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KR102736073B1 - Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법 - Google Patents

Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법 Download PDF

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KR102736073B1
KR102736073B1 KR1020207030741A KR20207030741A KR102736073B1 KR 102736073 B1 KR102736073 B1 KR 102736073B1 KR 1020207030741 A KR1020207030741 A KR 1020207030741A KR 20207030741 A KR20207030741 A KR 20207030741A KR 102736073 B1 KR102736073 B1 KR 102736073B1
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밍종 리
펭 리우
매튜 메데이로스
사무엘 케이. 레즈닉
지화 수이
제레미 엠. 트라빈스
자네타 포포비치-물러
슈바오 조우
광닝 마
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르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 개시는 식 I 또는 식 II에 따른 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 및/또는 호변 이성질체를 제공한다. MAT2B의 억제를 통해, 메틸티오아데노신 포스포릴라제(MTAP)를 암호화하는 유전자가 결실된 일부 암을 포함하여, 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물 및 식 I 및 II의 화합물이 또한 제공된다.

Description

Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법
S-아데노실메티오닌 합성효소로도 알려진 메티오닌 아데노실전달효소(MAT)는 메티오닌 및 ATP로부터 S-아데노실 메티오닌(SAM 또는 AdoMet)의 합성을 촉매하는 세포 효소이며; 촉매는 메티오닌 주기의 속도 제한 단계로 간주된다. SAM은 DNA 메틸화를 위한 주요 메틸 공여자인 폴리아민 생합성에서의 폴리아민 공여자이며, 유전자 전사와 세포 증식 뿐만 아니라 이차 대사산물의 생산에 관여한다.
MATlA 및 MAT2A로 지정된 2개의 유전자는 2개의 구별되는 촉매 MAT 이소형을 각각 암호화한다. 제3 유전자인 MAT2B는 MAT2A 조절 서브유닛을 암호화한다. MATlA는 성인의 간에서 특이적으로 발현되는 반면, MAT2A는 광범위하게 분포한다. MAT 이소형은 촉매 동역학 및 조절 특성에 있어서 다르기 때문에, MATlA-발현 세포는 MAT2A-발현 세포보다 상당히 높은 SAM 수준을 갖는다. MAT2A 프로모터의 저 메틸화 및 히스톤의 아세틸화는 MAT2A 발현의 상향조절을 야기한다는 것이 밝혀졌다.
간세포 암종(HCC)에서, MAT1A의 하향 조절과 MAT2A의 상향 조절이 발생하는데, 이는 MAT1A:MAT2A 스위치로서 알려져 있다. MAT2B의 상향조절을 동반하는 스위치는 SAM 함량을 낮추는데, 이는 간종양 세포가 성장하는 데 이점을 제공한다. MAT2A는 간종양 세포의 성장을 촉진하는 데 중요한 역할을 하기 때문에, 항종양 치료의 표적이 된다. 최근의 연구에 따르면, RNA를 사용한 침묵화는 간종양 세포의 성장을 실질적으로 억제하고 간종양 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났다. 예를 들어, T. Li 등의 J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327 참조.
MTAP가 결핍된 일부 암 세포주는 MAT2A의 억제에 특히 민감하다. Marjon 등의 (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587) 참조. MTAP(메틸티오아데노신 포스포릴라아제)는 정상 조직에서 광범하게 발현되는 효소로서, 메틸티오아데노신(MTA)의 아데닌 및 5-메틸티오리보오스-1-포스페이트로의 전환을 촉매한다. 아데닌은 회수되어 아데노신 모노포스페이트를 생성하고, 5-메틸티오리보오스-1-포스페이트는 메티오닌과 포름산염으로 전환된다. 이러한 회수 경로로 인해, MTA는, 예를 들어 L-알라노신과 같은 대사 길항 물질(antimetabolite)로 드 노보 퓨린 합성이 차단될 때, 대안적인 퓨린 공급원의 역할을 할 수 있다.
MAT2A는, 간세포 암종 및 백혈병을 포함하여, MTAP 결실이 결여된 추가의 암에서는 조절에 이상이 생긴다. J. Cai 등의 Cancer Res. 58 (1998) 1444-1450; T. S. Jani 등의 Cell. Res. 19 (2009) 358-369 참조. RNA-간섭을 통한 MAT2A 발현의 침묵화의 결과, 몇몇 암 모델에서는 항증식 효과가 나타난다. H. Chen 등의 Gastroenterology 133 (2007) 207-218; Q. Liu 등의 Hepatol. Res. 37 (2007) 376-388 참조.
많은 인간 및 쥣과 악성 세포에는 MTAP 활성이 결여되어 있다. MTAP 결핍은 조직 배양 세포에서 발견될 뿐만 아니라, 원발성 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암(NSCLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액성 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연조직 육종, 비호지킨 림프종, 및 중피종에도 존재한다. 인간 MTAP를 암호화하는 유전자는 인간 염색체 9p 상의 영역 9p21에 맵핑된다. 이 영역은 또한 종양 억제 유전자 p16INK4A(CDKN2A로도 알려짐) 및 pl5INK4B를 포함한다. 이들 유전자는, 각각 사이클린 D-의존성 키나아제 cdk4 및 cdk6의 억제제인 p16 및 p15를 코딩한다.
p16INK4A 전사물은 대안적으로 pl4ARF를 암호화하는 전사물로 스플라이싱된 대체 판독 프레임(ARF)일 수 있다. pl4ARF는 MDM2에 결합하여 p53의 분해를 방지한다(Pomerantz 등 (1998) Cell 92:713-723). 9p21 염색체 영역은 관심 영역인데, 이는 백혈병, NSLC, 췌장암, 신경교종, 흑색종 및 중피종을 포함하는 다양한 다양한 암에서 종종 동형접합적으로 결실되기 때문이다. 결실은 종종 둘 이상의 유전자를 불활성화시킨다. 예를 들어, Cairns 등은 500종이 넘는 원발성 종양을 연구한 후, 이러한 종양에서 식별된 거의 모든 결실에는 MTAP, pl4ARF 및 P16INK4A를 함유하는 170 kb 영역이 포함되었음을 보고하였다(Cairns 등, (1995) Nat. Gen. 11:210-212). Carson 등은 종양 발생 단계와 MTAP을 암호화하는 유전자 및 p16을 암호화하는 유전자의 동형접합성 상실 간에 상관관계가 존재함을 보고하였다(WO 99/67634). 예를 들어, p16INK4A는 결실되지 않고 MTAP 유전자가 결실된 것은 암이 발생 초기 단계에 있음을 나타내는 반면, 반면 p16 및 MTAP를 암호화하는 유전자가 결실된 것은 암이 종양 발달의 더 진행된 단계에 있음을 나타내는 것으로 보고되었다. 일부 골육종 환자에서, MTAP 유전자가 진단 시 존재하였지만, 나중 시점에는 결실되었다(Garcia-Castellano 등의 Clin. Cancer Res. 8(3) 2002 782-787).
본 개시는 MAT2A를 억제하는 화합물을 제공한다. 화합물 및 이의 약학적 조성물은 수술, 방사선 치료, 화학요법, 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료에 불응성인 것들을 포함하는 다양한 암을 치료하기 위한 방법에 유용하다.
따라서, 일부 구현예에 따르면, 본 개시는 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 I에서, X는 N 또는 CR6이고; L은 O, S, NR, 또는 결합이고; R은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
R1은 C1-C6-알킬, C3-C6-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C6-카르보시클릴), 및 -(C1-C6-알킬)(C3-C6-카르보시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1 내의 임의의 알킬은 직쇄이거나 분지쇄이며, R1은 1-6개의 할로에 의해 임의 치환된다.
대안적으로, L이 N이며, R 및 R1은 L과 조합하여, 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환되는 3-원 내지 6-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
R2 및 R3은 C6-C10-아릴, 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택됨), 및 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. R2 및 R3은 RA, ORA, 할로, -N=N-RA, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 및 임의로 치환된다.
R2a는 있거나 없으며, 있는 경우, 이는 R2와 합쳐져 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하되(여기서, 1-4개의 고리 구성원은 NRA, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환되고, 각각의 결합 (a)는 단일 결합을 나타내며, 각각의 결합 (b)는 이중 결합을 나타낸다.
R2a가 없는 경우, 각각의 결합 (a)는 이중 결합을 나타내고, 각각의 결합(b)는 단일 결합을 나타낸다.
R4, R5, 및 R6은 RA, ORA, halo, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, 및 -OC(O)RA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA 및 RB는 H, -CN, 하이드록시, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C10-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클릴), -C3-C14-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C14-카르보시클릴), C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬)(여기서, 1-4 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB의 각 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 모이어티는 하이드록시, 할로, -NR'2(각각의 R은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬)(여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨), -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), C6-C10-아릴, -(C1-C6-아릴)( C6-C10-아릴), 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬)(여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 여기서, RA 및 RB 내의 각 알킬, 아릴 및 헤테로시클로알킬은 하이드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
본 개시는 추가 구현예에 따라, 식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
.
식 II에서, L은 O, S, NR, 또는 결합하고; R은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C6-카르보시클릴), 및 -(C1-C6-알킬)(C3-C6-시클로알케닐)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1 내의 임의의 알킬은 직쇄이거나 분지쇄이고, R1은 1-6개의 할로로 임의 치환된다.
대안적으로, 일부 구현예에서, L이 NR이면 R 및 R1은 L과 조합하여, 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환되는 3-원 내지 6-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
R2 및 R3은 C6-C10-아릴, 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 RA, ORA, 할로, -N=N- RA, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 및 임의로 치환된다.
R4 및 R6은 RA, ORA, 할로, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, 및 -OC(O)RA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB는 H, -CN, -하이드록시, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C10-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클릴), -C3-C14-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C14-카르보시클릴), C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬)(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA 및 RB에서, RA 및 RB의 각 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 모이어트는 하이드록시, 할로, -NR'2 (여기서, 각각의 R'은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬) (여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), C6-C10-아릴, -(C1-C6-알킬)(C6-C10-아릴), 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로사이클) (여기서, 1-4개의 헤테로사이클 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 RA 및 RB 내의 각 알킬, 알케닐, 아릴, 및 헤테로시클로알킬은 하이드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 세포에서 SAM의 합성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 세포를 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 SAM의 합성을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예는 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 MTAP-결실된 암이다.
또한, 일 구현예에서는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 암은 MTAP 유전자 또는 단백질이 존재하고/하거나 충분히 작용 중인 암과 비교했을 때, 또는 야생형 MTAP 유전자를 포함하는 암과 비교했을 때, MTAP 유전자 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 단백질의 기능 감소 또는 부재를 특징으로 하고, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 임의로 조합하여, 본 개시는 세포에서 SAM의 합성을 억제하는 데 사용하기 위한 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 대안적으로, 일부 구현예에 따르면, 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 임의로 조합하여, 화합물은 대상체에서 SAM의 합성을 억제하는데 유용하다. 또 다른 구현예는, 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 임의로 조합하여, 대상체에서 SAM의 합성을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서, 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예는, 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 임의로 조합하여, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일 구현예는, 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 임의로 조합하여, 암을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다. 일부 구현예에서, 암은 MTAP-결실된 암이거나, MTAP 유전자 발현 또는 기능이 완전히 기능하는 암과 비교했을 때, 또는 MTAP 단백질 기능이 완전히 기능하는 암과 비교했을 때, MTAP 유전자 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 단백질의 기능 감소를 특징으로 한다.
본원에 기술된 화합물은 MAT2A의 억제제이다. 따라서, 본 개시는 식 I 또는 식 II에 따른 구조를 갖는 이러한 화합물에 관한 것일 뿐만 아니라, 이들의 약학적 조성물에도 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 암을 치료하는데 유용하다. 일부 암은 다양한 MTAP-결실된 암, 즉 MTAP 유전자의 부재나 결실을 특징으로 하는 암을 포함한다.
정의
"알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 하이드로카르빌 기, 예를 들어 "시클로알킬"을 지칭한다. 예를 들어, 알킬은 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알킬은 직쇄 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함하며, 또한 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체, 예를 들어, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2 등을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 따라서, 알킬 기는 일차 알킬 기, 이차 알킬 기, 및 삼차 알킬 기를 포함한다. 알킬기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
문구 "치환된 알킬"은 하나 이상의 위치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 심지어 6개의 위치에서 치환된 알킬을 지칭하는데, 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 치환을 통해 임의의 이용 가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "임의로 치환된 알킬"은 알킬 또는 치환된 알킬을 지칭한다.
용어 "할로겐", "할라이드" 및 "할로"는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 1-3, 1-2, 또는 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2개 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 하이드로카르빌 기, 예를 들어 "시클로알케닐"을 지칭한다. 용어 "시클로알케닐"은 특히 C3-C6-시클로알케닐과 같은 시클릭 알케닐을 구체적으로 지칭한다. 알케닐기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 알케닐"은 하나 이상의 위치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 심지어 6개의 위치에서 치환된 알케닐을 지칭하는데, 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 치환을 통해 임의의 이용 가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "임의로 치환된 알케닐"은 알케닐 또는 치환된 알케닐을 지칭한다.
"알킨" 또는 "알키닐"은 표시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 지칭한다. (C2-C8)알키닐기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴 및 4-옥틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 알키닐기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 알키닐"은 하나 이상의 위치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 심지어 6개의 위치에서 치환된 알키닐을 지칭하는데, 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 치환을 통해 임의의 이용 가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "임의로 치환된 알키닐"은 알키닐 또는 치환된 알키닐을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 -O-알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)알콕시기는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-이차-부틸, -O-삼차-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸, -O-헥실, -O-이소헥실 및 -O-네오헥실을 포함한다.
용어 "카르보시클릴"은 단환, 이환, 삼환 또는 다환, 3-원 내지 14-원의 고리 시스템을 지칭하며, 포화되거나(예: "시클로알킬") 포화되지 않는다(예: "시클로알케닐"). 카르보시클릴은 임의의 원자를 통해 부착될 수 있다. 예를 들어, 카르보시클릴은 융합된 고리, 예를 들어 카르보시클릴이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴에 융합된 고리도 고려한다. 카르보시클릴의 대표적인 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 안트라실, 벤조푸라닐, 및 벤조티오페닐 등이 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 알르보시클릴기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 카르보시클릴"은 하나 이상의 위치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 심지어 6개의 위치에서 치환된 카르보시클릴을 지칭하는데, 치환기는 본원에 기술된 바와 같은 치환을 통해 임의의 이용 가능한 원자에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. "임의로 치환된 카르보시클릴"은 카르보시클릴 또는 치환된 카르보시클릴을 지칭한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어의 일부로서 사용될 때의 "아릴"은, 융합 여부와 상관 없이, 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나, 수가 지정되지 않는 경우, 최대 14개의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 C6-C14-아릴을 의미한다. 특정 아릴기는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등이다(예를 들어, Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985] 참조). 특정 아릴은 페닐이다. "아릴"은 또한 본원에서 정의된 바와 같이, 카르보시클릴 고리와 임의로 융합된 방향족 고리 시스템을 포함한다. 아릴기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 아릴"은 임의의 이용 가능한 원자에 부착된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 아릴이며, 여기서 치환기는 본원에 기술된 바와 같다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 또는 치환된 아릴을 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 N, O, 및 S를 지칭한다. N 또는 S 원자를 함유하는 개시된 화합물은 상응하는 N-산화물, 설폭시드, 또는 설폰 화합물로 임의로 산화될 수 있다.
단독으로 또는 본원에 기술된 임의의 다른 모이어티와 조합하여, "헤테로아릴"은 5개 내지 10개, 예컨대 5개 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 단환 방향족 고리 구조, 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1-4개, 1-3개 또는 1-2개의 헤테로 원자를 함유하는 8개 내지 10개의 원자를 갖는 이환 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 3차 고리 질소의 설피닐, 설포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함하도록 의도된다. 탄소 또는 헤테로원자는 안정한 화합물이 생성되도록, 헤테로아릴 고리 구조의 부착 지점이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나옥살릴, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 달리 명시되지 않는 한, 임의의 이용 가능한 원자에 부착된 하나 이상의, 예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로, 또한 1, 2 또는 3개의 치환기로, 또한 1개의 치환기로 독립적으로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 헤테로아릴이며, 여기서 치환기는 본원에 기술된 바와 같다. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 3개 내지 14개, 예컨대 3개 내지 6개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 단원, 이환, 삼환 또는 다환 고리 시스템을 의미하며, 고리의 1개 내지 3개의 탄소 원자는 O, S 또는 N의 헤테로원자로 치환된다. 헤테로시클로알킬은 5-6개의 고리 구성원의 아릴 또는 헤테로아릴과 임의로 융합되며, 삼차 고리 질소의 설피닐, 설포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화 S 또는 N을 포함한다. 헤테로시클로알킬 고리의 부착 지점은 안정한 고리가 유지되도록 탄소 또는 헤테로원자에 있다. 헤테로시클로알킬기의 예는 모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디하이드로벤조푸릴 및 디하이드로인돌릴을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나, 이하에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로시클로알킬"은 임의의 이용 가능한 원자에 부착된 1개 내지 3개의 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되어 안정한 화합물을 생성하는 헤테로시클로알킬을 지칭하며, 여기서 치환기는 본원에 기술된 바와 같다.
용어 "니트릴" 또는 "시아노"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리 및 헤테로시클로알킬 고리의 탄소 원자에 결합된 -CN 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 포화 또는 불포화 모이어티에 부착된 =O 원자를 지칭한다. =O 원자는 환형 또는 비환형 모이어티의 일부인 탄소, 황, 또는 질소 원자에 부착될 수 있다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
치환기 -CO2H는 다음과 같은 생체 등전자 치환기로 치환될 수 있으며:
식 중, R은 본원에 정의된 바와 같은 RA와 동일한 정의를 갖는다. 예를 들어, The Practice of Medicinal Chemistry (Academic Press: New York, 1996), 203쪽 참조.
본원에 기술된 화합물은, 예를 들어, 시스- 또는 트랜스- 입체형태를 포함하는 구성적, 기하학적, 및 입체적 이성질체를 포함하는 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물 둘 다를 포함하는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함하여, 본 개시의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다. 본 개시의 화합물은 열린 사슬 형태 또는 고리화된 형태로 존재할 수도 있다. 일부 경우에, 고리화된 형태 중 하나 이상은 수분 손실로 생길 수 있다. 열린 사슬 형태 및 고리화된 형태의 특정 조성물은 화합물이 단리, 저장, 또는 투여되는 방법에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 산성 조건 하에서는 주로 열린 사슬 형태로 존재할 수 있지만 중성 조건 하에서는 고리화될 수 있다. 모든 형태가 본 개시에 포함된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울상이성질체 또는 부분 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 개시의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분 입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 개시는 라세미 화합물을 포함하여 광학 이성질체, 부분 입체이성질체 및 이들의 혼합물의 형태로 본원에 기술된 바와 같은 화합물 및 이들의 용도를 포함한다. 본 개시의 화합물의 광학 이성질체는 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 모사 이동상 기술(simulated moving bed technology)과 같은 알려진 기술에 의해, 또는 광학적으로 활성인 분해제를 사용해 입체이성질체를 화학적으로 분리함으로써 얻을 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체"는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미하며, 해당 화합물은 다른 입체이성질체를 실질적으로 갖지 않는다. 따라서, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 화합물의 상응하는 거울상이성질체를 실질적으로 갖지 않게 된다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분 입체이성질체를 실질적으로 갖지 않게 된다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 화합물의 약 80중량%보다 많은 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 20중량%보다 적은 다른 입체이성질체를 포함하며, 예를 들어, 화합물의 약 90중량%보다 많은 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 10중량%보다 적은 다른 입체이성질체, 화합물의 약 95중량%보다 많은 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 5중량%보다 적은 다른 입체이성질체, 화합물의 약 97중량%보다 많은 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 3중량%보다 적은 다른 입체이성질체, 화합물의 약 99중량%보다 많은 하나의 입체이성질체 및 화합물의 약 1중량%보다 적은 다른 입체이성질체를 포함한다. 전술한 입체이성질체는 본원에 기술된 각각의 중량 백분율로 존재하는 2개의 입체이성질체를 포함하는 조성물로서 간주될 수 있다.
