KR102577036B1 - 펩티드 전달용 안정한 에멀젼을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 두개의 펩티드와 적어도 하나의 아쥬반트의 현탁액을 낮은 전단 조건 하에 유화하는 단계를 포함하는, 산업적 스케일에서 즉시 사용가능한 펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이는 또한, 이 방법에 따라 수득가능한 즉시 사용가능한 에멀젼에 관한 것이다. 이 발명은 그들의 완전성을 보존하고 약제학적 멸균 제품에 필요되는 요구사항을 이행하는 펩티드의 확장가능한 에멀젼의 전달을 허여한다.
Description
본 발명은 산업 규모에서 즉시 사용가능한 펩티드 에멀젼을 제조하는 방법 및 이 방법에 따라 수득할 수 있는 즉시 사용가능한 에멀젼에 관한 것이다. 본 발명은 이의 완전성(integrity)을 보존하고 약제학적 멸균 제품에 필요되는 요구를 충족시키는 펩티드의 확장가능한(scalable) 에멀젼의 전달을 허여한다.
펩티드의 조합을 포함하는 개선된 암 백신의 개발을 포함하는 암의 치료를 위한 새로운 접근이 이어지고 있다.
그러나, 불용성 펩티드의 존재, 펩티드 응집의 위험 및 가능한 초래된 면역원성에서의 감소는 단백질 약물 또는 펩티드 약물의 개발에서 반복되는 장애이다. 펩타이드가 동일 제형에 혼합될 때, 이러한 응집 또는 탈아미드화의 위험이 펩티드 사이에서 증가한다.
모든 펩티드 약물 후보의 대략 95 %는 낮은 용해도 또는 응집 이슈와 관련된 문제때문에 종종 전임상 또는 임상 시험 중 폐기된다. 응집이 이의 생체 이용률 및 치료학적 효과를 손상시킬 뿐만 아니라 부작용의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에, 응집은 또한 단백질-기반 약물의 개발에서 가장 중요한 장애 중 하나이다 (Interpretation of the dissolution of insoluble peptide sequences based on the acid-base properties of the solvent L Malavolta et al 2006, Protein Sci. 2006 Jun; 15(6): 1476-1488).
전체 서열이 소수성 아미노산(예를 들어, A, F, I, L, M, P, V, W, Y, 알파-아미노 부티르산, b-아미노 알라닌, 노르루신)으로 이루어진 경우를 제외하고, 5개 잔기 미만의 펩티드는 대개 물 또는 수용성 완충액에 용해된다. 50 % 함유 및 더 소수성 잔기를 함유하는 펩티드는 수용성 용액에 불용성이거나 부분적으로만 용해될 수 있다. D, E, H, K, N, Q, R, S, T, Y의 75 % 이상의 높은 비율을 함유하는 펩티드는 분자간 수소 결합(즉, 가교 결합)을 형성할 수 있어, 수용성 용액에서 젤을 형성할 수 있다.
펩티드의 응집체는 가용성 또는 불용성 뿐만 아니라 공유성(공유결합, 종종 이황화 결합의 형성을 포함함) 또는 수소 결합된(약학 상호작용)으로 분류된다. 공유 결합을 통한 치료학적 단백질의 자가-결합은 전형적으로 비가역적이었지만, 약한 상호작용을 통해 형성되는 응집체는 단백질 농도, 온도 및 pH에서 변화에 따라 가역적일 수 있다. 그 결과, 응집체는 미세하고, 육안으로 보이지 않고, 여과할 수 없는 입자로부터 육안으로 볼 수 있는 큰 침전물에 이르기까지 크기가 다양할 수 있다. 또한, 일부 응집체는 정적일 수 있지만, 다른 것들은 동적일 수 있다.
특정 제조 단계는 물리적 분해의 위험 및 응집체의 형성을 증가시키는 화학적 분해의 위험에 영향을 미친다. 예를 들어, 단백질 또는 펩티드 제형의 더 높은 농도는 응집 가능성 뿐만 아니라 용액 pH, 온도, 완충액 선택의 변화를 증가시킬 수 있다. 게다가, 백신의 제조에서 수행되는 유화 단계는 또한 펩티드 분해 및 응집에 원인이 될 수 있다. 유-중-수(W/O) 에멀젼의 형성을 허여하는 아쥬반트(adjuvant)를 가진 백신 제형은 주사 부위에서 데포를 형성을 통해 면역 반응을 유도하고 실제적으로 매우 바람직하다. 그러나, 균질화 및 유화 공정은 펩티드의 조합이 가용성 및 불용성 펩티드 모두를 포함할 때 문제가 된다. 에멀젼 내 이러한 펩티드의 안정성은 유화가 펩티드의 국소 전달 및 면역 제시에 중요 요소이기 때문에 안정성 및 면역원성에 중요하다. 가용성 또는 불용성 상태의 펩티드는 온도 및 교반에 모두 민감하고, 산화에 민감하며, 가용성 및 불용성 펩티드의 혼합물은 저장 동안 교차 반응성 문제를 나타낼 수 있으며, 이러한 조합을 혼합하기 위해 사용되는 기계적 힘은 펩티드를 변경할 수 있다.
