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KR102649055B1 - 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물, 및 그 제조방법 - Google Patents

히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물, 및 그 제조방법 Download PDF

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KR102649055B1
KR102649055B1 KR1020220119981A KR20220119981A KR102649055B1 KR 102649055 B1 KR102649055 B1 KR 102649055B1 KR 1020220119981 A KR1020220119981 A KR 1020220119981A KR 20220119981 A KR20220119981 A KR 20220119981A KR 102649055 B1 KR102649055 B1 KR 102649055B1
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hyaluronic acid
glycine
solution
hydrogel
aqueous
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KR1020220119981A
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이해경
황성규
동희 최
허창수
김은화
이분순
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주식회사 큐에이치바이오
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Abstract

본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신에 의해 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔; 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 히알루론산-글라이신 하이드로겔은, 비가교 히알루론산과 글라이신이 강알칼리와 저온 조건에서 반응하여 생성되고, 수소 결합을 포함한다. 본 발명에 따르면, 적절한 점도, 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가짐으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다.

Description

히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물, 및 그 제조방법 {Dermal filler composition containing Hyaluronic acid-Glycine Hydrogel and biocompatible micro particles, and method for preparing the same}
본 발명은 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 하나의 실시형태에 따라서 히알루론산(Hyaluronic acid), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(Hyaluronic acid-Glycine Hydrogel) 및 생체 적합성 미립자(예를 들어, 폴리카프로락톤(PCL) 및/또는 폴리락트산(PLA) 등의 미립자)를 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된 피부 필러 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현대 의학의 발달로 인간의 수명은 과거에 비해 기대 이상으로 늘어나고 있다. 이러한 시대적 상황에 맞추어 얼굴이나 신체 등의 외모에 대한 관심이 증가하고 있으며, 피부 상태를 개선하고 외모의 부족한 부분을 보완하고자 하는 피부 미용 시술이 늘어나고 있다. 특히, 피부 주름이나 그 밖의 피부 외관 상태를 개선하는 것을 목적으로 하는 피부 미용 시술이 각광을 받고 있다.
대표적으로는 생체 적합성의 필러 조성물을 피부에 국소적으로 주입하여 주름을 개선하고 모양을 형성하는 방법이다. 필러 조성물은 주사기를 통해 인체의 볼, 입술, 가슴 및 엉덩이 등의 특정 부위에 주입되어 연부 조직을 확장시키고 피부의 잔주름 및 깊은 주름을 감소(완화)시켜 주름을 개선하고 피부의 윤곽을 교정할 수 있다.
일반적으로, 필러 조성물은 필러 유효성분으로서 생체 적합성의 히알루론산(HA ; Hyaluronic acid)이 사용되고 있다. 히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 이는 안구의 유리액, 관절의 활액 및 닭벼슬 등에 많이 존재한다. 이러한 히알루론산(HA)은 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하고 생체 적합성을 가짐으로 인해 피부 필러(dermal filler)로서 유용하다.
그러나 히알루론산(HA) 그 자체는 인체 내에서 수 시간에 불과한 짧은 반감기를 나타내어 체내 지속성이 낮다. 이에, 히알루론산(HA)의 화학적 가교 결합을 통해 반감기(체내 지속성)를 증대시키고 있으며, 주로 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 가교제를 사용하여 가교 결합시킨 가교 히알루론산(cHA ; cross-linked HA)을 사용하고 있다. 가교 히알루론산(cHA)은 비가교의 선형 히알루론산(HA)보다 생체 내 지속성이 높다. 예를 들어, 한국 등록특허 제10-2334794호, 한국 공개특허 제10-2017-0117368호, 한국 공개특허 제10-2020-0070125호 및 한국 공개특허 제10-2020-0130685호 등에는 위와 관련한 기술이 제시되어 있다.
피부 필러 조성물은 적절한 점도와 함께 기계적 강도(탄성도 등)가 요구되고 있다. 그러나 종래의 가교 히알루론산(cHA)을 주성분으로 하는 필러 조성물은 점도가 높고 탄성도가 낮다. 이에 따라, 피부에 주입될 경우, 주입된 부위에서 이탈할 가능성은 낮으나, 주입된 형태(모양)를 오랫동안 유지하지 못하여 형태 유지 기간(지속성)이 짧은 문제점이 있다.
한국 등록특허 제10-2334794호 (2021년 12월 03일 등록공고) 한국 공개특허 제10-2017-0117368호 (2017년 10월 23일 공개) 한국 공개특허 제10-2020-0070125호 (2020년 06월 17일 공개) 한국 공개특허 제10-2020-0130685호 (2020년 11월 19일 공개)
이에, 본 발명은 적절한 점도, 기계적 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가지면서 히알루론산 분해효소에 대한 저항성이 높음으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮으면서도 주입된 형태를 오랫동안 유지할 수 있는 피부 필러 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 데에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신에 의해 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔; 및
생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 히알루론산-글라이신 하이드로겔은, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신이 pH 12 이상의 강알칼리와 10℃ 이하의 저온 조건에서 반응하여 생성되고, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 화학적 가교 결합을 갖지 않으며, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 수소 결합을 포함한다.
아울러, 본 발명의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 피부 필러 조성물은, 상기 비가교 히알루론산, 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10의 중량비로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은,
피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물의 제조방법으로서,
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신을 반응시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성하는 제2단계;
생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
상기 비가교 히알루론산, 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하는 피부 필러 조성물의 제조방법을 제공한다.
이때, 상기 제2단계는, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신을 pH 12 이상의 강알칼리와 10℃ 이하의 저온 조건에서 반응시킨다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 제2단계는,
(a) 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 포함하는 pH 12 이상의 히알루론산 알칼리 수용액을 얻는 단계;
(b) 글라이신을 포함하는 pH 12 이상의 글라이신 알칼리 수용액을 얻는 단계;
(c) 상기 히알루론산 알칼리 수용액과 글라이신 알칼리 수용액을 혼합한 후, 10℃ 이하의 저온 조건에서 30분 ~ 10시간 동안 교반한 히알루론산-글라이신 점성 용액을 얻는 단계;
(d) 상기 히알루론산-글라이신 점성 용액을 건조시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성시키는 단계; 및
(e) 상기 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 중화시키는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제4단계에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및 비타민 C를 더 혼합할 수 있다.