도시된 구조와 해당 구조에 주어진 명칭이 일치하지 않는다면, 도시된 구조가 우선한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어, 굵은 선이나 파선으로 표시되어 있지 않은 경우, 구조 또는 구조의 일부가 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 둘 이상의 키랄 중심이 존재하는 일부 경우에는, 상대 입체화학을 기술하는 것을 돕기 위해, 구조 및 명칭은 단일 거울상 이성질체로서 표시될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는 화합물이 이들을 제조하는 데 사용된 방법에 의해 단일 거울상 이성질체로서 제조되는지 여부를 알 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 명백하게 및 구체적으로 반대로 언급되지 않는 한, 용어 "화합물"은 이 용어가 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 및/또는 호변이성질체를 포함한다는 점에서 포괄적이다. 따라서, 예를 들어, 식 I 또는 식 II의 화합물은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 유사하게, 식 I 또는 식 II의 화합물은 화합물의 호변이성질체의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 설명에서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산 또는 염기의 염이다. 대표적인 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 비수용성 염, 예컨대, 아세트산염, 암손산염 (4,4-디아미노스틸벤-2, 2-디설포네이트), 벤젠설폰산염(benzenesulfonate), 벤조네이트(benzonate), 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 부티르산염, 칼슘, 에데트산칼슘(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 탄산염(carbonate), 염화물(chloride), 구연산염(citrate), 클라뷸라리에이트(clavulariate), 중염산염(dihydrochloride), 에데트산염(edetate), 에디실산염(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마르산염(fiunarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루콘산염(gluconate), 글루탐산염(glutamate), 글리콜릴아르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥스플루오로포스페이트(hexafluorophosphate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 요오드화물(iodide), 이소티오네이트(isothionate), 젖산염(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 라우르산염(laurate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 만델산염(mandelate), 메실산염(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸니트레이트(methylnitrate), 메틸설페이트(methylsulfate), 뮤케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 질산염(nitrate), N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레산염(oleate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트(einbonate)), 판토텐산염(pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 피크르산염(picrate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 프로피온산염(propionate), p-톨루엔설포네이트, 살리실산염(salicylate), 스테아르산염(stearate), 아아세트산염(subacetate), 숙신산염(succinate), 황산염(sulfate), 설포살리실레이트(sulfosaliculate), 수라메이트(suramate), 타닌산염(tannate), 타르타르산염(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 삼요오드화에틸(triethiodide), 및 발레르산 염(valerate salts)을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 그 구조 내에 둘 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 다수의 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료(treat, treating 및 treatment)"는 질환 또는 질환과 관련된 증상의 완화나 근절을 지칭한다. 특정 구현예들에서, 이러한 용어는 이러한 질환을 가진 환자 또는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
용어 "예방(prevent, preventing 및 prevention)"은 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 환자 또는 대상체에서 질환의 발병, 재발 또는 확산을 예방하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 질환의 치료 또는 예방에 치료적 또는 예방적 이익을 제공하거나 질환과 관련된 증상을 지연시키거나 최소화하기에 충분한 본 개시의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 추가로, 본 개시의 화합물과 관련된 치료적 유효량은 질환의 치료 또는 예방에 있어서 단독으로 또는 다른 치료와 조합으로 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 본 개시의 화합물과 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 전체 치료를 개선하고, 질환의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키거나 다른 치료제와 상승작용하는 양을 포함할 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 인간, 소, 말, 양, 램, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼 또는 기니피그와 같은 동물을 포함한다. 일부 구현예에 따르면, 동물은 비영장류 및 영장류(예: 원숭이 및 인간)와 같은 포유동물이다. 본 개시에서, 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다. 일 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이고, 다른 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간 영아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
"억제제"는 SAM의 합성을 방지하거나 그 양을 감소시키는 화합물을 의미한다. 일 구현예에서, 억제제는 MAT2A에 결합한다.
화합물
일반적으로 전술한 바와 같이, 본 개시는 식 I에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
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식 I에서, X는 N 또는 CR6이고; L은 O, S, NR, 또는 결합이고; R은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C6-카르보시클릴), 및 -(C1-C6-알킬)(C3-C6-시클로알케닐)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1 내의 임의의 알킬은 직쇄이거나 분지쇄이고, R1은 1-6개의 할로로 임의 치환된다.
일 구현예에서, L이 N이면 R 및 R1은 L과 조합하여, 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환되는 3-원 내지 6-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
R2 및 R3은 C6-C10-아릴, 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 RA, ORA, 할로, -N=N-RA, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 및 임의로 치환된다.
R2a는 있거나 없으며, 있는 경우, 이는 R2와 합쳐져 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨); 각각의 결합 (a)는 단일 결합을 나타내고, 각각의 결합 (b)는 이중 결합을 나타내며, 여기서 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
R2a가 없는 경우, 각각의 결합 (a)는 이중 결합을 나타내고, 각각의 결합 (b)는 단일 결합을 나타낸다.
R4, R5, 및 R6은 RA, ORA, 할로, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, 및 -OC(O)RA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB는 H, -CN, 하이드록시, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-알키닐), -S(O)0-2-(C6-C10-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클릴), -C3-C14-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C14-카르보시클릴), C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬) (여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 RA 및 RB의 각 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 모이어티는 하이드록시, 할로, -NR'2 (여기서, 각각의 R'은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬) (여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), C6-C10-아릴, -(C1-C6-알킬)( C6-C10-아릴), 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-내지 14-원의 헤테로시클로알킬) (여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서 RA 및 RB 내의 각 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로시클로알킬은 하이드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
다양한 구현예에 따르면, R2a가 없는 경우, 각각의 결합 (a)는 이중 결합을 나타내고, 각각의 결합 (b)는 단일 결합을 나타낸다. 일 구현예에서, X는 N이다. 또 다른 구현예에서, X는 CR6이다.
다양한 구현예에 따르면, 식 I의 화합물은 식 IA에 따른 구조를 갖는다:
.
대안적으로, 식 I의 화합물은 식 IB에 따른 구조를 갖는다:
.
본 개시는 식 II에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 제공한다:
.
식 II에서, L은 O, S, NR, 또는 결합히고; R은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C6-카르보시클릴), 및 -(C1-C6-알킬)(C3-C6-시클로알케닐)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R1 내의 임의의 알킬은 직쇄이거나 분지쇄이고, R1은 1-6개의 할로로 임의 치환된다.
대안적으로, 일부 구현예에서, L이 NR이면 R 및 R1은 L과 조합하여, 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환되는 3-원 내지 6-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)을 나타낸다.
R2 및 R3은 C6-C10-아릴, 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 RA, ORA, 할로, -N=N- RA, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 및 임의로 치환된다.
R4 및 R6은 RA, ORA, 할로, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, 및 -OC(O)RA로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
RA 및 RB는 H, -CN, -하이드록시, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C10-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클릴), -C3-C14-카르보시클릴, -(C1-C6-알킬)(C3-C14-카르보시클릴), C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬)(여기서, 1-4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RA 및 RB에서, RA 및 RB의 각 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 모이어트는 하이드록시, 할로, -NR'2 (여기서, 각각의 R'은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C6-C10-아릴, 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬) (여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1-4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), C6-C10-아릴, -(C1-C6-알킬)(C6-C10-아릴), 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬, 및 -(C1-C6-알킬)-(3-원 내지 14-원의 헤테로사이클) (여기서, 1-4개의 헤테로사이클 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며, 여기서 RA 및 RB 내의 각 알킬, 알케닐, 아릴, 및 헤테로시클로알킬은 하이드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
다양한 구현예에서, 식 I, II, IA, 또는 IB의 화합물은 (존재하는 경우) H, C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 R4, R5, 및 R6을 갖는다.
임의로 임의의 다른 구현예와 조합하여, 또 다른 구현예는 (존재하는 경우) R4, R5, 및 R6를 H로서 제공한다, 대안적으로, 다양한 구현예에 따르면, R4, R5, 및 R6 중 하나는 H이다. 예를 들어, R.4는 H이다. 또 다른 구현예는 R5를 H로서 제공한다, 여전히 또 다른 구현예에서, R6은 H이다. 추가 구현예에서, R4, R5, 및 R6 중 임의의 2개는 H이다. 예를 들어, R.4 및 R5가 H이거나; R4 및 R6이 H이거나; R5 및 R6이 H이다.
일부 화합물에서는, 또 다른 구현예에 따르면, R2는 C6-C10-아릴 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 예를 들어, R2는 C6-C10-아릴, 예컨대 페닐이다.
다른 화합물들에서, 또 다른 구현예에 따르면, R2는 N을 유일한 고리 구성원 헤테로원자로서 포함하는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 따라서, 예를 들어 R2는 피리딜이다.
다양한 구현예에 따르면, R3은 3-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 예로는 R3이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 단 2개의 고리 구성원을 헤테로원자로서 함유하는 C3-C10-헤테로아릴인 화합물을 포함한다. 따라서, 예시적인 헤테로아릴기는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 신놀리닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 및 테트라하이드로벤조디옥시닐을 포함한다.
다른 구현예는 임의로 본원에 기술된 임의의 다른 구현예와 조합하여, L이 O 또는 NR인 화합물을 제공한다. 이들 구현예에서, R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-카르보시클릴일 수 있다. 예를 들어, R1은 1-3개의 F로 임의 치환되는 C1-C3-알킬이다.
다양한 구현예에서, 임의로 임의의 다른 구현예와 조합하여, R3은 C6-C10-아릴이다.
또 다른 구현예는 L이 O 또는 NR인 식 I 또는 식 II의 화합물을 제공한다. 임의로 이와 같은 구현예와 조합된 것은, R1이 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-카르보시클릴인 구현예이다. 다른 구현예에서, R1은 1-3개의 F로 임의 치환되는 C1-C3-알킬이다.
다양한 구현예에 따르면, 일부 화합물은, L이 O 또는 NR이고; R1이 1-3개의 F와 임의 치환되는 C1-C3-알킬이고; R2가 3-원 내지 14-원 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴(여기서 1개의 고리 구성원은 N임) 또는 C6-C10-아릴이고; R3이 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이며(여기서 1 내지 3개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨); R4, R5, 및 R6의 각각이 (존재하는 경우) H인 것들이다.
다양한 구현예에서, 임의로 임의의 다른 구현예와 조합하여, L은 NR이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L은 NH이다.
본 개시의 다른 구현예에서, 식 I의 아속(subgenus)을 구성하는 R2a가 존재한다. 이들 구현예에서, 각각의 결합 (a)는 단일 결합을 나타내고, 각각의 결합 (b)는 이중 결합을 나타낸다. 또한, R2a가 존재하며, 이는 R2와 합쳐져 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하되(여기서, 1-4개의 고리 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨), 스피로-융합된 5-원 내지 6-원의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 하나 이상의 RA에 의해 임의 치환된다.
이러한 스피로-융합된 화합물의 예는, R2a, R2, 및 R2와 R2a가 부착되는 탄소 원자가 합쳐져 스피로-융합된 5-원 헤테로시클로알킬을 형성하되, 1개의 고리 구성원은 N인 것들을 포함한다. 대안적으로, R2a, R2, 및 R2와 R2a가 부착되는 탄소 원자가 합쳐저 스피로-융합된 6-원 헤테로시클로알킬을 형성하되, 1개의 고리 구성원은 N이다. 또 다른 구현예에서, R2a, R2, 및 R2와 R2a가 부착되는 탄소 원자가 합쳐져 스피로-융합된 6-원 카르보시클릴을 형성한다.
이러한 식 I의 아속에서, 예를 들어, R4 및 R5는 H, C1-C6-알킬, 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 임의로, 또한, X는 N이다. 또한, 일부 구현예에 따르면, R4 및 R5의 각각은 H이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, R3은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 단 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R3은 C6-C10-아릴이다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 하기 표 1에 제시된 것과 같은 식 I의 스피로-융합 화합물의 특정한 예시적인 예를 제공한다:
[표 1]
본 개시는 하기 표 2에 제시된 것과 같은 식 I의 화합물의 특정한 예시적인 예를 제공한다:
[표 2]
또 다른 구현예에서, 본 개시는 표 3에 나타낸 것과 같은 다음의 특정 예시적인 화합물을 제공한다.
[표 3]
또 다른 구현예에서, 본 개시는 아래 표 1-A에 제시된 것과 같은 다음의 특정 예시적인 화합물을 제공한다.
[표 1-A]
다양한 구현예에서, 본 개시는 하기 표 2-A에 제시된 것과 같은 식 II의 화합물의 특정한 예시적인 예를 제공한다:
[표 2-A]
약학적 조성물
본 개시는 또한 식 I 또는 식 II에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체의 치료적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합된 형태로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 조성물은, 약제학적 배합의 허용된 관행에 따라, 하나 이상의 추가 치료제, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제, 보강제, 안정화제, 유화제, 보존제, 착색제, 완충제, 향미 부여제를 추가로 함유한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 표 1~3, 1-A, 및 2-A에 제공된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 개시의 약학적 조성물은 표준 의료 행위 기준(good medical practice)과 일관된 방식으로 제형화되고, 정량화되고, 투여된다. 이러한 맥락에서 고려할 인자에는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 대상체, 대상체의 임상적 상태, 질환의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료인에게 공지된 기타 인자가 포함된다.
투여되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)의 "치료적 유효량"은 이러한 고려사항들에 의해 규율되며, 이는 암에 세포독성 효과를 발휘하거나, MAT2A 활성을 억제하거나, 둘 모두를 위해 필요한 최소량이다. 이러한 양은 정상 세포에 대해 또는 대상체 전체에 대해 독성인 양보다는 낮을 수 있다. 일반적으로, 일부 구현예에서, 투여되는 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 호변 이성질체)의 치료적으로 유효량은 체중 1 kg 당 매일 약 0.01 내지 약 200 mg 또는 약 0.1 내지 약 20 mg의 범위이며, 통상적인 범위는 체중 1 kg 당 매일 약 0.3 내지 약 15 mg이다. 경구용 단위 투여 형태, 예를 들어 정제와 캡슐은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이러한 투여 형태는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 투여 형태는 약 25 mg 내지 약 200 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유한다. 여전히 다른 구현예에서, 이러한 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유한다. 또 다른 구현예에서, 이러한 투여 형태는 약 5 mg 내지 약 50 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유한다. 여전히 다른 구현예에서, 이러한 투여 형태는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 본 개시의 화합물(또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체 또는 이의 호변 이성질체)을 함유한다. 전술한 구현예 중 어느 하나에서, 투여 형태는 매일 1회 또는 매일 2회 투여될 수 있다.
본 개시의 조성물은 경구 투여, 국소 투여, 비경구 투여되거나, 흡입이나 분문에 의해 투여되거나, 투여 단위 제형으로 직장 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구(parenteral)는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
본 개시에 따른 적절한 경구 조성물은 정제, 트로키(troche), 캔디(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)를 포함한다.
1회 단위 투여에 적합한 약학적 조성물로서, 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 입체 이성질체, 염, 또는 호변 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 본 개시의 범주 내에 포함된다.
경구 사용에 적합한 조성물은 당업계에 알려진, 약학적 조성물을 제조하기 위한 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물의 액체 제형은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유한다.
정제 조성물의 경우, 본 개시의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제와 혼합되어 정제의 제조에 사용된다. 이러한 부형제의 예는 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 불활성 희석제; 과립화제와 붕해제(예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산); 결합제(예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아), 및 윤활제(예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크)를 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 정제는 코팅되지 않거나, 알려진 코팅 기술에 의해 코팅됨으로써 위장관에서의 분해와 흡수를 지연시켜 원하는 기간에 걸쳐서 지속적인 치료 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 활성 성분이 수성 또는 유성 매질(예: 탕콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수도 있다.
수성 현탁액의 경우, 본 개시의 화합물을 안정한 현탁액을 유지하기에 적합한 부형제와 혼합한다. 이러한 부형제의 예는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸스 및 검 아카시아 등을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다.
경구 현탁액은 자연 발생 포스파티드와 같은 분산제 또는 습윤제(예: 레시틴), 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄 지방족 알코올류와 에틸엔 옥사이드의 축합 생성물(예: 헵타데카에티렌옥시세탄올), 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨 및 지방산에서 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수화물에서 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합물(예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트) 등을 함유할 수도 있다. 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제(예: 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제(예: 수크로오스 또는 사카린)를 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일(예: 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 야자유), 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 본 개시의 화합물을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다.
입맛에 맞는 경구용 제제를 제공하기 위해 위에서 제시된 것과 같은 감미제 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 본 개시의 화합물을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공함으로써 제제화될 수 있다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수도 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 또한 수중유 유화액의 형태일 수도 있다. 유성 상(oily phase)은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연 발생 검(예: 검 아카시아 또는 검 트라가칸스), 자연 발생 포스파티드(예: 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥사톨에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르), 무수물(예: 소르비탄 모노올레에이트), 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 유화액은 감미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 점활제(demulcent), 보존제, 및 향미제와 착색제를 함유할 수도 있다. 약학적 조성물은 멸균 주사액, 수성 현탁액, 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 위에 언급된 하나 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사식 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 허용 가능한 비히클과 용매 중에서 채택할 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균된 지방유(fixed oil)는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 지방유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산 같은 지방산이 주사제 제조에 사용된다.
일반식 I 또는 II의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은, 정상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하게 되는 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
비경구 투여를 위한 조성물은 멸균 매질로 투여된다. 사용된 비히클 및 제형 중 약물의 농도에 따라, 비경구 제형은 현탁액이거나 또는 용해된 약물 함유 용액일 수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보강제가 비경구 조성물에 또한 첨가될 수도 있다.
사용 방법
MAT2A 효소는 세포에서 메티오닌 및 ATP로부터 S-아데노실 메티오닌(SAM)이 합성되는 것을 촉매한다. 따라서, 본 개시의 또 다른 구현예에서, 세포에서 SAM의 합성을 억제하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체의 유효량을 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 식 I 또는 식 II의 화합물은, 예를 들어 MAT2A에 대한 결합 또는 SAM 생성 억제에 대한 경쟁 검정에서, MAT2A의 억제제인 다른 화합물을 식별하는 데 사용된다. MAT2A에 대한 결합 또는 검출 가능한 표지를 갖는 시험 화합물에 의한 SAM 생성의 억제는 본 개시의 비표지 화합물의 존재 유무와 상관없이 측정될 수 있다.