이러한 단점을 고려하여, 펩티드 조합을 포함하는 백신 제형은 오히려 즉석에서 제조된다.
예를 들어, URLC19-177, CDCA1-56, TTK-567, VEGFR1-770 및 VEGFR2-169의 혼합된 펩티드로 최근 연구가 수행되었다. 모든 다섯 개 펩티드는 HLA-A24 분자에 결합할 것으로 예상되었다. 조합된 펩티드는 20 mg/ml의 농도에서 DMSO에 모두 용해되었고, -80℃에서 저장되었다. 이들은 아쥬반트로 혼합된 후 침대 위치에서 주사되었다 (불완전한 프로인드 아쥬반트 IFA or Montanide® ISA 51) (Suzuki H. et al 2013 "Multiple therapeutic peptide vaccines consisting of combined novel cancer testis antigens and anti-angiogenic peptides for patients with non-small cell lung cancer." Journal of Translational Medicine 2013). 유사한 조합된 펩티드는 동일 과정으로 사용되었다 (HLA-A*24 분자에 결합하는 TTK-567, URLC10-177, KOC1-508, VEGFR1-1084, VEGFR2-169) (Iinuma H. et al "Phase I clinical study of multiple epitope peptide vaccine combined with chemoradiation therapy in esophageal cancer patients"- Journal of Translational Medicine 2014). RNF43, TOMM34, KOC1, VEGFR1, 및 VEGFR2 로부터 유래된 5개 HLA-A*2402-제한된 펩티드는 조합되어 또한 사용되었다 [RNF43-721, TOMM34-299, KOC1(IMP-3)-508, VEGFR1-1084 및 VEGFR2-169] (Hazama S. et al "A phase I study of combination vaccine treatment of five therapeutic epitope-peptides for metastatic colorectal cancer; safety, immunological response, and clinical outcome" Journal of Translational Medicine 2014).
최근 문헌에서 상기 존재하는 모든 펩티드 조합은 먼저 용해되고, 그리고 나서 환자에게 주사 전에 바로 아쥬번트와 혼합되었다. 이 과정은 아쥬번트에서 펩티드의 장기 안정성이 요구되는 에멸젼의 제조를 피하였다.
반면, 펩티드의 혼합물을 포함하는 즉시 사용가능한 백신의 예시는 WO2004/094454에 개시되었다. 이 문서에서, 펩티드의 조합은 역상 에멀젼의 형태로 피하로 투여되었다. 상기 에멀젼을 제조하기 위해, 다양한 가용성 및 불용성 펩티드는 다른 매질에 용해되어 3개의 분리된 용액으로 제공되고, 그리고 나서 냉각되고, 멸균 필터의 대상이 되고 함께 혼합되어 현탁액을 수득하였고, 그리고 나서 이의 pH는 7로 조정되었다. 이 현탁액은 만니톨 및 합성 또는 식물 기원 정제된 올레산으로부터 획득된 만니드 모노-올레에이트를 포함하는 유-중-수(W/O) 유화제로 혼합되었다. 이 유화제는 펩티드가 분산된 미세한 물방울을 함유하는 유-중-수 에멀젼을 수득할 수 있게 한다. 결국 이 에멀젼 구조는 강하고 오래 지속하는 면역원성을 제공한다.
펩티드의 유화는 강한 혼합기(mixer)를 요구한다. 균질화는 기계적 힘을 사용하여 아쥬반트로부터 나오는 오일 및 펩티드 용액으로부터 나오는 물 방울을 혼합한다. 높은 전단력 및 기계적 힘은 미세한 분산된 방울을 생성하는데 중요하다. 이 에멀젼은 펩티드 화학이 혼합 과정에서 내성을 부여하는 점에서 종종 골치꺼리임을 보여준다. 고압 호모게나이져에 의해 달성된 높은 전단은 그 저항을 극복할 수 있다. 따라서 아쥬번트의 제공자는 고 전단으로 펩티드의 유화를 권장한다. 예를 들어, Montanide® ISA 50 V2, SEPPIC 로 판매되는 아쥬반트에 기술된 2007년 4월 발표된 브로셔에서, 안정성 및 효율적인 백신을 획득하기 위해 4,000 rpm에서 Silverson® L4RT와 같은 고 전단 혼합기를 사용하여 수성 항원 매질와 함께 아쥬반트를 혼합하는 것을 제안한다.
