KR102608037B1

KR102608037B1 - 테비페넴 피복실 결정질 형태, 이를 포함하는 조성물, 제조 방법, 및 사용 방법

Info

Publication number: KR102608037B1
Application number: KR1020197023950A
Authority: KR
Inventors: 아카쉬 자인; 에반 헤커; 리차드 에드워즈; 티에리 보나드
Original assignee: 스페로 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-06
Publication date: 2023-11-30
Anticipated expiration: 2038-02-06
Also published as: US12098155B2; PH12019501245A1; WO2018145089A1; MX2019009288A; JP7309607B2; ZA202103498B; MX392870B; IL268092A; US11718621B2; US20210122753A1; BR112019015487A2; CA3049690A1; CN117551102A; KR20190115000A; EP3577119A1; IL268092B; CN110234651A; AU2020281120A1; AU2018215687A1; US20200055857A1

Abstract

본 개시는 새로운 결정질 테비페넴 피복실 염 형태에 관한 것으로, 이에는 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태(형태 A), 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A 및 형태 B), 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B), 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B), 및 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태(형태 A)가 포함된다. 본 개시는 또한, 결정질 테비페넴 피복실 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함하고, 추가로, 항생제 저항성 세균 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 결정질 테비페넴 피복실 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

Description

테비페넴 피복실 결정질 형태, 이를 포함하는 조성물, 제조 방법, 및 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 2월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/455109로부터의 우선권을 주장하며, 이 출원은 전체적으로 본 출원에 참고로 포함된다.

본 개시의 분야

고체 테비페넴 피복실 염 형태(결정질 형태를 포함함), 고체 테비페넴 피복실 염 형태를 함유하는 약제학적 조성물 및 제제, 결정질 형태를 세균 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 방법, 및 결정질 형태의 제조 방법이 개시된다.

결정질 고체 내의 분자들은 구조 단위(단위 셀)들이 규칙적인 방식으로 반복되는 3차원 구조인 결정 격자로 배열된다. 동일한 물질의 상이한 결정 형태(다형체)들은 별개의 결정 격자를 가지며, 이는 그들의 성질, 유용성, 및 상업적 가치에 있어서 중요한 차이를 가져올 수 있다. 예를 들어, 흑연 및 다이아몬드는 결정질 탄소의 다형체이다. 약제학적 화합물의 다형체는 또한, 그러한 약제학적 화합물의 제형의 개발 및 그러한 제형을 포함하는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐의 개발과 관련된 성질을 포함한 그들의 성질에 있어서 극적으로서가 아니면 구별되게 상이할 수 있다. 약물의 결정 형태는 또한 그의 제조에 관한 규제 요건의 준수와 관련될 수 있다.

테비페넴 피복실은 항생제 저항성 세균 감염을 치료하는 데 유용한 카르바페넴 항생제이다. 테비페넴 피복실의 치료적 사용을 개선하기 위해, 새로운 고체 형태, 예컨대 결정질 염 형태가 바람직하다.

결정질 테비페넴 피복실 염 형태가 본원에 개시된다. 이들 결정질 형태는 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태(형태 A), 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A 및 형태 B), 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B), 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B), 및 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태(형태 A)를 포함한다.

또한, 결정질 테비페넴 피복실 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에 개시된다.

또한, 항생제 저항성 세균 감염을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 결정질 테비페넴 피복실 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

결정질 테비페넴 피복실 염 형태의 제조 방법이 또한 포함된다.

본 개시의 상기 및 다른 태양, 이점 및 특징은 이들의 더 상세한 예시적인 구현예에서 첨부 도면을 참조하여 설명함으로써 더 명백해질 것이다.
도 1. 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 2. 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 3. 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 4. 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 5. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 6. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 7. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B의 XRPD 회절분석도.
도 8. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 9. 테비페넴 피복실이 MeCN 중에 용해되는 방법 1에 의해 제조된 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 10. 테비페넴 피복실이 MeCN 중에 용해되는 방법 2에 의해 제조된 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 11. 방법 1에 의해 제조된 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 12. 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B의 XRPD 회절분석도.
도 13. 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 14. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 B의 XRPD 회절분석도.
도 15. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 B의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 16. 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 17. 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 18. 결정질 테비페넴 피복실 유리 염기의 XRPD 회절분석도.
도 19. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로클로라이드 염 형태 A의 XRPD 회절분석도.
도 20. 테비페넴 피복실 하이드로클로라이드 염 형태 A의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 21. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 C의 XRPD 회절분석도.
도 22. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 C의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 23. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 D의 XRPD 회절분석도.
도 24. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 D의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 25. 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B + C의 XRPD 회절분석도.
도 26. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 B + C의 DSC 및 TGA 프로파일.
도 27. 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 D의 XRPD 회절분석도.
도 28. 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 D + 형태 B의 DSC 및 TGA 프로파일.

이제, 첨부 도면을 참조하여 본 개시를 더 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 개시는 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있으며, 본원에 기재된 구현예에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 구현예는 본 개시가 확실하고 완벽하게 되도록, 그리고 당업자에게 본 개시의 범주를 완전히 전달하도록 제공된다. 전체에 걸쳐 유사한 도면부호는 유사한 요소를 지칭한다.

용어

"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예에는 정제, 캡슐, 주사제, 현탁액, 액체, 에멀젼, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능 형태, 경피 형태 등이 포함된다.

"약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성제, 예를 들어 결정질 테비페넴 피복실 염, 및 적어도 하나의 다른 물질, 예컨대 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 인간 또는 비인간 약물에 대한 미국 FDA의 GMP(good manufacturing practice, 우수 의약품 제조 및 관리 기준) 표준을 충족시킨다.

본원에 기재된 약제학적 조성물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다.

"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않거나 하지 않는, 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약제학적 용도뿐만 아니라 수의용 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 출원에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 부형제"는 하나의 그러한 부형제 및 하나 초과의 그러한 부형제 둘 모두를 포함한다.

"환자"는 의학적 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물이다. 의학적 치료는 기존 질환, 예컨대 질병 또는 장애의 치료, 예방적 또는 방지적 치료, 또는 진단적 치료를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 인간 환자이다.

"제공하는"은 '주는', '투여하는', '판매하는', '분배하는', '전달하는'(영리 또는 비영리 목적으로), '제조하는', '배합하는', 또는 '조제가공하는'을 의미한다.

적어도 하나의 추가의 활성제"와 함께 "결정질 테비페넴 피복실 염 형태를 제공하는 것"은 결정질 테비페넴 피복실 염 형태 및 추가의 활성제(들)가 단일 투여 형태로 동시에 제공되거나, 별개의 투여 형태로 병행하여 제공되거나, 또는 테비페넴 피복실 및 적어도 하나의 추가의 활성제 둘 모두가 환자의 혈류 중에 존재하는 시간 이내의 약간의 시간에 의해 간격을 둔 투여를 위한 별개의 투여 형태로 제공됨을 의미한다. 결정질 테비페넴 피복실 염 형태 및 추가의 활성제는 동일한 의료 종사자에 의해 환자에 대해 처방될 필요는 없다. 추가의 활성제 또는 활성제들은 처방을 필요로 하지 않아도 된다. 결정질 테비페넴 피복실 염 형태 또는 적어도 하나의 추가의 활성제의 투여는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 정제, 경구 캡슐, 경구 액체, 흡입, 주사, 좌제 또는 국소 접촉을 통해 일어날 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "치료"는 하기를 행하기에 충분한 결정질 테비페넴 피복실 염 형태 및 적어도 하나의 추가의 활성제를 제공하는 것을 포함한다: (a) 질병에 걸리기 쉽지만 아직 그것을 가진 것으로 진단받지 않은 환자에서 질병 또는 질병의 증상이 일어날 가능성을 감소시킴(예를 들어, 세균 감염에 대한 노출 위험이 높은 지역으로 여행하는 환자에서 세균 감염을 예방함); (b) 질병을 억제함, 즉 그의 발생을 정지시킴; 및 (c) 질병을 완화시킴, 즉 질병의 퇴행을 야기함. "치료하는" 및 "치료"는 또한 결정질 테비페넴 피복실 염 형태 및 적어도 하나의 추가의 활성제의 치료적 유효량을 미생물 감염, 예컨대 항생제 저항성 세균 감염 또는 그람 음성 세균 감염을 갖거나 그에 취약한 환자에게 제공하는 것을 의미한다.

본 개시의 약제학적 병용물의 "치료적 유효량"은 환자에게 투여될 때 치료적 이득, 예컨대 증상의 개선을 제공하기에 유효한 양, 예를 들어 세균 감염의 증상을 감소시키기에 유효한 양을 의미한다. 예를 들어, 세균 감염으로 감염된 환자는 소정의 혈액 세포, 특히, 예를 들어 백혈구(leukocyte)(백혈구(white blood cell))의 비정상 수준, 호중구의 증가 및 림프구의 감소를 제시할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 정상 범위로의 백혈구 수준의 복귀를 제공하기에 충분한 양이다. 치료적 유효량은 또한 환자의 혈액, 혈청, 또는 조직 내의 세균 또는 세균 항체의 검출가능한 수준의 유의한 증가를 예방하거나 이를 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다.

본 개시는 본 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 ¹¹C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함한다.

하나의 요소가 또 다른 요소 "상"에 있는 것으로 언급될 때, 그것은 직접 다른 하나의 요소 상에 있을 수 있거나 개재 요소가 이들 사이에 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 대조적으로, 하나의 요소가 또 다른 요소 "상에 직접" 있는 것으로 언급될 때, 개재 요소는 존재하지 않는다.

용어 "제1", "제2", "제3" 등이 본원에서 다양한 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션을 기재하는 데 사용될 수 있지만, 이들 요소, 성분, 영역, 층 및/또는 섹션은 이들 용어에 의해 제한되지 않아야 함이 이해될 것이다. 이들 용어는 단지 하나의 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션을 또 다른 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션과 구별하기 위해 사용된다. 따라서, 하기에 논의된 "제1 요소", "성분", "영역", "층" 또는 "섹션"은 본원에서의 교시로부터 벗어나지 않고서 제2 요소, 성분, 영역, 층 또는 섹션으로 칭해질 수 있다.

본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 구현예들을 설명하기 위한 것이며, 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an", 및 "the")은 그 내용이 달리 명확하게 나타내지 않는 한, "적어도 하나"를 포함하여 복수형을 포함하는 것으로 의도된다. "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "및/또는"은 열거된 관련 항목들 중 임의의 것 및 이들 중 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는" 또는 "구비한다" 및/또는 "구비하는"은 언급된 특징부, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소, 및/또는 성분의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징부, 영역, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분, 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다는 것이 추가로 이해될 것이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 용어(기술 용어 및 과학 용어를 포함함)는 본 개시가 속하는 기술분야에서의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 용어, 예컨대 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것들은 관련 기술분야 및 본 개시의 맥락에서 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하고, 본원에서 명백히 그렇게 정의되지 않는 한 이상적이거나 지나치게 형식적인 의미로 해석되지 않을 것임이 추가로 이해될 것이다.

테비페넴 피복실(CAS 등록번호 161715-24-8)은 하기 구조 1을 갖는다:

[화학식 1]

결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태(형태 A), 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A 및 형태 B), 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A), 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B), 및 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B)의 결정질 형태가 본원에 개시된다.

