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CN112812116A - 一种药用替比培南匹伏酯的制备方法 - Google Patents

一种药用替比培南匹伏酯的制备方法 Download PDF

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CN112812116A CN202011634233.9A CN202011634233A CN112812116A CN 112812116 A CN112812116 A CN 112812116A CN 202011634233 A CN202011634233 A CN 202011634233A CN 112812116 A CN112812116 A CN 112812116A
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tebipenem pivoxil
stirring
medicinal
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王广明
李章平
李文建
季智飞
陶秀秀
郝鑫磊
刘广磊
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Shandong Hualu Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：以MAP与YKTP‑1为原料依次进行缩合、还原、取代反应，取代反应后的物料经过两次纯化获得药用替比培南匹伏酯；一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入乙酸乙酯进行过滤，向滤液中加水并调节pH，分液获得水层，调节水层pH，采用乙酸乙酯萃取获得有机层，对有机层进行洗涤，再干燥脱色、过滤，将滤液减压浓缩，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥获得YKTP‑4；二次纯化过程为：将YKTP‑4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行过滤获得滤液，将滤液减压浓缩至YKTP‑4，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。

Description

一种药用替比培南匹伏酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药用替比培南匹伏酯的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
替比培南匹伏酯(TBPM-PI)为低毒副作用的口服碳青霉烯类新型广谱抗生素，其突出的特点为抗菌谱广，表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对临床上最常见的引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。
由于当前微生物耐药现象日趋严重，临床上常使用的抗生素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，开发新型抗生素是当务之急。因此，该品种的开发对于儿童感染的治疗具有重大临床价值。
替比培南匹伏酯由日本明治制果株式会社原研开发，于2009年8月在日本以商品名
Figure BDA0002875821590000011
(オラペネム小児用細粒10％)上市。该药品在中国还没有原料及其相关的制剂上市销售。从今后我国临床使用及市场发展态势来看，碳青霉烯类药物开始进入成长期，该药物的应用前景十分广阔。
替比培南匹伏酯在中国许多公司均进行过相关研究，但是都由于工艺不过关造成生产困，从而无法进行下去。目前山东华鲁制药有限公司已经攻克了原料合成及颗粒剂产品制备的生产工艺难题，正在进行批量生产，完成了与原研产品的生物等效性研究。发明人在研究发现，造成替比培南匹伏酯生产困难的原因主要是由于产品和中间体不稳定产生其他杂质造成的，使产品的纯度无法满足要求。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，使得杂质明显减少，产品纯度水平达到或超过国际先进水平。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：
MAP与YKTP-1进行缩合反应获得YKTP-2，YKTP-2经过还原反应获得YKTP-3，YKTP-3与特戊酸碘甲酯进行取代反应形成替比培南匹伏酯，取代反应后的物料经过两次纯化步骤获得药用替比培南匹伏酯；
一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入YKTP-3重量10～20倍的乙酸乙酯进行第一次过滤获得第一滤液，向第一滤液中加纯化水，采用柠檬酸调节水相pH为3.0～5.5，分液获得水层，向水层中添加饱和碳酸氢钾水溶液调节pH为7.0～10.0，采用乙酸乙酯进行萃取获得有机层，依次采用硫代硫酸钠溶液、纯化水、氯化钠溶液洗涤有机层，再加入无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，进行第二次过滤获得第二滤液，将第二滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得YKTP-4；
二次纯化过程为：按重量比1:20～50将YKTP-4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行第三次过滤获得第三滤液，后将第三滤液减压浓缩至YKTP-4重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。
