KR19990014827A

KR19990014827A - 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트의 신규 제조 방법

Info

Publication number: KR19990014827A
Application number: KR1019970708171A
Authority: KR
Inventors: 페테르 야크쉬
Original assignee: 클래스빌헬름슨; 아스트라악티에볼라그
Priority date: 1995-05-16
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 1999-02-25
Anticipated expiration: 2016-04-30
Also published as: CN1189822A; CA2219308C; HK1009805A1; CA2219308A1; PL323461A1; KR100425232B1; ATE207900T1; HUP9900327A2; US5959112A; CZ345297A3; EE03394B1; SK281812B6; MY115018A; ES2166888T3; DE69616543T2; SA96160764B1; EP0828711A1; SK151297A3; IS1832B; NO309035B1

Abstract

3 단계로 이루어진, 공장에서 제조하기에 적합한 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트의 신규 제조 방법.

Description

로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트의 신규 제조 방법

본 발명을 이루는 근원적인 문제는 재생할 수 있는 높은 에탄티오머 수율 및 높은 광학적 순도를 제공하는, 공장에서 생산하기 적합한 신규 방법을 제공하는 것이었다.

로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트는 화합물 (S)-(-)-1-프로필-2',6'-피페콜록실리디드 히드로클로라이드 모노히드레이트의 일반명으로서, 이 화합물은 유럽특허 제0 239 710호에 기재된 국소 마취제이다. 이 화합물은 로피바카인 히드로클로라이드에 물과 고온의 아세톤을 첨가한 후 원하는 생성물을 결정화하여 제조한다. 출발 물질인 로피바카인 히드로클로라이드의 제조 방법은 유럽특허 제0 151 110호에 기재되어 있다.

미국특허 제1,180,712호에는 레보-1-n-부틸-2',6'-피페콜록실리디드의 제조 방법이 개시되어 있다. 상기의 방법은 dl-2',6'-피페콜록실리디드를 0,0-디벤조일-d-타르타르산과 반응시킨 후, 부분입체이성질체 0,0-디벤조일-d-타르타레이트의 생성된 혼합물을 끊는 아세톤과 반응시키며, 아세톤-불용성 덱스트로-2',6'-피페콜록시리디드 염을 분리하고 레보-2',6'-피페콜록실리디드 염을 아세톤 용액으로부터 분리함으로써, dl-2',6'-피레콜록실리디드를 분리하는 제1 단계를 포함한다. 그러나 상기의 방법은 복잡하고 고온의 아세톤으로부터 생성물을 분리하는 과정을 포함하기 때문에 공장에서의 제조에 사용될 수 없는 명백한 실험실용 방법이다.

더 오래 작용하는 하나의 에난티오머 국소 마취제 메피바카인 (mepivacaine) 및 부피바카인 (bupivacaine)을 얻는 분리 방법의 방안이 문헌 (J. Med. Chem. 14:891-892, 1971)에 공개되어 있다. 2',6'-피페콜록실리디드의 혼합물을 디벤조일-L-타르타르산 모노히드레이트로 처리하여 이소프로판올을 첨가하고 이소프로판올-불용성 에난티오머를 분리한 후 원하는 에난티오머를 분리했다. 이소프로판올을 사용하는 것은 공장 생산에 필요한 시간 동안 안정한 결정계를 제공하지 않는다. 이는 용액이 원치않는 에난티오머로 과포화되기 때문이며, 따라서 잘못된 모양의 결정화가 작은 장애에 의해 용이하게 개시될 수 있고 이는 이소프로판올을 대규모 제조용으로 사용하는 것이 적합하지 않다는 것을 의미한다.

문헌 (Acta Chem Scand B41:757-761, 1987)에는 분리 단계를 위해 물 함량을 달리하여 조합한 이소프로판올을 사용하는 것이 기재되어 있다. 이러한 조합은 다양한 수율 및 품질을 제공했다. 또한 이소프로판올 및 물의 조합은 공장에서의 제조에 충분히 안정적이지 못한 결정계를 제공했다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인, 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트의 대규모 제조에 적합한 제조 방법에 관한 것이다.

이 신규 방법은 3 단계로 이루어지며, 첫단계는 분리 단계이다.

물과 함께 안정한 결정계를 형성하는 분리제, 바람직하게는 케톤과 물의 조합을 사용함으로써 원치않는 (R)-피페콜록실리디드를 분리하고, (S)-피페콜록실리디드를 이 제1 단계에서 분리하는 것이 가능하다는 것을 밝혀내었다. 따라서 공장에서 제조하기에 충분한, 24 시간에 이르는 시간 동안 안정한 결정계가 얻어진다.