테비페넴 피복실 염의 결정질 형태는 다형체, 용매화물, 수화물, 공결정 및 포접화합물(clathrate)을 포함하지만 이로 한정되지 않는 단성분 및 다성분 결정질 형태를 포함한다. 본원에서의 일부 구현예는 테비페넴 피복실 염의 단성분 결정질 형태를 제공한다. 본원에서의 다른 구현예는 테비페넴 피복실 염을 포함하는 다성분 결정질 형태를 제공한다. 본원에 제공되는 다성분 결정질 형태는 용어 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 포접화합물 및/또는 다형체로 기재될 수 있는 결정질 형태를 포함하고, 이들 용어 중 하나 이상으로 기재될 수 있는 결정질 형태를 포함한다.

테비페넴 피복실 염을 포함하는 결정질 형태는 하기 실시예에 기재되는 방법을 포함한 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 당업계에 알려진 기법에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 기법에는 가열, 냉각, 냉동 건조, 동결건조, 용융물의 급랭(quench cooling), 급속 용매 증발, 저속 용매 증발, 용매 재결정화, 반용매 첨가, 슬러리 재결정화, 용융물로부터의 결정화, 탈용매화, 국한된 공간에서의, 예컨대 나노기공 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 템플릿 상에서의, 예컨대 중합체 상에서의 재결정화, 첨가제, 예컨대 공결정 상대-분자(counter-molecule)의 존재 하에서의 재결정화, 탈용매화, 탈수, 급속 냉각, 저속 냉각, 용매 및/또는 물에 대한 노출, 건조(예를 들어, 진공 건조를 포함함), 증기 확산, 승화, 그라인딩(예를 들어, 극저온-그라인딩(cryo-grinding,), 용매-적하 그라인딩(solvent-drop grinding) 또는 액체 보조 그라인딩을 포함함), 마이크로파-유도 침전, 초음파-유도 침전, 레이저-유도 침전 및 초임계 유체로부터의 침전이 포함된다. (예를 들어, 나노미터 치수로부터 밀리미터 치수에 이르기까지) 변동될 수 있는, 생성되는 결정질 형태의 입자 크기는, 예를 들어 결정화 조건, 예컨대 결정화 속도 및/또는 결정화 용매 시스템을 변동시킴으로써, 또는 입자-크기 감소 기법에 의해, 예를 들어 그라인딩, 밀링(milling), 미분화 또는 초음파 처리에 의해 제어될 수 있다.

어떠한 특정 이론에도 구애되고자 함이 없이, 소정의 결정질 형태는 약제학적 및 치료적 투여 형태에 적절한 물리적 성질, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도에 의해 특징화된다. 더욱이, 어떠한 특정 이론에도 구애되고자 함이 없이, 소정의 결정질 형태는 소정의 결정질 형태를 고체 투여 형태를 제조하는 데 적합하게 하는 특정 공정(예를 들어, 수율, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 정제화, 유동성, 용해, 제형화, 및 동결건조)에 영향을 주는 물리적 성질(예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태, 벽개(cleavage), 점착성, 용해도, 물 흡수성, 전기 성질, 열 거동, 고상 반응성, 물리적 안정성, 및 화학적 안정성)에 의해 특징화된다. 그러한 성질은, 본원에 기재되어 있고 당업계에 알려진 바와 같이 고상 분석 기법(예를 들어, X-선 회절, 현미경법, 분광법 및 열 분석)을 포함한 특정 분석 화학 기법을 사용하여 결정될 수 있다.

본원에서의 일부 구현예는 결정질 형태들 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 구현예는 다른 활성 성분과 병용된 하나 이상의 결정질 형태의 조성물을 제공한다. 소정의 구현예는 본원에 제공된 질병 및 장애를 포함하지만 이로 한정되지 않는 질병 및 장애의 치료, 예방 또는 관리에 있어서 이들 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

테비페넴 피복실 염을 포함하는 결정질 형태에 더하여, 테비페넴 피복실 염의 전구약물을 포함하는 결정질 형태가 본원에 제공된다.

본원에 제공되는 결정질 형태는 또한 테비페넴 피복실 염 내의 원자들 중 하나 이상에 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(³H), 요오드-125(¹²⁵I), 황-35(³⁵S), 또는 탄소-14(¹⁴C)로 방사선 표지될 수 있다. 방사선 표지 화합물은 치료제, 예를 들어 항세균 치료제, 연구용 시약, 예를 들어 결합 검정 시약, 및 진단제, 예를 들어 생체내(in vivo) 조영제로서 유용하다. 방사성이든 비방사성이든 어느 것이든 간에, 테비페넴 피복실 염의 모든 동위원소 변형체는 본원에 제공되는 구현예의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 1의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기의 특징 2θ 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 5.7, 8.8, 9.6, 10.8, 12.4, 13.7, 15.1, 16.9, 17.8, 18.4, 18.7, 19.0, 19.3, 20.0, 20.3, 21.0, 21.8, 22.1, 22.4, 23.0, 23.4, 24.9, 25.2, 25.9, 26.2, 26.5, 26.8, 27.2, 27.9, 28.6, 29.2, 및 29.7 +/- 0.2도 2θ.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 9.6, 12.4, 15.1, 19.0, 및 20.3 +/- 0.2도 2θ; 또는 10.8, 13.7, 15.9, 22.1, 및 27.9 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태를 포함한다.

본 개시는, 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 형태 A의 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태를 포함한다.

형태 A의 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태는 70.8℃의 개시 및 90.7℃의 최소치를 동반하는 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화된다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 3의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 5.4, 8.6, 9.8, 10.4, 10.7, 12.7, 13.2, 13.5, 14.0, 16.2, 17.0, 17.2, 17.7, 18.0, 18.7, 18.9, 19.4, 19.6, 20.0, 20.7, 21.1, 21.6, 21.8, 22.7, 23.0, 23.6, 24.6, 26.7, 27.1, 27.4, 28.3, 또는 28.7.

29.6

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 8.6, 10.7, 13.2, 16.2, 및 17.2 +/- 0.2도 2θ; 또는 9.8, 12.7, 13.5, 17, 및 17.7 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태(형태 A0를 포함한다.

형태 A의 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태는 DSC 프로파일이 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 갖는 것에 의해 추가로 특징화된다.

형태 A의 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태는 36.6℃의 개시 및 57.0℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 106.5℃의 개시 및 117℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화된다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 5의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 8.0, 8.6, 10.8, 11.2, 11.9, 12.2, 12.6, 15.0, 15.4, 15.7, 16.9, 18.2, 18.7, 19.4, 19.9, 20.4, 21.2, 22.5, 23.1, 24.2, 24.8, 25.7, 26.5, 27.5, 또는 28.3.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 8, 12.6, 15.4, 16.0, 및 18.7 +/- 0.2도 2θ; 또는 8.6, 15.0, 15.7, 19.4, 및 19.9 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 A0를 포함한다.

본 개시는, 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 50.6℃의 개시 및 74.3℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 103.0℃의 개시 및 110.1℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 7의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 5.5, 8.9, 10.1, 10.6, 11.0, 12.8, 13.6, 14.3, 14.9, 16.7, 17.0, 17.2, 17.9, 18.6, 19.0, 19.4, 20.2, 20.5, 20.8, 21.4, 21.9, 22.2, 23.1, 24.0, 24.5, 25.1, 25.5, 26.2, 27.5, 28.1, 28.9, 또는 29.6.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 8.9, 13.6, 17.0, 18.6, 및 20.8 +/- 0.2도 2θ; 또는 11.0, 14.3, 19.0, 20.2, 및 21.4 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 B)를 포함한다.

본 개시는, 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태(형태 B)를 포함한다.

본 개시는 40.3℃의 개시 및 65.3℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 114.7℃의 개시 및 119.6℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B를 포함한다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 9의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 9.1, 9.3, 11.0, 11.8, 12.3, 12.9, 13.1, 14.4, 14.9, 15.3, 16.0, 16.6, 17.6, 18.5, 19.0, 19.9, 20.5, 20.8, 21.4, 21.9, 22.2, 23.1, 23.4, 23.9, 24.8, 25.5, 26.0, 26.3, 27.7, 또는 28.4.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 11.8, 15.3, 17.6, 19.0, 및 23.9 +/- 0.2도 2θ; 또는 12.9, 18.5, 20.5, 21.9, 및 26.3 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태(형태 A)를 포함한다.

본 개시는, 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 32.8℃의 개시 및 51.1℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 116℃의 개시 및 127.7℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 12의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 9.1, 9.6, 10.9, 12.6, 13.9, 14.6, 15.4, 17.2, 17.5, 18.2, 18.4, 18.7, 19.4, 19.6, 19.8, 20.4, 20.6, 21.5, 21.9, 22.2, 22.9, 23.6, 24.5, 25.3, 25.6, 26.4, 26.9, 27.1, 27.5, 27.8, 28.0, 28.6, 29.4, 또는 29.8.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 9.6, 12.6, 15.4, 19.4, 및 22.2 +/- 0.2도 2θ; 또는 10.9, 13.9, 17.2, 20.4, 및 23.6 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태(형태 B)를 포함한다.

본 개시는, 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 형태 B의 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염을 포함한다.

본 개시는 57.8℃의 개시 및 88.5℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 175℃의 개시 및 177℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B를 포함한다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 도 14의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 9.3, 9.5, 10.7, 12.6, 13.0, 14.0, 15.2, 15.7, 17.6, 18.7, 19.1, 20.0, 20.4, 20.8, 21.1, 21.9, 22.6, 23.5, 23.7, 24.9, 25.3, 25.5, 25.8, 26.1, 26.5, 26.8, 27.3, 27.6, 28.4, 28.8, 29.4, 29.7, 또는 29.9 +/- 0.2도 2θ.

본 개시는 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 9.6, 13.0, 17.6, 20.8, 및 26.8 +/- 0.2도 2θ; 또는 10.7, 14.0, 18.7, 20.0, 및 23.5 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태(형태 B)를 포함한다.

결정질은, 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 형태 B를 포함한다.

본 개시는 32.9℃의 개시 및 66.3℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 186.8℃의 개시 및 190.8℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태는 도 16의 특징 2θ 값을 갖는다.

본 개시는 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태(형태 A)를 포함하며, 여기서 Cu Kα 공급원으로부터 획득된 이 형태의 XPRD는 하기 값 중 임의의 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개, 또는 그 이상을 갖는다: 4.1, 5.0, 7.7, 8.2, 8.5, 9.5, 10.1, 13.1, 13.5, 15.4, 16, 16.9, 17.3, 18, 19.1, 20.3, 20.7, 21.2, 22.7, 23.1, 24.5, 25.7, 27.3, 28.8 +/- 0.2도 2θ.

Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XPRD 회절분석도가 4.1, 8.2, 10.1, 20.3, 및 21.2 +/- 0.2도 2θ; 또는 5.0, 10.1, 15.4, 18.0, 및 20.7 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태(형태 A).

본 개시는, 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일에 의해 특징화되는, 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A를 포함한다.

본 개시는 56.3℃의 개시 및 79.3℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 144.5℃의 개시 및 157.5℃의 최소치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 특징화되는 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태(형태 A)를 포함한다.

본 개시는 도 1, 도 3, 도 5, 도 7, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 21, 또는 도 23 중 어느 하나의 결정질 테비페넴 피복실 염 형태를 포함하며, 여기서 결정질 테비페넴 피복실 염 형태는 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% 순도이다.