本发明的有益效果为：
本发明通过对以MAP与YKTP-1为原料进行反应获得的替比培南匹伏酯的工艺进行进一步研究，发现当对取代反应后的物料经过上述两次纯化后能够使得获得的替比培南匹伏酯产品含量检测纯度≥99.99％。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例1制备的批号为170201的YKTP的色谱图；
图2为本发明实施例2制备的批号为170301的YKTP的色谱图；
图3为本发明实施例3制备的批号为170302的YKTP的色谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
MAP：(+)-(4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-(二苯基磷酰氧基)-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯，化学结构为：
Figure BDA0002875821590000031
YKTP-1：3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷盐酸盐，化学结构为：
Figure BDA0002875821590000041
YKTP-2：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]巯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苄酯化学结构为：
Figure BDA0002875821590000042
YKTP-3：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]巯基}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸化学结构为：
Figure BDA0002875821590000043
YKTP-4：(+)-(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-{[1-(2-噻唑啉-2-基)-3-氮杂环丁烷基]硫}-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯，粗品替比培南匹伏酯。
YKTP：药用替比培南匹伏酯。
替比培南匹伏酯化学结构为：
Figure BDA0002875821590000044
鉴于现有替比培南匹伏酯产品的纯度无法满足要求，本发明提出了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：
MAP与YKTP-1进行缩合反应获得YKTP-2，YKTP-2经过还原反应获得YKTP-3，YKTP-3与特戊酸碘甲酯进行取代反应形成替比培南匹伏酯，取代反应后的物料经过两次纯化步骤获得药用替比培南匹伏酯；
一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入YKTP-3重量10～20倍的乙酸乙酯进行第一次过滤获得第一滤液，向第一滤液中加纯化水，采用柠檬酸调节水相pH为3.0～5.5，分液获得水层，向水层中添加饱和碳酸氢钾水溶液调节pH为7.0～10.0，采用乙酸乙酯进行萃取获得有机层，依次采用硫代硫酸钠溶液、纯化水、氯化钠溶液洗涤有机层，再加入无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，进行第二次过滤获得第二滤液，将第二滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得YKTP-4；
二次纯化过程为：按重量比1:20～50将YKTP-4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行第三次过滤获得第三滤液，后将第三滤液减压浓缩至YKTP-4重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。
该实施方式的一些实施例中，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠的质量分数为3～10％。
该实施方式的一些实施例中，氯化钠溶液中氯化钠的质量分数为5～10％。
该实施方式的一些实施例中，二次纯化过程中，加入活性炭后搅拌的时间为10～70min。
该实施方式的一些实施例中，二次纯化过程中，析晶的温度为25～45℃。
该实施方式的一些实施例中，真空干燥的时间为6～12h。
该实施方式的一些实施例中，缩合反应的过程为：将MAP与YKTP-1加入至乙腈中，控温0℃以下，滴加N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌反应。搅拌反应的时间为2～5h。MAP、YKTP-1、N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1.0～1.3:2.0～3.0。
在一种或多种实施例中，搅拌反应后，添加纯化水，搅拌离心，依次采用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥。
该实施方式的一些实施例中，MAP与YKTP-1的摩尔比为1:1.0～1.3。
该实施方式的一些实施例中，还原反应的反应过程为：将YKTP-2、乙酸乙酯、钯碳、水混合形成悬浊液，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，控温10～40℃进行反应。反应时间为0.5～6h。