본 개시는 또한 암을 앓고 있는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 임의로 본원에 개시된 임의의 다른 구현예와 조합하여, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.
본 개시는 암을 앓고 있는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 대상체에게 MAT2A 억제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, MAT2A 억제제는 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 임의로 본원에 개시된 임의의 다른 구현예와 조합하여, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.
일 구현예에서, 암은 MTAP-결실된 암이다. 대안적으로 또는 조합으로, 다른 구현예는 중피종(mesothelioma), 신경아세포종(neuroblastoma), 장암종(intestine carcinoma), 예컨대 직장 암종(rectum carcinoma), 결장 암종(colon carcinoma), 가족성 선종성 용종증 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비용종증 결장직장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 식도 암종(esophageal carcinoma), 음순 암종(labial carcinoma), 후두 암종(larynx carcinoma), 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 설 암종(tongue carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 갑상선 수질 암종(medullary thyroidea carcinoma), 유두갑상선 암종(papillary thyroidea carcinoma), 신 암종(renal carcinoma), 신장 실질 암종(kidney parenchym carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 자궁경부 암종(cervix carcinoma), 자궁체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종(endometrium carcinoma), 융모막 암종(chorion carcinoma), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 고환 암종(testis carcinoma), 유방 암종(breast carcinoma), 비뇨기 암종(urinary carcinoma), 흑색종(melanoma), 뇌종양(brain tumors), 두경부암(head and neck cancer), 림프종(lymphoma), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphatic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphatic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담낭 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 소세포 폐암종(small cell lung carcinoma, SCLC), 비소세포 폐암종(non-small cell lung carcinoma, NSCLC), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 기저세포종(basalioma), 기형종(teratoma), 망막아종(retinoblastoma), 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 생식세포종(seminoma), 횡문근 육종(rhabdomyo sarcoma), 골 육종(osteosarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 근 육종(myosarcoma), 지방 육종(liposarcoma), 섬유 육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 및 형질세포종(plasmocytoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나로서 암을 제공한다.
다른 구현예에서, 암은 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 기관지세포폐암(bronchioloalviolar cell lung cancer), 골암(bone cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 피부암(skin cancer), 두경부암(head and neck cancer), 피부 또는 안구내 흑색종(cutaneous or intraocular melanoma), 자궁암(uterine cancer), 난소암(ovarian cancer), 직장암(rectal cancer), 항문 부위 암, 위암(stomach cancer), 위장암(gastric cancer), 결장암(colon cancer), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 나팔관의 암종(carcinoma of the fallopian tubes), 자궁내막 암종(carcinoma of the endometrium), 자궁경부 암종(carcinoma of the cervix), 질 암종(carcinoma of the vagina), 외음부 암종(carcinoma of the vulva), 호지킨 병(Hodgkin's Disease), 식도암(cancer of the esophagus), 소장암(cancer of the small intestine), 내분비계의 암(cancer of the endocrine system), 갑상샘암(cancer of the thyroid gland), 부갑상샘암(cancer of the parathyroid gland), 부신암(cancer of the adrenal gland), 연조직 육종(sarcoma of soft tissue), 요도암(cancer of the urethra), 음경암(cancer of the penis), 전립선암(prostate cancer), 방광암(cancer of the bladder), 신장 또는 요관암(cancer of the kidney or ureter), 신세포 암종(renal cell carcinoma), 신우 암종(carcinoma of the renal pelvis), 중피종(mesothelioma), 간세포암(hepatocellular cancer), 담관암(biliary cancer), 만성 또는 급성 백혈병(chronic or acute leukemia), 림프구성 백혈병, 중추신경계(CNS)의 신생물, 척추종양(spinal axis tumors), 뇌간교종(brain stem glioma), 다형성 교아종(glioblastoma multiforme), 성상세포종(astrocytomas), 신경초종(schwannomas), 뇌질피복 세포증(ependymomas), 수아 세포종(medulloblastomas), 수막종(meningiomas), 편평세포 암종(squamous cell carcinomas), 뇌하수체 샘종(pituitary adenomas), 위의 암 중 어느 하나의 저항성 및/또는 불응성 버전, 및 위의 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 B-세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL), 중피종, 림프종, 췌장 암종, 폐암, 위암, 식도암, 방광 암종, 뇌암, 및 두경부암, 흑색종 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 폐암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 세포 암종이다.
다른 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다.
다른 구현예에서, 뇌암은 신경교종, 교아세포종, 성상세포종, 수막종, 수아세포종, 말초신경 외배엽 종양, 및 두개인두종으로 이루어진 군으로부터 선택된 뇌 종양이다.
여전히 다른 구현예에서, 암은 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 및 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL)으로 이루어진 군으로부터 선택된 림프종이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 성인 T-세포 백혈병/림프종이란 표현은 혈액(백혈병), 림프절(림프종), 피부, 또는 신체의 다수의 영역에서 발견될 수 있는 희귀하고 흔한 공격성 T 세포-림프종을 지칭한다.
위에서 일반적으로 기술된 바와 같이, 메틸티오아데노신 프스포릴라아제(MTAP)는 정상 조직에서 발현되는 효소로서, 메틸티오아데노신(MTA)의 아데닌 및 5-메틸티오리보오스-1-포스페이트로의 전환을 촉매한다. 아데닌은 회수되어 아데노신 모노포스페이트를 생성하고, 5-메틸티오리보오스-1-포스페이트는 메티오닌과 포름산염으로 전환된다. 이러한 회수 경로로 인해, MTA는, 예를 들어 L-알라노신과 같은 대사 길항 물질(antimetabolite)로 드 노보 퓨린 합성이 차단될 때, 대안적인 퓨린 공급원의 역할을 할 수 있다. 많은 인간 및 쥣과 악성 세포에는 MTAP 활성이 결여되어 있다. MTAP 결핍은 조직 배양 세포에서 발견될 뿐만 아니라, 원발성 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암(NSCLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액성 연골육종, 자궁경부암, 유방암, 연조직 육종, 비호지킨 림프종, 및 중피종에도 존재한다. 예를 들어, MTAP 널(null), 즉 MTAP-결실인 암세포의 증식은, MAT2A의 소분자 억제제를 사용해 확인된 shRNA로 MAT2A 발현을 녹다운 시킴으로써 억제된다. K. Marjon 등의 Cell Reports 15 (2016) 574-587을 참조하고, 참조로서 본원에 통합함. MTAP 널 또는 MTAP-결실된 암은 MTAP 유전자가 결실되었거나 손실되거나 달리 비활성화된 암 또는 MTAP 단백질이 감소되었거나 기능이 손상된 암이다.　
따라서, 본 개시의 일 구현예에서는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 암은 MTAP 유전자 및/또는 단백질이 존재하고 충분히 작용 중인 암과 비교했을 때, 또는 야생형 MTAP 유전자를 포함하는 암과 비교했을 때, MTAP 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 유전자의 부재 또는 MTAP 단백질의 기능 감소를 특징으로 한다. 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 암을 앓고 있는 대상체에서 MTAP 결실 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 I 또는 식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, MTAP 결실 암은 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암(NSCLC), 방광 암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액성 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연조직 육종, 림프종, 및 중피종으로부터 선택된다.
일구현예에서, MTAP 결실 암은 췌장암이다. 또 다른 구현예에서, MTAP 결실 암은 방광암, 흑색종, 뇌암, 폐암, 췌장암, 유방암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 두경부암, 신장암, 대장암, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 급성 림프구성 백혈병(GBM), 외투 세포 림프종(MCL), 다형성 교아종(GBM), 및 비소세포 폐암(NSCLC)으로부터 선택된다.
MTAP 널 세포주의 게놈 분석을 통해 KRAS 돌연변이 또는 p53 돌연변이를 포함하는 세포주가 MAT2A 억제에 민감하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 개시의 일 구현예는 대상체에서 암을 치료하는 당법을 제공하며, 여기서 암은 MTAP 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 유전자의 부재 또는 MTAP 단백질의 기능 감소를 특징으로 하고, 상기 방법은 식 I의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 추가로 상기 암은 돌연변이체 KRAS 또는 돌연변이체 p53의 존재를 특징으로 한다. 일 구현예에서, 대상체에서 돌연변이체 KRAS 또는 돌연변이체 p53을 갖는 MTAP 널 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 암은 MTAP 널 및 KRAS 돌연변이체, MTAP 널 및 p53 돌연변이체, 또는 MTAP 널, KRAS 돌연변이체 및 p53 돌연변이체의 각각이다.
용어 "돌연변이체 KRAS" 또는 "KRAS 돌연변이"는 정상적인 기능을 변경시키는 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS 단백질 및 이러한 단백질을 암호화하는 유전자를 지칭한다. 예를 들어, 돌연변이체 KRAS 단백질은 위치 12 또는 13에서 단일 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, KRAS 돌연변이체는 G12X 또는 G13X 치환을 포함하고, 여기서 X는 표시된 위치에서 임의의 아미노산 변화를 나타낸다. 특정 구현예에서, 치환은 G12V, G12R, G12C 또는 G13D이다. 또 다른 구현예에서, 치환은 G13D이다. "돌연변이체 p53" 또는 "p53 돌연변이"란 종양 억제 기능을 억제하거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 p53 단백질(또는 상기 단백질을 암호화하는 유전자)을 의미한다. 일 구현예에서, 상기 p53 돌연변이는, Y126_스플라이스, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_스플라이스, R267P, R273C, R282W, A159V 또는 R280K이다. 일 구현예에서, 전술한 암은 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 두경부암, 위암, 유방암, 대장암 또는 난소암이다.
또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 질환 관련 단백질의 분해를 위한 리간드로서 유용하다. 이러한 접근법의 예는 PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimeras, 단백질분해 표적화 키메라)이다. PROTAC는 이기능성 분자로서, 본원에 개시된 화합물 중 하나로부터 선택되고 표적 단백질에 결합할 수 있는 리간드 모이어티; 및 E3 리가아제에 의해 인식되고 폴리유비퀴틴화되는 펩티드 부분(데그론(degron)으로 지칭됨) 둘 다를 포함한다. 따라서, PROTAC는 표적 단백질에 비공유 결합하고, 데그론 펩타드를 통해 E3 리가아제를 동원하여, 결합된 표적의 폴리유비퀴틴화 및 분해를 초래한다. 다수의 간행물에는 종양학(oncology)을 포함하는 다양한 치료 영역에서 PROTAC의 전임상적 용도가 기술되어 있다. 예를 들어, Lu 등의 Chemistry & Biology 22 (2015) 755-763 참조.
실시예
본 개시는 다음의 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 본원에서 제공된 실시예는 예시적인 것이지만, 본 개시의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
약어 및 용어 목록:
-스펙트럼
용매 및 시약:
일반 실험
다음의 실시예에서, 시약 및 용매는 상업적 공급원(예컨대, Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI 및 Shanghai Chemical Reagent Company)으로부터 구입하였고, 달리 명시되지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. Ez Purifier III을 이용해 200~300 메쉬의 실리카 겔 입자가 포함된 컬럼을 사용해 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 분석 및 제조용 박막 크로마토그래피(TLC) 플레이트는 HSGF 254(0.15~0.2 mm 두께, Shanghai Anbang Company, 중국)이었다. Brucker AMX-400 NMR(Brucker, 스위스)를 이용해 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 얻었다. 화학적 시프트는 테트라메틸실란의 다운필드에서 백만분율(ppm, δ)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 Waters LCT TOP 질량 분석기(Waters, USA)에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용해 부여하였다. Agilent 1200 액체 크로마토그래피(Agilent, USA, 컬럼: Ultimate 4.6 mm x 50 mm, 5 μm, 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 아세토니트릴)를 이용해 HPLC 크로마토그래프를 기록하였다. Initiator 2.5 마이크로파 합성기(Biotage, Sweden)를 이용해 마이크로파 반응을 실행하였다.
일반 절차 I:
일반 절차 I을 통한 실시예 101의 제조:
단계 A: 1-터트-부틸 3-에틸 3-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트
THF (30 mL) 중 1-터트-부틸 3-에틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(4.8 g, 19.8 mmol, 1.5당량)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M, 26.4 mL, 26.4 mmol, 2.0당량)를 -78
Figure 112020113085622-pct00053
에서 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78
Figure 112020113085622-pct00054
에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF (10 mL) 중 4-클로로-5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (3.1 g, 13.2 mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 3시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액) (50 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 1-터트-부틸 3-에틸3-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.2 g, 55% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 442 [M+H]+.
단계 B: 1-터트-부틸 3-에틸 3-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트
아세톤(30 mL) 중 1-터트-부틸 3-에틸 3-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3.1 g, 7.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 희석된 HCl 용액(1N, 수용액)(56.0 mL, 56.0 mmol, 8.0당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얼음 물(50 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 여액을 무색 오일로서 추가 정제 없이 직접 사용하였다(2.8 g, 미정제). LC-MS: m/z 396 [M+H]+
단계 C: 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트
DCE(18.0 mL) 중 1-터트-부틸 3-에틸 3-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(2.8 g, 7.0 mmol, 1.0당량) 및 4-메톡시아닐린(1.9 g, 15.4 mmol, 2.2당량)의 용액에 AcOH(1.4 mL, 24.5 mmol, 3.5당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에, NaBH(AcO)3 (3.7 g, 17.5 mmol, 2.5당량)을 0.5시간에 걸쳐 여러 번에 나눠 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음 물로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)에 의해 여액을 정제하여 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(2.5 g, 79% 수율)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 457 [M+H]+.
단계 D: 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트
DCM (10.0 mL) 중 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (500 mg, 1.1 mmol, 1.0당량)의 용액에 m-CPBA (565 mg, 3.3 mmol, 3.0당량)을 조금씩 나누어서 0.5시간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음물(20.0 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1 내지 1/1)에 의해 여액을 정제하여 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(500 mg, 94% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 489 [M+H]+.
단계 E: 터트-부틸 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트
DMSO(15.0 mL) 중 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(1.2 g, 2.5 mmol, 1.0당량)의 용액에 Csf(380 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량), DIPEA(967 mg, 7.5 mmol, 3.0당량), 및 시클로프로필메탄아민(532 mg, 7.5 mmol, 3.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(850 mg, 71% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 480 [M+H]+.
단계 F: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
DCM(10 mL) 중 터트-부틸 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(850 mg, 1.8 mmol, 1.0당량)의 용액에 TFA(3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 NaHCO3(포화 20 mL)으로 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(30.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(500 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 380 [M+H]+.
단계 G:1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 (실시예 101)
DCE(3 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(56.0 mg, 0.15 mmol, 1.0당량)의 용액에 1H-피라졸-3-카르발데히드(28.0 mg, 0.29 mmol, 2.0당량) 및 AcOH(60.0 μL, 촉매량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(10.0 mg, 0.158 mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 얼음물(2.0 mL)로 퀀칭시키고 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 (실시예 101)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.79 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J =13.2 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.15-1.04 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.32-0.23 (m, 2H) [하나의 NH는 CDCl3 밑에서 관찰되지 않음]. LCMS: m/z 460 [M+H]+.
실시예 102: 1'-((1H-피라졸-4-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 1H-피라졸-4-카르브알데히드를 사용해 중간체 8a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)( HCO2H salt) δ: 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.22 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.38-3.18 (m, 5H), 2.60-2.37 (m, 2H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.57-0.48 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
실시예 103: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-1'-(티아졸-4-일메틸)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 티아졸-4-카르브알데히드를 사용해 중간체 8a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 2H), 0.30-0.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 [M+H]+.
실시예 104: 1'-시클로헥실-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 시클로헥산온을 사용해 중간체 8a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.09 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.58-2.38 (m, 4H) , 1.77 (m, 2H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.30-1.04 (m, 6H), 0.60-0.50 (m, 2H), 0.30-0.24 (m, 2H). LC-MS: m/z 462 [M+H]+.
실시예 105: 메틸 3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-일)시클로부탄카르복실레이트
일반 절차 I을 통해 메틸 3-옥소시클로부탄카르복실레이트를 사용해 중간체 8a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.08 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.45 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 4H), 1.16-1.04 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H). LC-MS: m/z 492 [M+H]+.
2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(이속사졸-4-일)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8b의 제조
일반절차 I을 통해 이속사졸-4-아민으로부터 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(이속사졸-4-일)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8b를 합성하였다(단계 C-F). LC-MS: m/z 341 [M+H]+.
실시예 106: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-1'-(이속사졸-3-일메틸)-6-(이속사졸-4-일)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온의 제조
일반 절차 I을 통해 이속사졸-3-카르브알데히드를 사용해 중간체 8b로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.17-3.05 (m, 4H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.53-2.35 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.43-0.33 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H). LC-MS: m/z 422 [M+H]+.
실시예 107: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(이속사졸-4-일)-1'-(티아졸-4-일메틸)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 티아졸-4-카르브알데히드를 사용해 중간체 8b로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ: 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.59 (br, s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 2H), 0.29-0.22 (m, 2H). LC-MS: m/z 438 [M+H]+.
실시예 108: 1'-((4-클로로-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(이속사졸-4-일)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 4-클로로-1H-피라졸-3-카르브알데히드를 사용해 중간체 8b로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ:: 9.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.44-4.16 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 2H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.56-0.50 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H). LC-MS: m/z 455 [M+H]+.
6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8c의 제조
일반절차 I을 통해 1H-벤조[d]이미다졸-6-아민으로부터 6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8c를 합성하였다 (단계 C-F). LC-MS: m/z 390 [M+H]+
실시예 109: 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온의 제조
일반 절차 I을 통해 1H-피라졸-3-카르브알데히드를 사용해 중간체 8c로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.55 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.85-3.67 (m, 2H), 3.29-3.09 (m, 4H), 2.69-2.71 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.17-1.03 (m, 1H), 0.46-0.36 (m, 2H), 0.27-0.17 (m, 2H). LC-MS: m/z 470 [M+H]+.
6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8d의 제조
일반절차 I을 통해 2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 8d를 합성하였다(단계 E, F). LC-MS: m/z 408 [M+H]+
실시예 110: 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온의 제조
일반 절차 I을 통해 1H-피라졸-3-카르브알데히드를 사용해 중간체 8d로부터 표제 화합물을 합성하였다: (NaBH3CN, HOAc, DCE).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 2H), 3.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.34 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 1H) 2NH 양자 미도시. LC-MS: m/z 488 [M+H]+.
실시예 111의 제조:
단계 H: 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
DCM (5 mL) 중 터트-부틸 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-7-옥소-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트(500 mg, 1.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 생성 혼합물을 차가운 NaHCO3(50 mL 포화 수용액)으로 퀀칭시키고 DCM(50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 3/1-1/1)에 의해 정제하여 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(340 mg, 85% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 389 [M+H]+.
단계 I:1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
DCE(5 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(100 mg, 0.26 mmol, 1.0당량)의 용액에 1H-피라졸-3-카르발데히드(50 mg, 0.52 mmol, 2.0당량) 및 AcOH(60.0 L, 촉매량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(16.0 mg, 0.25 mmol, 1.0당량)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 얼음 물(10 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(60.0 mg, 49% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 469 [M+H]+.
