KR19980084677A

KR19980084677A - 옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 항균제 조성물

Info

Publication number: KR19980084677A
Application number: KR1019970020523A
Authority: KR
Inventors: 윤여흥; 김학성; 이광호; 이광혁; 강진아; 이윤하
Original assignee: 손경식; 제일제당 주식회사
Priority date: 1997-05-24
Filing date: 1997-05-24
Publication date: 1998-12-05
Anticipated expiration: 2017-05-24
Also published as: KR100307211B1; US5929083A

Abstract

본원에는 그람양성균 및 내성균에 우수한 항균활성을 나타내는 하기 화학식 1의 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 염 및 수화물, 이의 제조방법 및 그를 유효성분으로 함유한 항균제 조성물이 기재된다:

[화학식 1]

상기식에서, R₁, R₄및 R₅은 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬이며, 이때, R₄와 R₅은 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 헤테로고리형태 화합물 유도체의 접합부분 치환기로서 항시 시스형태를 유지하며; R₂는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고; R₃는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6 알킬아미노, (vi) C1-C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6 알콕시이며; X는 (i) 카르보닐, (ii) 티오카르보닐, (iii) 에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 아실에의해 치환되거나 비치환된 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3아실옥시중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (v) 수소, C1-C5 알킬, C1-C5아실, C1-C5알콕시카르보닐 또는 C1-C5알킬술포닐에의해 치환되거나 비치환된 히드라존 (여기서, 치환체 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (vi) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5아실에의해 치환되거나 비치환된 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3 아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다) 또는 (vii) 수소, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C1-C4알킬에의해 치환되거나 비치환된 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 또는 페닐에의해 치환될 수 있다)이다.

Description

[발명의명칭]

옥사졸리디논 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 항균제 조성물

[발명의상세한설명]

[발명의목적]

본 발명은 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 기존 항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만 아니라 박테로이데스종, 클로스티리디아종 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르큘로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종 같은 항산성 미생물을 포함한 사람 및 동물 병원균에 효과적이다. 이에 본 발명은 또한 본 발명에 따른 신규한 페닐옥사졸리디논 유도체를 유효성분으로 함유한 항균 약제 조성물에 관한 것이다.

[발명이속하는기술분야및그분야의종래기술]

국제특허공개 제WO96/15130호 및 제WO95/25106은 항균활성을 갖는 옥사졸리디논 유도체를 기술하고 있다. 이들 화합물가운데 1환 또는 2환고리 유도체의 일부 화합물은 스타필로코카스 아우레우스, 스트렙토코카스 뉴모니아 등 그람 양성균에 반코마이신과 비교하여 동등 및 다소 열등하지만 유효한 약효를 나타냄을 알 수 있다.

[발명이이루고자하는기술적과제]

본 발명자들은 그람 양성균에 대하여 반코마이신과 비교하여 동등이상의 약효를 갖는 옥사졸리디논 항균제를 찾기위해 오랜기간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 신규한 2환고리를 도입한 신규한 옥사졸리디논 유도체를 발명하였고, 이들 화합물은 여러종의 그람양성균들에 대해 반코마이신보다 동등 이상의 강력한 항균활성을 나타냄을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

[발명의구성및작용]

본 발명은 하기 화학식 1로 나타내는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이의 염 및 수화물을 제공한다:

[화학식 1]

상기식에서,

R₁, R₄및 R₅은 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬이며, 이때, R₄와 R₅은 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 헤테로고리형태 화합물 유도체의 접합부분 치환기로서 항시 시스형태를 유지하며;

R₂는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R₃는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6 알킬아미노, (vi) C1-C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6 알콕시이며;

X는 (i) 카르보닐, (ii) 티오카르보닐, (iii) 에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 아실에의해 치환되거나 비치환된 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3아실옥시중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (v) 수소, C1-C5 알킬, C1-C5아실, C1-C5알콕시카르보닐 또는 C1-C5알킬술포닐에의해 치환되거나 비치환된 히드라존 (여기서, 치환체 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (vi) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5아실에의해 치환되거나 비치환된 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다) 또는 (vii) 수소, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C1-C4알킬에의해 치환되거나 비치환된 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 또는 페닐에의해 치환될 수 있다)이다.

화학식1에서 사용된 용어중에 C1-C6는 탄소수가 1개 내지 6개의 탄화수소골격구조를 의미하고, 다른 예로서 C1-C5는 탄소수가 1개에서 5개임을 의미하고, 이들은 또한 그것의 구조이성질체형태를 가질 수 있다.