다음 2 단계 중 어느 하나에서 에난티오머 수율을 증가시키는 것은 불가능하며, 이는 제1 단계가 가장 중요하다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 추가적 측면은 재생가능한 높은 에난티오머 수율 및 높은 광학적 순도를 제1 단계에서 얻는 것이다. 이는 물과 함께 안정한 결정계를 형성하는 케톤을 물과 조합하여 사용함으로써 얻었다.

화학식 I의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 신규 방법은 아래의 단계들로 이루어진다 :

단계 1)(i) 하기 화학식 II의 라세미 출발 물질인 피페콜록실리디드 히드로클로라이드를 희석된 염기를 사용하여 유기 용매로 추출함으로써 그의 HCl 염으로부터 유리시킨다.

(ii) 피페콜록실리디드를 물과 함께 안정된 결정계를 형성하는 분리제로 결정화하여 분리하고 희석된 염기를 사용하여 최소 약 1 %(w/w)의 물을 용해시키는 유기 용매에서 추출함으로써 결정 생성물을 그의 염으로부터 유리시켜 화학식 III의 화합물 (S)-피페콜록실리디드를 얻는다.

단계 2)(i) 염기의 존재하에 1-할로프로판, 바람직하게는 1-브로모프로판 또는 1-요오도프로판을 사용하고 임의로는 촉매의 존재하에 화학식 III의 S-피페콜록실리디드를 알킬화하고, 바람직하게는 환류 온도까지 가열함으로써 또는 임의로는 반응이 더욱 느리게 완결되도록 하는 더 낮은 온도에서 반응을 완결시킨 후, 무기 염을 물로 추출하여 제거한다.

(ii) 2(i) 단계에서 얻은 용액은 임의로는 희석시키고 생성물은 하기 화학식 IV의 로피바카인 히드로클로라이드로서 침전시킨 후 분리한다.

단계 3)2(ii) 단계에서 얻은 생성물 IV를 수성 아세톤에 바람직하게는 환류 온도에서 용해시키며, 생성물 (I)을 아세톤을 첨가하여 침전시키고 생성물을 최종적으로 분리하고 건조한다.

1(i) 단계에서 사용될 수 있는 분리제는 L-(-)-디벤조일 타르타르산 또는 L-(-)-디톨루오일 타르타르산이며 L-(-)-디벤조일 타르타르산이 바람직한 분리제이다.

1(i) 단계에서 희석된 염기는 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨에서 선택된다.

1(ii) 단계에서 결정화를 위한 바람직한 분리제는 물과 함께 안정한 결정계를 형성하는 케톤이다. 이 결정화를 위한 바람직한 용매는 아세톤 또는 에틸 메틸 케톤이며, 가장 바람직한 것은 아세톤이다.

바람직하게는 결정화 단계 1(ii)에서 사용되는 유기 용매의 물 함량은 15 - 25 %, 가장 바람직하게는 20 %이다.

추출 단계 1(ii)에서 사용된 유기 용매는 최소 약 1 % (w/w)의 물을 용해시켜야 한다. 만약 그렇지 않다면, 반응은 2상 계로 수행된다. 더욱이 물의 추가량 약 5 %가 바람직하게는 반응 동안에 존재해야 한다.

추출 단계 1(ii)에서 사용되는 유기 용매의 선택은 숙련자에 의해 인식될 것이다. 그러나, 유기 용매는 바람직하게는 이소부틸 메틸케톤, 아세토니트릴, 에탄올, 부탄올 또는 톨루엔으로부터 선택된 것이지만, 다른 용매도 사용할 수 있다. 이소부틸 메틸케톤이 특히 바람직하다.

2(i) 단계의 알킬화 반응은 염기가 있는 상태에서 수행하며, 바람직하게는 촉매의 존재하에 수행한다. 만약 1-요오도프로판을 알킬화제로 사용한다면, 촉매를 사용하는 것이 수행될 반응에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 촉매를 사용하지 않는다면, 반응이 매우 오래 걸릴 수 있다.

반응 단계 2(i)에 사용할 수 있는 염기는 당분야의 숙련자에 의해 인식될 것이다. 그러나, 탄산염, 특히 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 또는 아민, 특히 트리에틸아민이 바람직하다. 가장 바람직하게 선택된 염기는 탄산칼륨이다.

2(i) 단계에서 사용된 촉매는 요오드화물 촉매, 바람직하게는 요오드화나트륨이다.

