KR102603681B1 - 항체 및 이의 사용방법 - Google Patents
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Abstract
CTLA-4 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 및/또는 PD-1 기능을 길항시키는 항체가 제공된다. 또한, 이들 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트, 이들 항체를 암호화하는 핵산, 이들 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이들 항체를 단독으로 또는 조합하여 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
Description
1. 관련 출원
본 출원은 2016년 12월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/431,279호; 2017년 10월 10일자로 출원된 제62/570,451호; 2017년 11월 7일자로 출원된 제62/582,814호; 및 2017년 11월 15일자로 출원된 제62/586,605호의 이익을 청구하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
2. 분야
본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체, 및 상기 항체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
3. 배경
CTLA-4는 T-세포에서 상향조절되는 억제성 수용체이다 (Alegre et al., 2001, Nat Rev Immunol 1:220-8). CTLA-4는 몇 가지 방식으로 면역 반응을 억제한다: 이것은 이의 리간드, CD80 및 CD86에 대한 T 세포 공동-자극 수용체 CD28과 경쟁하며, 따라서 공동-자극을 차단하고; 음성으로 신호하여 T-세포 활성화를 억제하며; 또한 트랜스-엔도사이토시스(trans-endocytosis)에 의해 반대 세포로부터 CD80 및 CD86을 포획할 수 있어, CD28을 통해 손상된 T 세포 공동자극을 유발할 수 있다 (Krummel and Allison, 1995, J Exp Med 182:459-465; Walunas et al., 1994, Immunity 1:405-413; Qureshi et al., 2011, Science 332:600-603).
PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수성 세포 상에서 발현되는 또 다른 억제성 수용체이다 (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀진, PD-1에 대한 두 개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2가 확인되었다 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). PD-1과 PD-L1 간의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T 세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및 암세포에 의한 면역 회피를 초래한다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 이러한 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국소 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
면역 반응을 조절하는데 있어서의 CTLA-4 및 PD-1의 중요한 역할을 고려할 때, CTLA-4 및 PD-1 신호전달 둘 다를 길항시키기 위해 고안된 치료법은 CTLA-4- 및/또는 PD-1-매개된 면역 억제를 수반하는 질환의 치료에 대한 밝은 전망을 보장한다.
4. 요약
본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 및/또는 PD-1 기능, 예를 들어 CTLA-4 및/또는 PD-1에 의해 매개된 면역 억제를 길항시키는 항체를 제공한다. 또한 이들 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트(kit), 이들 항체를 암호화하는 핵산, 이들 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이들 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 항체는 항원 (예를 들어, 종양 항원 또는 감염성 질환 항원)에 반응하여 T 세포 활성화를 증가시키고, 따라서 대상체에서 암을 치료하거나 대상체에서 감염성 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물(therapeutic combination)을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이며;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이며;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이며,
제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH (서열 번호 75)의 아미노산 서열을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하며, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이며;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이며;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이고,
제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이고;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이고;
제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3는 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1는 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 유효량의 제1 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 유효량의 제1 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 유효량의 제1 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 유효량의 제2 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 유효량의 제2 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 유효량의 제2 단리된 항체를, 임의로 단일요법으로서, 대상체에게 투여함을 포함하고, 여기서 제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1은 서열 번호 20 또는 21의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH3은 서열 번호 24 또는 26의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRL1은 서열 번호 27, 28, 또는 29의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRL2는 서열 번호 30-35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRL3은 서열 번호 36, 37, 또는 38의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 서열 번호 20, 22, 및 24; 21, 22, 및 24; 또는 21, 22, 및 26에 제시된 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 27, 30, 및 36; 28, 31, 및 36; 29, 32, 및 37; 29, 33, 및 38; 29, 34, 및 36; 또는 29, 35, 및 38에 제시된 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 1 및 9-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1 및 9-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 14-19로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호 14-19로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 51-54 및 117로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 117의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 60의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 S239D/I332E 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 S239D/A330L/I332E 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 62의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 63의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역은 비-푸코실화된 IgG1이다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 IgG2 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 인간 Igκ 및 Igλ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 Igκ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 서열 번호 97-102로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 인간 CTLA-4에 길항적이다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 CDRH2는 서열 번호 76-79로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 CDRH3은 서열 번호 80, 81, 또는 82의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 서열 번호 75, 76, 및 80; 75, 76, 및 81; 75, 76, 및 82; 75, 77, 및 81; 75, 78, 및 81; 또는 75, 79, 및 81에 제시된 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역은 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 경쇄 가변 영역은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 N297A 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 94의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, IgG4 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 S228P 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 Igκ 및 Igλ로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 Igκ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 PD-1의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 서열 번호 103-107로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 PD-1에 길항적이다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 및 피딜리주맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 펨브롤리주맙이다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 이필리무맙이다.
특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 200 mg의 용량으로 투여되며, 임의로 여기서 제2 단리된 항체는 펨브롤리주맙이다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 3 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 1 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 3 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 투여된다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 2주마다 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 투여되고, 제2 단리된 항체는 2주마다 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 6주마다 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 2주마다 또는 약 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 2주마다 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 2주마다 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 2주마다 3 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 3주마다 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 6주마다 약 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 2주마다 약 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 6주마다 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 2주마다 약 1 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 6주마다 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 2주마다 약 3 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 약 6주마다 약 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체는 약 3주마다 약 6 mg/kg으로 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체는 정맥내 투여된다. 특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 정맥내 투여된다. 특정 양태에서, 제1 단리된 항체 및 제2 단리된 항체는 둘 다 정맥내 투여된다.
특정 양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 특정 양태에서, 대상체는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양을 갖는다.
특정 양태에서, 암은 자궁경부암이다. 특정 양태에서, 암은 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이다. 특정 양태에서, 표준 요법은 암 (예를 들어, 자궁경부암) 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양에 대해 이용 가능하지 않다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 자궁경부암) 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 표준 요법에 난치성이다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 자궁경부암) 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 표준 요법 후에 재발하였다. 특정 양태에서, 표준 요법은 백금-함유 화학요법을 포함한다. 특정 양태에서, 표준 요법은 백금-함유 이중선(platinum-containing doublet)이다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 자궁경부암)은 진행성 (재발성, 절제 불가능 또는 전이성) 질환의 치료를 위해 백금-함유 이중선을 투여한 후 재발한 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 자궁경부암) 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 HPV 양성이다. 특정 양태에서, 암 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 두경부암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피세포 암종, 또는 자궁내막 암종이다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 자궁경부암) 또는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 미소부수체 불안정성(microsatellite instability)과 연관된다.
특정 양태에서, 대상체는 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 가지며, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 유효량의 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 가지며, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 가지며, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여되고, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 조성물은 3주마다 200 mg으로 투여된다.
특정 양태에서, 암은 PD-L1을 발현한다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 50%이다. PD-L1의 막 발현은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 면역조직화학에 의해 검출될 수 있다. 종양 세포에서 PD-L1 막 발현을 검출하기 위한 예시적인 면역조직화학 분석은 문헌[Hirsch et al. (2017, J. Thoracic Oncol. 12(2): 208-222), Rimm et al. (2017, JAMA Oncol. 3(8): 1051-1058), and Diggs and Hsueh (2017, Biomarker Res. 5:12)]에 제공되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 종양은 PD-L1을 발현한다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 종양의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 종양의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 종양의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 종양의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 종양의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 50%이다. PD-L1의 막 발현은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 면역조직화학에 의해 검출될 수 있다. 종양 세포에서 PD-L1 막 발현을 검출하기 위한 예시적인 면역조직화학 분석이 문헌[Hirsch et al. (2017, J. Thoracic Oncol. 12(2): 208-222), Rimm et al. (2017, JAMA Oncol. 3(8): 1051-1058), and Diggs and Hsueh (2017, Biomarker Res. 5:12)]에 제공되어 있으며, 이것은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정 양태에서, NSCLC는 IV기 NSCLC이다. 특정 양태에서, NSCLC는 암 병기 메뉴얼에 관한 미국 암 연합 위원회(the American Joint Committee on Cancer staging manual)(AJCC)의 제8판에 따라 조직학적으로 또는 세포학적으로 진단된다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 50%이다. 특정 양태에서, NSCLC는 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 수차(aberration)를 갖지 않는다. 특정 양태에서, NSCLC는 EGFR 감작 돌연변이 (에를로티닙, 게피티닙, 또는 아파타닙을 포함한 티로신 키나제 억제제로 치료할 수 있는 돌연변이) 또는 ALK 전좌를 갖지 않는다. 특정 양태에서, 대상체는 NSCLC에 대한 이전의 전신 화학요법 치료를 받지 않았다.
특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 전이성 NSCLC이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 IV기 NSCLC이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 50%이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC는 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 수차를 갖지 않는다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC은 EGFR 감작 돌연변이 (에를로티닙, 게피티닙, 또는 아파타닙을 포함한 티로신 키나제 억제제로 치료할 수 있는 돌연변이) 또는 ALK 전좌를 갖지 않는다. 특정 양태에서, 대상체는 전이성 또는 국소 진행성 NSCLC에 대한 사전의 전신 화학요법 치료를 받지 않았다.
특정 양태에서, 대상체는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 가지며, 임의로 여기서 PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 막 발현, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 유효량의 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 가지며, 임의로 여기서 PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 막 발현, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 가지며, 임의로 여기서 PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 막 발현, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 비율은 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여되고, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물은 3주마다 200 mg으로 투여된다.
특정 양태에서, 암은 피부 편평 세포 암종 (cSCC) (예를 들어, IV기 cSCC)이다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양은 IV기 cSCC이다. 특정 양태에서, cSCC는 암 병기 메뉴얼에 관한 미국 암 연합 위원회(AJCC)의 제8판에 따라 조직학적으로 또는 세포학적으로 진단된다. 특정 양태에서, cSCC는 방사선 요법으로 치료할 수 없다. 특정 양태에서, 대상체는 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)를 갖고, 방법은 cSCC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 유효량의 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)를 갖고, 방법은 cSCC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 대상체는 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)를 갖고, 방법은 cSCC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 임의로 여기서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 본원의 표 13의 단일 행에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여되고, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물은 3주마다 200 mg으로 투여된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 및 치료 조합물 중의 어느 것 (예를 들어, 제1 및/또는 제2 단리된 항체, 또는 제1 항체와 펨브롤리주맙의 조합물)은 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 및 치료 조합물 중의 어느 것 (예를 들어, 제1 및/또는 제2 단리된 항체, 또는 제1 항체와 펨브롤리주맙의 조합물)은 상이한 암 치료법을 사용한 종양의 사전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 투여될 수 있으며, 임의로 여기서 단리된 항체 또는 치료 조합물은 투여되는 2차 암 치료법이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 및 치료 조합물 중의 어느 것 (예를 들어, 제1 및/또는 제2 단리된 항체, 또는 제1 항체와 펨브롤리주맙의 조합물)은 상이한 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 상이한 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 투여될 수 있으며, 임의로 여기서 단리된 항체 또는 치료 조합물은 투여되는 2차 암 치료법이다. 특정 양태에서, 제1 및 제2 단리된 항체는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양의 진단 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 후에 1차 암 치료법으로서 투여된다. 특정 양태에서, 제1 및 제2 단리된 항체는 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양의 진단 약 1 또는 2주 후에 1차 암 치료법으로서 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 제1 단리된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 제2 단리된 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 PD-1의 동일한 에피토프에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서 제1 단리된 항체는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 CTLA-4의 동일한 에피토프에 결합하고, 제2 단리된 항체는 서열 번호 66의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체와 인간 PD-1의 동일한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 제2 단리된 항체는 인간 PD-1에 길항적이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서:
a) 제1 단리된 항체는 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고/하거나;
b) 제2 단리된 항체는 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서:
a) 제1 단리된 항체는 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고/하거나;
b) 제2 단리된 항체는 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 대상체에게 투여함을 포함하며, 여기서:
a) 제1 단리된 항체는 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고/하거나;
b) 제2 단리된 항체는 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이고;
제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
약제학적 조성물의 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
약제학적 조성물의 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2는 W 또는 F이고;
제2 단리된 항체는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
키트의 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
키트의 특정 양태에서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 67 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 서열 번호 51 및 59; 또는 117 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 91 및 93; 92 및 93; 또는 120 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 92 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 제1 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄는 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 120 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체(multispecific antibody)를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서
X1은 S 또는 A이고;
X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이며;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 G이고;
X2는 R, S, 또는 T이고;
X3 is G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서:
X1은 G 또는 A이고;
X2는 A 또는 T이고;
X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서:
X1은 S 또는 T이고;
X2 is W 또는 F이고;
제2 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서:
(g) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(h) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서
X1은 Y 또는 F이고;
X2는 K 또는 E이고;
X3은 K 또는 M이고;
(i) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서
X1은 G 또는 V이고;
X2는 H 또는 Y이고;
(j) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(k) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(l) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
다특이성 항체의 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
다특이성 항체의 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 67 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 51 및 59; 또는 117 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 91 및 93; 92 및 93; 또는 120 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 92 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 120 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
다특이성 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하고, 여기서:
a) 제1 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하고/하거나;
b) 제2 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 임의로 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 면역 반응을 증진시키거나 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 다특이성 항체를 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 다특이성 항체를 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 다특이성 항체를 대상체에게 투여함을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나, 감염성 질환을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 치료 조합물, 다특이성 항체, 키트, 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나, 감염성 질환을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본원에 기술된 치료 조합물, 다특이성 항체, 키트, 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하거나, 감염성 질환을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 치료 조합물, 다특이성 항체, 키트, 및/또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 암을 치료하거나, 감염성 질환을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하기 위한 키트 및/또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 치료 조합물 또는 다특이성 항체의 용도를 제공한다.
본원에 기술된 방법, 약제학적 조성물, 치료 조합물, 또는 키트 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제1 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다. 본원에 기술된 방법, 약제학적 조성물, 치료 조합물, 또는 키트 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제2 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다. 본원에 기술된 방법, 약제학적 조성물, 치료 조합물, 또는 키트 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제1 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었고, 제2 항체의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다.
본원에 기술된 다특이성 항체 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다. 본원에 기술된 다특이성 항체 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다. 본원에 기술된 다특이성 항체 중의 어느 하나의 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었고, 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 피로글루타메이트로 전환되었다.
5. 도면의 간단한 설명
도 1a 및 1b는 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 적정의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC의 IL-2 생산을 보여주는 그래프이다. 도 1a 및 1b에는 두 명의 다른 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터가 도시되어 있다.
도 2a 및 2b는 20 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 적정의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 그래프이다. 도 2a 및 2b에는 두 명의 다른 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터가 도시되어 있다.
도 3은 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 10 μg/ml의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 3의 각 그래프는 나타낸 바와 같이 상이한 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터를 보여준다. 계산된 p-값은 다음을 나타낸다: ns = 유의적이지 않음, * = p<0.05, ** = p<0.005.
도 4는 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 10 μg/ml의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 4의 각 그래프는 나타낸 바와 같이 상이한 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터를 보여준다. 계산된 p-값은 다음을 나타낸다: ns = 유의적이지 않음, * = p<0.05, ** = p<0.005.
도 5a-5c는 비-인간 영장류에서 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식에 대한 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)와 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 도 5a는 시노몰구스 원숭이로부터 단리된 일차 PBMC로부터의 T 세포 집단에 대한 게이팅 전략 및 대표적인 유동 세포계측 플롯을 보여준다. 이러한 게이팅 전략에서, 림프구를 측방 산란 (SSC-A) 대 전방 산란 (FSC-A)에 이은 단일항 (FSC-A 대 FSC-H)에 기초하여 게이팅하였다. 살아있는 세포를 선택한 다음(SSC-A 대 아민 염료 NearIR) CD20+ B 세포 및 CD3+ T 세포를 선택하였다. T 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD4 비접촉 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95-), CD8 비접촉 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95-), CD4 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95+), CD8 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95+), CD4 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28-, CD95+), 및 CD8 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28-, CD95+). 도 5b 및 5c는 각각 Ki67+ (증식) 또는 ICOS+ (활성화) CD4+ 중추 기억 T 세포, 또는 Ki67+ (증식) 또는 ICOS+ (활성화) CD8+ 중추 기억 T 세포의 빈도에 대한 대표적인 유동 세포계측 플롯을 보여준다.
도 6a-6d는 예비-용량 수준에 비해, AGEN1884 (IgG1) 및 AGEN2034 (IgG4 S228P)로 처리한지 3일 후 시노몰구스 원숭이 PBMC에서 증가된 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식을 보이는 일련의 그래프이다 (n=유동 세포계측 플롯이 도 5에 나타내어져 있는 동물을 포함한 4마리 동물). 다음의 T 세포 집단 각각의 빈도는 유동 세포계측법에 의해 결정되었다: CD4+ ICOS+ 중추 기억 T 세포 (도 6a); CD4+ Ki67+ 중추 기억 T 세포 (도 6b); CD8+ ICOS+ 중추 기억 T 세포 (도 6c); 및 CD8+ Ki67+ 중추 기억 T 세포 (도 6d).
도 7a, 7b, 및 7c는 일련의 서열 정렬이다. 도 7a는 인간 CTLA-4 (서열 번호 65), 시노몰구스 원숭이 CTLA-4 (서열 번호 108), 마우스 CTLA-4 (서열 번호 109), 및 랫트 CTLA-4 (서열 번호 110)에 대한 서열 정렬이다. 점은 상응하는 인간 잔기와 동일한 잔기를 나타낸다. "*" (별표)는 단일의 완전 보존된 잔기를 갖는 위치를 나타낸다. ":" (콜론)은 강하게 유사한 성질의 그룹들 간의 보전을 나타낸다. "." (마침표)는 약하게 유사한 성질의 그룹들 간의 보전을 나타낸다. 도 7b 및 7c는 인간 CTLA-4 (각각 서열 번호 65의 잔기 1-144 및 145-223), 시노몰구스 원숭이 CTLA-4 (각각 서열 번호 108의 잔기 1-144 및 145-223), 인간 CD28 (각각 서열 번호 111의 잔기 1-127 및 128-220), 인간 ICOS (각각 서열 번호 112의 잔기 1-124 및 125-199), 인간 BTLA (각각 서열 번호 113의 잔기 1-125 및 126-289), 및 인간 PD-1 (각각 서열 번호 96의 잔기 1-143 및 144-288)에 대한 서열 정렬이다. 인간 CTLA-4가 AGEN1884-Fab에 결합되었을 때 중수소 흡수의 강한 감소를 보이는 두 개의 영역이 도 7a-c에 밑줄 그어져 있다: 서열 번호 65에 따라 번호매겨진 잔기 80-82 (QVT, 서열 번호 102) 및 잔기 135-149 (YPPPYYLGIGNGTQI, 서열 번호 100).
도 1a 및 1b는 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 적정의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC의 IL-2 생산을 보여주는 그래프이다. 도 1a 및 1b에는 두 명의 다른 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터가 도시되어 있다.
도 2a 및 2b는 20 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 적정의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 그래프이다. 도 2a 및 2b에는 두 명의 다른 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터가 도시되어 있다.
도 3은 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 10 μg/ml의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 3의 각 그래프는 나타낸 바와 같이 상이한 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터를 보여준다. 계산된 p-값은 다음을 나타낸다: ns = 유의적이지 않음, * = p<0.05, ** = p<0.005.
도 4는 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 10 μg/ml의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 SEA 초항원과 배양한 후의 일차 인간 PBMC에 의한 IL-2 생산을 보여주는 일련의 그래프이다. 도 4의 각 그래프는 나타낸 바와 같이 상이한 기증자로부터의 PBMC를 사용하여 생성한 데이터를 보여준다. 계산된 p-값은 다음을 나타낸다: ns = 유의적이지 않음, * = p<0.05, ** = p<0.005.
도 5a-5c는 비-인간 영장류에서 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식에 대한 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)와 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)의 조합의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 도 5a는 시노몰구스 원숭이로부터 단리된 일차 PBMC로부터의 T 세포 집단에 대한 게이팅 전략 및 대표적인 유동 세포계측 플롯을 보여준다. 이러한 게이팅 전략에서, 림프구를 측방 산란 (SSC-A) 대 전방 산란 (FSC-A)에 이은 단일항 (FSC-A 대 FSC-H)에 기초하여 게이팅하였다. 살아있는 세포를 선택한 다음(SSC-A 대 아민 염료 NearIR) CD20+ B 세포 및 CD3+ T 세포를 선택하였다. T 세포 집단은 다음과 같이 정의되었다: CD4 비접촉 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95-), CD8 비접촉 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95-), CD4 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95+), CD8 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95+), CD4 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28-, CD95+), 및 CD8 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28-, CD95+). 도 5b 및 5c는 각각 Ki67+ (증식) 또는 ICOS+ (활성화) CD4+ 중추 기억 T 세포, 또는 Ki67+ (증식) 또는 ICOS+ (활성화) CD8+ 중추 기억 T 세포의 빈도에 대한 대표적인 유동 세포계측 플롯을 보여준다.
도 6a-6d는 예비-용량 수준에 비해, AGEN1884 (IgG1) 및 AGEN2034 (IgG4 S228P)로 처리한지 3일 후 시노몰구스 원숭이 PBMC에서 증가된 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식을 보이는 일련의 그래프이다 (n=유동 세포계측 플롯이 도 5에 나타내어져 있는 동물을 포함한 4마리 동물). 다음의 T 세포 집단 각각의 빈도는 유동 세포계측법에 의해 결정되었다: CD4+ ICOS+ 중추 기억 T 세포 (도 6a); CD4+ Ki67+ 중추 기억 T 세포 (도 6b); CD8+ ICOS+ 중추 기억 T 세포 (도 6c); 및 CD8+ Ki67+ 중추 기억 T 세포 (도 6d).
도 7a, 7b, 및 7c는 일련의 서열 정렬이다. 도 7a는 인간 CTLA-4 (서열 번호 65), 시노몰구스 원숭이 CTLA-4 (서열 번호 108), 마우스 CTLA-4 (서열 번호 109), 및 랫트 CTLA-4 (서열 번호 110)에 대한 서열 정렬이다. 점은 상응하는 인간 잔기와 동일한 잔기를 나타낸다. "*" (별표)는 단일의 완전 보존된 잔기를 갖는 위치를 나타낸다. ":" (콜론)은 강하게 유사한 성질의 그룹들 간의 보전을 나타낸다. "." (마침표)는 약하게 유사한 성질의 그룹들 간의 보전을 나타낸다. 도 7b 및 7c는 인간 CTLA-4 (각각 서열 번호 65의 잔기 1-144 및 145-223), 시노몰구스 원숭이 CTLA-4 (각각 서열 번호 108의 잔기 1-144 및 145-223), 인간 CD28 (각각 서열 번호 111의 잔기 1-127 및 128-220), 인간 ICOS (각각 서열 번호 112의 잔기 1-124 및 125-199), 인간 BTLA (각각 서열 번호 113의 잔기 1-125 및 126-289), 및 인간 PD-1 (각각 서열 번호 96의 잔기 1-143 및 144-288)에 대한 서열 정렬이다. 인간 CTLA-4가 AGEN1884-Fab에 결합되었을 때 중수소 흡수의 강한 감소를 보이는 두 개의 영역이 도 7a-c에 밑줄 그어져 있다: 서열 번호 65에 따라 번호매겨진 잔기 80-82 (QVT, 서열 번호 102) 및 잔기 135-149 (YPPPYYLGIGNGTQI, 서열 번호 100).
6. 상세한 설명
본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 및/또는 PD-1 기능, 예를 들어, CTLA-4 및/또는 PD-1에 의해 매개되는 면역 억제를 길항시키는 항체를 제공한다. 또한, 이러한 항체를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트, 이러한 항체를 암호화하는 핵산, 이러한 항체를 제조하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 이러한 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 항체는 항원 (예를 들어, 종양 항원 또는 감염성 질환 항원)에 반응하여 T 세포 활성화를 증가시키고, 따라서 대상체에서 암을 치료하거나 대상체에서 감염성 질환을 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.
숙련가는 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체, 또는 항-CTLA-4/PD-1 항체) 중의 어느 하나의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단의 글루타메이트 (E) 또는 글루타민 (Q) 아미노산 잔기가, 특정 조건하에서, 유리 아미노 그룹의 번역후 고리화에 의해 피로글루타메이트로 자발적으로 전환되어 락탐을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 기술된 방법, 용도, 약제학적 조성물, 다특이성 항체, 또는 키트의 각각의 및 모든 것의 특정 양태에서, 항-PD-1 항체, 항-CTLA4 항체, 및/또는 항-CTLA-4/PD-1 항체의 하나 이상의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 N-말단 아미노산 잔기는 (예를 들어, N-말단 E 또는 Q 잔기의 유리 아미노 그룹의 번역후 고리화의 결과로서) 피로글루타메이트로 전환되었다.
6.1 정의
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은, 수치 또는 수치 범위를 수식하는데 사용되는 경우, 값 또는 범위보다 5% 내지 10% 위 및 5% 내지 10% 아래의 편차가 인용된 값 또는 범위의 의도된 의미 내에 있음을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CTLA-4"는 세포독성 T-림프구-관련 단백질 4를 가리킨다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 CTLA-4"는 야생형 인간 CTLA-4 유전자, 예를 들어, GenBank™ 수탁 번호 NM_005214.4 또는 NM_001037631.2에 의해 암호화된 인간 CTLA-4 단백질을 가리킨다. 인간 CTLA-4의 예시적인 미성숙 아미노산 서열은 서열 번호 65로서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1"은 프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1을 가리킨다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인간 PD-1"은 야생형 인간 PD-1 유전자, 예를 들어, GenBank™ 수탁 번호 NM_005018.2, XM_006712573.2 또는 XM_017004293.1에 의해 암호화된 인간 PD-1 단백질을 가리킨다. 인간 PD-1의 예시적인 미성숙 아미노산 서열은 서열 번호 96으로서 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체" 및 "항체들"은 전장 항체, 전장 항체의 항원-결합 단편, 및 항체 CDR, VH 영역 또는 VL 영역을 포함하는 분자를 포함한다. 항체의 예는 단클론 항체, 재조합에 의해 생산된 항체, 단일특이성 항체, 다특이성 항체 (이특이성 항체 포함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 면역글로불린, 합성 항체, 두 개의 중쇄와 두 개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 이형접합체 항체, 단일 도메인 항체, 일가 항체, 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fvs (scFv), 낙타화 항체, 애피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디설파이드-결합된 Fvs (sdFv), 항-유전자형 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-항-Id 항체 포함), 및 상기한 것들 중의 어느 것의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체는 다클론 항체 집단을 가리킨다. 항체는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 서브클래스 (예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b)의 면역글로불린 분자일 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체는 IgG 항체, 또는 이의 클래스 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4) 또는 서브클래스이다. 특정 양태에서, 항체는 인간화 단클론 항체이다. 또 다른 특정 양태에서, 항체는 인간 단클론 항체이다.