단계 J:1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(에틸아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온 (실시예 111)
DMSO(1 mL) 중 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메톡시설포닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온(60.0 mg, 0.13 mmol, 1.0당량)의 용액에 CsF(20.0 mg, 0.13 mmol, 1.0당량), DIPEA(50.0 mg, 0.39 mmol, 3.0당량) 및 에탄아민 하이드로클로라이드(30.0 mg, 0.37 mmol, 3.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 얼음 물(10 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-N-에틸-6-(4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-2-아민을 수득하였다(실시예 111).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (HCOOH salt) δ: 8.26 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.36-3.16 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 3H), 2.52-2.41 (m, 2H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 434 [M+H]+.
실시예 112: 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(시클로부틸아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 시클로부탄아민을 사용해 중간체 10a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (CsF, DIPEA, DMSO).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.70 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
실시예 113: 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(이소부틸아미노)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 2-메틸프로판-1-아민을 사용해 중간체 10a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (CsF, DIPEA, DMSO).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.79-12.41 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69-7.35 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.21-3.03 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 1H), 0.88 (dd, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 6H). LC-MS: m/z 462 [M+H]+.
실시예 114:1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(시클로프로필메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 시클로프로필메탄올을 사용해 중간체 10a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (단계 J: 대체 조건: NaH, DMF).
무수 DMF(2 mL) 중 시클로프로필메탄올(50 mg, 0.7 mmol, 4.0당량)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 57 mg, 1.4 mmol, 8.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 10a(82 mg, 0.18 mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 차가운 NH4Cl(포화 수용액 10 mL)로 반응을 퀀칭시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(시클로프로필메톡시)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.82-12.41 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.68-7.31 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.98-2.53 (m, 2H), 1.37-124 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H). LC-MS: m/z 461 [M+H]+.
실시예 115:1'-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)티오)-6-(4-메톡시페닐)-5H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7(6H)-온
일반 절차 I을 통해 시클로프로필메탄티올을 사용해 중간체 10a로부터 표제 화합물을 합성하였다: (단계 J:대체 방법, NaH, DMF, 실시예 114에서 제조한 바와 같음).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.56 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 13.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 1H), 0.58-0.46 (m, 2H), 0.35-0.26 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 [M+H]+.
실시예 116의 제조:
단계 A: 메틸 8-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
THF (30 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(3.9 g, 19.8 mmol, 1.5당량)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M, 26.4 mL, 26.4 mmol, 2.0당량)를 -78℃에서 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF (10 mL) 중 4-클로로-5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (3.1 g, 13.2 mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 3시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액, 50 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 메틸 8-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(2.9 g, 55% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 399 [M+H]+.
단계 B: 메틸 8-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
아세톤(80 mL) 중 메틸 8-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1.6 g, 4.1 mmol, 1.0당량)의 용액에 p-TSA(68 mL, 0.4 mmol, 0.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얼음 물(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 여액을 무색 오일로서 추가 정제 없이 직접 사용하였다(1.5 g, 미정제). LC-MS: m/z 353 [M+H]+
단계 C: 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸티오)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCE (18 ml) 중 메틸 8-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1.5 g, 4.3 mmol, 1.0당량) 및 4-메톡시아닐린(1.2 g, 9.5 mmol, 2.2당량.)의 용액에 AcOH(0.9 mL, 15.1 mmol, 3.5당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 NaBH3CN(0.7 g, 10.8 mmol, 2.5당량)을 0.5시간에 걸쳐 여러 번으로 나눠서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음 물(10 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)에 의해 여액을 정제하여 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸티오)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1.4 g, 79% 수율)을 연갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 428 [M+H]+.
단계 D: 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸설포닐)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM(10 ml) 중 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸티오)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(470 mg, 1.1 mmol, 1.0당량)의 용액에 mCPBA(565 mg, 3.3 mmol, 3.0당량)를 여러 번으로 나눠서 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한 후, 얼음물(20 mL)로 퀀칭시키고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1 내지 1/1)에 의해 여액을 정제하여 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸설포닐)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(475 mg, 94% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 460 [M+H]+.
단계 E: 8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DMSO(15 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-2-(메틸설포닐)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1.1 g, 2.5 mmol, 1.0당량)의 용액에 Csf(380 mg, 2.5 mmol, 1.0당량), DIPEA(967 mg, 7.5 mmol, 3.0당량), 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(740 mg, 7.5 mmol, 3.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 여액을 실리카 겔 상을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(850 mg, 71% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS: m/z 479 [M+H]+.
단계 F: 6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-4,7'(6'H)-디온
아세톤(2.0 mL) 중 8-(1',4'-디옥사스피로[4.5]데칸)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(8H)-온(50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0당량)의 용액에 1N HCl(수용액)(0.5 mL, 0.5 mmol, 5.0당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 농축시키고 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물(14 mg, 31% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 435 [M+H]+.
단계 G: 4-하이드록시-6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온 (실시예 116)
THF(4 mL) 중 6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-4,7'(6'H)-디온(10 mg, 0.023 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaBH4(3.8 mg, 0.10 mmol, 4.0당량)를 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, NH4Cl(포화 수용액, 5 mL)로 반응을 퀀칭시키고 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 4-하이드록시-6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(실시예 116)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50-5.34 (m, 1H ), 4.66 (s, 2H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.31-1.77 (m, 8H). LC-MS: m/z 437 [M+H]+.
실시예 117의 제조:
단계 A: 1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6'-(4-메톡시페닐)-2'-(메틸설포닐)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온
6'-(4-메톡시페닐)-2'-(메틸설포닐)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(일반 절차 I, 단계 A-D 및 H의 절차로 1-터트-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 제조함(n = 2), LC-MS: m/z 403 [M+H]+)(150.0 mg, 0.37 mmol, 1.0당량), 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민(80.0 mg, 0.45 mmol, 1.2당량), TEA(75.0 mg, 0.74 mmol, 2.0당량) 및 3.0 mL의 DMF의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6'-(4-메톡시페닐)-2'-(메틸설포닐)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(100.0 mg, 54% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 502 [M+H]+.
단계 B: 1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(실시예 117)
2.0 mL DMSO 중 1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6'-(4-메톡시페닐)-2'-(메틸설포닐)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(100.0 mg, 0.2 mmol, 1.0당량), CsF(30.0 mg, 0.2 mmol, 1.0당량), DIPEA(78.0 mg, 0.6 mmol, 3.0당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(60.0 mg, 0.6 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(10.0 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 1-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6'-(4-메톡시페닐)-2'-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5'H-스피로[피페리딘-4,8'-피리도[4,3-d]피리미딘]-7'(6'H)-온(실시예 117)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:: 8.18 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.45 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71-4.68 (br s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 4H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H). LC-MS: m/z 5
실시예 118의 제조:
단계 A: 2,4-디클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘
MeOH(24.0 mL)가 담긴 플라스크에 2,4-디클로로피리미딘-5-카르브알데히드(1.5159 g, 1.0당량), PPTS(215.0 mg, 0.1당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트(6.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켜 농축시켰다. 생성된 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(1.4361 g, 75% 수율)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.38 (s, 7H). LC-MS: m/z 223, 225 [M+H]+.
단계 B 에틸 1-벤질-3-(2-클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
플라스크에 에틸 1-벤질피롤리딘-3-카르복실레이트(314.0 mg, 1.5당량) 및 THF (10.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 이어서 LiHMDS(THF 중의 1.0 M, 1.35 mL, 1.5당량)를 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하였다 이 혼합물에 2,4-디클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘(200.0 mg, 1.0당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 실리카 겔로 이를 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(269.7 mg, 72% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 420 [M+H]+.
단계 C: 에틸 1-벤질-3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
마이크로파 반응 튜브에, 에틸 1-벤질-3-(2-클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트(269.7 mg, 1.0당량) 및 시클로프로필메탄아민(2.5 mL)을 첨가하였다. Biotage 마이크로파 반응기를 사용해 반응물을 120℃에서 20분 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(201.8 mg, 69% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 455 [M+H]+.
단계 D: 에틸 1-벤질-3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트
아세톤이 담긴 플라스크에, 1N HCl(0.4 mL) 및 에틸 1-벤질-3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트(201.8 mg, 1.0당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하고, NaHCO3 수용액을 사용해 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(165.7 mg, 91% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 409 [M+H]+.
단계 E: 1'-벤질-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디하이드로-7H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7-온 (실시예 118)
플라스크에 에틸 1-벤질-3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카르복실레이트(36.6 mg, 1.0당량), (4-메톡시페닐)메탄아민(26 uL, 2.2당량), 트리아세톡시보로하이드라이드(28.5 mg, 1.5당량), 디클로로에탄(DCE, 2.0 mL) 및 아세트산(15 uL, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 16시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 사용해 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(실시예 118)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.05 (dt, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.58 - 0.47 (m, 2H), 0.26 (dt, J = 6.0, 4.5 Hz, 2H). m/z 484 [M+H]+.
일반 절차 II를 통한 실시예 119, 실시예 120, 실시예 121 및 실시예 122의 제조:
단계 A: 에틸 3-(2-클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
플라스크에 에틸 1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(2.02 g, 1.5당량. 실시예 118에서와 같이 제조함) 및 THF(15.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 LiHMDS(THF 중 1.0 M, 8.1 mL, 1.5당량)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 40분 동안 교반하고, 2,4-디클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘(1.1965 g, 1.0당량)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 가온시키고, 45분 동안 교반한 후, 실리카 겔로 이를 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(1.30 g, 55% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 438 [M+H]+.
단계 B: 에틸 3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
마이크로파 반응 튜브에, 에틸 3-(2-클로로-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(398.8 mg, 1.0당량) 및 시클로프로필메탄아민(2.5 mL)을 첨가하였다. Biotage 마이크로파 반응기를 사용해 반응물을 120℃에서 20분 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(312.3 mg, 73% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 473 [M+H]+.
단계 C: 에틸 3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
아세톤이 담긴 플라스크에, 에틸 3-(2 ((시클로프로필메틸)아미노)-5-(디메톡시메틸)피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(312.3 mg, 1.0당량.) 및 1N HCl(0.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하고, NaHCO3 수용액을 사용해 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(230.0 mg, 82% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 427 [M+H]+.
2-((시클로프로필메틸)아미노)-1'-(2-플루오로벤질)-6-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-5,6-디하이드로-7H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7-온 (실시예 119).
일반 절차 II (단계 D): 플라스크에 에틸 3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(30.0 mg, 1.0당량), (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민(21.4 mg, 2.2당량), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(22.4 mg, 1.5당량), 디클로로에탄(DCE, 2.0 mL) 및 아세트산(14 uL, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 16시간 동안 교반한 후, NaHCO3 수용액을 사용해 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(실시예 119)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.34 - 3.14 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.47 (ddt, J = 25.8, 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 1H), 0.62 - 0.44 (m, 2H), 0.25 (d, J = 5.0 Hz, 2H). LC-MS: m/z 503 [M+H]+.
6-((1H-피라졸-5-일)메틸)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-1'-(2-플루오로벤질)-5,6-디하이드로-7H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7-온 (실시예 120)
일반 절차 II (단계 D): 플라스크에 에틸 3-(2-((시클로프로필메틸)아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(30.0 mg, 1.0당량), (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민(15.0 mg, 2.2당량), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(22.4 mg, 1.5당량), 디클로로에탄(DCE, 2.0 mL) 및 아세트산(14 uL, 3.0당량)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 16시간 동안 교반한 후, NaHCO3을 사용해 퀀칭시켰다. 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(실시예 120)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J = 7.4, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 9.7, 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.38 - 3.13 (m, 4H), 3.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.51 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.59 - 0.47 (m, 2H), 0.25 (dt, J = 6.1, 4.5 Hz, 2H). LC-MS: m/z 462 [M+H]+.
실시예 121: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-1'-(2-플루오로벤질)-6-(이속사졸-4-일)-5,6-디하이드로-7H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7-온
일반 절차 II (단계 D): 1,2-디클로로에탄(0.7 ml) 중 에틸 3-((2-시클로프로필메틸아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(60 mg, 0.14 mmol, 1당량.)의 용액에, 이속사졸-4-아민 하이드로클로라이드(25.4 mg, 0.21 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 60℃까지 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(60 mg, 0.28 mmol, 2당량)를 첨가하고, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CombiFlash, 100:0 내지 80:20 디클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물(실시예 121)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.28 (td, J = 7.2, 6.4, 3.0 Hz, 3H), 3.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.09 (s, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.27 (d, J = 5.0 Hz, 2H). LC-MS: m/z 449 [M+H]+.
실시예 122: 2-((시클로프로필메틸)아미노)-1'-(2-플루오로벤질)-6-(1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로-7H-스피로[피리도[4,3-d]피리미딘-8,3'-피롤리딘]-7-온
일반 절차 II (단계 D): 1,2-디클로로에탄(0.7 ml) 중 에틸 3-((2-시클로프로필메틸아미노)-5-포르밀피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트(60 mg, 0.14 mmol, 1당량.) 및 아세트산(0.025 mL, 0.42 mmol, 3당량)의 용액에 이속사졸-4-아민 하이드로클로라이드(25.4 mg, 0.21 mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(60 mg, 0.28 mmol, 2당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(CombiFlash, 100:0 내지 80:20 디클로로메탄:메탄올)를 통해 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고 농축시키고, 여액을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고 디클로로메탄(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(실시예 122)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.84 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.18 (m, 4H), 2.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 19.0 Hz, 3H), 1.07 (ddt, J = 10.4, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.25 (q, J = 5.1 Hz, 2H). LC-MS: m/z 448 [M+H]+.
일반 절차 III:
일반 절차 III으로 실시예 123의 제조:
단계 A: 4-클로로-5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘
4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르브알데히드(15.0 g, 79.8 mmol, 1.0당량) 및 p-TSoH·H2O(90.0 mg, 0.473 mmol, 0.006당량)를 톨루엔(75.0 mL)에 용해시켰다. 트리에틸 오르토포르메이트(42.3 g, 399.0 mmol, 5.0당량)을 0℃에서 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 30℃에서 14시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 직접 농축시켰다. 여액을 DCM(50.0 mL)에 재용해시키고, 실리카 겔 상을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA=10/1로 용리함)에 의해 정제하여 원하는 생성물(18 g, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 235 [M+H]+.
단계 B: 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아세테이트
메틸 2-(4-클로로페닐)아세테이트(31.6 g, 170.9 mmol, 2.0당량)를 무수 THF(200 mL)에 용해시키고, N2 대기 하에서 -65℃까지 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중 1N, 256 mL, 256.0 mmol, 3.0당량)를 -65℃에서 용액에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 THF(80 mL) 중 4-클로로-5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(20 g, 85.4 mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물 내로 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 혼합물을 NH4Cl(포화 수용액, 500 mL)로 퀀칭시키고 EA(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1~5:1)로 정제하여 원하는 생성물(30 g, 93% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 383 [M+H]+.
단계 C: 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트
DCM(500 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)아세테이트(30 g, 78.3 mmol, 1.0당량)의 용액에 3-클로로메톡시벤조산(40.4 g, 235.1 mmol, 3.0당량)을 1시간에 걸쳐 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(1 L)으로 희석하고 NaHCO3(포화 수용액, 1L x 3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1~2:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(27 g, 83% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 415 [M+H]+.
단계 D: 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디이메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트
DMSO(150 mL) 중 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트(15 g, 36.1 mmol, 1.0당량.), CsF(5.5 g, 36.1 mmol, 1.0당량), DIPEA(23.3 g, 180.5 mmol, 5.0당량.) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(35.8 g, 361.5 mmol, 10당량)의 혼합물을 100℃의 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 2,2,2-트리플루오로에탄아민을 제거하였다. 생성한 여액을 얼음물(500 mL)에 붓고 EA(500 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 5:1~3:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(10 g, 64% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 434 [M+H]+.
단계 E: 8-(4-클로로페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트(30 g, 69.1 mmol, 1.0당량), NH4OAc(180 g, 779 mmol, 11.3당량), AcOH(75 mL) 및 톨루엔(150 mL)의 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 얼음물(500 mL)에 부었다. 이 혼합물을 여과하고, 수집된 침전물을 NaHCO3(포화 수용액, 500 mL)에 이어서 물(1 L)로 세척하였다. 수득된 고형분을 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물(21 g, 85% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 355 [M+H]+.
단계 F: (방법 A: Ullmann 커플링). 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 123)
8-(4-클로로페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(100 mg, 0.28 mmol, 1.0당량), 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸(119 mg, 0.56 mmol, 2.0당량), CuI(5.4 mg, 0.028 mmol, 0.1당량), N 1 , N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민(8.1 mg, 0.056 mmol, 0.2당량), Cs2CO3(276 mg, 0.847 mmol, 3.0당량) 및 디옥산(2 mL)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 123)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.22 (s, 3H), 4.12-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
실시예 124: 8-(4-클로로페닐)-6-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: m/z 499 [M+H]+.
실시예 125: 6-(벤조[c]이소티아졸-5-일)-8-(4-클로로페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모벤조[c]이소티아졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 488 [M+H]+.
실시예 126: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 8.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.15-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 486 [M+H]+.
실시예 127: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H)， 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 4H). LC-MS: m/z 511 [M+H]+.
실시예 128: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H)， 8.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.84-4.74 (m, 1H), 4.16-4.03 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 513 [M+H]+.
실시예 129: 6-(벤조[d]티아졸-6-일)-8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모벤조[d]티아졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다. LC-MS: m/z 488 [M+H]+.
실시예 130: 8-(4-클로로페닐)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.19-4.01 (m, 2H). LC-MS: m/z 471 [M+H]+.
실시예 131: 8-(4-클로로페닐)-6-(신놀린-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모신놀린을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 483 [M+H]+.
실시예 132: 8-(4-클로로페닐)-6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz,1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: m/z 499 [M+H]+.
실시예 133: 8-(4-클로로페닐)-6-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H). LC-MS: m/z 473 [M+H]+.
실시예 134: 8-(4-클로로페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모이미다졸[1,2-a]피리딘을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H)，7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 471 [M+H]+.
실시예 135: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
실시예 136: 6-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-8-(4-클로로페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.41 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 472 [M+H]+.
실시예 137: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-(2-(디메틸아미노)에틸)-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 2-(5-브로모-2H-인다졸-2-일)-N,N-디메틸에탄아민을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 H, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H). LC-MS: m/z 542 [M+H]+.
실시예 138: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H)，7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: m/z 486 [M+H]+.
실시예 139: 8-(4-클로로페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모퀴놀린을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+.
실시예 140: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 9.6Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H) , 3.48 (s, 3H). LC-MS: m/z 462 [M+H]+.
실시예 141: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1-에틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.4, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.15-4.02 (m, 2H), 1.43(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 499 [M+H]+.
실시예 142: 8-(4-클로로페닐)-6-(2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸을 사용해 중간체 6a로부터 표제 화합물을 합성한 다음, 일반 절차 I(단계 F)을 통해 TFA를 사용해 탈보호화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 13.37 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H). LC-MS: m/z 471 [M+H]+.
8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6b의 제조
일반 절차 III(단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로부터 8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6b를 합성하였다. LC-MS: m/z 351 [M+H]+.
실시예 143: 6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모이미다졸[1,2-a]피리딘을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LC-MS: m/z 467 [M+H]+.