본 개시는 테비페넴 피복실 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하며, 여기서 테비페넴 피복실 염은 도 1, 도 3, 도 5, 도 7, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 21, 또는 도 23의 결정질 테비페넴 피복실 염을 적어도 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 99.5% 포함한다. 약제학적 조성물은 동맥내, 정맥내, 주사, 국소, 점막, 비경구(피하, 근육내, 또는 볼루스 주사를 포함함), 설하, 경피, 협측, 또는 경구 투여 형태일 수 있다. 조성물은 경구 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.

일부 구현예에서, 본원에 제공되는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 테비페넴 피복실 염을 포함한 하나 이상의 결정질 형태를 포함한다.

본 발명의 단회 단위 투여 형태가 환자에 대한 경구, 점막(예를 들어, 비강, 설하, 질내, 협측, 또는 직장내), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여에 적합하다. 투여 형태의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세(cachet); 트로키(troche); 로젠지(lozenge); 분산물; 좌제; 연고; 습포제(찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 비강용 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액, 및 엘릭서(elixir)를 포함한, 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정질 또는 비정질 고체).

본 발명의 투여 형태의 조성, 형상, 및 유형은 전형적으로 그들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 세균 감염 또는 관련 장애의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다 그것에 포함되는 활성 성분들 중 하나 이상을 더 큰 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 경구 투여 형태보다 그것에 포함되는 활성 성분들 중 하나 이상을 더 작은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함되는 특정 투여 형태가 서로 변동될 이들 및 다른 방식은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)]을 참조한다.

전형적인 약제학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 투여 형태 내로 도입하기에 적합한지의 여부는 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 좌우되며, 이러한 인자에는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내의 특정 활성 성분에 좌우될 수 있다.

본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 잘 알려진 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 미국 약전(USP) SP(XXI)/NF(XVI)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 약제학적으로 적합하고 약제학적으로 허용되는 양으로 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 호화 전분, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.

본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하는 데, 이는, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물의 첨가(예를 들어, 5%)는 시간 경과에 따른 제형의 안정성 또는 보관 수명과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 제약 기술분야에서 폭넓게 받아들여지고 있다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 사실상, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송, 및 사용 동안 수분 및/또는 습기에 일반적으로 접하기 때문에, 제형에 대한 물의 영향은 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면 바람직하게는 무수이다.

무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록, 바람직하게는 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예에는 기밀 포일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩(blister pack), 및 스트립 팩(strip pack)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명은 활성 성분이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 그러한 화합물은 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 특정 유형은, 제한 없이, 그것이 환자에게 투여되는 경로와 같은 인자에 따라 상이할 수 있다. 그러나, 본원에 제공되는 전형적인 투여 형태는 아침에 단회 일일 1회 용량으로, 그러나 바람직하게는 하루 종일에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다면, 일일 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 범위 내에 있다. 더 구체적으로는, 일일 용량은 동일하게 분할된 용량으로 일일 2회 투여된다. 구체적으로는, 일일 용량 범위는 일일 약 5 mg 내지 약 500 mg, 더 구체적으로는 일일 약 10 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 환자를 관리함에 있어서, 이러한 요법은 더 낮은 용량(아마도 약 1 mg 내지 약 25 mg)으로 개시되고, 필요하다면, 환자의 전신 반응에 따라 단회 용량 또는 분할 용량으로 일일 최대 약 200 mg 내지 약 1,000 mg까지 증가될 수 있다.

경구 투여 형태. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은, 제한 없이, 정제(예를 들어, 저작성 정제), 당의정, 캡슐, 및 액체(예를 들어, 향미부여된 시럽)와 같은 개별 투여 형태로 제공될 수 있다. 그러한 투여 형태는 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990)]을 참조한다.

본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 친밀한 혼합물 내의 활성 성분(들)을 적어도 하나의 부형제와 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 및 착색제를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예에는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면 생성물을 원하는 외양으로 형상화함으로써 제조된다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예에는 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, No. 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본원에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물 내의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태에는 AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH-105™(미국 펜실베이니아주 마르쿠스 훅 소재의 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales로부터 입수가능함)로 판매되는 재료, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581™로 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 Starch 1500 LM™을 포함한다.

수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 붕해제가 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 시에 붕해될 수 있으며, 한편 너무 적게 함유하는 것들은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하는 데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 기초하여 변동되며, 당업자에게 용이하게 식별가능하다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 구체적으로는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분글리콜산나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 호화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드(syloid) 실리카 겔(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재의 W.R. Grace Co.에 의해 제조된 AEROSIL 200™), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(미국 텍사스주 플레이노 소재의 Degussa Co.에 의해 시판됨), CAB-O-SIL™(미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 Cabot Co.에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일단 사용된다면, 윤활제는 전형적으로, 그것이 도입되는 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.

지연된 방출 투여 형태. 본원에 제공된 그대로의 테비페넴 피복실 염을 포함하는 결정질 형태는 당업자에게 잘 알려진 제어 방출 수단에 의해 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예에는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566에 기재된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다. 그러한 투여 형태는, 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하도록, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구체, 또는 이들의 조합을 사용하여, 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함하여, 당업자에게 알려진 적합한 제어-방출 제형이 본 발명의 활성 성분에 사용하는 데 있어서 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단회 단위 투여 형태, 예컨대 제한 없이, 제어-방출에 맞게 구성된 정제, 캡슐, 젤캡(gelcap), 및 당의정을 포함한다.

모든 제어-방출 약제학적 생성물은 비제어 상대물에 의해 달성되는 것을 능가하여 약물 요법을 향상시키고자 하는 일반적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제의 사용은, 최소한의 시간 내에 질환을 치유 또는 제어하기 위해 최소한의 약물 물질을 사용하는 것을 특징화 한다. 제어-방출 제형의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 게다가, 제어-방출 제형은 작용 개시 시점 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 주는 데 사용될 수 있으며, 이에 따라 부작용(예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.

대부분의 제어-방출 제형은, 원하는 치료적 효과를 즉각적으로 생성하는 양의 약물(활성 성분)을 초기에 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하도록 다른 양의 약물을 점진적으로 그리고 연속적으로 방출시키도록 설계된다. 신체에서 이러한 일정 수준의 약물을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사 및 분비되는 양의 약물을 대체하게 될 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.

비경구 투여 형태. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내(볼루스 주사를 포함함), 근육내, 및 동맥내를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균 상태이거나 환자에 대한 투여 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 즉시 주사가능한 용액, 주사를 위해 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 즉시 용해되거나 현탁될 수 있는 건조 제품, 즉시 주사가능한 현탁액, 및 에멀젼이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클이 당업자에게 잘 알려져 있다. 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락트산 첨가 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 제한 없이, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.

본원에 개시된 활성 성분의 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구 투여 형태 내로 도입될 수 있다.

경피, 국소, 및 점막 투여 형태. 본 발명의 경피, 국소, 및 점막 투여 형태는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 당업자에게 알려진 다른 형태를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1980 & 1990)]; 및 문헌[Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태는 구강세척액으로서 또는 구강 겔로서 제형화될 수 있다. 또한, 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이들은 피부에 적용되고 원하는 양의 활성 성분의 침투가 가능하도록 특정 기간 동안 착용될 수 있다.

본 발명에 의해 포함되는 경피, 국소, 및 점막 투여 형태를 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 주어진 약제학적 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 좌우된다. 그러한 이유로, 전형적인 부형제는 로션, 팅크제(tincture), 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들은 비독성이고 약제학적으로 허용된다. 필요하다면, 보습제 또는 습윤제가 또한 약제학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 그러한 추가의 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton Pa. (1980 & 1990)]을 참조한다.

치료하려는 특정 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분으로 치료하기에 앞서, 이와 함께, 또는 이의 후속으로 추가의 성분이 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직에 대한 활성 성분의 전달을 보조하기 위해 침투 향상제가 사용될 수 있다. 적합한 침투 향상제는 아세톤; 다양한 알코올, 예컨대 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급(포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 Tween 80™(폴리소르베이트 80) 및 Span 60™(소르비탄 모노스테아레이트)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 약제학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH는 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하도록 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 장성(tonicity)이 전달을 개선하도록 조정될 수 있다. 전달을 개선하도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시키기 위해 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 약제학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이에 관하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클로서의, 유화제 또는 계면활성제로서의, 그리고 전달 향상제 또는 침투 향상제로서의 역할을 할 수 있다. 생성되는 조성물의 성질을 추가로 조정하기 위해, 활성 성분을 포함하는 상이한 결정질 형태가 사용될 수 있다.

키트. 본 발명은 키트를 포함하며, 상기 키트는 의료 관련 종사자에 의해 사용될 때, 환자에 대한 적절한 양의 활성 성분의 투여를 간소화할 수 있다.

본 발명의 전형적인 키트는 테비페넴 피복실 염, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 결정질 형태 또는 전구약물의 단위 투여 형태, 및 제2 활성 성분의 단위 투여 형태를 포함한다. 제2 활성 성분의 예에는 본원에 열거된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 키트는 활성 성분(들)을 투여하는 데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예에는 주사기, 드립 백(drip bag), 패치, 및 흡입기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 결정질 형태로 제공되는 경우, 키트는, 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락트산 첨가 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 제한 없이, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 제한 없이, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트.

본 개시는 세균 감염을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 도 1, 도 3, 도 5, 도 7, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 또는 도 16의 결정질 테비페넴 피복실 염을 함유하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 결정질 테비페넴 피복실 염을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이때 상기 조성물은 결정질 테비페넴 피복실 염에 더하여 활성제를 함유한다. 상기 방법은 활성제와 병용하여 환자에게 결정질 테비페넴 피복실 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 활성제는 항생제일 수 있다. 세균 감염은 그람 음성 세균 감염, 예컨대 E. 콜리(E. coli) 감염, 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 감염, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 감염, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 네이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae) 감염, 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 감염일 수 있다.

본 발명의 특정 방법은 추가의 치료제, 예컨대 제한 없이, 항염증 약물, 항히스타민제 및 충혈완화제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 추가의 치료제의 예에는 항히스타민제(에탄올아민, 에틸렌디아민, 피페라진, 및 페노티아진을 포함하지만 이로 한정되지 않음); 항염증 약물; NSAID(아스피린, 살리실레이트, 아세토미노펜, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 페나메이트, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 피라졸론 유도체를 포함하지만 이로 한정되지 않음); 및 스테로이드(코르티칼 스테로이드 및 아드레노코르티칼 스테로이드를 포함하지만 이로 한정되지 않음)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

상기에 언급된 바와 같이, 테비페넴 피복실 염을 포함하는 소정의 결정질 형태가 광범위한 세균 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 질병 또는 질환의 급성 또는 만성 관리에 있어서의 본 발명의 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료적 용량의 크기는 질병 또는 질환의 성질 및 중증도 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변동될 수 있다. 용량, 및 아마도 투여 빈도가 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변동될 것이다. 그러한 인자를 고려하여 당업자에 의해 적합한 투여 계획(dosing regimen)이 용이하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 질환에 대해 권장되는 일일 용량 범위는 단회 일일 1회 용량으로, 바람직하게는 하루 종일에 걸쳐 분할된 용량으로 제공된다면, 일일 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 범위 내에 있다. 더 구체적으로는, 일일 용량은 동일하게 분할된 용량으로 일일 2회 투여된다. 구체적으로는, 일일 용량 범위는 일일 약 5 mg 내지 약 500 mg, 더 구체적으로는 일일 약 10 mg 내지 약 200 mg일 수 있다. 구체적으로는, 일일 용량은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 투여 형태로 투여될 수 있다. 환자를 관리함에 있어서, 이러한 요법은 더 낮은 용량(아마도 약 1 mg 내지 약 25 mg)으로 개시되고, 필요하다면, 환자의 전신 반응에 따라 단회 용량 또는 분할 용량으로 일일 최대 약 200 mg 내지 약 1,000 mg까지 증가되어야 한다. 대안적으로, 일일 용량은 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg이다.