WO 2004/094454의 상기에 따른 줄에서, 아쥬반트와 펩티드 현탁액의 혼합은 30분 동안 8,000 rpm에서 회전하는 Silverson® L4RT 호모게나이져를 사용하여 수행한다. 이 기기는 축 주위에 방사상으로 배열되고 방사상으로 회전자에 의해 유출된 유체를 향하게하는 블레이드로 제공된 회전자를 가지는 혼합 작업헤드를 포함한다. 고정자는 그리드에 제공되는 홀(hole)을 포함한다. 이러한 회전자-고정자 시스템은 이것이 회전자 블레이드의 말단과 고정자 내부 벽 사이에 밀링되고 고정자 내 천공을 통해 고속으로 강제되기 때문에, 혼합 작업헤드의 측면을 향하여 WO2004/094454에 형성된 에멀젼을 제공한다.
그러나, 본 발명자들은 이 공정의 스케일-업이 펩티드의 장기간 안정성을 제공하는 에멀젼을 야기하지 않는 것을 확인하였다. 특히, 상기 공정으로 스케일-업할 때, 역상 HPLC에 의해 이들 내 함유된 펩타이드 양은 시험된 배치(batch)에 따라 다른 값을 초래한다는 것이 출원인의 관심을 이끌었다. 이는 최대 30 % 펩티드 농도에서 오차가 관찰된 것을 언급하는 WO2004/094454에 이미 언급되었다. 의도된 농도 50 % 규격이 방출 및 안정성 기준으로 제안되었기 때문에, 이러한 가변성은 최종 약제학적 제품에 대해 허여되었다. 이러한 변동성은 초기 임상 연구에 허용가능한 범위 내로 남아있었을지라도, 이는 일부 제약 규제의 엄격한 요구사항을 준수하고 보다 중요하게 안정한 유화된 상태에 펩티드 전달을 보장하고 각 펩티드의 면역원성을 보장하기 위해, 상위 임상 시험의 목적으로 가능한 이를 감소하는 것이 필요할 것이다. 본 발명자들은 이 문제점을 극복하기 위해 방대한 연구를 수행하였다.
이 내용에서, 특히, 조합이 가용성 및 불용성 펩티드로 제조되었을 때, 암 백신에서 아쥬번트와 펩티드의 가치있는 유화를 얻기 위해 요구되는 교반 속도 및 기간이 펩티드의 완전성을 바꾸고 이의 효율성을 감소시킬 수 있음을 본 발명자들에 의해 확인하였다.
높은 전단 및 높은 속도로 유화 방법은 대규모로 사용될 때 펩티드 분해 및/또는 응집을 야기한다. 더욱이, 선행기술에서 사용된 고 전단 혼합기는 열을 발생시키고 따라서 열-민감 펩티드의 가능한 분해를 피하도록 혼합기의 일정한 냉각이 요구된다. 이 공정을 스케일-업하는 경우, 이 냉각 단계의 정확한 조절은 기능성 또는 펩티드의 에피토프-유사 도메인에 대한 산화된 아미노산의 위치에 따라 이의 효율성에 불리한 영향을 미칠 수 있는 펩티드 산화를 피하기 위한 도전으로 보였다. 산화는 펩티드의 물리화학적 특성을 또한 바꿀 수 있고 응집을 이끌 수 있다. 이 현상은 결국 이러한 펩티드를 함유하는 약물의 치료학적 효과에 대하여 안전성 및 전달 필요성을 손상시킬 수 있고 또한 면역원성 반응의 위험을 증가시킬 수 있다.
따라서 본 발명자들은 상기 문제들을 극복하기 위한 수단을 찾었고, 결국 에멀젼의 물리적 안정성에 부정적 영향 없이 펩티드의 화학적 완전성이 보전되고, 특히 펩티드 분해(예컨대 산화 및/또는 탈아미드화) 및 응집이 예방 또는 감소되는 주사가능한 펩티드 에멀젼을 제조하기 위한 산업적 스케일을 쉽게 수행할 수 있는 공정을 제공함으로서, 각 펩타이드가 안정한 조건에서 전달된다. 또한, 재현 가능한 공정이 필요된다.