"다특이성" 항체는 적어도 두 개의 상이한 항원-결합 부위를 갖는 항체이다. 다특이성 항체는 (Fc 영역을 제외한) 두 개의 상이한 항원-결합 부위를 함유하는 이특이성 항체를 포함한다. 다특이성 항체의 예는 재조합에 의해 생산된 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 면역글로불린, 합성 항체, 두 개의 중쇄 및 두 개의 경쇄 분자를 포함하는 사량체 항체, 항체 경쇄 단량체, 항체 중쇄 단량체, 항체 경쇄 이량체, 항체 중쇄 이량체, 항체 경쇄-항체 중쇄 쌍, 인트라바디, 이형접합체 항체, 항체-약물 접합체, 단일 도메인 항체, 일가 항체, 단일 쇄 항체 또는 단일-쇄 Fvs (scFv), 낙타화 항체, 애피바디, Fab 단편, F(ab')2 단편, 디설파이드-결합된 Fvs (sdFv), 항-유전자형 (항-Id) 항체 (예를 들어, 항-항-Id 항체 포함), 및 상기한 것들 중의 어느 것의 항원-결합 단편을 포함한다. 다특이성 항체는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY), 임의의 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 또는 IgA2), 또는 임의의 서브클래스 (예를 들어, IgG2a 또는 IgG2b)의 면역글로불린 분자일 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 다특이성 항체는 IgG 항체, 또는 이의 클래스 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4) 또는 서브클래스이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-CTLA-4/PD-1" 항체는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 항원-결합 영역을 함유하는 다특이성 항체 (예를 들어, 이특이성 항체)를 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역"은 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 둘 다의 가변 영역 내에서 발견되는 인접하지 않은 항원 결합 부위를 의미한다. 이러한 특정 영역은 카바트 등에 의해[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)], 코티아 등에 의해[Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)], 및 맥컬럼 등에 의해[MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)] 기술된 바 있으며, 이들 모두는 전문이 참고로 포함되고, 여기서 정의는 서로 비교될 때 아미노산 잔기의 중첩 또는 하위세트를 포함한다. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 중쇄 CDR을 나타내고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 경쇄 CDR을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "골격 (FR) 아미노산 잔기"는 면역글로불린 쇄의 골격 영역의 아미노산을 가리킨다. 본원에서 사용되는 용어 "골격 영역" 또는 "FR 영역"은 (예를 들어, CDR의 Kabat 또는 MacCallum 정의를 사용하여) 가변 영역의 부분이지만 CDR의 부분은 아닌 아미노산 잔기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "가변 영역" 및 "가변 도메인"은 상호교환 가능하게 사용되며 당업계에서 통상적이다. 가변 영역은 전형적으로 항체의 일부, 일반적으로, 경쇄 또는 중쇄의 일부, 전형적으로 성숙 중쇄에서 약 아미노-말단 110 내지 120개 아미노산 또는 110 내지 125개 아미노산 및 성숙 경쇄에서 약 90 내지 115개 아미노산을 가리키며, 이것은 항체 간 서열에 있어서 광범위하게 다르고 이의 특정 항원에 대한 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는 영역에 집중되지만 가변 영역에서 보다 고도로 보존된 영역을 골격 영역 (FR)이라고 부른다. 특정 메카니즘 또는 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 경쇄 및 중쇄의 CDR이 항원과 항체의 상호작용 및 특이성을 주로 책임지는 것으로 여겨진다. 특정 양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 특정 양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 골격 영역 (FR)을 포함한다. 특정 양태에서, 가변 영역은 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 특정 양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류 (예를 들어, 비-인간 영장류) 골격 영역 (FR)을 포함한다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 항체의 경쇄 가변 영역을 가리키기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 항체의 중쇄 가변 영역을 가리키기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환 가능하며 당업계에서 통상적이다. 불변 영역은 항체 일부, 예를 들어, 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관여하지 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 효과기 기능을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카복실 말단 부분이다. 면역글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역글로불린 가변 영역에 비해 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 다른 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ), 및 뮤 (μ)를 가리킬 수 있으며, 이것은 IgG의 서브클래스, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하여, 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 클래스를 야기한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 다른 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)를 가리킬 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "카바트 번호매김" 및 유사 용어는 당업계에서 인지되며, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 또는 이의 항원-결합부에서 아미노산 잔기를 번호매기는 시스템을 가리킨다. 특정 측면에서, 항체의 CDR은 카바트 번호매김 시스템에 따라 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 참조; Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 and Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다). 카바트 번호매김 시스템을 사용하여, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 31 내지 35에 존재하며, 이것은 임의로 35 (카바트 번호매김 체계에서 35A 및 35B로 언급됨) (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 65 (CDR2), 및 아미노산 위치 95 내지 102 (CDR3) 후에 한 개 또는 두 개의 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. 카바트 번호매김 시스템을 사용하여, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 위치 24 내지 34 (CDR1), 아미노산 위치 50 내지 56 (CDR2), 및 아미노산 위치 89 내지 97 (CDR3)에 존재한다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체의 CDR은 카바트 번호매김 체계에 따라 결정되었다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불변 영역" 및 "불변 도메인"은 상호교환 가능하며 당업계에서 일반적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항체 일부, 예를 들어, 항체를 항원에 결합시키는데 직접적으로 관여하지 않지만 Fc 수용체와의 상호작용과 같은 다양한 효과기 기능을 나타낼 수 있는 경쇄 및/또는 중쇄의 카복실 말단 부분이다. 면역글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역글로불린 가변 영역에 비해 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 다른 유형, 예를 들어, 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ), 및 뮤 (μ)를 가리킬 수 있으며, 이것은 IgG의 서브클래스, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하여, 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 클래스를 야기한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "경쇄"는 항체와 관련하여 사용될 때 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 임의의 다른 유형, 예를 들어, 카파 (κ) 또는 람다 (λ)를 가리킬 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EU 번호매김 시스템"은 문헌[Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969) and Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health and Human Services, 5th edition, 1991]에 기술된 바와 같이 항체의 불변 영역에 대한 EU 번호매김 규칙을 가리킨다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 파트너 (예를 들어, 항원) 간의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 가리킨다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍 (예를 들어, 항체 및 항원)의 구성원 간의 1:1 상호작용을 반영하는 고유한 결합 친화도를 가리킨다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수 (KD)로 나타내어질 수 있다. 친화도는 평형 해리 상수 (KD), 및 평형 결합 상수 (KA)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 다수의 방식으로 측정 및/또는 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되는 반면, KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon는, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 결합 속도 상수를 가리키고, koff는, 예를 들어, 항원에 대한 항체의 해리를 가리킨다. kon 및 koff는 BIAcore® 또는 KinExA와 같이 당업계의 통상의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "특이적으로 결합한다", "특이적으로 인식한다", "면역특이적으로 결합한다" 및 "면역특이적으로 인식한다"는 항체의 맥락에서 유사한 용어이며 이러한 결합은 당업계의 숙련가에 의해 이해되므로 항원 (예를 들어, 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자를 가리킨다. 예를 들면, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 일반적으로, 예를 들어, 면역검정, BIAcore®, KinExA 3000 기기 (Sapidyne Instruments, Boise, ID), 또는 당업계에 공지된 기타의 검정에 의해 결정되는 바와 같이 보다 낮은 친화도로 다른 펩타이드 또는 폴리펩타이드에 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는, 분자가 다른 항원에는 비-특이적으로 결합하는 경우의 KA보다 적어도 2 로그, 2.5 로그, 3 로그, 4 로그 또는 그 이상 더 높은 KA로 항원에 결합한다.
또 다른 양태에서, 항원에 특이적으로 결합하는 분자는 유사한 결합 조건하에서 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다. 하나의 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-CTLA-4/항-PD-1 항체는 각각 다른 비-CTLA-4 단백질, 비 PD-1-단백질, 및 비-CTLA-4와 비 PD-1-단백질과 교차 반응하지 않는다. 특정 양태에서, 본원에는 다른 비관련 항원보다 더 높은 친화도로 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 예를 들어, 방사면역검정, 표면 플라스몬 공명, 또는 운동 배제 분석법에 의해 측정되는 바와 같이 다른 비관련 항원보다 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상 더 높은 친화도로 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체가 제공된다. 특정 양태에서, 비관련된 비-CTLA-4 단백질에 대한 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체의 결합의 정도는, 예를 들어, 방사면역검정에 의해 측정되는 바와 같이 CTLA-4 단백질에 대한 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다. 또 다른 특정 양태에서, 비관련된 비-PD-1 단백질에 대한 본원에 기술된 항-PD-1 항체의 결합의 정도는, 예를 들어, 방사면역검정에 의해 측정되는 바와 같이 PD-1 단백질에 대한 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다. 또 다른 특정 양태에서, 비관련된 비-CTLA-4 및 비-PD-1 단백질에 대한 본원에 기술된 항-CTLA-4/PD-1 항체의 결합의 정도는, 예를 들어, 방사면역검정에 의해 측정되는 바와 같이 CTLA-4 및/또는 PD-1 단백질에 대한 항체의 결합의 10%, 15%, 또는 20% 미만이다.
본원에서 사용된 바와 같이, Fc의 맥락에서 용어 "탈푸코실화" 또는 "탈푸코실화된"은 EU 색인(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))에 따라 번호매겨진 인간 IgG1 Fc 영역의 잔기 297, 또는 비-IgG1 또는 비-인간 IgG1 면역글로불린의 상응하는 잔기에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 푸코스의 실질적 결핍을 가리킨다. 따라서, 다수의 탈푸코실화된 항체를 포함하는 조성물에서, 항체의 적어도 70%는 항체의 Fc 영역의 잔기 297에서 직접 또는 간접적으로 (예를 들어, 개재 당(intervening sugars)을 통해) 푸코실화되지 않을 것이며, 몇몇 양태에서 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%는 Fc 영역의 잔기 297에서 직접 또는 간접적으로 푸코실화되지 않을 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "에피토프"는 당해 분야의 용어이며 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 항원의 국부화된 영역을 가리킨다. 에피토프는, 예를 들면, 폴리펩타이드의 인접 아미노산일 수 있거나 (선형 또는 인접 에피토프) 에피토프는, 예를 들면, 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드들의 둘 이상의 비-인접 영역으로부터 합쳐질 수 있다 (형태, 비-선형, 불연속, 또는 비-인접 에피토프). 특정 양태에서, 항체가 결합하는 에피토프는, 예를 들어, NMR 분광법, X선 회절 결정학 연구, ELISA 검정, 질량 분광법과 결합된 수소/중수소 교환 (예를 들어, 액체 크로마토그래피 전기분무 질량 분광법), 어레이-기반 올리고-펩타이드 스캐닝 검정, 및/또는 돌연변이유발 맵핑 (예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발 맵핑)에 의해 결정될 수 있다. X선 결정학을 위해, 결정화는 당업계의 임의의 공지된 방법 중의 어느 것을 사용하여 달성될 수 있다 (예를 들어, Giegι R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350; McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23; Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274; McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303). 항체:항원 결정은 널리 알려진 X선 회절 기술을 사용하여 연구될 수 있고 X-PLOR (Yale University, 1992, distributed by Molecular Simulations, Inc.; see e.g. Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,; U.S. 2004/0014194), 및 BUSTER (Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60; Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW; Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323)와 같은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 정제될 수 있다. 돌연변이유발 맵핑 연구는 당업계의 숙련가에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 기술을 포함한 돌연변이유발 기술의 설명에 대해서는 문헌[Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394 and Cunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085]을 참조한다. 특정 양태에서, 항체의 에피토프는 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 연구를 사용하여 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 본원에 기술된 치료적 또는 예방적 조치를 가리킨다. "치료"의 방법은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 재발하는 질환 또는 장애를 예방, 치료, 지연, 중증도 감소 또는 개선시키기 위해, 또는 이러한 치료의 부재시 예상되는 것 이상으로 대상체의 생존을 연장시키기 위해 질환 또는 장애를 갖거나 이러한 질환 또는 장애를 가질 성향이 있는 대상체에게 항체를 투여함을 이용한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 조합물"은 대상체에게 투여되는 1차 치료법과 2차 치료법의 조합을 가리킨다. 1차 치료법과 2차 치료법은 동시에 (동일한 약제학적 조성물로 또는 별도의 약제학적 조성물로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체에의 치료법의 투여의 맥락에서 용어 "유효량"은 목적하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성하는 치료법의 양을 가리킨다. 1차 치료법 및 2차 치료법의 치료 조합물의 유효량은 1차 치료법의 제1 양과 2차 치료법의 제2 양을 포함하며, 여기서 치료 조합물의 투여는 목적하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성한다.
치료법에 대한 암의 반응과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "난치성" 및 "내성"은 당업계에서 인지된 의미를 가지며 상호교환 가능하게 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 임의 유형의 세포, 예를 들어, 일차 세포, 배양물의 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 세포 및 이러한 세포의 자손 또는 잠재적인 자손을 가리킨다. 이러한 세포의 자손은, 예를 들어, 후대의 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해 핵산 분자로 형질감염된 모 세포와 반드시 동일하지는 않다.
두 서열 (예를 들어, 아미노산 서열 또는 핵산 서열) 사이의 "동일성 퍼센트"의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수도 있다. 두 서열의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 특정 비제한적인 예는 문헌[Karlin S & Altschul SF (1993) PNAS 90: 5873-5877]에서와 같이 수정된 칼린 & 알트슐의 알고리즘[Karlin S & Altschul SF (1990) PNAS 87: 2264-2268]이다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul SF et al., (1990) J Mol Biol 215: 403]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 통합된다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본원에 기술된 핵산 분자에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻기 위해, 예를 들어, 스코어 = 100, 워드 길이 = 12에 대해 설정된 NBLAST 뉴클레오티드 프로그램 파라미터로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본원에 기술된 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해, 예를 들어, 스코어 50, 워드 길이 = 3에 대해 설정된 XBLAST 프로그램 파라미터로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭 정렬을 수득하기 위해, Gapped BLAST가 문헌[Altschul SF et al., (1997) Nuc Acids Res 25: 3389 3402]에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 대안적으로, PSI BLAST가 분자 사이의 먼 관계를 검출하는 반복 검색을 수행하는데 사용될 수 있다 (Id.). BLAST, Gapped BLAST, 및 PSI Blast 프로그램을 사용할 때, (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST의) 각 프로그램의 기본 파라미터가 사용될 수 있다 (예를 들어, 참조; 월드와이드 웹, ncbi.nlm.nih.gov의 국립 생명공학 정보 센터(NCBI)). 서열의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘의 또 다른 특정 비제한적인 예는 Myers 및 Miller의 알고리즘이다 (참조; Myers and Miller, 1988, CABIOS 4:11 17). 이러한 알고리즘은 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 통합되어 있다. 아미노산 서열을 비교하기 위해 ALIGN 프로그램을 사용할 때, PAM120 중량 잔기 표, 갭 길이 페널티 12, 및 갭 패널티 4가 사용될 수 있다. 두 서열 간의 동일성 퍼센트는 갭을 허용하거나 허용하지 않으면서 상기한 것과 유사한 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 동일성 퍼센트를 계산하는데 있어서, 전형적으로 정확한 매치만 계수된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "내재화" 또는 "내재화된"은 세포 표면에서 발현되는 항원에의 항체의 결합시 세포의 세포내 구획으로의 항체의 흡수를 가리킨다.
6.2 항체
6.2.1 항-CTLA-4 항체
하나의 측면에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하여 CTLA-4 기능을 길항시키는 항체를 제공한다. 또한 본원에는 인간 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및, 임의로, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하지 않는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체가 제공된다. 예시적인 항체의 아미노산 서열이 본원의 표 1-5에 제시되어 있다.
| 서열 번호 | 설명 | 아미노산 서열 |
| 1 | AGEN1884 VH | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSS |
| 9 | BADD412-2356 VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLVWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSS |
| 10 | BADD412-2357 VH | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSS |
| 11 | BADD412-2358 VH | EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSS |
| 12 | BADD412-2359 VH | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLVWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFNIWGQGTMVTVSS |
| 13 | BADD412-2360 VH | EVQLVESGGGLVQPGGSLTLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSS |
| 14 | AGEN1884 VL | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLGWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK |
| 15 | BADD412-2367 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVGTYLAWYQHKVGQAPRLLIYGASRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK |
| 16 | BADD412-2382 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPSLLIYATSSRATGIPDRFSGSVSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGTSPWTFGQGTKVEIK |
| 17 | BADD412-2384 VL | EIVLTQSPATLSFSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTFTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGPGTKVDIK |
| 18 | BADD412-2390 VL | EIVLTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYAASTRATGIPDRFSGSASGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK |
| 19 | BADD412-2393 VL | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGPGTKVDIK |
| 20 | CDRH1 | SYSMN |
| 21 | CDRH1 | SYAMS |
| 22 | CDRH2 | SISSSSSYIYYADSVKG |
| 24 | CDRH3 | VGLMGPFDI |
| 26 | CDRH3 | VGLMGPFNI |
| 27 | CDRL1 | RASQSVSRYLG |
| 28 | CDRL1 | RASQSVGTYLA |
| 29 | CDRL1 | RASQSVSSYLA |
| 30 | CDRL2 | GASTRAT |
| 31 | CDRL2 | GASRRAT |
| 32 | CDRL2 | ATSSRAT |
| 33 | CDRL2 | GASSRAT |
| 34 | CDRL2 | AASTRAT |
| 35 | CDRL2 | GASNRAT |
| 36 | CDRL3 | QQYGSSPWT |
| 37 | CDRL3 | QQYGTSPWT |
| 38 | CDRL3 | QQYGSSPFT |
| 39 | CDRH1 컨센서스 서열 | SYX1MX2, 여기서X1은 S 또는 A이고; X2는 N 또는 S이다 |
| 115 | CDRH3 컨센서스 서열 1 | VGLMGPFXI, 여기서 X는 D 또는 N이다 |
| 43 | CDRL1 컨센서스 서열 | RASQSVX1X2YLX3, 여기서X1은 S 또는 G이고; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 G 또는 A이다 |
| 44 | CDRL2 컨센서스 서열 | X1X2SX3RAT, 여기서X1은 G 또는 A이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 T, S, R, 또는 N이다 |
| 45 | CDRL3 컨센서스 서열 | QQYGX1SPX2T, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 W 또는 F이다 |
| 116 | VH 컨센서스 서열 | EVQLX1ESGGGLVX2PGGSLX3LSCAASGFTFSSYX4MX5WVRQAPGKGLX6WVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNX7LYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFX8IWGQGTMVTVSS, 여기서X1은 V 또는 L이고; X2는 K 또는 Q이고; X3은 R 또는 T이고; X4는 S 또는 A이고; X5는 N 또는 S이고; X6은 E 또는 V이고; X7은 S 또는 T이고; X8은 D 또는 N이다 |
| 47 | VL 컨센서스 서열 | EIVLTQSPX1TLSX2SPGERATLSCRASQSVX3X4YLX5WYQX6KX7GQAPX8LLIYX9X10SX11RATGIPX12RFSGSX13SGTDFTX14TIX15X16LEPEDFAVYYCQQYGX17SPX18TFGX19GTKVX20IK, 여기서X1은 G 또는 A이고; X2는 L, V, 또는 F이고; X3은 S 또는 G이고; X4는 R, T, 또는 S이고; X5는 G 또는 A이고; X6은 Q 또는 H이고; X7은 P 또는 V이고; X8은 R 또는 S이고; X9는 G 또는 A이고; X10은 A 또는 T이고; X11은 T, R, S, 또는 N이고; X12는 D 또는 A이고; X13은 G, V, 또는 A이고; X14는 L 또는 F이고; X15는 T 또는 S이고; X16은 R 또는 S이고; X17은 S 또는 T이고; X18은 W 또는 F이고; X19는 Q 또는 P이고; X20은 E 또는 D이다 |
| 48 | 생식계열 서열: IGHV3-21*01 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR |
| 49 | 생식계열 서열: IGKV3-20*01 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSP |
| 50 | 생식계열 서열: IGKV3-11*01 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPP |
| 51 | AGEN1884 (IgG1) 중쇄 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 52 | AGEN1884 (IgG1 S239D/I332E) 중쇄 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 53 | AGEN1884 (IgG1 S239D/A330L/I332E) 중쇄 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 54 | AGEN1884 (IgG1 L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L) 중쇄 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELVGGPSVFLLPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPEEQYNSTLRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPLVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 117 | AGEN2041 (IgG2) 중쇄 | EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGLMGPFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 59 | AGEN1884 경쇄 | EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLGWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTITRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 60 | IgG1 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 61 | IgG1 S239D/I332E | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 62 | IgG1 S239D/A330L/I332E | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPLPEEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 63 | IgG1 L235V/F243L/R292P/Y300L/P396L | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELVGGPSVFLLPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPPEEQYNSTLRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPLVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 118 | IgG2 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 64 | 경쇄 불변 영역 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
* CDR은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의된다.
|
VH
(서열 번호) |
CDRH1
(서열 번호) |
CDRH2
(서열 번호) |
CDRH3
(서열 번호) |
| AGEN1884 VH (1) | SYSMN (20) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFDI (24) |
| BADD412-2356 VH (9) | SYAMS (21) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFDI (24) |
| BADD412-2357 VH (10) | SYSMN (20) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFDI (24) |
| BADD412-2358 VH (11) | SYSMN (20) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFDI (24) |
| BADD412-2359 VH (12) | SYAMS (21) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFNI (26) |
| BADD412-2360 VH (13) | SYSMN (20) | SISSSSSYIYYADSVKG (22) | VGLMGPFDI (24) |
* Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의됨.
|
VL
(서열 번호) |
CDRL1
(서열 번호) |
CDRL2
(서열 번호) |
CDRL3
(서열 번호) |
| AGEN1884 VL (14) | RASQSVSRYLG (27) | GASTRAT (30) | QQYGSSPWT (36) |
| BADD412-2367 VL (15) | RASQSVGTYLA (28) | GASRRAT (31) | QQYGSSPWT (36) |
| BADD412-2382 VL (16) | RASQSVSSYLA (29) | ATSSRAT (32) | QQYGTSPWT (37) |
| BADD412-2384 VL (17) | RASQSVSSYLA (29) | GASSRAT (33) | QQYGSSPFT (38) |
| BADD412-2390 VL (18) | RASQSVSSYLA (29) | AASTRAT (34) | QQYGSSPWT (36) |
| BADD412-2393 VL (19) | RASQSVSSYLA (29) | GASNRAT (35) | QQYGSSPFT (38) |
* Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의됨.
| 항체 | 중쇄 가변 영역 | 서열 번호 | 경쇄 가변 영역 | 서열 번호 |
| AGEN1884 | AGEN1884 VH | 1 | AGEN1884 VL | 14 |
| AGEN1885 | AGEN1884 VH | 1 | BADD412-2382 VL | 16 |
| AGEN1886 | AGEN1884 VH | 1 | BADD412-2384 VL | 17 |
| AGEN1887 | BADD412-2356 VH | 9 | AGEN1884 VL | 14 |
| AGEN1888 | BADD412-2356 VH | 9 | BADD412-2384 VL | 17 |
| AGEN1889 | BADD412-2357 VH | 10 | BADD412-2367 VL | 15 |
| AGEN1890 | BADD412-2357 VH | 10 | BADD412-2384 VL | 17 |
| AGEN1891 | BADD412-2357 VH | 10 | BADD412-2390 VL | 18 |
| AGEN1892 | BADD412-2357 VH | 10 | BADD412-2393 VL | 19 |
| AGEN1893 | BADD412-2358 VH | 11 | BADD412-2367 VL | 15 |
| AGEN1894 | BADD412-2358 VH | 11 | AGEN1884 VL | 14 |
| AGEN1895 | BADD412-2358 VH | 11 | BADD412-2382 VL | 16 |
| AGEN1896 | BADD412-2358 VH | 11 | BADD412-2384 VL | 17 |
| AGEN1897 | BADD412-2359 VH | 12 | AGEN1884 VL | 14 |
| AGEN1898 | BADD412-2359 VH | 12 | BADD412-2382 VL | 16 |
| AGEN1899 | BADD412-2359 VH | 12 | BADD412-2384 VL | 17 |
| AGEN1900 | BADD412-2359 VH | 12 | BADD412-2393 VL | 19 |
| AGEN1901 | BADD412-2360 VH | 13 | BADD412-2367 VL | 15 |
| AGEN1902 | BADD412-2360 VH | 13 | BADD412-2384 VL | 17 |
| 서열 번호 | 설명* | 아미노산 서열 |
| 65 | 인간 CTLA-4 미성숙 단백질 (P16410) |
MACLGFQRHKAQLNLATRTWPCTLLFFLLFIPVFCKAMHVAQPAVVLASSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYLGIGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLLTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN |
| 97 | CTLA-4 에피토프 | YLGI |
| 98 | CTLA-4 에피토프 | YPPPYYLGI |
| 99 | CTLA-4 에피토프 | YLGIGNGTQI |
| 100 | CTLA-4 에피토프 | YPPPYYLGIGNGTQI |
| 101 | CTLA-4 에피토프 | MYPPPYY |
| 102 | CTLA-4 에피토프 | QVT |
| 108 | MACFA CTLA-4 (G7PL88) | MACLGFQRHKARLNLATRTRPYTLLFSLLFIPVFSKAMHVAQPAVVLANSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYMGIGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLLTAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN |
| 109 | 마우스 CTLA-4 (P09793) | MACLGLRRYKAQLQLPSRTWPFVALLTLLFIPVFSEAIQVTQPSVVLASSHGVASFPCEYSPSHNTDEVRVTVLRQTNDQMTEVCATTFTEKNTVGFLDYPFCSGTFNESRVNLTIQGLRAVDTGLYLCKVELMYPPPYFVGMGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILVAVSLGLFFYSFLVSAVSLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN |
| 110 | 랫트CTLA-4 (Q62859) | MACLGLQRYKTHLQLPSRTWPFGVLLSLLFIPIFSEAIQVTQPSVVLASSHGVASFPCEYASSHNTDEVRVTVLRQTNDQVTEVCATTFTVKNTLGFLDDPFCSGTFNESRVNLTIQGLRAADTGLYFCKVELMYPPPYFVGMGNGTQIYVIDPEPCPDSDFLLWILAAVSSGLFFYSFLVTAVSLNRTLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN |
| 111 | 인간 CD28 (P10747) | MLRLLLALNLFPSIQVTGNKILVKQSPMLVAYDNAVNLSCKYSYNLFSREFRASLHKGLDSAVEVCVVYGNYSQQLQVYSKTGFNCDGKLGNESVTFYLQNLYVNQTDIYFCKIEVMYPPPYLDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS |
| 112 | 인간 ICOS (Q9Y6W8) | MKSGLWYFFLFCLRIKVLTGEINGSANYEMFIFHNGGVQILCKYPDIVQQFKMQLLKGGQILCDLTKTKGSGNTVSIKSLKFCHSQLSNNSVSFFLYNLDHSHANYYFCNLSIFDPPPFKVTLTGGYLHIYESQLCCQLKFWLPIGCAAFVVVCILGCILICWLTKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL |
| 113 | 인간 BTLA (Q7Z6A9) | MKTLPAMLGTGKLFWVFFLIPYLDIWNIHGKESCDVQLYIKRQSEHSILAGDPFELECPVKYCANRPHVTWCKLNGTTCVKLEDRQTSWKEEKNISFFILHFEPVLPNDNGSYRCSANFQSNLIESHSTTLYVTDVKSASERPSKDEMASRPWLLYRLLPLGGLPLLITTCFCLFCCLRRHQGKQNELSDTAGREINLVDAHLKSEQTEASTRQNSQVLLSETGIYDNDPDLCFRMQEGSEVYSNPCLEENKPGIVYASLNHSVIGPNSRLARNVKEAPTEYASICVRS |
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 제시된 VH 도메인의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 VH 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VH 도메인 중의 하나의 CDRH1을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VH 도메인 중의 하나의 CDRH2를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VH 도메인 중의 하나의 CDRH3을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 VL 도메인을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL1을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL2를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 본원의 표 1에 제시된 VL 도메인의 CDRL3을 포함한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 카바트 등에 따라 결정될 수 있으며[문헌 참조; Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest (1991)], 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 Chothia 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 면역글로불린 구조 루프의 위치를 가리킨다 (예를 들어, 문헌 참조; Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; 및 미국 특허 제7,709,226호, 이들 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다). 전형적으로, Kabat 번호매김 규칙을 사용하는 경우, Chothia CDRH1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, Chothia CDRH2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하며, Chothia CDRH3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 반면, Chothia CDRL1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, Chothia CDRL2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하며, Chothia CDRL3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. Kabat 번호매김 규칙을 사용하여 번호매겨진 경우 Chothia CDRH1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 상이하다 (이것은 Kabat 번호매김 체계가 H35A와 H35B에 삽입을 배치하기 때문이며; 35A 또는 35B가 존재하지 않으면, 루프는 32에서 끝나고; 35A만 존재하면 루프는 33에서 끝나고; 35A 및 35B 둘 다가 존재하면, 루프는 34에서 끝난다).
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 VH의 Chothia VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 VL의 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 항체의 Chothia VH CDR 및 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 항체는 하나 이상의 CDR을 포함하며, 여기서 Chothia 및 Kabat CDR은 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 Kabat CDR 및 Chothia CDR의 조합을 포함하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 문헌[Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136 and Lefranc M-P et al., (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212]에 기술된 바와 같은 IMGT 번호매김 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하고, 예를 들면, 문헌[Lefranc M-P (1999) supra and Lefranc M-P et al., (1999) supra]에 기술된 바와 같은 IMGT 번호매김 시스템에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 VH의 IMGT VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 VL의 IMGT VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 1에 개시된 항체의 IMGT VH CDR 및 IMGT VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하고 Kabat CDR 및 IMGT CDR의 조합을 포함하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 AbM 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 타협을 나타내며, 전문이 본원에 참고로 포함된 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (Oxford Molecular Group, Inc.)에 의해 사용되는 AbM 초가변 영역을 가리킨다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하고 AbM 번호매김 체계에 의해 결정된 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참고한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하고 MacCallum 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 항체는 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 경쇄 가변 영역의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 각각의 CDR은 Kabat 정의, Chothia 정의, Kabat 정의와 Chothia 정의의 조합, IMGT 번호매김 시스템, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의된다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 A이고; X2는 N 또는 S이고/이거나;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고; 여기서 X는 D 또는 E이고/이거나;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이고/이거나;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 G이고; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 G 또는 A이고/이거나;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 A이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 T, S, R, 또는 N이고/이거나;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 W 또는 F이다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하고, 상기 항체는 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 A이고; X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이고;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 G이고; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 A이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 W 또는 F이다.
특정 양태에서, CDRH1은 서열 번호 20 및 21로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH3은 서열 번호 24 및 26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1은 서열 번호 27, 28, 및 29로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL2는 서열 번호 30-35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL3은 서열 번호 36, 37, 및 38로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 표 2의 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 표 3의 항체의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 20, 22, 및 24; 20, 22, 및; 21, 22, 및 24; 또는 21, 22, 및 26에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 27, 30, 및 36; 28, 31, 및 36; 29, 32, 및 37; 29, 33, 및 38; 29, 34, 및 36; 또는 29, 35, 및 38에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 항체는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 9에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 14-19로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 14-19로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 1 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 1 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 9 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 9 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 10 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 10 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 10 및 18에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 10 및 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 11 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 11 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 11 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 11 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 12 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 12 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 12 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 12 및 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 13 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-21*01)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGKV3-20 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-20*01) 또는 인간 IGKV3-11 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-11*01)로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열으로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-21*01)을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 IGKV3-20 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-20*01) 또는 인간 IGKV3-11 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-11*01)로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 중쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된다. 경쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 항체는 서열 번호 51-54, 및 117로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 117에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 항체는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 51-54, 및 117로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 52 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 53 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 54 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 117 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 결합하기 위해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 결합하기 위해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 100의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 99의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 98의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 97의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 101의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 102의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 길항제로서 기능하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 CTLA-4 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 CTLA-4 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 CTLA-4 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 CTLA-4 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. CTLA-4 활성의 비-제한적인 예는 CTLA-4 신호전달, CTLA-4 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에의 CTLA-4 결합, 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)의 억제, 및 T 세포 증식의 억제를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 CTLA-4 활성을 불활성화, 감소, 또는 억제시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, CTLA-4 활성의 감소는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 평가된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이토킨 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이토킨 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하고 단독으로 또는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 자극에 반응하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 IL-2 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 단독으로 또는 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여, 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체의 존재하에서 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA)로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 SEA로 단지 자극된 PBMC에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체의 존재하에서 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물은 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체는 활성화된 상태에서 인간 CTLA-4 단백질과 결합하는 활성화 가능한 항체이다. 특정 양태에서, 활성화 가능한 항체는 절단되지 않은 상태에서 인간 CTLA-4 단백질, 및 항체에 결합된 적어도 하나의 절단 가능한 모이어티에 대한 항체의 결합을 억제하는 마스킹 모이어티를 포함하며, 예를 들어, 여기서 절단 가능한 모이어티는 종양 미세환경에서 풍부한 프로테아제의 기질로서 기능하는 폴리펩타이드이다. 예시적인 활성화 가능한 항체는, 예를 들어, 미국 특허 제8,513,390호 및 제8,518,404호, 및 미국 특허 출원 공개 제US 2014/0255313호, 제US 2014/0010810호, 제US 2014/0023664호에 기술되어 있으며, 이것은 본원에 참고로 포함된다. 특정 양태에서, 활성화 가능한 항체는 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 변이체인 인간 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역이 인간 FcγRIIIA에 결합하는 것보다 더 높은 친화도로 인간 FcγRIIIA에 결합한다.