본 발명에 따르면, 적어도 필러 특성이 개선되는 효과를 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 필러 특성에 유리한 적절한 점도, 기계적 강도(탄성도 등) 및 지속성을 가지면서 히알루론산 분해효소에 대한 저항성이 높음으로 인해, 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있는 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 실시형태에 따른 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 생성 과정을 설명하기 위한 도면(반응식)이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 SEM 이미지이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "및/또는"은 전후에 나열한 구성요소들 중에서 적어도 하나 이상을 포함하는 의미로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "하나 이상"은 하나 또는 둘 이상의 복수를 의미한다.
본 발명은, 적어도 필러 특성이 개선된 히알루론산-글라이신 하이드로겔(Hyaluronic acid-Glycine Hydrogel) 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 포함하는 피부 필러 조성물(이하, 「필러 조성물」로 약칭한다.)은 필러의 유효성분으로서, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산(제1필러); 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신(Glycine)에 의해 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러); 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함한다.
본 발명에 따른 필러 조성물은 필러의 유효성분으로서, 비가교 히알루론산(제1필러), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러) 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함하되, 본 발명의 실시형태에 따라서 폴리에틸렌글리콜(PEG ; Polyethylene glycol)을 더 포함할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러) 간의 균질한 혼합 분산 및/또는 필러 조성물의 유연화를 도모한다. 또한, 본 발명에 따른 필러 조성물은 선택적인 부가 성분으로서 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 제1필러로서의 비가교 히알루론산(가교되지 않은 선형의 히알루론산), 제2필러로서의 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 제3필러로서의 생체 적합성 미립자를 포함하여, 적어도 필러 특성이 개선된다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 비가교 히알루론산과 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 혼합으로 적절한 점도와 기계적 강도(탄성도 등)를 가지며, 히알루론산 분해효소(Hyaluronidase)에 대한 저항성이 높다. 이와 함께 생체 적합성 미립자에 의해 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성이 개선된다. 이에 따라 본 발명에 따른 필러 조성물은 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다. 아울러, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)에 의해 각 성분들이 균질하게 혼합 분산되고 유연성을 가져 주사기를 통해 원활히 주입될 수 있다.
또한, 본 발명은, 상기 본 발명에 따른 필러 조성물을 제조하기 위한 제조방법으로서, 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계; 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신(Glycine)을 반응시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성(합성)하는 제2단계; 생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및 상기 비가교 히알루론산, 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하는 필러 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 제4단계의 혼합에서는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 혼합할 수 있다. 이하, 본 발명의 실시형태에 따른 필러 조성물의 제조방법을 설명하면서 본 발명에 따른 필러 조성물의 구체적인 실시형태를 함께 설명하면 다음과 같다.
[제1단계] 비가교 히알루론산
본 발명에서, 상기 비가교 히알루론산은 가교 결합되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 통상과 같다. 구체적으로, 상기 비가교 히알루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결된 히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다. 상기 히알루론산염은, 예를 들어 히알루론산나트륨 등을 들 수 있다. 이러한 비가교 히알루론산은 필러 기능 이외에 본 발명에 따른 필러 조성물의 점도를 조절하는 점도 조절 기능, 및/또는 주사기를 이용하여 피부에 주입 시 각 구성 성분들(히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자 등)이 원활하게 주입(운반)될 수 있게 하는 캐리어(carrier) 기능 등을 갖는다.
상기 비가교 히알루론산은, 예를 들어 통상과 같이 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 것을 사용할 수 있다. 본 제1단계에서는 적어도 위와 같은 비가교 히알루론산을 포함하는 비가교 히알루론산 용액을 준비할 수 있다. 이때, 상기 비가교 히알루론산 용액은 비가교 히알루론산(히알루론산(HA) 및/또는 히알루론산염)의 분산이나 희석을 위한 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 포함할 수 있다.
[제2단계] 히알루론산-글라이신 하이드로겔
비가교 히알루론산과 글라이신(Glycine)을 수용액상에서 반응시켜 비가교 히알루론산과 글라이신을 함유하는 히알루론산-글라이신 하이드로겔(Hyaluronic acid-Glycine Hydrogel)을 생성(합성)한다. 여기서, 상기 비가교 히알루론산은 가교되지 않은 선형의 히알루론산계 생체 적합성 고분자로서, 이는 상기한 바와 같다. 즉, 상기 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 생성(합성)을 위한 비가교 히알루론산은 상기한 바와 같이 0.1 x 105 내지 4.0 x 106 Da(달턴), 또는 0.5 x 105 내지 4.0 x 106 Da, 또는 0.5 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.8 x 106 Da, 또는 1.0 x 105 내지 3.5 x 106 Da의 평균 분자량을 가지는 히알루론산 및/또는 히알루론산염으로부터 선택된다.
상기 글라이신(Glycine)은 단백질 생성 아미노산 중의 하나로서, 이는 화학식이 NH2-CH2-COOH인 단순하고 안정한 아미노산이다. 이러한 글라이신은 비가교 히알루론산과 강알칼리 및 저온 조건에서 반응하여 고무질 네트워크 구조의 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성하며, 이로부터 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔은 기존의 히알루론산 가교물(예를 들어, 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(BDDE) 등의 에테르계 가교제를 사용하여 가교 결합된 가교 히알루론산)이나 히알루론산과 글라이신의 화학적 가교물에 비해 필러 특성(탄성도 등)에 유리하고, 피부 자극(독성)이나 부작용이 없으며, 이는 또한 히알루론산 분해효소(Hyaluronidase)에 대한 높은 저항성을 갖는다. 이에 따라 피부의 주입된 부위에서 이탈할 가능성이 낮고, 이와 동시에 주입된 형태를 오랫동안 유지(체내 지속성)할 수 있다.