실시예 144: 8-(4-메톡시페닐)-6-(퀴녹살린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모퀴녹살린을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). LC-MS: m/z 479 [M+H]+.
실시예 145: 8-(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H). LC-MS: m/z 498 [M+H]+.
실시예 146: 8-(4-메톡시페닐)-6-(퀴나졸린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모퀴나졸린을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.00 (s,1H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: m/z 479 [M+H]+.
실시예 147: 6-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H). LC-MS: m/z 469 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6c의 제조
일반 절차 III(단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6c를 합성하였다. LC-MS: m/z 387 [M+H]+.
실시예 148: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.15-4.02 (m, 2H). LC-MS: m/z 517 [M+H]+.
실시예 149: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸벤조[d]옥사졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.01 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: m/z 518 [M+H]+.
실시예 150: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF= 74.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 534 [M+H]+.
실시예 151: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 517 [M+H]+.
실시예 152: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-에틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-에틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.75-7.67 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.17-4.02 (m, 2H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 531 [M+H]+.
실시예 153: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-이소프로필-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-이소프로필-2H-인다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.75-7.67 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: m/z 545 [M+H]+.
실시예 154: 6-(2-시클로프로필-2H-인다졸-5-일)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-시클로프로필-2H-인다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.19-1.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 543 [M+H]+.
실시예 155: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 10.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.48 (s, 3H). LC-MS: m/z 494 [M+H]+.
실시예 156: 6-(벤조[d]티아졸-6-일)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모벤조[d]티아졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18-4.02 (m, 2H). LC-MS: m/z 520 [M+H]+.
실시예 157: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 503 [M+H]+.
실시예 158: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.15-4.02 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: m/z 531 [M+H]+.
실시예 159: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모퀴놀린을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 514 [M+H]+.
2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6d의 제조
일반 절차 III (단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6d를 합성하였다. LC-MS: m/z 405 [M+H]+.
실시예 160: 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.14-4.00 (m, 2H). LC-MS: m/z 535 [M+H]+.
2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6e의 제조
일반 절차 III (단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세테이트로부터 2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6e를 합성하였다. LC-MS: m/z 389 [M+H]+.
실시예 161: 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.13-4.00 (m, 2H). LC-MS: m/z 519 [M+H]+.
8-(4-시클로프로필페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6f의 제조
일반 절차 III(단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-시클로프로필페닐)아세테이트로부터 8-(4-시클로프로필페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6f를 합성하였다. LC-MS: m/z 361 [M+H]+.
실시예 162: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(2-메틸퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-2-메틸퀴놀린을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.16-4.03 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 520 [M+H]+.
실시예 163: 8-(4-시클로프로필페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6-(2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.04 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 556 [M+H]+.
실시예 164: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H). LC-MS: m/z 479 [M+H]+.
실시예 165: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (s, 1H) 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz , 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H). LC-MS: m/z 477 [M+H]+.
실시예 166: 6-(벤조[d]티아졸-6-일)-8-(4-시클로프로필페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모벤조[d]티아졸을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 494 [M+H]+.
실시예 167: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 467 [M+H]+.
실시예 168: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 6-브로모퀴놀린을 사용해 중간체 6f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17-4.04 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 488 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6g의 제조
일반 절차 III (단계 D, E)을 통해 에탄아민으로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6g를 합성하였다. LC-MS: m/z 301 [M+H]+.
실시예 169: 8-(4-클로로페닐)-2-(에틸아미노)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, Cs2CO3, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H) LC-MS: m/z 431 [M+H]+.
2-(에틸아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6h의 제조
일반 절차 III (단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)아세테이트로부터 2-(에틸아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6h를 합성하였다. LC-MS: m/z 351 [M+H]+.
실시예 170: 2-(에틸아미노)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6h로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 481 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6i의 제조
일반 절차 III(단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6i를 합성하였다. LC-MS: m/z 333 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(에틸아미노)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조(실시예 171)
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6i로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.31-3.15 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 463 [M+H]+.
2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6j의 제조
일반 절차 III (단계 D, E)을 통해 시클로프로판아민으로부터 2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6j를 합성하였다. LC-MS: m/z 345 [M+H]+.
실시예 172: 2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6j로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.87-2.76 (m, 1H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H). LC-MS: m/z 475 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6k의 제조
일반 절차 III (단계 D, E)을 통해 시클로프로판아민으로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6k를 합성하였다. LC-MS: m/z 313 [M+H]+.
실시예 173: 8-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필아미노)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6k로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H). LC-MS: m/z 443 [M+H]+.
2-(시클로부틸아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6l의 제조
일반 절차 III (단계 D, E)을 통해 시클로부탄아민으로부터 2-(시클로부틸아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6l을 합성하였다. LC-MS: m/z 359 [M+H]+.
실시예 174: 2-(시클로부틸아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6l로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.23-4.11 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.09-1.93 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 [M+H]+.
2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6m의 제조
일반 절차 III(단계 D, E)을 통해 2,2-디플루오로에탄아민으로부터 2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6m을 합성하였다. LC-MS: m/z 369 [M+H]+.
실시예 175: 2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 A(CuI, N 1 ,N 2 -디메틸시클로헥산-1,2-디아민, CsF, 1,4-디옥산, 100℃)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 6m으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (tt, J HF = 56.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.60 (dt, J HF = 14.8 Hz, 4.0 Hz, 2H). LC-MS: m/z 499 [M+H]+.
하기 화합물들을 일반 절차 III 방법 A를 통해 합성하였다:
단계 F: (방법 B: Chan-Lam 결합). 8-(4-메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리딘-7(6H)-온 (실시예 176)
실시예 176: DCM(3.0 mL) 중 8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(70.0 mg, 0.2 mmol, 1.0당량), 피리딘-4-일보론산(50.0 mg, 0.4 mmol, 2.0당량), 아세트산 구리(73.0 mg, 0.4 mmol, 2.0당량) 및 피리딘(63.0 mg, 0.8 mmol, 4.0당량)의 혼합물을 O2 대기 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 이 시점 이후, 반응 혼합물을 DCM(10.0 mL)으로 희석하고, H2O(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-메톡시페닐)-6-(피리딘-4-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.81 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LC-MS: m/z 428 [M+H]+.
실시예 177: 6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 B(Cu(OAc)2, 피리딘, DCM, O2 (1기압), 40℃)를 통해 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시-6-일)보론산을 사용해 중간체 6b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 4H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
실시예 178: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 B(Cu(OAc)2, 피리딘, DCM, O2 (1기압), 40℃)를 통해 (2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시-6-일)보론산을 사용해 중간체 6c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 4.31 (s, 4H), 4.12-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 521 [M+H]+.
실시예 179: 2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 III 방법 B(Cu(OAc)2, 피리딘, DCM, O2 (1기압), 40℃)를 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 6j로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.62-0.53 (m, 2H). LC-MS: m/z 472 [M+H]+.
8-(4-브로모페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6n의 제조
일반 절차 III(단계 B-E)을 통해 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트로부터 8-(4-브로메페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 6n을 합성하였다. LC-MS: m/z 399, 401 [M+H]+.
실시예 180: 8-(4-브로모페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 III 방법 B(Cu(OAc)2, 피리딘, DCM, O2 (1기압), 40℃)를 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 6n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 2H). LC-MS: m/z 526, 528 [M+H]+.
하기 화합물은 일반 절차 III(대체 경로들; 단계 G~J)을 통해 합성하였다:
실시예 181의 제조:
단계 G: 메틸 2-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트
아세톤/H2O(5.0/5.0 mL) 중 메틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(570 mg, 1.5 mmol 1.0당량)의 용액에 p-TsOH(77 mg, 0.45 mmol 0.3당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 생성물(450 mg, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 333 [M+H]+.
단계 H: 8-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
톨루엔/HOAc(5.0/5.0 mL) 중 2-(5-포르밀-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(450 mg , 1.35 mmol 1.0당량)의 혼합물에 NH4OAc(2.7 g, 350.6 mmol 26.0당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고 DCM 및 H2O로 희석시켰다. 수성층을 DCM(10.0 mL x 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=150:1~50:1로 용리함)에 의해 정제하여 원하는 생성물(180 mg, 44% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 300 [M+H]+.
단계 I: 8-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
DCM(5.0 mL) 중 8-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(210.0 mg, 0.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 퀴놀린-6-일보론산(240 mg, 1.4 mmol, 2.0당량), Cu(OAc)2(250 mg, 1.4 mmol, 2.0당량) 및 피리딘(221 mg, 2.8 mmol 4.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 O2(1기압) 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 여액을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 수성층을 DCM(10.0 mL x 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=200:1~50:1로 용리함)에 의해 정제하여 원하는 생성물(250 mg, 83% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 427 [M+H]+.
단계 J: 8-(4-메톡시페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 181)
HOAc(1.0 mL) 중 8-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(63 mg, 0.15 mmol, 1.0당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민(300 mg, 3.0 mmol, 20.0당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 밀봉하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(4-메톡시페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 181).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 - 8.16 (m, 3H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). LC-MS: m/z 478 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(메틸티오)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 10c의 제조
일반 절차 III(단계 B, G-J)을 통해 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(메틸티오)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 10c를 합성하였다. LC-MS: m/z 463 [M+H]+
실시예 182: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(이소프로필아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 프로판-2-아민을 사용해 중간체 10c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H) 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LC-MS: m/z 474 [M+H]+.
실시예 183: 2-(시클로부틸아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 시클로부탄아민을 사용해 중간체 10c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25-4.12 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H). LC-MS: m/z 486 [M+H]+.
실시예 184: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(메틸아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용해 중간체 10c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (dd, J = 4.0 Hz, 1.6Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J HF = 74.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 446 [M+H]+.
실시예 185: 2-(아제티딘-1-일)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 아제티딘을 사용해 중간체 10c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6Hz, 1H), 8.945 (s, 1H), 8.944 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H). LC-MS: m/z 472 [M+H]+.
8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 10n의 제조
일반 절차 III(단계 B, G-J)을 통해 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트로부터 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 10n을 합성하였다. LC-MS: m/z 454, 456 [M+H]+
실시예 186: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.36 (m, 2H). LC-MS: m/z 519, 521 [M+H]+.
실시예 187: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민을 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 주요 이성질체: 9.01 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). 소량 이성질체: 9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). 2가지 이성질체의 비율은 2:1이다. LC-MS: m/z 519, 521 [M+H]+.
실시예 188: 8-(4-브로모페닐)-2-(에틸아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 451, 453 [M+H]+.
실시예 189: 8-(4-브로모페닐)-2-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 2,2-디플루오로에탄아민을 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.11 (tt, J HF = 56.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (tt, J = 14.4 Hz, 4.4 Hz, 2H). LC-MS: m/z 487, 489 [M+H]+.
실시예 190: 8-(4-브로모페닐)-2-((시클로프로필메틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 시클로프로필메탄아민을 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.44-0.32 (m, 2H), 0.18-0.07 (m, 2H). LC-MS: m/z 477, 479 [M+H]+.
실시예 191: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(프로필아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 181을 위한 절차의 단계 J(HOAc, 100℃)에서 1-아미노프로판 하이드로클로라이드를 사용해 중간체 10n으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 465, 467 [M+H]+.
실시예 192의 제조:
단계 K: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 192)
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트(800 mg, 1.67 mmol, 1.0당량; 실시예 123을 위한 절차의 단계 B-D에서와 같이 제조됨), 4-메톡시아닐린(410 mg, 3.34 mmol, 2.0당량), AcOH(4.0 mL), 톨루엔(8.0 mL) 및 0.8 ml의 물의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다 (실시예 192).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 505, 507 [M+H]+.
실시예 193: 8-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 461 [M+H]+.
실시예 194: 8-(4-메톡시페닐)-6-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 5-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용해 중간체 5b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). LC-MS: m/z 458 [M+H]+.
실시예 195: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (t, J HF = 74.6 Hz, 1H), 5.95 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LC-MS: m/z 493 [M+H]+.
실시예 196: 6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 511 [M+H]+.
실시예 197: 6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 495 [M+H]+.
메틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트 5o의 제조
일반 절차 III(단계 B-D)을 통해 메틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)아세테이트로부터 메틸 2-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트 5o를 합성하였다. LC-MS: m/z 441 [M+H]+
실시예 198: 8-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5o로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 4H). LC-MS: m/z 468 [M+H]+.
메틸 2-(4-시클로부틸페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트 5p의 제조
일반 절차 III(단계 B-D)을 통해 메틸 2-(4-시클로부틸페닐)아세테이트로부터 메틸 2-(4-시클로부틸페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아세테이트 5p를 합성하였다. LC-MS: m/z 454 [M+H]+
8-(4-시클로부틸페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 199)
실시예 192를 위한 절차의 단계 K(HOAc-톨루엔, 100℃)에서 4-메톡시아닐린을 사용해 중간체 5p로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H). LC-MS: m/z 481 [M+H]+.
실시예 200의 제조:
단계 A: 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-(메틸설피닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
DCM(15 mL) 중 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(180 mg, 0.4 mmol, 1.0당량)의 용액에 mCPBA(76 mg, 0.4 mmol, 1.0당량)을 -5℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 -5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 분취-TLC(PE : EA =1: 4)에 의해 정제하여 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-(메틸설피닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(65 mg, 35% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 422 [M+H]+.
단계 B: 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 200)
THF(3.0 mL) 중 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-(메틸설피닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(65 mg, 0.15 mmol, 1.0당량), DIPEA(10.0 mg, 0.75 mmol, 5당량)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민(75 mg, 0.75 mmol, 5당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 희석하였다. 수성층을 DCM(10.0 mL x 2)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,8-비스(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다 (실시예 200).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.84 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). LC-MS: m/z 457 [M+H]+.
실시예 201의 제조:
단계 A: 6-(퀴놀린-6-일)-8-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
1,4-디옥산(5.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 180, 160 mg, 0.3 mmol, 1.0당량), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(116 mg, 0.46 mmol, 1.5당량), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol, 0.1당량) 및 KOAc(90 mg, 0.91 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 N2 대기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 숏패드(short pad)를 통과시켜 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 그런 다음, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(110 mg, 63% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 574 [M+H]+.
단계 B: 8-(4-하이드록시페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
MeOH(4.0 mL) 중 6-(퀴놀린-6-일)-8-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(100 mg, 0.17 mmol, 1.0당량) 및 H2O2(30% 수정, 350 mg, 3.49 mmol, 20.0당량)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(10.0 mL)로 희석하고, NaS2O3(포화 수용액, 10.0 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 8-(4-하이드록시페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(75.0 mg, 95% 수율)을 황색 고형분으로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
단계 C: 8-(4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 201)
THF(3.0 mL) 중 8-(4-하이드록시페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(50.0 mg, 0.11 mmol, 1.0당량)의 혼합물에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(25.0 mg, 0.12 mmol, 1.1당량) 및 Cs2CO3(70.0 mg, 0.22 mmol, 2.0당량)을 0℃에서 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2- 트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 201).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.69-7.61 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (tt, J HF = 56.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (tq, J = 14.8 Hz, 3.6 Hz, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z 528 [M+H]+.
실시예 202의 제조:
단계 A: 6-(4-메톡시페닐)-8-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
디옥산/H2O(4/1, 5.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 192, 70.0 mg, 0.1 mmol, 1.0당량), (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)보론산(77.0 mg, 0.3 mmol, 3.0당량), Pd(dppf)Cl2(8.0 mg, 0.01 mmol, 0.1당량) 및 K3PO4(88.0 mg, 0.4 mmol, 4.0당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10.0 mL)로 희석하고, EtOAc(20.0 mL x 2)로 추출하고, 염수(10.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)로 정제하여 원하는 생성물(70.0 mg, 88% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 577 [M+H]+.
단계 B: 8-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 202)
MeOH(1.0 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-8-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(50.0 mg, 0.1 mmol, 1.0당량) 및 HCl(1 M 수용액, 0.3 mL, 3.0당량)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 농축시키고, 생성된 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 202).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.97 (s ,1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81-7.66 (m, 4H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40-7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). LC-MS: m/z 493 [M+H]+.
실시예 203: 8-(4-(1H-피라졸-3-일)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 202(단계 A-B)를 위한 절차에서 제조한 것과 같이 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용해 실시예 180으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.03 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.20-4.04 (m, 2H),. LC-MS: m/z 514 [M+H]+.
실시예 204: 8-(4-(아제티딘-1-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
톨루엔(2.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 192, 100 mg, 0.2 mmol, 1.0당량), 아제티딘 (114.0 mg, 2.0 mmol, 10.0당량), Pd2(dba)3(18.0 mg, 0.02 mmol, 0.1당량), Ru-Phos(18.0 mg, 0.04 mmol, 0.2당량) 및 K3PO4(127 mg, 0.6 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고 질소 대기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(아제티딘-1-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 204).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.36-2.26 (m, 2H). LC-MS: m/z 482 [M+H]+.
실시예 205의 제조:
단계 A: 디메틸 2-(4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디하이드로피리돈[4,3-d]피리미딘-8-일)페닐)말로네이트
톨루엔(5.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(200.0 mg, 0.396 mmol, 1.0당량)의 용액에 K3PO4(168.0 mg, 0.792 mmol, 2.0당량), X-Phos(40.0 mg, 0.084 mmol, 0.2당량) 및 Pd2(dba)3(38.0 mg, 0.045 mmol, 0.1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(10.0 mL)로 희석하고, H2O(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1~1/1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(130 mg, 59% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 557 [M+H]+.
단계 B: 메틸 2-(4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)페닐)아세테이트
DMSO(2.0 mL) 중 2-(4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)페닐)말로네이트(130.0 mg, 0.234 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaCl 수용액 (0.55 M, 2.0 mL, 5.0당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 아세트산에틸(10.0 mL)로 희석하고, H2O(10.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA =1/1)에 의해 정제하여 2-(4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)
아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)페닐)아세테이트(85.0 mg, 73% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 499 [M+H]+.
단계 C：8-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 205)
THF(3.0 mL) 중 메틸 2-(4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)페닐)아세테이트(85.0 mg, 0.170 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiAlH4(32.0 mg, 0.842 mmol, 5.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 황산나트륨 십수화물(100 mg)로 퀀칭시키고, 여과하고, 농축시켰다. 그런 다음, THF(3.0 mL) 중 DDQ(57.0 mg, 0.251 mmol, 1.5당량)와 여액의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(2-하이드록시에틸)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 205).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 2 H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.58 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 471 [M+H]+.
실시예 206의 제조:
단계 A: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
무수 DMF(5.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(실시예 192, 350.0 mg, 0.7 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaH(오일 중 60%, 57.0 mg, 1.4 mmol, 2.0당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, SEMCl(141.0 mg, 0.86 mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 차가운 NH4Cl(포화 수용액 10.0 mL)로 반응을 퀀칭시키고, DCM(10.0 mL x 2)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(350.0 mg, 77% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 635 [M+H]+.
단계 B: 메틸4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조에이트
톨루엔/MeOH(1/1, v/v, 10.0 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(350.0 mg, 0.55 mmol, 1.0당량)의 용액에 TEA(167.0 mg, 1.65 mmol, 3.0당량) 및 Pd(dppf)Cl2(37.0 mg, 0.05 mmol, 0.1당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO(1 기압) 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20.0 mL)로 희석하고, EtOAc(20.0 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1~1/2)에 의해 정제하여 메틸 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조에이트(280.0 mg, 83% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 615 [M+H]+.