6.2.2 항-PD-1 항체
하나의 측면에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하여 PD-1 기능을 길항시키는 항체를 제공한다. 또한 본원에는 인간 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및, 임의로, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하지 않는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체가 제공된다. 예시적인 항체의 아미노산 서열이 본원의 표 6-10에 제시되어 있다.
| 서열 번호 | 설명 | 아미노산 서열 |
| 66 | AGEN2034 VH (BADD438-2744) | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSS |
| 67 | BADD438-2742 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNVDYWGQGTLVTVSS |
| 68 | BADD426-2614 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATNGDYWGQGTLVTVSS |
| 69 | BADD426-2615 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDYWGQGTLVTVSS |
| 70 | BADD438-2743 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSS |
| 71 | BADD438-2745 VH | QVQLVESGGGMVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWFDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSS |
| 72 | BADD438-2746 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGHGTLVTVSS |
| 73 | BADD438-2747 VH | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSS |
| 74 | AGEN2034 VL/3738 VL | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPRTFGQGTKVEIK |
| 75 | CDRH1 | SYGMH |
| 76 | CDRH2 | VIWYDGSNKYYADSVKG |
| 77 | CDRH2 | VIWYDGSNEYYADSVKG |
| 78 | CDRH2 | VIWFDGSNKYYADSVKG |
| 79 | CDRH2 | VIWYDGSNKYYADSVMG |
| 80 | CDRH3 | NVDY |
| 81 | CDRH3 | NGDH |
| 82 | CDRH3 | NGDY |
| 83 | CDRL1 | RASQSVSSNLA |
| 84 | CDRL2 | GASTRAT |
| 85 | CDRL3 | QQYNNWPRT |
| 86 | CDRH2 컨센서스 | VIWX1DGSNX2YYADSVX3G, 여기서X1은 Y 또는 F이고; X2는 K 또는 E이고; X3은 K 또는 M이다 |
| 87 | CDRH3 컨센서스 | NX1DX2, 여기서 X1은 G 또는 V이고; X2는 H 또는 Y이다 |
| 88 | VH 컨센서스 서열 | QVQLVESGGGX1VQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWX2DGSNX3YYADSVX4GRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAX5NX6DX7WGX8GTLVTVSS, 여기서X1은 V 또는 M이고; X2는 Y 또는 F이고; X3은 K 또는 E이고; X4는 K 또는 M이고; X5는 S 또는 T이고; X6은 G 또는 V이고; X7은 H 또는 Y이고; X8은 Q 또는 H이다 |
| 89 | 생식계열 서열: IGHV3-33*01 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR |
| 90 | 생식계열 서열: IGKV3-15*01 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWP |
| 91 | AGEN2034 (IgG4 S228P) 중쇄 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 92 | AGEN2034 (IgG1 N297A) 중쇄 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGDHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 120 | AGEN2033 (IgG4 S228P) 중쇄 | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 93 | AGEN2034 경쇄 | EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 60 | IgG1 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 94 | IgG1 N297A | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG |
| 95 | IgG4 S228P | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG |
| 64 | 경쇄 불변 영역 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
* CDR은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의된다.
|
VH
(서열 번호) |
CDRH1
(서열 번호) |
CDRH2
(서열 번호) |
CDRH3
(서열 번호) |
| BADD438-2742 VH (67) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVKG (76) | NVDY (80) |
| AGEN2034 VH (66) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVKG (76) | NGDH (81) |
| BADD426-2614 VH (68) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVKG (76) | NGDY (82) |
| BADD426-2615 VH (69) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVKG (76) | NGDY (82) |
| BADD438-2743 VH (70) | SYGMH (75) | VIWYDGSNEYYADSVKG (77) | NGDH (81) |
| BADD438-2745 VH (71) | SYGMH (75) | VIWFDGSNKYYADSVKG (78) | NGDH (81) |
| BADD438-2746 VH (72) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVKG (76) | NGDH (81) |
| BADD438-2747 VH (73) | SYGMH (75) | VIWYDGSNKYYADSVMG (79) | NGDH (81) |
* Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의됨.
|
VL
(서열 번호) |
CDRL1
(서열 번호) |
CDRL2
(서열 번호) |
CDRL3
(서열 번호) |
| AGEN2034 VL/3738 VL (74) | RASQSVSSNLA (83) | GASTRAT (84) | QQYNNWPRT (85) |
* Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의됨.
| 항체 | 중쇄 가변 영역 | 서열 번호 | 경쇄 가변 영역 | 서열 번호 |
| AGEN2033 | BADD438-2742 VH | 67 | 3738 VL | 74 |
| AGEN2034 | AGEN2034 VH | 66 | 3738 VL | 74 |
| AGEN2001 | BADD426-2614 VH | 68 | 3738 VL | 74 |
| AGEN2002 | BADD426-2615 VH | 69 | 3738 VL | 74 |
| EP11_pl1_B03 | BADD438-2743 VH | 70 | 3738 VL | 74 |
| EP11_pl1_B05 | BADD438-2745 VH | 71 | 3738 VL | 74 |
| EP11_pl1_C02 | BADD438-2746 VH | 72 | 3738 VL | 74 |
| EP11_pl1_C03 | BADD438-2747 VH | 73 | 3738 VL | 74 |
| 서열 번호 | 설명* | 아미노산 서열 |
| 96 | 인간 PD-1 미성숙 단백질 (Q15116) |
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL |
| 103 | PD-1 에피토프 | SLAPKAQIKESLRAEL |
| 104 | PD-1 에피토프 | LDSPDRPWNPPTFSPALL |
| 105 | PD-1 에피토프 | DSPDRPWNPP |
| 106 | PD-1 에피토프 | EVPTAHPSP |
| 107 | PD-1 에피토프 | ISLAPKAQ |
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH1을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH2를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH3을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 경쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 개시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL1을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 개시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL2를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 표 6에 개시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL3을 포함한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 카바트 등[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest (1991)]에 따라 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 Chothia 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 면역글로불린 구조 루프의 위치를 가리킨다 (예를 들어, 문헌 참조; Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; 및 미국 특허 제7,709,226호, 이들 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다). 전형적으로, Kabat 번호매김 규칙을 사용할 경우, Chothia CDRH1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34에 존재하고, Chothia CDRH2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56에 존재하고, Chothia CDRH3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102에 존재하는 반면, Chothia CDRL1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34에 존재하고, Chothia CDRL2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, Chothia CDRL3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97에 존재한다. Chothia CDRH1 루프의 말단은 Kabat 번호매김 규칙을 사용하여 번호매겨진 경우 루프의 길이에 따라 H32와 H34 사이에서 상이하다 (이것은 Kabat 번호매김 체계가 H35A와 H35B에 삽입을 배치하기 때문이며; 35A 또는 35B가 존재하지 않으면, 루프는 32에서 끝나고; 35A만 존재하면 루프는 33에서 끝나고; 35A 및 35B 둘 다가 존재하면, 루프는 34에서 끝난다).
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 VH의 Chothia VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 VL의 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 항체의 Chothia VH CDR 및 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체는 Chothia 및 Kabat CDR이 동일한 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고 Kabat CDR과 Chothia CDR의 조합을 포함하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 문헌[Lefranc M-P, (1999) supra and Lefranc M-P et al., (1999) supra]에 기술된 바와 같은 IMGT 번호매김 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고, 예를 들면, 문헌[Lefranc M-P, (1999) supra and Lefranc M-P et al., (1999) supra]에 기술된 바와 같은 IMGT 번호매김 시스템에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 VH의 IMGT VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 VL의 IMGT VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 본원의 표 6에 개시된 항체의 IMGT VH CDR 및 IMGT VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고 Kabat CDR 및 IMGT CDR의 조합을 포함하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 AbM 번호매김 시스템에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 Kabat CDR과 Chothia 구조 루프 사이의 타협을 나타내며, 전문이 본원에 참고로 포함된 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (Oxford Molecular Group, Inc.)에 의해 사용되는 AbM 초가변 영역을 가리킨다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고 AbM 번호매김 체계에 의해 결정된 바와 같이 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 항체의 CDR은 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참고한다. 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고 MacCallum 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함하는 항체를 제공한다.
따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 항체는 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 74에 제시된 경쇄 가변 영역의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 각각의 CDR은 Kabat 정의, Chothia 정의, Kabat 정의와 Chothia 정의의 조합, IMGT 번호매김 시스템, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의된다.
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고/하거나;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서 X1은 Y 또는 F이고; X2는 K 또는 E이고; X3은 K 또는 M이고/이거나;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 V이고; X2는 H 또는 Y이고/이거나;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고/하거나;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고/하거나;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 상기 항체는 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서 X1은 Y 또는 F이고; X2는 K 또는 E이고; X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 V이고; X2는 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
특정 양태에서, CDRH2는 서열 번호 76-79로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH3은 서열 번호 80-82로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 표 7의 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 표 8의 항체의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 75, 76, 및 80; 75, 76, 및 81; 75, 76, 및 82; 75, 77, 및 81; 75, 78, 및 81; 또는 75, 79, 및 81에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 83, 84, 및 85에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 항체는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역은 각각 서열 번호 75, 76, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 67에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 68에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 69에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 70에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 71에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 72에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 73에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 74에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 67 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 68 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 69 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 70 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 71 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 72 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-33*01)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-15*01)을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-33*01)을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-15*01)을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 중쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된다. 경쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, 항체는 서열 번호 91 및 92로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 91에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 서열 번호 92에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 항체는 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 서열 번호 91 또는 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 서열 번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 각각 번호 92 및 93에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하기 위해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하기 위해 교차-경쟁하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 103의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 104의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 105의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 106의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 단리된 항체는 서열 번호 107의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하여 길항제로서 기능하는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 PD-1 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 PD-1 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. PD-1 활성의 비-제한적인 예는 PD-1 신호전달, PD-1 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합, 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)의 억제, 및 T 세포 증식의 억제를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 불활성화, 감소, 또는 억제시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, PD-1 활성의 감소는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 평가된다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합에 비해, 본원에 기술되고/되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합에 비해, 본원에 기술되고/되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이노킨 생산에 비해, 본원에 기술되고/되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이노킨 생산에 비해, 본원에 기술되고/되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고 단독으로 또는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 자극에 반응하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 IL-2 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 단독으로 또는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 트레멜리무맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체의 존재하에서 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA)로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 SEA로 단지 자극된 PBMC에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체의 존재하에서 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물은 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 PD-L1-발현 표적 세포와 공동-배양된 PD-1-발현 NFAT-루시퍼라제 리포터 세포에서 NFAT 신호전달을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 PD-L1-발현 표적 세포와 공동-배양된 PD-1-발현 NFAT-루시퍼라제 리포터 세포에서 NFAT 신호전달에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항체를 제공한다.
6.2.3 CTLA-4 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하는 다특이성 항체
하나의 측면에서, 본원에는 CTLA-4 및 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 및 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 다특이성 항체 (예를 들어, 이특이성 항체)가 제공된다. 예를 들면, 본원에 제공된 다특이성 (예를 들어, 이특이성) 항체는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함할 수 있다. 이러한 다특이성 항체는 유리하게는, CTLA-4 또는 PD-1에만 결합하는 단일특이성 이가 항체보다 표적 단백질의 조합을 함유하는 면역 세포의 특정 하위세트에 대해 보다 큰 특이성을 보인다.
하나의 양태에서, CTLA-4 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체는 아래 표 11의 단일 열에 나타낸 CDR의 조합을 함유한다.
| 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인의 CDR의 서열 번호 | 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인의 CDR의 서열 번호 | ||||||||||
| VH CDR1 |
VH CDR2 | VH CDR3 | VL CDR1 | VL CDR2 | VL CDR3 | VH CDR1 |
VH CDR2 | VH CDR3 | VL CDR1 | VL CDR2 | VL CDR3 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 80 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 76 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 77 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 78 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 32 | 37 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 27 | 30 | 36 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 24 | 29 | 33 | 38 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 28 | 31 | 36 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 34 | 36 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 20 | 22 | 24 | 29 | 35 | 38 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 27 | 30 | 36 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 32 | 37 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 33 | 38 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
| 21 | 22 | 26 | 29 | 35 | 38 | 75 | 79 | 81 | 83 | 84 | 85 |
* Kabat 번호매김 시스템에 따라 정의됨.
하나의 양태에서, CTLA-4 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체는 아래 표 12의 단일 열에 나타낸 두 개의 중쇄 가변 영역과 두 개의 경쇄 가변 영역의 조합을 함유한다.
| 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인의 가변 영역의 서열 번호 | 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인의 가변 영역의 서열 번호 | ||
| VH 서열 번호 | VL 서열 번호 | VH 서열 번호 | VL 서열 번호 |
| 1 | 14 | 67 | 74 |
| 1 | 16 | 67 | 74 |
| 1 | 17 | 67 | 74 |
| 9 | 14 | 67 | 74 |
| 9 | 17 | 67 | 74 |
| 10 | 15 | 67 | 74 |
| 10 | 17 | 67 | 74 |
| 10 | 18 | 67 | 74 |
| 10 | 19 | 67 | 74 |
| 11 | 15 | 67 | 74 |
| 11 | 14 | 67 | 74 |
| 11 | 16 | 67 | 74 |
| 11 | 17 | 67 | 74 |
| 12 | 14 | 67 | 74 |
| 12 | 16 | 67 | 74 |
| 12 | 17 | 67 | 74 |
| 12 | 19 | 67 | 74 |
| 13 | 15 | 67 | 74 |
| 13 | 17 | 67 | 74 |
| 1 | 14 | 66 | 74 |
| 1 | 16 | 66 | 74 |
| 1 | 17 | 66 | 74 |
| 9 | 14 | 66 | 74 |
| 9 | 17 | 66 | 74 |
| 10 | 15 | 66 | 74 |
| 10 | 17 | 66 | 74 |
| 10 | 18 | 66 | 74 |
| 10 | 19 | 66 | 74 |
| 11 | 15 | 66 | 74 |
| 11 | 14 | 66 | 74 |
| 11 | 16 | 66 | 74 |
| 11 | 17 | 66 | 74 |
| 12 | 14 | 66 | 74 |
| 12 | 16 | 66 | 74 |
| 12 | 17 | 66 | 74 |
| 12 | 19 | 66 | 74 |
| 13 | 15 | 66 | 74 |
| 13 | 17 | 66 | 74 |
| 1 | 14 | 68 | 74 |
| 1 | 16 | 68 | 74 |
| 1 | 17 | 68 | 74 |
| 9 | 14 | 68 | 74 |
| 9 | 17 | 68 | 74 |
| 10 | 15 | 68 | 74 |
| 10 | 17 | 68 | 74 |
| 10 | 18 | 68 | 74 |
| 10 | 19 | 68 | 74 |
| 11 | 15 | 68 | 74 |
| 11 | 14 | 68 | 74 |
| 11 | 16 | 68 | 74 |
| 11 | 17 | 68 | 74 |
| 12 | 14 | 68 | 74 |
| 12 | 16 | 68 | 74 |
| 12 | 17 | 68 | 74 |
| 12 | 19 | 68 | 74 |
| 13 | 15 | 68 | 74 |
| 13 | 17 | 68 | 74 |
| 1 | 14 | 69 | 74 |
| 1 | 16 | 69 | 74 |
| 1 | 17 | 69 | 74 |
| 9 | 14 | 69 | 74 |
| 9 | 17 | 69 | 74 |
| 10 | 15 | 69 | 74 |
| 10 | 17 | 69 | 74 |
| 10 | 18 | 69 | 74 |
| 10 | 19 | 69 | 74 |
| 11 | 15 | 69 | 74 |
| 11 | 14 | 69 | 74 |
| 11 | 16 | 69 | 74 |
| 11 | 17 | 69 | 74 |
| 12 | 14 | 69 | 74 |
| 12 | 16 | 69 | 74 |
| 12 | 17 | 69 | 74 |
| 12 | 19 | 69 | 74 |
| 13 | 15 | 69 | 74 |
| 13 | 17 | 69 | 74 |
| 1 | 14 | 70 | 74 |
| 1 | 16 | 70 | 74 |
| 1 | 17 | 70 | 74 |
| 9 | 14 | 70 | 74 |
| 9 | 17 | 70 | 74 |
| 10 | 15 | 70 | 74 |
| 10 | 17 | 70 | 74 |
| 10 | 18 | 70 | 74 |
| 10 | 19 | 70 | 74 |
| 11 | 15 | 70 | 74 |
| 11 | 14 | 70 | 74 |
| 11 | 16 | 70 | 74 |
| 11 | 17 | 70 | 74 |
| 12 | 14 | 70 | 74 |
| 12 | 16 | 70 | 74 |
| 12 | 17 | 70 | 74 |
| 12 | 19 | 70 | 74 |
| 13 | 15 | 70 | 74 |
| 13 | 17 | 70 | 74 |
| 1 | 14 | 71 | 74 |
| 1 | 16 | 71 | 74 |
| 1 | 17 | 71 | 74 |
| 9 | 14 | 71 | 74 |
| 9 | 17 | 71 | 74 |
| 10 | 15 | 71 | 74 |
| 10 | 17 | 71 | 74 |
| 10 | 18 | 71 | 74 |
| 10 | 19 | 71 | 74 |
| 11 | 15 | 71 | 74 |
| 11 | 14 | 71 | 74 |
| 11 | 16 | 71 | 74 |
| 11 | 17 | 71 | 74 |
| 12 | 14 | 71 | 74 |
| 12 | 16 | 71 | 74 |
| 12 | 17 | 71 | 74 |
| 12 | 19 | 71 | 74 |
| 13 | 15 | 71 | 74 |
| 13 | 17 | 71 | 74 |
| 1 | 14 | 72 | 74 |
| 1 | 16 | 72 | 74 |
| 1 | 17 | 72 | 74 |
| 9 | 14 | 72 | 74 |
| 9 | 17 | 72 | 74 |
| 10 | 15 | 72 | 74 |
| 10 | 17 | 72 | 74 |
| 10 | 18 | 72 | 74 |
| 10 | 19 | 72 | 74 |
| 11 | 15 | 72 | 74 |
| 11 | 14 | 72 | 74 |
| 11 | 16 | 72 | 74 |
| 11 | 17 | 72 | 74 |
| 12 | 14 | 72 | 74 |
| 12 | 16 | 72 | 74 |
| 12 | 17 | 72 | 74 |
| 12 | 19 | 72 | 74 |
| 13 | 15 | 72 | 74 |
| 13 | 17 | 72 | 74 |
| 1 | 14 | 73 | 74 |
| 1 | 16 | 73 | 74 |
| 1 | 17 | 73 | 74 |
| 9 | 14 | 73 | 74 |
| 9 | 17 | 73 | 74 |
| 10 | 15 | 73 | 74 |
| 10 | 17 | 73 | 74 |
| 10 | 18 | 73 | 74 |
| 10 | 19 | 73 | 74 |
| 11 | 15 | 73 | 74 |
| 11 | 14 | 73 | 74 |
| 11 | 16 | 73 | 74 |
| 11 | 17 | 73 | 74 |
| 12 | 14 | 73 | 74 |
| 12 | 16 | 73 | 74 |
| 12 | 17 | 73 | 74 |
| 12 | 19 | 73 | 74 |
| 13 | 15 | 73 | 74 |
| 13 | 17 | 73 | 74 |
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 본원의 표 1에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH1을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH2를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH3을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 본원의 표 1에 제시된 경쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL1을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL2를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 표 1에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL3을 포함한다.
특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 CDR은 카바트 등[Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest (1991)]에 따라 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역의 CDR은 Chothia 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 면역글로불린 구조 루프의 위치를 가리킨다 (예를 들어, 문헌 참조; Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; 및 미국 특허 제7,709,226호, 이들 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다). 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 본원의 표 1에 개시된 VH의 Chothia VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 표 1에 개시된 VL의 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 본원의 표 1에 개시된 항체의 Chothia VH CDR 및 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 Chothia 및 Kabat CDR이 동일한 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 Kabat CDR과 Chothia CDR의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은, 예를 들면, 문헌[Lefranc M-P (1999) supra and Lefranc M-P et al., (1999) supra]에 기술된 바와 같은 IMGT 번호매김 시스템에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 AbM 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 MacCallum 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 1에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
따라서, 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 경쇄 가변 영역의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 각각의 CDR은 Kabat 정의, Chothia 정의, Kabat 정의와 Chothia 정의의 조합, IMGT 번호매김 시스템, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의된다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 A이고; X2는 N 또는 S이고/이거나;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG (서열 번호 22)의 아미노산 서열을 포함하고/하거나;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이고/이거나;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서, X1은 S 또는 G이고; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 G 또는 A이고/이거나;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 A이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 T, S, R, 또는 N이고/이거나;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 W 또는 F이다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYX1MX2의 아미노산 서열 (서열 번호 39)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 A이고; X2는 N 또는 S이고;
(b) CDRH2는 SISSSSSYIYYADSVKG의 아미노산 서열 (서열 번호 22)을 포함하고;
(c) CDRH3은 VGLMGPFXI의 아미노산 서열 (서열 번호 115)을 포함하고, 여기서 X는 D 또는 N이고;
(d) CDRL1은 RASQSVX1X2YLX3의 아미노산 서열 (서열 번호 43)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 G이고; X2는 R, S, 또는 T이고; X3은 G 또는 A이고;
(e) CDRL2는 X1X2SX3RAT의 아미노산 서열 (서열 번호 44)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 A이고; X2는 A 또는 T이고; X3은 T, S, R, 또는 N이고;
(f) CDRL3은 QQYGX1SPX2T의 아미노산 서열 (서열 번호 45)을 포함하고, 여기서 X1은 S 또는 T이고; X2는 W 또는 F이다.
특정 양태에서, CDRH1은 서열 번호 20 및 21로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH3은 서열 번호 24 및 26으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1은 서열 번호 27, 28, 및 29로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL2는 서열 번호 30-35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL3은 서열 번호 36, 37, 및 38로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 표 2의 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 표 3의 항체의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 20, 22, 및 24; 21, 22, 및 24; 또는 21, 22, 및 26에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 27, 30, 및 36; 28, 31, 및 36; 29, 32, 및 37; 29, 33, 및 38; 29, 34, 및 36; 또는 29, 35, 및 38에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36; 20, 22, 24, 29, 32, 및 37; 20, 22, 24, 29, 33, 및 38; 21, 22, 24, 27, 30, 및 36; 21, 22, 24, 29, 33, 및 38; 20, 22, 24, 28, 31, 및 36; 20, 22, 24, 29, 34, 및 36; 20, 22, 24, 29, 35, 및 38; 21, 22, 26, 27, 30, 및 36; 21, 22, 26, 29, 32, 및 37; 21, 22, 26, 29, 33, 및 38; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 및 38에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 9에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 10에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 11에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 12에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 18에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 1, 9, 10, 11, 12, 또는 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 9 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 9 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 10 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 10 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 10 및 18에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 10 및 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 11 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 11 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 11 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 11 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 12 및 14에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 12 및 16에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 12 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 12 및 19에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 13 및 15에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 13 및 17에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-21*01)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 인간 IGKV3-20 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-20*01) 또는 인간 IGKV3-11 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-11*01)로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 48의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-21*01)을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 IGKV3-20 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 49의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-20*01) 또는 인간 IGKV3-11 생식계열 서열 (예를 들어, 서열 번호 50의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-11*01)로부터 유도된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-21 생식계열 서열로부터 유도된다. 경쇄의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-20 또는 IGKV3-11 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 51-54 및 117로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 51에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 52에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 53에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 54에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 117에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 51-54 및 117로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 52 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 53 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 54 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 117 및 59에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 결합하기 위해 교차-경쟁한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 결합하기 위해 교차-경쟁한다.
특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14; 1 및 16, 1 및 17; 9 및 14; 9 및 17; 10 및 15; 10 및 17; 10 및 18; 10 및 19; 11 및 15; 11 및 14; 11 및 16; 11 및 17; 12 및 14; 12 및 16; 12 및 17; 12 및 19; 13 및 15; 또는 13 및 17에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 1 및 14에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 100의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 99의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 98의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 97의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 101의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 항원-결합 영역은 서열 번호 102의 아미노산 서열로 이루어진 인간 CTLA-4의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 본원의 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH1을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH2를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 중쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRH3을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 본원의 표 6에 개시된 경쇄 가변 영역의 CDR 중의 하나, 둘, 또는 셋 모두를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL1을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL2를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 표 6에 제시된 경쇄 가변 영역 중의 하나의 CDRL3을 포함한다.
특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역의 CDR은 카바트 등[참조; Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) and Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest (1991)]에 따라 결정될 수 있으며, 상기 문헌 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역의 CDR은 Chothia 번호매김 체계에 따라 결정될 수 있으며, 이것은 면역글로불린 구조 루프의 위치를 가리킨다 (예를 들어, 문헌 참조; Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82; 및 미국 특허 제7,709,226호, 이들 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다). 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 본원의 표 6에 개시된 VH의 Chothia VH CDR을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 본원의 표 6에 개시된 VL의 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 본원의 표 6에 개시된 항체의 Chothia VH CDR 및 Chothia VL CDR을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 Chothia 및 Kabat CDR이 동일한 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 Kabat CDR 및 Chothia CDR의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역의 CDR은, 예를 들면, 문헌[Lefranc M-P (1999) supra and Lefranc M-P et al., (1999) supra]에 기술된 바와 같이 IMGT 번호매김 시스템에 의해 결정되는 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역의 CDR은 AbM 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역의 CDR은 MacCallum 번호매김 체계에 의해 결정되는 바와 같이 본원의 표 6에 개시된 항체의 CDR을 포함한다.
따라서, 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 중쇄 가변 영역의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 74에 제시된 경쇄 가변 영역의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 각각의 CDR은 Kabat 정의, Chothia 정의, Kabat 정의와 Chothia 정의의 조합, IMGT 번호매김 시스템, AbM 정의, 또는 CDR의 접촉 정의에 따라 정의된다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고/하거나;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서 X1은 Y 또는 F이고; X2는 K 또는 E이고; X3은 K 또는 M이고/이거나;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 V이고; X2는 H 또는 Y이고/이거나;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고/하거나;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고/하거나;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 다음을 포함한다:
(a) CDRH1은 SYGMH의 아미노산 서열 (서열 번호 75)을 포함하고;
(b) CDRH2는 VIWX1DGSNX2YYADSVX3G의 아미노산 서열 (서열 번호 86)을 포함하고, 여기서 X1은 Y 또는 F이고; X2는 K 또는 E이고; X3은 K 또는 M이고;
(c) CDRH3은 NX1DX2의 아미노산 서열 (서열 번호 87)을 포함하고, 여기서 X1은 G 또는 V이고; X2은 H 또는 Y이고;
(d) CDRL1은 RASQSVSSNLA의 아미노산 서열 (서열 번호 83)을 포함하고;
(e) CDRL2는 GASTRAT의 아미노산 서열 (서열 번호 84)을 포함하고;
(f) CDRL3은 QQYNNWPRT의 아미노산 서열 (서열 번호 85)을 포함한다.
특정 양태에서, CDRH2는 서열 번호 76-79로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH3은 서열 번호 80-82로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 표 7의 항체의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 표 8의 항체의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 75, 76, 및 80; 75, 76, 및 81; 75, 76, 및 82; 75, 77, 및 81; 75, 78, 및 81; 또는 75, 79, 및 81에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 83, 84, 및 85에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 또는 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 영역은 각각 서열 번호 75, 76, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66-73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 67에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 68에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 69에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 70에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 71에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 72에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 73에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 74의 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 74에 제시된 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% (예를 들어, 적어도 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%) 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 또는 73에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 74에 제시된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 67 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 68 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 69 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 70 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 71 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 72 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 73 및 74에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-33*01)을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-15*01)을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 89의 아미노산 서열을 갖는 IGHV3-33*01)을 갖는 중쇄 가변 영역, 및 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된 아미노산 서열 (예를 들어, 서열 번호 90의 아미노산 서열을 갖는 IGKV3-15*01)을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRH1, 및 CDRH2는 모두 인간 IGHV3-33 생식계열 서열로부터 유도된다. 경쇄의 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2로부터 선택된 하나 이상의 영역 (예를 들어, 이들 영역 중의 둘, 셋, 넷 또는 다섯)은 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도될 수 있다. 하나의 양태에서, 골격 1, 골격 2, 골격 3, CDRL1, 및 CDRL2는 모두 인간 IGKV3-15 생식계열 서열로부터 유도된다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 91 및 92로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 91에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 92에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 93의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 91 또는 92의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 특정 양태에서, PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 92 및 93에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하기 위해 교차-경쟁한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 결합하기 위해 교차-경쟁한다.