출원인은 놀랍게도 상기 요구 사항이 지금까지 사용된 유화 조건보다 온화한 조건 하에 제조된 펩티드 에멀젼 내 공정에 의해 만족될 수 있음을 발견하였다. 구체적으로, 당업계에서 권장되는 것과는 달리 높은 속도 및 높은 전단이 회피되고, 보다 놀랍게도 심지어 낮은 속도에서 장기간 혼합이 필요하지 않다. 다른 용해도의 펩티드는 따라서 혼합동안 에멀젼의 냉각에 대한 필요 없이 산화 스트레스로부터 보호되고, 이들의 응집이 방지된다. 따라서 펩티드 농도의 가변성은 WO 2004/094454와 같은 선행기술과 대비하여 극적으로 감소되었다. 따라서 본 발명은 펩티드 면역 제시에 필요한 데포 효과 때문에 안정한 면역원성이 요구되는 펩티드의 최적의 전달을 위한 안정한 에멀젼을 수득하는 것을 허여한다. 이 공정은 조작자 의존적인 펩티드 에멀젼의 즉석 제조를 위한 이전의 방법보다 더 재현가능할 수 있다. 이는 에멀젼의 큰 부피의 제조를 허여하여 산업적 스케일에 적용할 수 있다.
따라서 본 발명은 적어도 하나의 아쥬번트와 적어도 두 개의 펩티드의 현탁액을 낮은 전단 조건 하에, 100 내지 1000 rpm의 회전속도에서 2 내지 15분동안 유화시키는 단계를 포함하는 산업적 스케일에서 즉시 사용가능한(ready-to-use) 펩티드 에멀젼을 제조하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 펩티드는 적어도 하나의 가용성 펩티드 및 적어도 하나의 불용성 펩티드를 포함한다. 특히, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7), 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8), α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 펩티드 KLBPVQLWV (서열번호 6), 펩티드 SMPPPGTRV (서열번호 5), 펩티드 IMIGHLVGV (서열번호 9), 펩티드 LLTFWNPPV (서열번호 4), 펩티드 RLLQETELV (서열번호 2), 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), 펩티드 YLQLVFGIEV (서열번호 3) 및 펩티드 KVAEIVHFL (서열번호 10). 특정 실시양태에서, 현탁액은 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7), 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8), 펩티드 KLBPVQLWV (서열번호 6), 펩티드 SMPPPGTRV (서열번호 5), 펩티드 IMIGHLVGV (서열번호 9), 펩티드 LLTFWNPPV (서열번호 4), 펩티드 RLLQETELV (서열번호 2), 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), 펩티드 YLQLVFGIEV (서열번호 3) 및 펩티드 KVAEIVHFL (서열번호 10)의 조합을 포함한다.
바람직하게, 아쥬반트는 탄화수소 오일과 유-중-수 유화제의 혼합물로 이루어진다. 특히, 탄화수소 오일은 파라핀 오일, 식물성 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란 또는 미네랄 오일로부터 선택되며, 유-중-수 유화제는 만니드 모노-올레에이트 및 솔비탄 모노-올레에이트로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 탄화수소 오일은 미네랄 오일이고 유-중-수 유화제는 만니드 모노-올레에이트로부터 선택된다.
바람직하게, 펩타이드 현탁액에 대한 아쥬반트의 중량비는 10:1 내지 1:10, 바람직하게, 5:1 내지 1:5 및 보다 바람직하게 2:1 내지 1:2 범위이며, 및 여전히 바람직하게 1:1이다.
바람직하게 혼합 단계의 전부 또는 일부는 불활성 기체 하에 수행되고, 바람직하게 질소이다.
바람직하게 에멀젼의 부피는 5 L 초과이며, 바람직하게 10 L 이상이다.
특정 실시양태에서, 펩티드 현탁액은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
a) 적어도 3개의 다른 용액 A, B 및 C를 제조하는 단계:
- 산성 수용성 매질이며 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1)를 포함하는 용액 A,
- 이에 임의의 펩티드를 첨가하기 전에 12.5 내지 12.9의 pH를 가진 염기성 수성 매질이며 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8)를 포함하는 용액 B,
- DMSO이며 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7)를 포함하는 용액 C, 및
- 용액 A 및/또는 B는 하기로부터 선택되는 적어도 3개의 추가적인 펩티드를 더 포함하며: α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 KLBPVQLWV (서열번호 6), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9), LLTFWNPPV (서열번호 4), KVAEIVHFL (서열번호 10), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3);
b) 상기 용액을 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
c) 약 7로 상기 현탁액의 pH를 조절하는 단계.