在一种或多种实施例中，将反应后物料中的钯碳去除，分液获得水相A；用纯化水洗涤钯碳获得洗涤液为水相B；将水相A与水相B合并获得水相C；冷却水相C至0～10℃，滴加丙酮后搅拌，离心析晶获得滤饼，依次采用丙酮水溶液、丙酮进行洗涤，将洗涤后的固体进行干燥。
具体的：
以乙腈为溶剂，按1：1.2：3.0的比例，将MAP、YKTP-1加入反应釜中，控温0℃以下，滴加N,N-二异丙基乙胺，搅拌2～5小时。滴加纯化水，搅拌、离心；分别用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼。真空干燥8～12小时，得类白色或淡黄色粉末(YKTP-2)，收率范围：85～95％。纯度范围：96～99％。
按YKTP-2、乙酸乙酯按1：10～20的比例投入氢化釜中，以钯碳为催化剂，加适量水成悬浊液，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。控温10～40℃，通氢气反应0.5～6小时，卸压；过滤，得到滤液，分液，得水相A待用；用纯化水洗涤钯碳，过滤，得水相B；合并水相A和水相B，搅匀得水相C；
向反应釜中加入水相C，冷却至0～10℃，加入和滴加50～80丙酮，滴加过程控制温度不超过40℃，保温搅拌均匀；离心析晶溶液C，得到滤饼C；分别用丙酮和纯化水混合液、丙酮洗涤，离心，得到滤饼D；真空干燥6～12小时，得到类白色至土黄色粉末(YKTP-3)。收率范围：55～70％。纯度范围：98～100％。
开启搅拌，向反应釜中，按1:5～10的比例，加入YKTP-3和DMF，开启氮气保护，搅拌降温至0℃以下；加入1～2倍YKTP-3重量的碳酸铯，保温搅拌0.5～2小时；滴加0.5～1.5倍的特戊酸碘甲酯；保温搅拌0.5～1小时；
开启搅拌，向反应釜中加入10～20倍YKTP-3重量的乙酸乙酯及上述反应液，过滤，保留滤液；加入纯化水，使用1N柠檬酸调节水相pH＝3.0～5.5，分液，水层用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH＝7.0～10.0；
分别用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层；依次用3～10％硫代硫酸钠溶液、纯化水、5～10％氯化钠溶液洗涤有机相；向有机相溶剂中加入无水硫酸钠与活性炭搅拌干燥脱色，过滤；
滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2～5倍，析晶离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥滤饼8～12小时，得到白色或类白色粉末(YKTP-4)。收率范围：60～75％。纯度范围：98.5～99.9％。
开启搅拌，向反应釜中，加入YKTP-4重量20～50倍的乙酸乙酯与YKTP-4，搅拌溶解；加活性炭，搅拌1小时；减压浓缩至YKTP-4重量2～5倍；在25～45℃搅拌析晶，离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼；
真空干燥滤饼6～12小时，得白色或类白色结晶性粉末(YKTP)，收率范围：75～85％。纯度大于99.99％。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
以乙腈110kg为溶剂，按1：1.2：2.1的比例，将MAP、YKTP-1加入反应釜中，控温0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，搅拌4小时。滴加纯化水70kg，搅拌、离心；分别用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼。真空干燥12小时，得类白色(YKTP-2)。
按YKTP-2、乙酸乙酯、10％钯碳1：11：1.6的比例投入氢化釜中，以钯碳为催化剂，加3倍量YKTP-2的纯化水成悬浊液，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。控温30℃，通氢气反应1小时，卸压；过滤，得到滤液，分液，得水相A待用；用纯化水洗涤钯碳，过滤，得水相B；合并水相A和水相B，搅匀得水相C。
向反应釜中加入水相C，冷却至3℃，滴加60倍丙酮，滴加过程控制温度不超过30℃，保温搅拌均匀；离心析晶溶液C，得到滤饼C；分别用丙酮和纯化水混合液、丙酮洗涤，离心，得到滤饼D；真空干燥12小时，得到类白色至土黄色粉末(YKTP-3)。
开启搅拌，向反应釜中，按1:5的比例，加入YKTP-3和DMF，开启氮气保护，搅拌降温至-10℃；加入1倍YKTP-3重量的碳酸铯，保温搅拌0.5小时；滴加1.5倍的特戊酸碘甲酯；保温搅拌1小时。
开启搅拌，向反应釜中加入12倍YKTP-3重量的乙酸乙酯及上述反应液，过滤，保留滤液；加入纯化水，使用1N柠檬酸调节水相pH＝4.1，分液，水层用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH＝7.5。
分别用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层；依次用8％硫代硫酸钠溶液、纯化水、10％氯化钠溶液洗涤有机相；向有机相溶剂中加入无水硫酸钠与活性炭搅拌干燥脱色，过滤。
滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2倍，析晶离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥滤饼6小时，得到白色或类白色粉末(YKTP-4)。