특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74; 67 및 74; 68 및 74; 69 및 74; 70 및 74; 71 및 74; 72 및 74; 또는 73 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1) 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 각각 서열 번호 66 및 74에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항체와 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1) 상의 동일한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 103의 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 104의 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 105의 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 106의 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다. 특정 양태에서, 제2 항원-결합 영역은 서열 번호 107의 아미노산 서열로 이루어진 인간 PD-1의 영역 내에 위치한 에피토프에 결합한다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 및 제2 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 표 11의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 및 제2 항원-결합 영역의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 표 12의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 단리된 다특이성 항체를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 14, 67, 및 74; 1, 16, 67, 및 74; 1, 17, 67, 및 74; 9, 14, 67, 및 74; 9, 17, 67, 및 74; 10, 15, 67, 및 74; 10, 17, 67, 및 74; 10, 18, 67, 및 74; 10, 19, 67, 및 74; 11, 15, 67, 및 74; 11, 14, 67, 및 74; 11, 16, 67, 및 74; 11, 17, 67, 및 74; 12, 14, 67, 및 74; 12, 16, 67, 및 74; 12, 17, 67, 및 74; 12, 19, 67, 및 74; 13, 15, 67, 및 74; 13, 17, 67, 및 74; 1, 14, 66, 및 74; 1, 16, 66, 및 74; 1, 17, 66, 및 74; 9, 14, 66, 및 74; 9, 17, 66, 및 74; 10, 15, 66, 및 74; 10, 17, 66, 및 74; 10, 18, 66, 및 74; 10, 19, 66, 및 74; 11, 15, 66, 및 74; 11, 14, 66, 및 74; 11, 16, 66, 및 74; 11, 17, 66, 및 74; 12, 14, 66, 및 74; 12, 16, 66, 및 74; 12, 17, 66, 및 74; 12, 19, 66, 및 74; 13, 15, 66, 및 74; 13, 17, 66, 및 74; 1, 14, 68, 및 74; 1, 16, 68, 및 74; 1, 17, 68, 및 74; 9, 14, 68, 및 74; 9, 17, 68, 및 74; 10, 15, 68, 및 74; 10, 17, 68, 및 74; 10, 18, 68, 및 74; 10, 19, 68, 및 74; 11, 15, 68, 및 74; 11, 14, 68, 및 74; 11, 16, 68, 및 74; 11, 17, 68, 및 74; 12, 14, 68, 및 74; 12, 16, 68, 및 74; 12, 17, 68, 및 74; 12, 19, 68, 및 74; 13, 15, 68, 및 74; 13, 17, 68, 및 74; 1, 14, 69, 및 74; 1, 16, 69, 및 74; 1, 17, 69, 및 74; 9, 14, 69, 및 74; 9, 17, 69, 및 74; 10, 15, 69, 및 74; 10, 17, 69, 및 74; 10, 18, 69, 및 74; 10, 19, 69, 및 74; 11, 15, 69, 및 74; 11, 14, 69, 및 74; 11, 16, 69, 및 74; 11, 17, 69, 및 74; 12, 14, 69, 및 74; 12, 16, 69, 및 74; 12, 17, 69, 및 74; 12, 19, 69, 및 74; 13, 15, 69, 및 74; 13, 17, 69, 및 74; 1, 14, 70, 및 74; 1, 16, 70, 및 74; 1, 17, 70, 및 74; 9, 14, 70, 및 74; 9, 17, 70, 및 74; 10, 15, 70, 및 74; 10, 17, 70, 및 74; 10, 18, 70, 및 74; 10, 19, 70, 및 74; 11, 15, 70, 및 74; 11, 14, 70, 및 74; 11, 16, 70, 및 74; 11, 17, 70, 및 74; 12, 14, 70, 및 74; 12, 16, 70, 및 74; 12, 17, 70, 및 74; 12, 19, 70, 및 74; 13, 15, 70, 및 74; 13, 17, 70, 및 74; 1, 14, 71, 및 74; 1, 16, 71, 및 74; 1, 17, 71, 및 74; 9, 14, 71, 및 74; 9, 17, 71, 및 74; 10, 15, 71, 및 74; 10, 17, 71, 및 74; 10, 18, 71, 및 74; 10, 19, 71, 및 74; 11, 15, 71, 및 74; 11, 14, 71, 및 74; 11, 16, 71, 및 74; 11, 17, 71, 및 74; 12, 14, 71, 및 74; 12, 16, 71, 및 74; 12, 17, 71, 및 74; 12, 19, 71, 및 74; 13, 15, 71, 및 74; 13, 17, 71, 및 74; 1, 14, 72, 및 74; 1, 16, 72, 및 74; 1, 17, 72, 및 74; 9, 14, 72, 및 74; 9, 17, 72, 및 74; 10, 15, 72, 및 74; 10, 17, 72, 및 74; 10, 18, 72, 및 74; 10, 19, 72, 및 74; 11, 15, 72, 및 74; 11, 14, 72, 및 74; 11, 16, 72, 및 74; 11, 17, 72, 및 74; 12, 14, 72, 및 74; 12, 16, 72, 및 74; 12, 17, 72, 및 74; 12, 19, 72, 및 74; 13, 15, 72, 및 74; 13, 17, 72, 및 74; 1, 14, 73, 및 74; 1, 16, 73, 및 74; 1, 17, 73, 및 74; 9, 14, 73, 및 74; 9, 17, 73, 및 74; 10, 15, 73, 및 74; 10, 17, 73, 및 74; 10, 18, 73, 및 74; 10, 19, 73, 및 74; 11, 15, 73, 및 74; 11, 14, 73, 및 74; 11, 16, 73, 및 74; 11, 17, 73, 및 74; 12, 14, 73, 및 74; 12, 16, 73, 및 74; 12, 17, 73, 및 74; 12, 19, 73, 및 74; 13, 15, 73, 및 74; 또는 13, 17, 73, 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 CTLA-4 및/또는 PD-1 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 CTLA-4 및/또는 PD-1 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 다특이성 항체는 CTLA-4 및/또는 PD-1 활성을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 CTLA-4 및/또는 PD-1 활성에 비해, 본원에 기술되고/되거나 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시킨다. CTLA-4 활성의 비-제한적인 예는 CTLA-4 신호전달, CTLA-4 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합, 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)의 억제, 및 T 세포 증식의 억제를 포함할 수 있다. PD-1 활성의 비-제한적인 예는 PD-1 신호전달, PD-1 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합, 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)의 억제, 및 T 세포 증식의 억제를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하고, CTLA-4 및/또는 PD-1 활성을 불활성화, 감소, 또는 억제하는 단리된 항체를 제공한다. 특정 양태에서, CTLA-4 및/또는 PD-1 활성의 증가는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 평가된다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합 및/또는 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합에 비해, 및/또는 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 감소시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, CD80 또는 CD86)에 대한 CTLA-4 결합에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시킬 수 있고/있거나, 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 이의 리간드 (예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2)에 대한 PD-1 결합에 비해, 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 감소시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는, 예를 들면, T 세포 활성화를 자극함으로써 CTLA-4 및/또는 PD-1 기능을 길항시킬 수 있다. 예를 들면, 본원에 명시된 CDR 서열의 조합, 본원에 명시된 VH 및/또는 VL 서열의 조합과 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 VH 및/또는 VL 서열의 조합, 또는 본원에 명시된 중쇄 및/또는 경쇄의 조합을 포함하는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 T 세포 활성화를 자극할 수 있으며, 임의로 여기서 T 세포 활성화는 항체 농도의 실질적으로 증가하는 함수이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이토킨 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시킬 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체는 사이토킨 생산 (예를 들어, IL-2 또는 IFNγ)을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 사이토킨 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시킬 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 단독으로 또는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 자극에 반응하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 IL-2 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 단독으로 또는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙), 항-TIGIT 항체, 항-CD137 항체 (예를 들어, 우렐루맙 또는 우토밀루맙), 또는 항-OX40 항체 (예를 들어, 포갈리주맙 또는 타볼릭시주맙)와 조합하여 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체의 존재하에서 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA)로 자극된 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 IL-2 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 SEA로 단지 자극된 PBMC에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물의 IFNγ 생산에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체의 존재하에서 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물은 IFNγ 생산을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 인간 T 세포와 동종 수지상 세포의 공동-배양물에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시켰다.
특정 양태에서, 본 발명은 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%까지 증가시키는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 T 세포 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 T 세포 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식을, 어떠한 항체도 갖지 않거나 비관련 항체 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1에 특이적으로 결합하지 않는 항체)를 갖는 난소암 복수액과 공동-배양된 항-CD3-항체-자극된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 증식에 비해, 본원에 기술되거나(하기 실시예 참조) 당업계의 숙련가에게 알려진 방법으로 평가하여 적어도 약 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 2배, 2.5배, 3배, 3.5배, 4배, 4.5배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배까지 증가시키는 단리된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 제공한다.
본원에 제공된 바와 같은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4) 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 다특이성 항체, 예를 들어, 이특이성 항체는 두 개의 상이한 단클론 항체를 화학적으로 연결함으로써 또는 두 개의 하이브리도마 세포주를 융합시켜 하이브리드-하이브리도마를 생성함으로써 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 또 다른 다가 포맷은, 예를 들면, Kλ-바디, dAb, 디아바디, TandAb, 나노바디, SMIP, DNL, 가닥-교환 조작된 도메인 바디 (SEED바디), 애피바디, Fynomer, Kunitz 도메인, Albu-dab, DART, DVD-IG, Covx-바디, 펩티바디, scFv-Ig, SVD-Ig, dAb-Ig, 노브-인-홀(Knobs-in-Holes), 및 triomAb를 포함한다. 예시적인 이특이성 포맷은 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌[Garber et al., Nature Reviews Drug Discovery 13:799-801 (2014)]에 논의되어 있다.
예시적인 이특이성 항체 분자는 (i) 하나는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)와 같은 제1 항원에 대한 특이성을 갖고 다른 하나는 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 같은 제2 항원에 대한 특이성을 갖는 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 두 개의 아암을 갖는 단일 항체, (ii) CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)와 같은 제1 항원에 특이적인 하나의 항원-결합 영역 또는 아암 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 같은 제2 항원에 특이적인 제2 항원-결합 영역 또는 아암을 갖는 단일 항체, (iii) 예를 들어, 여분의 펩타이드 링커에 의해 직렬로 연결된 두 개의 scFv를 통해 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)와 같은 제1 항원에 대한 제1 특이성 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)과 같은 제2 항원에 대한 제2 특이성을 갖는 단일 쇄 항체; (iv) 이중-가변-도메인 항체 (DVD-Ig) (여기서, 각 경쇄 및 중쇄는 짧은 펩타이드 결합을 통해 직렬로 두 개의 가변 영역을 함유한다) (문헌 참조; Wu et al., Generation and Characterization of a Dual Variable Domain Immunoglobulin (DVD-Ig.TM.) Molecule, In: Antibody Engineering, Springer Berlin Heidelberg (2010)); (v) 화학적으로-연결된 이특이성 (Fab')2 단편; (vi) 표적 항원 각각에 대해 두 개의 결합 부위를 갖는 4가 이특이성 항체를 야기하는 두 개의 단일 쇄 디아바디의 융합체인 탄답(Tandab); (vii) 다가 분자를 야기하는 디아바디와 scFv의 조합인 플렉시바디; (viii) Fab에 적용되는 경우, 상이한 Fab 단편에 연결된 두 개의 동일한 Fab 단편으로 이루어진 3가 이특이성 결합 단백질을 생성할 수 있는 단백질 키나제 A에서 "이량체 및 도킹 도메인"을 기본으로 하는, 소위 "도크 앤 락(dock and lock)" 분자; (ix) 예를 들어, 인간 Fab-아암의 양 말단에 융합된 두 개의 scFv를 포함하는 소위 스콜피온 분자(Scorpion molecule); 및 (x) 디아바디를 포함한다.
이특이성 항체의 상이한 부류의 예는 이종이량체화를 하게 만드는 상보적 CH3 도메인을 갖는 IgG-유사 분자; 분자의 두 개의 측면이 각각 적어도 두 개의 상이한 항체의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부를 함유하는 재조합 IgG-유사 이중 표적화 분자; 전장 IgG 항체가 여분의 Fab 단편 또는 Fab 단편의 일부에 융합되는 IgG 융합 분자; 단일 쇄 Fv 분자 또는 안정화된 디아바디가 중쇄 불변-도메인, Fc-영역 또는 이의 일부에 융합되는 Fc 융합 분자; 상이한 Fab-단편이 함께 융합되는 Fab 융합 분자; 상이한 단일 쇄 Fv 분자 또는 상이한 디아바디 또는 상이한 중쇄 항체 (e.g. 도메인 항체, 나노바디)가 서로에 융합되거나 다른 단백질 또는 캐리어 분자에 융합되는 ScFv- 및 디아바디-기반 및 중쇄 항체 (예를 들어, 도메인 항체, 나노바디)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
Fab 융합 이특이성 항체의 예는 F(ab)2 (Medarex/AMGEN), 이중-작용 또는 비스-Fab (Genentech), 도크-앤-락 (DNL) (ImmunoMedics), 2가 이특이성 (Biotecnol) 및 Fab-Fv (UCB-Celltech)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. ScFv-, 디아바디-기반 및 도메인 항체의 예는 BITE(Bispecific T Cell Engager) (Micromet, Tandem Diabody (Tandab) (Affimed), DART(Dual Affinity Retargeting Technology) (MacroGenics), 단일-쇄 디아바디 (Academic), TCR-유사 항체 (AIT, ReceptorLogics), 인간 혈청 알부민 ScFv 융합체 (Merrimack) 및 COMBODY (Epigen Biotech), 이중 표적화 나노바디 (Ablynx), 및 이중 표적화 중쇄 단독 도메인 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
6.2.4 불변 영역
임의의 중쇄 또는 경쇄 불변 영역이 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)에서 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, 또는 IgY 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 임의의 클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2), 또는 임의의 서브클래스 (예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)인 Ig 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 변이체인 인간 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역이 인간 Fc 감마 수용체에 결합하는 것보다 더 높은 친화도로 인간 Fc 감마 수용체에 결합한다.
특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이 중의 하나 이상을 포함한다: S239D, A330L, 및 I332E. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함한다: S239D 및 I332E. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다: S239D 및 I332E. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함한다: S239D, A330L, 및 I332E. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다: S239D, A330L, 및 I332E.
특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이 중의 하나 이상을 포함한다: L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함한다: L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다: L235V, F243L, R292P, Y300L, 및 P396L.
특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이 중의 하나 이상을 포함한다: G236A, S239D, F243L, T256A, K290A, R292P, S298A, Y300L, V305I, A330L, I332E, E333A, K334A, A339T, 및 P396L. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 돌연변이의 세트를 포함한다: S239D; T256A; K290A; S298A; I332E; E333A; K334A; A339T; S239D 및 I332E; S239D, A330L, 및 I332E; S298A, E333A, 및 K334A; G236A, S239D, 및 I332E; 및 F243L, R292P, Y300L, V305I, 및 P396L. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 S267E 또는 L328F 아미노산 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함한다: S267E 및 L328F. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다: S267E 및 L328F. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 P238D 아미노산 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 P238D 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이 중의 하나 이상을 포함한다: P238D, E233D, G237D, H268D, P271G, 및 A330R. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함한다: P238D, E233D, G237D, H268D, P271G, 및 A330R. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음의 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다: P238D, E233D, G237D, H268D, P271G, 및 A330R. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 C127S 아미노산 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 C127S 아미노산 돌연변이를 포함하는 변이체 인간 IgG2 중쇄 불변 영역이다.
특정 양태에서, 본원에 제공된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 탈푸코실화 Fc 영역을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역의 변이체인 인간 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하며, 여기서 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 중쇄 불변 영역이 인간 Fc 감마 수용체에 결합하는 것보다 더 낮은 친화도로 인간 Fc 감마 수용체에 결합한다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 N297A, N297Q, D265A, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 돌연변이를 포함한다. 특정 양태에서, 변이체 인간 IgG 중쇄 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 D265A, P329A, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 돌연변이를 포함한다.
특정 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 영역 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447) 및/또는 힌지 영역에 도입되어 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 하나 이상의 기능적 특성, 예를 들어 혈청 반감기, 보체 결합반응, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존적 세포성 세포독성을 변경시킨다.
특정 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는, 예를 들어, 미국 특허 제5,677,425호에 기술된 바와 같이 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수가 변경 (예를 들어, 증가 또는 감소)되도록 Fc 영역 (CH1 도메인)의 힌지 영역에 도입된다. CH1 도메인의 힌지 영역에서의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 촉진시키기 위해, 또는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 안정성을 변경 (예를 들어, 증가 또는 감소)시키기 위해 변경될 수 있다.
몇몇 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)는, EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 영역 (예를 들어, CH2 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 CH3 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447) 및/또는 힌지 영역에 도입되어 효과기 세포의 표면 상의 Fc 수용체 (예를 들어, 활성화된 Fc 수용체)에 대한 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 친화도를 증가시키거나 감소시킨다. Fc 수용체에 대한 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 친화도를 감소시키거나 증가시키는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 영역에서의 돌연변이 및 이러한 돌연변이를 Fc 수용체 또는 이의 단편에 도입하기 위한 기술은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있다. Fc 수용체에 대한 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 친화도를 변경시키기 위해 만들어질 수 있는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 수용체에서의 돌연변이의 예는, 예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌[Smith P et al., (2012) PNAS 109: 6181-6186, 미국 특허 제6,737,056호, 및 국제 공보 제WO 02/060919호; 제WO 98/23289호; 및 제WO 97/34631호]에 기술되어 있다.
특정 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편 (예를 들면 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입되어 생체내에서 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 반감기를 변경 (예를 들어, 감소 또는 증가)시킨다. 예를 들어, 생체내에서 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 반감기를 변경 (예를 들어, 감소 또는 증가)시키는 돌연변이의 예에 대해서는 국제 공보 제WO 02/060919호; 제WO 98/23289호; 및 제WO 97/34631호; 및 미국 특허 제5,869,046호, 제6,121,022호, 제6,277,375호 및 제6,165,745호를 참고한다. 몇몇 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편 (예를 들어 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입되어 생체내에서 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 반감기를 감소시킨다. 또 다른 양태에서, 하나, 둘, 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편 (예를 들어 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입되어 생체내에서 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 반감기를 증가시킨다. 특정 양태에서, 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 제2 불변 (CH2) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 231-340) 및/또는 제3 불변 (CH3) 도메인 (인간 IgG1의 잔기 341-447)에 하나 이상의 아미노산 돌연변이 (예를 들어, 치환)를 가질 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 IgG1의 불변 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 위치 252에서 메티오닌 (M)에서 티로신 (Y)으로의 치환, 위치 254에서 세린 (S)에서 트레오닌 (T)으로의 치환, 및 위치 256에서 트레오닌 (T)에서 글루탐산 (E)으로의 치환을 포함한다. 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제7,658,921호를 참고한다. "YTE 돌연변이체"라고 하는 이러한 유형의 돌연변이 IgG는 동일한 항체의 야생형 버전에 비해 네 배 증가된 반감기를 보이는 것으로 나타났다 (문헌 참조; Dall'Acqua WF et al., (2006) J Biol Chem 281: 23514-24). 특정 양태에서, 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 위치 251-257, 285-290, 308-314, 385-389, 및 428-436에 아미노산 잔기의 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다.
특정 양태에서, EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 불변 영역에서 아미노산 잔기 329, 331, 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소되거나 폐지된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 제6,194,551호 (Idusogie et al)에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 CH2 도메인의 N-말단 영역에서 아미노산 위치 231 내지 238 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경됨으로써 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)가 보체를 고정하는 능력을 변경한다. 이러한 접근법은 국제 공보 제WO 94/29351호에 추가로 기술되어 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 영역은 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 다음 위치에서 하나 이상의 아미노산을 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환을 도입)시킴으로써 항체 의존적 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하고/하거나 Fcg 수용체에 대한 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 친화도를 증가시키는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 능력을 증가시키도록 변형된다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438, 또는 439. 이러한 접근법은 국제 공보 제WO 00/42072호에 추가로 기술되어 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 IgG4 항체의 불변 영역을 포함하며 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 중쇄의 아미노산 잔기 228의 세린이 프롤린을 치환한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 IgG2 항체의 불변 영역을 포함하며 EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 중쇄의 아미노산 잔기 127의 시스테인이 세린을 치환한다.
감소된 푸코스 함량을 갖는 항체는, 예를 들어, FcγRIIIa와 같은 Fc 수용체에 대해 증가된 친화도를 갖는 것으로 보고되었다. 따라서, 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 감소된 푸코스 함량을 갖거나 전혀 푸코스 함량을 갖지 않는다. 이러한 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 당업계의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들면, 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는 푸코실화 능력이 결핍되거나 부족한 세포에서 발현될 수 있다. 특정 예에서, α1,6-푸코실트랜스퍼라제의 대립형질 둘 다의 녹아웃을 갖는 세포주가 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)를 생산하는데 사용될 수 있다. Potelligent® 시스템 (Lonza)이 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)를 생산하는데 사용될 수 있는 이러한 시스템의 한 예이다. 대안적으로, 감소된 푸코스 함량을 갖거나 푸코스 함량을 갖지 않는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)는, 예를 들어, (i) 푸코실화를 방지하거나 감소시키는 조건하에서 세포를 배양함으로써; (ii) (예를 들어, 푸코시다제 효소를 사용한) 푸코스의 번역후 제거에 의해; (iii) 예를 들어, 비-글리코실화된 당단백질의 재조합 발현 후 목적하는 탄수화물의 번역후 첨가에 의해; 또는 (iv) 푸코실화되지 않은 이의 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)를 선택하도록 하는 당단백질의 정제에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 푸코스 함량을 갖지 않거나 감소된 푸코스 함량을 갖는 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)를 생산하는 방법에 대해서는 문헌[Longmore GD & Schachter H (1982) Carbohydr Res 100: 365-92 and Imai-Nishiya H et al., (2007) BMC Biotechnol. 7: 84]을 참고한다.
조작된 당형태는 효과기 기능의 증진 또는 감소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 목적으로 유용할 수 있다. 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)에서 조직된 당형태를 생성하는 방법은, 예를 들어, 문헌[Umana P et al., (1999) Nat Biotechnol 17: 176-180; Davies J et al., (2001) Biotechnol Bioeng 74: 288-294; Shields RL et al., (2002) J Biol Chem 277: 26733-26740; Shinkawa T et al., (2003) J Biol Chem 278: 3466-3473; Niwa R et al., (2004) Clin Cancer Res 1: 6248-6255; Presta LG et al., (2002) Biochem Soc Trans 30: 487-490; Kanda Y et al., (2007) Glycobiology 17: 104-118; 미국 특허 제6,602,684호; 제6,946,292호; 및 제7,214,775호; 미국 특허 공보 제US 2007/0248600호; 제2007/0178551호; 제2008/0060092호; 및 제2006/0253928호; 국제 공보 제WO 00/61739호; 제WO 01/292246호; 제WO 02/311140호; 및 제WO 02/30954호; Potillegent™ technology (Biowa, Inc. Princeton, N.J.); and GlycoMAb® glycosylation engineering technology (Glycart biotechnology AG, Zurich, Switzerland)]에 개시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 예를 들어, 문헌[Ferrara C et al., (2006) Biotechnol Bioeng 93: 851-861; 국제 공보 제WO 07/039818호; 제WO 12/130831호; 제WO 99/054342호; 제WO 03/011878호; 및 제WO 04/065540호]을 참고한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 Fc 도메인을 조작하는데 사용되는 기술은 Xencor (Monrovia, CA)의 Xmab® 기술이다. 예를 들어, 미국 특허 제8,367,805호; 제8,039,592호; 제8,124,731호; 제8,188,231호; 미국 특허 공보 제2006/0235208호; 국제 공보 제WO 05/077981호; 제WO 11/097527호; 및 문헌[Richards JO et al., (2008) Mol Cancer Ther 7: 2517-2527]을 참고한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 불변 영역 돌연변이 또는 변형 중의 어느 것은 두 개의 중쇄 불변 영역을 갖는 본원에 기술된 항체 (예를 들어, 단일특이성 또는 다특이성 항체)의 중쇄 불변 영역 중의 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있다.
6.3 약제학적 조성물
본원에는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제 중의 목적하는 순도를 갖는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및/또는 항-CTLA-4/PD-1 항체를 포함하는 조성물이 제공된다 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA).
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 약제학적 조성물은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 및 제2 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 표 11의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 표 12의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 본원에 기술된 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 본원에 기술된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함하는 유효량의 치료 조합물을 포함한다. 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 더 낮거나, 같거나, 더 높을 수 있으며, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 더 낮거나, 같거나, 더 높을 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 더 낮다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 더 낮다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 더 낮고, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 더 낮다.
허용 가능한 담체, 부형제, 또는 안정제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 산화방지제; 방부제 (예를 들어 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 짝이온; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
약제학적 조성물은 대상체에게 임의의 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 투여 경로의 구체적인 예는 비내, 경구, 폐, 경피, 피내, 및 비경구를 포함한다. 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여가 또한 본원에서 고려된다. 주사제는 통상의 형태로, 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 주사제, 용액 및 에멀젼은 또한 하나 이상의 부형제를 함유한다. 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 경우에 따라, 투여하고자 하는 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해도 증진제, 및 기타의 제제, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 미량의 비독성 보조 성분을 함유할 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 이온 봉쇄제 또는 킬레이트화제 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다. 수성 비히클의 예는 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균수 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 호마유 및 땅콩유를 포함한다. 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제가 다중-용량 용기에 포장된 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 등장화제는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 산화방지제는 중황산나트륨을 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 현탁 및 분산제는 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 유화제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 봉쇄제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수 혼화성 비히클을 위한 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜; 및 pH 조절을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
항체의 비경구 투여를 위한 제제는 바로 주사할 수 있는 멸균 용액, 피하 정제를 포함하여 사용 직전에 용매와 조합되도록 준비된 동결건조 분말과 같은 멸균 건조 가용성 제품, 바로 주사할 수 있는 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성이거나 비수성일 수 있다.
정맥내 투여된다면, 적합한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수 (PBS), 및 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 증점제 및 가용화제를 함유하는 용액 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 흡입에 의한 것과 같은 국소 적용을 위해 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (예를 들어, 염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위해 에어로졸을 기술한 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 4,364,923호 참조). 기도로의 투여를 위한 이러한 제형은 단독으로 또는 락토스와 같은 불활성 담체와 조합하여 분무기용의 에어로졸 또는 용액의 형태로, 또는 통기를 위한 미세 분말로서 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 제형의 입자는, 하나의 양태에서, 50 마이크론 미만, 하나의 양태에서 10 마이크론 미만의 입자를 가질 것이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 눈에서, 겔, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 점막에 국소 도포하기 위해 및 눈에 적용하기 위해 또는 수조내 또는 척수내 적용을 위해서와 같이 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 국소 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막 투여, 또는 흡입 요법을 위해 고려된다. 단독으로 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 항체의 점비액이 또한 투여될 수 있다.
항체를 포함하는 국소 혼합물이 국소 및 전신 투여를 위해 기술된 바와 같이 제조된다. 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형으로서 제형화될 수 있다.
이온영동 및 전기영동 장치를 포함한 경피 패치는 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 항체를 투여하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 패치는 미국 특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,010715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호, 및 제5,860,957호에 개시된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물은 동결건조된 분말이며, 이것은 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있다. 이것은 또한 고체 또는 겔로서 재구성되고 제형화될 수 있다. 동결건조된 분말은 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 몇몇 양태에서, 동결건조된 분말은 멸균성이다. 용매는 안정성을 개선시키는 부형제 또는 분말의 다른 약리학적 성분 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로스, 소르비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 크실리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용매는 또한 완충제, 예를 들어 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는, 하나의 양태에서, 중성 pH에 대한 당업계의 숙련가들에게 공지된 기타의 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 후속적인 멸균 여과에 이은 당업계의 숙련가들에게 공지된 표준 조건하에서의 동결건조가 목적하는 제형을 제공한다. 하나의 양태에서, 생성된 용액은 동결건조를 위해 바이알에 분배될 것이다. 각각의 바이알은 단일 투여량 또는 다중 투여량의 화합물을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 적합한 조건하에서, 예를 들어 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다. 이러한 동결건조된 분말을 주사용수로 재구성하여 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해, 동결건조된 분말을 멸균수 또는 다른 적합한 담체에 첨가한다. 정확한 양은 선택된 화합물에 따라 좌우된다. 이러한 양은 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 또한 특정 조직, 수용체, 또는 치료하고자 하는 대상체의 신체의 다른 영역을 표적화하도록 제형화 될 수 있다. 다수의 이러한 표적화 방법이 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 이러한 모든 표적화 방법이 본 조성물에서 사용하기 위해 본원에서 고려된다. 표적화 방법의 비제한적인 예를 위해, 예를 들어, 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,004,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참고한다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 종양을 표적으로 한다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및/또는 항-CTLA-4/PD-1 항체, 및 임의로 하나 이상의 추가의 예방적 또는 치료적 제제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 항체는 약제학적 조성물에 포함된 유일한 활성 성분이다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 하나 이상의 본원에 기술된 항체, 및 임의로 하나 이상의 추가의 예방적 또는 치료적 제제를 포함한다.