알킬기는 지방족 탄화수소기라 일컫고 여기에는 직쇄형(unbranched)과 측쇄형(branched)이 가능하다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, neo-펜틸 등을 들수 있다.

아실기는 예로서 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 그들의 이성체를 일컫는다.

R₂치환체는 페닐기의 양쪽에 수소 또는 불소가 될 수 있으나, 특히, 바람직하게는 한쪽에는 수소원자로 치환되고 다른 쪽에는 불소로 치환되는 것이다.

R₃치환체는 바람직하게는 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시가 될 수 있고, 가장 좋은 효과를 주는 것은 R₃가 메틸기이다.

본 발명에 있어서 옥사졸리디논 환의 C-5탄소의 가장 바람직한 절대배치(absolute con불소iguration)은 Cahn-Ingold-Prelog명명법 하에서 (S)-에난티오머를 가지는 것이다. 약리적으로 우수한 항균활성을 지니는 것은 (S)-에난티오머이다. 라세믹체도 항생항균제로서 사용될 수 있는데, 그것의 항균력 차이는 순수한 (S)-에난티오머의 절반 정도이다. 따라서, 본 발명의 근간을 이루는 바람직한 화합물은 광학적으로 활성을 가지는 2환고리 헤테로화합물로 치환된 C-5가 (S)-에난티오머인 옥사졸리디논 유도체이다.

또한, 본 발명에 따른 옥사졸리디논 유도체는 유기산 또는 무기산이 결합되어서 독성이 없는 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이때의 유기 및 무기산은 황산, 질산, 인산, 염산, 브롬산, 초산, 젖산, 타르타르산, 파모산, 숙신산, 에탄디설폰산, 설팜산, 벤조산 등이 가능하다.

또한, 본 발명은

(i)하기 화학식(17)의 화합물을 하기화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고;

(ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고;

(iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고;

(iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고;

(v) 이를 아민화하고 아실화하여 목적하는 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로하여 상기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

(17)

(2)

(3)

(4)

(5)

(7)

상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R6은 메틸 또는 벤질이며 R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며, Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.

본 발명에 따른 광학적으로 순수한 에난티오머 옥사졸리디논 유도체는 문헌[J. Med. Chem., 39, (1996), p 9673] 및 [J. Med. Chem., 35, (1992), p 1156]을 참고로하여 합성할 수 있으며, 하기 도식1 및 도식2는 본 발명에 따른 방법의 전체적인 합성경로를 보여주고 있다. 본 발명에서 사용된 출발물질인 3-아자-[3.1.1]-헵탄 헤테로고리 아민 유도체 (화학식 17)는 문헌[Heterocycle, 25.,(1989), p 29]을 참고로하여 합성할 수 있다.

[도식1]

(상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)

[도식2]

(상기식에서, R1, R3, R4 및 R5는 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 같고 R은 화학식(1)에서 정의된 X치환체와 관련된 치환체이다)

도식1에서 보여주는 바와 같이, 화학식(17)의 3-아자-[3.1.1]헵탄 헤테로고리아민 유도체는 방향족 친핵반응을 이룰 수 있는 기능화된 화학식(2)의 니트로벤젠 유도체와 적절한 염기의 존재하에, 적절한 용매조건에서 반응하여 화학식(3)의 화합물을 얻을 수 있다. 예로서, 디메틸술폭사이드 용매에서 2염기성 인산칼륨 염기조건, 혹은 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 클로로포름같은 할로겐화 알칸용매에서 N,N-디이소프로필에틸아민 이나 트리에틸아민 같은 유기염기조건에서 반응시켜 화학식(3)의 화합물 유도체를 얻을 수 있다. 이때, 전형적으로 적절한 반응온도는 실온에서 약 80℃까지이다.

도식1에 도시된 반응 전반에 있어서 만일 X나 R₁, R₄또는 R₅가 불필요한 반응에 참여하여 부반응 물질이 생성될 경우를 방지하기 위하여 통상적으로 사용되는 적절한 보호기로서 보호할 수 있다. 예로서 X가 카르보닐인 경우에 케탈로 보호하여 후에 생성될 1차아민과의 반응을 사전에 방지할 수 있다. 기능기의 보호 및 탈보호에 관련된 반응들은 통상적인 것으로 예를들면 문헌 Greene, T.W.,등 Protective Group in Organic Synthesis 2nd edition; John Wiley Sons: New York, 1991을 참조로하여 수행할 수 있다.