일 측면에서, 용액 A는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)를 포함하고 용액 B는 YLSGADLNL (서열번호 8), KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3)를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득할 수 있거나 수득된 즉시 사용가능한 에멀젼에 관한 것이고, 특히 암, 바람직하게 HLA-2 양성 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 특히, 에멀젼 내 각각 펩티드의 양은 0.1 내지 10 mg/ml, 바람직하게 0.5 내지 1 mg/ml 범위이며, 에멀젼의 제조에서 사용된 양의 10 % 이상 차이나지 않는다. 일 실시양태에서, 에멀젼의 D50은 10 ± 1 μm이다.
본 발명은 적어도 2 개 펩티드를 포함하는 펩티드 현탁액으로부터 즉시 사용가능한 에멀젼을 산업적 스케일에서 제조하는 방법에 관한 것이다. 이들 펩티드들은 대개 동일한 용해도를 가지지 않고 이는 적어도 하나의 가용성 및 적어도 하나의 불용성 펩티드의 조합으로 사용하는데 바람직하다.
표현 "불용성 펩티드(non-soluble peptide)"는 pH 7.0 ± 1.0에서 60 % w/v 미만의 양으로 용해하는 펩티드를 언급하는 반면, "가용성 펩티드"는 pH 7.0 ± 1.0에서 적어도 60 % w/v 양으로 용해하는 펩티드를 언급한다. 용해도는 0.45 μm 필터를 통해 1mg/ml의 농도로 펩티드의 수용액을 통과시키고 필터에 남아있는 펩티드의 양을 측정함으로써 평가 될 수있다.
"산업적 스케일", 이는 에멀젼의 5 L 초과, 바람직하게 10 L이상 부피를 의미한다. 일 실시양태에서, 부피는 50L, 100L, 200L, 500L 또는 1000L일 수 있다.
펩티드
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 펩티드는 종양-관련 항원 (TAA) 에피토프 및/또는 이의 유사체, 바람직하게 HLA-A2 결합 TAA 에피토프로부터 선택될 수 있다.
TAA 에피토프는 하나 또는 여러 개니 표적으로부터 유래될 수 있고, 특히 CEA (태아 성암 항원 (Carcinoembryonic antigen)), p53, HER-2/neu, MAGE (흑색종 항원), 특히 MAGE-2 및 MAGE-3, LY6K (림프구 항원 6 복합체, 로커스 K), CDCA1 (cell division cycle associated 1) (예를 들어 EP2186889 참조), IMP3 (인슐린-유사 성장 인자-II mRNA-결합 단백질 3) (예를 들어 WO11067920 참조), KIF20A (Kinesin-like protein) (예를 들어 WO10047062 참조), FOXM1 (Forkhead box protein M1) (예를 들어 EP2186889 참조), CDC45L (Cell division control protein 45 호모로그), GPC3 (글리피칸-3) (예를 들어 WO2015/173112 참조), CDH3 (카데린 3), SPARC (Secreted Protein Acidic And Cysteine Rich), DEPDC1 (DEP domain containing 1), MPHOSPH1 (M-PHASE PHOSPHOPROTEIN 1) (예를 들어, WO2013024582 참조), ME-1 (말산 효소 1), ENDC3B, PRDX5 (페록시레독신-5), GAS7 (Growth arrest-specific protein 7), HA-1 (miHAg) (부조직적합항원 HA-1), GAPDH (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase), HSP70 (70 kD 열 충격 단백질), ACTININ, HAUS3 (HAUS augmin-like complex subunit 3), CSNK1A1 (카세인 키나제 I 이소형 알파), CLPP (ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit) 및 CDK4 (사이클린 의존성 키나제 4)로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 CEA, p53, HER-2/neu, MAGE-2 및 MAGE-3로부터 선택되고 표적한다.
예를 들어, 펩티드는 WO 2004/094454, WO2014141683, WO2015173112, WO2015160928, WO2015/155537, WO2014162962, WO2014141652, WO2014136453, WO2014136453, WO2014127276, WO2014047085, WO2014041784, WO2013024582, WO2012073459, WO2013061594, WO2012169200, WO2011111392, WO2012053200, WO2012053206, WO2010137295, WO08047473, WO08102557, WO09109855, EP2186889, EP2186889, WO2010047062, WO2011067920 등에 개시된 펩티드로부터 선택된 펩티드를 포함한다 (이의 개시 내용은 참조로 본원에 포함된다).