본 제2단계에서는, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신을 수용액상에서 반응시키되, 강알칼리 조건과 저온 조건에서 반응시킨다. 여기서, 상기 강알칼리 조건은 pH 12 이상을 의미하며, 이는 구체적으로 pH 12 ~ 14의 수용액상이다. 상기 강알칼리 조건은, 예를 들어 NaOH 및 KOH 등으로부터 선택된 하나 이상의 강알칼리를 포함하는 알칼리 수용액일 수 있다. 본 발명의 실시형태에 따라서, 상기 알칼리 수용액은 1.5M(몰농도, mol/L) 이상의 강알칼리를 포함하는 것이 좋으며, 이는 구체적으로 1.5M ~ 4M의 몰농도를 가질 수 있다. 상기 알칼리 수용액은, 예를 들어 1.5M ~ 4M 몰농도의 NaOH 수용액을 사용할 수 있다.
또한, 상기 저온 조건은 10℃ 이하의 온도로서, 이는 예를 들어 0℃ ~ 10℃, 또는 0℃ ~ 5℃ 범위 내의 항온을 유지하는 저온조를 들 수 있다. 상기 저온 조건은, 비제한적인 예를 들어 약 0℃ ~ 4℃의 얼음조(ice bath)를 들 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서, 본 제2단계는 반응 용기에서 비가교 히알루론산과 글라이신을 강알칼리 수용액에 혼합한 다음, 상기 반응 용기를 얼음이 담긴 약 0℃ ~ 4℃의 얼음조(ice bath)에 담그고, 교반을 진행하면서 반응시키는 방법으로 진행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신을 반응시킴에 있어서, 위와 같이 pH 12 이상의 강알칼리 조건(예를 들어, 1.5M ~ 4M의 강알칼리 수용액)과 10℃ 이하의 저온 조건(예를 들어, 0℃ ~ 4℃의 얼음조)에서 반응시키는 경우, 비가교 히알루론산의 사슬 확장에 의해 고무질 네트워크의 다차원 구조를 가지는 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 생성에 유리하고, 이로부터 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔은 필러 특성에 유리하면서 히알루론산 분해효소에 대한 저항성이 높다. 또한, 상기 저온 조건은 발열을 방지하여 반응성을 개선한다.
본 제2단계는, 본 발명의 바람직한 실시형태에 따라서, (a) 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 포함하는 pH 12 이상의 히알루론산 알칼리 수용액을 얻는 단계; (b) 글라이신을 포함하는 pH 12 이상의 글라이신 알칼리 수용액을 얻는 단계; (c) 상기 히알루론산 알칼리 수용액과 글라이신 알칼리 수용액을 혼합한 후, 10℃ 이하의 저온 조건에서 30분 ~ 10시간 동안 교반한 히알루론산-글라이신 점성 용액을 얻는 단계; (d) 상기 히알루론산-글라이신 점성 용액을 건조시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성시키는 단계; 및 (e) 상기 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 중화시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 (a) 단계에서, 상기 히알루론산 알칼리 수용액은, 예를 들어 1.5M ~ 4M의 NaOH 수용액에 비가교 히알루론산을 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 30분 ~ 2시간 동안 교반, 혼합하는 방법으로 얻어질 수 있다. 다른 예를 들어, 상기 히알루론산 알칼리 수용액은 2M ~ 4M의 NaOH 수용액에 비가교 히알루론산을 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 30분 ~ 2시간 동안 교반, 혼합하는 방법으로 얻어질 수 있다. 상기 (b) 단계에서, 상기 글라이신 알칼리 수용액은, 예를 들어 1.5M ~ 4M의 NaOH 수용액에 글라이신을 30%w/v ~ 60%w/v의 농도(함량)로 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 교반, 혼합하는 방법으로 얻어질 수 있다. 다른 예를 들어, 상기 글라이신 알칼리 수용액은 2M ~ 4M의 NaOH 수용액에 글라이신을 50%w/v ~ 60%w/v의 농도(함량)로 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 교반, 혼합하는 방법으로 얻어질 수 있다.
상기 (c) 단계에서, 상기 히알루론산-글라이신 점성 용액은, 예를 들어 히알루론산 알칼리 수용액에 글라이신 알칼리 수용액을 약 10 : 0.1 ~ 20의 중량비로 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 30분 ~ 10시간 동안 교반, 혼합하는 방법으로 얻어질 수 있다. 즉, 상기 (c) 단계에서는, 히알루론산 알칼리 수용액 : 글라이신 알칼리 수용액 = 10 : 0.1 ~ 20의 중량비로 사용하고, 이를 얼음조의 저온 조건에서 교반, 혼합하여 히알루론산-글라이신 점성 용액을 생성할 수 있다. 상기 (c) 단계에서는, 예를 들어 30분 ~ 10시간 동안, 또는 1시간 ~ 5시간 동안 교반, 혼합하여 히알루론산-글라이신 점성 용액을 생성할 수 있다.
또한, 상기 (d) 단계는, 상기 (c) 단계에서 얻어진 히알루론산-글라이신 점성 용액을 실온(약 15℃ ~ 25℃)에서 약 10시간 내지 48시간 동안 건조(방치)시키는 방법으로 진행할 수 있다. 상기 (e) 단계에서는 강알칼리성의 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 유기산 등의 중화제를 이용하여 pH 6.5 ~ 7.5가 되도록 중화시킬 수 있다. 상기 (e) 단계는, 예를 들어 유기산을 이용한 산(acid) 세척공정을 포함할 수 있다. 상기 (e) 단계는, 구체적인 실시형태에 따라서 유기산을 이용한 산 세척공정과, 초순수나 증류수 등을 이용한 물 세척공정을 각각 1회 또는 수회 이상 포함할 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들어 아세트산(AcOH), 프로피온산 및/또는 부탄산 등의 카르복시산으로부터 선택될 수 있다. 상기 (e) 단계를 통해 중화된 히알루론산-글라이신 하이드로겔은, 필요에 따라서 동결 건조될 수 있다.