생체내 투여를 위해 사용하고자 하는 조성물은 멸균성일 수 있다. 이것은, 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
6.4 사용 방법 및 용도
하나의 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 및/또는 다특이성 항체 (예를 들어, 항-CTLA-4/PD-1 항체)를 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 임의로 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 수반 요법의 부재하에서 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함하는 치료 조합물을 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체를 단일요법으로서 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 단일요법으로서 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
치료 조합물은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체와 본원에 기술된 항-PD-1 항체의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 및 제2 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 표 11의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 및 제2 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 치료 조합물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 표 12의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 14, 67, 및 74; 1, 16, 67, 및 74; 1, 17, 67, 및 74; 9, 14, 67, 및 74; 9, 17, 67, 및 74; 10, 15, 67, 및 74; 10, 17, 67, 및 74; 10, 18, 67, 및 74; 10, 19, 67, 및 74; 11, 15, 67, 및 74; 11, 14, 67, 및 74; 11, 16, 67, 및 74; 11, 17, 67, 및 74; 12, 14, 67, 및 74; 12, 16, 67, 및 74; 12, 17, 67, 및 74; 12, 19, 67, 및 74; 13, 15, 67, 및 74; 13, 17, 67, 및 74; 1, 14, 66, 및 74; 1, 16, 66, 및 74; 1, 17, 66, 및 74; 9, 14, 66, 및 74; 9, 17, 66, 및 74; 10, 15, 66, 및 74; 10, 17, 66, 및 74; 10, 18, 66, 및 74; 10, 19, 66, 및 74; 11, 15, 66, 및 74; 11, 14, 66, 및 74; 11, 16, 66, 및 74; 11, 17, 66, 및 74; 12, 14, 66, 및 74; 12, 16, 66, 및 74; 12, 17, 66, 및 74; 12, 19, 66, 및 74; 13, 15, 66, 및 74; 13, 17, 66, 및 74; 1, 14, 68, 및 74; 1, 16, 68, 및 74; 1, 17, 68, 및 74; 9, 14, 68, 및 74; 9, 17, 68, 및 74; 10, 15, 68, 및 74; 10, 17, 68, 및 74; 10, 18, 68, 및 74; 10, 19, 68, 및 74; 11, 15, 68, 및 74; 11, 14, 68, 및 74; 11, 16, 68, 및 74; 11, 17, 68, 및 74; 12, 14, 68, 및 74; 12, 16, 68, 및 74; 12, 17, 68, 및 74; 12, 19, 68, 및 74; 13, 15, 68, 및 74; 13, 17, 68, 및 74; 1, 14, 69, 및 74; 1, 16, 69, 및 74; 1, 17, 69, 및 74; 9, 14, 69, 및 74; 9, 17, 69, 및 74; 10, 15, 69, 및 74; 10, 17, 69, 및 74; 10, 18, 69, 및 74; 10, 19, 69, 및 74; 11, 15, 69, 및 74; 11, 14, 69, 및 74; 11, 16, 69, 및 74; 11, 17, 69, 및 74; 12, 14, 69, 및 74; 12, 16, 69, 및 74; 12, 17, 69, 및 74; 12, 19, 69, 및 74; 13, 15, 69, 및 74; 13, 17, 69, 및 74; 1, 14, 70, 및 74; 1, 16, 70, 및 74; 1, 17, 70, 및 74; 9, 14, 70, 및 74; 9, 17, 70, 및 74; 10, 15, 70, 및 74; 10, 17, 70, 및 74; 10, 18, 70, 및 74; 10, 19, 70, 및 74; 11, 15, 70, 및 74; 11, 14, 70, 및 74; 11, 16, 70, 및 74; 11, 17, 70, 및 74; 12, 14, 70, 및 74; 12, 16, 70, 및 74; 12, 17, 70, 및 74; 12, 19, 70, 및 74; 13, 15, 70, 및 74; 13, 17, 70, 및 74; 1, 14, 71, 및 74; 1, 16, 71, 및 74; 1, 17, 71, 및 74; 9, 14, 71, 및 74; 9, 17, 71, 및 74; 10, 15, 71, 및 74; 10, 17, 71, 및 74; 10, 18, 71, 및 74; 10, 19, 71, 및 74; 11, 15, 71, 및 74; 11, 14, 71, 및 74; 11, 16, 71, 및 74; 11, 17, 71, 및 74; 12, 14, 71, 및 74; 12, 16, 71, 및 74; 12, 17, 71, 및 74; 12, 19, 71, 및 74; 13, 15, 71, 및 74; 13, 17, 71, 및 74; 1, 14, 72, 및 74; 1, 16, 72, 및 74; 1, 17, 72, 및 74; 9, 14, 72, 및 74; 9, 17, 72, 및 74; 10, 15, 72, 및 74; 10, 17, 72, 및 74; 10, 18, 72, 및 74; 10, 19, 72, 및 74; 11, 15, 72, 및 74; 11, 14, 72, 및 74; 11, 16, 72, 및 74; 11, 17, 72, 및 74; 12, 14, 72, 및 74; 12, 16, 72, 및 74; 12, 17, 72, 및 74; 12, 19, 72, 및 74; 13, 15, 72, 및 74; 13, 17, 72, 및 74; 1, 14, 73, 및 74; 1, 16, 73, 및 74; 1, 17, 73, 및 74; 9, 14, 73, 및 74; 9, 17, 73, 및 74; 10, 15, 73, 및 74; 10, 17, 73, 및 74; 10, 18, 73, 및 74; 10, 19, 73, 및 74; 11, 15, 73, 및 74; 11, 14, 73, 및 74; 11, 16, 73, 및 74; 11, 17, 73, 및 74; 12, 14, 73, 및 74; 12, 16, 73, 및 74; 12, 17, 73, 및 74; 12, 19, 73, 및 74; 13, 15, 73, 및 74; 또는 13, 17, 73, 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, AGEN1884 (IgG1)) 및 항-PD-1 항체 (예를 들어, 길항적 항-PD-1 항체)를 포함하는 치료 조합물을 사용하여, 임의로 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 수반 요법의 부재하에서 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Bristol-Myers Squibb에 의해 개발된 BMS-936558 또는 MDX1106으로도 알려진 니볼루맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Merck & Co에 의해 개발된 람브롤리주맙 또는 MK-3475로도 알려진 펨브롤리주맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 CureTech에 의해 개발된 CT-011로도 알려진 피딜리주맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Medimmune에 의해 개발된 AMP-514로도 알려진 MEDI0680이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Novartis Pharmaceuticals에 의해 개발된 PDR001이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Regeneron Pharmaceuticals에 의해 개발된 REGN2810이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Pfizer에 의해 개발된 PF-06801591이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 BeiGene에 의해 개발된 BGB-A317이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 AnaptysBio and Tesaro에 의해 개발된 TSR-042이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Hengrui에 의해 개발된 SHR-1210이다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4는 AGEN1884 (IgG1)이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
본원에 기술된 치료 방법에서 사용될 수 있는 항-PD-1 항체의 추가의 비제한적인 예는 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 인용된 하기 특허 및 특허 출원에 개시된다: 미국 특허 제6,808,710호; 미국 특허 제7,332,582호; 미국 특허 제7,488,802호; 미국 특허 제8,008,449호; 미국 특허 제8,114,845호; 미국 특허 제8,168,757호; 미국 특허 제8,354,509호; 미국 특허 제8,686,119호; 미국 특허 제8,735,553호; 미국 특허 제8,747,847호; 미국 특허 제8,779,105호; 미국 특허 제8,927,697호; 미국 특허 제8,993,731호; 미국 특허 제9,102,727호; 미국 특허 제9,205,148호; 미국 공보 제US 2013/0202623 A1호; 미국 공보 제US 2013/0291136 A1호; 미국 공보 제US 2014/0044738 A1호; 미국 공보 제US 2014/0356363 A1호; 미국 공보 제US 2016/0075783 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2013/033091 A1호; PCT 공보 제WO 2015/036394 A1호; PCT 공보 제WO 2014/179664 A2호; PCT 공보 제WO 2014/209804 A1호; PCT 공보 제WO 2014/206107 A1호; PCT 공보 제WO 2015/058573 A1호; PCT 공보 제WO 2015/085847 A1호; PCT 공보 제WO 2015/200119 A1호; PCT 공보 제WO 2016/015685 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2016/020856 A1호.
특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 항-PD-1 항체 (예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)) 및 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 길항적 항-CTLA-4 항체)를 포함하는 치료 조합물을 사용하여, 임의로 동일한 질환 또는 장애를 치료하기 위한 수반 요법의 부재하에서 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다.
CTLA-4 및/또는 PD-1 기능의 억제로부터 혜택을 받는 대상체에서의 임의의 질환 또는 장애는 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물을 사용하여 치료될 수 있다. 본원에 기술된 항체, 또는 치료 조합물 또는 약제학적 조성물은 종양에 대한 면역계 내성을 억제하는데 특히 유용하며, 따라서 암을 가진 대상체를 위한 면역요법으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 항원에 반응하여 T-세포 활성화를 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 유효량의 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 암은, 제한함이 없이, 고형 암 (예를 들어, 재발성 또는 난치성 고형 암, 및 진행성 또는 전이성 고형 암), 암종, 육종, 흑색종 (예를 들어, III기 또는 IV기 흑색종), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 요로상피암, 난소암, 전립선암 (예를 들어, 전이성 호르몬-난치성 전립선암 및 진행성 전이성 전립선암), 췌장암, 유방암 (예를 들어, HER2+ 유방암 (예를 들어, 재발성/난치성 HER2+ 유방암)), 두경부암 (예를 들어, 재발성/난치성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 신경교종, 악성 신경교종, 다형성 교모세포종, 뇌 전이, 메르켈 암, 위암, 위식도암, 신세포 암종, 포도막 흑색종, 결장암, 자궁경부암, 림프종 (예를 들어, 재발성 또는 난치성 림프종), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 백혈병, 및 다발성 골수종을 포함한다. 특정 양태에서, 암은 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물의 종양내 투여로 치료된다. 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물의 종양내 투여로 치료될 수 있는 암은, 제한함이 없이, 고형 종양 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 고형 종양), 두경부암 (예를 들어, 재발성/난치성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 및 유방암 (예를 들어, HER2+ 유방암 (예를 들어, 재발성/난치성 HER2+ 유방암))을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)이다. 특정 양태에서, 암은 전이성 또는 국소 진행성 종양의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료된다. 특정 양태에서, 암은 다른 암 치료법을 사용한 종양의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 암은 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 어떠한 표준 요법도 이용 가능하지 않은 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)이다. 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 표준 요법이 실패한 (즉, 표준 요법 후 암이 진행된) 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)이다. 특정 양태에서, 암이 치료법에 불응하면 치료는 실패한다. 특정 양태에서, 암이 치료법에 완전히 또는 부분적으로 반응한 후 재발하면 치료는 실패한다. 특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)은 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인되었다.
특정 양태에서, 암은 고형 종양이다. 특정 양태에서, 암 (예를 들어, 고형 종양)은 PD-L1을 발현한다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 50%이다. PD-L1의 발현 (예를 들어, 막 발현)은 면역조직화학을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 검출될 수 있다. 종양 세포에서의 PD-L1 발현을 측정하기 위한 예시적인 면역조직화학 검정은 전문이 본원에 참고로 포함되어 있는 문헌[Hirsch et al. (2017, J. Thoracic Oncol. 12(2): 208-222), Rimm et al. (2017, JAMA Oncol. 3(8): 1051-108), and Diggs and Hsueh (2017, Biomarker Res. 5:12)]에 제공되어 있다.
특정 양태에서, 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)은 PD-L1을 발현한다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1% (예를 들어, 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%)이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 전이성 또는 국소 진행성 암 (예를 들어, 고형 종양)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 50%이다. PD-L1의 발현 (예를 들어, 막 발현)은 면역조직화학을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 검출될 수 있다. 종양 세포에서의 PD-L1 발현을 측정하기 위한 예시적인 면역조직화학 검정은 전문이 본원에 참고로 포함되는 문헌[Hirsch et al. (2017, J. Thoracic Oncol. 12(2): 208-222), Rimm et al. (2017, JAMA Oncol. 3(8): 1051-1058), and Diggs and Hsueh (2017, Biomarker Res. 5:12)]에 제공되어 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 전이성 또는 국소 진행성 비-소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 IV기 NSCLC이다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, AGEN1884 (IgG1)) 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체 (예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)) 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 대상체를 치료함을 포함한다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 AGEN1884 (IgG1)이고 항-PD-1 항체는 AGEN2034 (IgG4 S228P)이다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 AGEN1884 (IgG1)이고 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 5%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 25%이다. 특정 양태에서, PD-L1의 검출 가능한 막 발현 (예를 들어, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 50%이다. 특정 양태에서, NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)는 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 수차를 갖지 않는다. 특정 양태에서, NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)는 EGFR 감작 돌연변이 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 아파타닙을 포함한 티로신 키나제 억제제로 치료할 수 있는 돌연변이) 또는 ALK 전좌를 갖지 않는다. 특정 양태에서, NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 갖는 대상체는 NSCLC에 대해 이전의 전신 화학요법 치료를 받지 않았다. 특정 양태에서, NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)는 NSCLC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 막 발현, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 여기서 상기 방법은 NSCLC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 NSCLC (예를 들어, IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC)를 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 PD-L1의 검출 가능한 발현 (예를 들어, 막 발현, 부분 또는 완전 막 발현)을 나타내는 NSCLC의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트는 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%이고, 여기서 상기 방법은 NSCLC의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 자궁경부암이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 절제 불가능한 또는 전이성 자궁경부암이다. 특정 양태에서, 자궁경부암은 표준 요법 후에 진행되었다 (예를 들어, 표준 요법 후에 재발했거나 표준 요법에 난치성이다). 특정 양태에서, 표준 요법은 백금-함유 화학요법을 포함한다. 특정 양태에서, 백금-함유 화학요법은 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 트리플라틴, 페난트리플라틴, 이프로플라틴, 로바플라틴, 헵타플라틴, 리포플라틴, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 표준 요법은 2차 화학요법을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 2차 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 (예를 들어, 겜시타빈), 엽산 항대사산물 (예를 들어, 페메트렉시드), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 표준 요법은 당업계에 공지된 임의의 백금-기반 이중 화학요법 (PT-DC) (백금-함유 이중선으로도 공지됨)이다. 특정 양태에서, PT-DC는 시스플라틴 및 겜시타빈, 시스플라틴 및 페메트렉시드, 시스플라틴 및 파클리탁셀, 카보플라틴 및 파클리탁셀, 또는 시스플라틴 및 토포테칸을 포함한다. 표준 요법 (예를 들어, PT-DC를 포함하는 것)은 임의로 베바시주맙과 같은 하나 이상의 추가의 치료법을 추가로 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 표준 요법은 파클리탁셀 및 토포테칸을 포함한다. 특정 양태에서, 자궁경부암은 HPV 양성이다. 특정 양태에서, 자궁경부암은 미소부수체 불안정성과 관련된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 진행성 (재발성, 절제 불가능한, 또는 전이성) 질환의 치료를 위해 투여된 백금-함유 이중선 후 재발한 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이다. 특정 양태에서, 자궁경부의 암은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료된다. 특정 양태에서, 자궁경부의 암은 다른 암 치료법을 사용한 자궁경부의 암의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 자궁경부의 암은 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 상기 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 상기 방법은 다른 암 치료법을 사용한 자궁경부암의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되거나, 다른 암 치료법의 독성 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되며, 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 상기 방법은 자궁경부암의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종)을 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 상기 방법은 다른 암 치료법을 사용한 자궁경부암의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되거나, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되며, 여기서 본원에 제공된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 피부 편평 세포 암종 (cSCC)이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 IV기 피부 편평 세포 암종 (cSCC)이다. 특정 양태에서, cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)는 방사선요법으로 치료할 수 없다. 특정 양태에서, IV기 cSCC는 암 병기 메뉴얼에 관한 미국 암 연합 위원회의 제8판(AJCC-8)에 따라 조직학적으로 또는 세포학적으로 진단된다. 특정 양태에서, 방법은 (a) 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, AGEN1884 (IgG1)) 또는 이러한 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 본원에 기술된 항-PD-1 항체 (예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)) 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 치료 조합물을 사용하여 대상체를 치료함을 포함한다. 특정 양태에서, 방법은 본원에 기술된 항-PD-1 항체 (예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)) 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 단일요법으로서 사용하여 대상체를 치료함을 포함한다. 특정 양태에서, cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)는 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)의 진단 후 (예를 들어, 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료된다. 특정 양태에서, cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)는 다른 암 치료법을 사용한 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)는 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 1차 암 치료법으로서 본원에 기술된 방법에 따라 치료되며, 임의로 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다. 특정 양태에서, 방법은 본원에 기술된 항-PD-1 항체 (예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)) 또는 이러한 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 단일요법으로서 사용하여 cSCC (예를 들어, IV기 cSCC)를 갖는 대상체를 치료함을 포함하며, 여기서 상기 방법은 다른 암 치료법을 사용한 자궁경부암의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후 (예를 들어, 종양 진행의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되거나, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 (예를 들어, 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6일; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12주; 또는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 또는 12개월 내) 제공되며, 여기서 본원에 기술된 방법은 투여되는 2차 암 치료법으로서 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 B 세포 림프종 (예를 들어, B 세포 만성 림프성 백혈병, B 세포 비-호지킨 림프종, 피부 B 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종), 기저 세포 암종, 방광암, 모세포종, 뇌 전이, 유방암, 버킷 림프종, 암종 (예를 들어, (예를 들어, 위식도 접합부의) 선암종), 자궁경부암, 결장암, 결장직장암 (결장암 및 직장암), 자궁내막 암종, 식도암, 유잉 육종, 여포성 림프종, 위암, 위식도 접합부 암종, 위장암, 아교모세포종 (예를 들어, (예를 들어 새로 진단되거나 재발한) 다발성 교모세포종), 신경교종, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종), 간 전이, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 및 윌름 종양), 후두암, 백혈병 (예를 들어, 만성 골수성 백혈병, 모양 세포 백혈병), 간암 (예를 들어, 간 암종 및 간세포암), 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암 및 소-세포 폐암), 림프모구 림프종, 림프종, 맨틀 세포 림프종, 전이성 뇌 종양, 전이성 암, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 신경아세포종, 안구 흑색종, 구강 인두암, 골육종, 난소암, 췌장암 (예를 들어, 췌관 선암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 난치성 (예를 들어, 거세-저항성), 전이성, 전이성 호르몬 난치성 (예를 들어, 거세-저항성, 안드로겐 비의존성)), 신세포 암종 (예를 들어, 전이성), 타액선 암종, 육종 (예를 들어, 횡문근육종), 피부암 (예를 들어, 흑색종 (예를 들어, 전이성 흑색종)), 연조직 육종, 고형 종양, 편평 세포 암종, 활막 육종, 고환암, 갑상선암, 이행 세포 암 (요로상피 세포 암), 포도막 흑색종 (예를 들어, 전이성), 사마귀모양 암종, 외음부암, 및 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 인간 육종 또는 암종이다, 예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원종 육종, 척색종, 혈관 육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관혈관내피육종, 윤활종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종 (예를 들어, 전이성), 간세포암, 담관 암종, 융모암종, 정상피종, 태생성 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 다형성 교아종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 희소돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 또는 망막아종이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 급성 림프성 백혈병 또는 급성 골수성 백혈병 (예를 들어, 골수아구성, 전골수성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적백혈병); 만성 백혈병 (만성 골수구성 (과립구성) 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병); 호지킨병; 비-호지킨병; 급성 골수성 백혈병; B-세포 림프종; T-세포 림프종; 역형성 거대 세포 림프종; 안내 림프종; 여포성 림프종; 소장 림프종; 또는 비장 변연부 림프종이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 다발성 골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환, 위장관 간질성 종양, 두부 및/또는 경부 암 (예를 들어, 하인두의 편평 세포 암종, 후두의 편평 세포 암종, 구강인두의 세포 암종, 또는 후두의 사마귀모양 암종), 자궁내막 간질성 육종, 비만 세포 육종, 성인 연조질 육종, 자궁 육종, 메르켈 세포 암종, 요로상피세포 암종, 뇌 전이를 갖는 흑색종, 포도막 흑색종, 간 전이를 갖는 포도막 흑색종, 비-소세포 폐암, 직장암, 또는 골수이형성 증후군이다. 몇몇 양태에서, 상기 방법에 따라 치료되는 암은 전이성이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장직장암, 흑색종, 기관지암, 방광암, 뇌 또는 중추 신경계 암, 말초 신경계 암, 자궁 또는 자궁내막 암, 구강 또는 인두의 암, 비-호지킨 림프종, 갑상선암, 신장암, 담도암, 소장 또는 맹장 암, 타액선암, 갑상선암, 부신암, 편평 세포암, 중피종, 골암종, 흉선종/흉선 암종, 교아세포종, 골수이형성 증후군, 연조직 육종, DIPG, 선암종, 골육종, 연골육종, 백혈병, 또는 췌장암이다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 암종 (예를 들어, 선암종), 림프종, 모세포종, 흑색종, 육종, 또는 백혈병을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 편평 세포암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 위장암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 췌장암, 교아세포종, 신경교종, 자궁경부암, 난소암, 간암 (예를 들어, 간 암종 및 간세포암), 방광암, 유방암, 염증성 유방암, 메르켈 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 위암, 비뇨기 방광암, 자궁내막 암종, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 타액선, 암종, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종 및 윌름 종양), 기저 세포 암종, 흑색종, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 고환암, 식도암, 장액 선암종 또는 다양한 유형의 두경부암이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 섬유조직형성 흑색종, 염증성 유방암, 흉선종, 직장암, 및 암, 또는 수술에 의해 치료 가능한 또는 수술에 의해 치료 불가능한 뇌간 신경교종을 포함한다. 특정 양태에서, 암을 고형 종양이다. 또 다른 특정 양태에서, 암은 다형성 교아세포종이다. 몇몇 양태에서, 다형성 교아세포종은 재발성이다. 몇몇 양태에서, 다형성 교아세포종은 새로 진단된다. 몇몇 양태에서, 다형성 교아세포종은 비-메틸화 MGMT 프로모터를 갖는 대상체에 있다. 몇몇 양태에서, 다형성 교아세포종은 베바시주맙 요법에 난치성이다. 몇몇 양태에서, 다형성 교아세포종은 베바시주맙 요법을 받지 않은 대상체에 있다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 전이성 흑색종 (예를 들어, 내성 전이성 흑색종), 전이성 난소암, 또는 전이성 신세포 암종이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 이필리무맙에 내성인 흑색종이다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙에 내성인 흑색종이다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 이필리무맙 및 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙에 내성인 흑색종이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 유방암 (예를 들어, 헤르셉틴 내성 유방암 및 트라스투주맙-DM1 (T-DM1) 내성 유방암), 전립선암, 다형성 교아세포종, 결장직장암, 육종, 방광암, 자궁경부암, HPV-관련 암, 질의 암, 외임부의 암, 음경의 암, 항문의 암, 직장의 암, 구강인두의 암, 다발성 골수종, 신세포 암종, 난소암, 간세포암, 자궁내막암, 췌장암, 림프종, 및 백혈병 (예를 들어, 노인 백혈병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 노인 AML)이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 치료되는 암은 전이성 악성 흑색종 (예를 들어, 피부 또는 안내 악성 흑색종), 신장암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 난치성 전립선 선암종), 유방암, 결장암, 폐암 (예를 들어, 비-소세포 폐암), 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요관의 암, 신우의 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유표피암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함한 환경적으로 유도된 암, 식도암, 간암, 난치성 또는 재발성 악성종양, 전이성 암, PD-L1을 발현하는 암, 및 상기 암들의 조합이다.
특정 양태에서, 대상체는 이전에 면역요법을 제공받았다. 특정 양태에서, 대상체는 이전에 어떠한 면역요법도 제공받지 않았다. 특정 양태에서, 암은 진행성 또는 전이성 암이다.
특정 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 유효량의 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 감염성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 양태에서, 본원에는 감염 (예를 들어, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염, 원충 감염, 또는 기생충 감염)을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법에 따라 예방 및/또는 치료되는 감염은 본원에서 확인된 감염원에 의해 유발될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 대상체에게 투여되는 유일한 활성제이다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 감염성 질환의 치료를 위해 항-감염성 중재 (예를 들어, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 또는 항-구충제)와 조합하여 사용된다.
본원에 기술된 바와 같은 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 감염성 질환은 박테리아, 기생충, 진균, 원충, 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 감염원에 의해 유발된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물에 의해 치료 및/또는 예방되는 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 본원에 기술된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 바이러스 질환 또는 바이러스 감염은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, 인플루엔자 (예를 들어, A형 인플루엔자 또는 B형 인플루엔자), 수두, 아데노바이러스, I형 단순 포진 (HSV-I), II형 단순 포진 (HSV-II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 유두종 바이러스, 파포바 바이러스, 시토메갈로바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 헌타바이러스, 콕사키 바이러스, 생볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 폴리오 바이러스, 천연두, 엡스타인 바 바이러스, I형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-I), II형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-II), 및 바이러스성 수막염, 뇌염, 뎅기열 또는 천연두와 같은 바이러스성 질환의 제제에 의해 유발된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
예방 및/또는 치료될 수 있는 박테리아 감염은 에쉐르키아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 스타필로코커스 비리단스(Staphylococcus viridans), 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의해 유발되는 감염을 포함한다. 본원에 기술된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 박테리아 (예를 들어, 에쉐르키아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 엔테로코커스 파에칼리스, 프로테우스 불가리스, 스타필로코커스 비리단스, 및 슈도모나스 아에루기노사)에 의해 유발되는 박테리아 질환은 마이코박테리아 리케차(Mycobacteria rickettsia), 마이코플라스마(Mycoplasma), 나이세리아(Neisseria), S. 뉴모니아, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi) (라임병), 바실러스 안트라시스(Bacillus antracis) (탄저병), 파상풍, 스트렙토코커스, 스타필로코커스, 마이코박테리움, 백일해, 콜레라, 역병, 디프테리아, 클라미디아, S. 아우레우스 및 레지오넬라를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 원충에 의해 유발되는 원충 질환 또는 원충 감염은 리슈만 편모충(leishmania), 콕시디아증(coccidiosis), 파동편모충 주혈흡충(trypanosoma schistosoma) 또는 말라리아를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 기생충에 의해 유발되는 기생충 질환 또는 기생충 감염은 클라미디아 및 리케차를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기술된 방법에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 진균 질환 또는 진균 감염은 칸디다(Candida) 감염에 의해 유발된 것, 털곰팡이증, 칸디다 유선염, 잠복성 트리코스포론혈증을 갖는 진행 파종성 트리코스포론증, 파종성 칸디다증, 폐 파라콕시디오이드진균증, 폐 아스페르길루스증, 뉴모시스티스 카리니 폐렴, 크립토콕쿠스 수막염, 콕시디오이디즈성 수막뇌염 및 뇌척수 맥관염, 아스퍼길러스 니거 감염, 푸사리움 각막염, 부비강 진균증, 아스퍼길러스 푸미가투스 심내막염, 경골 연골부전증, 칸디다 글라브라타 질염, 구강인두 칸디다증, X-연관 만성 육아종증, 족부 백선, 피부 칸디다증, 진균성 태반염, 파종성 트리코스포론증, 알레르기성 기관지폐 아스퍼길루스증, 진균성 각막염, 크립토코커스 네오포르만스 감염, 균질 복막염, 쿠르불라리아 게니쿨라타 감염, 포도상구균 내안구염, 스포로트리쿰증, 및 피부 사상균증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 감염성 질환은 급성이다. 특정 양태에서, 감염성 질환은 만성이다. 특정 양태에서, 감염성 질환은 플라비바이러스, 예를 들어, 웨스트 나일 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 포와산(Powassan) 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 뎅길열 바이러스, 지카 바이러스, 카야사나 삼림병 바이러스, 황열병 바이러스, 및 치쿤구니야 바이러스에 의해 유발된다. 특정 양태에서, 감염성 질환은 에볼라 바이러스에 의해 유발된다. 특정 양태에서, 감염성 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된다. 특정 양태에서, 감염성 질환은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV) 또는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 유발된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 바이러스 제어를 촉진시킨다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 바이러스 저장소를 없애는 것을 촉진시킨다.
특정 양태에서, 이러한 방법은 대상체에게 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 추가의 치료제는 화학요법제, 방사선요법제 또는 체크포인트 표적화제이다. 특정 양태에서, 화학요법제는 저메틸화제 (예를 들어, 아자시티딘)이다. 특정 양태에서, 체크포인트 표적화제는 길항제 항-CTLA-4 항체, 길항제 항-PD-L1 항체, 길항제 항-PD-L2 항체, 길항제 항-PD-1 항체, 길항제 항-TIM-3 항체, 길항제 항-LAG-3 항체, 길항제 항-CEACAM1 항체, 효능제 항-GITR 항체, 및 효능제 항-OX40 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 항-PD-1 항체가 본원에 기술된 방법에서 사용된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Bristol-Myers Squibb에 의해 개발된 BMS-936558 또는 MDX1106으로도 알려진 니볼루맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Merck & Co에 의해 개발된 람브롤리주맙 또는 MK-3475로도 알려진 펨브롤리주맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 CureTech에 의해 개발된 CT-011로도 알려진 피딜리주맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Medimmune에 의해 개발된 AMP-514로도 알려진 MEDI0680이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Novartis Pharmaceuticals에 의해 개발된 PDR001이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Regeneron Pharmaceuticals에 의해 개발된 REGN2810이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Pfizer에 의해 개발된 PF-06801591이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 BeiGene에 의해 개발된 BGB-A317이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 AnaptysBio 및 Tesaro에 의해 개발된 TSR-042이다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 Hengrui에 의해 개발된 SHR-1210이다.