화학식(3)의 화합물의 니트로 기능기는 적절한 촉매, 예로서 5% 내지 10% 팔라듐/카본, W-2라니니켈 등의 존재하에서 적당한 용매, 예로서 테트라히드로퓨란/물 같은 용매조건에서 수소반응으로 환원시킴으로서 니트로기를 아민기로 변환시킬 수 있다. 수소반응으로서 환원 이외에 기타 그에 해당하는 통용의 방법으로도 환원시킬 수 있다. 상기방법을 사용하여 생성된 아민 유도체는 정제과정을 거치지 않고 잔여 촉매를 여과하거나, 필요시 농축과정을 통해 용매를 변환시킨 후 모액에 적절한 염기와 알킬 혹은 아릴 클로로포메이트를 사용하여 화학식(4)의 우레탄 유도체를 만들 수 있다. 예로서, 중탄산나트륨과 벤질 혹은 메틸 클로로포메이트를 사용할 수 있다. 생성된 화학식(4)의 우레탄 유도체는 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA)나 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기를 사용하고, 테트라히드로퓨란, 에테르같은 적절한 용매와 -78℃에서 -60℃까지 적당한 온도조건에서 탈수소반응을 시키고 이어서 곧바로 분리하지 않고, 상용 시판되는 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 함께 리튬화된 중간체를 얻고, 온도를 상승시키고, 물과 클로로포름, 에틸아세테이트와 같은 물에 불용인 유기용매를 첨가, 추출하여 화학식(5)의 5-(히드록시메틸)옥사졸리디논 모핵의 순수한 에난티오머를 얻을 수 있다.

화학식(5)의 화합물은 메탄술포닐클로라이드/피리딘, 메탄술포닐클로라이드/트리에틸아민/디클로로메탄이나 p-톨루엔술포닐클로라이드/피리딘 같은 반응조건에서 대응하는 화학식(7)의 메실레이트나 아릴술포네이트(예, p-톨루엔술포닐)로 기능기를 바꿀 수 있다. 이 술포네이트 유도체는 N,N-디메틸포름아미드나 1-메틸-2-피롤리디논같은 아프로틱용매에서 50℃ 내지 90℃ 온도 상에서 아지드나트륨 또는 아지드칼륨을 사용하여 아지드 중간체를 얻을 수 있다. 이때 18-크라운-6같은 촉매를 사용하여 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 아지드 중간체는 에틸아세테이트 또는 메탄올 같은 적당한 용매를 사용하고, 팔라듐/카본, 백금 촉매 등을 사용하여 수소반응시켜 대응하는 화학식(8)의 아민유도체로 변환시킬 수 있다. 다른 방법으로서, 아지드에서 아민으로의 변환은 아지드 중간체를 트리페닐포스핀과 같은 인화합물에 물/테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매조건에서 달성할 수 있다.

또한, 화학식(7)의 술포네이트 유도체에서 아민으로의 변환은 프탈이미드 중간체를 경유하여 달성할 수 있다. 예를들면, 술포네이트 유도체를 아세토니트릴 용매에서 프탈이미드칼륨과 가열환류로 반응시켜 화학식(9)의 프탈이미드 중간체를 경유하여 화학식(8)의 아민을 얻을 수 있다.

또한, 화학식(7)의 메실레이트에서 물/이소프로판올/테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 직접 화학식(8)의 아민으로 변환시킬 수도 있다.

생성된 화학식(8)의 아민은 -50℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 피리딘과 같은 염기성 용매에서 산클로라이드 또는 산 무수화물 등과 반응시켜 통상적인 방법으로 화학식(10)의 아실화 화합물을 얻을 수 있다.

도식2에 나타나 있는 바와 같이, 만일 X가 카르보닐인 화학식(17)의 화합물을 출발물질로 하여 상기 합성경로를 통해 화학식(11)의 카르보닐 유도체가 생성된 경우 이 카르보닐 유도체를 통상의 방법인 히드라진과 반응시켜 화학식(12)의 히드라존 유도체를 얻을 수 있고, 화학식(13)의 옥심 유도체는 카르보닐 유도체를 피리딘과 같은 적절한 염기성 용매중에서 히드록실아민 염산염 또는 메톡실아민 염산염과 반응시켜 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 화학식(14)의 이민 유도체는 카르보닐 유도체를 1차 아민과 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식(15)의 올레핀 유도체는 카르보닐 유도체에 적당한 포스포러스 일리드를 사용하는 위티그(Wittig)반응을 통하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다. 화학식(16)의 티오케톤은 카르보닐 유도체 에 라웨손 시약(Lawesson's reagent)을 사용하여 통상적인 방법으로 얻을 수 있다.