일부 경우에 본원에 개시된 범위 밖의 활성 성분의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 더욱이, 임상의 또는 치료담당 의사가 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 어떻게 그리고 언제 개재하거나, 조정하거나, 종료할지를 알 것임에 유의한다.

상기에 언급된 바와 같이, 본 개시의 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있으며, 이는 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 윤활제, 용매, 붕해제 또는 코팅일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예가 상기에 제공되어 있다.

결정질 테비페넴 피복실 염은 일반적으로 치료적 유효량으로 약제학적 조성물 내에 존재한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치료적 유효량"(또는 용량)은 환자에 대한 투여 시에 식별가능한 환자 이득을 가져오는 양이다. 치료적 유효량이 특정 환자, 그것이 투여되는 적응증뿐만 아니라, 임의의 공동투여된 약물의 효과에 좌우될 것임이 명백할 것이다.

상기에 또한 언급된 바와 같이, 일 구현예에서, 조성물은 약제학적 용도에 적합할 수 있고, 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 적합한 형태를 가질 수 있으며, 정제, 캡슐, 용액, 현탁액, 또는 이들의 조합일 수 있다.

약제학적 조성물은 장애, 예를 들어 세균 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 제공되는 치료적 방법은 환자에서 기존 장애를 치료하거나, 환자에서 장애를 예방하거나, 장애의 중증도를 감소시키거나, 장애의 개시를 지연시키는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 본원에 제공되는 화합물은 건강한 환자에서 감염을 예방하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 환자는 인간, 길들여진 반려 동물(애완동물, 예를 들어 개) 및 가축 동물을 포함한다. 장애를 치료하는 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 포장되거나 치료용 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 포장된 약제학적 제제는 결정질 테비페넴 피복실 염의 치료적 유효량을 보유하는 용기를 포함하고, 담긴 조성물이 장애를 치료하는 데 사용될 것임을 나타내는 라벨링(예를 들어, 사용설명서)을 추가로 포함할 수 있다.

본 개시는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한으로 해석되어서는 안 된다.

실시예

계측 기법

달리 기재되지 않는 한 모든 결정 형태의 분석을 위해 하기의 계측 기법이 사용된다.

X-선 분말 회절(XRPD)

Cu Kα 방사선(40 kV, 40 mA), θ - 2θ 고니오미터(goniometer), 및 V4의 발산성 및 수광 슬릿, Ge 단색화 장치 및 Lynxeye 검출기를 사용하여 Bruker D8 회절계 상에서 X-선 분말 회절 패턴을 수집하였다. 이 기기는 보증된 코런덤 표준물(NIST 1976)을 사용하여 성능을 점검한다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1이었으며, Diffrac Plus EVA v15.0.0.0을 사용하여 데이터를 분석하고 제공하였다. 제공받은 그대로의 분말을 사용하여 편평한 판상 시편으로서 주위 조건 하에서 샘플을 실시하였다. 폴리싱된 제로-백그라운드(510) 규소 웨이퍼 내로 절단된 공동(cavity) 내로 샘플을 온화하게 패킹하였다. 샘플을 분석 동안 자체 평면 내에서 회전시켰다. 데이터 수집의 세부사항은 다음과 같다: 각도 범위: 2 내지 42° 2θ, 스텝 크기: 0.05° 2θ 및 수집 시간: 0.5 s/스텝.

시차 주사 열량측정법(DSC)

40 mL/min N₂ 퍼지 하에서 오토샘플러 및 냉장 냉각 시스템이 구비된 TA Instruments Q100 시차 주사 열량측정계를 사용하여 DSC를 수행하였다. 크림핑된 Al 팬에서 5℃/min으로 DSC 온도기록도를 획득하였다.

50-위치 오토샘플러가 구비된 TA Instruments Q2000 상에서 DSC 데이터를 또한 수집하였다. 사파이어를 사용하여 열용량의 보정을 수행하고, 보증된 인듐을 사용하여 에너지 및 온도의 보정을 수행하였다. 전형적으로, 핀-홀 형성된(pin-holed) 알루미늄 팬에서 0.5 내지 3 mg의 각각의 샘플을 25℃에서 300℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 50 ml/min의 건조 질소의 퍼지를 샘플 위로 유지하였다.

열중량 분석(TGA)

Pt 또는 Al 팬에서 5℃/min으로 40 mL/min의 N₂ 퍼지 하에서, 16-위치 오토샘플러가 구비된 TA Instruments Q500 열중량 분석기를 사용하여 TGA 온도기록도를 획득하였다. 이 기기는 보증된 알루멜 및 니켈을 사용하여 온도를 보정하였다. 전형적으로, 5 내지 10 mg의 각각의 샘플을 미리 빈 상태로 중량이 측정된 알루미늄 DSC 팬 상에 로딩하고, 주위 온도부터 300℃까지 10℃/min으로 가열하였다. 60 ml/min의 질소 퍼지를 샘플 위로 유지하였다.

고압 액체 크로마토그래피(HPLC)

다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent HP1100 시리즈 시스템 상에서 그리고 ChemStation 소프트웨어 vB.04.03을 사용하여 하기에 상세히 설명된 바와 같은 방법 A 또는 방법 B를 사용하여 순도 분석을 수행하였다.

[표 A]

다이오드 어레이 검출기가 구비된 Agilent HP1100/1200 시스템 상에서 그리고 Chemstation 소프트웨어를 사용하여 방법 B에 따라 HPLC 분석을 수행하였다. 주위 온도에서 등용매 조건 하에서 역상 컬럼 Agilent LiChrospher 100 RP-18, 5 μm, 250 × 4 mm를 사용함으로써 이 분석을 수행하였다. 주입 전에, 샘플 농도는 1:1 아세토니트릴-물 혼합물(부피 대 부피) 중 대략 0.5 mg/mL였으며, 주입 크기는 10 μL였다. 이동상은 물/아세토니트릴/트리에틸아민 중 68/30/2(부피/부피/부피) 50 mM 아세트산암모늄이었으며, 농축된 인산을 사용하여 pH를 3.5로 조정하였다. 유량은 0.8 mL/min이었으며, 이동 시간은 15분이었다. 검출은 330 nm 파장에서 실시하였다.

양성자 핵자기 공명(¹H NMR)

오토샘플러가 구비되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400 MHz 기기 상에서 NMR 스펙트럼을 수집하였다. 표준 Bruker 로딩된 실험을 사용하여 Topspin v1.3으로 실시되는 ICON-NMR v4.0.7을 사용하여 자동화 실험을 획득하였다. 샘플을 DMSO-d6 용매 중에 용해시킴으로써 2 내지 5 mg/mL의 농도로 제조하였다. ACD Spectrus Processor 2014를 사용하여 오프-라인 분석을 수행하였다.

비교예 1. 테비페넴 피복실의 결정질 형태

알려진 방법에 따라 결정질 테비페넴 피복실 형태 A를 제조하였다. 결정질 테비페넴 피복실의 XRPD 회절분석도를 획득하였다(도 18). 결정질 테비페넴 피복실의 XRPD 회절분석도는 표 1에 열거된 피크를 나타내었다.

테비페넴 피복실(2θ) 형태 A의 특징각
특징각(°)	상대 세기(%)
9.55	29.12
11.00	25.06
12.80	23.14
13.25	21.78
15.40	20.77
17.95	100.00
19.20	20.32
20.35	51.69
21.10	64.79
23.85	33.18
25.80	21.78
26.40	20.65
27.75	23.36
28.75	24.27
37.50	25.62

결정질 테비페넴 피복실의 DSC 데이터(지금 도시됨)는 132.1℃에서 가파른 흡열을 나타낸 후, 161.8 및 175.9℃에서 2개의 구별되는 발열을 나타낸다. TGA는 약 109.5℃에서 점진적인 분해 시작 그리고 169.2℃ 후에 급속 분해를 보여주었다. 결정질 테비페넴 피복실은 109.5℃와 169.2℃ 사이에서 대략 2% 중량 손실을 나타내었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.07 - 1.16 (m, 15 H) 1.19 (s, 1 H) 1.98 - 1.99 (m, 1 H) 2.73 (s, 1 H) 2.89 (s, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.24 (dd, J=6.25, 2.59 Hz, 1 H) 3.27 - 3.27 (m, 1 H) 3.31 - 3.38 (m, 3 H) 3.73 (td, J=6.79, 3.60 Hz, 2 H) 3.87 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 4.18 (dd, J=9.35, 2.65 Hz, 1 H) 4.27 - 4.39 (m, 3 H) 5.09 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H).

비교예 2. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로클로라이드(HCl) 염 형태 A

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 산 스톡(stock) 용액(THF 중 1 M HCl)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간의 기간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 0℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 샘플은 HPLC(방법 A)에 의해 99.5% 순도인 것으로 확인되었다. 이 결정질 형태에 대한 XRPD 회절분석도는 도 19에 제공되어 있으며, 피크 목록은 표 2에 나타나 있다.

하기와 같이 변경하여 선행하는 문단에서의 방법을 사용하여, 동일한 형태의 결정질 테비페넴 피복실 HCl 염을 또한 등가의 순도로 수득하였다. 테비페넴 피복실을 EtOH(930 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 산 스톡 용액(THF 중 1 M HCl)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 5℃에서 약 2시간 동안 유지하였다.

테비페넴 피복실 하이드로클로라이드 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
6.2	4.6
7.2	2.8
9.4	17.5
10.9	14.1
12.5	3.5
12.6	7.1
13	7.8
14.1	3.7
15.4	9.9
15.8	2.3
17.9	100
18.1	4.1
19.1	4.8
20.2	29.4
20.9	29.1
21.1	9.2
21.9	1.9
22.1	3.4
22.8	6.1
23.7	12.8
23.8	10.5
25.2	5.6
25.5	7.1
25.7	4.7
26.1	3.9
26.3	8.5
26.8	3.3
27.1	7.5
27.7	8.4
28.3	3.6
28.6	8.1
29.1	2.7
29.4	3.3
30	5

결정질 테비페넴 피복실 하이드로클로라이드 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 20)은 29.4℃의 개시 및 56℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 38 J/g인 넓은 흡열을 나타낸다. DSC는 또한 194.8℃에서의 분해의 개시 시점에서 발열을 나타낸다.

TGA(도 17에 또한 나타나 있음)는 실온부터 100℃까지 2.2% 중량 손실을 보여주었다. 약 150℃에서 분해 개시가 있을 때까지 다른 열 사건은 기록되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 15 H) 2.08 (s, 1 H) 3.28 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H) 3.30 - 3.41 (m, 2 H) 3.42 - 3.42 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 3.89 - 4.01 (m, 3 H) 4.14 - 4.27 (m, 3 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 4.69 - 4.81 (m, 2 H) 5.14 (br s, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H). 40℃/75% 상대 습도에서 저장 후 1주째에 ¹H NMR 및 HPLC를 반복하였다. 테비페넴 피복실 하이드로클로라이드 염 결정질 형태 A를 수득하였으며, HPLC에 의해 98.9% 순도인 것으로 결정되었다.

