KR102766396B1

KR102766396B1 - 복소환 술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약

Info

Publication number: KR102766396B1
Application number: KR1020187025206A
Authority: KR
Inventors: 가오리 고바야시; 다모츠 스즈키; 다츠야 오쿠즈미
Original assignee: 이에이 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2016-02-05
Filing date: 2017-02-03
Publication date: 2025-02-13
Anticipated expiration: 2037-02-03
Also published as: MX379373B; DK3412664T3; JPWO2017135462A1; CA3012812A1; KR20180104150A; EP3412664B1; CN108602807A; EP3412664A1; EA037264B1; WO2017135462A1; ES2911416T3; AU2017213993B2; EA201891782A1; EP3412664A4; MX2018009458A; CN108602807B; US10584116B2; MA43978A; US20190023699A1; PL3412664T3

Abstract

본 발명은 TRPA1 안타고니스트 활성을 갖는 신규 화합물의 제공 및 해당 화합물을 함유하는 의약, TRPA1 안타고니스트 및 TRPA1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 이용 가능성이 있는 약제의 제공을 목적으로 한다.
식 (I):

[식 중, 각 기호는 명세서 중과 동의임]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염, 및 그것을 함유하는 의약 등은 TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고, TRPA1 안타고니스트 및 TRPA1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 이용 가능성이 있다.

Description

복소환 술폰아미드 유도체 및 그것을 함유하는 의약

본 발명은 일과성 수용체 전위 안키린 1(Transient Receptor Potential Ankyrin 1; TRPA1) 안타고니스트 활성을 갖는 신규 복소환 술폰아미드 화합물 및 해당 화합물을 함유하는 의약 조성물, 및 TRPA1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 이용 가능성이 있는 약제에 관한 것이다.

일과성 수용체 전위 안키린 1(TRPA1)은, 일과성 수용체 전위(Transient Receptor Potential; TRP) 채널 슈퍼패밀리에 속해 있는 비선택적 양이온 채널이다. 다른 TRP 채널 패밀리와 마찬가지로, 6개의 막 관통 도메인을 갖고, 4개의 서브유닛을 포함하는 4량체를 형성한다. TRPA1은, 리간드 의존성 이온 채널이며, 리간드가 결합함으로써 구조 변화가 일어난다. 그것에 의하여, 채널이 개구되고, 칼슘 이온이나 나트륨 이온 등의 양이온을 세포 내에 흘려, 세포의 막 전위를 조절한다. TRPA1의 리간드로서는, 자극성의 천연물(예: 알릴이소티오시아네이트(AITC), 신남알데히드 등), 환경 자극물(예: 포르말린, 아크롤레인 등), 내인성 물질(예: 4-히드록시노네날 등) 등이 알려져 있다(비특허문헌 1 내지 3). 또한, 냉자극, 세포 내 Ca² ⁺ 등에 의해서도 활성화하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). AITC나 신남알데히드 등의 많은 리간드는, 세포질 내의 N 말단에 있는 시스테인 잔기 및 리신 잔기와 공유 결합을 형성하고, 채널을 활성화시킨다(비특허문헌 2). 또한, 세포 내 Ca² ⁺는, N 말단의 EF 핸드 도메인에 결합하여, 채널 개구시킨다고 여겨지고 있다(비특허문헌 4). TRPA1은, 척수 신경, 미주 신경, 삼차 신경 등의 지각 신경에 고발현하고 있는 것이 보고되어 있다. 또한 TRPA1은, TRPV1, 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 및 P 물질 등의 지각·동통 관련 마커와 공발현하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5 내지 7).

따라서, 여러 가지 자극에 의해 지각 신경에 존재하는 TRPA1이 활성화되면, 채널의 개구·세포막의 탈분극이 발생하고, 신경 종말로부터 신경 펩티드(CGRP나 P 물질)가 유리하고, 통각 등의 지각을 전달한다고 여겨지고 있다.

실제로, 동통 모델에 있어서, 유전자 특이적 안티센스법에 의한 TRPA1의 유전자 녹다운에 의해, 염증 및 신경 손상에 의해 유발되는 통각 과민이 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 8). 또한, TRPA1 유전자 녹아웃 마우스에서는, 포르말린에 의해 유발되는 동통 행동이 소실되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 9). 이상의 점에서 TRPA1은, 통각 전달에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 생각되고, 침해 수용성 동통 및 신경 장애성 동통 등의 동통 관련 질환의 치료 표적으로서 기대되고 있다.

또한, TRPA1은, 식도, 위, 대장 등의 소화관에 투사하고 있는 구심성 감각 신경에 높은 발현을 나타내는 것이 알려져 있다. TRPA1의 녹다운에 의해 위의 신전에 의한 통각 반응이 저하되는 것(비특허문헌 10), AITC나 2,4,6-트리니트로벤젠술폰산(TNBS)에 의해 야기된 대장 통각 과민이, TRPA1 유전자 녹아웃 마우스에서는 정상화하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11). 이상으로부터, TRPA1은, 소화관에 있어서의 지각·통각 전달에 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것이 시사되고, 기능성 위장증, 과민성 장 증후군, 역류성 식도염, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 대장염), 췌장염(비특허문헌 12) 등의 소화기계 질환의 치료에도 유효하다고 기대된다.

또한, TRPA1은, 기관에 있어서의 침해성 물질의 검지에 중요한 역할을 하고 있다. OVA 모델에 있어서, TRPA1 유전자 녹아웃에 의해, 기관의 염증이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 13). 따라서, TRPA1의 길항은 천식, 만성 기침, COPD 등의 폐 질환에 있어서도 유용하다고 생각된다.

그 밖에도 TRPA1이 관련하는 질환으로서, 소양증, 아토피성 피부염, 화상 등의 피부질환(비특허문헌 14, 15), 화상, 골관절염 등의 염증성 질환(비특허문헌 16), 과활동 방광·배뇨 이상·방광염 등의 방광 질환(비특허문헌 17), 항암제 유발 신경장애 등의 신경 질환(비특허문헌 18 내지 20) 등이 알려져 있다. 이와 같이, TRPA1의 기능 조절을 하는 화합물은, 많은 산업상 및 치료상의 유용성을 갖는다. 특히, TRPA1을 길항하는 화합물은, 인간에 있어서의 동통 질환, 소화기계 질환, 폐 질환, 피부 질환, 염증성 질환, 방광 질환 및 신경 질환에 대한 새로운 치료약으로서 대단히 기대된다.

특허문헌 1 내지 4에는, 각각 하기의 구조를 갖는 TRPA1 안타고니스트가 보고되어 있다.

특허문헌 1:

(식 중, 각 기호의 정의는 특허문헌 1에 기재된 대로임)

특허문헌 2:

(식 중, 각 기호의 정의는 특허문헌 2에 기재된 대로임)

특허문헌 3:

(식 중, 각 기호의 정의는 특허문헌 3에 기재된 대로임)

특허문헌 4:

(식 중, 각 기호의 정의는 특허문헌 4에 기재된 대로임)

그러나, 이들 화합물은, 후기하는 식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물과는 구조상 상이한 것이다.

국제 공개 제2010/141805호 공보 국제 공개 제2015/115507호 공보 국제 공개 제2014/098098호 공보 국제 공개 제2013/108857호 공보

Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25; 41(6): 849-57. Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127): 541-5. Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33): 13519-24. Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3): 277-9. Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16): 4052-61. Story GM, et al., Cell. 2003 112(6): 819-29. Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34): 12248-52. Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9): 2393-401. McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33): 13525-30. Kondo T, et al., Digestion. 2010; 82(3): 150-5. Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 298(1): G81-91. Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013 Jun 1; 304(11): G1002-12. Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22): 9099-104. Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May; 14(5): 540-2. Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May; 14(5): 595-602. McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14. Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct; 106(8): 1114-27. Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul; 152(7): 1621-31. Materazzi S, et al., Pflugers Arch. 2012 Apr; 463(4): 561-9. Trevisan G, et al., Cancer Res. 2013 May 15; 73(10): 3120-31.

본 발명은 일과성 수용체 전위 안키린 1(TRPA1) 안타고니스트 활성을 갖는 신규 화합물의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, TRPA1 안타고니스트의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 상기 신규 화합물을 함유하는 의약의 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, TRPA1이 관여하는 질환의 예방 또는 치료에 이용 가능성이 있는 약제의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 실정을 감안하여 여러 가지 연구를 행한 결과, 어떤 특정한 복소환 술폰아미드 화합물이 강력한 TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고, TRPA1이 관여하는 질환(예를 들어, 동통 관련 질환, 소화기 질환, 폐 질환, 방광 질환, 염증성 질환, 피부 질환 및 신경 질환)의 예방 및/또는 치료에 이용 가능한 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉 본 발명은, 이하에 나타내는 대로이다.

[1] 식 (I):

[식 중,

환 A는, 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환을 나타내고;

Ar₁은, 치환기를 가져도 되는 C_6- ₁₀아릴기, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₉헤테로아릴기 또는 치환기를 가져도 되는 C_3- ₇시클로알킬기를 나타내고;

R₁은, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기를 나타내고;

R₂는, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_2-6알케닐기를 나타내고;

R₃은, 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내고;

R₄는, 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내고;

R₅는, 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내고;

R₁과 R₂는, 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성해도 되고;

R₂와 R₃은, 하나가 되어서 시클로알켄 또는 시클로알칸을 형성해도 되고;

R₄와 R₅는, 하나가 되어서 시클로알칸을 형성해도 되고;

X₁및 X₂의 어느 한쪽은, 하기 군 A로부터 선택되는 1종이고, 다른 한쪽은, 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨) 또는 수소 원자이고(단, 환 A가 피리돈 골격을 갖는 환의 경우 X₁은 수소 원자가 아니고; X₁ 및 X₂가 모두 수소 원자인 경우를 제외함);

(군 A)

수소,

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 및

-O-S(O)m-Cy

여기서, n은 0 내지 2의 정수를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; Cy는 치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)를 나타내고; R_x1, R_x2, R_x3, R_x4 및 R_x5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알콕시카르보닐기를 나타냄]

로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[2] 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환이 옥소피리딘, 디옥소피리딘, 옥소피리미딘 및 디옥소피리미딘으로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[2-1] 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환이 옥소피리딘 또는 디옥소피리미딘인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[3] 식 (I) 중,

R₁이, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기이고;

R₂가, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기이고;

R₃이, 수소이고;

R₄가, 수소 또는 C_1- ₆알킬기이고;

R₅가, 수소 또는 C_1- ₆알킬기이고;

X₁이,

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 또는

-O-S(O)m-Cy이고;

X₂가,

치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)인,

상기 [1], [2] 또는 [2-1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[4] R₁과 R₂가, 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성하는, 상기 [1] 내지 [3] 및 [2-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[5] R₁이 수소, R₂가 C_1- ₆알킬기인 상기 [1] 내지 [3] 및 [2-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[6] 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

인 상기 [1] 내지 [3] 및 [2-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[6-1] 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

[7] 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

[8] 환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

[식 중,

X₁'은, 하기 군 B로부터 선택되는 1종이고;

(군 B)

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 및

-O-S(O)m-Cy

여기서, n은 0 내지 2의 정수를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; Cy는 치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)를 나타내고; R_x1, R_x2, R_x3, R_x4 및 R_x5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1-6알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_1-6알콕시카르보닐기를 나타내고;

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]인, 상기 [1] 내지 [7], [2-1] 및 [6-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[8-1] 환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

[식 중,

X₁'은, 하기 군 B로부터 선택되는 1종이고;

(군 B)

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 및

-O-S(O)m-Cy

여기서, n은 0 내지 2의 정수를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; Cy는 치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)를 나타내고; R_x1, R_x2, R_x3, R_x4 및 R_x5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알콕시카르보닐기를 나타내고;

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)을 나타냄]로 표시되는 기인, 상기 [1] 내지 [7], [2-1] 및 [6-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[9] Ar₁이 할로게노기, 할로게노C_1-6알킬기, 할로게노C_1-6알콕시기 및 C_1-6알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_6-10아릴기, 또는 할로게노기, 할로게노C_1-6알킬기, 할로게노C_1-6알콕시기 및 C_1-6알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_1-9헤테로아릴기인, 상기 [1] 내지 [8], [2-1], [6-1] 및 [8-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[10] X₁'이 -Cy, -O-Cy, -O-CH₂-Cy, 또는 -CH₂-CH₂-Cy인 상기 [8], [8-1] 또는 [9]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[11] X₁'이 -Cy인 상기 [10]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[12] Cy가 치환기를 가져도 되는 벤젠, 치환기를 가져도 되는 피리딘, 치환기를 가져도 되는 피리미딘, 치환기를 가져도 되는 피리다진, 또는 치환기를 가져도 되는 피라진인 상기 [10] 또는 [11]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[12-1] Cy가, 치환기를 가져도 되는 벤젠 또는 치환기를 가져도 되는 피리딘인 상기 [10] 또는 [11]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[13] Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

인 상기 [10] 또는 [11]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[13-1] Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

[14] R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 상기 [1] 내지 [13], [2-1] 및 [6-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[14-1] R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

[14-2] R₄및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

로 표시되는 기이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 상기 [1] 내지 [13], [2-1] 및 [6-1], [8-1] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[14-3] 식 (I) 중,

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

이고;

부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

인, 상기 [1]에 기재된 화합물.