본 발명에서, 상기 글라이신은 화학적 가교제가 아닌 물리적 가교제의 역할을 한다. 본 발명에서, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 아마이드 결합이나 아민 결합 등과 같은 화학적 가교 결합을 갖지 않으며, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 수소 결합을 포함하는 물리적 결합을 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따라 글라이신의 물리적 결합에 의하여 합성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔은 적어도 수소 결합을 포함하며, 이는 부가적으로 이온 상호 작용 및/또는 프로톤 부가(protonation)에 의해 생성된다. 또한, 히알루론산-글라이신 하이드로겔은 히알루론산 사슬의 그라프트 중합, 블록 중합 및/또는 랜덤 중합을 포함할 수 있다. 일반적으로, 하이드로겔의 합성 시 화학적 가교제에 의한 가교 합성은 대부분 독성이나 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따라 글라이신을 통해 합성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔은 독성이나 부작용이 없고, 하이드로겔 구조 내의 강한 수소 결합이 물리적 결합으로 작용하여 필러 특성에 유리한 고무질 네트워크의 다차원 구조를 갖는다.
첨부된 도 1은 본 발명의 실시형태에 따른 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 생성 과정을 보인 것으로서, 이는 선형 히알루론산(HA)과 글라이신이 NaOH의 강알칼리 조건에서 반응하여 생성되는 과정을 보인 것이다. 도 1에 보인 히알루론산(HA)의 구조식에서 n은 특별히 제한되지 않으며, 이는 예를 들어 100 ~ 5,000의 정수, 또는 500 ~ 3,000의 정수일 수 있다.
도 1을 참고하면, 히알루론산(HA)과 글라이신은 NaOH의 강알칼리 수용액에서 용해되어 음이온으로 이온화되고 양성자(H+)를 발생시킨다. 이때, 글라이신은 강알칼리 NaOH에 의해 분자 구조 내의 -COOH가 이온화되고, 히알루론산(HA)은 강알칼리 NaOH의 존재 하에서 글라이신의 공격을 받아 분자 구조 내의 -OH 및/또는 -COOH가 이온화될 수 있다. 또한, 강알칼리 NaOH와 저온 조건(예를 들어, 얼음조)에 의해, 히알루론산(HA)의 사슬은 다차원으로 확장(Multidimensional extension)되며, 이와 함께 글라이신은 pH에 의존적으로 팽창하고 히알루론산(HA)과 수소 결합 및 이온 상호 작용에 의해 고무질 네트워크의 다차원 구조를 가지는 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성한다. 이러한 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 생성 과정에서 강알칼리 조건, 저온 조건 및 글라이신의 농도(사용량)는 히알루론산(HA) 사슬 구조의 자가 조립(self-assembly)과 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 형태 및 응집 구조를 결정하는 중요한 매개변수로 작용한다.
본 제2단계에서는 적어도 위와 같은 히알루론산-글라이신 하이드로겔, 또는 이를 포함하는 히알루론산-글라이신 하이드로겔 용액을 제조한다. 이때, 상기 히알루론산-글라이신 하이드로겔 용액은 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 포함하되, 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등을 더 포함할 수 있다. 또한, 본 제2단계에서는 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성(합성)한 후 동결 건조, 절단, 분쇄 및/또는 정제 등의 공정을 진행하여 미립자의 마이크로겔을 수득할 수 있다. 이때, 상기 정제는 중화제 및 미반응물 등을 제거하기 위한 것으로서, 이는 통상과 같이 세척 공정 및/또는 여과 공정 등을 포함할 수 있다. 위와 같은 공정으로 수득된 미립자의 마이크로겔은 멸균/살균 처리된 후, 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분(제2필러)으로 사용될 수 있다.
[제3단계] 생체 적합성 미립자
상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는 생체 적합성 고분자(또는, 생분해성 고분자)로부터 제조된 미립자로서, 이는 본 발명에 따른 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 필러 조성물의 적어도 볼륨감 및/또는 체내 지속성 등을 개선할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자(제3필러)는, 예를 들어 0.1 x 105 내지 5.0 x 105 Da(달턴), 0.1 x 105 내지 3.0 x 105 Da, 또는 0.2 x 105 내지 3.0 x 105 Da의 평균 분자량을 가지는 생체 적합성 고분자로부터 제조된 미립자를 사용할 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 폴리카프로락톤(PCL ; Polycarprolactone), 폴리락트산(PLA ; Polylactic acid), 폴리디옥사논(PDO ; Ppolydioxanone), 폴리글리콜산(PGA ; Polyglycolic acid) 및 이들의 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 생체 적합성 고분자를 포함할 수 있다. 여기서, 상기 폴리락트산(PLA)은 폴리-L-락트산(PLLA), 폴리-D-락트산(PDLA) 및/또는 폴리-D,L-락트산(PDLLA)을 포함한다. 또한, 상기 공중합체는 폴리카프로락톤(PCL) 및 폴리락트산(PLA)으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 공중합체로서, 이는 예를 들어 폴리카프로락톤-폴리락트산 공중합체, 폴리카프로락톤-폴리글리콜산 공중합체 및/또는 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 등을 들 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는, 크기(직경)가 작고 균일한 분포도를 가지는 것이 좋으며, 이는 예를 들어 구형의 입자로서 1㎛ ~ 100㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가질 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 구체적인 예를 들어 볼륨감 및 체내 지속성을 갖게 하면서 주사기에 의한 주입이 원활하도록 1㎛ ~ 30㎛의 평균 입자 크기(D50)를 가지는 구형 입자를 사용할 수 있다. 또한, 상기 생체 적합성 미립자는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2중량% ~ 10중량%로 포함될 수 있다. 이때, 생체 적합성 미립자의 함량이 2중량% 미만인 경우, 이의 사용에 따른 볼륨감 및/또는 체내 지속성의 개선 효과가 미미할 수 있다. 그리고 생체 적합성 미립자의 함량이 10중량%를 초과하는 경우, 경우에 따라서 주사기에 의한 주입이 원활하지 않거나 이물감을 가질 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 바람직하게는 피부 필러 조성물 전체 중량 기준으로 3중량% ~ 8중량%로 포함될 수 있다.
상기 생체 적합성 미립자는 통상과 같은 방법으로 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 예를 들어 유화법, 막유화법, 용매 증발법, 유화 용매 증발법, 스프레이 건조법, 침전법 및/또는 기계적 분쇄법 등을 통해 제조된 것을 사용할 수 있다. 상기 생체 적합성 미립자는, 하나의 실시형태에 따라서 유기 용매에 생체 적합성 고분자를 녹인 고분자 용액과 계면활성제가 포함된 분산 용액을 강하게 교반시켜 에멀젼(emulsion)을 형성한 후, 용매를 제거(증발 및/또는 여과 등)하여 미립자를 분리하는 방법으로 제조한 것을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 메틸에틸케톤, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합을 사용할 수 있으며, 상기 계면활성제는 메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합을 사용할 수 있다.