상기 합성 경로와 관련된 반응이나 반응 조건은 문헌 Greene, T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition; John Wiley Sons: New York, 1991; 불소rancis A. Carey Advanced Organic Chemistry 3rd edition; Plenum Press, March J. Advanced Organic Chemistry 4th edition; John Wiley sons: New York, 1992 등을 참고로 할 수 있다.

본 발명의 화합물은 기존항생항균제에 내성을 가지는 스타필로코카이, 스트렙토코카이, 엔테로코카이와 같은 그람양성 호기성 박테리아 뿐만아니라, 박테로이데스종, 클로스티리디아종과 같은 혐기성 미생물과 마이코박테리움 투베르쿨로시스, 마이코박테리움 아비움 등의 마이코박테리움종과 같은 항산성 미생물들을 포함하여 각종 사람 및 동물 병원균에 효과적이다.

본 발명은 유효성분으로서 상기 화학식1의 화합물을 함유하여 항생항균제로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용해도 좋으나, 제제용 담체와 배합하여 경구, 비경구 및 국소투여에 적합한 액체, 고체 또는 반고체 형태로 제형화시켜 투여할 수 있는데 예를들면 정제, 액제, 캅셀제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제 및 연고제등이 가능하다.

본 발명의 항균제 조성물은 사람 또는 동물을 대상으로 직접 사용함은 물론이고 어병약, 농약, 식품의 보존제등으로서도 사용가능하다. 인간이나 동물에서의 미생물감염을 치료하는 경우 그의 투여경로는 경구제 또는 주사제가 바람직하다. 경구제 또는 주사제로서 본 발명 화합물의 투여량은 치료되어야 할 환자의 연령, 체중, 증상, 투여경로 등에 따라 가변적이나 일반적으로 1㎎/체중㎏/일 내지 1000㎎/체중㎏/일이고, 바람직하게는 10㎎/체중㎏/일 내지 500㎎/체중㎏/일이며, 이러한 투여량은 하루에 일회 내지 수회로 투여할 수 있다.

본 발명의 항균제 조성물은 고체나 액체의 담체, 보조제(adjuvant), 부형제(excipient)등이 유효성분과 혼합되어 구성될수 있는데, 혼합방법으로는 표준방법이거나 통상적인 편리한 기술적 방법으로서 적용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상의 방법으로 고체 또는 액체로 제형될 수 있다. 고형제제는 분제, 정제, 캡슐제, 좌제, 카세(cachet) 등을 포함한다. 고형제제에 사용되는 담체는 증량제, 감미제, 융해보조제, 활택제, 현탁제, 결합제, 붕해제, 포합제로서 기능을 할 수 있는 최소한 1가지 이상의 물질이 될 수 있다. 비활성 고체담체로서는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 저융점의 왁스, 코코아버터, 그리고 그들과 유사한 것들을 포함한다.

액체제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하다. 담체의 예로서 물, 물과 프로필렌글리콜의 혼합물, 물과 폴리프로필렌글리콜의 혼합물이 사용될 수 있고, 추가로 색소, 감미제, 안정화제, 점도증가제 등의 첨가제가 사용 가능하다.

액제 또는 연고제는 이비인후과나 안과에서 치료목적으로 특히 사용될 수 있다. 주사제로서 가능한 투여경로는 정맥주사, 근육주사나 기타 다른 종래의 투여경로가 가능하다. 주사제로서의 약제학적으로 가능한 구성성분은 화합물 그 자체 뿐아니라 화합물들의 물에 녹을 수 있는 염이 가능하다. 이때 염은 산염이나 염기염이 가능하다. 주사제에 사용되는 담체로는 약제학적으로 허용되는 물, 생리식염수 및 pH를 약 3 내지 7까지 조절할 수 있는 적당한 완충등장용액이 가능하다. 적당한 완충제의 예로서 오르토-인산나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L-(+)-라이신, L(+)-아르기닌 뿐아니라 그외에 약제학적으로 통용되는 완충물질들이 가능하다.

본 발명은 이하 실시예를 통해 좀더 구체적으로 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자하는 것이며 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다.

