를 포함한다)으로 이루어진 모듈;
혈액 출구 및 혈액 입구를 갖는 용기 및 그 안에 0.05 내지 0.5 g/cm3의 밀도 충전된 혈액 활성화 수단 (여기서, 혈액 활성화 수단은 주로, 3 내지 50 ㎛의 평균 기공 직경을 갖는 다공성 재료로 이루어진 필터 재료를 포함한다)으로 이루어진 모듈;
혈액 출구 및 혈액 입구를 갖는 용기 및 그 안에 0.05 내지 0.5 g/cm3의 밀도로 충전된 혈액 활성화 수단 (여기서, 혈액 활성화 수단은 주로, 0.1 내지 10 mm 평균 입자 직경을 갖는 입자로 이루어진 필터 재료를 포함한다)으로 이루어진 모듈이 있다.
혈액 처리 수단에 의해서 처리된 혈액은 처리된 혈액을 반송시키기 위한 혈액 반송 수단 (5)에 의해서 환자에게로 반송된다. 처리된 혈액을 환자에게 반송시키기 위한 혈액 반송 수단의 예로는 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 수단의 예로서 상기 언급된 것들을 포함한다.
또한, 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템에서, 채집된 혈액으로부터 미세응집물을 포획하기 위한 미세응집물 포획 수단 (6)은 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 혈액 채집 수단 (1)과 환자에게 혈액을 반송시키기 위한 혈액 반송 수단 사이에 제공되는 것이 바람직하다.
미세응집물 포획 수단에 대하여, 드립 챔버와 같은 독립적인 장치의 형태로 제공될 필요는 없으며, 그 안에 여과에 의해서 혈액으로부터 미세응집물을 제거할 수 있는 망사가 제공된다. 미세응집물 포획 수단은 예를 들어, 미세응집물을 포획할 수 있는 망사 등의 형태로 제공될 수 있으며, 채집된 혈액의 흐름 방향에서 볼 때, 혈소판 활성화 수단의 혈액 처리 수단 상부에 배치된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에서 혈액으로부터 백혈구를 제거할 수 있는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4)로서는, 혈액 출구 및 혈액 입구를 갖는 용기, 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈을 사용할 수 있고, 상기 혈액 활성화 수단은 부직포로 이루어진 필터 재료를 포함한다. 이 경우, 그러한 필터 재료의 바람직한 예로서 1.0 내지 5.0 ㎛의 작은 평균 섬유 직경을 갖는 부직포로 구성된 주요 필터로 하고, 이 부직포 필터의 상류측에 혈액 중의 혈소판 응집물을 포획하는 5 내지 50 ㎛의 큰 평균 섬유 직경을 갖는, 조질의 프리필터로 구성된 필터 재료를 들 수 있다.
또한, 상기 언급하고 도 1에서 나타낸 바와 같이, 망사가 장치된 드립 챔버는 혈액 처리 수단 (4)의 하부에 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템에서는 혈액 처리 수단 (4)를 2 개 이상 병렬로 접속하거나, 또는 혈액 처리 수단 (4)에 대하여 측관을 사용하여 것도 바람직하다. 다수의 혈액 처리 수단 (4)를 병렬로 접속하고, 그 중 일부를 사용하지 않고 둠으로 해서, 혹 사용 중의 혈액 처리 수단 (4)에 있어서 혈소판의 과도한 활성화 및 또는 혈액 응고 전체의 활성화의 조짐이 보이는 경우, 직접 혈액 경로를 즉시 변경하여 미사용의 혈액 처리 수단 (4)로 체액을 통과시킴으로해서 방해받지 않고 계속하면서, 사용을 중단한 혈액 처리 수단 (4)의 혈소판 활성화 수단의 세척 및 재생을 수행할 수 있다. 또한 측관을 사용하는 경우, 체액을 우회시키고 있는 사이에 혈액 처리 수단 (4)의 혈소판 활성화 수단의 세척 및 재생을 수행할 수 있다.