본원에 기술된 치료 방법에서 사용될 수 있는 항-PD-1 항체의 추가의 비제한적인 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다: 미국 특허 제6,808,710호; 미국 특허 제7,332,582호; 미국 특허 제7,488,802호; 미국 특허 제8,008,449호; 미국 특허 제8,114,845호; 미국 특허 제8,168,757호; 미국 특허 제8,354,509호; 미국 특허 제8,686,119호; 미국 특허 제8,735,553호; 미국 특허 제8,747,847호; 미국 특허 제8,779,105호; 미국 특허 제8,927,697호; 미국 특허 제8,993,731호; 미국 특허 제9,102,727호; 미국 특허 제9,205,148호; 미국 공보 제US 2013/0202623 A1호; 미국 공보 제US 2013/0291136 A1호; 미국 공보 제US 2014/0044738 A1호; 미국 공보 제US 2014/0356363 A1호; 미국 공보 제US 2016/0075783 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2013/033091 A1호; PCT 공보 제WO 2015/036394 A1호; PCT 공보 제WO 2014/179664 A2호; PCT 공보 제WO 2014/209804 A1호; PCT 공보 제WO 2014/206107 A1호; PCT 공보 제WO 2015/058573 A1호; PCT 공보 제WO 2015/085847 A1호; PCT 공보 제WO 2015/200119 A1호; PCT 공보 제WO 2016/015685 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2016/020856 A1호.
특정 양태에서, 항-PD-L1 항체가 본원에 기술된 방법에서 사용된다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 Genentech에 의해 개발된 아테졸리주맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 AstraZeneca, Celgene 및 Medimmune에 의해 개발된 두르발루맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 Merck Serono 및 Pfizer에 의해 개발된 MSB0010718C로도 알려진 아벨루맙이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 Bristol-Myers Squibb에 의해 개발된 MDX-1105이다. 특정 양태에서, 항-PD-L1 항체는 Amplimmune 및 GSK에 의해 개발된 AMP-224이다.
본원에 기술된 치료 방법에서 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체의 비제한적인 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다: 미국 특허 제7,943,743호; 미국 특허 제8,168,179호; 미국 특허 제8,217,149호; 미국 특허 제8,552,154호; 미국 특허 제8,779,108호; 미국 특허 제8,981,063호; 미국 특허 제9,175,082호; 미국 공보 제US 2010/0203056 A1호; 미국 공보 제US 2003/0232323 A1호; 미국 공보 제US 2013/0323249 A1호; 미국 공보 제US 2014/0341917 A1호; 미국 공보 제US 2014/0044738 A1호; 미국 공보 제US 2015/0203580 A1호; 미국 공보 제US 2015/0225483 A1호; 미국 공보 제US 2015/0346208 A1호; 미국 공보 제US 2015/0355184 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2014/100079 A1호; PCT 공보 제WO 2014/022758 A1호; PCT 공보 제WO 2014/055897 A2호; PCT 공보 제WO 2015/061668 A1호; PCT 공보 제WO 2015/109124 A1호; PCT 공보 제WO 2015/195163 A1호; PCT 공보 제WO 2016/000619 A1호; 및 PCT 공보 제WO 2016/030350 A1호.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 IDO (인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 및/또는 TDO (트립토판 2,3-디옥시게나제)와 같은 면역조절 효소(들)를 표적으로 하는 화합물과 조합하여 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 이러한 화합물은 에파카도스타트 (Incyte Corp; 예를 들어, 전문이 본원에 참고로 포함되는 제WO 2010/005958호 참조), F001287 (Flexus Biosciences/Bristol-Myers Squibb), 인독시모드 (NewLink Genetics), 및 NLG919 (NewLink Genetics)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양태에서, 화합물은 에파카도스타트이다. 또 다른 양태에서, 화합물은 F001287이다. 또 다른 양태에서, 화합물은 인독시모드이다. 또 다른 양태에서, 화합물은 NLG919이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 암을 치료하기 위해 IDO 억제제와 조합하여 대상체에게 투여된다. 암을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 IDO 억제제는 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 약제학적 조성물의 고체 투여 형태로 존재하며, 여기서 약제학적 조성물은 IDO 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이와 같이, 본원에 기술된 바와 같은 항체 및 본원에 기술된 바와 같은 IDO 억제제는 별도의 투여 형태와 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 항체는 비경구 투여되고, IDO 억제제는 경구 투여된다. 특정 양태에서, 억제제는 에파카도스타트 (Incyte Corporation), F001287 (Flexus Biosciences/Bristol-Myers Squibb), 인독시모드 (NewLink Genetics), 및 NLG919 (NewLink Genetics)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 에파카도스타트는 PCT 공보 제WO 2010/005958호에 기술되어 있으며, 이것은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다. 하나의 양태에서, 억제제는 에파카도스타트이다. 또 다른 양태에서, 억제제는 F001287이다. 또 다른 양태에서, 억제제는 인독시모드이다. 또 다른 양태에서, 억제제는 NLG919이다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 백신과 조합하여 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 백신은 열 충격 단백질 기반 종양 백신 또는 열 충격 단백질 기반 병원체 백신이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 열 충격 단백질 기반 종양-백신과 조합하여 대상체에게 투여된다. 열 충격 단백질 (HSP)은 모든 종에 걸쳐 편재하여 발견되는 고도로 보존된 단백질 계열이다. 이들의 발현은 독소에의 노출, 산화 스트레스 또는 포도당 결핍을 포함하여 열 충격이나 다른 형태의 스트레스의 결과로 훨씬 더 높은 수준으로 강력하게 유도될 수 있다. 분자량에 따라 다섯 개 계열로 분류되었다: HSP-110, -90, -70, -60 및 -28. HSP는 대식세포 및 수지상 세포 (DC)와 같은 항원 제시 세포 (APC)의 교차-제시 경로를 통해 면역원성 펩타이드를 전달하여 T 세포 활성화를 유도한다. HSP는 종양-특이적 면역을 유도할 수 있는 복합체를 형성하는 종양-관련 항원성 펩타이드의 샤페론 캐리어(chaperone carrier)로서 기능한다. 죽어가는 종양 세포로부터 방출시, HSP-항원 복합체는 항원-제시 세포 (APC)에 의해 흡수되며, 여기서 항원은 항-종양 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 활성화를 유도하는 MHC 클래스 I 및 클래스 II 분자에 결합하는 펩타이드로 프로세싱된다. 종양 제제로부터 유래된 HSP 복합체에 의해 유도된 면역은 각 대상체의 암에 의해 발현되는 독특한 항원성 펩타이드 레퍼토리에 대해 특이적으로 지시된다.
열 충격 단백질 펩타이드 복합체 (HSPPC)는 항원성 펩타이드와 비공유적으로 착화된 열 충격 단백질로 이루어진 단백질 펩타이드 복합체이다. HSPPC는 선천성 및 적응성 면역 반응 둘 다를 유도한다. 특정 양태에서, 항원성 펩타이드(들)는 치료되는 암에 대한 항원성을 나타낸다. HSPPC는 막 수용체 (주로 CD91)를 통해 또는 톨-유사 수용체에 결합함으로써 APC에 의해 효율적으로 점유된다. HSPPC 내재화는 자연 살해 세포 (NK), 단핵구 및 Th1 및 Th-2-매개된 면역 반응의 활성화를 야기하는 케모카인 및 사이토킨 생산과 APC의 기능적 성숙을 초래한다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 방법에서 사용되는 HSPPC는 항원성 펩타이드와 착화된 스트레스 단백질의 hsp60, hsp70, 또는 hsp90 계열로부터의 하나 이상의 열 충격 단백질을 포함한다. 특정 양태에서, HSPPC는 hsc70, hsp70, hsp90, hsp110, grp170, gp96, 칼레티쿨린, 또는 이들 중 둘 이상의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 암을 치료하기 위해 열 충격 단백질 펩타이드 복합체 (HSPPC), 예를 들어, 열 충격 단백질 펩타이드 복합체-96 (HSPPC-96)과 조합하여 대상체에게 투여된다. HSPPC-96은 항원성 펩타이드에 착화된 96 kDa 열 충격 단백질 (Hsp), gp96을 포함한다. HSPPC-96은 대상체의 종양으로부터 제조된 암 면역요법이며 암의 항원성 "지문"을 함유한다. 특정 양태에서, 이러한 지문은 그 특정 대상체의 특정 암 세포에만 존재하는 독특한 항원을 함유하며 백신의 주사는 대상체의 면역계를 자극하여 특정 암 지문이 있는 모든 세포를 인식하고 공격하기 위한 것이다.
특정 양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96은 대상체의 종양 조직으로부터 생산된다. 특정 양태에서, HSPPC (예를 들어, HSPPC-96)는 치료되는 암의 유형의 종양 또는 이의 전이로부터 생산된다. 또 다른 특정 양태에서, HSPPC (예를 들어, HSPPC-96)는 치료되는 대상체에게 자가조직이다. 특정 양태에서, 종양 조직은 비-괴사성 종양 조직이다. 특정 양태에서, 적어도 1 그램 (예를 들어, 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 또는 적어도 10 그램)의 비-괴사성 종양 조직이 백신 처방을 생산하는데 사용된다. 특정 양태에서, 외과적 절제술 후, 비-괴사성 종양 조직은 백신 제조에 사용하기 전에 동결된다. 몇몇 양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96은 정제 기술에 의해 종양 조직으로부터 단리되고, 여과되고 주사 가능한 백신용으로 제조된다. 특정 양태에서, 대상체에게 6-12회 용량의 HSPPC, 예를 들어, HSPCC-96이 투여된다. 이러한 양태에서, HSPPC, 예를 들어, HSPPC-96 용량은 처음 4회 용량에 대해서는 매주 투여된 다음 2-8회 추가 용량에 대해서는 격주로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 방법에 따라 사용될 수 있는 HSPPC의 추가의 예는 하기 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이들은 전문이 본원에 참고로 포함된다: 미국 특허 제6,391,306호, 제6,383,492호, 제6,403,095호, 제6,410,026호, 제6,436,404호, 제6,447,780호, 제6,447,781호 및 제6,610,659호.
항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물 및 추가의 치료제 (예를 들어, 화학요법제, 방사선요법제, 체크포인트 표적화제, IDO 억제제, 및/또는 백신)는 별도의 투여 형태와 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 비경구 투여되고, IDO 억제제는 경구 투여된다.
본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 다양한 경로로 대상체에게 전달될 수 있다. 이들은 비경구, 비내, 기관내, 경구, 피내, 국소, 근육내, 복강내, 경피, 정맥내, 종양내, 결막 및 피하 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폐 투여가 또한, 예를 들어, 흡입기 또는 분무기의 사용, 및 스프레이로서의 사용을 위한 에어로졸화제로의 제형화에 의해 이용될 수 있다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 피하 또는 정맥내 전달된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 종양내 전달된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 종양 배수 림프절로 전달된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 국부화된 투여 (예를 들어, 피하 투여)를 통해 전달된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 전신으로 전달된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물은 국소 전달된다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 제1 항체 및 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체 및 제2 항체는 동일한 경로 (예를 들어, 정맥내, 피하, 또는 종양내)를 통해 전달된다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 제1 항체 및 제2 항체를 포함하며, 여기서 제1 항체 및 제2 항체는 상이한 경로를 통해 전달된다.
병태의 치료 및/또는 예방에 효과적인 항체, 치료 조합물, 또는 약제학적 조성물의 양은 질환의 성질에 따라 좌우될 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다.
조성물에서 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 이에 의해 유발되는 감염 또는 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이며, 의사의 판단 및 각 대상체의 상황에 따라 결정되어야 한다. 예를 들면, 유효 용량은 또한 투여 수단, 표적 부위, (연령, 체중 및 건강을 포함한) 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간인지 동물인지의 여부, 투여되는 다른 약물, 또는 치료가 예방적인지 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 통상적으로, 환자는 인간이지만 유전자이식 포유동물을 포함한 비-인간 포유동물이 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안전성과 효능을 최적화하도록 최적으로 적정된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4/PD-1 항체, 및/또는 약제학적 조성물은 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다.
하나의 측면에서, 본원에는 암을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하거나, 또는 감염성 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4/PD-1 항체, 및/또는 약제학적 조성물, 및 임의로 추가의 치료제가 제공되며, 여기서 항체 및/또는 약제학적 조성물은 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 투여된다.
하나의 측면에서, 본원에는 암을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하거나, 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 치료 조합물, 다특이성 항체, 키트, 및/또는 약제학적 조성물의 용도가 제공된다. 대안적으로, 약제, 약제학적 조성물 또는 키트를 제조하기 위한 치료 조합물 및/또는 다특이성 항체의 용도가 제공된다. 예를 들면, 암을 치료하거나, 면역 반응을 증진 또는 유도하거나, 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물, 약제 또는 키트를 제조하기 위한 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-CTLA-4/PD-1 항체, 및 임의로 추가의 치료제의 용도가 본원에 제공된다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 0.01 mg/kg 또는 약 0.01 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내 주사를 통해 또는 종양내 주사를 통해) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 0.03 mg/kg 또는 약 0.03 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 0.1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 0.3 mg/kg 또는 약 0.3 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 1 mg/kg 또는 약 1 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 3 mg/kg 또는 약 3 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 6 mg/kg 또는 약 6 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 약제학적 조성물은 10 mg/kg 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다.
1차 치료법 및 2차 치료법의 치료 조합물의 유효량은 1차 치료법의 제1 양과 2차 치료법의 제2 양을 포함하며, 여기서 치료 조합물의 투여는 목적하는 예방적 또는 치료적 효과를 달성한다. 제1 양은 단독으로 투여될 때의 1차 치료법의 유효량보다 더 낮거나, 같거나, 높을 수 있고, 제2 양은 단독으로 투여될 때의 2차 치료법의 유효량보다 더 낮거나, 같거나, 높을 수 있다. 특정 양태에서, 제1 양은 단독으로 투여될 때의 1차 치료법의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 제2 양은 단독으로 투여될 때의 2차 치료법의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 제1 양은 단독으로 투여될 때의 1차 치료법의 유효량보다 낮고, 제2 양은 단독으로 투여될 때의 2차 치료법의 유효량보다 낮다.
예를 들면, 치료 조합물이 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함하는 경우, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮거나, 같거나, 높을 수 있고/있거나, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 낮거나, 같거나, 높을 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮고, 이러한 치료 조합물 중의 항-PD-1 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 낮다.
특정 양태에서, 치료 조합물은 제1 빈도로 투여되는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 제2 빈도로 투여되는 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 제1 및 제2 빈도는 매주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 6주마다, 8주마다, 12주마다, 매달마다, 2달마다, 3달마다, 4달마다, 5달마다, 6달마다, 8달마다, 및 매년마다로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 제1 및 제2 빈도는 동일하다. 특정 양태에서, 제1 및 제2 빈도는 상이하다. 특정 양태에서, 기술된 항-CTLA-4 항체는 3주마다 투여되고 항-PD-1 항체는 2주마다 투여된다.
치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 동시에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 동일한 약제학적 조성물 (예를 들어, 하나의 약제학적 조성물로서 제공되거나, 별도의 약제학적 조성물로서 제공되고 투여 직전 또는 투여 동안 전부 또는 일부 혼합됨)로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 순차적으로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 별도의 약제학적 조성물로 투여되며, 여기서 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체의 투여 후 (예를 들어, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 또는 14일 후) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 별도의 약제학적 조성물로 투여되며, 여기서 항-PD-1 항체는 항-CTLA-4 항체의 투여 후 (예를 들어, 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 또는 14일 후) 투여된다.
특정 양태에서, 치료 조합물은 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 및 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 및 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 및 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체, 및 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함한다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체의 각 투여는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 수행된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체의 투여를 완료한지 30분 또는 1시간 이내에 투여된다.
특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.01 mg/kg 또는 약 0.01 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.03 mg/kg 또는 약 0.03 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.1 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.3 mg/kg 또는 약 0.3 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg 또는 약 1 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 3 mg/kg 또는 약 3 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 6 mg/kg 또는 약 6 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 10 mg/kg 또는 약 10 mg/kg으로 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 투여된다. 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은) 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 정맥내 주사 (예를 들어, 정맥내 주입)를 통해 동시에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체는 둘 다 정맥내 주사 (예를 들어, 정맥내 주입)을 통해 순차적으로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.1 mg/kg으로 정맥내 투여되고 항-PD-1 항체는 3 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 정맥내 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 3주마다 투여되고 항-PD-1 항체는 2주마다 투여된다.
특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고, 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.3 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 3 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 6 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고, 항-PD-1 항체는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.3 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 3 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 6 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체의 각 투여는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 수행된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체의 투여를 완료한지 30분 또는 1시간 내에 투여된다.
특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 및 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는 각각 아래 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 및 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는 각각 아래 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 및 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)은 각각 아래 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1), 및 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는 각각 아래 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고, 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고, 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 0.3 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 3 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 약 6 mg/kg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고, 항-PD-1 항체는 1 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.3 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 1 mg/kg으로 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 1 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 3 mg/kg으로 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 1 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 6 mg/kg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체의 각 투여는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 수행된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체의 투여를 완료한지 30분 또는 1시간 내에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체의 각 투여는 항-PD-1 항체와 동일한 날짜에 수행된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체의 투여를 완료한지 30분 또는 1시간 내에 투여된다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 적어도 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월 동안 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 치료 조합물은 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월까지 동안 대상체에게 투여된다.
| 항-CTLA-4 항체 | 항-PD-1 항체 | ||
| 투여량 (mg/kg) | 빈도 | 투여량 (mg/kg) | 빈도 |
| 0.3 | 4주마다 | 1 | 2주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 1 | 3주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 3 | 2주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 3 | 3주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 6 | 2주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 6 | 3주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 10 | 2주마다 |
| 0.3 | 4주마다 | 10 | 3주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 1 | 2주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 1 | 3주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 3 | 2주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 3 | 3주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 6 | 2주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 6 | 3주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 10 | 2주마다 |
| 0.3 | 6주마다 | 10 | 3주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 1 | 2주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 1 | 3주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 3 | 2주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 3 | 3주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 6 | 2주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 6 | 3주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 10 | 2주마다 |
| 0.3 | 12주마다 | 10 | 3주마다 |
| 1 | 4주마다 | 1 | 2주마다 |
| 1 | 4주마다 | 1 | 3주마다 |
| 1 | 4주마다 | 3 | 2주마다 |
| 1 | 4주마다 | 3 | 3주마다 |
| 1 | 4주마다 | 6 | 2주마다 |
| 1 | 4주마다 | 6 | 3주마다 |
| 1 | 4주마다 | 10 | 2주마다 |
| 1 | 4주마다 | 10 | 3주마다 |
| 1 | 6주마다 | 1 | 2주마다 |
| 1 | 6주마다 | 1 | 3주마다 |
| 1 | 6주마다 | 3 | 2주마다 |
| 1 | 6주마다 | 3 | 3주마다 |
| 1 | 6주마다 | 6 | 2주마다 |
| 1 | 6주마다 | 6 | 3주마다 |
| 1 | 6주마다 | 10 | 2주마다 |
| 1 | 6주마다 | 10 | 3주마다 |
| 1 | 12주마다 | 1 | 2주마다 |
| 1 | 12주마다 | 1 | 3주마다 |
| 1 | 12주마다 | 3 | 2주마다 |
| 1 | 12주마다 | 3 | 3주마다 |
| 1 | 12주마다 | 6 | 2주마다 |
| 1 | 12주마다 | 6 | 3주마다 |
| 1 | 12주마다 | 10 | 2주마다 |
| 1 | 12주마다 | 10 | 3주마다 |
| 3 | 4주마다 | 1 | 2주마다 |
| 3 | 4주마다 | 1 | 3주마다 |
| 3 | 4주마다 | 3 | 2주마다 |
| 3 | 4주마다 | 3 | 3주마다 |
| 3 | 4주마다 | 6 | 2주마다 |
| 3 | 4주마다 | 6 | 3주마다 |
| 3 | 4주마다 | 10 | 2주마다 |
| 3 | 4주마다 | 10 | 3주마다 |
| 3 | 6주마다 | 1 | 2주마다 |
| 3 | 6주마다 | 1 | 3주마다 |
| 3 | 6주마다 | 3 | 2주마다 |
| 3 | 6주마다 | 3 | 3주마다 |
| 3 | 6주마다 | 6 | 2주마다 |
| 3 | 6주마다 | 6 | 3주마다 |
| 3 | 6주마다 | 10 | 2주마다 |
| 3 | 6주마다 | 10 | 3주마다 |
| 3 | 12주마다 | 1 | 2주마다 |
| 3 | 12주마다 | 1 | 3주마다 |
| 3 | 12주마다 | 3 | 2주마다 |
| 3 | 12주마다 | 3 | 3주마다 |
| 3 | 12주마다 | 6 | 2주마다 |
| 3 | 12주마다 | 6 | 3주마다 |
| 3 | 12주마다 | 10 | 2주마다 |
| 3 | 12주마다 | 10 | 3주마다 |
특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 약 4주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg 약 12주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 4주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는, 임의로 단일요법으로서, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 12주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 적어도 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월 동안 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월까지 동안 대상체에게 투여된다.
특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는 200 mg으로 3주마다 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여, 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는 약 200 mg으로 3주마다 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는 200 mg으로 약 3주마다 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, AGEN1884 (IgG1)는 약 200 mg으로 약 3주마다 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 200 mg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 약 4주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 200 mg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 약 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 200 mg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 약 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 약 12주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 200 mg으로 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 4주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 200 mg으로 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 6주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 200 mg으로 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여되는 펨브롤리주맙과 조합하여 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 또는 3 mg/kg으로 12주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 펨브롤리주맙은 적어도 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월 동안 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체 및 펨브롤리주맙은 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월까지 동안 대상체에게 투여된다.
특정 양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체, 예를 들어, AGEN2034 (IgG4 S228P)는, 임의로 단일요법으로서, 표 13의 단일 열에 나타낸 대략의 투여량 및 대략의 빈도로 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는, 임의로 단일요법으로서, 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 약 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는, 임의로 단일요법으로서, 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 약 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는, 임의로 단일요법으로서, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 2주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는, 임의로 단일요법으로서 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 또는 10 mg/kg으로 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월 동안 대상체에게 투여된다. 특정 양태에서, 항-PD-1 항체는 3, 6, 9, 12, 18, 또는 24개월까지 동안 대상체에게 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 치료 조합물 및/또는 다특이성 항체를 대상체에게 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여함을 포함하여, 혈관육종을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 대상체에게는 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체 및 본원에 기술된 항-PD-1 항체를 포함하는 치료 조합물이 투여된다. 특정 양태에서, 이러한 치료 조합물 중의 항-CTLA-4 항체의 유효량은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여되고 항-PD-1 항체는 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 6 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 (예를 들어, 정맥내, 종양내, 또는 피하) 투여된다. 특정 양태에서, 항-CTLA-4 항체는 0.1 mg/kg으로 (예를 들어, 정맥내) 투여되고 항-PD-1 항체는 3 mg/kg으로, 임의로 1주, 2주 또는 3주마다 (예를 들어, 정맥내) 투여된다.
6.5 항체 생산
CTLA-4 및/또는 PD-1, (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 PD-1)에 특이적으로 결합하는 단일특이성 또는 다특이성 (예를 들어, 이특이성) 항체를 포함하는 항체는 항체의 합성에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면, 화학적 합성에 의해 또는 재조합 발현 기술에 의해 생산될 수 있다. 본원에 기술된 방법은, 달리 나타내지 않는 한, 분자 생물학, 미생물학, 유전 분석, 재조합 DNA, 유기 화학, 생화학, PCR, 올리고뉴클레오타이드 합성 및 변형, 핵산 혼성화, 및 당업계의 기술 내의 관련 분야의 통상적인 기술을 이용한다. 이러한 기술들은, 예를 들면, 본원에 인용된 참고문헌에 기술되어 있으며 문헌에 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, 문헌[Maniatis T et al., (1982) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrook J et al., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausubel FM et al. , Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (1987 and annual updates) Gait (ed.) (1984) Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein (ed.) (1991) Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birren B et al., (eds.) (1999) Genome Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]을 참고한다.
특정 양태에서, 본원에 기술된 항체는, 예를 들어, DNA 서열의 합성, 유전자 조작을 통한 생성을 수반하는 임의의 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리되는 항체 (예를 들어, 재조합 항체)이다. 특정 양태에서, 이러한 항체는 생체내에서 동물 또는 포유류 (예를 들어, 인간)의 항체 생식계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않는 서열 (예를 들어, DNA 서열 또는 아미노산 서열)을 포함한다.
특정 양태에서, 본원에는 본원에 기술된 세포 또는 숙주 세포를 배양함을 포함하여, (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 단일특이성 또는 다특이성 항체를 포함한) CTLA-4 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 본원에 기술된 세포 또는 숙주 세포 (예를 들어, 본원에 기술된 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포 또는 숙주 세포)를 사용하여 항체를 발현시킴 (예를 들어, 재조합적으로 발현시킴)을 포함하여, (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 인간 PD-1에 결합하는 단일특이성 또는 다특이성 항체를 포함한) CTLA-4 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 제조하는 방법이 제공된다. 특정 양태에서, 세포는 단리된 세포이다. 특정 양태에서, 외인성 폴리뉴클레오티드가 세포에 도입되었다. 특정 양태에서, 상기 방법은 세포 또는 숙주 세포로부터 수득된 항체를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
다클론 항체를 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌[Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., eds., John Wiley and Sons, New York] 참조).
단클론 항체는 하이브리도마, 재조합, 및 파지 디스플레이 기술, 또는 이들의 조합의 사용을 포함하여 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 단클론 항체는 당업계에 공지되고, 예를 들면, 문헌[Harlow E & Lane D, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling GJ et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)]에 교시된 것들을 포함한 하이브리도마 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "단클론 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체에 제한되지 않는다. 예를 들면, 단클론 항체는 본원에 기술된 항체를 외인성으로 발현하는 숙주 세포로부터 재조합적으로 생산될 수 있다.
특정 양태에서, "단클론 항체"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 단세포 (예를 들어, 재조합 항체를 생산하는 하이브리도마 또는 숙주 세포)에 의해 생산되는 항체이며, 여기서 항체는, 예를 들어, ELISA 또는 당업계에 또는 본원에 제공된 실시예에 공지된 다른 항원-결합 또는 경쟁적 결합 검정에 의해 결정되는 바와 같이 CTLA-4 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 PD-1에 결합하는 단일특이성 또는 다특이성 항체를 포함함)에 특이적으로 결합한다. 특정 양태에서, 단클론 항체는 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. 특정 양태에서, 단클론 항체는 일가 항체 또는 다가 (예를 들어, 이가) 항체이다. 특정 양태에서, 단클론 항체는 Fab 단편 또는 F(ab')2 단편일 수 있다. 본원에 기술된 단클론 항체는, 예를 들면, 문헌[Kohler G & Milstein C (1975) Nature 256: 495]에 기술된 바와 같은 하이브리도마 방법으로 제조될 수 있거나, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 기술을 사용하여 파지 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 클론성 세포주 및 이에 의해 발현된 단클론 항체의 제조를 위한 또 다른 방법들이 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 참조; Chapter 11 in: Short Protocols in Molecular Biology, (2002) 5th Ed., Ausubel FM et al., supra).
하이브리도마 기술을 사용하여 특정 항체를 생산하고 스크리닝하는 방법은 일상적이며 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적합한 숙주 동물, 예를 들어 양, 염소, 토끼, 랫트, 햄스터 또는 짧은 꼬리 원숭이를 면역화하여, 면역화에 사용된 단백질 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 또는 PD-1))에 특이적으로 결합하는 항체를 생산하거나 생산할 수 있는 림프구를 유도한다. 대안적으로, 림프구를 시험관내에서 면역화시킬 수 있다. 그후 림프구를 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 융합제를 사용하여 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 형성한다 (Goding JW (Ed), Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). 추가로, RIMMS (반복 면역화 다중 부위; repetitive immunization multiple sites) 기술이 동물을 면역화시키는데 사용될 수 있다 (Kilpatrick KE et al., (1997) Hybridoma 16:381-9, 전문이 참고로 포함됨).
몇몇 양태에서, 마우스 (또는 다른 동물, 예를 들어 랫트, 원숭이, 당나귀, 돼지, 양, 햄스터, 또는 개)를 항원 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 또는 PD-1))으로 면역화할 수 있으며 일단 면역 반응이 검출되면, 예를 들어, 항원에 특이적인 항체가 마우스 혈청에서 검출되면, 마우스 비장을 수확하고 비장세포를 단리한다. 그후, 비장세포를 널리 공지된 기술에 의해 임의의 적합한 골수종 세포, 예를 들면 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC®) (Manassas, VA)로부터 이용 가능한 세포주 SP20로부터의 세포에 융합시켜 하이브리도마를 형성한다. 하이브리도마를 선택하고 한계 희석에 의해 클로닝한다. 특정 양태에서, 면역화된 마우스의 림프절을 수확하고 NS0 골수종 세포와 융합시킨다.
이렇게 하여 제조된 하이브리도마 세포를 융합되지 않은 부모 골수종 세포의 성장 또는 생존을 억제하는 하나 이상의 물질을 임의로 함유하는 적합한 배양 배지에서 접종하여 성장시킨다. 예를 들면, 부모 골수종 세포에 효소 하이포크산틴 구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제 (HGPRT 또는 HPRT)가 결핍된다면, 하이브리도마를 위한 배양 배지는 전형적으로 하이포크산틴, 아미노프테린, 및 티미딘 (HAT 배지)을 포함할 것이며, 이 물질이 HGPRT-결핍 세포의 성장을 막는다.