실시예 1. 결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트(ESA) 염

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시키고, 이어서 산 스톡 용액(THF 중 1 M 에탄 설폰산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스(Cambridge Reactor Design 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간의 기간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 이어서 0℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 침전은 관찰되지 않았다. 이어서, 샘플을 0.5℃/min으로 0.5℃/min에서 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 2일 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 침전물이 형성될 때까지 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에테르, TBME)를 10:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다.

결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 형태 A에 대한 XRPD 스펙트럼이 도 1에 나타나 있다. 이 결정질 형태에 대한 XRPD 회절분석도는 표 3에 열거된 특징 피크를 나타내었다. 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트(에실레이트) 염 결정질 형태 A의 샘플은 HPLC, 방법 A에 의해 98.9% 순도인 것으로 결정되었다.

40℃, 75% 상대 습도에서 1주의 저장 후에 XRPD 및 HPLC 분석을 다시 수행하였다. XPRD 스펙트럼은 실질적으로 변화되지 않았지만, 샘플은 HPLC 방법 A에 의해 80.7%의 실질적으로 더 낮은 순도를 갖는 것으로 확인되었다.

테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
5.7	23.7
8.8	12.8
9.6	29.5
10.8	45.5
12.4	29.8
13.7	32.5
15.1	84.4
16.9	87.1
17.8	23
18.4	29.8
18.7	41.6
19.0	100
19.3	46.1
20.0	22
20.3	55.5
21.0	40
21.8	23.6
22.1	89.5
22.4	14.9
23.0	29.4
23.4	16.4
24.9	11.8
25.2	16.4
25.9	30
26.2	17.1
26.5	19.1
26.8	19.1
27.2	17
27.9	48.7
28.6	15.8
29.2	16.3
29.7	16.5

결정질 테비페넴 피복실 에탄 설포네이트 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 2)은 70.8℃의 개시 및 2개의 최소치(첫 번째는 90.7℃에서 그리고 두 번째는 대략 108℃에서)를 가지며, 이때 융해 엔탈피는 첫 번째 최소치에 대해서는 116 J/g 그리고 두 번째 최소치에 대해서는 19 J/g인 넓은 흡열을 나타낸다. 이 형태의 경우 150℃ 초과에서 분해가 일어난다.

TGA(도 2에 또한 나타나 있음)는 실온부터 110℃까지의 점진적인 분해를 나타내었으며, 이때 2.9%의 중량 손실을 동반하였다. 약 150℃에서 분해 시작이 개시될 때까지 다른 열 사건은 기록되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.05 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.07 - 1.16 (m, 15 H) 2.35 (q, J=7.37 Hz, 2 H) 3.07 (s, 1 H) 3.28 (dd, J=6.13, 2.72 Hz, 1 H) 3.34 (s, 17 H) 3.60 - 3.68 (m, 2 H) 3.93 (br t, J=7.52 Hz, 3 H) 4.12 - 4.17 (m, 1 H) 4.19 (br d, J=9.47 Hz, 2 H) 4.21 - 4.24 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 2 H) 5.11 (br d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.11 (br s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 1.0 당량의 에실레이트 반대이온이 관찰되었다.

실시예 2. 결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염(KTG) 형태 A

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 산 스톡 용액(THF 중 1 M 말산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.25℃/min), 5℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 침전이 관찰되지 않았으며, 이에 따라 샘플을 0.5℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 2일 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 20℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에테르, TBME)를 10:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에 침전물이 형성되었으며, 이것을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다.

결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태 A에 대한 XRPD 스펙트럼이 도 3에 나타나 있다. 이 결정질 형태에 대한 XRPD 회절분석도는 표 4에 열거된 특징 피크를 나타내었다. 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 결정질 형태 A의 샘플은 HPLC, 방법 A에 의해 94.5% 순도인 것으로 결정되었다.

40℃, 75% 상대 습도에서 1주의 저장 후에 XRPD 및 HPLC 분석을 반복하기 위해 시도하였다. 샘플이 조해되었기 때문에, 저장 후 XPRD 스펙트럼은 획득될 수 없었다.

테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
5.4	21.1
8.6	42.6
9.8	18.6
10.4	11
10.7	13.7
12.7	36.5
13.2	27
13.5	51.7
14.0	30.1
16.2	42.8
17.0	80.6
17.2	100.0
17.7	82.9
18.0	16.5
18.7	59.1
18.9	28.3
19.4	25.1
19.6	58.3
20.0	77.8
20.7	37
21.1	64.2
21.6	39.7
21.8	29
22.7	28.5
23.0	37
23.6	56.9
24.6	18.6
26.7	35.4
27.1	26.3
27.4	22.6.
28.3	17.8
28.7	25.2
29.6	18

결정질 테비페넴 피복실 케토글루타레이트 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 4)은 분해 동안 36.6℃의 개시 및 57.0℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 10 J/g인 넓은 흡열, 106.5℃의 개시 및 117.0℃의 최소치를 갖고 용융열이 12 J/g인 제2 흡열, 및 126.4℃에서의 피크를 갖는 발열을 나타낸다.

TGA(도 4에 또한 나타나 있음)는 실온부터 75℃까지 0.7% 중량 손실을 보여준다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 16 H) 2.45 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 2.85 (br t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.97 - 2.97 (m, 1 H) 3.24 - 3.27 (m, 2 H) 3.28 - 3.40 (m, 21 H) 3.43 (s, 4 H) 3.81 - 3.92 (m, 4 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=9.47, 2.65 Hz, 1 H) 4.31 - 4.38 (m, 1 H) 4.44 (d, J=8.46 Hz, 2 H) 4.98 - 4.98 (m, 1 H) 5.10 (br s, 1 H) 5.74 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=5.94 Hz, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 1.0 당량의 케토글루타레이트 반대이온이 관찰되었다.

실시예 3. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트(MAE) 염 형태 A

테비페넴 피복실(J07492, 35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시키고, 이어서 산 스톡 용액(THF 중 1 M 말레산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간의 기간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 0℃에서 대략 1 내지 2시간 동안 유지하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 20℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에스테르, TBME)를 4:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에 침전물이 형성되었으며, 이것을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다.

결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A에 대한 XRPD 스펙트럼이 도 5에 나타나 있다. 이 결정질 형태에 대한 XRPD 회절분석도는 표 5에 열거된 특징 피크를 나타내었다. 테비페넴 피복실 말레에이트 염 결정질 형태 A의 샘플은 HPLC, 방법 A에 의해 99.3% 순도인 것으로 결정되었다.

40℃, 75% 상대 습도에서 1주의 저장 후에 XRPD 및 HPLC 분석을 반복하였다. XRPD 회절분석도는 형태 A가 형태 B로 전환되었음을 보여주었다. 저장 후 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B는 HPLC, 방법 A에 의해 78.6% 순도였다.

테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
8.0	36.9
8.6	22.7
10.8	13.0
11.2	16.7
11.9	16.4
12.2	20.1
12.6	58.2
15.0	43.6
15.4	44.6
15.7	42.0
16.9	36.5
18.2	37.4
18.7	100
19.4	43.9
19.9	66.0
20.4	44.0
21.2	33.9
22.5	24.4
23.1	20.6
24.2	24.4
24.8	51.0
25.7	37.8
26.5	41.4
27.5	17.8
28.3	21.0

결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 6)은 50.6℃의 개시 및 74.3℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 53 J/g인 넓은 용융 흡열, 103.0℃의 개시 및 110.1℃의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 32 J/g인 제2 흡열, 및 분해 전에 139.5℃에서의 피크를 갖는 발열을 나타낸다.

TGA(도 6에 또한 나타나 있음)는 실온부터 100℃까지 3.6% 중량 손실을 보여준다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 16 H) 2.07 (s, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.07 - 3.08 (m, 1 H) 3.12 - 3.12 (m, 1 H) 3.27 (dd, J=6.19, 2.78 Hz, 2 H) 3.34 (br dd, J=9.28, 7.26 Hz, 5 H) 3.60 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.89 - 4.01 (m, 3 H) 4.07 - 4.22 (m, 3 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.67 (td, J=8.87, 3.85 Hz, 2 H) 5.11 (br d, J=5.05 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 6.05 (s, 2 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 0.97 당량의 말레에이트 반대이온이 관찰되었다.

실시예 4. 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트(MAE) 염 형태 B

하기와 같이 결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B를 제조하였다. 테비페넴 피복실(mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 산 스톡 용액(THF 중 1 M 말레산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간의 기간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.25℃/min), 5℃에서 대략 2시간 동안 유지하였다. 침전은 관찰되지 않았다. 이어서, 샘플을 0.5℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 2일 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에테르, TBME)를 5:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에 침전물이 형성되었다. 침전물을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다.

이 결정질 형태에 대한 XRPD 회절분석도는 표 6에 열거된 특징 피크를 나타내었다.

결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B에 대한 XRPD 스펙트럼이 도 7에 나타나 있다. 테비페넴 피복실 말레에이트 염 결정질 형태 B의 샘플은 HPLC, 방법 A에 의해 99.3% 순도인 것으로 결정되었다.

40℃, 75% 상대 습도에서 1주의 저장 후에 XRPD 및 HPLC 분석을 반복하였다. XRPD 회절분석도는 테비페넴 피복실 말레에이트 결정질 형태 B에 대한 특징 피크를 나타내었다. 저장 후 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B는 HPLC, 방법 A에 의해 90.2% 순도였다.

테비페넴 피복실 말레에이트 산 염 형태 B의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
5.5	24
8.9	29.1
10.1	14.7
10.6	10.1
11.0	34.5
12.8	15.7
13.6	25.5
14.3	19.8
14.9	6.8
16.7	28.4
17.0	88.2
17.2	29.6
17.9	7.4
18.6	41.8
19.0	29.1
19.4	14.5
20.2	32.7
20.5	16.2
20.8	53.9
21.4	100
21.9	25.8
22.2	26.3
23.1	14.5
24.0	43
24.5	11.3
25.1	11.8
25.5	16.3
26.2	16.2
27.5	17.8
28.1	19.1
28.9	16.8
29.6	10.6

결정질 테비페넴 피복실 말레에이트 염 형태 B에 대한 DSC 프로파일(도 8)은 40.3℃의 개시 및 65.3℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 77 J/g인 넓은 흡열, 114.7℃의 개시 및 119.6℃의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 25 J/g인 제2 흡열, 및 분해 전에 140.3℃에서의 피크를 갖는 발열을 나타낸다.

TGA(도 8에 또한 나타나 있음)는 실온부터 100℃까지 4.6% 중량 손실을 보여준다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm -0.21 - -0.21 (m, 1 H) 1.07 - 1.16 (m, 15 H) 3.07 (s, 1 H) 3.27 (dd, J=6.19, 2.78 Hz, 2 H) 3.29 - 3.40 (m, 23 H) 3.60 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H) 4.19 (dd, J=9.54, 2.72 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 5.11 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 6.05 (s, 2 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 대략 0.92 당량의 말레에이트 반대이온이 관찰되었다.