본 발명은 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 체외 순환 혈액 처리가 환자의 혈액에 대하여 그러한 시스템을 사용하여 수행되는 경우, 시스템이 혈소판이 특정 수준까지 활성화된 처리된 혈액을 제공할 수 있는 구조를 갖는 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 체외 순환 혈액 처리 시스템을 사용함으로써, 종래의 체외 순환 혈액 처리 요법 (예를 들어, 혈장 교환법 및 백혈구 포획 필터를 사용한 방법)에 의한 치료 효과와 비교하여 염증성 질환에 대한 높은 치료 효과를 달성할 수 있다.
<발명을 수행하기 위한 양호한 양태>
하기, 본 발명은 하기 실시예 및 비교예를 참고로 하여 보다 상세히 설명될 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
하기 언급된 실시예 및 비교예에서, 혈액 중의 β-트롬보글로불린 농도 및 혈액 중의 혈소판 제 4인자 농도 각각을 EIA로 측정하였다.
하기 언급된 용어 "동통 관절 점수 (tender joint score)", "팽창 관절수(swollen joint score)" 및 "리치 지수 (Ritchie Index)"에 관하여, 각 용어들은 관절 류마티스 환자 상태를 평가하기 위한 방법과 관련하여 잘 알려져 있다. 동통 관절 점수 및 팽창 관절수에 대하여, 문헌[Hamamoto et al., Medical Practice, Vol. 8, No. 7, p.1055-1509, 1991]을 참고할 수 있다. 리치 지수에 대하여, 문헌[Ritchie et al., Quarterly Journal of Medicine, New Series XXXVII, No. 147, p.393-406, July 1968]을 참고할 수 있다.
<실시예 1 및 비교예 1>
실시예 1 및 비교예 1 각각에서, 궤양성 대장염 환자를 치료하기 위하여 도 1에서 나타낸 바와 같은 체외 순환 혈액 처리 시스템을 준비하였다.
실시예 1에서, 평균 필터 직경 약 1.7 ㎛, 두께 0.30 mm 및 부피 밀도 0.20 g/cm3를 갖는 부직포 필터 재료 시트가 나선형으로 감기고 적층되어 15 g 중량 및 양 쪽 말단 사이에 늘어나는 중공 부분을 갖는 실린더형 구조를 형성하고, 중량 15 g의 필터를 얻었다. 얻어진 필터를, 입구와 출구를 가지고 내부 직경 45 mm 및 내부-공간 길이 160 mm인 실린더형 용기 내에 충전함으로써 필터 장치 (α)를 얻었다. 실시예 1에서, 그렇게 얻어진 필터 장치 (α)를 백혈구를 제거할 수도 있는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4)로서 사용하였다.
비교예 1에서, 평균 필터 직경 약 2.8 ㎛, 두께 0.42 mm 및 부피 밀도 0.21 g/cm3를 갖는 부직포 필터 재료 시트가 나선형으로 감기고 적층되어 11 g 중량 및 양 쪽 말단 사이에 늘어나는 중공 부분을 갖는 실린더형 구조를 형성하고, 중량 11 g의 주요 필터를 얻었다. 얻어진 주요 필터의 주위 표면 상에 평균 섬유 직경 약 12 ㎛, 두께 0.21 mm 및 부피 밀도 0.21 g/cm3를 갖는 부직포 섬유 재료 시트가 나선형으로 감기고 적층되어 8 g 중량을 갖는 가장 두꺼운 부분의 프리필터층을 형성하였다. 그 후, 형성된 가장 두꺼운 부분의 프리필터 상에 평균 필터 직경 약 12 ㎛, 두께 0.47 mm 및 부피 밀도 0.14 g/cm3를 갖는 부직포 필터 재료 시트가 나선형으로 감기고 적층되어 4 g 중량을 갖는 중간 프리필터층을 형성하였다. 다음에, 중간 프리필터층 상에 평균 섬유 직경 약 33 ㎛, 두께 0.22 mm 및 부피 밀도 0.23 g/cm3를 갖는 부직포 필터 재료 시트가 나선형으로 감기고 적층되어 4 g 중량을 갖는 가장 바깥쪽 프리필터층을 형성하였다. 따라서, 주요 필터 및 3 개의 다른 프리필터로 이루어진, 중량 27 g의 필터를 얻었다. 얻어진 필터를 입구와 출구를 갖는, 내부 직경 45 mm 및 내부-공간 길이 160 mm인 실린더형 용기 중에 충전함으로써 필터 장치 (β)를 얻었다. 비교예 1에서, 그렇게 얻어진 필터 (β)를 백혈구를 제거할 수도 있는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4)로서 사용하였다.