2(i) 단계에서 얻은 용액은 바람직하게는 2(ii) 단계에서 아세톤으로 희석된다.

본 발명은 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트의 신규 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이다.

실시예 1: 1 단계, 분리

피페콜록실리디드 히드로클로라이드 (1.0 kg), 아세톤 (3.75 L) 및 물 (0.85 L)을 채웠다. NaOH(aq)를 pH11이 되도록 첨가했다. 이렇게 형성된 상을 분리하고 유기 상을 물 (1.4 L)로 희석시켰다. 아세톤 (3.75 L)에 용해된 L-(-)-디벤조일타르타르산 (0.67 kg)을 첨가했다. 용액을 시드 (seed)시켰다. 결정 슬러리를 2 ℃로 냉각했다. 결정을 원심분리하여 모으고 아세톤으로 세척한 후 이소부틸 메틸 케톤으로 세척했다. 생성물을 건조시키지 않았다. 습한 결정형 생성물을 이소부틸 메틸 케톤 (3.60 L)과 pH 11인 묽은 NaOH (2.60 L)로 추출했다. 상을 분리했다. 유기 상을 물 (0.6 L)로 세척하고 직접 다음 단계에 사용했다.

수율 (건조 상태를 기준으로한 계산치) : (S)-피페콜록실리디드 약 0.39 kg (약 90 %).

실시예 2: 2 단계, 알킬화 및 염 침전

실시예 2A:

K₂CO₃(0.32 kg), NaI (촉매량) 및 1-브로모프로판 (0.28 kg) 및 약 5 %의 물을 전단계의 유기 상에 첨가했다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하고 반응을 완결시켰다. 브로모프로판 과량을 증류시켜 제거했다. 반응 혼합물을 물 (1.70 L)로 추출했다. 아세톤 (1.70 L)을 유기 상에 첨가한 후 HCl(aq)로 pH 약 2로 맞췄다. 용액을 시드시켰다. 결정 슬러리를 9 ℃까지 냉각했다. 결정을 원심분리하여 모은 후 아세톤으로 세척했다. 생성물을 건조하지 않고 직접 다음 단계에서 사용했다.

수율 (건조 상태를 기준으로한 계산치) : 로피바카인 히드로클로라이드 0.47 kg (약 0.90 %).

실시예 2B

다르게는 하기의 순서를 따른다.

K₂CO₃(0.32 kg), NaI (촉매량), 1-브로모프로판 (0.28 kg) 및 물 (1.70 L)을 전단계에서 얻은 유기 상에 첨가했다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하여 반응을 완결시켰다. 브로모프로판 과량을 증류시켜 제거했다. 반응 혼합물을 분리했다. 아세톤 (1.70 L)을 유기 상에 첨가하고 HCl(aq)로 pH 약 2를 맞췄다. 용액을 시드시켰다. 결정 슬러리를 9 ℃로 냉각시켰다. 결정을 원심분리하여 모으고 아세톤을 세척했다. 생성물을 건조하지 않고 직접 다음 단계에서 사용했다.

실시예 3: 3 단계, 재결정

전단계에서 얻은 로피바카인 히드로클로라이드를 환류 온도의 아세톤 (1.0 L)에서 슬러리화했다. 물 (0.60 L)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 여과하고 아세톤 (7.6 L)을 40 ℃ 이상의 온도에서 첨가했다. 용액을 시드시켰다. 결정 슬러리를 3 ℃로 냉각시켰다. 결정을 원심분리하여 모으고 아세톤으로 세척했다. 결정을 30 내지 40 ℃의 진공 상태 (20 kPa)에서 건조시켰다.

수율 : 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트 약 0.42 kg (약 80 %).

최종 생성물의 화학적 분석을 하기의 NMR 분석으로 수행했다.

23 ℃에서 산화중수소 (99.95 %) 0.7 ml 중 22 mg 용액으로부터 NMR 스펙트럼을 얻었다. t-부탄올을 내부 기준 (i.r.)으로 사용했다. 사용한 기기는 바리언 게미니 (Varian Gemini) 300이었다.

지정 목록에서 숫자는 구조를 의미하며, 숫자는 하기 화학식에 주어진 것이다. 양성자 스펙트럼은 표 1에 C¹³스펙트럼은 표 2에 그 결과가 주어져 있다.