[14-4] 식 (I) 중,

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

이고;

부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

로 표시되는 기이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

인, 상기 [1]에 기재된 화합물.

[15] 하기 구조식의 어느 것으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[16] TRPA1 안타고니스트인, 상기 [1] 내지 [15], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] 및 [14-1] 내지 [14-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[17] 상기 [1] 내지 [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] 및 [14-1] 내지 [14-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약.

[18] TRPA1이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료용인, 상기 [17]에 기재된 의약.

[19] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 당뇨병성 신경병증(neuropathy), 골관절염, 천식, 만성 기침, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 항암제 유발 신경 장애, 소양증 및 알레르기성 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [18]에 기재된 의약.

[20] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 염증성 장 질환, 항암제 유발 신경 장애 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [18]에 기재된 의약.

[21] 상기 [1] 내지 [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] 및 [14-1] 내지 [14-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염의 유효량을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, TRPA1이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

[22] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 당뇨병성 신경병증, 골관절염, 천식, 만성 기침, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 항암제 유발 신경 장애, 소양증 및 알레르기성 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [21]에 기재된 방법.

[23] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 염증성 장 질환, 항암제 유발 신경 장애 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [21]에 기재된 방법.

[24] TRPA1이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하는, 상기 [1] 내지 [16], [2-1], [6-1], [8-1], [12-1], [13-1] 및 [14-1] 내지 [14-4] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[25] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 당뇨병성 신경병증, 골관절염, 천식, 만성 기침, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 항암제 유발 신경 장애, 소양증 및 알레르기성 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [24]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

[26] TRPA1이 관여하는 질환이, 만성 동통, 급성 동통, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 염증성 장 질환, 항암제 유발 신경 장애 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 상기 [24]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.

화합물 (I)의 또 다른 바람직한 형태로서, 후술하는 실시예에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 들 수 있다.

보다 바람직하게는, 실시예 1 내지 5 및 8에 기재된 하기 표(표 1-1) 중의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.

[표 1-1]

실시예 10, 11, 13, 15 내지 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40 내지 43, 45, 46, 49 및 51에 기재된 하기 표(표 1-2, 표 1-3, 표 1-4, 표 1-5) 중의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

본 발명 화합물은, TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고, 따라서, TRPA1이 관여하는 질환(예, 동통 관련 질환, 소화기 질환, 폐 질환, 방광 질환, 염증성 질환, 피부 질환 및 신경 질환)의 예방 및/또는 치료에 이용 가능성이 있다.

도 1은, 실시예 1의 화합물을 사용하여 알릴이소티오시아네이트(AITC) 유발 래트 혈류 평가 시험을 실시한 결과를 도시하는 도면이다. 시험 화합물의 래트로의 투여량을 바꾸어서 평가하였다(상단: 0.3mg/kg, 중단: 1mg/kg, 하단: 3mg/kg). 본 발명 화합물의 투여에 의해 AITC 유발성의 혈류 상승이 억제되었다.

본 명세서에 있어서 사용하는 용어를 이하에 정의한다.

「TRPA1 안타고니스트 활성」이란, TRPA1의 활성화를 저해할 수 있고, 또는 TRPA1의 생물학적 활성(예를 들어, 세포 내로의 이온의 유입)을 하방 제어할 수 있는 활성을 말한다. TRPA1 안타고니스트 활성은 TRPA1을 발현하고 있는 세포에 있어서의 세포 내 칼슘 이온의 유입 정도를 측정함으로써 평가할 수 있다.

「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.

「할로게노기」란, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이다.

「알킬기」란, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실 등의 기를 들 수 있다.

「C_1- ₆알킬기」로서는, 상기 「알킬기」 중, 탄소수가 1 내지 6인 기를 들 수 있다.

「C_2- ₆알케닐기」란, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 부타디에닐, 헥사트리에닐 및 그의 각 이성체 등의 기를 들 수 있다.

「C_6- ₁₀아릴기」란, 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 의미하고, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등의 기를 들 수 있다.

「C_1- ₉헤테로아릴기」란, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 헤테로 원자와 1 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 10원의 단환 내지 2환식의 헤테로아릴기를 말한다. 구체적으로는, 예를 들어 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 프릴, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 등의 5 또는 6원의 단환식의 헤테로아릴기; 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴, 프로피리디닐 등의 2환식의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 바람직하게는, 2환식의 헤테로아릴기이다.

「C_3- ₇시클로알킬기」란, 탄소수 3 내지 7의 환상 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 기를 들 수 있다.

「알킬기」, 「C_1- ₆알킬기」, 「C_2- ₆알케닐기」, 「C_6- ₁₀아릴기」, 「C_1- ₉헤테로아릴기」 및 「C_3- ₇시클로알킬기」는 치환기를 갖고 있어도 되고, 그러한 치환기로서는, 이하 [치환기 군 A]를 들 수 있다.

[치환기 군 A]

(1) 할로게노기,

(2) 히드록시기,

(3) 시아노기,

(4) 니트로기,

(5) 카르복실기,

(6) 알케닐기(C_2- ₁₀알케닐기; 예를 들어, 비닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 부타디에닐, 헥사트리에닐 및 그의 각 이성체),

(7) 알키닐기(C_2- ₁₀알키닐기; 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 그의 각 이성체),

(8) 할로게노알킬기(예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸 및 그의 각 이성체),

(9) 환상 알킬기(환 중에 헤테로 원자를 포함해도 됨)(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐),

(10) 아릴기(예를 들어, 페닐, 나프틸),

(11) 헤테로아릴기(예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 프릴, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 이미다조옥사졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조이미다졸릴),

(12) 알콕시기(예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-펜틸옥시, 3-펜틸옥시, n-헥실옥시, 2-헥실옥시),

(13) 알킬티오기(예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, tert-펜틸티오, 네오펜틸티오, 2-펜틸티오, 3-펜틸티오, n-헥실티오, 2-헥실티오),

(14) 아릴기(상기 (10)과 동의)로 치환된, 알콕시기(상기 (12)와 동의),

(15) 아릴기(상기 (10)과 동의)로 치환된, 알킬티오기(상기 (13)과 동의),

(16) 헤테로아릴기(상기 (11)과 동의)로 치환된, 알콕시기(상기 (12)와 동의),

(17) 헤테로아릴기(상기 (11)과 동의)로 치환된, 알킬티오기(상기 (13)과 동의),

(18) 환상 알킬(환 중에 헤테로 원자를 포함해도 됨)옥시기(예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 아지리디닐옥시, 아제티디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 모르폴리닐옥시),

(19) 아릴옥시기(예를 들어, 아릴기(상기 (10)과 동의)가 산소 원자에 결합한 기),

(20) 헤테로아릴옥시기(예를 들어, 헤테로아릴기(상기 (11)과 동의)가 산소 원자에 결합한 기),

(21) 할로게노알콕시기(예를 들어, 할로게노알킬기(상기 (8)과 동의)가 산소 원자에 결합한 기),

(22) 할로게노알킬티오기(예를 들어, 할로게노알킬기(상기 (8)과 동의)가 황 원자에 결합한 기),

(23) 히드록시기로 치환된, 알콕시기(상기 (12)와 동의),

(24) 알콕시기(상기 (12)와 동의)로 치환된, 알콕시기(상기 (12)와 동의),

(25) 아미노기,

(26) 알킬기로 모노 또는 디치환된 아미노기,

여기서, 「알킬기」란, C_1- ₆알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실 등을 들 수 있다.

(27) 카르바모일기,

(28) 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)로 모노 또는 디치환된 카르바모일기(예를 들어, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일)

(29) 술파모일기,

(30) 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)로 모노 또는 디치환된 술파모일기(예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, 에틸메틸술파모일),

(31) 알카노일기(예를 들어, 수소 원자 또는 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)가 탄소 원자에 결합한 카르보닐기),

(32) 알로일기(예를 들어, 아릴기(상기 (10)과 동의)가 탄소 원자에 결합한 카르보닐기),

(33) 알킬술포닐아미노기(예를 들어, 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)로 치환된 술포닐아미노기)

(34) 아릴술포닐아미노기(예를 들어, 아릴기(상기 (10)과 동의)로 치환된 술포닐아미노기),

(35) 헤테로아릴술포닐아미노기(예를 들어, 헤테로아릴기(상기 (11)과 동의)로 치환된 술포닐아미노기),

(36) 아실아미노기(예를 들어, 아실기로 치환된 아미노기),

여기서, 「아실기」란, C_1-6알킬기, C_3-7시클로알킬기 또는 C_6-10아릴기를 갖는 아실기이다. 당해 C_1- ₆알킬기, 환상 C_3- ₆알킬기 및 C_6- ₁₀아릴기는 각각 상술한 것을 들 수 있다. 아실기로서는, 구체적으로는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기, 이소부티로일기, 발레로일기, 이소발레로일기, 피발로일기, 헥사노일기, 아크릴로일기, 메타크릴로일기, 크로토노일기, 이소크로토노일기, 벤조일기, 나프토일기 등을 들 수 있다.

(37) 알콕시카르보닐아미노기(예를 들어, 알콕시기(상기 (12)와 동의)로 치환된 카르보닐아미노기),

(38) 알킬술포닐기(예를 들어, 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)로 치환된 술포닐기),

(39) 알킬술피닐기(예를 들어, 알킬기(상기 (26)에 있어서의 「알킬기」와 동의)로 치환된 술피닐기),

(40) 알콕시카르보닐기(예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기) 등을 들 수 있다.

치환기가 2 이상 존재하는 경우에는, 그것들은 동일해도 상이해도 된다.

「시클로알칸」이란, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 탄소환이고, 예를 들어 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난 및 시클로데칸을 들 수 있다.

「시클로알켄」이란, 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의, 분자 내에 이중 결합을 1개 이상 갖는 비방향족성의 환상 알켄이고, 예를 들어 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 1,3-시클로헥사디엔을 들 수 있다.

「C_1- ₆알콕시카르보닐기」란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지상의 알콕시카르보닐기를 의미하고, 구체적으로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등의 기를 들 수 있다. 「C_1-6알콕시카르보닐기」는 치환기를 갖고 있어도 되고, 그러한 치환기로서는, 상기 [치환기 군 A]에서 예시된 것을 들 수 있다.

「할로게노C₁ _- ₆알킬기」 및 「할로게노C₁ _- ₆알콕시기」란, 각각 1 또는 2 이상의 할로게노기로 치환된 C_1- ₆알킬기 및 C_1- ₆알콕시기를 의미한다. 「할로게노C_1-6알킬기」로서는, 구체적으로는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸 및 그의 각 이성체 등의 기를 들 수 있다. 「할로게노C_1-6알콕시기」로서는, 구체적으로는 1 또는 2 이상의 할로게노기로 치환된 C_1- ₆알콕시기를 의미하고, 구체적으로는 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 클로로메톡시, 클로로에톡시, 디클로로에톡시 및 그의 각 이성체 등의 기를 들 수 있다.

「포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)」란, 포화 또는 불포화의 탄소환(바람직하게는 탄소수 5 내지 15) 또는 복소환(바람직하게는 5원 내지 15원)에서 유래되는 기를 의미한다.

포화 또는 불포화의 탄소환으로서는, C_5-15의 불포화 단환, 2환 또는 3환식 탄소환, 그의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 단환, 2환 또는 3환식 탄소환 또는 스피로 결합한 2환식 탄소환 및 가교한 2환식 탄소환을 들 수 있다. 예를 들어, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 벤젠, 펜타렌, 퍼히드로펜타렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 비페닐렌, as-인다센, s-인다센, 플루오렌, 페난트렌, 안트라센, 스피로[4.4]노난, 스피로[4.5]데칸, 스피로[5.5]운데칸, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵트-2-엔, 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[3.1.1]헵트-2-엔, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[2.2.2]옥트-2-엔, 아다만탄, 노르아다만탄 환을 들 수 있다.

포화 또는 불포화의 복소환으로서는, 적어도 1개의 탄소 원자 이외에 1 내지 4개의 질소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 5 내지 15원의 불포화 단환, 2환 또는 3환식 복소환, 또는 그의 일부 또는 전부가 포화되어 있는 단환, 2환 또는 3환식 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 트리아진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 크로멘, 벤조옥세핀, 벤조옥사제핀, 벤조옥사디아제핀, 벤조티에핀, 벤조티아제핀, 벤조티아디아제핀, 벤조아제핀, 벤조디아제핀, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 디벤조푸란, 크산텐, 디벤조티오펜, 페노티아진, 페녹사진, 페녹사티인, 티안트렌, 페난트리딘, 페난트롤린, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디히드로벤조아제핀, 테트라히드로벤조아제핀, 디히드로벤조디아제핀, 테트라히드로벤조디아제핀, 벤조디옥세판, 디히드로벤조옥사제핀, 테트라히드로벤조옥사제핀, 디히드로카르바졸, 테트라히드로카르바졸, 퍼히드로카르바졸, 디히드로아크리딘, 테트라히드로아크리딘, 퍼히드로아크리딘, 디히드로디벤조푸란, 디히드로디벤조티오펜, 테트라히드로디벤조푸란, 테트라히드로디벤조티오펜, 퍼히드로디벤조푸란, 퍼히드로디벤조티오펜, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티올란, 벤조디티안 등을 들 수 있다.