상기 제조된 필터 장치 (α) 및 (β) 각각에서, 혈액 입구는 용기의 한 쪽 말단에 위치하며, 혈액 출구는 용기의 다른 쪽 말단에 위치한다. 필터 장치 (α) 및 (β) 각각은 혈액이 혈액 입구를 통하여 필터 장치에 들어가서 그 안에 포함된 실린더형 필터 외부 주위 표면 상에 퍼지고, 또한 필터 안 쪽으로 스며들어 필터 내부의 주위 표면에 도달하도록 고안되었으며, 여기서 혈액은 중공 부분으로 가서 그곳에서 필터 장치의 혈액 출구를 향하여 흐르고 이를 통과하여 필터 장치 밖으로 방출되었다. 필터 장치 (α) 및 (β) 각각에 대하여, 필터 장치의 혈액 입구 측면 상의 실린더형 필터 말단 전체 표면을 밀폐하여 혈액이 말단 부분을 통과하여 필터에 들어가는 것을 막았다.
상기 언급한 필터 장치 (α) 및 (β)가 혈액 처리 수단 (4)로서 각각 삽입된 체외 순환 혈액 처리 시스템을 개별적으로 사용하여, 2 명의 궤양성 대장염 환자에 대하여, 체외 순환 혈액 처리를 50 ml/분의 유속으로 1 시간 동안, 1 주 당 한 번의 빈도로 5 회를 수행하였다. 항응고제로서, ACD-A용액을 채집된 혈액에 300 ml/시의 속도로 계속 가하였다.
혈액 처리 수단 중에 포함된 혈소판 활성화 수단의 백혈구 제거능을 백혈구 제거비로 나타내었고, 이는 2 개의 혈액 시료를 각각 채집된 혈액의 흐름 방향에서 볼 때, 혈액 처리 수단의 상부 및 하부에서 체외 순환 혈액 처리 시작한 지 30 분 후에 채집하였고, 혈액을 혈액 처리 수단으로 처리하기 전 및 후에 채집한 2 개 혈액 시료 각각 중에 포함된 백혈구의 수를 세어 2 개의 백혈구 수를 얻고, 백혈구 제거비율 (%)을 2 개의 백혈구의 수로부터 계산하였다.
체외 순환 혈액 처리 5 회 결과, 즉 혈액 중의 β-트롬보글로불린 농도 및 혈액 중 혈소판 제 4인자 농도, 백혈구 제거비 (체외 순환 혈액 처리 5 회에서 얻어진 5 개 값의 평균), 혈액 처리 수단의 압력 강하 지수 및 임상적 증상의 경감 정도 (1 일 당 설사 발생 수의 감소로 평가됨)를 표 1에 나타내었다.
표 1에서 나타낸 바와 같이, 필터 장치 (α)을 혈액 처리 수단으로서 사용한 실시예 1에서는, 필터 장치 (β)을 사용한 비교예 1에서 얻어진 상응하는 값과 비교하여, β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도의 값이 컸다. 또한, 실시예 1에서 임상적 증상의 경감 정도가 비교예 1에서의 것과 비교하여 높았다. 표 1에, "임상적 증상의 경감 정도" 항목 하에 나타낸 각각의 평가는 체외 순환 혈액 처리 1 회 전에 얻어진 데이터 및 체외 순환 혈액 처리 5 회 후에 얻어진 데이터 간의 비교이고, β-트롬보글로불린 농도값 및 혈소판 제 4인자 농도값 각각은 체외 순환 혈액 처리 5 회에서 얻어진 5 개 값의 평균이었다.