단계 C: 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조산
THF(5.0 mL) 중 메틸4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조에이트(280.0 mg, 0.46 mmol, 1.0당량)의 용액에 LiOH(1N, 수용액, 4.6 mL, 4.6 mmol, 10.0당량)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(20.0 mL)에 붓고, 희석 HCl 용액(1N)으로 pH를 6.0으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(20.0 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=2:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조산(250.0 mg, 91% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 601 [M+H]+.
단계 D: 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤즈아미드
DMF(5 mL) 중 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조산(250.0 mg, 0.42 mmol, 1.0당량)의 용액에 NH4Cl(133.0 mg, 2.08 mmol, 5.0당량), DIPEA(268.0 mg, 2.08 mmol, 5.0당량) 및 HATU(316.0 mg, 0.83 mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 물(20 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)에 의해 정제하여 4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤조아미드(200 mg, 80% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 600 [M+H]+.
단계 E:(Z)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤즈아미드
4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤즈아미드(100.0 mg, 0.17 mmol, 1.0당량) 및 DMF-DMA(2.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 655 [M+H]+.
단계 F: 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
AcOH(2 mL) 중 (Z)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)-6,7-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)벤즈아미드(120 mg, 0.17 mmol, 1.0당량)의 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(27.0 mg, 0.84 mmol, 5.0당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 NaHCO3(포화 수용액, 20 mL)으로 희석시키고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)에 의해 정제하여 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(80 mg, 76% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 624 [M+H]+.
단계 G:8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
DCM(3.0 mL) 중 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(80 mg, 0.13 mmol, 1.0당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 농축시키고 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 206).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). LC-MS: m/z 494 [M+H]+.
실시예 207의 제조:
단계 A: 6-(이속사졸-4-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(4aH)-온
DCE/MeOH(3/0.5 mL) 중 메틸 2-(5-포르밀-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세테이트(일반 절차 III, 단계 G에서와 같이 제조됨)(76 mg, 0.2 mmol, 1.0당량), 이속사졸-4-아민(42 mg, 0.5 mmol, 2.5당량)의 용액에 HOAc(42 mg, 0.7 mmol, 3.5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NaBH3CN(12 mg, 0.2 mmol, 1.0당량)을 한꺼번에 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 생성된 혼합물을 실온까지 가온시키고 12시간 동안 추가로 교반한 후, DCM(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 퀀칭시켰다. 수성층을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 여액을 분취-TLC(PE:EA = 1/2)에 의해 정제하여 6-(이속사졸-4-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(4aH)-온(51 mg, 44% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 420 [M+H]+.
단계 B: 6-(이속사졸-4-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
THF(3.0 mL) 중 6-(이속사졸-4-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-7(4aH)-온(51.0 mg, 0.12 mmol, 1.0당량) 및 DDQ(40.0 mg, 0.18 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 6-(이속사졸-4-일)-8-(4-메톡시페닐)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 207).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.4 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H). LC-MS: m/z 418 [M+H]+.
실시예 208: 8-(4-메톡시페닐)-6-(1H-피라졸-4-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
실시예 207을 위한 절차(단계 A-B)에서 제조한 바와 같이 1H-피라졸-4-아민을 사용해 중간체 1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1HNMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13-4.03 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: m/z 417 [M+H]+.
일반 절차 V:
8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘 (주요 중간체 I)의 제조
단계 A: 3-브로모-5-요오드-2-메톡시피리딘-4-아민
아세토니트릴(30 mL)과 아세트산(4.1 mL) 중 3-브로모-2-메톡시피리딘-4-아민(4.0 g, 19.8 mmol, 1.0당량)의 용액에 NIS(4.9 g, 21.7 mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 여액을 EtOAc(50 mL)에 용해시키고 물(50 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 3-브로모-5-요오드-2-메톡시피리딘-4-아민(6.0 g, 92% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 329 [M+H]+.
단계 B: (E)-에틸 3-(4-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트
DMF(30 mL) 중 3-브로모-5-요오드-2-메톡시피리딘-4-아민(6 g, 18.3 mmol, 1.0당량), 트리오-톨릴포스핀(553 mg, 1.8 mmol, 0.1당량), NaHCO3(2.7 g, 32.1 mmol, 1.8당량), 에틸 아크릴레이트(2 g, 20.1 mmol, 1.1당량) 및 Pd(OAc)2(205 mg, 0.9 mmol, 0.05당량)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 10% LiCl 수용액(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-(4-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트(4.5 g, 82% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 301 [M+H]+.
단계 C: 8-브로모-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
EtOH(10 mL) 중 (E)-에틸 3-(4-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)아크릴레이트(1.5 g, 5.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 15% NaSMe 수용액(2.6 g, 5.5 mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고 필터 케이크를 EtOAc(10 mL)로 세척한 다음 건조시켜 8-브로모-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(1.0g, 79% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 255 [M+H]+.
단계 D: 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘 ( 주요 중간체 I )
8-브로모-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(2.3 g, 9.0 mmol, 1.0당량) 및 POCl3(12.0 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응물을 냉각된 NaHCO3(포화 수용액, 150 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘(1.9 g, 77% 수율)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 273 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조 (실시예 209)
단계 E: 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온
디옥산/물(200 mL, 9/1, v/v) 중 8-브로모-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(10 g, 39.4 mmol,1.0당량), Pd(dppf)Cl2(1.4 g, 1.9 mmol, 0.05당량), Cs2CO3(25.6 g, 78.5 mmol, 2.0당량) 및 4-클로로페닐보론산(9.2 g, 59.0 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 EtOAc(50 mL x 5)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(10.0 g, 89% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 287 [M+H]+.
단계 F: 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘
DCM(100 mL) 중 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(8 g, 27.9 mmol, 1.0당량)의 용액에 DMF(6.1 g, 83.6 mmol, 3.0당량) 및 SOCl2(8.2 g, 83.6 mmol, 3.0당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 빙냉 NaHCO3(포화 수용액, 50 mL)으로 퀀칭시키고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘(7.0 g, 83% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 305 [M+H]+.
단계 G: 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
MeCN(40.0 mL) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘(2.0 g, 6.6 mmol, 1.0당량)의 용액에 AlCl3(1.8 g, 13.5 mmol, 2.0당량) 및 NaI(2.2 g, 13.3 mmol, 2.0당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얼음 물(20 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: DCM/아세톤 = 2/1)에 의해 정제하여 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(1.5 g, 79% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 291 [M+H]+.
단계 H: 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
DCM(20.0 mL) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(1.5 g, 5.2 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cu(OAc)2(1.2 g, 5.6 mmol, 1.1 당량), 피리딘(1.2 g, 15.2 mmol, 3.0당량) 및 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산(1.4 g, 8.0 mmol, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 대기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(1.4 g, 65% 수율)을 오렌지색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 421 [M+H]+.
단계 I: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (실시예 209)
2.0 mL의 무수 THF 중 2,2,2-트리플루오로에탄티올(124.0 mg, 1.1 mmol, 3.0당량)의 용액에 NaH(광유 중 60% 현탁액, 43.0 mg, 1.1 mmol, 3.0당량)를 0℃에서 여러 번 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(1 mL) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(150.0 mg, 0.36 mmol, 1.0당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화 수용액, 10 mL)로 퀀칭시키고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)티오)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다 (실시예 209).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.21-4.08 (m, 2H). LC-MS: m/z 501 (M+H)+.
실시예 210: 8-(4-클로로페닐)-2-시클로프로폭시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 I)(NaH, 무수 THF, 0℃내지 실온)를 통해 시클로프로판올을 사용해 중간체 8로부터 표제 화합물을 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.21-4.14 (m, 2H), 0.74-0.72 (m, 4H). LC-MS: m/z 443 [M+H]+.
6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조 (실시예 211)
방법 A
단계 J: 8-브로모-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민 10a
DMSO(10.0 mL) 중 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘(1.0 g, 3.8 mmol, 1.0당량), Csf(860.0 mg, 5.7 mmol, 1.5당량) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.9 g, 18.8 mmol, 5.0당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 얼음물(100 mL)에 붓고 EtOAc(50 mL x 4)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 8-브로모-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민(900 mg, 71% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 336 [M+H]+.
단계 K: 8-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 11a
DCE(10 mL) 중 8-브로모-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민(300.0 mg, 0.8 mmol, 1.0당량) 및 AlCl3(301.5 mg, 2.2 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 8-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(220.0 mg, 92% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 322 [M+H]+.
단계 L: 8-브로모-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12a
일반 절차 V(단계 H)를 통해 (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산을 사용해 중간체 11a로부터 8-브로모-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12a를 합성하였다. LC-MS: m/z 452 [M+H]+.
단계 M: 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (실시예 211)
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용해 중간체 12a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.18-4.07 (m, 2H). LC-MS: m/z 534 [M+H]+.
실시예 212: 8-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)을 통해 (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12a로부터 표제 화합물을 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.21-4.10 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 4H). LC-MS: m/z 491 [M+H]+.
실시예 213: 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용해 중간체 12a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 3H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.21-4.06 (m, 2H). LC-MS: m/z 518 [M+H]+.
실시예 214: 8-(4-(2,2-디플루오로에틸)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (4-(2,2-디플루오로에틸)페닐)보론산을 사용해 중간체 12a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.47 (s, 2H), 8.31 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (tt, J HF = 56.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.23-4.10 (m, 2H), 3.18 (dt, J HF = 18.2 Hz, 4.8 Hz, 2H). LC-MS: m/z 514 [M+H]+.
2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조 (실시예 215)
방법 B
단계 N: 8-브로모-2-클로로-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
DCE (180 mL) 중 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘(10.1 g, 40.0 mmol 1.0당량)의 용액에 AlCl3(15.9 g, 120.0 mmol, 3.0당량)을 10℃에서 첨가하였다. 그런 다음 생성된 혼합물을 80℃에서, 2시간 동안 교반하고, 10℃에서 물(19.4 mL, 1.1 mol, 27.0당량)로 퀀칭시켰다. 이 퀀칭된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 필터 케이크를 DCM/EtOH(200 mL, 10/1, v/v)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 8-브로모-2-클로로-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(9.8g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z 261 [M+H]+.
단계 O: 8-브로모-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
EtOH(220.0 mL) 중 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘(9.5 g, 40.0 mmol, 1.0당량)의 용액에 NaOEt(27.2 g, 400.0 mmol, 10.0당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 빙냉 NH4Cl(포화 수용액, 200 mL)에 붓고 1N HCl(수용액)로 pH를 6으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 4)로 추출하고, 유기층을 합치고, 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: DCM/EtOH = 50/ 내지 10/1)에 의해 정제하여 8-브로모-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(5.3 g, 49% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 271, 273 [M+H]+.
8-브로모-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
실시예 209를 위한 절차(단계 H)에서와 마찬가지로, 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 11b로부터 8-브로모-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 합성하였다. LC-MS: m/z 399, 401 [M+H]+.
실시예 215: 2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)(Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 디옥산, 100℃)를 통해 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.81 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 465 [M+H]+.
실시예 216: 8-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 2-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J HF = 55.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 448 [M+H]+.
실시예 217: 2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 481 [M+H]+.
실시예 218: 8-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J HF = 73.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
실시예 219: 2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-메틸피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 8.75 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 412 [M+H]+.
실시예 220: 2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 466 [M+H]+.
실시예 221: 8-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6)H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.93 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27-1.20 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 2H). LC-MS: m/z 437 [M+H]+.
실시예 222: 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성한 다음, 일반 절차 I(단계 F)를 통해 TFA를 사용해 탈보호화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.05 (br.s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (br.s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
실시예 223: 8-(4-(1)H-피라졸-3-일)페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성한 다음, 일반 절차 I(단계 F)를 통해 TFA를 사용해 탈보호화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 12.87 (br.s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85-7.69 (m, 6H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz， 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 463 [M+H]+.
실시예 224: 8-(4-(1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 사용해 중간체 12b로부터 표제 화합물을 합성한 다음, 일반 절차 I(단계 F)를 통해 TFA를 사용해 탈보호화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.14 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.58 (m, 7H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz，1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 463 [M+H]+.
8-브로모-2-에톡시-6-(2-(2-(메틸술포닐)에틸)-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12c의 제조
일반 절차 V(단계 L)를 통해 2-(2-(메틸설포닐)에틸)-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 11b로부터 8-브로모-2-에톡시-6-(2-(2-(메틸설포닐)에틸)-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12c를 합성하였다. LC-MS: m/z 491, 493 [M+H]+.
실시예 225: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(2-(2-(메틸설포닐)에틸)-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 M)를 통해 4-클로로페닐보론산을 사용해 중간체 12c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H ). LC-MS: m/z 523 [M+H]+.
8-브로모-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12d의 제조
일반 절차 V(단계 L)를 통해 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)보론산을 사용해 중간체 11b로부터 8-브로모-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12d를 합성하였다. LC-MS: m/z 399 [M+H]+.
실시예 226: 2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.05 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (dd, J =8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4 Hz ,2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 466 [M+H]+.
실시예 227: 2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용해 중간체 12d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8. 0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8. 8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 465 [M+H]+.
실시예 228: 8-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12d로부터 표제 화합물을 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.74 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 0.99-0.88 (m, 4H). LC-MS: m/z 438 [M+H]+.
실시예 229: 8-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해 중간체 12d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J HF = 73.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H),6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H),3.88 (s, 3H),1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
8-브로모-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12e의 제조
일반 절차 V(단계 L)를 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 11b로부터 8-브로모-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12e를 합성하였다. LC-MS: m/z 396 (M+H)+.
실시예 230: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 M)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 중간체 12e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 9.02 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
실시예 231: 8-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 (6-시클로프로필피리딘-3-일)보론산을 사용해 중간체 12e로부터 표제 화합물을 합성하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 9.02 (dd, J = 4.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.91 (m, 4H). LC-MS: m/z 435 [M+H]+.
실시예 232: 8-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 M)를 통해 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해 중간체 12e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (dd, J = 4.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J HF = 73.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 461 (M+H)+.
8-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 11c의 제조
일반 절차 V(단계 O)를 통해 시클로프로필메탄올 사용해 중간체 14로부터 8-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 11c를 합성하였다. LC-MS: m/z 295 [M+H]+.
8-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6)H)-온 12f의 제조
일반 절차 V(단계 L)를 통해 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 11c로부터 8-브로모-2-(시클로프로필메톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 12f를 합성하였다. LC-MS: m/z 425, 427 [M+H)+.
실시예 233: 8-(4-클로로페닐)-2-(시클로프로필메톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 M)를 통해 4-클로로페닐보론산을 사용해 중간체 12f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H) , 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23-1.11 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 2H), 0.26-0.20 (m, 2H).LC-MS: m/z 457 [M+H]+.
실시예 234: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
단계 P: 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민 15a
디옥산-물(5.0 mL, 9/1, v/v) 중 8-브로모-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프틸피리딘-2-아민(300.0 mg, 0.9 mmol, 1.0당량), Pd(PPh3)4(52.0 mg, 0.05 mmol, 0.05당량), Cs2CO3(580.0 mg, 1.8 mmol, 2.0당량) 및 4-클로로페닐보론산(208.0 mg, 1.3 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 모든 유기층을 합치고 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(용리제: PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민(300 mg, 92% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 368 [M+H]+.
단계 Q: 8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16a
MeCN(10 mL) 중 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민(300 mg, 0.8 mmol, 1.0당량), TsOH(422 mg, 2.5 mmol, 3.0당량), NaI (407.0 mg, 2.5 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음 물(10 mL)로 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(280 mg, 97% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 354 [M+H]+.
실시예 234, 단계 R: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
MeCN(3 mL) 중 8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(50.0 mg, 0.14 mmol, 1.0당량), CuI(26.6 mg, 0.14 mmol, 1.0당량), Csf(63.8 mg, 0.4 mmol, 3.0당량), N 1,N 2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(29.8 mg, 0.2 mmol, 1.5당량), 및 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(44.3 mg, 0.2 mmol, 1.5당량)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합치고 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다 (실시예 234).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.40-8.28 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 484 [M+H]+.
실시예 235: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용해 중간체 16a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.53 (s, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.54 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.23-4.10 (m, 2H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
실시예 236: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.09-4.06 (m, 2H). LC-MS: m/z 484 [M+H]+.
실시예 237: 8-(4-클로로페닐)-6-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: m/z 498 [M+H]+.
실시예 238: 8-(4-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 16a로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 8.41 (s, 1H), 8.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). LC-MS: m/z 460 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민 15b의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 중간체 10a로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,6-나프티리딘-2-아민 15b를 합성하였다. LC-MS: m/z 400 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16b의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 중간체 15b로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16b를 합성하였다. LC-MS: m/z 386 [M+H]+.
실시예 239: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J HF = 74.4Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.21-4.09 (m, 2H). LC-MS: m/z 516 [M+H]+.
실시예 240: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.49 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz， 1H), 7.25 (t, J HF= 74.4Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 516 [M+H]+.
실시예 241: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 16b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.40 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.82 (s, 3H). LC-MS: m/z 492 [M+H]+.
8-브로모-N-시클로프로필-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2-아민 10b의 제조
일반 절차 V(단계 J)를 통해 시클로프로판아민을 사용해 중간체 I로부터 8-브로모-N-시클로프로필-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2-아민 10b를 합성하였다. LC-MS: m/z 294 [M+H]+.
N-시클로프로필-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2-아민 15c의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 중간체 10b로부터 N-시클로프로필-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-1,6-나프티리딘-2-아민 15c를 합성하였다. LC-MS: m/z 358 [M+H]+.
2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16c의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 중간체 15c로부터 2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16c를 합성하였다. LC-MS: m/z 344 [M+H]+.
실시예 242: 2-(시클로프로필아미노)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.46 (s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J HF = 74.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 0.80-0.61 (m, 2H), 0.55-0.42 (m, 2H). LC-MS: m/z 474 [M+H]+.
8-브로모-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 제조 10c의 제조
일반 절차 V(단계 J)를 통해 EtONa/EtOH를 사용해 주요 중간체 I로부터 8-브로모-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 10c를 합성하였다. LC-MS: m/z 283 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15d의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 4-클로로페닐보론산을 사용해 10c로부터 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15d를 합성하였다. LC-MS: m/z 315 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16d의 제조
DMF(12.0 mL) 중 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘(550.0 mg, 1.8 mmol, 1.0당량), TsOH(958.0 mg, 5.3 mmol, 3.0당량), LiCl(115.0 mg, 5.3 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 NH4Cl 수용액(10 mL)에 부었다. 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 4:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(180 mg, 34% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 301 [M+H]+.
실시예 243: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모퀴놀린을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz , 3H). LC-MS: m/z 428 [M+H]+.
실시예 244: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(퀴녹살린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모퀴녹살린을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.06 (dd, J = 4.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8. 88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 429 [M+H]+.
실시예 245: 8-(4-클로로페닐)-6-(신놀린-6-일)-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모신놀린을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 9.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 429 [M+H]+.
실시예 246: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(퀴나졸린-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모퀴나졸린을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 9.71 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 429 [M+H]+.