특정 양태들은 효율적으로 융합하며, 선택된 항체-생산 세포에 의한 항체의 안정적인 고수준 생산을 지원하고, HAT 배지와 같은 배지에 민감한 골수종 세포를 사용한다. 이러한 골수종 세포주에는 뮤린 골수종 세포주, 예를 들어 NS0 세포주 또는 미국 캘리포니아주 샌디 에이고에 소재하는 Salk Institute Cell Distribution Center로부터 이용 가능한 MOPC-21 및 MPC-11 마우스 종양 및 미국 매릴랜드주 록빌에 소재하는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 이용 가능한 SP-2 또는 X63-Ag8.653 세포으로부터 유도된 것들이 있다. 인간 골수종 및 마우스-인간 이형골수종(heteromyeloma) 세포주가 또한 인간 단클론 항체의 생산을 위해 기술된 바 있다 (Kozbor D (1984) J Immunol 133: 3001-5; Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
하이브리도마 세포가 성장하는 배양 배지를 CTLA-4 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 PD-1)에 대해 지시된 단클론 항체의 생산에 대해 분석한다. 하이브리도마 세포에 의해 생산된 단클론 항체의 결합 특이성은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, 면역침강에 의해 또는 시험관내 결합 검정, 예를 들어 방사면역검정 (RIA) 또는 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다.
목적하는 특이성, 친화도, 및/또는 활성의 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 확인한 후, 제한 희석 과정에 의해 클론을 서브클로닝하고 표준 방법에 의해 성장시킬 수 있다 (Goding JW (Ed), Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, supra). 이러한 목적을 위한 적합한 배양 배지는, 예를 들면, D-MEM 또는 RPMI 1640 배지를 포함한다. 또한, 하이브리도마 세포는 동물에서 복수 종양으로서 생체내에서 성장될 수 있다.
서브클론에 의해 분비된 단클론 항체는, 예를 들면, 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 또는 친화도 크로마토그래피와 같은 통상의 면역글로불린 정제 과정에 의해 배양 배지, 복수액, 또는 혈청으로부터 적절하게 단리된다.
본원에 기술된 항체는 당업계의 숙련가들에게 공지된 임의의 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 Fab 및 F(ab')2 단편은 (Fab 단편을 생산하기 위해) 파파인 또는 (F(ab')2 단편을 생산하기 위해) 펩신과 같은 효소를 사용하여, 면역글로불린 분자의 단백질가수분해적 분할에 의해 생산될 수 있다. Fab 단편은 사량체 항체 분자의 두 개의 동일한 아암 중의 하나에 상응하며 중쇄의 VH 및 CH1 도메인과 쌍을 이루는 완전 경쇄를 함유한다. F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 사량체성 항체 분자의 두 개의 항원-결합 아암을 함유한다.
게다가, 본원에 기술된 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 당업계에 공지된 다양한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 파지 디스플레이 방법에서, 단백질을 이들을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 지니는 파지 입자의 표면 상에 표시한다. 특히, 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 서열을 동물 cDNA 라이브러리 (예를 들어, 영향을 받은 조직의 인간 또는 뮤린 cDNA 라이브러리)로부터 증폭시킨다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 PCR에 의해 scFv 링커와 함께 재조합하고 파지미드 벡터에 클로닝한다. 벡터를 이. 콜라이(E. coli)에서 전기천공시키고, 이. 콜라이를 보조 파지(helper phage)로 감염시킨다. 이러한 방법에 사용되는 파지는 전형적으로 fd 및 M13을 포함하는 사상 파지이며, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 통상적으로 파지 유전자 III 또는 유전자 VIII에 재조합적으로 융합된다. 특정 항원에 결합하는 항체를 발현하는 파지는, 예를 들어, 표지된 항원 또는 고체 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 사용하여 선택되거나 항원으로 확인될 수 있다. 본원에 기술된 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 파지 디스플레이 방법의 예는 문헌[Brinkman U et al., (1995) J Immunol Methods 182: 41-50; Ames RS et al., (1995) J Immunol Methods 184: 177-186; Kettleborough CA et al., (1994) Eur J Immunol 24: 952-958; Persic L et al., (1997) Gene 187: 9-18; Burton DR & Barbas CF (1994) Advan Immunol 57: 191-280; PCT 출원 제PCT/GB91/001134호; 국제 공보 제WO 90/02809호, 제WO 91/10737호, 제WO 92/01047호, 제WO 92/18619호, 제WO 93/11236호, 제WO 95/15982호, 제WO 95/20401호, 및 제WO 97/13844호; 및 미국 특허 제5,698,426호, 제5,223,409호, 제5,403,484호, 제5,580,717호, 제5,427,908호, 제5,750,753호, 제5,821,047호, 제5,571,698호, 제5,427,908호, 제5,516,637호, 제5,780,225호, 제5,658,727호, 제5,733,743호, 및 제5,969,108호]에 개시된 것들을 포함한다.
상기 참고문헌에 기술된 바와 같이, 파지 선택 후, 파지로부터의 항체 코딩 영역을 단리하고 인간 항체를 포함한 항체를 생성하는데 사용할 수 있으며, 예를 들어, 아래 기술된 바와 같이 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모, 및 박테리아를 포함한 임의의 원하는 숙주에서 발현시킬 수 있다. Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편과 같은 항체를 재조합적으로 생산하기 위한 기술은 또한 문헌[PCT 공보 제WO 92/22324호; Mullinax RL et al., (1992) BioTechniques 12(6): 864-9; Sawai H et al., (1995) Am J Reprod Immunol 34: 26-34; and Better M et al., (1988) Science 240: 1041-1043]에 개시된 바와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이용될 수 있다.
하나의 측면에서, 항체를 생성하기 위해, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열, 제한 부위, 및 제한 부위를 보호하기 위한 측면 서열을 포함하는 PCR 프라이머가 주형, 예를 들어, scFv 클론으로부터 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열을 증폭시키는데 사용될 수 있다. 당업계의 숙련가들에게 공지된 클로닝 기술을 이용하여, PCR 증폭된 중쇄 가변 영역을 중쇄 불변 영역을 발현하는 벡터로 클로닝할 수 있고, PCR 증폭된 경쇄 가변 영역을 경쇄 불변 영역, 예를 들어, 인간 카파 또는 람다 불변 영역을 발현하는 벡터로 클로닝할 수 있다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 또한 필요한 불변 영역을 발현하는 하나의 벡터로 클로닝할 수 있다. 그후, 중쇄 변환 벡터 및 경쇄 전환 벡터를 당업계의 숙련가들에게 공지된 기술을 사용하여 항체, 예를 들어, IgG를 발현하는 안정한 또는 일시적인 세포주를 생성하기 위해 세포주 내로 공동-형질감염시킨다.
키메라 항체는 항체의 다른 부분이 다른 면역글로불린 분자로부터 유도되는 분자이다. 예를 들면, 키메라 항체는 인간 항체의 불변 영역에 융합된 마우스 또는 랫트 단클론 항체의 가변 영역을 함유할 수 있다. 키메라 항체를 생산하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison SL (1985) Science 229: 1202-7; Oi VT & Morrison SL (1986) BioTechniques 4: 214-221; Gillies SD et al., (1989) J Immunol Methods 125: 191-202; 및 미국 특허 제5,807,715호, 제4,816,567호, 제4,816,397호, 및 제6,331,415호]을 참고한다.
인간화 항체는 예비결정된 항원에 결합할 수 있으며 이것은 실질적으로 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 골격 영역 및 실질적으로 비-인간 면역글로불린 (예를 들어, 뮤린 면역글로불린)의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함한다. 특정 양태에서, 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함한다. 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3, 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 인간화 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함한 면역글로불린의 임의의 클래스, 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한 임의의 동형으로부터 선택될 수 있다. 인간화 항체는 CDR-이식 (유럽 특허 제EP 239400호; 국제 공보 제WO 91/09967호; 및 미국 특허 제5,225,539호, 제5,530,101호, 및 제5,585,089호), 버니어링(veneering) 또는 리서페이싱(resurfacing) (유럽 특허 제EP 592106호 및 제EP 519596호; Padlan EA (1991) Mol Immunol 28(4/5): 489-498; Studnicka GM et al., (1994) Prot Engineering 7(6): 805-814; and Roguska MA et al., (1994) PNAS 91: 969-973), 쇄 셔플링 (미국 특허 제5,565,332호), 및, 예를 들어, 문헌[미국 특허 제6,407,213호, 미국 특허 제5,766,886호, 국제 공보 제WO 93/17105호; Tan P et al., (2002) J Immunol 169: 1119-25; Caldas C et al., (2000) Protein Eng. 13(5): 353-60; Morea V et al., (2000) Methods 20(3): 267-79; Baca M et al., (1997) J Biol Chem 272(16): 10678-84; Roguska MA et al., (1996) Protein Eng 9(10): 895 904; Couto JR et al., (1995) Cancer Res. 55 (23 Supp): 5973s-5977s; Couto JR et al., (1995) Cancer Res 55(8): 1717-22; Sandhu JS (1994) Gene 150(2): 409-10 및 Pedersen JT et al., (1994) J Mol Biol 235(3): 959-73]에 개시된 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 또한, 전문이 본원에 참고로 포함된 미국 출원 공보 제US 2005/0042664 A1호(2005년 2월 24일)]을 참고한다.
단일 도메인 항체, 예를 들면, 경쇄가 결핍된 항체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 문헌[Riechmann L & Muyldermans S (1999) J Immunol 231: 25-38; Nuttall SD et al., (2000) Curr Pharm Biotechnol 1(3): 253-263; Muyldermans S, (2001) J Biotechnol 74(4): 277-302; 미국 특허 제6,005,079호; 및 국제 공보 제WO 94/04678호, 제WO 94/25591호 및 제WO 01/44301호]을 참고한다.
또한, CTLA-4 및/또는 PD-1 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 기술을 사용하여 항원을 "모방"하는 항-이디오타입 항체를 생성시키는데 이용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 참조; Greenspan NS & Bona CA (1989) FASEB J 7(5): 437-444; and Nissinoff A (1991) J Immunol 147(8): 2429-2438).
특정 양태에서, 본원에 기술된 항-CTLA-4 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 CTLA-4 및/또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 PD-1)의 동일한 에피토프에 결합하는, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 항체이다. 특정 양태에서, 본원에 기술된 항체 중의 어느 하나가 CTLA-4 또는 PD-1 (예를 들어, 인간 CTLA-4 또는 PD-1)에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 본원에 기술된 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들면, 기능적 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없지만 인간 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 유전자이식 마우스가 사용될 수 있다. 특히, 인간 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자 복합체는 무작위적으로 또는 상동성 재조합에 의해 마우스 배아 줄기 세포에 도입될 수 있다. 대안적으로, 인간 가변 영역, 불변 영역, 및 다양성 영역은 인간 중쇄 및 경쇄 유전자 이외에 마우스 배아 줄기 세포에 도입될 수 있다. 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자는 상동성 재조합에 의한 인간 면역글로불린 유전자좌의 도입과는 별도로 또는 동시에 비기능적으로 될 수 있다. 특히, JH 영역의 동형접합 결실은 내인성 항체 생산을 방지한다. 수정된 배아 줄기 세포를 확장시키고 배반포에 미량주사하여 키메라 마우스를 생산한다. 그후, 키메라 마우스를 사육하여 인간 항체를 발현하는 동형접합 자손을 생산한다. 유전자이식 마우스를 선택된 항원, 예를 들어, 항원 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1) 중의 전부 또는 일부로 정상적인 방식으로 면역화한다. 항원에 대해 지시된 단클론 항체는 통상의 하이브리도마 기술을 사용하여 면역화된, 유전자이식 마우스로부터 수득할 수 있다. 유전자이식 마우스가 가지고 있는 인간 면역글로불린 이식유전자는 B 세포 분화 동안 재배열되고, 이어서 클래스 전환과 체세포 돌연변이를 겪는다. 따라서, 이러한 기술을 사용하여, 치료학적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체를 생산하는 것이 가능하다. 인간 항체를 생산하기 위한 이러한 기술의 개요에 대해서는, 문헌[Lonberg N & Huszar D (1995) Int Rev Immunol 13:65-93]을 참고한다. 인간 항체 및 인간 단클론 항체를 생산하기 위한 이러한 기술 및 이러한 항체를 생산하기 위한 프로토콜의 상세한 논의를 위해서는, 예를 들어, 국제 공보 제WO 98/24893호, 제WO 96/34096호 및 제WO 96/33735호; 및 미국 특허 제5,413,923호, 제5,625,126호, 제5,633,425호, 제5,569,825호, 제5,661,016호, 제5,545,806호, 제5,814,318호 및 제5,939,598호를 참고한다. 인간 항체를 생산할 수 있는 마우스의 예는 XenomouseTM (Abgenix, Inc.; 미국 특허 제6,075,181호 및 제6,150,184호), HuAb-MouseTM (Mederex, Inc./Gen Pharm; 미국 특허 제5,545,806호 및 제5,569,825호), Trans Chromo MouseTM (Kirin) 및 KM MouseTM (Medarex/Kirin)를 포함한다.
(예를 들어, 인간 CTLA-4 및/또는 PD-1에 결합하는 단일특이성 또는 다특이성 항체를 포함한) CTLA-4 및/또는 PD-1에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 면역글로불린 서열로부터 유도된 항체 라이브러리를 사용하여 상기한 파지 디스플레이 방법을 포함한 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 미국 특허 제4,444,887호, 제4,716,111호, 및 제5,885,793호; 및 국제 공보 제WO 98/46645호, 제WO 98/50433호, 제WO 98/24893호, 제WO 98/16654호, 제WO 96/34096호, 제WO 96/33735호, 및 제WO 91/10741호를 참고한다.
몇몇 양태에서, 인간 항체는 마우스-인간 하이브리도마를 사용하여 생산될 수 있다. 예를 들면, 엡스타인 바 바이러스 (EBV)로 형질전환된 인간 말초 혈액 림프구를 마우스 골수종 세포와 융합시켜 인간 단클론 항체를 분비하는 마우스-인간 하이브리도마를 생산할 수 있으며, 이러한 마우스-인간 하이브리도마를 표적 항원 (예를 들어, CTLA-4 또는 PD-1, 예를 들어, 인간 CTLA-4 또는 PD-1)에 특이적으로 결합하는 인간 단클론 항체를 분비하는 것을 결정하도록 스크리닝할 수 있다. 이러한 방법은 공지되어 있고 당업계에 기술되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Shinmoto H et al., (2004) Cytotechnology 46: 19-23; Naganawa Y et al., (2005) Human Antibodies 14: 27-31]을 참고한다.
이특이성, 2가 항체, 및 이의 제조방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,731,168호, 제5,807,706호, 제5,821,333호, 및 미국 출원 공보 제2003/020734호 및 제2002/0155537호에 기술되어 있으며; 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 이특이성 4가 항체, 및 이의 제조방법은, 예를 들면, 국제 출원 공보 제WO02/096948호 및 제WO00/44788호에 기술되어 있으며, 이들 둘 다의 기재내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 일반적으로, 문헌[Int. Appl. Publ. Nos. WO93/17715, WO92/08802, WO91/00360, and WO92/05793; Tutt et al., J. Immunol. 147:60-69 (1991); U.S. Pat. Nos. 4,474,893; 4,714,681; 4,925,648; 5,573,920; and 5,601,819; and Kostelny et al., J. Immunol. 148:1547-1553 (1992); 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다]을 참고한다.
이특이성 항체를 생성하기 위한 한 가지 방법이 "노브-인투-홀(knobs-into-holes)" 전략으로 불려왔다 (예를 들어, 문헌 참조; Intl. Publ. WO2006/028936). IgG에서 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 Ig 중쇄의 쌍형성오류(mispairing)가 이 기술에서 감소된다. 두 개의 중쇄가 직접 상호작용하는 CH3 도메인 내의 위치에서, 작은 측쇄 (홀)를 갖는 아미노산은 하나의 중쇄의 서열에 도입되고, 큰 측쇄 (노브)를 갖는 아미노산은 다른 중쇄 상의 대응 상호작용하는 잔기 위치에 도입된다. 몇몇 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 CH3 도메인이 이특이성 항체를 생성하기 위해 두 개의 폴리펩타이드 사이의 계면에서 상호작용하는 선택된 아미노산을 돌연변이시킴으로써 변형된 면역글로불린 쇄를 갖는다. 이특이성 항체는 동일한 서브클래스 (예를 들어,IgG1 또는 IgG3) 또는 상이한 서브클래스 (예를 들어, IgG1 및 IgG3, 또는 IgG3 및 IgG4)의 면역글로불린 쇄로 구성될 수 있다.
하나의 양태에서, CTLA-4 및/또는 PD-1에 결합하는 이특이성 항체는 "노브 쇄(knobs chain)"에 T366W 돌연변이 및 "홀 쇄(hole chain)"에 T366S, L368A, Y407V 돌연변이, 및 임의로, 예를 들어, EU 번호매김 시스템에 따라 번호매겨진 Y349C 돌연변이를 "노브 쇄"에 및 E356C 돌연변이 또는 S354C 돌연변이를 "홀 쇄"에 도입하고; R409D, K370E 돌연변이를 "노브 쇄"에 및 D399K, E357K 돌연변이를 "홀 쇄"에 도입하고; R409D, K370E 돌연변이를 "노브 쇄"에 및 D399K, E357K 돌연변이를 "홀 쇄"에 도입하고; T366W 돌연변이를 "노브 쇄"에 및 T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 "홀 쇄"에 도입하고; R409D, K370E 돌연변이를 "노브 쇄"에 및 D399K, E357K 돌연변이를 "홀 쇄"에 도입하고; Y349C, T366W 돌연변이를 쇄 중의 하나에 및 E356C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 대응 쇄에 도입하고; Y349C, T366W 돌연변이를 하나의 쇄에 및 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 대응 쇄에 도입하고; Y349C, T366W 돌연변이를 하나의 쇄에 및 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 대응 쇄에 도입하고; Y349C, T366W 돌연변이를 하나의 쇄에 및 S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 대응 쇄에 도입함으로써 CH3 도메인 사이에 추가의 쇄간 디설파이드 브릿지를 포함한다.
CTLA-4 및/또는 PD-1에 결합하는 이특이성 항체는, 몇몇 경우에, IgG4 및 IgG1, IgG4 및 IgG2, IgG4 및 IgG2, IgG4 및 IgG3, 또는 IgG1 및 IgG3 쇄 이형이량체를 함유할 수 있다. 이러한 이형이량체성 중쇄 항체는, 예를 들면, 이형이량체성 중쇄 형성을 찬성하도록 인간 IgG4 및 IgG1 또는 IgG3에서 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산을 변형시킴으로써, 일상적으로 조작될 수 있다.
특정 양태에서, 다특이성 (예를 들어, 이특이성) 항체는 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수 있다. 특정 양태에서, 다특이성 (예를 들어, 이특이성) 항체는 F(ab')2 단편일 수 있다. F(ab')2 단편은 힌지 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 사량체성 항체 분자의 두 개의 항원-결합 아암을 함유한다.
본원에 기술된 다특이성 (예를 들어, 이특이성) 항체는 당업계의 숙련가들에게 공지된 임의의 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기술된 F(ab')2 단편은 펩신과 같은 효소를 사용하여 면역글로불린 분자의 단백질가수분해성 분할에 의해 생산될 수 있다.
6.6
키트
또한 본원에 기술된 하나 이상의 항체, 또는 이의 치료 조합물, 약제학적 조성물, 또는 접합체를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 양태에서, 본원에는 본원에 기술된 하나 이상의 항체와 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물의 성분들 중의 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 몇몇 양태에서, 키트는 본원에 기술된 하나 이상의 약제학적 조성물 및 본원에 기술된 것과 같은 임의의 예방적 또는 치료적 제제를 함유한다. 특정 양태에서, 키트는, 예를 들어, 피토헤마글루티닌 (PHA) 및/또는 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA)와 같은 T 세포 미토겐, 또는 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 같은 TCR 복합체 자극 항체를 함유할 수 있다. 임의로 이러한 용기(들)와 관련된 것은 의약품 또는 생물학적 제제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 공고문일 수 있으며, 이러한 공고문은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
특정 양태에서, 키트는 본원에 기술된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 용기를 포함한다. 특정 양태에서, 키트는 유효량의 본원에 기술된 항-CTLA-4/PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 용기를 포함한다.
특정 양태에서, 키트는 항-CTLA-4 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함한다. 항-CTLA-4 항체와 항-PD-1 항체의 조합물은 본원에 기술된 항-CTLA-4 항체와 본원에 기술된 항-PD-1 항체의 임의의 조합물일 수 있다. 특정 양태에서, 키트는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함하며, 여기서 제1 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3과 제2 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 표 11의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 키트는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함하며, 여기서 제1 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3과 제2 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 80, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 76, 82, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 77, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 78, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 24, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 28, 31, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 34, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 20, 22, 24, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 27, 30, 36, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 32, 37, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 21, 22, 26, 29, 33, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85; 또는 21, 22, 26, 29, 35, 38, 75, 79, 81, 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 키트는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함하며, 여기서 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 표 12의 단일 열에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 특정 양태에서, 키트는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함하며, 여기서 제1 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역 및 제2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역은 각각 서열 번호 1, 14, 67, 및 74; 1, 16, 67, 및 74; 1, 17, 67, 및 74; 9, 14, 67, 및 74; 9, 17, 67, 및 74; 10, 15, 67, 및 74; 10, 17, 67, 및 74; 10, 18, 67, 및 74; 10, 19, 67, 및 74; 11, 15, 67, 및 74; 11, 14, 67, 및 74; 11, 16, 67, 및 74; 11, 17, 67, 및 74; 12, 14, 67, 및 74; 12, 16, 67, 및 74; 12, 17, 67, 및 74; 12, 19, 67, 및 74; 13, 15, 67, 및 74; 13, 17, 67, 및 74; 1, 14, 66, 및 74; 1, 16, 66, 및 74; 1, 17, 66, 및 74; 9, 14, 66, 및 74; 9, 17, 66, 및 74; 10, 15, 66, 및 74; 10, 17, 66, 및 74; 10, 18, 66, 및 74; 10, 19, 66, 및 74; 11, 15, 66, 및 74; 11, 14, 66, 및 74; 11, 16, 66, 및 74; 11, 17, 66, 및 74; 12, 14, 66, 및 74; 12, 16, 66, 및 74; 12, 17, 66, 및 74; 12, 19, 66, 및 74; 13, 15, 66, 및 74; 13, 17, 66, 및 74; 1, 14, 68, 및 74; 1, 16, 68, 및 74; 1, 17, 68, 및 74; 9, 14, 68, 및 74; 9, 17, 68, 및 74; 10, 15, 68, 및 74; 10, 17, 68, 및 74; 10, 18, 68, 및 74; 10, 19, 68, 및 74; 11, 15, 68, 및 74; 11, 14, 68, 및 74; 11, 16, 68, 및 74; 11, 17, 68, 및 74; 12, 14, 68, 및 74; 12, 16, 68, 및 74; 12, 17, 68, 및 74; 12, 19, 68, 및 74; 13, 15, 68, 및 74; 13, 17, 68, 및 74; 1, 14, 69, 및 74; 1, 16, 69, 및 74; 1, 17, 69, 및 74; 9, 14, 69, 및 74; 9, 17, 69, 및 74; 10, 15, 69, 및 74; 10, 17, 69, 및 74; 10, 18, 69, 및 74; 10, 19, 69, 및 74; 11, 15, 69, 및 74; 11, 14, 69, 및 74; 11, 16, 69, 및 74; 11, 17, 69, 및 74; 12, 14, 69, 및 74; 12, 16, 69, 및 74; 12, 17, 69, 및 74; 12, 19, 69, 및 74; 13, 15, 69, 및 74; 13, 17, 69, 및 74; 1, 14, 70, 및 74; 1, 16, 70, 및 74; 1, 17, 70, 및 74; 9, 14, 70, 및 74; 9, 17, 70, 및 74; 10, 15, 70, 및 74; 10, 17, 70, 및 74; 10, 18, 70, 및 74; 10, 19, 70, 및 74; 11, 15, 70, 및 74; 11, 14, 70, 및 74; 11, 16, 70, 및 74; 11, 17, 70, 및 74; 12, 14, 70, 및 74; 12, 16, 70, 및 74; 12, 17, 70, 및 74; 12, 19, 70, 및 74; 13, 15, 70, 및 74; 13, 17, 70, 및 74; 1, 14, 71, 및 74; 1, 16, 71, 및 74; 1, 17, 71, 및 74; 9, 14, 71, 및 74; 9, 17, 71, 및 74; 10, 15, 71, 및 74; 10, 17, 71, 및 74; 10, 18, 71, 및 74; 10, 19, 71, 및 74; 11, 15, 71, 및 74; 11, 14, 71, 및 74; 11, 16, 71, 및 74; 11, 17, 71, 및 74; 12, 14, 71, 및 74; 12, 16, 71, 및 74; 12, 17, 71, 및 74; 12, 19, 71, 및 74; 13, 15, 71, 및 74; 13, 17, 71, 및 74; 1, 14, 72, 및 74; 1, 16, 72, 및 74; 1, 17, 72, 및 74; 9, 14, 72, 및 74; 9, 17, 72, 및 74; 10, 15, 72, 및 74; 10, 17, 72, 및 74; 10, 18, 72, 및 74; 10, 19, 72, 및 74; 11, 15, 72, 및 74; 11, 14, 72, 및 74; 11, 16, 72, 및 74; 11, 17, 72, 및 74; 12, 14, 72, 및 74; 12, 16, 72, 및 74; 12, 17, 72, 및 74; 12, 19, 72, 및 74; 13, 15, 72, 및 74; 13, 17, 72, 및 74; 1, 14, 73, 및 74; 1, 16, 73, 및 74; 1, 17, 73, 및 74; 9, 14, 73, 및 74; 9, 17, 73, 및 74; 10, 15, 73, 및 74; 10, 17, 73, 및 74; 10, 18, 73, 및 74; 10, 19, 73, 및 74; 11, 15, 73, 및 74; 11, 14, 73, 및 74; 11, 16, 73, 및 74; 11, 17, 73, 및 74; 12, 14, 73, 및 74; 12, 16, 73, 및 74; 12, 17, 73, 및 74; 12, 19, 73, 및 74; 13, 15, 73, 및 74; 또는 13, 17, 73, 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 양태에서, 키트는 CTLA-4 (예를 들어, 인간 CTLA-4)에 특이적으로 결합하는 제1 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제1 용기, 및 PD-1 (예를 들어, 인간 PD-1)에 특이적으로 결합하는 제2 항체를 포함하는 약제학적 조성물로 충전된 제2 용기를 포함하며, 여기서 제1 항체와 제2 항체의 치료 조합물은 유효량으로 존재한다. 이러한 키트 중의 항-CTLA-4 항체의 양은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮거나, 같거나, 높을 수 있고, 이러한 키트 중의 항-PD-1 항체의 양은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 낮거나, 같거나, 높을 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 키트 중의 항-CTLA-4 항체의 양은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 이러한 키트 중의 항-PD-1 항체의 양은 단독으로 투여될 때의 항-PD-1 항체의 유효량보다 낮다. 특정 양태에서, 이러한 키트 중의 항-CTLA-4 항체의 양은 단독으로 투여될 때의 항-CTLA-4 항체의 유효량보다 낮고, 이러한 키트 중의 항-PD-1 항체의 양은 항-PD-1 항체 단독의 유효량보다 낮다.
7.
실시예
이 섹션 (즉, 섹션 6)의 실시예는 제한에 의해서가 아니라 예시에 의해 제공된다.
7.1
실시예
1: 항-
CTLA
-4 항체와 항-PD-1 항체의
조합물
당해 실시예는 항-CTLA-4 길항제 항체를 항-PD-1 길항제 항체와 조합하는 기능적 활성을 특성화한다. 시험된 항체의 전장 서열은 표 14에 나타내어져 있다.
7.1.
1 항
-PD-1 항체와 조합한 항-
CTLA
-4 항체의 투여량 적정
일련의 실험에서, 고정된 농도의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)와 조합하여 다양한 농도로 투여되는 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)의 기능적 활성을 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 시험하였다.
첫 번째 실험에서, 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 10 μg/ml의 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 적정의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 37℃ 및 5% CO2에서 5일 동안 준-최적 농도 (100 ng/ml)의 스타필로코커스 엔테로톡신 A (SEA) 초항원 (Toxin Technologies, Cat# at101red)으로 자극하였다. 배양물 상청액 중의 IL-2 농도를 AlphaLISA (Perkin Elmer, Cat# AL221F)로 분석하였다. 두 명의 상이한 기증자로부터의 PBMC를 시험하였다.
도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이, 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)는 용량 의존적 방식으로 IL-2 생산을 자극하였다. 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)와의 조합은 항-CTLA-4 항체 단독에 의해 유도되는 IL-2의 분비를 더욱 증진시켰다.
두 번째 실험에서, 저온보존된 인간 PBMC를 배지 (NormocinTM (Invivogen #ant-nr) 및 10% 열-불활성화된 FBS (Gibco, Invitrogen Corporation)로 보충된 RPMI1640)에 105개 세포/웰로 접종하였다. 세포를 고정된 항체 농도의 20 μg/ml의 (i) 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P), 또는 (ii) 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 용량 범위 (100 - 0.001 μg/mL)의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)의 존재하에서 준-최적 농도 (100 ng/ml)의 SEA 초항원 (Toxin Technologies, Cat# at101red)으로 자극하였다. 그후, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 5일 동안 배양하였다. 배양물 상청액 중의 IL-2 농도를 AlphaLISA (Perkin Elmer, Cat# AL221F)로 분석하였다. 두 명의 상이한 기증자로부터의 PBMC를 시험하였다.