본 발명의 특정 실시양태에 따르면, 펩티드는 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7), 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8), α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 펩티드 KLBPVQLWV (서열번호 6), 펩티드 SMPPPGTRV (서열번호 5), 펩티드 IMIGHLVGV (서열번호 9), 펩티드 LLTFWNPPV (서열번호 4), 펩티드 RLLQETELV (서열번호 2), 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), 펩티드 YLQLVFGIEV (서열번호 3), 펩티드 KVAEIVHFL (서열번호 10)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 펩티드의 적어도 두 개는 본 발명에서, 바람직하게 적어도 3개, 예컨대 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), YLSGADLNL (서열번호 8) 및 KVFGSLAFV (서열번호 7), 및 여전히 바람직하게 상기 열 개 펩티드의 조합이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 추가로 하나 또는 여러게 추가 펩티드를 더 포함한다.
특정 실시양태에서, 펩티드는 FLDEFMEGV (서열번호 11), VVMSWAPPV (서열번호 12), LLLDDLLVSI (서열번호 13), SLADEAEVYL (서열번호 14), VLHDDLLEA (서열번호 15), GIVEGLITTV (서열번호 16), SLFEGIDIYT (서열번호 17), FIASNGVKLV (서열번호 18), ILNAMIAKI (서열번호 19), GLFGDIYLAI (서열번호 20), ILDKVLVHL (서열번호 21), 및 ACDPHSGHFV (서열번호 22)로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드를 포함할 수 있다.
본 출원에서 펩티드를 기술하기 위해 사용되는 명명법은 통상적인 관행에 따르며, 여기서 각 아미노산 잔기의 아미노기는 왼쪽(아미노- 또는 N-말단)으로 및 카복실기는 오른쪽 (카복실- 또는 C-말단)으로 나타내어진다. 비록 특별하게 나타내어지지 않더라도, 아미노- 및 카복실-말단기는 다르게 명시되지 않는 한 생리학적 pH 값으로 가정하는 형태이다. 아미노산 구조식에서, 각각의 잔기는 일반적으로 표준 3문자 또는 단일 문자 명칭으로 표시된다. 아미노산 잔기의 L 형은 대문자 단일 문자 또는 3 문자 기호의 대문자 첫 글자로 표시되고, D 형을 갖는 아미노산 잔기에 대한 D 형은 소문자 단일 글자 또는 소문자 3 문자 기호로 표시된다. 예를 들어, 기호 "a"는 D- 알라닌을 지칭한다. 본원에 제시된 펩티드의 아미노산 서열은 일반적으로 표준 단일 문자 기호를 사용하여 지정된다. (A, 알라닌; C, 시스테인; D, 아스파르트 산; E, 글루타민산; F, 페닐알라닌; G, 글리신; H, 히스티딘; I, 이소류신; K, 리신; L, 류신; M, 메티오닌; N, 아스파라긴 P, 프롤린; Q, 글루타민; R, 아르기닌; S, 세린; T, 트레오닌; V, 발린; W, 트립토판; 및 Y, 티로신). 이들 기호 이외에, 본원에 사용된 단일 문자 약어에서 "B"는 α-아미노 부티르산을 나타내고 "X"는 시클로헥실 알라닌을 나타낸다.
현탁액
본 발명에서 사용된 펩티드 현탁액은 각각 적어도 두 개 펩티드를 함유하는 적어도 두 개 상이한 용액을 제조하는 것을 포함하는 공정에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 각각 적어도 하나의 특정 펩티드를 함유하는 3개 다른 용액 A, B 및 C가 제조된다. 특히, 용액 A는 산성 수성 매질, 용액 B는 염기성 수성 매질, 용액 C는 유기 매질, 특히 DMSO(디메틸설폭사이드)이다. 바람직한 실시양태에서, 용액 A, B 및 C는 각각 적어도 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), YLSGADLNL (서열번호 8) 및 KVFGSLAFV (서열번호 7)을 포함한다.