실시예 247: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 431 [M+H]+.
실시예 248: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.27(t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 431 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15e의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 중간체 10c로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15e를 합성하였다. LC-MS: m/z 347 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16e의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 중간체 16d로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16e를 합성하였다. LC-MS: m/z 333 [M+H]+.
실시예 249: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)을 통해 5-브로모-1-(2-(메틸설포닐)에틸)피리딘-2(1H)-온을 사용해 중간체 16e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 532 [M+H]+.
실시예 250: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(4-메톡시페닐)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 16e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.64 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 439 [M+H]+.
실시예 251: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 16e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 463 [M+H]+.
실시예 252: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸을 사용해 중간체 16e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ:: 8.76 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J HF = 74.4Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
실시예 253: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16e로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.79 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 463 [M+H]+.
8-브로모-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘 10d의 제조
일반 절차 V(단계 J)를 통해 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용해 주요 중간체 I로부터 8-브로모-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘 10d를 합성하였다. LC-MS: m/z 337 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘 15f의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 4-클로로페닐보론산을 사용해 10d로부터 8-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘 15f를 합성하였다. LC-MS: m/z 369 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16f의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 15f로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16f를 합성하였다. LC-MS: m/z 355 [M+H]+.
실시예 254: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.23(s, 3H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
실시예 255: 8-(4-클로로페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.85 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: m/z 485 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘의 15g의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 중간체 10d로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘 15g를 합성하였다. LC-MS: m/z 401 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16g의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 15g로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16g를 합성하였다. LC-MS: m/z 387 [M+H]+.
실시예 256: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.67(m, 3H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H). LC-MS: m/z 517 [M+H]+.
실시예 257: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). LC-MS: m/z 517 [M+H]+.
실시예 258: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
일반 절차 V(단계 R)를 통해 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용해 중간체 16g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.81 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). LC-MS: m/z 493 [M+H]+.
8-브로모-2-(에틸티오)-7-메톡시-1,6-나프티리딘 10e의 제조
일반 절차 V(단계 J)를 통해 소듐 에탄티올레이트를 사용해 주요 중간체 I로부터 8-브로모-2-(에틸티오)-7-메톡시-1,6-나프티리딘 10e를 합성하였다. LC-MS: m/z 299, 301 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(에틸티오)-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15h의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 4-클로로페닐보론산을 사용해 10e로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(에틸티오)-7-메톡시-1,6-나프티리딘 15h를 합성하였다. LC-MS: m/z 331 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(에틸티오)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16h의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 15h로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(에틸티오)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16h를 합성하였다. LC-MS: m/z 317 [M+H]+.
실시예 259: 8-(4-클로로페닐)-2-(에틸티오)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용해 중간체 16h로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.82 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 447 [M+H]+.
8-브로모-7-메톡시-2-프로필-1,6-나프티리딘 10f의 제조
THF/NMP(5.0 mL/0.5 mL) 중 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-1,6-나프티리딘(300.0 mg, 1.1 mmol, 1.0당량) 및 Fe(acac)3(387.0 mg, 1.1 mmol, 1.0당량)의 혼합물에 11.0 mL의 프로필마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중 1M 용액, 11.0 mmol, 10.0당량)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여 8-브로모-7-메톡시-2-프로필-1,6-나프티리딘(180 mg, 59% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 281, 283 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-2-프로필-1,6-나프티리딘 15i의 제조
일반 절차 V(단계 P)를 통해 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용해 10f로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-7-메톡시-2-프로필-1,6-나프티리딘 15i를 합성하였다. LC-MS: m/z 345 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-프로필-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16i의 제조
일반 절차 V(단계 Q)를 통해 15i로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-프로필-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 16i를 합성하였다. LC-MS: m/z 331 (M+H)+.
실시예 260: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-프로필-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 V(단계 R)를 통해 6-브로모-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용해 중간체 16i로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 461 [M+H]+.
하기 화합물들을 일반 절차 V(단계 J, P, Q 및 R)를 통해 합성하였다:
하기 화합물들을 일반 절차 V(방법 B)를 통해 합성하였다:
일반 절차 VI:
실시예 261의 제조:
단계 A: 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)아세테이트
THF(3 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄올(150 mg, 1.5 mmol, 3당량)의 용액에 NaH(광유 중 60%, 60 mg, 1.5 mmol, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트(1a)(일반 절차 III을 통해, 메틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트를 사용해 제조함(단계 A-C)) (230 mg, 0.5 mmol, 1.0당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서(25℃) 3시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각된 NH4Cl(포화 수용액)에 붓고, 수성층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(PE:EA = 20:1~10:1)에 의해 정제하여 메틸2-(4-브로모페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일) 아세테이트(150 mg, 62% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 479, 481 [M+H]+.
단계 B: 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-포르밀-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)아세테이트
아세톤(1.5 mL)과 H2O(1.5 mL) 중 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)아세테이트(120 mg, 0.25 mmol, 1.0당량)의 용액에 p-TSA(10 mg, 0.075 mmol, 0.3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 2-(4-브로모페닐)-2-(5-포르밀-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)아세테이트(86 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 433, 435 [M+H]+.
단계 C: 8-(4-브로모페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
AcOH(1 mL)와 톨루엔(1 mL) 중 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-포르밀-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일)아세테이트(86 mg, 0.20 mmol, 1.0당량)의 용액에 NH4OAc(512 mg, 6.4 mmol, 320당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, NaHCO3(수용액)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 8-(4-브로모페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(60 mg, 75% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS: m/z 400, 402 [M+H]+.
단계 D: 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
DCM(3 mL) 중 8-(4-브로모페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온(60 mg, 0.15 mmol, 1.0당량)의 용액에 (4-메톡시페닐)보론산(32 mg, 0.3 mmol, 2.0당량), Cu(OAc)2(54 mg, 0.3 mmol, 2.0당량) 및 피리딘(48 mg, 0.6 mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 O2 대기 (1기압) 하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한 다음, 생성된 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-브로모페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온을 수득하였다(실시예 261).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.22 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H). LC-MS: m/z 506, 508 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4b의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4b를 합성하였다. LC-MS: m/z 356[M+H]+.
실시예 262: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃을 통해 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 4b로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.28 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H). LC-MS: m/z 486 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4c의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해, 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4c를 합성하였다. LC-MS: m/z 388 [M+H]+
실시예 263: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃을 통해 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일보론산을 사용해 중간체 4c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.29 (t, J HF = 74.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). LC-MS: m/z 518 [M+H]+.
실시예 264: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)를 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.3 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J HF = 74.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (q, J = 8.9 Hz, 2H). LC-MS: m/z 515 [M+H]+.
실시예 265: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃을 통해 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 4c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H). LC-MS: m/z 518 [M+H]+.
실시예 266: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기 , DCM, 40℃)을 통해 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일보론산을 사용해 중간체 4c로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.29 (t, J HF = 74.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 9.2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 504 [M+H]+.
8-(4-시클로프로필페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4d의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해, 메틸 2-(4-시클로프로필페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-시클로프로필페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4d를 합성하였다. LC-MS: m/z 362 [M+H]+
실시예 267: 8-(4-시클로프로필페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4d로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.31 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.97 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H). LC-MS: m/z 489 [M+H]+.
2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-8-(4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4e의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해 메틸 2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-2-(4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아세테이트로부터 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-8-(4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4e를 합성하였다. LC-MS: m/z 519 [M+H]+
실시예 268: 8-(4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃을 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4e로부터 표제 화합물을 합성한 다음, 일반 절차 I(단계 F)을 통해 TFA를 사용해 탈보호화하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 14.20 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.05 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 8.8 Hz, 2H). LC-MS: m/z 516 [M+H]+.
8-(4-클로로페닐)-2-에톡시피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4f의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해 EtOH를 사용해 메틸 2-(4-클로로페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4f를 합성하였다. LC-MS: m/z 302 [M+H]+
8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조 (실시예 269)
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃을 통해 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일보론산을 사용해 중간체 4f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.17 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 432 [M+H]+.
실시예 270: 8-(4-클로로페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 4f로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 432 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4g의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해, 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4g를 합성하였다. LC-MS: m/z 334 [M+H]+
실시예 271: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 4.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.34(t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 461 [M+H]+.
실시예 272: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 2-메틸-2H-인다졸-5-일보론산을 사용해 중간체 4g로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.16 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 464 [M+H]+.
2-시클로프로폭시-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4h의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해, 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 2-시클로프로폭시-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4h를 합성하였다. LC-MS: m/z 346 [M+H]+
실시예 273: 2-시클로프로폭시-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4h로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J HF = 74.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 4H). LC-MS: m/z 473 [M+H]+.
8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4i의 제조
일반 절차 VI(단계 A-C)을 통해. 2,2,2-트리플루오로에탄티올을 사용해 메틸 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(5-(디메톡시메틸)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)아세테이트로부터 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)피리돈[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온 4i를 합성하였다. LC-MS: m/z 404 [M+H]+
실시예 274: 8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(퀴놀린-6-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-7(6H)-온의 제조
일반 절차 VI(단계 D)(Cu(OAc)2, 피리딘, O2 대기, DCM, 40℃)을 통해 퀴놀린-6-일보론산을 사용해 중간체 4i로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.36 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 4.3 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J HF = 74.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 10.4 Hz, 2H). LC-MS: m/z 531 [M+H]+.
실시예 135-A: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((메틸설포닐)메틸)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
단계 A. 메틸 2-(8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-옥소-6,7-디하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트
DMSO (3.0 mL) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(200 mg, 0.47 mmol, 1.0당량, 실시예 209에서 합성된 것과 같음)의 용액에 Cs2CO3(308 mg, 0.95 mmol, 2.0당량) 및 메틸 2-(메틸설포닐)아세테이트(144 mg, 0.95 mmol, 2.0당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음물에 붓고, 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-옥소-6,7-디하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트(70 mg, 23% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 537 [M+H]+.
단계 B. 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((메틸설포닐)메틸)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (135-A)
THF(3 mL) 중 메틸 2-(8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1,6-나프티리딘-2-일)-2-(메틸설포닐)아세테이트(30 mg, 0.05 mmol, 1.0당량)의 용액에 6N HCl 수용액(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시키고, 여액을 RR-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-((메틸설포닐)메틸)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (호변 이성질체의 비율 5:2) δ (ppm): 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 0.4H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 0.4H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 0.8H), 7.40 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (s, 0.8H), 4.66 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.20 (s, 1.2H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (s, 1.2H). LC-MS (ESI): m/z 479 [M+H]+.
실시예 136-A: 8-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
단계 A: 8-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
디옥산(5 mL) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(100 mg, 0.24 mmol, 1.0당량, 실시예 209에서 합성된 것과 같음), 트리부틸(메톡시메틸)스탄난(159 mg, 0.48 mmol, 2.0당량) 및 Pd(PPh3)4(24 mg, 0.024 mmol, 0.1당량)의 용액을 N2대기 하에 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-2-(메톡시메틸)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다 (136-A). LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+.
실시예 137-A: 2-에톡시-8-(6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
단계 A: 2-에톡시-8-(6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
DCM(4 mL) 중 2-에톡시-8-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온 (일반 절차 V (단계 M)를 통해 8-브로모-2-에톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(실시예 215에서 합성된 것과 같음) 및 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)보론산으로부터 합성됨)(150 mg, 0.35 mmol, 1.0당량)의 용액에 DAST(161 mg, 0.70 mmol, 2.0당량)을 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 후, 얼음물(3 mL)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 2-에톡시-8-(6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다(137-A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 9.1, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J HF = 47.2 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z 431 [M+H]+.
실시예 138-A: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온의 제조
단계 A: (3,3,3-트리플루오로프로필)마그네슘 브로마이드
건조 THF(4 mL)에 마그네슘 분말(136 mg, 5.65 mmol, 1.0당량)을 현탁한 다음, 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판(1.0 g, 5.65 mmol, 1.0당량)을 실온에서 적가하였다. 마그네슘 분말 표면에서 버블링을 관찰될 때까지, 히트 건(heat gun)을 사용하여 플라스크를 부드럽게 가온시켰다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, 플라스크를 실온까지 냉각시켜 담회색 용액을 수득하였다. 임의의 추가 정제 또는 단리 없이 미정제 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온
THF/NMP 혼합물(4.4 mL, 10/1, v/v) 중 2-클로로-8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온(100 mg, 0.24 mmol, 1.0당량, 실시예 209에서 합성된 것과 같음) 및 Fe(acac)3(85 mg, 0.24 mmol, 1.0당량)의 혼합물에 미정제 (3,3,3-트리플루오로프로필)마그네슘 브로마이드(2 mL, 2.4 mmol, 10당량) 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, NH4Cl(포화 수용액)(5 mL)을 0℃에서 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 8-(4-클로로페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,6-나프티리딘-7(6H)-온을 수득하였다 (138-A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 9.0, 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z 483 [M+H]+.
일반 절차 VII
구조 10.11의 화합물은 일반 절차 VII에 의해 수득하였다. 치환된 피리딘 10.1을 NBS로 처리하여 브로모-피리딘 10.2를 생성하고, NaOMe와 반응시켜 메톡시-피리딘 10.3을 생성한 다음, 환원시켜 디아미노-피리딘 10.4를 수득하였다. 화합물 10.4를 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화합물 10.5를 수득한 다음, 염기로 치리하여 바이시클릭 구조 10.6을 생성하였다. POCl3으로 처리하여 화합물 10.7을 생성하고 탈메틸화하여 화합물 10.8을 생성한 후 원하는 R 기를 순차적으로 추가할 수 있다. 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 원하는 R1 기를 도입하여 구조 10.9의 화합물을 수득하였다. 구리 매개 Chan-Lam 커플링을 통해 원하는 R3 기를 도입하여 구조 10.10의 화합물을 수득하였다. 팔라듐 매개 Suzuki 커플링을 통해 원하는 R2 기를 도입하여 구조 10.11의 화합물을 수득하였다.
실시예 139-A: 일반 절차 VII을 통한 139-A의 제조
단계 A: 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민
DMF(20 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(5.0 g, 28.8 mmol, 1.0당량)의 용액에 NBS(6.16 g, 34.6 mmol, 1.2당량)를 여러 번 나눠서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 감압 하에 대부분의 용매를 제거하고, 여액을 냉수(30 mL)에 현탁시키고, 고형분을 여과하고 감압 하에 건조시켜 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(6.2 g, 85% 수율)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 252, 254 [M+H]+.
단계 B: 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘-4-아민
메탄올(50 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘-4-아민(6.0 g, 23.8 mmol, 1.0당량)의 현탁액에 NaOMe(5 mL 무수 MeOH 중 Na(658 mg, 28.6 mmol, 1.2당량)로부터 새롭게 제조함)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 여액을 냉수(50 mL)에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 얼음 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘-4-아민(5.8 g, 98% 수율)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 248, 250 [M+H]+
단계 C: 5-브로모-6-메톡시피리딘-3,4-디아민
EtOH/H2(40 mL, 3/1, v/v) 중 3-브로모-2-메톡시-5-니트로피리딘-4-아민(5.8 g, 23.3 mmol, 1.0당량) 및 NH4Cl(6.35 g, 116.5 mmol, 5.0당량)의 용액에 철 분말(5.22 g, 93.2 mmol, 4.0당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Celite®의 숏패드를 통과시켜 여과하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시피리딘-3,4-디아민(4.0g, 79% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였는데, 이는 다음 단계에서 가능한 한 빨리 사용되어야 한다. LC-MS (ESI): m/z 218, 220 [M+H]+
단계 D: 에틸 (4-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)글리시네이트
건조 톨루엔(30 mL) 중 5-브로모-6-메톡시피리딘-3,4-디아민 (3.6 g, 16.4 mmol, 1.0당량) 및 TEA (2.5 mL, 18.0 mmol, 1.1당량)의 혼합물에 에틸 2-브로모아세테이트(3.0 g, 18.0 mmol, 1.1당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 4시간 동안 추가로 교반하였다. 그런 다음, NH4Cl(포화 수용액)(20 mL)를 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 미정제 혼합물(5.2 g, 원유)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 E: 8-브로모-7-메톡시피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온
톨루엔 (20 mL) 중 미정제 에틸 (4-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)글리시네이트(5.2 g) 및 DBU(2.74 g, 18.0 mmol, 1.1당량)를 함유하는 혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-7-메톡시피리도[3,4-b]피라진-2(1H)-온(2.1 g, 2단계 전체 50% 수율)을 황백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 256, 258 [M+H]+.
단계 F: 8-브로모-2-클로로-7-메톡시피리도[3,4-b]피라진
톨루엔/DCE (40 mL, 1/1, v/v) 중 8-브로모-7-메톡시-1H,2H-피리도[3,4-b]피라진-2-온(1.5 g, 5.85 mmol, 1.0당량)의 용액에 POCl3(2.70 g, 17.6 mmol, 3.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 얼음물(50 mL)로 희석하고, Na2CO3(포화 수용액)으로 pH = 7~8까지 염기화하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-2-클로로-7-메톡시피리도[3,4-b]피라진(1 g, 3.64 mmol, 62%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 274, 276 [M+H]+.
단계 G: 8-브로모-2-클로로피리도[3,4-b]피라진-7-올
DCE (15 mL) 중 8-브로모-2-클로로-7-메톡시피리도[3,4-b]피라진(1 g, 3.64 mmol, 1.0당량)의 용액에 AlCl3(0.73 g, 5.46 mmol, 1.5당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물(50 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-2-클로로피리도[3,4-b]피라진-7-올(700 mg, 74%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 260, 262 [M+H]+.
단계 H: 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리도[3,4-b]피라진-7-올
2,2-디플루오로에탄-1-올(5 mL) 중 8-브로모-2-클로로피리도[3,4-b]피라진-7-올(390 mg, 1.5 mmol, 1.0당량)의 용액에 Cs2CO3(978 mg, 3.0 mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음물(30 mL)로 퀀칭시키고, HCl(1N, 수용액)로 희석하여 pH = 6까지 조절하고, DCM(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리도[3,4-b]피라진-7-올(30 mg, 7%)을 담황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 306, 308 [M+H]+.
단계 I: 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온
DCM(0.5 mL) 중 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리도[3,4-b]피라진-7-올(30 mg, 0.1 mmol), (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(35 mg, 0.2 mmol), Cu(OAc)2(29 mg, 0.15 mmol, 1.5당량.), 피리딘 (24 μL, 0.3 mmol, 0.3당량) 및 TEA(42 μL, 0.3 mmol, 0.3당량)의 혼합물을 O2 대기 하에 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석시키고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여액을 실리카 겔을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온(20 mg, 46%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z 436, 438 [M+H]+.
단계 J: 2-(2,2-디플루오로에톡시)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온
디옥산/H20 혼합물(0.5 mL, 9/1, v/v) 중 8-브로모-2-(2,2-디플루오로에톡시)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온(20 mg, 0.046 mmol, 1.0당량), (4-(디플루오로메톡시)페닐)보론산(17 mg, 0.092 mmol, 2.0당량), Pd(dppf)Cl2(6.8 mg, 0.009 mmol, 0.2당량) 및 Cs2CO3(50 mg, 0.138 mmol, 3.0당량)의 혼합물을 N2 대기 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 여액을 RP-분취-HPLC에 의해 정제하여 2-(2,2-디플루오로에톡시)-8-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)피리도[3,4-b]피라진-7(6H)-온을 수득하였다(139-A).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (t, JHF = 74.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (tt, JHF = 54.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.57 (td, JHF = 14.8 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 500 [M+H]+.