[제4단계] 혼합
상기 비가교 히알루론산(제1필러), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러) 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 포함하도록 혼합한다. 본 제4단계(혼합)에서는 적어도 필러 특성을 고려하여, 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러) 및 생체 적합성 미립자(제3필러)를 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 필러 조성물은, 유효성분으로서의 비가교 히알루론산(제1필러) : 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러) : 생체 적합성 미립자(제3필러) = 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10의 중량비를 가질 수 있다. 이러한 중량비로 혼합된 경우, 양호한 필러 특성을 가지면서 유연성을 가져 주사기를 통한 주입이 원활하게 진행될 수 있다. 필러 조성물 내에 포함되는 각 성분들의 구체적인 함량은 필러 조성물의 피부 적용 부위, 사용방법 및/또는 보관방법 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다. 하나의 실시형태에 따라서, 본 발명에 따른 필러 조성물은, 필러 조성물 전체 중량 기준으로 상기 3가지 유효성분을 약 5 ~ 80중량%, 또는 10 ~ 60중량%로 포함할 수 있다. 그리고 나머지 잔량은 첨가제, 물(증류수, 정제수 및 식염수 등) 및/또는 완충액 등이 차지할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따라서, 본 제4단계(혼합)에서는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 포함하도록 혼합할 수 있다. 이때, 본 제4단계(혼합)에서는 상기 비가교 히알루론산(제1필러), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러), 생체 적합성 미립자(제3필러) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은, 예를 들어 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 사용할 수 있다. 이러한 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 조성물 전체 중량 기준으로, 예를 들어 2 ~ 10중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 필러 조성물의 유효성분으로 포함되어, 각 필러 성분들(제1필러 ~ 제3필러)을 균질하게 혼합 분산시키고 필러 조성물을 유연화시켜, 적어도 필러 특성을 개선하고 주사기의 원활한 주입을 도모한다.
본 발명의 다른 실시형태에 따라서, 본 제4단계(혼합)에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및/또는 비타민 C(Vitamin C) 등을 더 혼합할 수 있다. 이때, 상기 이눌린, 이소플라본 및 비타민 C는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 각각 0.1 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다.
상기 이눌린(Inulin)은 식물에서 생산되는 과당중합체(fructan) 계통의 천연 다당류로서, 산업적으로는 주로 치커리(chicory)로부터 추출할 수 있다. 이눌린을 생산하는 식물들은 이눌린을 에너지원으로 이용하고, 뿌리 또는 지하경(rhizomes) 등에 저장한다. 이눌린은 미국 식품의약국(FDA)에 의해 가공식품의 식이섬유 성분으로서 승인된 바 있으며, 소화되지 않는 수용성 식이섬유로서 다양한 가공식품들에서 감미료, 식감 변화 등의 용도로 이용되고 있다. 이눌린은 사슬 끝에 존재하는 하나의 포도당 잔기와, β-(2,1) 결합으로 연결된 반복적인 과당 잔기들로 구성되어 있다(화학식: C6nH10n+2O5n+1). 표준적인 이눌린의 중합 정도(degree of polymerization; DP), 즉, 이눌린 사슬에 포함되어 있는 과당 단위체의 수는 2에서 60이다. 이눌린은 일반적인 섬유 성분에 비해 물에 잘 녹는다. 액체와 완전히 섞이면 이눌린은 겔(gel)을 형성하고 지방과 비슷하게 흰색의 크리미한 구조를 형성한다. 불용성의 초미세 이눌린 결정 입자들로 구성되는 3차원 겔 네트워크는 많은 양의 물을 고정하고, 물리적인 안정성을 부여한다. 이러한 이눌린 구조는 또한 거품과 에멀전의 안정성을 증대시킬 수도 있다. 이눌린은 약물의 부형제(excipient: 약에 사용되는 직접적인 약효가 없는 물질)로서, 단백질성 약물의 안정화, 용해율 증대, 특정 목표로의 운반 증대 등 다양한 목적으로 이용된다. 이눌린은 또한 신장의 기능, 즉, 사구체여과율(glomerular filtration rate)을 측정하는 표준 진단 도구로서 이용된다. 이눌린이 정맥으로 투입되면 이후 신장을 통해 배설된다. 위와 같은 기능 및 작용을 가지는 이눌린은 본 발명의 필러 조성물에 포함되어, 예를 들어 필러 조성물의 안정화, 용해율 증대 및/또는 약리 효과 등을 도모할 수 있다.
상기 이소플라본(isoflavone)은 주로 콩(대두)에 함유된 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 화합물이다. 상기 이소플라본은 본 발명의 필러 조성물에 포함되어, 예를 들어 피부 미백, 노화 방지 및 주름 개선 등을 도모할 수 있다. 상기 이소플라본은 콩(대두)에 함유된 것으로서 제니스테인(genistein), 다이드제인(daidzein), 글리시테인(glycitein), 포르모노네틴(formononetin), 비오카닌 A(biochanin A) 및 에쿠올(equol) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 비타민 C는 면역 기능 향상, 콜라겐의 생성 촉진, 피부 미백, 노화 방지 및 주름 개선 등을 위해 사용된다. 상기 비타민 C는 L-아스코르브산(L-ascorbic acid), 아스코르브산 폴리펩타이드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트(Ascorbyl palmitate) 및 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside) 등으로부터 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 본 제4단계(혼합)에서는 당 업계에서 통상적으로 사용되는 마취제, 완충액, 식염수 및/또는 첨가제 등을 더 혼합하여 필러 조성물을 제조할 수 있다.