「질소 함유 복소환」이란, 상기 「포화 또는 불포화의 복소환」 중 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 것을 의미한다.

「질소 함유 복소환」 및 「포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)」는 치환기를 갖고 있어도 되고, 그러한 치환기로서는, 상기 [치환기 군 A]에서 예시된 기에 추가하여 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 2-헥실)을 들 수 있다(이하, [치환기 군 B]).

「1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환」이란, 상기 「포화 또는 불포화의 복소환」 중 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 6원의 것을 의미하고, 해당 환의 치환 가능한 위치에서 1 또는 2개의 옥소기가 치환하고 있는 것을 특징으로 한다. 「1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환」에 있어서의 「6원의 질소 함유 복소환」으로서는, 구체적으로는 피페리딘, 피리딘, 피라진, 피페라진, 피리미딘, 피리다진 등을 들 수 있다. 「1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환」으로서는, 바람직하게는 옥소피리딘, 디옥소피리딘, 옥소피리미딘, 디옥소피리미딘 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 옥소피리딘 또는 디옥소피리미딘이고, 특히 바람직하게는 디옥소피리미딘이다.

「1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환」은 치환기를 갖고 있어도 되고, 그러한 치환기로서는, 상기 [치환기 군 A] 및 [치환기 군 B]를 들 수 있다.

본 발명은 식 (I):

[식 중, 각 기호는 상술과 동의]

로 표시되는 화합물(이하, 화합물 (I)이라고도 칭함), 또는 그의 의약상 허용되는 염을 제공한다.

식 (I)에 있어서,

R₁은, 수소 또는 치환기(예를 들어, C_1- ₆알케닐기, 히드록시기, 할로게노기)를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기를 나타내고(바람직하게는 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타냄); R₂는, 수소, 치환기(예를 들어, 히드록시기)를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기(예를 들어, 바람직하게는 히드록시메틸), 또는 치환기를 가져도 되는 C_2- ₆알케닐기를 나타낸다. R₁과 R₂는 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성해도 된다. 바람직하게는 R₁과 R₂는 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성한다. 여기서, R₁과 R₂가 하나가 되어서 형성하는 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환으로서는, 이하의 환이 예시된다.

바람직하게는

보다 바람직하게는

이다. R₁과 R₂가 하나가 되어서 형성하는 질소 함유 환이 가져도 되는 치환기로서는, 상기 [치환기 군 A]에서 예시된 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 치환기를 갖지 않거나, 또는 히드록시기 및 할로게노기(예, 플루오로)를 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 당해 질소 함유 환은 치환기를 갖지 않는다.

또한, R₁이 수소이고 또한 R₂가 C_1- ₆알킬기인 유도체도 동일하게 바람직하다.

식 (I) 중, 부분 구조 (a):

는, 하기의 어느 기인 것이 바람직하다.

바람직하게는,

보다 바람직하게는,

이다.

식 (I) 중, R₃은, 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내고, 바람직하게는 수소이다. R₃은 R₂와 하나가 되어서 시클로알켄 또는 시클로알칸을 형성해도 된다.

식 (I)에 있어서, 환 A는, 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환을 나타낸다. 「1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환」으로서는, 바람직하게는 옥소피리딘, 디옥소피리딘, 옥소피리미딘, 디옥소피리미딘 등을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 옥소피리딘 또는 디옥소피리미딘이고, 특히 바람직하게는 디옥소피리미딘이다.

식 (I) 중, R₄ 및 R₅는, 동일하거나 또는 상이하여 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내거나, 또는 R₄와 R₅는 하나가 되어서 시클로알칸(예, 시클로프로판)을 형성해도 된다. 바람직하게는, R₄ 및 R₅는, 동일하거나 또는 상이하여 수소 또는 C_1- ₆알킬기를 나타내고(여기서, R₄와 R₅는 하나가 되어서 시클로알칸을 형성하지 않음), 보다 바람직하게는 R₄ 및 R₅는 모두 수소이다.

식 (I)에 있어서, Ar₁은, 치환기를 가져도 되는 C_6- ₁₀아릴기, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₉헤테로아릴기 또는 치환기를 가져도 되는 C_3- ₇시클로알킬기를 나타낸다. Ar₁은, 바람직하게는 치환기(바람직하게는, 할로겐 원자)를 가져도 되는 C_6- ₁₀아릴기, 치환기(바람직하게는, 할로겐 원자, 알킬기)를 가져도 되는 C_1- ₉헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는 치환기(바람직하게는, 할로겐 원자)를 가져도 되는 C_1- ₉헤테로아릴기, 더욱 바람직하게는 비치환 또는 할로겐 원자로 치환된 벤조푸라닐기이다.

식 (I) 중, X₁ 및 X₂의 어느 한쪽은 하기 군 A로부터 선택되는 1종이고, 다른 한쪽은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨) 또는 수소 원자이다. 여기서, 환 A가 피리돈 골격을 갖는 환의 경우, X₁은 수소 원자가 아니고, 또한, X₁ 및 X₂가 모두 수소 원자인 경우도 제외한다.

(군 A)

(a) 수소,

(b) -Cy,

(c) -C(R_x1R_x2)-Cy,

(d) -C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

(e) -C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

(f) -O-Cy,

(g) -O-C(R_x1R_x2)-Cy,

(h) -C(R_x1R_x2)-O-Cy,

(i) -S(O)n-Cy,

(j) -S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

(k) -C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

(l) -N(R_x5)-Cy,

(m) -N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

(n) -C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

(o) -C(O)-N(R_x5)-Cy,

(p) -N(R_x5)-C(O)-Cy,

(q) -S(O)m-N(R_x5)-Cy,

(r) -N(R_x5)-S(O)m-Cy, 또는

(s) -O-S(O)m-Cy를 나타내고,

바람직하게는,

(b) -Cy,

(c) -C(R_x1R_x2)-Cy,

(d) -C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

(e) -C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

(f) -O-Cy,

(g) -O-C(R_x1R_x2)-Cy,

(h) -C(R_x1R_x2)-O-Cy,

(i) -S(O)n-Cy,

(j) -S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

(k) -C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

(l) -N(R_x5)-Cy,

(m) -N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

(n) -C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

(o) -C(O)-N(R_x5)-Cy,

(p) -N(R_x5)-C(O)-Cy,

(q) -S(O)m-N(R_x5)-Cy, 또는

(r) -N(R_x5)-S(O)m-Cy를 나타내고,

더욱 바람직하게는

(b) -Cy,

(d) -C(R_x1R_x2)-C(R_X3R_X4)-Cy,

(f) -O-Cy,

(g) -O-C(R_x1R_x2)-Cy,

특히 바람직하게는

(b) -Cy를 나타낸다.

(각 기호의 정의는 식 (I)에서 정의되는 대로임)

Cy는, 치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)를 나타내고, 단환 또는 2환식의 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 단환의 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)이다. 구체적으로는 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헥센, 벤젠, 나프탈렌, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 트리아진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 시클로펜탄, 시클로헥산, 벤젠, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란이고, 특히 바람직하게는 벤젠, 피리딘이다.

Cy에 대해서, 「포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)」가 가져도 되는 치환기로서는 상기 [치환기 군 B]에서 예시된 것을 들 수 있지만, 바람직하게는 비치환, 알킬기, 알케닐기, 할로게노알킬기, 환상 알킬기(환 중에 헤테로 원자를 포함해도 됨), 할로게노기, 히드록시기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 아미노기, 알킬기로 모노 또는 디치환된 아미노기, 시아노기, 알킬티오기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기, 아실아미노기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 비치환, 할로게노기, 할로게노알킬기, 히드록시기, 할로게노알콕시기, 시아노기이다.

R_x1, R_x2, R_x3, R_x4 및 R_x5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알콕시카르보닐기를 나타낸다. 바람직하게는 수소이다.

Cy는, 바람직하게는 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이다.

Cy로서는, 또한, 아래 그림으로 표시되는 어느 기인 것도 바람직하다.

Cy로서는, 특히, 아래 그림으로 표시되는 어느 기인 것이 바람직하다.

식 (I) 중,

환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

는 아래 그림의 어느 기:

[식 중,

X₁'은, 하기 군 B로부터 선택되는 1종이고;

(군 B)

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy,

-O-S(O)m-Cy

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]

인 것이 바람직하다.

보다 바람직하게는, 환 A를 포함하는 부분 구조 (b)은 식 (i), (ii), (iii) 또는 (v)로 표시되는 기이고, 특히 바람직하게는 식 (i)로 표시되는 기이다.

식 (I)로 표시되는 화합물을 본 발명 화합물로도 칭하는 경우가 있다.

바람직한 본 발명 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.

(1) 식 (I) 중,

R₁이, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기이고;

R₂가, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1- ₆알킬기이고;

R₃이, 수소이고;

R₄가, 수소 또는 C_1- ₆알킬기이고;

R₅가, 수소 또는 C_1- ₆알킬기이고;

X₁이,

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 또는

-O-S(O)m-Cy이고;

X₂가, 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)인 화합물[화합물 I-1];

(2) 식 (I) 중, 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 6원의 질소 함유 복소환이 옥소피리딘, 디옥소피리딘, 옥소피리미딘, 디옥소피리미딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 화합물[화합물 I-2], 특히 옥소피리딘 또는 디옥소피리미딘인 화합물[화합물 I-2-1];

(3) 식 (I) 중, R₁과 R₂가, 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성하고 있는 화합물[화합물 I-3];

(4) 식 (I) 중, R₁이 수소, R₂가 C_1- ₆알킬기인 화합물[화합물 I-4];

(5) 식 (I) 중, 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-5], 특히 부분 구조 (a)가 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-5-1];

(6) 식 (I) 중, 환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

[식 중,

X₁'은, 하기 군 B로부터 선택되는 1종이고;

(군 B)

-Cy,

-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,

-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,

-O-Cy,

-O-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-O-Cy,

-S(O)n-Cy,

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,

-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,

-C(O)-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-C(O)-Cy,

-S(O)m-N(R_x5)-Cy,

-N(R_x5)-S(O)m-Cy,

-O-S(O)m-Cy

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]인 화합물[화합물 I-6], 특히 부분 구조 (b)가 식 (i), (ii), (iii) 또는 (v)인 화합물[화합물 I-6'], 특히 부분 구조 (b)가 식 (i)인 화합물[화합물 I-6''];

(7) 식 (I) 중, Ar¹이 할로게노기, 할로게노C₁ _- ₆알킬기, 할로게노C₁ _- ₆알콕시기 및 C_1- ₆알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_6- ₁₀아릴기, 또는 할로게노기, 할로게노C₁ _- ₆알킬기, 할로게노C₁ _- ₆알콕시기 및 C_1- ₆알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_1- ₉헤테로아릴기인 화합물[화합물 I-7];

(8) 화합물 I-6, 화합물 I-6' 또는 화합물 I-6'' 중, X₁'이 -Cy, -O-Cy, -O-CH₂-Cy, 또는 -CH₂-CH₂-Cy인 화합물[화합물 I-6-1], 특히 X₁'이 -Cy인 화합물[화합물 I-6-2];

(9) 화합물 I-6-1 또는 화합물 I-6-2 중, Cy가 치환기를 가져도 되는 벤젠, 치환기를 가져도 되는 피리딘, 치환기를 가져도 되는 피리미딘, 치환기를 가져도 되는 피리다진, 또는 치환기를 가져도 되는 피라진인 화합물[화합물 I-6-3];

(10) 화합물 I-6-1 또는 화합물 I-6-2 중, Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기

인 화합물[화합물 I-6-4]; 특히 Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기

인 화합물[화합물 I-6-4'], 특히 Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기

인 화합물[화합물 I-6-4''], ;

(11) 식 (I) 중, R₄ 및 R₅가 수소이고; 환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

[식 중,

X1'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기;

이고 Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-8]; 특히 Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기

인 화합물[화합물 I-8'].

(12) 식 (I) 중, R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b)가 식 (i), (ii), (iii) 또는 (v)로 표시되는 기이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-9], 특히 Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-9'].

(12) 식 (I) 중, R₄ 및 R₅가 수소이고;

환 A를 포함하는 부분 구조 (b)가 식 (i)로 표시되는 기이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;

Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물[화합물 I-10].

(13) 식 (I) 중, Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

이고;

부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;

R₄ 및 R₅가 수소이고;

X₁'이 -Cy이고;

Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

인 화합물[화합물 I-11], 특히 환 A를 포함하는 부분 구조 (b)가 식 (i)로 표시되는 기인 화합물[I-11'].

본 발명 화합물로서 바람직하게는, 후술하는 실시예 기재된 화합물이고, 보다 바람직하게는, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 8이고, 한층 더 바람직하게는, 실시예 1, 3 및 4의 화합물을 들 수 있다.

본 발명 화합물로서, 실시예 10, 11, 13, 15 내지 24, 27, 29, 30, 33, 34, 37, 40 내지 43, 45, 46, 49 및 51의 화합물도 또한 바람직하고, 특히 실시예 16, 18, 21, 23, 30 및 34의 화합물이 바람직하다.