[실시예]

참고예 1

공지의 화합물인 7-엑소-메틸-6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.

1]헵탄 (참고 ; Heterocycles, 1989, 25, p 29) 13.3 g, 에틸렌글리콜 3.54 g과 파라톨루엔술포닐산.일수화물 0.2 g을 벤젠 250 ㎖에 가하고 딘-스탁기구를 이용하여 물을 제거하면서 24시간동안 가열환류하였다. 반응 완료후, 반응액에 에틸아세테이트 200 ㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 200 ㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 추출하고 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 여과후 농축하여 표제 화합물 15 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.6∼4.0(4H,m), 3.6∼3.8(4H,m), 2.5(3H,s), 2.1(2H,s), 1.9(1H,m), 1.3(3H,d, J=7.1Hz)

참고예 2

7-엑소-메틸-스피로[3-아자비시클로[3.1.1]헵탄- 6,2'-퍼히드로[1.3]디옥소란

참고예 1의 화합물 8 g을 n-아밀알코올 60 ㎖에 가하고 가열환류시켰다. 그후, 나트륨 10 g을 조각조각 반응액에 가하면서 3시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 5℃로 냉각시키고 물 100 ㎖를 서서히 가했다. 반응액에 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하고 추출하여 유기층을 물층에서 분리하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 여과후 감압농축하여 표제 화합물 4 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

3.8∼4.0(4H,m), 3.1∼3.4(4H,m), 2.3(1H,m), 2.1(2H,s)

2.0(1H,m), 1.3(3H,d, J=7.1Hz)

참고예 3

참고예 2의 화합물 9.2 g을 1,2-디클로로에탄 150 ㎖에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민 7.1 g을 반응액에 가하고 5℃로 냉각시킨후, 3,4-디플루오로니트로벤젠 8.7 g을 서서히 가했다. 반응액을 24시간동안 가열환류한 후, 서서히 25℃로 방치한 다음 반응액을 감압농축하였다. 농축된 잔사에 메탄올 50 ㎖를 가하고 5℃로 냉각하였다. 이때, 생성된 노란 고체를 여과 건조하여서 표제화합물 5 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.8∼8.0(2H,m), 6.7(1H,m), 3.8∼4.1(4H,m), 3.8∼4.0(4H,m) 2.3(2H,s)

2.0(1H,m), 1.4(3H,d, J=7.1Hz)

참고예 4

참고예 3의 화합물 4.6 g을 테트라히드로퓨란 80 ㎖와 메탄올 80 ㎖의 혼합용매에 녹이고, 암모늄포메이트 3.8 g과 10％-팔라듐/카본 0.2 g을 가한 후, 3시간동안 가열환류한 다음 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 여과한 모액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세톤 100㎖를 가하여 녹이고, 중탄산나트륨 3.8 g이 녹은 수용액 100 ㎖를 가했다. 5℃로 반응액을 냉각하고 벤질클로로포메이트 3.2 ㎖를 서서히 가한 다음 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 에틸아세테이트 200 ㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 포화 소금물로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 감압여과하고 농축하여 표제화합물 7 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3∼7.4(5H,m), 7.2(1H,m), 6.9(1H,m), 6.7(1H,m), 6.5(1H,m), 5.2(2H,s),

3.7∼4.0(8H,m), 2.3(2H,s), 2.2(1H,m), 1.4(3H,d, J=7.1Hz)

참고예 5

참고예 4의 화합물 7 g을 무수 테트라히드로퓨란 200 ㎖에 녹이고 반응액을 -78℃로 건조된 질소하에서 냉각시켰다. 2.5 M n-부틸리튬 11 ㎖를 서서히 가하고 같은 온도에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액에 R-(-)-글리시딜 부틸레이트 2.88 ㎖를 서서히 적가하고, 같은 온도에서 2시간동안 반응시키고, 서서히 25℃로 방치하면서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료후, 5℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 50㎖를 서서히 가한 다음 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 20 ㎖를 차례로 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피(에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 4 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.2(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 4.7(1H,m), 3.7∼4.0(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)

참고예 6

메탄술포네이트

참고예 5의 화합물 4 g을 디클로로메탄 50 ㎖에 녹이고 트리에틸아민 3.25 ㎖를 가했다. 반응액을 5℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드 1 ㎖를 서서히 가한후 25℃에서 24시간동안 반응시켰다. 반응완료를 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트 R불소=0.6), 반응액에 물 50 ㎖와 디클로로메탄 50 ㎖를 가했다. 유기층을 물층으로부터 분리하고, 포화 소금물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감암농축하여 표제화합물 5 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 4.9(1H,m), 4.4(2H,m), 3.6∼4.1(10H,m), 3.1(3H,s), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)