도 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이, AGEN1884 (IgG1)와 AGEN2034 (IgG4 S228P)의 조합은 AGEN1884 (IgG1) 및 동형 대조군에 비해 자극된 PBMC에 의한 IL-2의 분비를 증진시켰다. 이러한 효과는 두 명의 기증자로부터의 PBMC에서 관찰되었다.
7.1.2 고정된 농도에서 항-
CTLA
-4 항체 및 항-PD-1 항체의 기능적 활성
두 가지 실험 각각에서, 고정된 농도의 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 및 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)의 기능적 활성을 6명의 상이한 인간 기증자로부터의 PBMC에서 시험하였다. 6명의 기증자 중 5명은 두 실험 간에 동일하였다 (기증자 5, 7, 8, 9, 및 10). 나머지 기증자들은 두 실험 간에 상이하였다 (각각 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이 기증자 6 및 11).
각 실험에서, 6명의 건강한 기증자로부터의 저온보존된 인간 PBMC를 배지 (NormocinTM (Invivogen #ant-nr) 및 10% 열-불활성화된 FBS (Gibco, Invitrogen Corporation)로 보충된 RPMI1640)에 105개 세포/웰로 접종하였다. PBMC를 10 μg/ml의 (i) 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P) 또는 (ii) 동형 대조 항체 (IgG4 S228P)와 함께 10 μg/mL의 (i) 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 또는 (ii) 동형 대조 항체 (IgG1)의 존재하에서 준-최적 농도 (100 ng/ml)의 SEA 초항원 (Toxin Technologies, Cat# at101red)으로 자극하였다. 그후, 세포를 37℃에서 5% CO2에서 5일 동안 배양하였다. 정화된 상청액을 수집하고 분석시까지 -80℃에서 저장하였다. 배양물 상청액 중의 IL-2 농도를 AlphaLISA (Perkin Elmer, Cat# AL221F)로 분석하였다.
도 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 항-PD-1 AGEN2034 항체 (IgG4 S228P) 및 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)는 지속적으로 조합하여, 각각의 이러한 항체 단독에 대해 관찰되는 수준 이상으로 활성화된 인간 PBMC의 배양물에서의 IL-2 분비를 향상시켰다. 이러한 향상은 7명의 상이한 인간 기증자로부터 수득된 PBMC에서 관찰되었다.
7.1.
3 항
-
CTLA
-4 항체 및 항-PD-1 항체는 조합하여 비-인간 영장류에서 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식을
증진시킨다
당해 실시예에서, 시노몰구스 원숭이에게 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)와 함께 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1)를 투여하고 처리한지 3일 후 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식에 있어서의 변화에 대해 평가하였다.
네 마리의 시노몰구스 원숭이를 AGEN2034 (IgG4 S228P)와 함께 AGEN1884 (IgG1)로 처리하였다. 각 원숭이에 대해, 10 mg/kg의 AGEN1884 (IgG1)를 먼저 비프라임된 정지 콕(stopcock)으로 정맥내 (지연 농축괴) 투여한 즉시 3 mg/kg AGEN2034 (IgG4 S228P)를 동일한 방식으로 투여하였다. 항체 투여 후, 3mL 염수 수세액을 농축괴와 정지 콕에 통과시켜 정확한 전량의 시험 물질이 투여되었는지 확인하였다. 각 동물의 용량 용적은 가장 최근의 체중 측정을 기준으로 하였다. 동물을 용량 투여를 위해 일시적으로 통제하였으며 진정제를 주지는 않았다. 투여 첫날을 1일로 정하였다. 혈액 샘플 (2mL)은 투여 전 -14일 (3마리 동물) 또는 -7일 (1마리 동물), 뿐만 아니라 투여한지 3일 후에 PBMC 단리 및 유동 세포계측 분석을 위해 수집하였다. 도 5a는 측정된 각 T 세포 집단 - 즉, CD4 비접촉 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95-), CD8 비접촉 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95-), CD4 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28+, CD95+), CD8 중추 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28+, CD95+), CD4 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD4+, CD28-, CD95+), 및 CD8 효과기 기억 T 세포 (CD3+, CD8+, CD28-, CD95+)를 정의하기 위한 게이팅 전략을 보여준다. 도 5b 및 5c에는 연구 중인 한 마리의 동물에 대해 사전-용량 샘플에서 (-14일) 및 항체를 투여한지 3일 후에 CD4+ 및 CD8+ 중추 기억 T 세포에서의 Ki67 및 ICOS 발현에 대한 대표적인 유동 세포계측 데이터가 나타내어져 있다. T 세포 활성화 및 증식은 사전-용량 수준에 비해, 항체 처리한지 3일 후에 CD4+ 및 CD8+ 중추 기억 T 세포 집단 둘 다에서 상승하는 것으로 밝혀졌다.
도 6a-6d에 나타낸 바와 같이, 항-CTLA-4 항체 AGEN1884 (IgG1) 및 항-PD-1 항체 AGEN2034 (IgG4 S228P)를 투여한 시노몰구스 원숭이는 사전-용량 샘플에 비해, 항체를 투여한지 3일 후 ICOS+ 및 Ki67+ 중추 기억 T 세포의 상당한 증가를 나타내었다. 이러한 결과는 연구중인 동물 중의 하나에 대한 도 5에 나타낸 데이터를 포함한다. 활성화된 및 증식하는 집단의 통계적으로 유의적인 증가가 CD8+ 중추 기억 T 세포에 대해 관찰되었다 (도 6c 및 6d). 이러한 데이터는 AGEN1884 (IgG1) 및 AGEN2034 (IgG4 S228P) 병용 치료가 중추 기억 T 세포 활성화 및 증식을 증가시켰음을 보여준다.
7.2
실시예
2: 항-
CTLA
-4 항체의
에피토프
맵핑
AGEN1884의 Fab 단편 (AGEN1884-Fab)과 인간 CTLA-4의 세포외 도메인의 상호작용을 수소-중수소 교환 (HDX) 질량 분석법으로 연구하였다. pH 7.4의 인산염 완충 염수 용액 중의 CTLA-4 세포외 도메인을 단독으로 또는 AGEN1884-Fab와 함께 10배 용적의 중수소 산화물 표지화 완충액으로 희석시키고 실온에서 다양한 기간 (0, 60, 300, 1800, 및 7200초) 동안 배양하였다. 수소에 대한 중수소의 교환을 1 용적의 4M 구아니딘 하이드로클로라이드, 0.85M TCEP (트리스(2-카복시에틸)포스핀) 완충액을 첨가함으로써 켄칭시켰으며 최종 pH는 2.5이었다. 그후, 샘플을 온-컬럼 펩신/프로테아제 타입 XIII 소화 및 LC-MS 분석에 적용하였다. 질량 스펙트럼은 MS 전용 모드로 기록하였다. 중수소 삽입의 계산을 위해, 주어진 펩타이드에 대한 질량 스펙트럼을 추출된 이온 크로마토그램 피크에 걸쳐 합하고 가중 평균 m/z를 계산하였다. 고유 펩타이드의 질량 (0분)에서 가중 평균 질량까지의 질량 증가는 중수소 삽입의 수준에 상응한다. 모든 펩타이드에 대한 교환 시간에 대한 중수소 축적 곡선을 추가 분석을 위해 플롯팅하고 HDExaminer 소프트웨어로 비교하였다.
대부분의 CTLA-4 펩타이드는 항-인간 CTLA-4 Fab가 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 동일하거나 유사한 중수소 수준을 보였다. 그러나, 몇몇 펩타이드 절편은 Fab 결합시 유의적으로 중수소 삽입을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 단락에서 모든 잔기는 서열 번호 96에 따라 번호매겨진다. 두 개의 영역, 잔기 80-82 (QVT, 서열 번호 102) 및 잔기 135-149 (YPPPYYLGIGNGTQI, 서열 번호 100)는 인간 CTLA-4가 Fab에 결합되었을 때 강력한 중수소 보호를 경험하였다. 중수소 흡수의 가장 큰 감소는 잔기 140-141 (YL)에서 관찰되었으며, 따라서 이것이 CTLA-4에 대한 AGEN1884의 에피토프의 주요 특징인 것으로 보인다. AGEN1884가 강력하게 결합하는 (데이터는 나타내지 않음) 인간 및 시노몰구스 원숭이 CTLA-4의 서열의 조사는 위치 141에서 류신에 대한 메티오닌 치환을 제외하고는 상기한 두 개의 영역에서 거의 완전한 서열 동일성을 드러내었다 (도 7a). 대조적으로, AGEN1884는 4개의 위치 중 3개에서 잔기 140-143 (YLGI, 서열 번호 97)의 인간 CTLA-4와는 상이한 마우스 또는 랫트 CTLA-4 (데이터는 나타내지 않음)에 상당한 정도까지 결합하지 않는다 (도 7a). 추가의 선택성 데이터는 AGEN1884가 인간 및 시노몰구스 원숭이 CTLA-4에 높은 특이성으로 결합하고 CD28, ICOS, BTLA 및 PD-1을 포함한 다른 관련 CD28 계열에는 결합하지 않음을 보여준다 (데이터는 나타내지 않음). 이들 관련 단백질들 간의 서열 비교는 비-CTLA-4 단백질 모두가 잔기 140-143 (YLGI, 서열 번호 97)에서 상이함을 보이며 (도 7b), 이것은 AGEN1884의 결합에 대한 이러한 에피토프의 중요성을 더욱 뒷받침한다.
7.3
실시예
3: 항-PD-1 항체의
에피토프
맵핑
항-PD-1 항체 AGEN2034의 에피토프를 수소-중수소 교환 (HDX) 질량 분석법과 Pepscan 분석을 사용하여 특성화하였다.
7.3.1 수소-중수소 교환 (
HDX
) 질량 분석법을 사용한 항-PD-1
Fab의
에피토프
맵핑
AGEN2034의 Fab 단편 (AGEN2034-Fab)과 인간 PD-1의 세포외 도메인의 상호작용을 수소-중수소 교환 (HDX) 질량 분석법에 의해 연구하였다.
재조합 His-태그된 인간 PD-1은 Sino Biological Inc (Cat# 10377-H08H)로부터 입수하였다. 사용될 때, 탈글리코실화된 PD-1은 37℃에서 4시간 동안 6 μl의 PNGase F와 배양된 300 μg의 재조합 His-태그된 인간 PD-1 단백질로부터 제조하였다. 항-PD-1 항체의 Fab 단편은 프로테아제 처리에 의해 AGEN2034로부터 제조하였다.
펩신/프로테아제 XVIII 소화를 위해, 135μl의 4M 구아니딘 하이드로 클로라이드, 0.85M TCEP 완충액 (최종 pH는 2.5이다)를 첨가하고 혼합물을 11℃에서 3분간 배양함으로써 125 μl 대조 완충액 (50mM 인산염, 100mM 염화나트륨, pH 7.4) 중 4.0 μg의 천연 또는 탈글리코실화된 인간 PD-1을 변성시켰다. 그후, 혼합물을 내부 패킹된 펩신/프로테아제 XVIII 컬럼을 사용하여 온-칼럼 펩신/프로테아제 XVIII 소화에 적용시키고, 생성된 펩타이드를 Q ExactiveTM 하이브리드 사중 극자-오비트랩 질량 분광계 (Thermo)에 결합된 Waters Acquity UPLC로 이루어진 UPLC-MS 시스템을 사용하여 분석하였다. 펩타이드를 2-27% 용매 B (아세토니트릴 중 0.2% 포름산)로부터 19 min 구배로 50 mm Х 1 mm C8 컬럼 상에서 분리하였다. Mascot로 인간 PD-1 서열에 대한 MS/MS 데이터를 검색함을 통해 펩타이드 동정을 수행하였다. 전구체 및 및 생성물 이온에 대한 질량 허용치(mass tolerance)는 각각 10 ppm 및 0.05 Da이었다.
10 μl 인간 PD-1 (4.0 μg) 또는 10 μl 인간 PD-1 및 Fab 혼합물 (4.0 μg : 4.0 μg)을 11℃에서 0초, 60초, 600초, 및 3600초 동안 125 μl 중수소 산화물 표지화 완충액 (50 mM 인산나트륨, 100 mM 염화나트륨, pD 7.4)과 배양하였다. 135 μl의 4 M 구아니딘 하이드로클로라이드, 0.85 M TCEP 완충액을 첨가함으로써 수소/중수소 교환을 켄칭시켰으며 최종 pH는 2.5이었다. 이어서, 켄칭된 샘플을 상기한 바와 같은 온 컬럼 펩신/프로테아제 XVIII 소화 및 LC-MS 분석에 적용하였다. 질량 스펙트럼을 MS 전용 모드로 기록하였다.
원시 MS 데이터를 H/D 교환 MS 데이터의 분석을 위한 소프트웨어인 HDX WorkBench를 사용하여 처리하였다 (J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2012, 23 (9), 1512-1521, 전문이 본원에 참고로 포함됨). 중수소 수준은 중수소화 펩타이드와 이의 고유 형태 (t0) 사이의 평균 질량 차이를 사용하여 계산하였다.
His-태그없는 탈글리코실화된 인간 PD-1에 대해 85.4%의 서열 커버리지가 달성되었다. 대부분의 PD-1 펩타이드는 항-인간 PD-1 Fab가 존재하는 및 존재하지 않는 상태에서 동일하거나 유사한 중수소 수준을 보였다. 그러나, 몇몇 펩타이드 절편은 Fab 결합시 유의적으로 중수소 삽입을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이 단락에서 모든 잔기는 서열 번호 96에 따라 번호매겨진다. 탈글리코실화된 인간 PD-1은 잔기 127-142 (SLAPKAQIKESLRAEL, 서열 번호 103)에서 항-인간 PD-1 Fab에 결합시 중수소 흡수에 있어서 강한 감소를 나타내었다. 또한, 중수소 흡수의 감소는 항-인간 PD-1 Fab에 결합시 잔기 25-42 (LDSPDRPWNPPTFSPALL) (서열 번호 104)에서 관찰되었다.
7.3.2
Pepscan
분석을 사용한 항-PD-1 항체의
에피토프
맵핑
항-PD-1 항체 AGEN2034의 결합을 칩-결합된 펩타이드 어레이로서 제조된 합성된 PD-1 펩타이드 단편에 대해 측정하였다. 분석은 네덜란드 렐리스타트에 소재하는 Pepscan Presto BV에 의해 수행되었다. 간략하게, 인간 PD-1의 에피토프를 재작제하기 위해, 펩타이드의 라이브러리를 합성하였다. 아미노 관능화된 폴리프로필렌 지지체는 독점 친수성 중합체 제형으로 그래프팅한 다음 디사이클로헥실카보디이미드 (DCC)와 N하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)를 사용하여 t-부틸옥시카보닐-헥사메틸렌디아민 (BocHMDA)와 반응시키고 이어서 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용하여 Boc-그룹을 절단함으로써 수득되었다. 표준 Fmoc-펩타이드 합성이 맞춤형 개질된 JANUS 액체 처리 스테이션 (Perkin Elmer)에 의해 아미노-관능화된 고체 지지체 상에서 펩타이드를 합성하는데 사용되었다. 구조적 모방체의 합성은 Pepscan의 독점적인 CLIPS (Chemically Linked Peptides on Scaffolds) 기술을 사용하여 수행되었다. CLIPS 기술은 펩타이드를 단일 루프, 이중 루프, 삼중 루프, 시트형 폴드, 나선형 폴드 및 이들의 조합으로 구조화할 수 있게 한다. 각각의 합성된 펩타이드에 대한 항체의 결합을 PEPSCAN-기반 ELISA에서 시험하였다. 펩타이드 어레이를 1차 항체 용액과 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 세척 후, 펩타이드 어레이를 염소 항-인간 HRP 접합체 (Southern Biotech, Cat# 2010-05)와 함께 25℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 후, 퍼옥시다제 기질 2,2'-아지노-디-3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트 (ABTS) 및 20 μl/ml의 3% H2O2를 가하였다. 1시간 후, 발색을 전하 결합 소자(CCD) - 카메라 및 이미지 처리 시스템을 사용하여 측정하고 정량하였다.
Pepscan 연구는 항-PD-1 항체 AGEN2034가 서열 번호 96에 따라 번호매겨진, 잔기 26-35 (DSPDRPWNPP, 서열 번호 105), 잔기 150-158 (EVPTAHPSP, 서열 번호 106), 및 잔기 126-133 (ISLAPKAQ, 서열 번호 107)을 포함한 인간 PD-1의 스트레치를 인식한다는 것을 보여주었다.
* * *
본 발명은 본원에 기술된 특정 양태들에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 기술된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 개질이 상기한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업계의 숙련가들에게 명백해질 것이다. 이러한 개질은 첨부된 청구항의 범위 내에 드는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌 (예를 들어, 공보 또는 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개별적인 참고문헌 (예를 들어, 공보 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 전문이 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 지시되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또 다른 양태들은 하기 청구범위 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> AGENUS INC.
LUDWIG INSTITUTE FOR CANCER RESEARCH LTD.
MEMORIAL SLOAN KETTERING CANCER CENTER
<120> ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF
<130> IPA190685-US
<150> US 62/586,605
<151> 2017-11-15
<150> US 62/582,814
<151> 2017-11-07
<150> US 62/570,451
<151> 2017-10-10
<150> US 62/431,279
<151> 2016-12-07
<160> 120
<170> PatentIn version 3.5
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<213> Homo sapiens
<400> 49
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
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225 230 235 240
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Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
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275 280 285
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<211> 447
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<400> 52
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
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130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
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Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
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Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
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Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
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Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
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Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
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<211> 4
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<213> Homo sapiens
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Tyr Leu Gly Ile
1
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<211> 9
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<213> Homo sapiens
<400> 98
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<213> Homo sapiens
<400> 99
Tyr Leu Gly Ile Gly Asn Gly Thr Gln Ile
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<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr Leu Gly Ile Gly Asn Gly Thr Gln Ile
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Gln Val Thr
1
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<211> 16
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<213> Homo sapiens
<400> 103
Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu
1 5 10 15
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<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala
1 5 10 15
Leu Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 105
Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 107
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1 5
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<211> 223
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 108
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1 5 10 15
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<211> 223
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 109
Met Ala Cys Leu Gly Leu Arg Arg Tyr Lys Ala Gln Leu Gln Leu Pro
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Ser Arg Thr Trp Pro Phe Val Ala Leu Leu Thr Leu Leu Phe Ile Pro
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Met Thr Glu Val Cys Ala Thr Thr Phe Thr Glu Lys Asn Thr Val Gly
85 90 95
Phe Leu Asp Tyr Pro Phe Cys Ser Gly Thr Phe Asn Glu Ser Arg Val
100 105 110
Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Leu
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Phe Val Gly Met Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
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Asp Phe Leu Leu Trp Ile Leu Val Ala Val Ser Leu Gly Leu Phe Phe
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Tyr Ser Phe Leu Val Ser Ala Val Ser Leu Ser Lys Met Leu Lys Lys
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Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
210 215 220
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<211> 223
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 110
Met Ala Cys Leu Gly Leu Gln Arg Tyr Lys Thr His Leu Gln Leu Pro
1 5 10 15
Ser Arg Thr Trp Pro Phe Gly Val Leu Leu Ser Leu Leu Phe Ile Pro
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Ser Ser His Gly Val Ala Ser Phe Pro Cys Glu Tyr Ala Ser Ser His
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Val Thr Glu Val Cys Ala Thr Thr Phe Thr Val Lys Asn Thr Leu Gly
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Phe Leu Asp Asp Pro Phe Cys Ser Gly Thr Phe Asn Glu Ser Arg Val
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Asn Leu Thr Ile Gln Gly Leu Arg Ala Ala Asp Thr Gly Leu Tyr Phe
115 120 125
Cys Lys Val Glu Leu Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Phe Val Gly Met Gly
130 135 140
Asn Gly Thr Gln Ile Tyr Val Ile Asp Pro Glu Pro Cys Pro Asp Ser
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Pro Glu Cys Glu Lys Gln Phe Gln Pro Tyr Phe Ile Pro Ile Asn
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
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Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
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Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
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Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
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Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
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<211> 199
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Met Lys Ser Gly Leu Trp Tyr Phe Phe Leu Phe Cys Leu Arg Ile Lys
1 5 10 15
Val Leu Thr Gly Glu Ile Asn Gly Ser Ala Asn Tyr Glu Met Phe Ile
20 25 30
Phe His Asn Gly Gly Val Gln Ile Leu Cys Lys Tyr Pro Asp Ile Val
35 40 45
Gln Gln Phe Lys Met Gln Leu Leu Lys Gly Gly Gln Ile Leu Cys Asp
50 55 60
Leu Thr Lys Thr Lys Gly Ser Gly Asn Thr Val Ser Ile Lys Ser Leu
65 70 75 80
Lys Phe Cys His Ser Gln Leu Ser Asn Asn Ser Val Ser Phe Phe Leu
85 90 95
Tyr Asn Leu Asp His Ser His Ala Asn Tyr Tyr Phe Cys Asn Leu Ser
100 105 110
Ile Phe Asp Pro Pro Pro Phe Lys Val Thr Leu Thr Gly Gly Tyr Leu
115 120 125
His Ile Tyr Glu Ser Gln Leu Cys Cys Gln Leu Lys Phe Trp Leu Pro
130 135 140
Ile Gly Cys Ala Ala Phe Val Val Val Cys Ile Leu Gly Cys Ile Leu
145 150 155 160
Ile Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro
165 170 175
Asn Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser
180 185 190
Arg Leu Thr Asp Val Thr Leu
195
<210> 113
<211> 289
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Lys Thr Leu Pro Ala Met Leu Gly Thr Gly Lys Leu Phe Trp Val
1 5 10 15
Phe Phe Leu Ile Pro Tyr Leu Asp Ile Trp Asn Ile His Gly Lys Glu
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Ser Cys Asp Val Gln Leu Tyr Ile Lys Arg Gln Ser Glu His Ser Ile
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Leu Ala Gly Asp Pro Phe Glu Leu Glu Cys Pro Val Lys Tyr Cys Ala
50 55 60
Asn Arg Pro His Val Thr Trp Cys Lys Leu Asn Gly Thr Thr Cys Val
65 70 75 80
Lys Leu Glu Asp Arg Gln Thr Ser Trp Lys Glu Glu Lys Asn Ile Ser
85 90 95
Phe Phe Ile Leu His Phe Glu Pro Val Leu Pro Asn Asp Asn Gly Ser
100 105 110
Tyr Arg Cys Ser Ala Asn Phe Gln Ser Asn Leu Ile Glu Ser His Ser
115 120 125
Thr Thr Leu Tyr Val Thr Asp Val Lys Ser Ala Ser Glu Arg Pro Ser
130 135 140
Lys Asp Glu Met Ala Ser Arg Pro Trp Leu Leu Tyr Arg Leu Leu Pro
145 150 155 160
Leu Gly Gly Leu Pro Leu Leu Ile Thr Thr Cys Phe Cys Leu Phe Cys
165 170 175
Cys Leu Arg Arg His Gln Gly Lys Gln Asn Glu Leu Ser Asp Thr Ala
180 185 190
Gly Arg Glu Ile Asn Leu Val Asp Ala His Leu Lys Ser Glu Gln Thr
195 200 205
Glu Ala Ser Thr Arg Gln Asn Ser Gln Val Leu Leu Ser Glu Thr Gly
210 215 220
Ile Tyr Asp Asn Asp Pro Asp Leu Cys Phe Arg Met Gln Glu Gly Ser
225 230 235 240
Glu Val Tyr Ser Asn Pro Cys Leu Glu Glu Asn Lys Pro Gly Ile Val
245 250 255
Tyr Ala Ser Leu Asn His Ser Val Ile Gly Pro Asn Ser Arg Leu Ala
260 265 270
Arg Asn Val Lys Glu Ala Pro Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Cys Val Arg
275 280 285
Ser
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preference with respect to those in the annotations
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Gly Leu Met Gly Pro Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Leu Met Gly Pro Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
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Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
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Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
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Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
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435 440
<210> 118
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly
325
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<400> 119
000
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<213> Artificial Sequence
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asn Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435
Claims (144)
- 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는, 면역 반응을 증진 또는 유도함으로써 대상체에서 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 치료 조합물 (therapeutic combination)로서, 여기서
(a) 제1 단리된 항체가 각각 서열번호 20, 22, 및 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열번호 27, 30, 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
(b) 제2 단리된 항체가 각각 서열번호 75, 76, 및 81에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열번호 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 치료 조합물. - 제1항에 있어서, 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 치료 조합물.
- 제1항에 있어서, 제1 단리된 항체가 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 59의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 치료 조합물.
- 제1항에 있어서, 제1 단리된 항체가 인간 CTLA-4에 길항적인, 치료 조합물.
- 제1항에 있어서, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 치료 조합물.
- 제1항에 있어서, 제2 단리된 항체가 서열번호 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 93의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 치료 조합물.
- 제1항에 있어서, 제2 단리된 항체가 인간 PD-1에 길항적인, 치료 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 제1 단리된 항체가 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg으로 투여되거나;
(b) 제2 단리된 항체가 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 6 mg/kg으로 투여되거나;
(c) 제2 단리된 항체가 200 mg의 용량으로 투여되거나;
(d) 제1 단리된 항체가 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 1 mg/kg으로 투여되거나;
(e) 제1 단리된 항체가 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 1 mg/kg으로 투여되거나;
(f) 제1 단리된 항체가 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 3 mg/kg으로 투여되거나;
(g) 제1 단리된 항체가 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 6 mg/kg으로 투여되거나;
(h) 제1 단리된 항체가 6주마다 투여되거나;
(i) 제2 단리된 항체가 2주마다 또는 3주마다 투여되거나;
(j) 제1 단리된 항체가 6주마다 0.3 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 2주마다 1 mg/kg으로 투여되거나;
(k) 제1 단리된 항체가 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 2주마다 1 mg/kg으로 투여되거나;
(l) 제1 단리된 항체가 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 2주마다 3 mg/kg으로 투여되거나; 또는
(m) 제1 단리된 항체가 6주마다 1 mg/kg으로 투여되고, 제2 단리된 항체가 3주마다 6 mg/kg으로 투여되는, 치료 조합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
i) 제1 단리된 항체가 정맥내 투여되거나;
ⅱ) 제2 단리된 항체가 정맥내 투여되거나; 또는
ⅲ) 제1 및 제2 단리된 항체가 정맥내 투여되는, 치료 조합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 암을 갖고, 임의로 여기서
(a) 암이 전이성 또는 국소 진행성 고형 종양이거나;
(b) 암이 자궁경부의 전이성 또는 국소 진행성, 절제 불가능한 편평 세포 암종, 선편평 암종, 또는 선암종이거나;
(c) 표준 요법이 암에 대해 이용 가능하지 않거나;
(d) 암이 표준 요법에 대해 난치성이거나;
(e) 암이 표준 요법 후 재발되었거나;
(f) 암이 HPV 양성이거나;
(g) 암이 비-소세포 폐암 (NSCLC)이거나;
(h) 암이 IV기, 전이성, 또는 국소 진행성 NSCLC이거나;
(i) 암이 비-소세포 폐암 (NSCLC)이고, 여기서 NSCLC가 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 수차(aberration)를 갖지 않거나;
(j) 암이 비-소세포 폐암 (NSCLC)이고, 여기서 대상체가 NSCLC에 대한 이전의 전신 화학요법 치료를 받지 않았거나;
(k) 암이 피부 편평 세포 암종 (cSCC)이거나;
(l) 암이 피부 편평 세포 암종 (cSCC)이고, 여기서 cSCC가 방사선요법으로 치료 가능하지 않거나; 또는
(m) PD-L1의 검출가능한 막 발현을 나타내는 암의 샘플 중의 종양 세포의 퍼센트가 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%인, 치료 조합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 제1 및 제2 단리된 항체가 암의 진단 후 1차 암 치료법으로서 투여되고;
(b) 제1 및 제2 단리된 항체가 다른 암 치료법을 사용한 암의 이전 치료에도 불구하고 발생한 종양 진행의 진단 후에 1차 암 치료법으로서 투여되거나; 또는
(c) 제1 및 제2 단리된 항체가 다른 암 치료법의 독성의 진단 후 1차 암 치료법으로서 투여되는, 치료 조합물. - 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 단리된 항체 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 단리된 항체를 포함하는, 면역 반응을 증진 또는 유도함으로써 대상체에서 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 키트로서, 여기서
(a) 제1 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3이 각각 서열번호 20, 22, 24, 27, 30 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3이 각각 서열번호 75, 76, 80, 83, 84 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄가 각각 서열번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단리된 항체의 중쇄 및 경쇄가 각각 서열번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 키트. - 제12항에 있어서, 면역 반응을 증진 또는 유도함으로써 대상체에서 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 키트.
- 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 영역 및 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 다특이성 항체 (multispecific antibody)로서, 여기서
(a) 제1 항원-결합 영역이 각각 서열번호 20, 22, 및 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열번호 27, 30, 및 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
(b) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열번호 75, 76, 및 81에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 각각 서열번호 83, 84, 및 85에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 상보성 결정 영역 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 다특이성 항체. - 제14항에 있어서, 제1 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 1 및 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 영역의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 각각 서열번호 66 및 74에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 다특이성 항체.
- 제14항에 있어서, 제1 항원-결합 영역의 중쇄 및 경쇄가 각각 서열번호 51 및 59에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 항원-결합 영역의 중쇄 및 경쇄가 각각 서열번호 91 및 93에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 다특이성 항체.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 반응을 증진 또는 유도함으로써 대상체에서 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한, 다특이성 항체.
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