본 발명 화합물이 염의 형태를 할 수 있는 경우, 그의 염은 의약상 허용되는 것이면 되고, 예를 들어 식 중에 카르복실기 등의 산성기가 존재하는 경우의 산성기에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디시클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 식 중에 염기성기가 존재하는 경우의 염기성기에 대해서는 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산, 탄닌산, 부티르산, 히벤즈산, 파모산, 에난트산, 데칸산, 테오클산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 만델산, 말산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서는, 본 발명 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양비로 용매, 분산제 중에서 혼합하는 것이나, 다른 염의 형태로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환을 행함으로써도 얻어진다.

본 발명 화합물에는 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체, 회전 이성체, 또는 그것들의 임의 비율에 의한 혼합물도 포함된다. 이것들은 자체 공지된 합성 방법, 분리 방법에 의해 각각을 단품으로서 얻을 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 광학 활성나 합성 중간체를 사용하거나, 또는 합성 중간체 또는 최종물의 라세미체를 통상법에 따라서 광학 분할함으로써 얻을 수 있다.

또한, 안정 동위체나 방사성 동위체도 포함된다.

본 발명 화합물에는 그의 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올 부가물 등도 포함된다.

본 발명 화합물은, 프로드러그화할 수도 있다. 본 발명에 있어서의 프로드러그란, 체내에서 변환되어서 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 활성 본체가 카르복실기나 인산기를 포함하는 경우에는 그것들의 에스테르, 아미드 등을 들 수 있다. 또한, 활성 본체가 아미노기를 포함하는 경우에는 그의 아미드, 카르바메이트 등을 들 수 있다. 활성 본체가 수산기를 포함하는 경우에는 그의 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트 등을 들 수 있다. 본 발명 화합물을 프로드러그화할 때에는 아미노산, 당류와 결합하고 있어도 된다.

본 발명에는, 본 발명 화합물의 대사물도 포함된다. 본 발명 화합물의 대사물이란, 본 발명 화합물이 생체 내의 대사 효소 등으로 변환된 화합물을 나타낸다. 예를 들어 본 발명 화합물의 벤젠환 상에 대사에 의해 수산기가 도입된 화합물, 본 발명 화합물의 카르복실산 부분, 또는 대사에 의해 부가된 수산기에 글루쿠론산, 글루코오스, 아미노산이 결합한 화합물 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 인간을 비롯하여 소, 말, 개, 마우스, 래트 등의 포유동물에 대하여 TRPA1 안타고니스트 활성을 갖기 때문에, 의약으로서 사용할 수 있고, 그대로 또는 자체 공지된 방법에 따라, 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 혼합한 의약 조성물로서, 통상 경구가 바람직하지만, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내, 좌약, 관장, 연고, 첩포, 설하, 점안, 흡입 등의 루트)에 의해 투여할 수도 있다. 상기 목적을 위하여 사용하는 투여량은, 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되지만, 경구 또는 비경구의 루트에 의해, 통상 성인 1일당의 투여량으로서 경구 투여의 경우에서 1μg 내지 10g, 비경구 투여의 경우에서 0.01μg 내지 1g을 사용하여, 1일 1회 내지 수회 또는 수일에 1회 투여한다. 또한, 상기 의약 조성물 중의 본 발명 화합물 함유량은, 조성물 전체의 약 0.01중량％ 내지 100중량％이다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서의 의약적으로 허용할 수 있는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들어 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자, 염기성 무기염; 액상 제재에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제, 향료 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.

이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들어 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 액제, 당의제, 데포제, 시럽제, 현탁제, 유제, 트로키제, 설하제, 부착제, 구강내 붕괴제(정), 흡입제, 관장제, 연고제, 부착제, 테이프제, 점안제로 해도 되고, 보통의 제제 보조제를 사용하여 통상법에 따라서 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법, 예를 들어 일본 약전에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 이하에, 제제의 구체적인 제조법에 대하여 상세하게 설명한다.

예를 들어, 본 발명 화합물을 경구용 제제로서 제조하는 경우에는 부형제, 추가로 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 예를 들어 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 당의제, 데포제 또는 시럽제 등으로 한다. 부형제로서는, 예를 들어 유당, 옥수수 전분, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스 등이, 결합제로서는 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕괴제로서는 예를 들어 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등이, 활택제로서는 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물성 기름 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있지만, 교미 교취제로서는, 코코아 분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 이들의 정제 또는 과립제에는, 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.

주사제를 제조하는 경우에는 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 내, 정맥 내 주사제로 한다.

또한, 본 발명 화합물은 전술한 바와 같이, 포유동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 말, 원숭이, 인간 등, 바람직하게는 인간)에 대하여, TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고 있으므로, TRPA1 안타고니스트로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은, TRPA1이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 이용 가능성이 있고, 본 발명 화합물은 당해 질환의 예방 및/또는 치료용의 의약으로서 제공될 수 있다.

TRPA1이 관여하는 질환으로서는, 동통 관련 질환, 소화기 질환, 폐 질환, 방광 질환, 염증성 질환, 피부 질환 및 신경 질환 등을 들 수 있다.

동통 관련 질환으로서는, 구체적으로는 만성 동통, 신경 장애성 동통, 급성 동통, 염증성 동통, 대상 포진 후 동통, 신경병증, 신경통, 당뇨병성 신경병증, HIV 관련 신경병증, 신경 손상, 관절 류머티즘통, 골관절염통, 배통, 요통, 암성 동통, 치통, 두통, 편두통, 수근관 증후군, 섬유근 통증, 신경염, 좌골 신경통, 골반 과민증, 골반통, 생리통, 내장통, 수술후 동통 등을 들 수 있다.

소화기 질환으로서는, 기능성 위장 장애{연하 장애, 기능성 위장증(FD), 과민성 장 증후군(IBS), 기능성 복통 증후군}, 역류성 식도염(GERD), 궤양, 염증성 장 질환(IBD), 구토(암 화학 요법 유발성 구토), 췌장염 등을 들 수 있다.

폐 질환으로서는 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 기관지 수축 등을 들 수 있다.

방광 질환으로서는, 과활동 방광, 배뇨 이상, 방광염 등을 들 수 있다.

염증성 질환으로서는, 화상, 골관절염 등을 들 수 있다.

피부 질환으로서는, 아토피성 피부염, 소양증 등을 들 수 있다.

신경 질환으로서는, 항암제 유발 신경 장애 등을 들 수 있다.

TRPA1이 관여하는 질환으로서는, 바람직하게는 만성 동통, 신경 장애성 동통, 급성 동통, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 염증성 장 질환, 소양증, 항암제 유발 신경 장애 등을 들 수 있다.

이하에 본 발명 화합물 중 대표적인 화합물의 제조 방법을 이하에 나타내지만, 본 발명 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 그림 중의 각 기호는 특별히 언급이 없는 한 상술과 동의이다.

화합물 (I)는, 예를 들어 이하와 같이 합성할 수 있다.

카르복실산 유도체 (1A)와 아민 유도체 (1B)를 예를 들어 디클로로메탄 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 등의 존재 하 또는 비존재 하에서 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(WSC)로 대표되는 것과 같은 축합제를 트리에틸아민 등의 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 반응시킴으로써, 목적으로 하는 화합물 (I)를 제조할 수 있다.

상기 카르복실산 유도체 (1A)는 이하와 같이 하여, 합성하는 것이 가능하다.

술포닐클로라이드 유도체 (1C)와 아민 유도체 (1D)를 예를 들어 테트라히드로푸란, 물의 혼합 용매 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 수산화나트륨 등의 염기 존재 하에서 반응시킴으로써 카르복실산 유도체 (1A)를 합성할 수 있다. 또한, 아민 유도체 (1D)의 카르복실산은 필요한 경우 적절한 보호기, 예를 들어 메틸, 에틸, 벤질, tert-부틸 등으로 보호하고, 상기의 술폰아미드화 후에 산 처리 등의 적절한 방법으로 보호기를 제거함으로써, 카르복실산 유도체 (1A)를 합성할 수도 있다.

예를 들어 식 (1B) 중, R₄ 및 R₅가 수소이고; 환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

[식 중,

X₁'이 -Cy이고 X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]일 때, 즉

가

[식 중,

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]로 표시되는 화합물 (1B-1)의 합성 방법을 이하에 나타낸다.

티민 (1E)와 할로겐 유도체 (1F)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)를, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 요오드화구리(I) 등의 촉매 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어지는 티민 유도체 (1G)를 할로겐 유도체 (1H)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)와, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 티민 유도체 (1I)를 합성할 수 있다.

티민 유도체 (1I)를, 예를 들어 사염화탄소 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 N-브로모숙신산이미드와 같은 브롬화제와, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제의 존재 하에서 가열함으로써 합성할 수 있는 브로마이드 유도체 (1J)에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 아지드화나트륨과 같은 아지드화제를 작용시킴으로써 아지드 유도체 (1K)를 합성할 수 있다. 얻어진 아지드 유도체 (1K)를, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 린들러 촉매, 백금/탄소 등의 촉매의 존재 하, 예를 들어 아세트산 또는 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압의 수소 분위기 하에서 환원함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-1)을 제조할 수 있다.

또한, 아민 유도체 (1B-1)는 이하와 같이도 합성할 수 있다.

티민 (1E)를, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)이나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기로 보호하여 얻어지는 티민 보호체(1L)(식 중 PG1은 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기를 나타냄)를, 할로겐 유도체 (1H)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)와, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 티민 유도체 (1M)을 합성할 수 있다. 티민 유도체 (1M)을, 예를 들어 사염화탄소 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 N-브로모숙신산이미드와 같은 브롬화제와, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제의 존재 하에서 가열함으로써 브로마이드 유도체 (1N)을 합성할 수 있다.

브로마이드 유도체 (1N)에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 프탈이미드를 작용시킴으로써 얻어지는 프탈이미드 유도체 (1O)의 보호기 PG1을, 산 처리 또는 가수소 분해 등의 적당한 방법에 의해 탈보호함으로써 티민 유도체 (1P)를 합성할 수 있다.

티민 유도체 (1P)와 할로겐 유도체 (1F)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)를, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 요오드화구리(I) 등의 촉매 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어지는 화합물 (1Q)에, 예를 들어 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 히드라진 등을 작용시키는 것으로 프탈로일기를 제거함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-1)을 제조할 수 있다.

또한, 아민 유도체 (1B-1)은 이하와 같이도 합성할 수 있다.

상술한 티민 유도체 (1P)와 보론산 유도체 (1R)을, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 아세트산구리(I) 등의 촉매 및 피리딘 등의 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어지는 화합물 (1Q)의 프탈로일기를, 상술한 방법에 의해 제거함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-1)을 제조할 수 있다.

가 하기 식 (ii):

[식 중,

가

[식 중,

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]로 표시되는 화합물 (1B-2)의 합성 방법을 이하에 나타내었다.

할로겐 유도체 (2A)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타내고, Me은 메틸을 나타냄)와 보론산 유도체 (2B)(식 중 -B(OPG2)₂는, -B(OH)₂또는 카테콜보란, 피나콜보란, 보론산N-메틸이미노이아세트산에스테르 등의 적당한 보론산 유도체를 나타냄)를, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 부탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산삼칼륨 등의 염기와, 아세트산구리 등의 존재 하 또는 비존재 하, 2,4,6-트리이소프로필-2'-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등의 존재 하 또는 비존재 하, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써 니트릴 유도체 (2C)를 합성할 수 있다.

또한, 보론산 유도체 (2D)(식 중 -B(OPG2)₂는, -B(OH)₂ 또는 카테콜보란, 피나콜보란, 보론산N-메틸이미노이아세트산에스테르 등의 적당한 보론산 유도체를 나타내고, Me은 메틸을 나타냄)와 할로겐 유도체 (2E)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)를, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 부탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산삼칼륨 등의 염기와, 아세트산구리 등의 존재 하 또는 비존재 하, 2,4,6-트리이소프로필-2'-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등의 존재 하 또는 비존재 하, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써도 니트릴 유도체 (2C)를 합성할 수 있다.

니트릴 유도체 (2C)를, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세트산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금/탄소 등의 촉매의 존재 하, 예를 들어 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압의 수소 분위기 하에서 환원함으로써 아민 유도체 (2F)를 합성할 수 있다. 또한, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 수소화알루미늄리튬이나 보란·테트라히드로푸란 착체 등을 사용하여 반응시킴으로써도, 아민 유도체 (2F)를 합성할 수 있다. 또한, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 예를 들어 염화코발트 등의 촉매의 존재 하, 테트라히드로붕산나트륨 등을 사용하여 반응시킴으로써도, 아민 유도체 (2F)를 합성할 수 있다. 아민 유도체 (2F)에, 예를 들어 아세트산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 브롬화수소산 등을 작용시킴으로써 피리돈 유도체 (2G)를 합성할 수 있다.

피리돈 유도체 (2G)의 아미노기를, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기로 보호하여 얻어지는 아민 보호체 (2H)(식 중 PG1은 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기를 나타냄)를, 할로겐 유도체 (2I)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)와, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 탄산칼륨이나 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 피리돈 유도체 (2J)를 합성할 수 있다.

피리돈 유도체 (2J)의 보호기 PG1을, 산 처리 또는 가수소 분해 등의 적당한 방법에 의해 탈보호함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-2)를 제조할 수 있다.

가 하기 식 (iii):

[식 중,

가

[식 중,

X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄]으로 표시되는 화합물 (1B-3)의 합성 방법을 이하에 나타내었다.