비교예 1 실시예 1
β-트롬보글로불린 농도 755 ng/ml 5,790 ng/ml
혈소판 제4 인자 농도 433 ng/ml 1,730 ng/ml
압력 강하 지수 10 70
백혈구 제거비 (%) 84.0 94.8
임상적 증상의 경감 정도 (1 일 당 설사 발생 수의 감소에 의함) 10에서 6으로 감소 10에서 2로 감소
<실시예 2 및 비교예 2>
실시예 2 및 비교예 2 각각에서, 관절 류마티스 환자를 치료하기 위하여 도 1에서 나타낸 바와 같은 체외 순환 혈액 처리 시스템을 준비하였다. 백혈구를 제거할 수도 있는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4)로서, 비교예 1에서 사용된 필터 장치 (β)와 동일한 필터 장치를 사용하였다.
실시예 2 및 비교예 2 각각에서, 상기 체외 순환 혈액 처리 시스템을 사용하여, 50 ml/분의 유속으로 1 시간 동안 체외 순환 혈액 처리를 관절 류마티스 환자에 대하여 1 주 당 한 번의 빈도로 7 회 실시하였다. 실시예 2에서 항응고제로서, 나파모스테이트 메실레이트를 30 mg/시의 속도로 채집된 혈액에 계속 가하였다. 비교예 2에서는, 항응고제로서 ACD-A용액을 300 ml/시의 속도로 채집된 혈액에 계속 가하였다.
체외 순환 혈액 처리 7 회 결과, 즉 혈액 중의 β-트롬보글로불린 농도 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균) 및 혈액 중의 혈소판 제 4인자 농도 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균), 백혈구 제거비 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균), 혈액 처리 수단의 압력 강하 지수 및 임상적 증상의 경감 정도 (체외 순환 혈액 처리 5 회 실시에서 얻어진 데이터와 체외 순환 혈액 처리 7 회 실시에서 얻어진 7 개의 데이터를 비교함으로써, 동통 관절 점수, 팽창 관절수 및 리치 지수 각각에 대하여 평가됨)를 표 2에 나타내었다. 표 2에서 나타낸 바와 같이, 실시예 2에서, 비교예 2에서 얻어진 상응하는 값과 비교하여 β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도값이 컸다. 또한, 실시예 2에서 임상적 증상의 경감 정도도 비교예 2에서의 것과 비교하여 상당히 높았다.
비교예 2 실시예 2
항응고제 ACD-A 용액 (300 ml/시) 나파모스테이트 메실레이트 (300 ml/시)
β-트롬보글로불린 농도 847 ng/ml 4,818 ng/ml
혈소판 제4 인자 농도 433 ng/ml 1,900 ng/ml
압력 강하 지수 10 60
백혈구 제거비 (%) 83.5 82.8
동통 관절 점수 126에서 110으로 감소 (13 % 향상) 119에서 63으로 감소 (47 % 향상)
팽창 관절수 9에서 6으로 감소 (33 % 향상) 9에서 3으로 감소 (67 % 향상)
리치 지수 17에서 15으로 감소 (12 % 향상) 14에서 7으로 감소 (50 % 향상)
<실시예 3 및 비교예 3>
실시예 3 및 비교예 3 각각에서, 관절 류마티스 환자를 치료하기 위하여 도 1에서 나타낸 바와 같은 체외 순환 혈액 처리 시스템을 준비하였다. 백혈구를 제거할 수도 있는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단 (4)로서, 약 2 mm의 입자 직경을 갖는 셀룰로스 아세테이트 비드 (bead) 60 g을 입구 및 출구를 갖는, 내부 직경 2.5 cm 및 내부-공간 길이 23.6 cm인 실린더형 용기 중에 충진함으로써 제조되는 필터 장치 (γ)와 동일한 장치를 사용하였다.