참고예 7

아지드

참고예 6의 화합물 5.2 g을 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 녹이고 아지드나트륨 3.2 g을 가한 후, 75℃로 24시간동안 가열하여 반응시켰다. 반응완료 후에 반응액을 25℃로 방치하고 에틸아세테이트 200 ㎖와 물 100 ㎖를 가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 물 100 ㎖와 포화 소금물로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하여 표제화합물 3.5 g을 수득하였다.

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3(1H,m), 7.1(1H,m), 6.8(1H,m), 4.8(1H,m), 3.6∼4.1(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)

실시예 1

참고예 7의 화합물 3 g을 에틸아세테이트 50 ㎖에 녹이고 10%-팔라듐/카본 0.7 g을 가한 후 50 psi 수소압력으로 수소반응을 시켰다. 반응완결은 TLC로 수시로 확인하였다 (TLC; 클로로포름:메탄올=2:1에서 R불소=0.3). 반응이 미완결될 때, 필요시 10%-팔라듐/카본을 촉매량씩 더 가했다. 반응완료 후에 여과하고, 여과한 모액에 피리딘 1.3 g을 가하고 5℃로 냉각시킨다음 아세트산무수물 3.0 g을 가하여 25℃에서 24시간 반응시켰다. 반응완결을 확인하고 (TLC; 에틸아세테이트:메탄올=7:1에서 R불소=0.3), 물 20 ㎖와 에틸아세테이트 50 ㎖를 가하여 유기층을 분리한다음, 유기층을 물과 포화소금물로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 에틸 에테르와 n-헥산으로 고체화하여 백색고체상태의 표제화합물 3.5 g을 수득하였다.

녹는점=170℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.2(2H,s), 2.1(1H,m), 2.0(3H,s), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)

실시예 2

실시예 1의 화합물 1.4 g을 아세톤 60 ㎖와 물 4 ㎖에 녹이고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 1 g을 가하고 7시간동안 가열환류시켰다. 반응완료후 에틸아세테이트 100 ㎖와 포화 탄산나트륨 수용액 50 ㎖를 가하고 추출하여 유기층을 분리하고, 물층을 다시 클로로포름 50 ㎖로 세척하였다. 분리된 유기층들을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감암농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=5:1)하여 표제화합물 500 mg을 수득하였다.

녹는점=152∼155℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 2.9(2H,s), 2.4(1H,m), 2.0(3H,s), 1.4(3H,d,J=7.1Hz)

실시예 3

실시예 2의 화합물 1.5 g을 95% 에탄올(5% 물) 용액 50 ㎖에 녹이고, 중탄산나트륨 750 mg과 히드록실암모늄 클로라이드 600 mg을 가했다. 반응액을 6시간 가열환류 시키고, 농축시켰다. 잔사에 클로로포름 50 ㎖와 물 30 ㎖를 가한후 유기층을 분리하고 10% 초산 수용액 30 ㎖와 포화 소금물로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 잔사를 에틸아세테이트와 n-헥산으로 고체화시키고, 여과, 건조시켜서 표제화합물 700 mg을 수득하였다.

녹는점=187∼190℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 2.8∼3.3(2H,m), 2.2(1H,m), 2.0(3H,s), 1.2(3H,d,J=7.1Hz)

실시예 4

실시예 2의 화합물 900 mg을 피리딘 15 ㎖에 녹이고 메톡실아민 염산염 240 mg을 가한후 25℃에서 24시간 반응시켰다. 반응완료후에 감압농축하고 클로로포름 50 ㎖와 물 30 ㎖를 가한후 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압농축하였다. 농축한 잔사를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피 (에틸아세테이트:메탄올=7:1)하여 표제화합물 300 mg을 수득하였다.

녹는점=160℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.0(3H,s), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 2.8∼3.3(2H,m), 2.2(1H,m), 2.0(3H,s), 1.2(3H,d)

실시예 5

공지의 화합물인 6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-¹H-NMR(CDCl₃); 7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.7∼4.0(4H,m), 3.1(2H,m), 2.4(3H,s), 1.7∼2.1(2H,m)) 10 g을 출발물질로하여 참고예 1에서 실시예 1 까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5 g을 수득하였다.