실시예 5. 결정질 테비페넴 피복실 말레이트(MAL) 염 형태 A

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 산 스톡 용액(THF 중 1 M 말산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간의 기간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 0℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 침전이 관찰되지 않았으며, 이에 따라 샘플을 0.5℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 2일 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에테르, TBME)를 4:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에 침전물이 형성되었으며, 이것을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 절차에 따라 제조된 결정에 대한 XPRD 회절분석도가 도 9에 나타나 있다. 이 회절분석도에 대한 피크 목록이 표 7에 제공되어 있다.

선행하는 문단에서의 방법을 사용하되 하기와 같이 변경하여, 결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염을 또한 등가의 순도로 수득하였다. 테비페넴 피복실을 EtOH(930 μL) 중에 용해시켰다. 산 스톡 용액(THF 중 1 M 말산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 대략 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 5℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 후속으로, 샘플을 0.2℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 24시간 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 침전물이 형성될 때까지 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(n-헥산)를 3:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 방법에 의해 제조된 결정에 대한 XPRD가 도 10에 나타나 있다.

테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
9.1	22.9
9.3	18.7
11.0	11.4
11.8	25.4
12.3	12.9
12.9	23.6
13.1	21.4
14.4	11.9
14.9	14.2
15.3	35.1
16.0	20.1
16.6	15.9
17.6	89.3
18.5	56.5
19.0	100
19.9	26.6
20.5	81.6
20.8	28.6
21.4	20.6
21.9	37.1
22.2	33.1
23.1	14.9
23.4	16.2
23.9	36.8
24.8	20.4
25.5	17.2
26.0	20.1
26.3	27.1
27.7	25.9
28.4	24.4

결정질 테비페넴 피복실 말레이트 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 11)은 32.1℃의 개시 및 51.1℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 9 J/g인 용융 흡열, 117.0℃의 개시 및 127.6℃의 최소치를 갖고 용융열이 23 J/g인 제2 흡열, 및 131.6℃에서의 피크를 갖고 열이 44 J/g인 발열을 나타낸다.

TGA(도 11에 또한 나타나 있음)는 실온부터 75℃까지 0.7% 중량 손실, 그리고 75℃부터 130℃까지 0.3% 중량 손실을 나타낸다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.07 - 1.16 (m, 16 H) 2.41 (dd, J=15.66, 7.20 Hz, 1 H) 2.59 (dd, J=15.60, 5.75 Hz, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.25 (dd, J=6.32, 2.65 Hz, 1 H) 3.32 (br dd, J=9.35, 7.33 Hz, 5 H) 3.39 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 3.68 - 3.68 (m, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 2 H) 3.88 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.96 (br s, 1 H) 4.15 - 4.18 (m, 1 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 3 H) 5.04 - 5.04 (m, 1 H) 5.09 (br s, 1 H) 5.74 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=5.94 Hz, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 대략 1.09 당량의 말레이트 반대이온이 관찰되었다. 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 후 1주째에 XPRD를 시도하였다. 샘플은 오렌지색 액체로 조해된 것으로 확인되었다. 저장 후 샘플의 HPLC 분석은 수행하지 않았다.

실시예 6. 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염(MSA) 형태 B

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 이어서, 산 스톡 용액(THF 중 1 M 메탄 설폰산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 0℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 침전이 관찰되지 않았으며, 이에 따라 샘플을 0.5℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 2일 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 침전물이 형성될 때까지 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(tert-메틸 부틸 에테르, TBME)를 3:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 절차에 의해 수득된 결정질 재료는 HPLC, 방법 A에 의해 99.5% 순도인 것으로 결정되었다. 이 형태에 대한 XRPD 회절분석도가 도 12에 나타나 있다. 특징 피크가 표 8에 열거되어 있다.

선행하는 문단에서의 방법을 사용하되 하기와 같이 변경하여 등가의 순도로 동일한 결정질 형태의 MSA 염을 또한 수득하였다. 테비페넴 피복실을 EtOH(930 μL) 중에 용해시켰다. 산 스톡 용액(THF 중 1 M 메탄 설폰산)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 대략 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 5℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 후속으로, 샘플을 0.2℃/min으로 -15℃까지 냉각시키고, -20℃에서 24시간 동안 저장하였다. 이 용액을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 침전물이 형성될 때까지 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 반용매(n-헥산)를 3:1 반용매:용매(v/v)의 비로 서서히 첨가하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다.

테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
9.1	10.8
9.6	31.5
10.9	33.8
12.6	24.6
13.9	27
14.6	6.2
15.4	54.5
17.2	90.1
17.5	12.4
18.2	17.2
18.4	41.7
18.7	30.7
19.4	100
19.6	66.5
19.8	33.1
20.4	67.1
20.6	20.5
21.5	46.9
21.9	17.1
22.2	99.8
22.9	18
23.6	23.4
24.5	12.2
25.3	11.1
25.6	13.8
26.4	16.3
26.9	22.3
27.1	15.8
27.5	9
27.8	13.1
28.0	24.1
28.6	32.1
29.4	25.8
29.8	13.8

결정질 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염 형태 B에 대한 DSC 프로파일(도 13)은 57.8℃의 개시 및 88.5℃에서의 최소치를 갖고 용융열이 105 J/g인 용융 흡열, 분해 전에 175.2℃의 개시 및 177.0℃의 최소치를 갖고 용융열이 48 J/g인 제2 흡열을 나타낸다.

TGA(도 13에 또한 나타나 있음)는 실온부터 100℃까지 2.9% 중량 손실을 보여준다. 분해 개시가 있을 때까지 다른 열 사건은 기록되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 16 H) 2.07 (s, 1 H) 2.30 (s, 2 H) 2.27 - 2.31 (m, 1 H) 3.07 (s, 1 H) 3.28 (dd, J=6.13, 2.59 Hz, 1 H) 3.30 - 3.46 (m, 6 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 3 H) 4.13 - 4.28 (m, 3 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 4.70 - 4.79 (m, 2 H) 5.11 (br s, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.12 (br s, 1 H). ¹H NMR(도시되지 않음)은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 분석을 TGA에 의해 용매에 대해 조정하였을 때 대략 1.06 당량의 메탄 설포네이트 반대이온이 관찰되었다. 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 후 1주째에 XPRD 및 HPLC를 수행하였다. XPRD 회절분석도는 순수한 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 결정질 형태 B와 일치하였다. 샘플은 HPLC, 방법 A에 의해 99.0% 순도였다.

실시예 7. 테비페넴 피복실 HBr 메탄 설포네이트 염(MSA) 형태 B의 대규모 제조

테비페넴 피복실(125 mg)을 8개의 별개의 20 ml 섬광 바이알 내로 넣고, Polar Bear 디바이스 상에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 MeCN(7.5 vol, 940 μl) 중에 용해시켰다. 샘플을 1 몰당량의 산 스톡(THF 중 1 M 메탄 설폰산 스톡)으로 처리하고, 5℃까지 냉각시켰다. 침전은 5℃에서 관찰되지 않았으며, 온도를 20℃까지 상승시켰다. 이어서, 20℃에서 교반하면서 반용매(TBME)를 1시간 동안 2:1 비(반용매:용매(v/v) 비)로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 프릿화된 필터를 통해 여과하고, 흡인 하에서 15분 동안 건조시키고, 각각의 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. 메실레이트 형태 B의 XRPD 패턴을 나타내는 샘플을 특징화를 위해 함께 풀링(pooling)하였다. XRPD 회절분석도의 특징 피크가 표 10에 열거되어 있다.

규모 확대된 테비페넴 피복실 MSA 형태 B의 고상 특징화
획득 수단	20℃에서의 반용매 첨가(TBME:MeCN, 2:1)
XRPD	결정질, 메실레이트 형태 B
1H NMR	1H NMR이 공급된 것과 일치함. 약 1.03 당량의 메실레이트, 약 0.03 당량의 ACN
음이온 IC(당량)	0.97(용매에 대해 조정되지 않음)
HPLC, 방법 B	99.4%
GVS(중량측정 증기 수착) 및 GVS 후 XRPD 분석	샘플은 흡습성임. 0 내지 90% RH에서 6.2% 흡수율. 등온선은 0 내지 10% RH(3.0 중량%) 및 80 내지 90% RH(1.4 중량%)의 단계들을 나타냄. GVS 후 XRPD에 의한 변화 없음.
DSC	68.8℃(개시, 88 J/g)에서 넓은 흡열. 약 160℃에서의 분해 전에 140.7℃(개시, 16 J/g)에서 흡열.
TGA	실온부터 120℃까지 3.5% 중량 손실.
KF	3.3% 물, 약 1 당량의 물
PLM	결정 및 입자, 10 내지 150 μm 직경
1 내지 4주 동안 40℃/75% RH 및 25℃/97% RH에서의 저장 후 XRPD 분석	1주 후에 XPRD에 의한 변화는 없었으며, 25/97 후에는 분말이었지만 40/75 후에는 검(gum)이었음. 1주 후의 HPLC: 40/75: 95.5%, 25/97: 96.5%. 샘플은 2주 이내에 조해됨.
C2 상에서의 VT-XRPD	최대 100℃까지 가열 시에 약간의 변화. 샘플이 약 160℃에서 분해됨

MSA 염 형태 B의 XRPD 회절분석도에 대한 피크 목록
각도(2-세타 °)	세기(%)
9.1	6.7
9.7	17.9
10.9	19.6
12.6	16.7
13.9	15.9
15.4	35
17.2	52.1
17.5	8.8
18.2	14
18.4	19.9
18.7	18.1
19.4	100
19.6	40.2
19.8	20.9
20.4	36.2
21.5	25.3
21.9	8.4
22.2	45.1
22.9	10.1
23.6	11.6
24.5	6.2
25.3	6.3
25.5	8.2
26.5	8.3
26.8	12.4
27.5	5.5
28	10.5
28.6	16.4
29.3	11.3

실시예 8. 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염(MSA) 형태 C

테비페넴 피복실(1 g)을 MeCN(8 vol, 8 ml) 중에 용해시키고, 1 몰당량의 산 스톡(THF 중 1 M 메탄 설폰산, 2 ml)을 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 반용매(TBME)를 2:1 비(반용매:용매(v/v) 비)로 첨가하였으며, 침전물이 형성되기 시작하였다. 추가의 반용매를 5:1의 비로 첨가하고, 이어서 침전물을 0.2℃/min으로 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에 도달하였을 때, 샘플을 회수하고 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 급속하게 냉각시켜 침전을 완료하였다. 진공 하에서 부흐너(Buchner) 깔때기 내로 고체를 여과하고, 실온에서 16시간 동안 진공 하에서 건조시켰다.

생성된 고체의 XRPD 분석은 이 물질이 메실레이트 형태 C 및 형태 B의 혼합물임을 보여주었다. 순수한 형태 C의 샘플은 생성될 수 없었으며, 이에 따라 이 샘플을 하기에 상세히 설명된 바와 같이 추가로 특징화하였다. 형태 C + 형태 B에 대한 XRPD 회절분석도는 도 25에 제공되어 있고, DSC 및 TGA 도표는 도 26에 제공되어 있다.