실시예 3 및 비교예 3 각각에서, 상기 체외 순환 혈액 처리 시스템을 사용하여, 50 ml/분의 유속으로 1 시간 동안의 체외 순환 혈액 처리를 관절 류마티스 환자에 대하여 1 주 당 한 번의 빈도로 7 회를 수행하였다. 실시예 3에서 항응고제로서, 헤파린을 30 1,000 단위/시의 속도로 채집된 혈액에 계속해서 가하였다. 비교예 3에서는, 항응고제로서 나파모스테이트 메실레이트를 채집된 혈액에 50 ml/시의 속도로 계속해서 가하였다.
체외 순환 혈액 처리 7 회 결과, 즉 혈액 중의 β-트롬보글로불린 농도 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균) 및 혈액 중의 혈소판 제 4인자 농도 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균), 백혈구 제거비 (체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 7 개 값의 평균), 혈액 처리 수단의 압력 강하 지수 및 임상적 증상의 경감 정도 (체외 순환 혈액 처리 5 회에서 얻어진 데이터와 체외 순환 혈액 처리 7 회에서 얻어진 데이터를 비교함으로써, 동통 관절 점수, 팽창 관절수 및 리치 지수 각각에 대하여 평가됨)를 표 3에 나타내었다. 표 3에서 나타낸 바와 같이, 실시예 3에서는, 비교예 3에서 얻어진 상응하는 값과 비교하여, 실시예 3에서의 β-트롬보글로불린 농도 및 혈소판 제 4인자 농도의 값이 컸다. 또한, 실시예 3에서 임상적 증상의 경감 정도도 비교예 3에서의 그것과 비교하여 상당히 높았다.
비교예 3 실시예 3
항응고제 나파모스테이트 메실레이트 (50 mg/시) 헤파린 (1,000 단위/시)
β-트롬보글로불린 농도 753 ng/ml 2,032 ng/ml
혈소판 제4 인자 농도 338 ng/ml 901 ng/ml
압력 강하 지수 10 60
백혈구 제거비 (%) 40.3 42.2
동통 관절 점수 140에서 125으로 감소 (11 % 향상) 136에서 87으로 감소 (36 % 향상)
팽창 관절수 8에서 6으로 감소 (25 % 향상) 7에서 4으로 감소 (43 % 향상)
리치 지수 22에서 15으로 감소 (32 % 향상) 19에서 10으로 감소 (47 % 향상)8
염증성 질환 환자로부터의 혈액을 본 발명의 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템 또는 방법을 사용하여 처리된 혈액이 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건 (1), 및(또는) 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건 (2)를 만족시키도록 처리함으로써, 염증성 질환의 임상적 증상의 경감을 높은 정도로 달성할 수 있다.

Claims (8)

  1. 염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하기 위한 혈액 채집 수단,
    β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하기 위한 항응고제 혼합 수단,
    항응고제-함유 혈액을 20 내지 200 ml/분 범위의 유속으로 수송하기 위한 혈액 수송 수단,
    혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단, 및
    처리된 혈액을 상기 환자에게 반송시키기 위한 혈액 반송 수단을 포함하며,
    상기 혈액 채집 수단, 상기 항응고제 혼합 수단, 상기 혈액 수송 수단, 상기 혈액 처리 수단 및 상기 혈액 반송 수단이 이러한 순서로 튜브에 의해 액체가 밀폐되게 접속되어 있는 시스템이며,
    상기 환자로부터의 혈액에 상기 시스템을 사용하여 체외 순환 혈액 처리를 수행할 때,
    (1) 상기 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
    (2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키도록 처리된 혈액을 제공할 수 있는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혈액 처리 수단이 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단이 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진 체외 순환 혈액 처리 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혈액 처리 수단이 헤파린을 약 40 %의 헤마토크리트값 및 혈장 dl 당 약 6.5 g의 총 단백질을 갖는 소 혈액에 최종 헤파린 농도가 상기 소 혈액 ml 당 5 단위 (제12 회 개정 일본 약전에서 정의된 단위에 따름)가 되도록 가하고, 상기 소 혈액을 상기 혈액 처리 수단을 통하여 50 ml/분의 유속으로 흘려보내고, 상기 소 혈액이 상기 혈액 처리 수단에 들어가기 전에, 상기 체외 순환 혈액 처리 시스템으로 상기 환자를 처리할 때 사용되는 것과 동일한 항응고제를 상기 환자의 처리시와 동일한 방식으로 상기 소 혈액 중으로 혼합시키고, 상기 혈액 처리 수단의 혈액 입구와 혈액 출구 간의 혈압차 (mmHg)를 상기 소 혈액을 흘려보내기 시작한 지 20 분 후에 측정하고, 상기 혈압차를 압력 강하 지수로서 취하는 방법에 의해 얻어진 값으로 정의되는, 20 내지 150 범위의 압력 강하 지수를 갖는 체외 순환 혈액 처리 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 활성화 수단이 백혈구를 제거할 수 있는 체외 순환 혈액 처리 시스템.