일반 절차 VII에 대해 위에 제시된 절차를 사용해 적절한 출발 물질을 사용해 다음의 화합물을 합성하였다:
실시예 275: 생화학적 검정
pFASTBAC1 벡터에 클로닝된 Bac to Bac 시스템(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 SF9 감염된 세포에서 재조합 배큘로 바이러스에 의해 Mat2A 단백질을 발현시켰다. HP Ni 세파로오스 컬럼 크로마토그래피를 사용해 150 g의 감염된 세포의 세포 용해물로부터 재조합 MAT2A를 분리하였다. 재조합 MAT2A 동종이량체를 250 및 500 mM의 이미다졸로 용리시키고, MAT2A를 함유하는 분획을 나트륨 도데실 황산염 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 식별하여 풀일하였다.
MAT2A 동종이량체에 대한 화합물의 억제 효능을 결정하기 위해, 단백질을 분석 완충액(50 mM 트리스, pH 8.0, 50 mM KCl, 15 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 0.005% [w/v] 소 혈청 알부민[BSA])에서 4 μg/mL로 희석하였다. 시험 화합물을 100% 디메틸 설폭시드(DMSO) 중에서 원하는 최종 농도의 50배로 제조하였다. 1 μL 부피의 희석된 화합물을 40 μL의 효소 희석액에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 60분 동안 평형화시켰다. 효소 분석을 개시하였으며, 10 μL의 기질 혼합물(1x 분석 완충액 중 500 μM ATP, pH 7.0, 400 μM L-메티오닌)을 첨가하여 효소 검정을 개시하고, 혼합물을 25℃에서 60분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 반응을 중단하고, S-아데노실 메티오닌(SAM) 생산에 의해 화학양론적 양으로 효소에 의해 방출된 유리된 인산염을 PiColorLock Gold 키트(Innova Biosciences, UK)를 사용해 측정하였다. 생성물의 절대량은 인산칼륨 완충액, pH 8.0의 표준 곡선과 비교하여 결정하였다.
본원에 개시된 특정 화합물을 전술한 검정에서 시험하였으며, 이들이 다음 점수에 따른 IC50으로 MAT2A를 억제하는 것으로 결정하였다. 아래 표 4에 표시된 바와 같이, (A) 100 nM 미만, (B) 100 nM 내지 1 μM, 및 (C) 1 μM 내지 10 μM.
실시예 276 표적 결합 (SAM)의 세포 분석
세포에서 MAT2A 활성의 측정은 효소 활성의 산물인 SAM의 풍부함을 직접 정량화함으로써 이루어졌다. 적절한 인큐베이션 기간 동안 후보 MAT2A 억제제로 암세포를 치료한 다음, 임의의 추가 효소 활성을 퀀칭시키는 시약을 사용해 세포를 용해시켰다. SAM을 포함하는 가용성 대사물질을 수집하고, SAM 자체는 정량적 LC-MS/MS를 사용해 용해물로부터 직접 측정하였다.
일반적인 검정은, MTAP 유전자를 결실하도록 유전적으로 조작된 HCT116 인간 결장 암종 세포주(Horizon Discovery로부터 상업적으로 입수 가능함)를 사용하여 수행하였다. 이 세포주를 사용한 이유는, MTAP 유전자의 손실이 MAT2A 억제제에 대한 감수성을 예측하는 것으로 결정되었기 때문이다. 세포를 적절한 세포 밀도로 96-웰 접시에 도말하였다. 그런 다음, 24시간 후 세포를 후보 MAT2A 억제제로 치료하였다. 세포에 첨가하기 전에, 먼저 화합물을 DMSO 전용 대조군을 포함하는 100% DMSO에서 먼저 연속 희석하였는데, 일반적으로는, 500x 최고 투여량에서 시작하여 10개의 투여량 포인트에 대해 3배로 연속 희석한다. 그런 다음, DMSO 중 5 μl의 화합물을 495 μl의 세포 배양 배지에 첨가함으로써 화합물을 세포 배양 배지 내 작업 스톡 플레이트에 옮겼다. 그런 다음, 25 μl의 작업 스톡을 배양 배지 중 100 μl의 세포에 첨가함으로써, 추가의 5배 희석을 통해 이 작업 스톡을 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후, 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물 치료 후 SAM 수준을 정량화하기 위해, 세포를 암모늄 카보네이트 완충액(75 mM, pH 7.4)에서 부드럽게 1회 세척하여 드라이 아이스 위에 두고, 대사물질 추출 완충액(내부 대조군으로서 200 ng/mL 중수소화 d3-SAM과 함께 최종 농도 1 M의 아세트산이 포함된 80% 차가운 메탄올 및 20% 물(v/v))으로 용해시켰다. 4℃에서 3,200 rpm으로 30분 동안 원심분리 후, 상청액을 수집하고, 액체 크로마토그래피와 이어지는 탠덤 질량 분광분석(LC-MS/MS)으로 분석하기 전까지 -80℃에서 보관하였다. LC-MS/MS 분석은, 양이온 분무 모드로 작동하고 Waters UPLC Acquity(Waters, Milford, MA, USA) BEH 아미드 컬럼이 구비된 API6500 질량 분광계(Sciex, Framingham, MA, USA)를 사용하여 수행하였다. m/z 399.2→250.1 및 402.2→250.1에서의 질량 전이 쌍을 각각 사용하여, SAM 및 d3-SAM 표준에 대해 다수의 반응 모니터링 데이터를 취득하였다. 일반적인 LC-MS/MS 분석에서, 초기 유속은 25% 이동상 A(5:95 (v/v)의 아세토니트릴 및 물, 1% 포름산 및 10 mM의 암모늄 아세테이트 포함) 및 75% 이동상 B(95:5 (v/v)의 아세토니트릴 및 물, 1% 포름산 및 10 mM 암모늄 아세테이트 포함)의 0.5 mL/분, 75%~35% 이동상 B 및 25%~65% 이동상 A일 때 0.2~0.5분, 65% 이동상 A 및 35% 이동상 B일 때 0.5분, 35%~75% 이동상 B 및 65%~25% 이동상 A일 때 1.0~1.1분, 25% 이동상 A 및 75% 이동상 B일 때 1.1분이었으며, 총 가동 시간은 1.5분이었다.
본원에 개시된 특정 화합물을 전술한 검정에서 시험하였으며, 이들이 다음 점수에 따른 IC50으로 SAM을 억제하는 것으로 결정하였다: 표 4에 나타낸 바와 같이, (A) 100 nM 미만 (> 60% 최대 억제), (B) 100 nM 내지 1 μM (> 60% 최대 억제), 및 (NT) 시험하지 않음.
실시예 277: 세포 증식 억제 검정
암 세포 성장에 시험 화합물이 미치는 영향은, 암세포를 화합물로 4일 동안 치료한 다음 ATP-기반 세포 증식 판독(Cell Titer Glo, Promega Corporation)을 사용하여 증식을 측정함으로써 평가하였다.
전형적인 검정에서, MTAP 결실 상태에 따라 달라지는 HCT116 인간 결장 암종 세포주의 동질 유전자 쌍(HCT116 MTAP+/+ 및 HCT116 MTAP-/-)을 적절한 세포 밀도로 96-웰 접시에 도말하였다. 그런 다음, 24시간 후 세포를 후보 MAT2A 억제제로 치료하였다. 세포에 첨가하기 전에, 먼저 화합물을 DMSO 전용 대조군을 포함하는 100% DMSO에서 먼저 연속 희석하였는데, 일반적으로는, 500x 최고 투여량에서 시작하여 10개의 투여량 포인트에 대해 3배로 연속 희석한다. 그런 다음, DMSO 중 5 μl의 화합물을 495 μl의 세포 배양 배지에 첨가함으로써 화합물을 세포 배양 배지 내 작업 스톡 플레이트에 옮겼다. 그런 다음, 25 μl의 작업 스톡을 배양 배지 중 100 μl의 세포에 첨가함으로써, 추가의 5배 희석을 통해 이 작업 스톡을 세포에 첨가하였다. 화합물 첨가 후, 세포를 5% CO2 하에 37℃에서 4일 동안 인큐베이션하였다.
세포 증식 억제를 측정하기 위해, 세포를 30분 동안 실온으로 평형화시키고, 이어서 125 μl의 Cell Titer Glo 시약으로 처리하였다. 이어서, 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고, 완전한 혼합이 이루어지고 세포가 완전한 용해되도록 15분 동안 진탕하였다. 그런 다음, ATP 표준 곡선을 사용하여 플레이트 기반 발광계 Veritas 버전 1.9.2를 사용해 발광 신호를 측정하여 실행마다 검정 재현성을 확인하였다. 이러한 발광 측정치는, 각각의 데이터 포인트에서 블랭크 웰(세포 없음)에서 측정된 ATP 발광 신호를 차감하고, 블랭크 웰에 대해 조정된 0.2% DMSO 대조군 웰에서 측정된 ATP 발광 신호로 나눔으로써 증식 지수로 변환하였다. 그런 다음, 화합물 활성을 몰(M) 단위 화합물 농도의 log 10에 대한 플레이트 내 DMSO 대조군에 대한 상대적인 증식 변화 백분율로 표시하였다.
본원에 개시된 특정 화합물들을 상기 분석법에서 시험하였고, 이들은 다음 점수에 따른 IC50으로 세포 증식을 억제하는 것으로 결정하였다: 표 4에 표시된 바와 같이, (A) 100 nM 미만 (MTAP -/-의 경우 30% 초과의 최대 억제; MTAP +/+의 경우 10% 초과의 최대 억제), (B) 100 nM 내지 10 μM(MTAP -/-의 경우 30% 초과의 최대 억제; MTAP +/+의 경우 10% 초과의 최대 억제), (C) 10 μM 초과, 및 (NT) 미시험.
화합물 번호 효소 억제(실시예 275) 세포 72시간 SAM 억제 (MTAP -/-; 실시예 276) 4일 상대 성장 억제 (MTAP -/-; 실시예 277) 4일 상대 성장 억제 (MTAP +/+; 실시예 277)
101 B NT NT NT
102 C NT NT NT
103 B NT NT NT
104 C NT NT NT
105 C NT NT NT
106 C NT NT NT
107 C NT NT NT
108 C NT NT NT
109 B NT NT NT
110 B NT NT NT
111 C NT NT NT
112 B NT NT NT
113 B NT NT NT
114 B NT NT NT
115 B NT NT NT
116 C NT NT NT
117 C NT NT NT
118 C NT NT NT
119 C NT NT NT
120 C NT NT NT
121 B NT NT NT
122 B NT NT NT
123 A A A B
124 A A A C
125 A NT NT NT
126 C NT NT NT
127 A A A C
128 A NT NT NT
129 A B B C
130 A NT NT NT
131 A NT NT NT
132 A A A C
133 A A A C
134 A NT NT NT
135 A A A B
136 B NT NT NT
137 A B B C
138 B NT NT NT
139 A A B C
140 B NT NT NT
141 A A A C
142 B NT NT NT
143 A B B C
144 A B B C
145 A A A C
146 B NT NT NT
147 A B B C
148 A A A B
149 A NT NT NT
150 A A B B
151 A A A B
152 A A A C
153 A A A C
154 A NT NT NT
155 A B B B
156 A A A C
157 A A B C
158 A A A C
159 A A A B
160 A A A C
161 A A A C
162 A NT NT NT
163 C NT NT NT
164 A NT NT NT
165 A NT NT NT
166 A A A C
167 A B B C
168 A A A C
169 A A A C
170 A NT NT NT
171 A A A C
172 A A A C
173 A NT NT NT
174 A NT NT NT
175 A NT NT NT
176 B NT NT NT
177 A A B C
178 A A B B
179 A B B C
180 A A A C
181 A A B C
182 A A B C
183 A B B C
184 A NT NT NT
185 C NT NT NT
186 B NT NT NT
187 C NT NT NT
188 A A B C
189 A A B B
190 A NT NT NT
191 A NT NT NT
192 A A B C
193 A B B C
194 B NT NT NT
195 A A A C
196 A NT NT NT
197 B NT NT NT
198 A B B C
199 C NT NT NT
200 A B B B
201 B NT NT NT
202 A B B C
203 A B C C
204 B NT NT NT
205 A A B C
206 A B B B
207 B NT NT NT
208 A NT NT NT
209 A A A C
210 A A A C
211 A A A C
212 A A A C
213 A A A C
214 A NT NT NT
215 A A A B
216 A A A B
217 A A B C
218 A A A B
219 A A A B
220 A A A B
221 A A B C
222 A A B C
223 A B B C
224 A B C C
225 B A B B
226 A A A B
227 A A A B
228 A A A B
229 A A A B
230 A A A B
231 A A B C
232 A A A C
233 A A A C
234 A A A C
235 A A A C
236 A A A C
237 A A A C
238 A NT NT NT
239 A A A B
240 A A A C
241 A A A B
242 A A A C
243 A A A C
244 A A A B
245 A A B C
246 A B B B
247 A A A B
248 A A A B
249 A A B B
250 A A A B
251 A A A B
252 A A B B
253 A A A B
254 A A A C
255 A A A C
256 A A B B
257 A A A B
258 A A B B
259 A A A C
260 A A A C
261 A NT NT NT
262 A A B C
263 A NT NT NT
264 A A B B
265 A A A C
266 B NT NT NT
267 A NT NT NT
268 A B B C
269 A A B C
270 A A A C
271 A NT NT NT
272 A A B C
273 A NT NT NT
274 A NT NT NT
101-A A A A C
102-A A A A B
103-A A A A C
104-A A A B B
105-A A A A B
106-A A A B C
107-A A A A B
108-A A A A B
109-A A A A B
110-A A A A B
111-A A A A B
112-A A A A B
113-A A A A B
114-A A A A B
115-A A A A B
116-A A A A C
117-A A A A B
118-A A A A B
119-A A A A B
120-A A A A B
121-A A A B B
122-A A A A B
123-A A A A B
124-A A A B B
125-A A A A B
126-A A A A B
127-A A B A B
128-A A A A B
129-A A A B B
130-A A A A B
131-A A A B B
132-A A A A B
133-A A A A B
134-A A A A C
135-A B NT NT NT
136-A A NT NT NT
137-A A A A B
138-A A B B B
139-A A A A B
140-A A A A C
141-A A A A B
142-A A B B C
143-A A A A B
144-A A A B B
145-A A A A B
146-A A A A B
147-A A A A C
148-A A A B B
149-A A A B B
150-A A A B B
하기 표 5에 제시된 것과 같은 추가 화합물은 10 μm 초과의 효소 억제(실시예 275) 또는 최대 농도에서 50% 미만의 억제를 나타낸다.
[표 5]

Claims (61)

  1. 식 IA 또는 식 IB에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서:


    식 중,
    L은 O, S, NR, 또는 결합이고;
    R은 H이고;
    R1은 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-카르보시클릴이되,
    R1 내의 임의의 알킬은 직쇄 또는 분지쇄이고,
    R1은 1개 내지 6개의 할로에 의해 임의 치환되고;
    R2 및 R3은 C6-C10-아릴, 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1개 내지 4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택됨), 및 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬(여기서 1개 내지 4개의 헤테로시클로알킬 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, R2 및 R3은 RA, ORA, 할로, -N=N-RA, NRARB, -(C1-C6-알킬)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 독립적으로 및 임의로 치환되고;
    RA 및 RB는 H, C1-C6-알킬, -C3-C14-카르보시클릴, 및 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴(여기서, 1개 내지 4개의 헤테로아릴 구성원은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서, RA 및 RB의 각 알킬, 카르보시클릴 및 헤테로아릴 모이어티는 하이드록시, 할로, -NR'2(여기서, 각각의 R'은 독립적으로 C1-C6-알킬임), 및 -S(O)0-2-(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며,
    R4, R5 및 R6은 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R2는 C6-C10-아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R2는 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R3은 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 피리디닐, 피리디노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 신놀리닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 테트라하이드로벤조디옥시닐에서 선택되는 3-원 내지 14-원의 헤테로시클로알킬 또는 5-원 내지 10-원의 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R3은 C6-C10-아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, L은 O 또는 NR인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R1은 1개 내지 3개의 F로 임의 치환되는 C1-C3-알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 아래에서 선택되는 화합물:





















    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 암은 MTAP-결실 암인, 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 암은 중피종(mesothelioma), 신경아세포종(neuroblastoma), 직장 암종(rectum carcinoma), 결장 암종(colon carcinoma), 가족성 선종성 용종증 암종(familiary adenomatous polyposis carcinoma) 및 유전성 비용종증 결장직장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer), 식도 암종(esophageal carcinoma), 음순 암종(labial carcinoma), 후두 암종(larynx carcinoma), 하인두 암종(hypopharynx carcinoma), 설 암종(tongue carcinoma), 침샘 암종(salivary gland carcinoma), 위 암종(gastric carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 갑상선 수질 암종(medullary thyroidea carcinoma), 유두갑상선 암종(papillary thyroidea carcinoma), 신 암종(renal carcinoma), 신장 실질 암종(kidney parenchym carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 자궁경부 암종(cervix carcinoma), 자궁체부 암종(uterine corpus carcinoma), 자궁내막 암종(endometrium carcinoma), 융모막 암종(chorion carcinoma), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 고환 암종(testis carcinoma), 유방 암종(breast carcinoma), 비뇨기 암종(urinary carcinoma), 흑색종(melanoma), 뇌종양(brain tumors), 림프종(lymphoma), 두경부암(head and neck cancer), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphatic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphatic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia, CML), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 담낭 암종(gall bladder carcinoma), 기관지 암종(bronchial carcinoma), 소세포 폐암종(small cell lung carcinoma), 비소세포 폐암종(non-small cell lung carcinoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 기저세포종(basalioma), 기형종(teratoma), 망막아종(retinoblastoma), 맥락막 흑색종(choroidea melanoma), 생식세포종(seminoma), 횡문근 육종(rhabdomyo sarcoma), 골 육종(osteosarcoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 근 육종(myosarcoma), 지방 육종(liposarcoma), 섬유 육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 형질세포종(plasmocytoma), 폐암, 뇌암, 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    (i) 폐암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (ii) 뇌암은 신경교종, 교아세포종, 성상세포종, 수막종, 수아세포종, 말초신경 외배엽 종양, 및 두개인두종으로 이루어진 군으로부터 선택된 뇌 종양이거나;
    (iii) 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이거나; 또는
    (iv) 암은 외투 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 및 성인 T-세포 백혈병/림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 림프종인, 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 암은, 메틸티오아데노신 포스포릴라아제(MTAP) 유전자 또는 단백질이 존재하고/하거나 충분히 작용 중인 암과 비교했을 때 MTAP 유전자 발현의 감소 또는 부재, MTAP 유전자의 부재, 또는 MTAP 단백질의 기능 감소를 특징으로 하는 것인, 약학적 조성물.
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