여전히 바람직하게, 용액 A 및/또는 B는 또한 상기 펩티드 리스트 중 적어도 3개 추가적인 펩티드, 바람직하게 적어도 5개 추가적인 펩티드를 포함한다. 보다 바람직하게, 용액 A 및/또는 B는 모든 이들 7개 추가적인 펩티드를 포함한다. 이들 추가적인 펩티드들 각각은 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1) 또는 YLSGADLNL (서열번호 8)과 이의 용해도 및 이의 친화도에 따라 용액 A 또는 용액 B 내 포함될 것이다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 펩티드 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이다 :
a) 적어도 3개의 다른 용액 A, B 및 C를 제조하는 단계:
- 용액 A는 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 X 및 a를 가진 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1)를 포함하며,
- 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8)를 포함하는 용액 B,
- 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7)를 포함하는 용액 C, 및
- 용액 A 및/또는 B는 하기로부터 선택되는 적어도 3개의 추가의 펩티드를 포함하며: α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 KLBPVQLWV (서열번호 6), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9), LLTFWNPPV (서열번호 4), KVAEIVHFL (서열번호 10), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3);
b) 상기 용액을 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
c) 약 7로 상기 현탁액의 pH를 조절하는 단계, 및
바람직하게 용액 B의 pH는 이에 임의의 펩티드를 첨가하기 전에 12.5 내지 12.9로 조정된다.
용액 A는 바람직하게 산성 수성 매질, 예컨대 아세트산 용액 내, 바람직하게 상온에서 펩티드를 용해시킴으로써 제조된다. 아세트산 용액의 농도는 예를 들어 0.1 M 내지 0,3 M 범위일 수 있다. 따라서, 산성 수성 매질은 바람직하게 2 내지 4, 보다 바람직하게 2.5 내지 3으로 포함되는 pH를 가진다. 용액 A의 각 펩티드는 0.3 mg/ml 내지 4 mg/ml의 농도, 바람직하게 3 내지 4 mg/ml의 농도에서 존재할 수 있다. 바람직하게, 모든 펩티드는 같은 농도에서 용액 A 내 존재한다. 바람직하게 용액 A는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), 및 SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 펩티드를 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 용액 A는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액 A의 펩티드는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)으로 이루어진다.
게다가, 용액 B는 염기성 수성 매질, 예를 들어 수산화 나트륨 용액에서 일반적으로 상온에서 펩티드를 용해함으로써 제조될 수 있다.
상기 공정을 스케일-업하는 경우, 이는 염기 용액 내 함유된 펩티드의 하나(즉, YLSGADLNL (서열번호 8))가 산업적 스케일에 이러한 해결의 멸균 필터를 허여하도록 충분히 길게 화학적으로 안정하지 않다는 것이 출원인의 주의를 이끌었다.
출원인은 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8)가 첨가되어야만 하는 염기성 용액의 pH에서 약간의 조절이 이의 분해를 피하도록 허여하는 것을 놀랍게도 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법은 장기간 안정성이 우수하고 우수한 재현성을 가진 현탁액을 제조하는데 적합하다.
실제로, 용액 B의 pH는 이에 임의의 펩티드 첨가 전 12.5 내지 12.9 , 바람직하게 약 12.7로 조정된다. 이는 수산화 나트륨의 0.05 M 용액을 사용하여 수득될 수 있다. 바람직하게, 용액 B에서 각 펩티드는 0.4 내지 3 mg/ml로 총 양이다. 보다 바람직하게, 용액 B에서 각 펩티드는 2 mg/ml 내지 3 mg/ml의 농도에서 나타내어질 수 있다. 바람직하게, 모든 펩티드는 같은 농도에서 용액 B에 제시된다. 바람직하게, 용액 B는 YLSGADLNL (서열번호 8), 및 KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) and YLQLVFGIEV (서열번호 3)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 펩티드를 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 용액 B는 YLSGADLNL (서열번호 8), KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액 B의 펩티드는 YLSGADLNL (서열번호 8), KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3)로 이루어진다.
마지막으로, 용액 C는 DMSO 내 KVFGSLAFV 펩티드 (서열번호 7)를, 바람직하게 1 내지 11 mg/ml의 양으로, 보다 바람직하게 10 내지 11 mg/ml의 양으로, 바람직하게 35 내지 40℃ 온도에서 용해함으로써 제조될 수 있다. 바람직하게, 용액 C 내 펩티드는 5 mg/ml 내지 11 mg/ml의 농도에서 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용액 C 내 펩티드는 KVFGSLAFV (서열번호 7)로 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 용액 A는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)를 포함하며, 용액 B는 YLSGADLNL (서열번호 8), KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3)를 포함한다.
모든 상기 펩티드는 T-cell help의 원천으로 사용되는 범용 pan-DR HTL 에피토프인 PADRE를 제외하고 CEA, p53, HER-2/neu 및 MAGE-2/3로부터 유래되는 에피토프이다.
그러나, 용액 A, B, C는 추가적인 종양-관련 항원 펩티드를 더 포함할 수 있다.