녹는점=155∼160℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.4(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)

실시예 6

실시예 5의 화합물 1 g을 가지고 실시예 2와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 200 mg을 수득하였다.

녹는점=140∼145℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.1(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)

실시예 7

실시예 6의 화합물 1.0 g을 가지고 실시예 3과 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

녹는점=170℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 2.9∼3.4(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)

실시예 8

실시예 6의 화합물 1.0 g을 가지고 실시예 4와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

녹는점=160∼165℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 4.0(3H,s), 3.6∼4.0(8H,m), 2.9∼3.4(2H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s)

실시예 9

공지의 화합물인 1-메틸-6-옥소-3-(파라-톨루엔술포닐)-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄 (참고; Heterocycles, 1989, 25, p 29 400MHz-¹H-NMR(CDCl₃); 7.7(2H,d), 7.3(2H,d), 3.6∼4.0(4H,m), 2.7(1H,m), 2.4(3H,s), 1.7∼2.0(2H,m) 1.2(3H,s)) 10 g을 출발물질로 하여 참고예 1에서 실시예 1까지의 일련의 반응들과 같은 방법 및 반응조건으로 표제화합물 1.5 g을 수득하였다.

녹는점=135∼140℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.3(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(12H,m), 2.5(1H,m), 1.6∼2.0(2H,m), 2.0(3H,s), 1.1(3H,s)

실시예 10

실시예 9의 화합물 1 g을 가지고 실시예 2와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 200mg을 수득하였다.

녹는점=120∼125℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.8(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.2(1H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s), 1.3(3H,s)

실시예 11

실시예 10의 화합물 1.0 g을 가지고 실시예 3와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 300 mg을 수득하였다.

녹는점=150℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.0∼3.4(1H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s), 1.3(3H,s)

실시예 12

실시예 10의 화합물 1.0 g을 가지고 실시예 4와 같은 방법으로, 반응에 필요한 화합물 및 시약을 동일한 비율의 당량을 가하여 표제의 화합물 300 mg을 수득하였다.

녹는점=135∼140℃

400MHz-¹H-NMR (CDCl₃)

7.4(1H,m), 7.0(1H,m), 6.7(1H,m), 6.2(1H,m), 4.7(1H,m), 4.0(3H,m), 3.6∼4.0(8H,m), 3.0∼3.4(1H,m), 1.7∼2.1(2H,m), 2.0(3H,s), 1.3(3H,s)

실험예 1

시험관내 항균활성측정

문헌(Chemotheraphy, 29(1), 76, (1981))에 기재된 방법에 따라 실시예 1에서 실시예 8까지의 화합물에 대해 한천희석법(agar dilution)에 의한 최소발육저지농도(MIC: mcg/㎖)를 구하였으며, 이때 반코마이신(Vancomycin)을 대조군으로 하여 비교하였다. 측정결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

표 1.

주)

A : 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 29213

B : MRSA C6068

C : 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 12228

D : 엔테로코쿠스 훼시움 C 2252

E : 엔테로코쿠스 훼칼리스 ATCC 29212

불소 : 스트렙토코쿠스 파이오제니스 ATCC 8668

상기 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 본발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 공지의 항생제인 반코마이신에 비해 거의 대등하거나 탁월한 항균활성을 나타냄을 알 수 있다.

[발명의 효과]

본 발명에 따른 화학식(1)의 신규한 옥사졸리디논 유도체는 대부분의 그람양성균 및 내성균에 대해서 탁월한 항균활성을 나타내고 있으므로 항균제로서 유용하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Claims

하기 화학식(1)의 페닐옥사졸리디논 유도체 또는, 이의 염 또는 수화물:

(1)

상기식에서,

R₁, R₄및 R₅은 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬이며, 이때, R₄와 R₅은 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 헤테로고리형태 화합물 유도체의 접합부분 치환기로서 항시 시스형태를 유지하며;

R₂는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R₃는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6 알킬아미노, (vi) C1-C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6 알콕시이며;