상기 마취제는 국소 마취제로서, 예를 들어 리도카인(lidocaine), 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 베녹시네이트(benoxinate) 및/또는 벤조카인(benzocaine) 등으로부터 선택될 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 2중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 완충액은, 예를 들어 구연산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 아세트산, 디에틸바비투르산 및/또는 아세트산 나트륨 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 용액을 사용할 수 있으며, 이는 필러 조성물 전체 중량 기준으로 2 ~ 30중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다. 상기 첨가제는 글리세린, 아미노산, 산화방지제 및/또는 미네랄 등을 예로 들 수 있으며, 이들은 각각 필러 조성물 전체 중량 기준으로 0.01 ~ 5중량%로 포함하도록 혼합할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조예, 실시예 및 비교예를 예시한다. 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기의 비교예는 종래 기술을 의미하는 것은 아니며, 이는 단지 실시예와의 비교를 위해 제공된다.
[제조예] 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 합성
< 재료의 준비 >
히알루론산-글라이신 하이드로겔의 합성에서 사용된 재료는 다음과 같다.
- 히알루론산(HA) : 분자량 약 5 ~ 10만 Da이고 중합도(n) 300 미만의 히알루론산(HA) 분말을 준비(Sigma-Aldrich에서 구입)한 다음, 이를 약 55℃ 항온의 오븐에 보관하여 습기를 제거한 것을 사용하였다.
- 글라이신(Glycine) : 독일 Kandel-Alfa Aesar의 제품을 구입하여 사용하였다.
- 강알칼리 : 초순수(Milli-Q)에 NaOH를 녹인 NaOH 수용액(0.5M, 2M)을 사용하였다.
- 중화제 : 초순수(Milli-Q)에 아세트산(AcOH)을 녹인 5wt% 아세트산 수용액을 사용하였다.
< 제조예 1 ~ 3 >
반응 용기에 10mL의 2M NaOH 수용액을 넣고, 여기에 0.5g의 히알루론산(HA) 분말을 넣어 녹였다. 이후, 상기 반응 용기를 얼음조(ice bath)(약 0 ~ 4℃의 온도)에 담근 다음, 1시간 동안 교반, 혼합한 히알루론산(HA) 알칼리 수용액을 얻었다. 이와는 별도로 2M NaOH 수용액에 글라이신을 적정 농도로 용해한 글라이신 알칼리 수용액을 얻었다. 이때, 각 제조예에 따라 상기 글라이신 알칼리 수용액의 글라이신 농도(함량)를 10%w/v(제조예 1), 30%w/v(제조예 2) 및 50%w/v(제조예 3)로 달리하였다. 여기서, 10%w/v(제조예 1)는 2M NaOH 수용액 100mL에 글라이신 10g을 용해한 농도(함량)를 의미하며, 나머지도 위와 같다. 상기 히알루론산(HA) 알칼리 수용액에 글라이신 알칼리 수용액을 약 10 : 0.5의 중량비로 첨가하고, 이를 얼음조(ice bath)(약 0 ~ 4℃의 온도)에서 약 2시간 동안 교반한 히알루론산-글라이신 점성 용액을 얻었다. 이후, 상기 히알루론산-글라이신 점성 용액을 투명 용기에 붓고 실온에서 24시간 동안 건조(방치)시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔이 생성됨을 확인하였다.
다음 날, 중화를 위해 상기 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 5wt% 아세트산(AcOH) 수용액으로 실온에서 1시간 동안 세척하고, pH 7에 도달할 때까지 초순수(Milli-Q)로 여러 번 세척하였다. 이후, 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 약 -23℃에서 냉동시킨 다음, 동결 건조기를 이용하여 약 0.001 mbar, 약 -76℃에서 동결 건조시켰다.
< 제조예 4 >
상기 제조예 1과 대비하여, NaOH 수용액의 농도를 0.5M로 달리한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일하게 실시하였다. 구체적으로, 히알루론산(HA) 알칼리 수용액과 글라이신 알칼리 수용액의 제조 시, 2M NaOH 수용액 대신에 0.5M NaOH 수용액을 사용하였다.
[시험예 1] 표면 이미지 관찰
첨부된 도 2는 각 제조예에 따라 제조된 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 SEM 사진이다. 도 2에 보인 바와 같이, 글라이신의 농도(함량) 및 NaOH 수용액의 농도에 따라 표면 구조가 조금씩 달라짐을 알 수 있었다.
[시험예 2] 분해율 평가
상기 각 제조예에 따른 히알루론산-글라이신 하이드로겔에 대하여, 다음과 같이 히알루론산 분해효소(Hyaluronidase)에 대한 분해 시험을 진행(저항성 평가)하였다.
먼저, 상기 각 제조예에 따른 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 투명 용기에 넣고, 여기에 히알루론산 분해효소(리포라제)와 인산완충식염수(PBS)가 혼합된 시료 용액을 첨가한 다음, 약 30℃에서 24시간 동안 교반을 진행하였다. 이후, 시료 용액을 제거한 다음, 시료 용액에 의해 분해(용해)되지 않고 용기 내에 잔류하는 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 질량을 측정하였다. 하기 수학식에 따라 분해율(%)을 산출하고, 그 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다. 또한, 대조군으로서 글라이신을 첨가하지 않은 히알루론산 하이드로겔(글라이신 농도 0%w/v)에 대해 분해율(%)을 평가하고, 그 결과를 하기 [표 1]에 함께 나타내었다.
[수학식]
분해율(%) = (A - B)/A x 100
위 수학식에서,
A : 용기에 투입된 초기 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 질량이고,
B : 분해되지 않고 잔류한 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 질량이다.
< 히알루론산-글라이신 하이드로겔의 분해율 평가 결과 >
비 고 글라이신의 농도 NaOH의 농도 분해율
제조예 1 10%w/v 2M 약 21.8%
제조예 2 30%w/v 2M 약 18.6%
제조예 3 50%w/v 2M 약 18.1%
제조예 4 10%w/v 1M 약 40.2%
대조군 0%w/v - 약 87.6%
상기 [표 1]에 보인 바와 같이, 글라이신을 사용하지 않은 히알루론산 하이드로겔(대조군)은 히알루론산 분해효소에 의해 대부분이 분해되어 제거되지만, 본 발명에 따라 히알루론산(HA)과 글라이신에 의해 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제조예 1 ~ 4)은 히알루론산 분해효소에 대한 높은 저항성을 가짐을 알 수 있었다. 이는 생체 내에서 긴 유지시간을 나타낼 수 있음을 의미한다.