테비페넴 피복실 메실레이트 형태 C + 형태 B의 고상 특징화
획득 수단	25℃에서의 반용매 첨가(TBME:MeCN, 2:1)
XRPD	결정질, 메실레이트 형태 C + 형태 B
1H NMR	1H NMR이 공급된 것과 일치함. 약 1.08 당량의 메실레이트. 미량의 잔류 MeCN 및 TBME가 관찰되었음.
음이온 IC(당량)	1.01(용매에 대해 조정되지 않음)
HPLC, 방법 B	99.1%
GVS 및 GVS 후 XRPD 분석	샘플은 흡습성임. 0 내지 90% RH에서의 10.0% 흡수율, 이와 함께, 0 내지 10% 및 80 내지 90% RH에서의 가역적 흡수 및 손실의 2개의 단계. GVS 후 XRPD는 메실레이트 형태 B로의 전환을 보여주었음.
DSC	30 내지 120℃의 넓은 흡열. 88.2℃에서의 피크, 75 J/g. 샘플이 약 140℃에서 분해됨.
TGA	실온부터 120℃까지 3.5% 중량 손실.
KF	N/P
PLM	N/P
1 내지 4주 동안 40℃/75% RH 및 25℃/97% RH에서의 저장 후 XRPD 분석	샘플이 1주 이내에 오렌지색 액체로 조해됨. XRPD 분석을 수집하지 않음
C2 상에서의 VT-XRPD	가열 시에 변화 없음. 샘플이 약 140℃에서 용융/분해됨.

실시예 9. 테비페넴 피복실 메탄 설포네이트 염(MSA) 형태 D

테비페넴 피복실(30 mg)을 Polar Bear 디바이스 상에서 자석 교반 막대를 사용하여 50℃에서 500 rpm으로 교반하면서 t-BuOH(30 vol., 940 μl) 중에 용해시켰다. 샘플을 1 몰당량의 산 스톡(THF 중 1 M HBr 수용액, 60 μl)으로 처리하고, 이어서 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 냉동시키고 16시간 동안 동결건조시켰다. 생성된 백색 고체에, 25℃에서 500 rpm으로 교반하면서 THF(30 vol, 900 μl)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃까지 가열하고, 이어서 0.2℃/min으로 5℃까지 냉각시키고, 12시간 동안 5℃로 유지하였다. 현탁액의 분취물을 Millipore 96웰 필터 블록 상에서 여과하고, 10분 동안 흡인 하에서 건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다(샘플 ID_EMP_01로 표기됨). 현탁액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 Millipore 96웰 필터 블록 상에서 여과하고, 10분 동안 진공 하에서 건조시키고, XRPD에 의해 분석하였다.

냉각 후의 고체의 분취물의 XRPD 분석은 이 물질이 메실레이트 형태 D임을 보여주었다. 25℃에서 4시간 동안 성숙 후에, XRPD 분석은 메실레이트 형태 D 및 형태 B의 혼합물을 보여주었다. 순수한 형태 D의 샘플은 규모 확대 실험에 의해 생성될 수 없었으며, 이에 따라 이 샘플을 표 12에 상세히 설명된 바와 같이 추가로 특징화하였다. 이 결정질 형태에 대한 XRPD가 도 27에 나타나 있다.

스크린으로부터 확인된 테비페넴 피복실 MSA 형태 D의 고상 특징화
냉각 후, 성숙 전 XRPD	성숙 후 XRPD	DSC	TGA	1H NMR	HPLC	40℃/75% RH 및 25℃/97% RH에서 저장
MSA 형태 D	MSA 형태 D + 형태 B	30 내지 100℃(개시, 95.4 J/g)에서의 넓은 흡열, 173.2℃(개시, 41 J/g)에서의 가파른 흡열.	실온부터 100℃까지 3.8% 중량 손실.	구조와 일치함, 0.98 당량의 MSA, 0.03 당량의 THF	99.6%	샘플은 40℃/75% RH에서 1주 후에 형태 B로 전환되었음. 순도: 40℃/75% RH에서 1주 후에 99.4%.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.05 - 1.18 (m, 16 H) 1.76 (br t, J=2.78 Hz, 1 H) 2.29 (d, J=1.01 Hz, 3 H) 2.48 - 2.52 (m, 1 H) 3.28 (dd, J=6.13, 2.34 Hz, 1 H) 3.63 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 3 H) 4.10 - 4.26 (m, 3 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 2 H) 5.11 (br s, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.10 (br s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다.

XRPD 회절분석도의 특징 피크가 표 13에 열거되어 있으며, XRPD 스펙트럼은 도 27에 나타나 있다. 형태 B + 형태 D에 대한 DSC 및 TGA 프로파일은 도 28에 나타나 있다.

MSA 형태 D의 XRPD 회절분석도에 대한 피크 목록
각도(2-세타 °)	세기(%)
4.3	44.4
7.2	21
8	15.6
8.7	19
11.2	9.8
12.6	17.6
12.9	11.8
13.8	11.6
14.5	10.7
16.1	100
16.7	73.1
17.2	31.1
17.5	20.8
17.8	92.3
18.5	64
19.1	54.3
20	48
20.2	54
20.4	29.8
20.7	51.1
21.3	30.3
21.6	17.2
21.8	17.4
22.3	18.2
23.2	27.8
23.7	19.5
24.6	21.1
25.2	26.9
26.8	22
27.5	13.5

실시예 10. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드(HBr) 염 형태 B

테비페넴 피복실(35 mg)을 MeCN(270 μL) 중에 용해시켰다. 반대이온(THF 중 1 M HBr 스톡)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 0℃에서 약 2시간 동안 유지하였다. 수득된 현탁액을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 물질은 HPLC, 방법 A에 의해 99.4% 순도였다. 이 방법에 의해 제조된 테비페넴 피복실 HBr 결정질 형태 B에 대한 XRPD 회절분석도는 도 14에 나타나 있으며, 피크 목록은 표 14에 제공되어 있다.

선행하는 문단에서의 방법을 사용하되 하기와 같이 변경하여, HBr 염을 또한 등가의 순도로 수득하였다. 테비페넴 피복실을 EtOH(930 μL) 중에 용해시켰다. 반대이온(THF 중 1 M HBr 스톡)을 1 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.2℃/min), 5℃에서 약 2시간 동안 유지하였다.

테비페넴 피복실 HBr 염 형태 B의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
9.3	50.6
9.5	10
10.7	19.5
12.6	7.2
13.0	17.9
14.0	10.1
15.2	6
15.7	6.2
17.6	100
18.7	17.5
19.1	9.9
20.0	79.4
20.4	13.8
20.8	70.3
21.1	14.4
21.9	10.3
22.6	11.8
23.5	27.2
23.7	11.4
24.9	11.6
25.3	11.5
25.5	17.4
25.8	11.7
26.1	18.4
26.5	10.7
26.8	19.9
27.3	17.1
27.6	16
28.4	19
28.8	13.1
29.4	12.1
29.7	15.2
29.9	8.6

결정질 테비페넴 피복실 브롬화수소 염 형태 B에 대한 DSC 프로파일(도 15)은 32.9℃의 개시 및 66.3℃에서의 최소치를 갖고 용융열이 34.1 J/g인 넓은 용융 흡열, 및 분해 전에 186.8℃의 개시 및 190.8의 최대치를 갖는 발열을 나타낸다.

TGA(도 15에 또한 나타나 있음)는 실온부터 100℃까지 1.9% 중량 손실을 보여준다. 분해 개시가 있을 때까지 다른 열 사건은 기록되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.06 - 1.18 (m, 15 H) 3.28 (dd, J=6.19, 2.65 Hz, 1 H) 3.30 - 3.40 (m, 5 H) 3.61 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 - 4.01 (m, 3 H) 4.13 - 4.27 (m, 3 H) 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 4.69 - 4.79 (m, 2 H) 5.00 - 5.01 (m, 1 H) 5.11 (br s, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 분석을 TGA에 의해 용매에 대해 조정하였을 때 대략 1.04 당량의 브롬화수소 반대이온이 관찰되었다. 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 후 1주째에 XPRD 및 HPLC를 수행하였다. XPRD 회절분석도는 순수한 테비페넴 피복실 HBr 결정질 형태 B와 일치하였다. 샘플은 HPLC에 의해 99.2% 순도였다.

실시예 11. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드(HBr) 염 형태 C

테비페넴 피복실(30 mg)을 Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 50℃에서 500 rpm으로 교반하면서 t-BuOH(940 μl) 중에 용해시켰다. 샘플을 1 몰당량의 산 스톡(THF 중 1 M HBr 수용액, 60 μl)으로 처리하고, 이어서 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 냉동시키고 16시간 동안 동결건조시켰다. 생성된 백색 고체에, 50℃에서 교반하면서 1,2-디메톡시에탄(10 vol, 300 μl)을 첨가하였다. 추가의 용매를 30 vol(900 μl)의 최종 부피에 첨가하여 현탁액의 효과적인 교반을 가능하게 하였다. 현탁액을 0.2℃/min으로 5℃까지 냉각시키고, 25℃에서 72시간 동안 유지하였다. 수득된 현탁액을 Millipore 96웰 필터 블록 상에서 여과하고, 15분 동안 흡인 하에서 건조시켰다.

테비페넴 피복실 HBr 형태 C의 고상 특징화
XRPD	결정질, 형태 C
1H NMR	HBr 염 형태 A와 일치함 잔류 용매 없음.
HPLC(%, AUC)	99.8%
DSC	179.5℃(개시)에서, 분해의 개시 시점에서 발열까지 유의한 열 사건이 없음.
TGA	실온부터 140℃까지 0.5% 중량 손실 및 181.8℃의 분해 개시.
1주 동안 40℃/75% RH에서의 저장 후 XRPD 분석	XRPD에 의한 변화 없음(형태 C). 피크 세기가 감소되었으며, 이는 감소된 결정성을 시사함. 저장 후 HPLC 순도 = 99.9%
음이온 IC	0.92 당량 (용매에 대해 조정되지 않음)
GVS 및 GVS 후 XRPD	N/P

XRPD 회절분석도의 특징 피크가 표 16에 열거되어 있다.

테비페넴 피복실 HBr 형태 C의 XRPD 회절분석도에 대한 피크 목록
각도(2-세타 °)	세기 %
4.4	72.6
8.7	15.6
9.3	17.1
12	18.4
13.1	21.4
13.6	11.3
14.2	5.8
15.5	10.4
16.3	29.7
16.5	20.8
17.1	18.1
17.3	21.4
17.6	19.3
18.5	9.6
19.3	14.4
19.7	18.7
20.8	26.1
21	21.4
21.3	20.7
21.7	100
22.2	21.3
22.6	22.2
22.8	11.6
23.5	23.1
24	12.1
24.4	6.5
25.2	17.7
25.5	17.4
26.4	13.8
26.7	15.2
27.4	6.5
28.2	14
28.8	21.3
29	11.8
29.5	18.6
29.7	10.4
30	16.2
30.5	10.1

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 15 H) 3.28 (dd, J=6.00, 2.46 Hz, 1 H) 3.30 - 3.39 (m, 5 H) 3.64 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.93 (br t, J=7.52 Hz, 3 H) 4.11 - 4.28 (m, 3 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 4.66 - 4.80 (m, 2 H) 5.11 (br d, J=3.92 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다.