  5. 염증성 질환 환자로부터 혈액을 채집하고,
    β-트롬보글로불린 및 혈소판 제 4인자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 채집된 혈액 중에 존재하는 1 종 이상의 혈소판 인자의 농도 증가를 억제하는 능력을 갖는 항응고제를 채집된 혈액 중으로 혼합하고,
    상기 항응고제가 혼합된 혈액을 혈액 입구와 혈액 출구를 가지며, 그러한 혈액 처리 수단으로 혈액 처리시 혈액 중 1 종 이상의 혈소판 인자 농도를 증가시키는 능력을 갖는 혈소판 활성화 수단을 포함하는 혈액 처리 수단으로 20 내지 200 ml/분의 유속으로 수송시키고,
    상기 혈액 처리 수단을 통하여 혈액을 상기 입구로부터 상기 출구로 통과시켜 혈액을 처리하고,
    처리된 혈액을 상기 환자에게 반송시키는 것으로 이루어지며, 상기 처리된 혈액이
    (1) 상기 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 1,000 내지 20,000 ng/ml 범위의 β-트롬보글로불린 농도를 갖는 조건, 및
    (2) 혈액 처리 수단의 혈액 출구 바로 외측에서 측정할 때, 500 내지 10,000 ng/ml 범위의 혈소판 제 4인자 농도를 갖는 조건으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 조건을 만족시키는, 염증성 질환 치료용 체외 순환 혈액 처리 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 혈액 처리 수단이 혈액 입구 및 혈액 출구를 갖는 용기, 및 그 안에 충전된 혈액 활성화 수단을 포함하는 모듈이고, 상기 혈액 활성화 수단이 섬유, 다공성 재료, 입자, 필름, 평면막, 중공사막 및 관형 재료로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 재료로 주로 구성된 물질로 이루어진 체외 순환 혈액 처리 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 혈액 처리 수단이 헤파린을 약 40 %의 헤마토크리트값 및 혈장 dl 당 약 6.5 g의 총 단백질을 갖는 소 혈액에 최종 헤파린 농도가 상기 소 혈액 ml 당 5 단위 (제12 회 개정 일본 약전에서 정의된 단위에 따름)가 되도록 가하고, 상기 소 혈액을 혈액 처리 수단을 통하여 50 ml/분의 유속으로 흘려보내고, 상기 소 혈액이 상기 혈액 처리 수단에 들어가기 전에, 상기 체외 순환 혈액 처리 시스템으로 상기 환자를 처리할 때 사용되는 것과 동일한 항응고제를 상기 환자의 처리시와 동일한 방식으로 상기 소 혈액 중으로 혼합시키고, 상기 혈액 처리 수단의 혈액 입구와 혈액 출구 간의 혈압차 (mmHg)를 상기 소 혈액을 흘려보내기 시작한 지 20 분 후에 측정하고, 상기 혈압차를 압력 강하 지수로서 취하는 방법에 의해 얻어진 값으로 정의되는, 20 내지 150 범위의 압력 강하 지수를 갖는 체외 순환 혈액 처리 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 혈소판 활성화 수단이 백혈구를 제거할 수 있는 체외 순환 혈액 처리 방법.
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