또한, 제조예 1 내지 제조예 3을 대비하여 보면, 글라이신의 농도(%w/v)가 증가할수록 히알루론산 분해효소에 대한 저항성이 유의적으로 높아짐을 알 수 있었다. 아울러, 제조예 1과 제조예 4를 대비하여 보면, NaOH의 농도에도 의존하여 히알루론산 분해효소에 대한 저항성이 달라짐을 알 수 있었으며, 0.5M(제조예 4)로서 농도가 낮은 경우 2M(제조예 1)보다 약 2배의 분해율을 보였다.
[실시예 1]
질소기류 하에서 교반기가 달린 용기에 제1필러로서 히알루론산 용액(인산염 완충액에 히알루론산(HA)이 약 13.5wt%의 용해된 비가교 히알루론산 용액)을 넣고, 여기에 제2필러로서 상기 제조예 1에 따라 제조된 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 투입하여 교반한 혼합 용액을 얻었다. 이후, 상기 혼합 용액에 폴리에틸렌글리콜(PEG)(MW 400, Sigma-Aldrich에서 구입)을 넣고 충분히 교반한 다음, 여기에 생체 적합성 미립자(제3필러)로서 평균 직경 약 15㎛의 PCL 마이크로 미립자를 투입하고 균질해질 때까지 혼합 교반하였다.
다음으로, 상기 교반 용액에 첨가 성분으로서 이눌린(독일 Merck사 제품), 제니스테인을 주성분으로 하는 이소플라본 용액(독일 BASF사 제품), L-아스코르브산(비타민 C 제품) 및 리도카인을 더 첨가하고, 약 32℃에서 혼합 교반하였다. 이어서, 멸균 처리한 후 기포를 제거하여 본 실시예에 따른 필러 조성물을 제조하였다. 본 실시예에 따라 제조된 필러 조성물은 제1필러로서의 히알루론산 용액(비가교 히알루론산 용액) 약 52.6wt%, 제2필러로서의 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제조예 1) 약 8.5wt%, 제3필러로서의 PCL 마이크로 미립자 약 4.5wt% 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 약 2.8wt%를 포함하고, 나머지는 첨가 성분 등이다.
상기 PCL 마이크로 미립자는 폴리카프로락톤(PCL)(평균 분자량 약 0.5 x 105 Da)을 용매 디클로로메탄에 녹인 PCL 용액과 증류수에 메틸셀룰로오스(MC)를 분산시킨 분산 용액을 준비하고, 상기 PCL 용액과 분산 용액을 약 500rpm으로 교반시켜 에멀젼이 형성되도록 한 다음, 용매를 증발시킨 후 여과지로 여과시켜 분리한 것을 사용하였다. 이때, 분리된 PCL 미립자는 증류수로 3회 세척 후, 동결 건조되었다.
[비교예 1]
상기 실시예 1과 대비하여, 제2필러로서 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제조예 1)을 사용하지 않고, 상기 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제조예 1) 대신에 글라이신을 첨가하지 않은 히알루론산 하이드로겔(대조군)을 사용한 것을 본 비교예에 따른 시편으로 사용하였다.
상기 실시예 및 비교예에 따른 필러 조성물에 대하여, 통상과 같은 방법으로 레오미터(Rheometer)를 이용하여 1 Hz 주파수에서 탄성 모듈러스(G')와 점도를 측정하였다. 또한, 각 필러 조성물을 주사기에 충전한 후, 압출력을 평가하였다. 이때, 압출력은 주사기를 손으로 눌렀을 때, 필러 조성물의 압출 정도(힘이 드는 정도)로 평가하였다. 그 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
< 필러 조성물의 물성 및 압출력 평가 결과 >
비 고 탄성 모듈러스
(G')		 점도 주사기에 의한
압출력
실시예 1
(제조예 1)		 24.2 Pa 6.9 Pa·s 적절
비교예 1
(대조군)		 16.1 Pa 4.3 Pa·s 쉽게 압출됨
상기 [표 2]에 보인 바와 같이, 제2필러로서 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제조예 1)을 사용한 경우(실시예 1)가 히알루론산 하이드로겔(대조군)을 사용한 경우(비교예 1)에 비해 물성(탄성 모듈러스(G') 및 점도)이 높게 평가됨을 알 수 있었다. 실시예 1과 같은 탄성 모듈러스(G') 및 점도는 필러 특성에 적합한 수치를 나타낸다. 실시예 1에서와 같이 선형의 비가교 히알루론산(제1필러), 히알루론산-글라이신 하이드로겔(제2필러) 및 PCL 마이크로 미립자(제3필러)의 혼합을 포함하는 경우, 비교예 1과 대비하여 필러 특성에 유리한 물성(탄성도, 점도)을 가지면서 유연성을 가져 주사기에 의한 압출이 적절함을 알 수 있었다.