실시예 12. 결정질 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드(HBr) 염 형태 D

테비페넴 피복실(2.5 g)을 Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 50℃에서 600 rpm으로 교반하면서 t-BuOH의 최소 부피(25 vol, 62.5 ml) 중에 용해시켰다. 샘플을 1 몰당량의 산 스톡(THF 중 1 M HBr 수용액, 4 ml)으로 처리하고, 이어서 드라이 아이스/아세톤 조 내에서 냉동시키고 16시간 동안 동결건조시켰다. 생성된 백색 고체를 막자 및 막자사발 내에서 파쇄하고, 진공 오븐 내에서 60℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 일단 건조되면, 이 물질(1.2 g)을 20 ml 섬광 바이알 내에 넣고, 자석 교반 막대를 사용하여 50℃에서 500 rpm으로 30분 동안 디에틸 에테르(12.5 vol, 15 ml) 중에서 교반하였다. 후속으로, 샘플을 0.2℃/min으로 50℃부터 5℃까지 냉각시키고, 이어서 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 부흐너 플라스크 내로 여과하고, 20분 동안 진공 하에서 건조시켰다.

테비페넴 피복실 HBr 형태 D의 고상 특징화
XRPD	형태 D
1H NMR	HBr 염 형태 B와 일치함 잔류 용매 없음.
HPLC(%, AUC) 방법 B	98.8%
DSC	실온부터 100℃까지 넓은 흡열(37.4℃, 개시, 5 J/g). 162.8℃(개시)에서의 분해 동안 발열.
TGA	실온부터 100℃까지 0.5% 중량 손실. 분해될 때까지 다른 사건은 없음.
1주 동안 40℃/75% RH 또는 25℃/97% RH에서의 저장 후 XRPD 분석	25℃/97% RH에서는 1주 이내에 HBr 형태 B로 전환되고, 40℃/75% RH에서는 1주 이내에 조해됨.
음이온 IC	0.97 당량 Br
KF	0.2% 물
GVS 및 GVS 후 XRPD	샘플은 40 내지 90% RH에서 3.0 중량%의 초기 흡수율, 이어서 가역적 흡수 및 손실을 보여줌. 0 내지 90% RH에서 총 4.0 내지 4.5 중량%의 흡수율. GVS 후 XRPD는 HBr 형태 B 및 형태 D의 혼합물을 보여주었음
VT-XRPD	VT-XRPD 동안 또는 VT-XRPD 후에는 형태 변화가 없음
VH-XRPD	VH-XRPD 동안 또는 VH-XRPD 후에는 형태 변화가 없음

XRPD 회절분석도의 특징 피크가 표 18에 열거되어 있으며, XPRD 회절분석도는 도 23에 제공되어 있다.

HBr 형태 D의 XRPD 회절분석도에 대한 피크 목록
각도(2-세타 °)	세기(%)
4.4	61.7
8.3	9.1
8.6	27
8.8	21.1
10.2	5.4
10.9	5.8
13.3	15.1
14.2	36.9
15.6	5.5
16.3	34
16.7	14.4
17.1	25.9
17.3	13.5
17.8	12.7
18	15.4
18.3	19
18.8	29.8
20.7	24.6
21	30.3
21.7	100
22.3	40.3
23	9.7
23.4	9.3
23.9	20.2
24.6	9.4
24.9	12.5
25.2	11.3
26.1	17.7
26.5	14.2
26.8	7.5
27.3	9.4
27.5	9.8
28.6	21.9
28.9	16.5
29.7	10.8

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.04 - 1.21 (m, 15 H) 3.28 (dd, J=5.94, 2.27 Hz, 1 H) 3.30 - 3.52 (m, 4 H) 3.65 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.88 - 4.01 (m, 3 H) 4.19 (br dd, J=9.22, 2.02 Hz, 3 H) 4.45 (br d, J=5.18 Hz, 1 H) 4.66 - 4.81 (m, 2 H) 4.95 - 5.28 (m, 1 H) 5.75 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.11 (br s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다.

실시예 13. 결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트(EDSA) 염 형태 A

테비페넴 피복실(30 mg)을 MeCN(320 μL) 중에 용해시켰다. 반대이온(THF 중 1 M 에탄 디설폰산 스톡 용액)을 0.5 몰당량에 이르기까지 첨가하고, Polar Bear 디바이스 내에서 자석 교반 막대를 사용하여 25℃에서 20분 동안 500 rpm으로 교반하였다. 이어서, 샘플을 2시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고(0.25℃/min), 5℃에서 약 1시간 동안 유지하였다. 침전물을 수득하였으며, 이것을 프릿화된 필터를 사용하여 여과하고, 주위에서 15분 동안 필터 블록 상에서 공기-건조시켰다. 이 방법에 의해 제조된 테비페넴 피복실 에디실레이트 결정질 형태 A에 대한 XRPD 회절분석도는 도 16에 나타나 있으며, 피크 목록은 표 19에 제공되어 있다. 이 결정질 물질은 HPLC에 의해 94.6% 순도인 것으로 확인되었다.

테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A의 특징각(2θ)
특징각(°)	상대 세기(%)
4.1	100
5.0	80.7
7.7	20.9
8.2	52.8
8.5	23.4
9.5	21.2
10.1	27.7
13.1	16.8
13.5	15.1
15.4	22.9
16	22
16.9	27
17.3	32.1
18	37.4
19.1	32.1
20.3	47.6
20.7	46.2
21.2	62.9
22.7	16.6
23.1	25.1
24.5	23.3
25.7	24.6
27.3	31.4
28.8	20.3

결정질 테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A에 대한 DSC 프로파일(도 17)은 56.3℃의 개시 및 79.3℃에서의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 69 J/g인 넓은 용융 흡열 및 144.5℃의 개시 및 157.5℃의 최소치를 갖고 융해 엔탈피가 14 J/g인 작은 흡열을 나타낸다.

테비페넴 피복실 에디실레이트 염 형태 A에 대한 TGA(도 17에 또한 나타나 있음)는 실온부터 160℃까지 4.0% 중량 손실을 나타낸다. 분해 개시 전까지 다른 열 사건은 기록되지 않았다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 15 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 2.61 (s, 2 H) 3.27 (dd, J=6.19, 2.78 Hz, 1 H) 3.34 (s, 17 H) 3.62 (t, J=7.52 Hz, 2 H) 3.89 - 4.01 (m, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 3 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 4.70 (td, J=8.87, 4.36 Hz, 2 H) 5.11 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 5.88 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 10.12 (br s, 1 H). ¹H NMR은 순수한 테비페넴 피복실과 일치하였다. 대략 0.47 당량의 에디실레이트 반대이온 및 0.24 당량의 MeCN 용매가 관찰되었다. 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 후 3일째에, 샘플은 조해된 것으로 확인되었다.

실시예 14. 테비페넴 피복실 HBr의 대규모 제조

빈 통 내에 침지된, 온도계 및 적하 깔때기 및 기계식 교반기가 구비된 20 L 반응 플라스크에서, 테비페넴 피복실(1.00 kg, 2.01 mol, 1.0 eq, 99.5% HPLC 순도)을 8.0 L의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 용액(완전 투명함)을 실온에서 교반하였다. 별도의 둥근바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 중 HBr 용액을 제조하였다. 1.5 L의 아세토니트릴을 RBF에서 교반하고, 이어서 빙조에서 냉각시켰다. 5℃에서, 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 230 mL의 HBr 용액(48% 수용액)(테비페넴 피복실에 대해 1.0 당량의 HBr)을 첨가하였다(약 15분). HBr 용액(첨가 전에 T를 0℃로 조정함)을 1 L 적하 깔때기(깔때기는 첨가 동안 보충됨)로부터 33 mL min^-1의 속도로 테비페넴 피복실의 용액에 첨가하였다(총 1시간을 필요로 함). 대략 0.5 L의 HBr 용액이 첨가된 후에, 침전이 명백하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 대형 P3 유리 필터로 여과시키고, 케이크를 실온에서 1 L의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과 케이크를 필터 상에서 30분 동안 건조시키고, 이어서 디쉬에 옮기고, N2 블리드(bleed)를 사용하여 진공 하에서 건조시켰다. 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드(0.970 g, 1.68 mol, 83.6% 수율, 99.2% HPLC 순도)가 NMR(도시되지 않음)에 의해 건조된 것으로 결정되었으며, 이것을 대형 2 L 자르(jar) 내에 패키징하고 2 내지 85℃에서 저장하였다.

실시예 15. 안정성 연구

테비페넴 피복실 유리 염기를 사용한 염 스크린 결과가 표 20에 요약되어 있다.

유리 염기를 사용한 염 스크린 결과
염	말레이트	말레에이트	에실레이트
실시예 번호	실시예 5	실시예 4	실시예 1
HPLC(AUC)	97.3%(방법 A) 99.3%(방법 B)	99.3%(방법 A) 99.8%(방법 B)	99.0%(방법 A) 99.8%(방법 B)
1주 동안 40℃/75% RH에서의 저장 후 XRPD 및 HPLC 분석	조해됨, 오렌지색 액체	MAE 형태 B 78.6%(방법 A)	ESA 형태 A(황색 고체) 80.7%(방법 A)

아세토니트릴 중 유리 형태에 대한 스크린으로부터 수득된 테비페넴 피복실 에디실레이트 염의 특징화가 표 21에 요약되어 있다.

[표 1]

[표 2]

본 개시의 주제가 예시적인 구현예를 참조하여 기재되어 있지만, 본 개시의 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있고 등가물이 이의 요소 대신 사용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 게다가, 본 개시의 본질적인 범주로부터 벗어남이 없이 교시내용에 대해 특정 상황 또는 재료에 적합하도록 많은 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 개시는 개시된 특정 구현예로 제한되지 않고, 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 모든 구현예를 포함하는 것으로 의도된다.

Claims

Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 17.6, 18.7, 및 20.0 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 17.6, 18.7, 20.0, 및 20.8 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 17.6, 18.7, 20.0, 및 20.8 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 14.0, 17.6, 18.7, 20.0, 및 20.8 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 14.0, 17.6, 18.7, 20.0, 20.8, 및 26.1 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 14.0, 17.6, 18.7, 20.0, 20.8, 23.5, 및 26.1 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 14.0, 17.6, 18.7, 20.0, 20.4, 20.8, 23.5, 및 26.1 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
Cu Kα 공급원으로부터 획득된 XRPD 회절분석도는 9.3, 10.7, 13.0, 14.0, 17.6, 18.7, 20.0, 20.4, 20.8, 23.5, 25.8, 및 26.1 +/- 0.2도 2θ의 2θ 값에서의 피크를 포함하는 것에 의해 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 32.9℃의 개시 및 66.3℃의 최소치를 동반하는 흡열 및 186.8℃의 개시 및 190.8℃의 최대치를 동반하는 제2 흡열을 갖는 DSC 프로파일에 의해 추가로 특징화되는, 결정질의 테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염.
테비페넴 피복실 하이드로브로마이드 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세균 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 세균 감염 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물로서,
테비페넴 피복실 염은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질의 테비페넴 피복실 염을 적어도 90% 순도로 포함하는, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 약제학적 조성물은 정맥내, 주사, 국소, 또는 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
제11항에 있어서, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 환자는 인간인, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 세균 감염은 요로 감염인, 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 세균 감염은 그람 음성 세균 감염 E. 콜리(E. coli) 감염, 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) 감염, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii) 감염, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 네이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae) 감염, 또는 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis) 감염인, 약제학적 조성물.
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