할로겐 유도체 (3A)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타내고, Me는 메틸을 나타냄)와 보론산 유도체 (3B)(식 중 -B(OPG2)₂는, -B(OH)₂또는 카테콜보란, 피나콜보란, 보론산N-메틸이미노이아세트산에스테르 등의 적당한 보론산 유도체를 나타냄)를, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 부탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산삼칼륨 등의 염기와, 아세트산구리 등의 존재 하 또는 비존재 하, 2,4,6-트리이소프로필-2'-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등의 존재 하 또는 비존재 하, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써 니트릴 유도체 (3C)를 합성할 수 있다.

또한, 보론산 유도체 (3D)(식 중 -B(OPG2)₂는, -B(OH)₂ 또는 카테콜보란, 피나콜보란, 보론산N-메틸이미노이아세트산에스테르 등의 적당한 보론산 유도체를 나타내고, Me는 메틸을 나타냄)와 할로겐 유도체 (3E)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)를, 예를 들어 1,4-디옥산 또는 톨루엔, 부탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산삼칼륨 등의 염기와, 아세트산구리 등의 존재 하 또는 비존재 하, 2,4,6-트리이소프로필-2'-(디시클로헥실포스피노)비페닐 등의 존재 하 또는 비존재 하, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매의 존재 하에서 반응시킴으로써도 니트릴 유도체 (3C)를 합성할 수 있다.

니트릴 유도체 (3C)를, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세트산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금/탄소 등의 촉매의 존재 하, 예를 들어 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하, 상압 또는 가압의 수소 분위기 하에서 환원함으로써 아민 유도체 (3F)를 합성할 수 있다. 또한, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 수소화알루미늄리튬이나 보란·테트라히드로푸란 착체 등을 사용하여 반응시킴으로써도, 아민 유도체 (3F)를 합성할 수 있다. 또한, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 물 등의 공용매의 존재 하 또는 비존재 하, 예를 들어 염화코발트 등의 촉매의 존재 하, 테트라히드로붕산나트륨 등을 사용하여 반응시킴으로써도, 아민 유도체 (3F)를 합성할 수 있다. 아민 유도체 (3F)에, 예를 들어 아세트산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 브롬화수소산 등을 작용시킴으로써 피리돈 유도체 (3G)를 합성할 수 있다.

피리돈 유도체 (3G)의 아미노기를, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기로 보호하여 얻어지는 아민 보호체 (3H)(식 중 PG1은 tert-부톡시카르보닐기(Boc기)나 벤질옥시카르보닐기(Cbz기) 등의 적당한 보호기를 나타냄)를 할로겐 유도체 (3I)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)와, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 탄산칼륨이나 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 피리돈 유도체 (3J)를 합성할 수 있다.

피리돈 유도체 (3J)의 보호기 PG1을, 산 처리 또는 가수소 분해 등의 적당한 방법에 의해 탈보호함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-3)을 제조할 수 있다.

가 하기 식 (v):

[식 중,

X₁'이 -Cy를 나타냄]일 때, 즉

가

로 표시되는 화합물 (1B-5)의 합성 방법을 이하에 나타낸다.

피리돈 유도체 (5A)와 할로겐 유도체 (5B)(식 중 L은 요오드 원자나 브롬 원자, 염소 원자를 나타냄)를, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 1,4-디옥산 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 인산칼륨 등의 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 예를 들어 요오드화구리(I) 등의 촉매 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센이나 N,N'-디메틸에틸렌디아민 등의 배위자의 존재 하에서 반응시킴으로써 얻어지는 치환 피리돈 유도체 (5C)를, 예를 들어 사염화탄소 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 N-브로모숙신산이미드와 같은 브롬화제와, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제의 존재 하에서 가열함으로써 브로마이드 유도체 (5D)를 합성할 수 있다. 브로마이드 유도체 (5D)에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 테트라히드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들어 아지드화나트륨 등의 아지드화제를 작용시킴으로써 아지드 유도체 (5E)를 합성할 수 있다.

아지드 유도체 (5E)를, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세트산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들어 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐, 백금/탄소 또는 린들러 촉매 등의 촉매의 존재 하, 상압 또는 가압의 수소 분위기 하에서 환원함으로써 목적으로 하는 화합물 (1B-5)를 제조할 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 실시예에서 사용하는 장치, 시약 등에 대해서, 특별히 기재가 없는 것은, 당 분야에서 통상 실시되고 있는 방법에 따라서 용이하게 제조 입수할 수 있거나, 또는 상업적으로 입수 가능한 것이다. 또한, 표제 화합물에 있어서의 ％는, 수율을 의미한다.

참고예 화합물의 구조식 및 물성값을 표 2에 나타내었다.

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 2-4]

[표 2-5]

참고예 A- 1: 5 - 플루오로벤조푸란 -2- 일술포닐클로라이드 (A- 1)의 합성

(공정 1) 2-(2,2-디브로모비닐)-4-플루오로페놀의 합성

사브롬화탄소(1.70kg, 5.14mol)의 디클로로메탄(80mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 트리페닐포스핀(2.07kg, 7.91mol)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민(1.30kg, 12.8mol)을 첨가한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드(300g, 2.14mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 교반한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(300g, 1.01mol, 47％)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.54 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.41(s, 1H).

(공정 2) 2-브로모-5-플루오로벤조푸란의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(300g, 1.01mol), 요오드화구리(I)(15.5g, 81mmol) 및 인산칼륨(430g, 2.03mol)에 테트라히드로푸란(2L)을 첨가하여 80℃에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제 화합물(120g, 0.56mol, 55％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.41-7.37 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.71 (s, 1H).

(공정 3) 5-플루오로벤조푸란-2-일술포닐클로라이드 (A-1)의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(80g, 0.37mol)에 디에틸에테르(2L)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 1.3mol/L tert-부틸리튬(n-펜탄 용액, 375mL, 0.49mol)을 천천히 적하하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후, 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물에 이산화황을 25분간 취입하였다. 0℃에서 N-클로로숙신산이미드(65g, 0.49mol)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 표제 화합물(28g, 0.12mol, 32％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 235(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.67-7.63 (m, 2H), 7.47-7.34 (m, 2H).

참고예 A- 2: 4 - 플루오로벤조푸란 -2- 일술포닐클로라이드 (A- 2)의 합성

5-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 대신에 6-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 사용하여, 참고예 A-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.

MS (ESI) m/z 235(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.8 Hz, 1H).

참고예 A- 3: 5 - 메틸벤조푸란 -2- 일술포닐클로라이드 (A- 3)의 합성

5-메틸벤조푸란(5.2g, 39mmol)의 테트라히드로푸란(75mL) 용액을 -40℃로 냉각하고, 2.5mol/L n-부틸리튬(헥산 용액, 19mL, 48mmol)을 첨가하여 40분간 교반하였다. 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서, 반응 혼합물에 이산화황을 20분간 취입한 후, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 불용물을 여취, 건조하였다. 얻어진 고체에 디클로로메탄(300mL) 및 N-클로로숙신산이미드(31g, 0.23mol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하여 표제 화합물(3.0g, 13mmol, 33％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 231(M+H)⁺

참고예 A- 4: 4 - 클로로푸로[3,2-c]피리딘 -2- 술포닐클로라이드 (A- 4)의 합성

4-클로로푸로[3,2-c]피리딘(3.0g, 20mmol)의 테트라히드로푸란(80mL) 용액을 -40℃로 냉각하고, 2.5mol/L n-부틸리튬(헥산 용액, 9.4mL, 24mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서, 반응 혼합물에 이산화황을 30분간 취입한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 헥산(100mL)을 첨가하고, 불용물을 여취, 건조하였다. 얻어진 고체에 디클로로메탄(75mL)을 첨가한 후, 0℃에서 N-클로로숙신산이미드(3.1g, 23mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 5회 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(3.5g, 14mmol, 71％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 252(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=6.0, 1.0 Hz, 1H).

참고예 B-1: (2S)-1-(벤조푸란-2- 일술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 (B- 1)의 합성

L-프롤린(53mg, 0.46mmol)을 2mol/L 수산화나트륨 수용액(2mL) 및 테트라히드로푸란(2mL)에 용해시켜, 벤조푸란-2-술포닐클로라이드(120mg, 0.56mmol)를 첨가하고, 실온에서 몇 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출 후, 수층을 2mol/L 염산으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하여 얻어진 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 엷은 황백색 결정(110mg, 0.37mmol, 81％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 296(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).

참고예 B-2: (2S)-1-(5- 플루오로벤조푸란 -2-일) 술포닐피롤리딘 -2- 카르복실산 (B-2)의 합성

벤조푸란-2-술포닐클로라이드 대신에 A-1을 사용하고, 참고예 B-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 69％).

MS (ESI) m/z 314(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.68-7.65 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 1H).

참고예 B-3: (2S)-2-[(5- 플루오로벤조푸란 -2-일) 술포닐아미노 ]프로판산 (B-3)의 합성

알라닌 tert-부틸에스테르 염산염(0.18g, 1.0mmol)에 아세토니트릴(5mL), A-1(0.28g, 1.2mmol) 및 트리에틸아민(0.30mL, 2.2mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(0.24g, 0.84mmol, 84％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 288(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.75 (br-s, 1H), 8.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (ddd, J=9.3, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (dq, J=8.9, 7.2 Hz, 1H), 1.26(d, J=7.2 Hz, 3H).

참고예 B-4: ( 2S,3S )-1-(벤조푸란-2- 일술포닐 )-3- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복실산 (B- 4)의 합성

L-프롤린 대신에 (3S)-3-히드록시-L-프롤린을 사용하고, 참고예 B-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다.

MS (ESI) m/z 312(M+H)⁺

참고예 B-5: (2S,3S)-1-(5- 플루오로벤조푸란 -2- 일술포닐 )-3- 히드록시피롤리 딘-2-카르복실산 (B-5)의 합성

(공정 1) (3S)-3-히드록시-L-프롤린 메틸에스테르 염산염의 합성

(3S)-3-히드록시-L-프롤린(1.5g, 12mmol)에 메탄올(20mL) 및 염화티오닐(1.4g, 0.12mol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 발생한 불용물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물(1.9g, 10mmol, 91％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 146(M+H)⁺

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).

(공정 2) (2S,3S)-1-(5-플루오로벤조푸란-2-일술포닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 메틸에스테르의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(1.2g, 6.7mmol)에 디클로로메탄(20mL), 트리에틸아민(2.8mL, 20mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(82mg, 0.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 A-1(1.6g, 6.7mmol)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(1.4g, 4.1mmol, 61％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 344(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).

(공정 3) (2S,3S)-1-(5-플루오로벤조푸란-2-일술포닐)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (B-5)의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(1.2g, 3.5mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 2mol/L 수산화리튬 수용액(10mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액으로부터 메탄올을 증류 제거한 후, 농염산을 첨가하여 발생한 석출물을 여취, 건조하여 표제 화합물(0.78g, 2.4mmol, 68％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 330(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ7.65-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (dt, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).

표 2에 기재된 B-6, B-10, B-14 내지 B-16은, 대응하는 시판하고 있는 시약을 사용하여 참고예 B-1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.

참고예 B-7: (2S)-1-(5- 플루오로벤조푸란 -2- 일술포닐 )-4,4- 디플루오로피롤리 딘-2-카르복실산 (B- 7)의 합성

4,4-디플루오로-L-프롤린 메틸에스테르(0.81g, 4.9mmol)의 피리딘(20mL) 용액에 A-1(1.2g, 4.9mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 수용액을 첨가하여 pH4로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 분별하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물의 메틸에스테르를 얻었다. 얻어진 메틸에스테르에 메탄올(20mL) 및 2mol/L 수산화리튬 수용액(20mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액으로부터 메탄올을 증류 제거한 후, 농염산을 첨가하여 발생한 석출물을 여취, 건조하여 표제 화합물(0.72g, 2.1mmol, 42％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 350(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.66-7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).

참고예 B-8: (2S)-1-(5- 플루오로벤조푸란 -2- 일술포닐 ) 아제티딘 -2- 카르복실산 (B-8)의 합성

(S)-아제티딘-2-카르복실산(1.9g, 19mmol)에 포화수산화나트륨 수용액(15mL) 및 A-1(4.5g, 19mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증류 제거한 후, 1mol/L 염산 수용액으로 pH3 내지 4로 조정하고, 석출물을 여취, 건조하여 표제 화합물(4.0g, 13mmol, 71％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 300(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.71 (dd, J=9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).

참고예 B- 9: 1 -[(5- 플루오로벤조푸란 -2-일) 술포닐아미노 ] 시클로프로판카르복 실산 (B-9)의 합성

1-아미노시클로프로판카르복실산(0.37g, 3.6mmol)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 A-1(1.0g, 4.3mmol) 및 2mol/L 수산화나트륨 수용액(3.0mL, 6.0mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 물로 추출하고, 수층에 2mol/L 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(0.30g, 1.0mmol, 28％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 300(M+H)⁺

참고예 B-11: (2S)-1- 푸로[3,2-c]피리딘 -2- 일술포닐피롤리딘 -2- 카르복실산 (B-11)의 합성

(공정 1) (2S)-1-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐피롤리딘-2-카르복실산의 합성

L-프롤린(1.0g, 8.8mmol) 및 수산화나트륨(0.64g, 16mmol)에 물(12mL)을 첨가하여 용해시켜, 0℃에서 25분간 교반한 후, A-4(2.0g, 8.0mmol)의 테트라히드로푸란(18mL) 용액을 천천히 첨가하고, 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 6mol/L 염산 수용액을 첨가하여 pH4로 조정하고, 불용물을 여취, 건조시켜서 표제 화합물(1.1g, 3.3mmol, 42％)의 백색 고체를 얻었다.