Claims (10)

  1. 피부에 주입되어 피부의 주름 개선 및 모양 형성에 기여하는 피부 필러 조성물의 제조방법이고,
    히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 준비하는 제1단계;
    히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산과 글라이신을 반응시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성하는 제2단계;
    생체 적합성 미립자를 준비하는 제3단계; 및
    상기 비가교 히알루론산, 히알루론산-글라이신 하이드로겔 및 생체 적합성 미립자를 혼합하는 제4단계를 포함하고,
    상기 제2단계에서는, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신을 pH 12 이상의 강알칼리와 10℃ 이하의 저온 조건에서 반응시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성하되,
    상기 제2단계는,
    (a) 1.5M ~ 4M의 NaOH 수용액에 히알루론산 및 히알루론산염으로부터 선택된 하나 이상의 비가교 히알루론산을 첨가, 혼합하여 pH 12 이상의 히알루론산 알칼리 수용액을 얻는 단계;
    (b) 1.5M ~ 4M의 NaOH 수용액에 글라이신을 30%w/v ~ 60%w/v의 농도로 첨가, 혼합하여 pH 12 이상의 글라이신 알칼리 수용액을 얻는 단계;
    (c) 상기 히알루론산 알칼리 수용액과 글라이신 알칼리 수용액을 혼합한 후, pH 12 이상의 강알칼리와 10℃ 이하의 저온 조건에서 30분 ~ 10시간 동안 교반 반응시켜 히알루론산-글라이신 점성 용액을 얻는 단계;
    (d) 상기 히알루론산-글라이신 점성 용액을 건조시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성시키는 단계; 및
    (e) 상기 생성된 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 중화시키는 단계를 포함하고,
    상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 화학적 가교 결합을 갖지 않으며, 상기 비가교 히알루론산과 글라이신은 수소 결합을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서는 2M ~ 4M의 NaOH 수용액에 비가교 히알루론산을 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 교반, 혼합하여 히알루론산 알칼리 수용액을 얻고,
    상기 (b) 단계에서는 2M ~ 4M의 NaOH 수용액에 글라이신을 50%w/v ~ 60%w/v의 농도로 첨가, 혼합하여 글라이신 알칼리 수용액을 얻으며,
    상기 (c) 단계에서는 히알루론산 알칼리 수용액에 글라이신 알칼리 수용액을 10 : 0.1 ~ 20의 중량비로 첨가한 후, 얼음조(0℃ ~ 4℃)에서 교반, 혼합하여 히알루론산-글라이신 점성 용액을 얻고,
    상기 (d) 단계에서는 히알루론산-글라이신 점성 용액을 실온에서 10시간 내지 48시간 동안 건조시켜 히알루론산-글라이신 하이드로겔을 생성시키며,
    상기 (e) 단계에서는 중화제로서 유기산을 이용하여 중화시키고,
    상기 제4단계에서는 이눌린(Inulin), 이소플라본(Isoflavone) 및 비타민 C를 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계에서는, 상기 생체 적합성 미립자로서 폴리카프로락톤(PCL) 미립자를 준비하되, 디클로로메탄에 폴리카프로락톤(PCL)을 녹인 폴리카프로락톤(PCL) 용액과, 증류수에 메틸셀룰로오스(MC)를 분산시킨 분산 용액을 준비한 후, 상기 폴리카프로락톤(PCL) 용액과 분산 용액을 교반시켜 에멀젼이 형성되도록 한 다음, 폴리카프로락톤(PCL) 미립자를 여과 분리하여 준비하며,
    상기 제4단계에서는, 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 더 혼합하되, 상기 비가교 히알루론산, 히알루론산-글라이신 하이드로겔, 생체 적합성 미립자 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 30 ~ 80 : 10 ~ 50 : 2 ~ 10 : 2 ~ 10의 중량비로 포함하도록 혼합하고,
    상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 200 ~ 600의 중량평균분자량(MW)을 가지는 것을 특징으로 하는 피부 필러 조성물의 제조방법.
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Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150053606A (ko) * 2013-11-08 2015-05-18 세원셀론텍(주) 콜라겐과 히알루론산의 천연가교를 통한 고무성질의 물성이 강화된 생체재료물질 및 그 제조방법
US20160074519A1 (en) * 2013-04-25 2016-03-17 Aluron Biopharma Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions
KR20170117368A (ko) 2014-11-13 2017-10-23 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스 윤활제를 기반으로 한 피부 필러
KR20170123099A (ko) * 2016-04-28 2017-11-07 주식회사 한국비엔씨 폴리카프로락톤 및 히알루론산을 포함하는 피부용 필러 조성물
JP2019501268A (ja) * 2015-11-05 2019-01-17 ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド 熱成形可能なデュアルネットワークヒドロゲル組成物
KR102113998B1 (ko) * 2012-04-16 2020-05-25 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드 피부 및／또는 점막의 치료 및／또는 관리용 화합물 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도
KR20200070125A (ko) 2018-12-07 2020-06-17 한미약품 주식회사 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법
KR20200077449A (ko) * 2018-12-20 2020-06-30 주식회사 엘지화학 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
KR20200130685A (ko) 2018-02-06 2020-11-19 리젠 랩 에스에이 가교된 히알루론산 및 prp/bmc와의 조합물
JP2020189141A (ja) * 2014-08-15 2020-11-26 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 組織修復のための複合材料
CN113230452A (zh) * 2021-05-28 2021-08-10 易生彬 一种面部填充剂及其配制方法

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102113998B1 (ko) * 2012-04-16 2020-05-25 루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드 피부 및／또는 점막의 치료 및／또는 관리용 화합물 및 미용적 또는 약학적 조성물에서의 이의 용도
US20160074519A1 (en) * 2013-04-25 2016-03-17 Aluron Biopharma Inc. Crosslinked hyaluronic acid compositions
KR20150053606A (ko) * 2013-11-08 2015-05-18 세원셀론텍(주) 콜라겐과 히알루론산의 천연가교를 통한 고무성질의 물성이 강화된 생체재료물질 및 그 제조방법
JP2020189141A (ja) * 2014-08-15 2020-11-26 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 組織修復のための複合材料
KR20170117368A (ko) 2014-11-13 2017-10-23 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 가교결합된 히알루론산 및 카르복시메틸 셀룰로스 윤활제를 기반으로 한 피부 필러
JP2019501268A (ja) * 2015-11-05 2019-01-17 ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド 熱成形可能なデュアルネットワークヒドロゲル組成物
KR20170123099A (ko) * 2016-04-28 2017-11-07 주식회사 한국비엔씨 폴리카프로락톤 및 히알루론산을 포함하는 피부용 필러 조성물
KR20200130685A (ko) 2018-02-06 2020-11-19 리젠 랩 에스에이 가교된 히알루론산 및 prp/bmc와의 조합물
KR20200070125A (ko) 2018-12-07 2020-06-17 한미약품 주식회사 히알루론산 가교물, 히알루론산 수화 겔 및 이들의 제조방법
KR20200077449A (ko) * 2018-12-20 2020-06-30 주식회사 엘지화학 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
KR102334794B1 (ko) 2018-12-20 2021-12-03 주식회사 엘지화학 우수한 필러 특성을 갖는 히알루론산 하이드로겔을 포함하는 필러
CN113230452A (zh) * 2021-05-28 2021-08-10 易生彬 一种面部填充剂及其配制方法

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