开启搅拌，向反应釜中，加入YKTP-4重量30倍的乙酸乙酯与YKTP-4，搅拌溶解；加3％活性炭，搅拌1小时；减压浓缩至YKTP-4重量5倍；在25℃搅拌析晶，离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼。
真空干燥滤饼8小时，得白色或类白色结晶性粉末(YKTP)。
该实施例生产结果如表1所示。
表1实施例1各步骤产品检测结果
Figure BDA0002875821590000091
实施例2
以乙腈110kg为溶剂，按1：1.1：2.6的比例，将MAP、YKTP-1加入反应釜中，控温0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，搅拌4小时。滴加纯化水80kg，搅拌、离心；分别用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼。真空干燥12小时，得类白色(YKTP-2)。
按YKTP-2、乙酸乙酯、10％钯碳1：15：3.2的比例投入氢化釜中，以钯碳为催化剂，加7倍量纯化水成悬浊液，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。控温10℃，通氢气反应5小时，卸压；过滤，得到滤液，分液，得水相A待用；用纯化水洗涤钯碳，过滤，得水相B；合并水相A和水相B，搅匀得水相C。
向反应釜中加入水相C，冷却至5℃，滴加80倍丙酮，滴加过程控制温度不超过30℃，保温搅拌均匀；离心析晶溶液C，得到滤饼C；分别用丙酮和纯化水混合液、丙酮洗涤，离心，得到滤饼D；真空干燥6小时，得到类白色至土黄色粉末(YKTP-3)。
开启搅拌，向反应釜中，按1:7的比例，加入YKTP-3和DMF，开启氮气保护，搅拌降温至-5℃；加入1.2倍YKTP-3重量的碳酸铯，保温搅拌1小时；滴加0.6倍的特戊酸碘甲酯；保温搅拌0.5小时。
开启搅拌，向反应釜中加入15倍YKTP-3重量的乙酸乙酯及上述反应液，过滤，保留滤液；加入纯化水，使用1N柠檬酸调节水相pH＝3.5，分液，水层用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH＝8.0。
分别用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层；依次用5％硫代硫酸钠溶液、纯化水、10％氯化钠溶液洗涤有机相；向有机相溶剂中加入无水硫酸钠与活性炭搅拌干燥脱色，过滤。
滤液减压浓缩至YKTP-3重量的4倍，析晶离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥滤饼8小时，得到白色或类白色粉末(YKTP-4)。
开启搅拌，向反应釜中，加入YKTP-4重量40倍的乙酸乙酯与YKTP-4，搅拌溶解；加5％活性炭，搅拌1小时；减压浓缩至YKTP-4重量3倍；在30℃搅拌析晶，离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼。
真空干燥滤饼12小时，得白色或类白色结晶性粉末(YKTP)。
该实施例生产结果如表2所示。
表2实施例2各步骤产品检测结果
Figure BDA0002875821590000101
Figure BDA0002875821590000111
实施例3
以乙腈110kg为溶剂，按1：1.2：3.0的比例，将MAP、YKTP-1加入反应釜中，控温0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，搅拌4小时。滴加纯化水90kg，搅拌、离心；分别用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼。真空干燥8小时，得类白色(YKTP-2)。
按YKTP-2、乙酸乙酯、10％钯碳1：15：2.5的比例投入氢化釜中，以钯碳为催化剂，加5倍量纯化水成悬浊液，用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。控温20℃，通氢气反应2小时，卸压；过滤，得到滤液，分液，得水相A待用；用纯化水洗涤钯碳，过滤，得水相B；合并水相A和水相B，搅匀得水相C。
向反应釜中加入水相C，冷却至8℃，滴加70倍丙酮，滴加过程控制温度不超过30℃，保温搅拌均匀；离心析晶溶液C，得到滤饼C；分别用丙酮和纯化水混合液、丙酮洗涤，离心，得到滤饼D；真空干燥8小时，得到类白色至土黄色粉末(YKTP-3)。
开启搅拌，向反应釜中，按1:9的比例，加入YKTP-3和DMF，开启氮气保护，搅拌降温至-20℃；加入1.5倍YKTP-3重量的碳酸铯，保温搅拌2小时；滴加1倍的特戊酸碘甲酯；保温搅拌0.8小时。
开启搅拌，向反应釜中加入20倍YKTP-3重量的乙酸乙酯及上述反应液，过滤，保留滤液；加入纯化水，使用1N柠檬酸调节水相pH＝5.5，分液，水层用饱和碳酸氢钾水溶液调节pH＝9.0。
分别用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层；依次用3％硫代硫酸钠溶液、纯化水、10％氯化钠溶液洗涤有机相；向有机相溶剂中加入无水硫酸钠与活性炭搅拌干燥脱色，过滤。
滤液减压浓缩至YKTP-3重量的5倍，析晶离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥滤饼12小时，得到白色或类白色粉末(YKTP-4)。
开启搅拌，向反应釜中，加入YKTP-4重量50倍的乙酸乙酯与YKTP-4，搅拌溶解；加10％活性炭，搅拌1小时；减压浓缩至YKTP4重量4倍；在40℃搅拌析晶，离心，用乙酸乙酯淋洗滤饼。
真空干燥滤饼10小时，得白色或类白色结晶性粉末(YKTP)。
该实施例生产结果如表3所示。
表3实施例3各步骤产品检测结果