MS (ESI) m/z 331(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.49 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.96-1.75 (m, 3H).

(공정 2) (2S)-1-푸로[3,2-c]피리딘-2-일술포닐피롤리딘-2-카르복실산 (B-11)의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(0.80g, 2.4mmol)에 아세트산(25mL) 및 테트라히드로푸란(25mL)을 첨가하여 용해시켜, 10％ 팔라듐/탄소(150mg) 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서, 70℃에서 4시간 교반한 후, 촉매를 여과 분별하고, 여과액에 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 메탄올(8mL)을 첨가하고, 불용물을 여취, 건조시켜서 표제 화합물(0.30g, 1.0mmol, 42％)의 백색 고체를 얻었다.

MS (ESI) m/z 297(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31-4.28 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H).

참고예 B-12: (2S)-1-(5- 메틸벤조푸란 -2- 일술포닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 (B-12)의 합성

L-프롤린(0.42g, 3.6mmol)에 포화수산화나트륨 수용액(10mL)을 첨가하여 용해시켜, 0℃에서 A-3(0.91g, 4.0mmol)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하여 분층시켰다. 유기층을 버리고, 수층을 감압 농축하여 잔존한 디클로로메탄을 제거하고, 10mol/L 염산 수용액을 천천히 가하여 산성으로 하였다. 석출물을 여취, 건조하여 표제 화합물(0.78g, 2.5mmol, 70％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 310(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).

참고예 B- 13: 1 -( 푸로[3,2-c]피리딘 -2- 일술포닐아미노 ) 시클로프로판카르복 실산 (B-13)의 합성

(공정 1) 1-[(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-2-일)술포닐아미노]시클로프로판카르복실산메틸의 합성

A-4(3.4g, 14mmol) 및 1-아미노시클로프로판카르복실산메틸(2.0g, 13mmol)에 디클로로메탄(150mL)과 피리딘(24mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기층을 분층시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 건조하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(0.50g, 1.5mmol, 11％)을 얻었다.

(공정 2) 1-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일술포닐아미노)시클로프로판카르복실산메틸의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(0.50g, 1.5mmol)과 10％ 팔라듐/탄소(0.40g)에 트리에틸아민(0.50mL)과 메탄올(25mL)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 35℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취 TLC(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.16g, 0.52mmol, 35％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ9.05 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 2H).

(공정 3) 1-(푸로[3,2-c]피리딘-2-일술포닐아미노)시클로프로판카르복실산 (B-13)의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(0.16g, 0.52mmol)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 2mol/L 수산화리튬 수용액(3mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 35℃에서 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 얻어진 수용액에 0℃에서 농염산을 첨가하여 pH4로 조정하였다. 불용물을 여취, 건조하여 표제 화합물(0.12g, 0.41mmol, 80％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 283(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ12.56 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H).

참고예 C- 1: 5 -( 아미노메틸 )-3-이소프로필-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리미딘-2,4-디온염산염 (C-1)의 합성

(공정 1) 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디온의 합성

티민(7.6g, 60mmol), 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(16g, 60mmol) 및 요오드화구리(I)(3.4g, 18mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(220mL)와 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(18g, 0.12mol)을 첨가하고, 질소 가스로 2회 탈기하였다. 140℃에서 8시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(1.9g, 7.0mmol, 12％)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ11.53 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 3H), 1.82 (s, 3H).

(공정 2) 3-이소프로필-5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디온의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(0.97g, 3.6mmol) 및 탄산칼륨(0.99g, 7.2mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(25mL)와 2-요오도프로판(0.73g, 4.3mmol)을 첨가하고, 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 3.4mmol, 94％)을 얻었다.

(공정 3) 5-(브로모메틸)-3-이소프로필-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디온의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(0.89g, 2.8mmol), N-브로모숙신산이미드(0.56g, 3.1mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(89mg, 0.54mmol)에 사염화탄소(55mL)를 첨가하여 85℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(0.25g, 0.64mmol, 22％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.79-7.76 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).

(공정 4) N-[[3-이소프로필-2,4-디옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일]메틸]카르밤산 tert-부틸의 합성

공정 3에서 얻어진 화합물(0.25g, 0.64mmol) 및 아지드화나트륨(44mg, 0.67mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시켜, 이탄산디-tert-부틸(0.21g, 0.96mol)과 팔라듐/탄소(0.15g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(0.23g, 0.54mmol, 84％)을 얻었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ7.76-7.73 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.00 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

(공정 5) 5-(아미노메틸)-3-이소프로필-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디온 염산염 (C-1)의 합성

공정 4에서 얻어진 화합물(0.58g, 1.4mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켜, 4mol/L 염산(디클로로메탄 용액, 5mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르(20mL)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 건조하여 표제 화합물(0.48g, 1.3mmol, 97％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 328(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.27 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (d, J=7.0 Hz, 6H).

참고예 C- 2: 5 -( 아미노메틸 )-3-에틸-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리미딘-2,4-디온 염산염 (C- 2)의 합성

2-요오도프로판 대신에 요오도에탄을 사용하고, 참고예 C-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 3％).

MS (ESI) m/z 314(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ8.27 (s, 3H), 8.19 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.17 (t, J=6.9 Hz, 3H).

참고예 C- 3: 5 -( 아미노메틸 )-3- 메틸 -1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리미딘-2,4-디온 염산염 (C- 3)의 합성

2-요오도프로판 대신에 요오도메탄을 사용하고, 참고예 C-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 1％).

MS (ESI) m/z 300(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).

참고예 C- 4: 3 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-5-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-4)의 합성

(공정 1) 2-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르보니트릴의 합성

5-브로모-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(426mg, 2.00mmol), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(760mg, 4.00mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(146mg, 0.200mmol)에 1,4-디옥산(9.5mL)과 1mol/L 탄산나트륨 수용액(9.5mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 100℃에서 20분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물과 포화 식염수로 순차 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(505mg, 1.82mmol, 91％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 279(M+H)⁺

(공정 2) N-[[2-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피리딘-3-일]메틸]카르밤산 tert-부틸의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(300mg, 1.08mmol)의 아세트산(9mL) 용액에 10％ 팔라듐/탄소(30mg)를 첨가하고, 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 교반한 후, 촉매를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 20％ 브롬화수소/아세트산 용액(9mL)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, 아세토니트릴(9mL), 트리에틸아민(0.255mL, 1.83mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(236mg, 1.08mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(102mg, 0.277mmol, 26％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 369(M+H)⁺

(공정 3) N-[[1-이소프로필-2-옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]카르밤산 tert-부틸의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(102mg, 0.277mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에, 탄산세슘(90.1mg, 0.277mmol) 및 2-요오도프로판(33.0μL, 0.332mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(46.3mg, 0.113mmol, 41％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 411(M+H)⁺

(공정 4) 3-(아미노메틸)-1-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-4)의 합성

공정 3에서 얻어진 화합물(46.3mg, 0.113mmol)에, 4mol/L 염산(1,4-디옥산 용액, 3mL)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(39.6mg, 0.113mmol, 100％)의 백색 고체를 얻었다.

MS (ESI) m/z 311(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ8.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 4H), 5.29 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 1.49 (d, J=6.9 Hz, 6H).

참고예 C- 5: 5 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-3-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-5)의 합성

(공정 1) 6-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르보니트릴의 합성

5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴(200mg, 0.939mmol), [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(357mg, 1.88mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(34.4mg, 0.0470mmol)에 1,4-디옥산(2.5mL)과 1mol/L 탄산나트륨 수용액(2.5mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 100℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(244mg, 0.877mmol, 94％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 279(M+H)⁺

(공정 2) 5-(아미노메틸)-1-이소프로필-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-5)의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(244mg, 0.877mmol)의 아세트산(12mL) 용액에 10％ 팔라듐/탄소(50mg)을 첨가하고, 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 6시간 교반한 후, 촉매를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 20％ 브롬화수소/아세트산 용액(5mL)을 첨가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, 아세토니트릴(5mL), 트리에틸아민(0.367mL, 2.63mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(192mg, 0.877mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 용해시켜, 탄산세슘(572mg, 1.76mmol) 및 2-요오도프로판(175μL, 1.76mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 얻어진 화합물에, 4mol/L 염산(1,4-디옥산 용액, 4mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(91.9mg, 0.265mmol, 30％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 311(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.41 (brs, 3H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.17 (hept, J=6.8 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 2H), 1.35 (d, J =6.8 Hz, 6H).

참고예 C- 6: 5 -( 아미노메틸 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-6)의 합성

(공정 1) 5-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-온의 합성

5-메틸-1H-피리딘-2-온(2.0g, 18mmol), 1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(5.9g, 22mmol), 요오드화구리(I)(6.7g, 3.6mmol), 인산칼륨(7.7g, 37mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.70g, 7.3mmol)에 1,4-디옥산(15mL)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 109℃에서 밤새 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 물에 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(4.2g, 17mmol, 91％)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.4, Hz, 2H), 7.52 (s, 1H) 7.41 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=9.2 Hz, 1H) 2.05 (s, 3H).

(공정 2) 5-(브로모메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-온의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.9mmol), N-브로모숙신산이미드(0.80g, 4.7mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(0.10g, 0.61mmol)에 사염화탄소(15mL)를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 3.3mmol, 84％)을 얻었다.

(공정 3) N-[[6-옥소-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피리딜]메틸]카르밤산 tert-부틸의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(0.80g, 2.4mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15mL) 용액에, 아지드화나트륨(0.20g, 2.7mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란(15mL)을 첨가하여 용해시켜, 팔라듐/탄소(20mg) 및 이탄산디-tert-부틸(1.0g, 4.8mmol)을 첨가하고, 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 4시간 교반하였다. 셀라이트를 사용하여 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(0.25g, 0.68mmol, 28％)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H). 4.88 (br s, 1H), 4.11 (d, J=6 Hz, 2H) 1.50 (s, 9H).

(공정 4) 5-(아미노메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-온 염산염 (C-6)의 합성

공정 3에서 얻어진 화합물(0.25g, 0.68mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시켜, 2mol/L 염화수소(아세트산에틸 용액, 5mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 디클로로메탄(2mL)을 첨가하고, 불용물을 여과 취출함으로써 표제 화합물의 백색 분말(0.15g, 0.50mmol, 74％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 269(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ7.90-7.86 (m, 3H), 7.74 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H).

참고예 C- 7: 5 -( 아미노메틸 )-3-이소프로필-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리 딜]피리미딘-2,4-디온 (C- 7)의 합성

(공정 1) 3-이소프로필-5-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-카르복실산 tert-부틸의 합성

5-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(25.0g, 198mmol)에 아세토니트릴(25.0mL)을 첨가하여 용해시켜, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(483mg, 3.96mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(45.4g, 208mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사에 탄산칼륨(46.5g, 337mmmol), 2-요오도프로판(20.1mL, 202mmol), N,N-디메틸포름아미드(172mL)를 첨가하여 30℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류 제거한 잔사에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(23.5g, 87.6mmol, 52％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 269(M+H)⁺

(공정 2) 2-[(3-이소프로필-2,4-디옥소-1H-피리미딘-5-일)메틸]이소인돌린-1,3-디온의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(23.5g, 87.6mmol)을 사염화탄소(93.0mL)에 용해시켜, N-브로모숙신이미드(17.1g, 96.5mmol)와 아조비스이소부티로니트릴(145mg, 0.877mmol)을 첨가하여 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 디클로로메탄을 사용하여 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하여 5-(브로모메틸)-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-1-카르복실산 tert-부틸의 조생성물을 얻었다. 탄산칼륨(26.0g, 189mmol)과 프탈이미드(15.2g, 102mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(120mL) 현탁액을 28℃에서 30분간 교반한 후, 5-(브로모메틸)-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-1-카르복실산 tert-부틸의 조생성물 N,N-디메틸포름아미드 용액(52mL)을 첨가하고, 28℃에서 밤새 교반하였다. 아세트산에틸을 사용하여 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(2.20g, 7.03mmol)과 5-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-1-카르복실산 tert-부틸(3.41g, 8.27mol)을 각각 얻었다. 얻어진 5-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-1-카르복실산 tert-부틸(3.41g, 8.27mol)을 디클로로메탄(20.0mL)에 용해시켜, 트리플루오로아세트산(5.0mL)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 표제 화합물(2.59g, 8.27mmol)을 추가로 얻었다(합계 수율 18％).