300.1 MHz에서 작동하는 양성자 스펙트럼. δ_(i.r.)=1.23 ppm

이동 (ppm)	전체	다중도	지정
0.96	3H	3중 피크	17
1.69-2.0	7H	다중 피크	11a, 12, 13, 16
2.18	6H	단일 피크	7, 8
2.41-2.45	1H	넓은 2중 피크	11e
3.09-3.18	3H	다중 피크	15, 14a
3.70-3.74	1H	넓은 2중 피크	14e
4.15-4.19	1H	2쌍의 2중 피크	10
4.78	3H	단일 피크	H₂O, N⁺-H
7.18-7.28	3H	다중 피크	3, 4, 5

75.5 MHz에서 작동하는 C¹³스펙트럼. δ_(i.r.)=30.6 ppm.

탄소 번호	이동
17	11.20
16	17.88
7, 8	18.22
12¹	21.86
13¹	23.30
11	29.93
14	53.11
15	58.86
10	66.76
3, 5	129.31
4	129.56
1	132.87
2, 6	136.72
9	169.40
1 : 지정은 상호변환될 수 있다.

Claims

단계 1 (i) 하기 화학식 II의 라세미 출발 물질인 피페콜록실리디드 히드로클로라이드를 희석된 염기를 사용하여 유기 용매로 추출함으로써 그의 HCl 염으로부터 유리시키는 단계;

(ii) 피페콜록실리디드를 물과 함께 안정된 결정계를 형성하는 분리제로 결정화하여 분리하고 희석된 염기를 사용하여 최소 약 1 %(w/w)의 물을 용해시키는 유기 용매에서 추출함으로써 결정 생성물을 그의 염으로부터 유리시켜 화학식 III의 화합물 (S)-피페콜록실리디드를 얻는 단계;

단계 2) (i) 염기의 존재하에 1-할로프로판을 사용하고 임의로는 촉매의 존재하에 화학식 III의 S-피페콜록실리디드를 알킬화하고, 가열함으로써 반응을 완결시킨 후, 무기 염을 물로 추출하여 제거하는 단계;

(ii) 2(i) 단계에서 얻은 용액을 임의로는 희석시키고 생성물을 하기 화학식 IV의 로피바카인 히드로클로라이드로서 침전시킨 후 분리하는 단계;

단계 3) 2 (ii) 단계에서 얻은 생성물 IV를 수성 아세톤에 용해시키며, 생성물 (I)을 아세톤을 첨가하여 침전시키고 생성물을 최종적으로 분리하고 건조하는 단계로 이루어진 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

화학식 IV
제1항에 있어서, 1(ii) 단계에서 물과 함께 안정한 결정계를 형성하는 분리제가 케톤인 방법.
제2항에 있어서, 케톤이 아세톤 및 에틸 메틸 케톤으로부터 선택된 것인 방법.
제3항에 있어서, 케톤이 아세톤인 방법.
제1항에 있어서, 결정화 단계 1(ii)에서 사용된 유기 용매의 물 함량이 15 내지 25 %인 방법.
제5항에 있어서, 물 함량이 20 %인 방법.
제1항에 있어서, 1(i) 단계에서 희석된 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, 1(i) 단계에서 분리제가 L-(-)-디벤조일 타르타르산 또는 L-(-)-디톨루오일 타르타르산인 방법.
제8항에 있어서, 분리제가 L-(-)-디벤조일 타르타르산인 방법.
제1항에 있어서, 1(ii) 단계의 추출에 사용되는 유기 용매가 이소부틸 메틸케톤, 아세토니트릴, 에탄올, 부탄올 또는 톨루엔으로부터 선택된 것인 방법.
제10항에 있어서, 추출에 사용되는 유기 용매가 이소부틸 메틸케톤인 방법.
제1항에 있어서, 2(i) 단계의 알킬화가 환류 온도에서 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 2(i) 단계의 알킬화제가 1-브로모프로판 또는 1-요오도프로판인 방법.
제1항에 있어서, 2(i) 단계의 염기가 탄산염 또는 아민인 방법.
제14항에 있어서, 2(i) 단계의 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 트리에틸아민으로부터 선택된 것인 방법.
제15항에 있어서, 2(i) 단계의 염기가 탄산칼륨인 방법.
제1항에 있어서, 2(i) 단계에서 촉매가 요오드화물 촉매인 방법.
제17항에 있어서, 촉매가 요오드화나트륨인 방법.
제1항에 있어서, 1(ii) 단계의 반응이 2상 계에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 약 5 %의 물의 추가량이 1(ii) 단계의 반응 동안 존재하는 방법.
제1항에 따라 제조된 하기 화학식 I의 로피바카인 히드로클로라이드 모노히드레이트.

화학식 I