Figure BDA0002875821590000121
实施例1～3生产YKTP结果如表4～6、图1～3所示。
表4批号为170201的YKTP的色谱峰表
<峰表>
YKTP-中试验证-含量-170201-供试1.lcd
检测器A 323nm
峰号 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP) 高度 S/N
1 12.133 1680062 100.000 10976 1.215 -- 95271 5247.78
总计 1680062 100.000 95271
表5批号为170301的YKTP的色谱峰表
<峰表>
YKTP-中试验证-含量-170301-供试1.lcd
检测器A 323nm
峰号 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP) 高度 S/N
1 12.140 1675362 100.000 10975 1.216 -- 94916 5820.87
总计 1675362 100.000 94916
表6批号为170302的YKTP的色谱峰表
<峰表>
YKTP-中试验证-含量-170302-供试1.lcd
检测器A 323nm
峰号 保留时间 面积 面积％ 理论塔板数(USP) 拖尾因子 分离度(USP) 高度 S/N
1 12.149 1626931 100.000 10980 1.216 -- 92134 5519.17
总计 1626931 100.000 92134
注：检测结果依赖于检测方法与仪器的精密度，本实施例检测方法已获得药监部门的确认。检测仪器也经过认证。也就是说，本品色谱图显示本品为100％，是在特定可靠的检测方法与仪器条件下的检测数据，产品中不排除有水分等不能用本方法检测到的杂质。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
MAP与YKTP-1进行缩合反应获得YKTP-2，YKTP-2经过还原反应获得YKTP-3，YKTP-3与特戊酸碘甲酯进行取代反应形成替比培南匹伏酯，取代反应后的物料经过两次纯化步骤获得药用替比培南匹伏酯；
一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入YKTP-3重量10～20倍的乙酸乙酯进行第一次过滤获得第一滤液，向第一滤液中加纯化水，采用柠檬酸调节水相pH为3.0～5.5，分液获得水层，向水层中添加饱和碳酸氢钾水溶液调节pH为7.0～10.0，采用乙酸乙酯进行萃取获得有机层，依次采用硫代硫酸钠溶液、纯化水、氯化钠溶液洗涤有机层，再加入无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，进行第二次过滤获得第二滤液，将第二滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得YKTP-4；
二次纯化过程为：按重量比1:20～50将YKTP-4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行第三次过滤获得第三滤液，后将第三滤液减压浓缩至YKTP-4重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。
2.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，硫代硫酸钠溶液中硫代硫酸钠的质量分数为3～10％。
3.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，氯化钠溶液中氯化钠的质量分数为5～10％。
4.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，二次纯化过程中，加入活性炭后搅拌的时间为10～70min。
5.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，二次纯化过程中，析晶的温度为25～45℃。
6.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，真空干燥的时间为6～12h。
7.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，缩合反应的过程为：将MAP与YKTP-1加入至乙腈中，控温0℃以下，滴加N,N-二异丙基乙胺，继续搅拌反应；
优选的，搅拌反应后，添加纯化水，搅拌离心，依次采用乙腈水混合液、异丙醇、乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥。
8.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，MAP与YKTP-1的摩尔比为1:1.0～1.3。
9.如权利要求1所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，还原反应过程为：将YKTP-2、乙酸乙酯、钯碳、水混合形成悬浊液，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气，控温10～40℃进行反应。反应时间为0.5～6h。
10.如权利要求9所述的药用替比培南匹伏酯的制备方法，其特征是，将反应后物料中的钯碳去除，分液获得水相A；用纯化水洗涤钯碳获得洗涤液为水相B；将水相A与水相B合并获得水相C；冷却水相C至0～10℃，滴加丙酮后搅拌，离心析晶获得滤饼，依次采用丙酮水溶液、丙酮进行洗涤，将洗涤后的固体进行干燥。
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