MS (ESI) m/z 314(M+H)⁺

(공정 3) 2-[[3-이소프로필-2,4-디옥소-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-5-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(939mg, 3.00mmol)에 [6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산(860mg, 4.50mmol)과 아세트산구리(815mg, 4.50mmol), 피리딘(483μL, 6.00mmol), 분자체 4Å(500mg), N,N-디메틸포름아미드(30.0mL)를 첨가하여 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸을 사용하여 셀라이트 여과하고, 물과 에틸렌디아민사아세트산(1.0g)을 첨가하여 아세트산에틸과 헥산으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(370mg, 0.808mmol, 27％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 459(M+H)⁺

(공정 4) 5-(아미노메틸)-3-이소프로필-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피리미딘-2,4-디온 (C-7)의 합성

공정 3에서 얻어진 화합물(370mg, 0.808mmol)에 히드라진 일수화물(236μL, 4.85mmol)과 에탄올(16.0mL)을 첨가하여 65℃에서 1시간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 증류 제거하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(229mg, 0.698mmol, 86％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 329(M+H)⁺

참고예 C- 8: 5 -( 아미노메틸 )-3-이소프로필-1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리 딜]피리미딘-2,4-디온 (C-8)의 합성

(공정 1) 2-[[3-이소프로필-2,4-디옥소-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리미딘-5-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온의 합성

참고예 C-7의 공정 2에서 얻어진 화합물(626mg, 2.00mmol)에 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘(601mg, 2.20mmol), 요오드화구리(114mg, 0.6mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(596μL, 4.00mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(7.4mL)를 첨가하고 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 170℃에서 45분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(400mg, 0.873mmol, 44％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 459(M+H)⁺

(공정 2) 5-(아미노메틸)-3-이소프로필-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리미딘-2,4-디온 (C-8)의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(400mg, 0.873mmol)에 히드라진 일수화물(127μL, 2.62mmol)과 에탄올(16.0mL)을 첨가하여 65℃에서 30분간 교반하고, 추가로 히드라진 일수화물(127μL, 2.62mmol)을 첨가하여 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여 유기 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물(286mg, 0.873mmol, 99％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 329(M+H)⁺

참고예 C- 9: 5 -( 아미노메틸 )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온 (C-9)의 합성

(공정 1) 2-[[1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-5-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온의 합성

[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 대신에 4-플루오로페닐보론산을 사용하고, 참고예 C-7의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 80％).

MS (ESI) m/z 408(M+H)⁺

(공정 2) 5-(아미노메틸)-1-(4-플루오로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온 (C-9)의 합성

참고예 C-8의 공정 1에서 얻어진 화합물 대신에 공정 1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 C-8의 공정 2와 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 99％).

MS (ESI) m/z 278(M+H)⁺

참고예 C- 10: 5 -( 아미노메틸 )-1-(4- 클로로페닐 )-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온 (C-10)의 합성

(공정 1) 2-[[1-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2,4-디옥소-피리미딘-5-일]메틸]이소인돌린-1,3-디온의 합성

[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산 대신에 4-클로로페닐보론산을 사용하고, 참고예 C-7의 공정 3과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 80％).

MS (ESI) m/z 424(M+H)⁺

(공정 2) 5-(아미노메틸)-1-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-피리미딘-2,4-디온 (C-10)의 합성

MS (ESI) m/z 294(M+H)⁺

참고예 C- 11: 3 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-5-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리 딜]피리딘-2-온 염산염 (C-11)의 합성

[4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 대신에 [6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산을 사용하고, 참고예 C-4와 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 8％).

MS (ESI) m/z 312(M+H)⁺

참고예 C- 12: 3 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-5-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리 딜]피리딘-2-온 염산염 (C-12)의 합성

(공정 1) 2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-카르보니트릴의 합성

5-브로모-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴(300mg, 1.41mmol), 비스(피나콜라토)디보론(393mg, 1.55mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(51.5mg, 0.0704mmol) 및 아세트산칼륨(415mg, 4.23mmol)에 1,4-디옥산(2.4mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 120℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(318mg, 1.41mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(51.5mg, 0.0704mmol) 및 1mol/L 탄산나트륨 수용액(2.4mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치를 사용하여 100℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(370mg, 1.32mmol, 94％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 280(M+H)⁺

(공정 2) [2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3-피리딜]메탄아민 2트리플루오로아세트산염의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(426mg, 1.53mmol)의 아세트산(30mL) 용액에 10％ 팔라듐/탄소(85mg)을 첨가하고, 상압의 수소 분위기 하, 실온에서 14시간 교반한 후, 촉매를 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(276mg, 0.539mmol, 35％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 284(M+H)⁺

(공정 3) 3-(아미노메틸)-1-이소프로필-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-온 염산염 (C-12)의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물(276mg, 0.539mmol)에 20％ 브롬화수소/아세트산 용액(5mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, 아세토니트릴(5mL), 트리에틸아민(0.226mL, 1.62mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(118mg, 0.539mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 첨가하여 용해시켜, 탄산세슘(352mg, 1.08mmol) 및 2-요오도프로판(0.107mL, 1.08mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 얻어진 화합물에, 4mol/L 염산(1,4-디옥산 용액, 2mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 표제 화합물(27.4mg, 0.0788mmol, 15％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 312(M+H)⁺

참고예 C- 13: 5 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-3-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리 딜]피리딘-2-온 염산염 (C-13)의 합성

[4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 대신에 [6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]보론산을 사용하고, 참고예 C-5와 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 7％).

MS (ESI) m/z 312(M+H)⁺

참고예 C- 14: 5 -( 아미노메틸 )-1-이소프로필-3-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리 딜]피리딘-2-온 염산염 (C-14)의 합성

(공정 1) 6-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-3-카르보니트릴의 합성

5-브로모-2-메톡시피리딘-3-카르보니트릴 대신에 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-카르보니트릴을 사용하고, 참고예 C-12 공정 1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 74％).

MS (ESI) m/z 280(M+H)⁺

(공정 2) 5-(아미노메틸)-1-이소프로필-3-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]피리딘-2-온 염산염 (C-14)의 합성

6-메톡시-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-카르보니트릴 대신에 공정 1에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 C-5 공정 2와 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 8％).

MS (ESI) m/z 312(M+H)⁺

실시예 화합물의 구조식을 표 3에 물성값을 표 4에 각각 나타내었다.

[표 3-1]

[표 3-2]

[표 3-3]

[표 3-4]

[표 3-5]

[표 3-6]

[표 3-7]

[표 4-1]

[표 4-2]

[표 4-3]

[표 4-4]

[표 4-5]

[표 4-6]

[표 4-7]

실시예 1: (2S)-1-(벤조푸란-2- 일술포닐 )-N-[[3-이소프로필-2,4- 디옥소 -1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드 ( 1)의 합성

B-1(29mg, 0.10mmol), C-1(36mg, 0.10mmol), WSC 염산염(24mg, 0.12mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(16mg, 0.12mmol)에 디클로로메탄(1mL)과 트리에틸아민(20μL, 0.15mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(44mg, 0.073mmol, 73％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 605(M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.38 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.41 (ddd, J=7.7, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (hept, J=6.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 3H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.9 Hz, 6H).

실시예 2 내지 실시예 8은, 참고예 기재된 화합물 및 대응하는 시판하고 있는 시약을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.

실시예 9: (2S)-1-(벤조푸란-2-일 술포닐)-N-[[2,4-디옥소-3-테트라히드로피란-4-일-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드 (9)의 합성

(공정 1) 5-(아미노메틸)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-2,4-디온 염산염의 합성

2-요오도프로판을 사용한 알킬화 공정인 공정 2를 제외한 참고예 C-1과 동일한 조작에 의해 표제 화합물을 얻었다(수율 34％).

MS (ESI) m/z 286(M+H)⁺

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ11.9 (s, 1H), 8.23 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H).

(공정 2) N-[[2,4-디옥소-3-테트라히드로피란-4-일-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일]메틸]카르밤산 tert-부틸의 합성

공정 1에서 얻어진 화합물(64mg, 0.2mmol)에 디클로로메탄(2.0mL)을 첨가하여 용해시켜, 트리에틸아민(82μL, 0.60mmol) 및 이탄산디-tert-부틸(48mg, 0.22mmol)을 첨가하고, 실온에서 이틀 밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 분별하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사(77mg, 0.2mmol)로부터 칭량한 잔사(46mg, 0.12mmol)에 탄산칼륨(82mg, 0.59mmmol), 요오드화칼륨(2.0mg, 0.012mmol), N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 및 4-브로모테트라히드로피란(33μL, 0.30mmol)을 첨가하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 0.1％ 트리플루오로아세트산 수용액으로 중화하고, 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(5mg, 0.011mmol, 9.2％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 470(M+H)⁺

(공정 3) (2S)-1-(벤조푸란-2-일술포닐)-N-[[2,4-디옥소-3-테트라히드로피란-4-일-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리미딘-5-일]메틸]피롤리딘-2-카르복사미드 (9)의 합성

공정 2에서 얻어진 화합물에 4mol/L 염산/1,4-디옥산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에, B-1(5.8mg, 0.020mmol), WSC 염산염(4.5mg, 0.024mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(3.3mg, 0.024mmol)에 디클로로메탄(1mL)과 트리에틸아민(4.0μL, 0.029mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(물-아세토니트릴, 각각 0.1％ 트리플루오로아세트산 넣음)로 정제하여 표제 화합물(5.2mg, 0.0080mmol, 73％)을 얻었다.

MS (ESI) m/z 647(M+H)⁺

1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ8.38 (dd, J=5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06-4.90 (m, 1H), 4.22 (dd, J=8.0, 3.8 Hz, 1H), 4.11-3.90 (m, 4H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 3H), 1.67-1.48 (m, 3H).

실시예 10 내지 실시예 51은, 참고예에 기재된 화합물 및 대응하는 시판하고 있는 시약을 사용하고 실시예 1과 동일한 조작에 의해 합성하였다.

시험예 1: TRPA1 안타고니스트 활성의 측정

인간 TRPA1 발현 플라스미드

인간 TRPA1(GenBank 액세션 번호 NM_007332)을 코딩하는 cDNA(가즈사 DNA 겐큐쇼, 상품 번호: FHC07217)를 주형으로 하고, 프라이머 1(서열 번호: 1) 및 프라이머 2(서열 번호: 2)를 사용하여 PfuUltra High-Fidelity DNA 폴리머라제(Polymerase)(스트라타진)에 의한 PCR을 행하여, 인간 TRPA1 유전자 전체 길이를 증폭하였다.

5'측에는 제한 효소 HindIII의 인식 사이트(밑줄)를, 3'측에 XbaI 사이트(밑줄)를 부가하고, 또한 주형 서열의 GTT를 시종 코돈 TAG(굵은 글씨)로 변경하였다. 얻어진 이중쇄 DNA를 HindIII, XbaI로 효소 소화하고, 발현 플라스미드 pcDNA 3.1/zeo(+)(인비트로겐제)의 멀티 클로닝 사이트에 도입하여, 인간 TRPA1 발현 플라스미드를 얻었다.

세포 제조

인간 태아 신장 유래 293T 세포는 10％의 소 태아혈청, 10 유닛의 페니실린, 10μg의 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변법 이글 배지에서 배양하였다. 분석 전날에 3×10⁶개의 293T 세포를 직경 10cm 샤알레에 파종하고, CO₂ 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. OPTI-MEM I Reduced Serum Media(인비트로겐) 600μL와 Mirus TransIT-293(마이러스바이오) 18μL, 인간 TRPA1 발현 플라스미드 6μg을 혼합하고, 전량을 샤알레 상의 세포에 첨가하여, 유전자 도입하였다. 약 8시간 후에 세포를 회수하고, 12,000개/웰로 흑색 투명 바닥 폴리 D 리신 코팅 384 웰 플레이트에 파종하여, 밤새 배양하였다.

세포 내 칼슘 상승 측정

384 웰 플레이트로부터 배지를 제거하고, 20mM HEPES를 포함하는 HBSS(서모 피셔 사이언티픽)(pH7.2)에 용해한 칼슘 지시약(몰레큘라 디바이스, 상품명: FLIPR Calcium4 Assay Kit)을 38μL/웰 첨가하고, CO₂ 인큐베이터에서 1시간 염색하였다. 384 웰 플레이트를 실온에서 15분 이상 정치한 후, FDSS7000(하마마츠 포토닉스)에 세팅하고, 피검 물질 용액을 10μL/웰 첨가하였다. 10분 후에 알릴이소티오시아네이트 용액 12μL/웰을 첨가하고, 알릴이소티오시아네이트 용액 첨가 후의 상대 형광 강도 변화를 5분간 측정하였다.

피검 물질 제조

피검 물질 용액 및 알릴이소티오시아네이트 용액의 제조

피검 물질 용액은, 0.48％ 디메틸술폭시드, 평가 농도의 4.8배 농도의 피검 물질, 0.1％의 소 혈청 알부민 및 20mM HEPES를 포함하는 HBSS(서모 피셔 사이언티픽)(pH7.2)의 조성이 되도록 제조하였다. 알릴이소티오시아네이트 용액은, 0.1％ 디메틸술폭시드, 100μM 알릴이소티오시아네이트, 0.1％의 소 혈청 알부민 및 20mM HEPES를 포함하는 HBSS(서모 피셔 사이언티픽)(pH7.2)의 조성이 되도록 제조하였다.

안타고니스트 활성의 산출

피검 물질을 포함하지 않고, 알릴이소티오시아네이트를 포함하는 웰의 상대 형광 강도 변화를 활성률 100％, 피검 물질 및 알릴이소티오시아네이트 모두 포함하지 않는 웰의 상대 형광 강도 변화를 활성률 0％로 하고 피검 물질의 각 농도에 있어서의 활성률을 산출하였다. 활성률 100％에서 피검 물자의 활성률을 뺌으로써 각 농도의 피검 물자의 저해율을 산출하고, 50％의 저해율을 일으키는 피검 물질 농도를 IC50으로 하여, 엑셀 피트(idbs)에서 시그모이드 근사 곡선으로부터 산출하였다.