X는 (i) 카르보닐, (ii) 티오카르보닐, (iii) 에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 아실에의해 치환되거나 비치환된 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3아실옥시중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (v) 수소, C1-C5 알킬, C1-C5아실, C1-C5알콕시카르보닐 또는 C1-C5알킬술포닐에의해 치환되거나 비치환된 히드라존 (여기서, 치환체 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (vi) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5아실에의해 치환되거나 비치환된 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다) 또는 (vii) 수소, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C1-C4알킬에의해 치환되거나 비치환된 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 또는 페닐에의해 치환될 수 있다)이다.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물.
제 1항에 있어서, R₂중 하나는 불소이고 다른하나는 수소인 화합물.
제 1항에 있어서, R₂가 모두 불소인 화합물.
제 1항에 있어서, R₃가 수소, 메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 히드록시메틸 또는 메톡시인 화합물.
제 1항에 있어서, X가 카르보닐인 화합물.
제 1항에 있어서, X가 옥심인 화합물.
(i)하기 화학식(17)의 화합물을 하기 화학식(2)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(3)의 화합물을 생성하고; (ii) 이를 환원시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 생성하고; (iii) 이를 (R)-(-)-글리시딜 부틸레이트와 반응시켜 하기 화학식(5)의 화합물을 생성하고; (iv) 이를 메실 또는 토실화하여 하기 화학식(7)의 화합물을 생성하고; (v) 이를 아민화하고 아실화하여 하기 화학식(1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함함을 특징으로하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법:

(1)

(17)

(2)

(3)

(4)

(5)

(7)

상기식에서,

R₁, R₄및 R₅은 각각 독립적으로 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬이며, 이때, R₄와 R₅은 3-아자-비시클로[3.1.1]헵탄 헤테로고리형태 화합물 유도체의 접합부분 치환기로서 항시 시스형태를 유지하며;

R₂는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 메톡시이고;

R₃는 (i) 수소, (ii) 불소, 염소, 히드록시, C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 아실옥시중에서 선택된 하나 이상의 그룹에의해 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 또는 (iii) C3-C6 시클로알킬, (iv) 아미노, (v) C1-C6 알킬아미노, (vi) C1-C6 디알킬아미노 또는 (vii) C1-C6 알콕시이며;

X는 (i) 카르보닐, (ii) 티오카르보닐, (iii) 에틸렌케탈, 프로필렌케탈, 디메틸케탈 또는 디에틸케탈, (iv) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5 아실에의해 치환되거나 비치환된 옥심 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시 및 C1-C3아실옥시중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (v) 수소, C1-C5 알킬, C1-C5아실, C1-C5알콕시카르보닐 또는 C1-C5알킬술포닐에의해 치환되거나 비치환된 히드라존 (여기서, 치환체 알킬, 아실 및 알콕시카르보닐은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다), (vi) 수소, C1-C5 알킬 또는 C1-C5아실에의해 치환되거나 비치환된 이민 (여기서, 치환체 알킬 및 아실은 염소, 불소, 히드록시, C1-C3 알콕시, C1-C3아실옥시 및 페닐중에서 선택된 하나이상의 그룹에의해 치환될 수 있다) 또는 (vii) 수소, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C1-C4알킬에의해 치환되거나 비치환된 탄소-탄소 이중결합 (여기서, 치환체 알킬은 염소, 불소, 히드록시, 염소-C3알콕시 또는 페닐에의해 치환될 수 있다)이며;

R6은 메틸 또는 벤질이고;

R7은 메틸 또는 4-메틸페닐이며;

Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
제 19항에 있어서, 하기 화학식(11)의 카르보닐 유도체를 히드라진과 반응시켜 하기 화학식(12)의 히드라존 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:

(11)

(12)
제 19항에 있어서, 하기 화학식(11)의 카르보닐 유도체를 히드록실아민 염산염 또는 메톡실아민 염산염과 반응시켜 하기 화학식(13)의 옥심 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:

(11)

(13)
제 19항에 있어서, 하기 화학식(11)의 카르보닐 유도체를 1차 아민과 반응시켜 하기 화학식(14)의 이민 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:

(11)

(14)
제 19항에 있어서, 하기 화학식(11)의 카르보닐 유도체를 위티그반응시켜 하기 화학식(15)의 올레핀 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:

(11)

(15)
제 19항에 있어서, 하기 화학식(11)의 카르보닐 유도체를 라웨손 시약과 반응시켜 하기 화학식(16)의 티오케톤 유도체를 얻는 단계를 추가로 포함하는 방법:

(11)

(16)
제 19항 내지 24항중 어느 한 항에 있어서, 염을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 19항 내지 24항중 어느 한 항에 있어서, 수화물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법
유효량의 제 1항의 화합물을 함유함을 특징으로 하는 항균제 조성물.