결과를 표 5에 나타내었다.

[표 5-1]

[표 5-2]

[표 5-3]

시험예 2: AITC 유발 동통 행동 평가 시험

피검 물질의 in vivo에 있어서의 유효성을 평가하는 목적으로, 마우스를 사용한 알릴이소티오시아네이트(AITC) 유발 동통 행동 평가 시험을 실시하였다.

AITC는 TRPA1 채널의 선택적 작동약이고, 동물에 투여하면 TRPA1 활성화에 의해 동통 행동을 야기한다. 따라서, AITC 투여 후의 동통 행동의 측정에 의해, 피검 물질의 생체 내에 있어서의 TRPA1 안타고니스트 작용의 강도를 평가할 수 있다.

1. 동물로의 피검 물질의 투여

동물은, 웅성 ICR 마우스 6 내지 8주령을 사용한다. 시험 전날에 마우스는 절식을 행한다. 피검 물질은, 복강 내 투여 또는 경구 투여에 의해 평가를 행한다. 복강 내 투여의 경우, AITC 투여의 30분 전에 투여를 행한다. 경구 투여의 경우, AITC 투여의 60분 전에 투여를 행한다.

2. AITC 유발 동통 행동 평가

AITC(0.1％)를 마우스의 왼발 발바닥에 피하 투여를 행하고, AITC의 투여 직후로부터 5분간의 발바닥을 핥는 행동을 한 시간(Licking time)을 계측한다.

3. 저해율의 산출

각 시험의 용매 투여군의 Licking time를 100％로 하고, 각 피검 물질 투여 시의 활성률(피검 물질 투여 시의 Licking time/용매 투여군의 Licking time×100)을 구하고, 100에서 활성률을 뺀 수치를 저해율로서 산출한다.

상기 방법에 의해, 본 발명의 화합물이 우수한 TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고, 체내 동태가 우수하고, 동물 모델에 있어서 우수한 약효를 나타내는 것을 확인할 수 있다.

시험예 3: AITC 유발 래트 혈류 평가 시험

피검 물질의 in vivo에 있어서의 유효성을 평가하는 목적으로, 래트를 사용한 알릴이소티오시아네이트(AITC) 유발 혈류 평가 시험을 실시하였다.

AITC은 TRPA1 채널의 선택적 작동약이고, 동물에 도포하면 TRPA1 활성화에 의해 말초의 혈류 상승을 야기한다. 따라서, AITC 도포 후의 혈류 상승의 측정에 의해, 피검 물질의 생체 내에 있어서의 TRPA1 안타고니스트 작용의 강도를 평가할 수 있다.

1. 동물로의 피검 물질의 투여

동물은, 웅성 SD 래트 9 내지 11주령을 사용하였다. 피검 물질은, AITC 도포의 60분 전에 경구 투여에 의해 평가를 행하였다. 전날에 동 개체에서 투여 매체를 투여했을 때의 혈류값을 측정하였다.

2. AITC 유발 혈류 평가

이소플루란 마취 하에서 래트를 복와위로 하고, 래트의 귀로부터 1cm의 거리의 위치에 레이저 도플러 혈류계(OMEGA FLOW FLO-N1 neuro science. inc)의 프로브로 레이저를 조사, 혈류를 측정하고, Power lab를 사용하여 기록을 행하였다. 혈류가 안정된 것을 확인하고, 15μL의 AITC(1％) 용액을 래트의 귀에 확장되도록 도포하고, 20분간의 혈류를 계측하였다.

3. 저해율의 산출

해석 각 시점(1, 5, 10, 15, 20분)의 10초간의 혈류량의 평균값을 산출하고, AITC 도포 전의 혈류량에 대한 변화량을 AUC(Area under the curve; 곡선 하 면적)로서 산출하였다. 또한, AUC(기준선의 백분율(％ of baseline))는, (피검 물질 투여 후의 AUC/동개체의 투여 매체 투여 시의 AUC의 평균값)×100으로 구한 값을, 양일 모두 투여 매체를 투여했을 때에 얻어진 AUC의 비로 보정함으로써 구하였다. 억제율은, 100-AUC(기준선의 백분율)로 구하였다.

결과를 도 1, 표 6에 나타내었다.

[표 6]

본 발명 화합물은, TRPA1 안타고니스트 활성을 갖고, 따라서, TRPA1이 관여하는 질환(예, 동통 관련 질환, 소화기 질환, 폐 질환, 방광 질환, 염증성 질환, 피부 질환 및 신경 질환)의 예방 및/또는 치료에 이용 가능하다.

이 목적에 있어서, 본 발명 화합물은 경구 투여 시의 혈중 농도 또는 생물학적 이용 가능성이 일정 정도 있고, 또한, 혈중 농도의 지속성을 갖고, 경구제로서 이용 가능성이 있다.

또한, 본 발명 화합물은, 산성 또는 알칼리성 용액 중에서의 안정성을 일정 정도 갖고 있으며, 여러 가지 제형에 적용할 수 있다.

또한, 본 발명 화합물은 특이적으로 TRPA1을 저해한다. 즉 본 발명 화합물은 분자 표적에 대한 선택성이 있고, 안전하게 사용할 수 있다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2016-21358(출원일 2016년 2월 5일)을 기초로 하고 있고 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.

SEQUENCE LISTING <110> EA Pharma Co., Ltd. <120> Heterocyclic sulfonamide derivatives and pharmaceutical agents containing them <130> 092557 <150> JP2016-021358 <151> 2016-02-05 <160> 2 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer 1 <400> 1 aactttagta agcttcgatc gccatgaag 29 <210> 2 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> primer 2 <400> 2 gtaccgatct agaattcgtt tactaaggct caag 34

Claims

식 (I):

[식 중,
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 아래 그림의 어느 기:

{식 중,
X₁'은, 하기 군 B로부터 선택되는 1종이고;
(군 B)
-Cy,
-C(R_x1R_x2)-Cy,
-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy,
-C(R_x1)=C(R_x2)-Cy,
-O-Cy,
-O-C(R_x1R_x2)-Cy,
-C(R_x1R_x2)-O-Cy,
-S(O)n-Cy,
-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy,
-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy,
-N(R_x5)-Cy,
-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy,
-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy,
-C(O)-N(R_x5)-Cy,
-N(R_x5)-C(O)-Cy,
-S(O)m-N(R_x5)-Cy,
-N(R_x5)-S(O)m-Cy, 및
-O-S(O)m-Cy
여기서, n은 0 내지 2의 정수를 나타내고; m은 1 또는 2를 나타내고; Cy는 치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)를 나타내고; R_x1, R_x2, R_x3, R_x4 및 R_x5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 치환기를 가져도 되는 C_1-6알킬기 또는 치환기를 가져도 되는 C_1-6알콕시카르보닐기를 나타내고;
X₂'은 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타냄}
Ar₁은, 치환기를 가져도 되는 C_6-10아릴기, 치환기를 가져도 되는 C_1-9헤테로아릴기 또는 치환기를 가져도 되는 C_3-7시클로알킬기를 나타내고;
R₁은, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1-6알킬기를 나타내고;
R₂는, 수소 또는 치환기를 가져도 되는 C_1-6알킬기를 나타내고;
R₃은, 수소를 나타내고;
R₄는, 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타내고;
R₅는, 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타내고;
R₁과 R₂는, 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성해도 됨]
로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이며, 여기서
「치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)」, 「치환기를 가져도 되는 C_1-6알킬기」, 「치환기를 가져도 되는 C_1-6알콕시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 되는 C_6-10아릴기」, 「치환기를 가져도 되는 C_1-9헤테로아릴기」 및 「치환기를 가져도 되는 C_3-7시클로알킬기」에서의 치환기는 하기 [치환기 군 A]:
[치환기 군 A]
(1) 할로게노기,
(2) 히드록시기,
(3) 시아노기,
(4) 니트로기,
(5) 카르복실기,
(6) 알케닐기,
(7) 알키닐기,
(8) 할로게노알킬기,
(9) 환상 알킬기(환 중에 헤테로 원자를 포함해도 됨),
(10) 아릴기,
(11) 헤테로아릴기,
(12) 알콕시기,
(13) 알킬티오기,
(14) 아릴기로 치환된, 알콕시기,
(15) 아릴기로 치환된, 알킬티오기,
(16) 헤테로아릴기로 치환된, 알콕시기,
(17) 헤테로아릴기로 치환된, 알킬티오기,
(18) 환상 알킬(환 중에 헤테로 원자를 포함해도 됨)옥시기,
(19) 아릴옥시기,
(20) 헤테로아릴옥시기,
(21) 할로게노알콕시기,
(22) 할로게노알킬티오기,
(23) 히드록시기로 치환된, 알콕시기,
(24) 알콕시기로 치환된, 알콕시기,
(25) 아미노기,
(26) 알킬기로 모노 또는 디치환된 아미노기,
(27) 카르바모일기,
(28) 알킬기로 모노 또는 디치환된 카르바모일기
(29) 술파모일기,
(30) 알킬기로 모노 또는 디치환된 술파모일기,
(31) 알카노일기,
(32) 알로일기,
(33) 알킬술포닐아미노기,
(34) 아릴술포닐아미노기,
(35) 헤테로아릴술포닐아미노기,
(36) 아실아미노기,
(37) 알콕시카르보닐아미노기,
(38) 알킬술포닐기,
(39) 알킬술피닐기, 및
(40) 알콕시카르보닐기
로부터 선택되며,
「치환기를 가져도 되는 질소 함유 환」, 「치환기를 가져도 되는 포화 또는 불포화의 환상의 기(헤테로 원자를 포함해도 됨)」에서의 치환기는 하기 [치환기 군 B]:
[치환기 군 B]
(1) [치환기 군 A]에서 예시된 기, 및
(2) 알킬기
로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R₁과 R₂가, 하나가 되어서 치환기를 가져도 되는 질소 함유 환을 형성하는, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, R₁이 수소, R₂가 C_1-6알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, Ar₁이 할로게노기, 할로게노C_1-6알킬기, 할로게노C_1-6알콕시기 및 C_1-6알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_6-10아릴기, 또는 할로게노기, 할로게노C_1-6알킬기, 할로게노C_1-6알콕시기 및 C_1-6알킬기로부터 선택되는 치환기를 1개 이상 갖는 C_1-9헤테로아릴기인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, X₁'이 -Cy, -O-Cy, -O-CH₂-Cy, 또는 -CH₂-CH₂-Cy인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제7항에 있어서, X₁'이 -Cy인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제8항에 있어서, Cy가 치환기를 가져도 되는 벤젠, 치환기를 가져도 되는 피리딘, 치환기를 가져도 되는 피리미딘, 치환기를 가져도 되는 피리다진, 또는 치환기를 가져도 되는 피라진인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염이며, 여기서 「치환기를 가져도 되는 벤젠」, 「치환기를 가져도 되는 피리딘」, 「치환기를 가져도 되는 피리미딘」, 「치환기를 가져도 되는 피리다진」 또는 「치환기를 가져도 되는 피라진」에 있어서의 치환기는, [치환기 군 B](제1항과 동의)로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제7항에 있어서, Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 또는 제4항에 있어서, R₄ 및 R₅가 수소이고;
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식

로 표시되는 기이고;
X₁'이 -Cy이고;
Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;
X₂'이 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타내고;
Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 또는 제4항에 있어서, R₄및 R₅가 수소이고;
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식

으로 표시되는 기이고;
X₁'이 -Cy이고;
Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;
X₂'이 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타내고;
Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항 또는 제4항에 있어서, R₄및 R₅가 수소이고;
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

로 표시되는 기이고;
X₁'이 -Cy이고;
Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;
X₂'이 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타내고;
Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 식 (I) 중, Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

이고;
부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;
R₄ 및 R₅가 수소이고;
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식:

으로 표시되는 기이고;
X₁'이 -Cy이고;
Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;
X₂'이 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타내는 것인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 식 (I) 중,
Ar₁이 아래 그림의 어느 기:

이고;
부분 구조 (a):

가 아래 그림의 어느 기:

이고;
R₄ 및 R₅가 수소이고;
환 A를 포함하는 부분 구조 (b):

가 하기 식 (i):

로 표시되는 기이고;
X₁'이 -Cy이고;
Cy가 아래 그림으로 표시되는 어느 기:

이고;
X₂'이 치환기를 가져도 되는 알킬기(치환기끼리가 하나가 되어서 환을 형성해도 됨)를 나타내는 것인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 하기 구조식의 어느 것으로 표시되는, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, TRPA1 안타고니스트인, 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는, 만성 동통, 급성 동통, 당뇨병성 신경병증(neuropathy), 골관절염, 천식, 만성 기침, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 췌장염, 항암제 유발 신경 장애, 소양증 및 알레르기성 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용인, 의약.
제18항에 있어서, 만성 동통, 급성 동통, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 기능성 위장 장애, 역류성 식도염, 염증성 장 질환, 항암제 유발 신경 장애 및 소양증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료용인, 의약.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제