상기 언급된 같이, 용액 A, B 및 C는 현탁액을 수득하기 위해 조합된다. 바람직한 실시양태에서, 용액 A, B 및 C는 각 펩티드에 대해 현탁액에서 동일한 농도를 수득하기 위해 허여하는 비율로 조합된다. 바람직하게 A, B 및 C는 A:B:C 질량비 2-4:3-4:1, 보다 바람직하게 2.9:3.6:1에서 현탁액을 수득하기 위해 조합된다. 바람직하게, 현탁액 내 각 펩티드의 농도는 0.2 내지 2 mg/ml으로 포함된다.
바람직한 실시양태에 따르면, 용액은 2 내지 8°C 온도로 냉각되며 현탁액을 형성하기 전에 멸균 필터 대상이 된다.
바람직하게, 용액 B는 이의 제조 후 8시간 이전, 바람직하게 6시간 이전, 보다 바람직하게 4 시간 이전에 용액 A 및 C와 조합된다.
따라서 수득된 현탁액의 pH는 임의의 수단에 의해 생리학적 pH, 즉 pH 약 7로 조절될 수 있다. 펩티드 농도는 현탁액에 적절한 희석제, 예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 용액 또는 글리세롤 용액를 첨가함으로써 조절될 수 있다.
특정 실시양태에서, 용액 A, B 및 C 혼합 단계 후 및/또는 pH를 약 7로 조절하는 단계 후 필터 단계는 없다.
바람직한 실시양태에서, 펩티드 현탁액을 제조하는 방법은 펩티드, 특히 현탁액의, 가용성 팹티드(들)에 손상을 줄 수 있는 산화의 위험을 피하도록 포화 질소 상태에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 현탁액을 포함하는 멸균 컨테이너에 관한 것이다. 바람직하게, 멸균 컨테이너는 유리 바이알이다.
즉시 사용가능한 에멀젼
그리고 나서 본 발명은 수지상 세포에 대해 펩티드의 제시를 돕는 것으로 간주되는 유-중-수 에멀젼을 수득할 수 있도록 아쥬번트와 펩티드 현탁액을 혼합하는 것을 구성한다. 이러한 종류의 에멀젼에서, 펩티드를 함유하는 수상은 오일 연속상에서 액적 형태로 포획되며, 이는 데포(Depot)로부터 항원의 더 느리게 방출하여 수-중-유 에멀젼과 대비하여 강하고 장기간 면역력을 허여한다.
"아쥬반트", 이는 펩티드에 의해 생성되는 면역반응을 증가시키거나 이 면역 반응, 예를 들어 CTL(세포 독성 T 림프구) 반응에 대해 직접적일 수 있는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 본원 명세서에서 의미한다. 이들은 또한 직접적으로 면역 시스템에, 또는 간접적으로, 면역 시스템에 펩티드의 적절한 전달을 함으로써, 작용할 수 있다. 본 발명에서, 아쥬반트는 바람직하게 탄화수소 오일 및 유-중-수 유화제를 모두 포함하는 오일 함유 아쥬반트이다. 이러한 아쥬반트는 소위 "퇴적 작용(deposition effect)"에 의해 작용한다. 탄화수소 오일은 예를 들어 파라핀 오일, 식물성 오일, 스퀴알렌, 스퀴알란 또는 미네랄 오일이다. 적절한 W/O 유화제는 예를 들어 만니드 모노-올레에이트 및 솔비탄 모노-올레에이트로부터 선택될 수 있다. 적절한 오일 함유 아쥬번트의 예시는 80-95% 미네랄 오일 (Montanide® ISA 51 sold by SEPPIC) 또는 스퀴알렌 (Montanide® ISA 720 sold by SEPPIC)과 5-20% 만니드 모노-올레에이트의 혼합물 및 유사한 혼합물이다. 특정 실시양태에서, 아쥬반트는 미네랄 오일 및 만니드 모노-올레에이트의 혼합물, 특히 Montanide® ISA 51이다.
대안적으로 또는 상기 오일 함유 아쥬반트에 더하여, 본 발명에서 사용되는 아쥬반트는 마이크로- 및 나노파티클, 예컨대 PLG, PLA, PLGA 또는 다른 천연 폴리머 예컨대 젤라틴, 콜라겐 및 키토산의 리포솜 또는 마이크로스피어로부터 선택된다. 다른 아쥬반트는 TLR 리간드, toll-like 리셉터 리간드 (TLR3 및 TLR9), IFN 유전자 (STING) 작용제의 자극제, 사이토카인, 예컨대 GM-CSF 및 IL2, 탄수화물, 박테리아 유도체, 미네랄 염 및 면역 자극 복합체(ISCOM)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁액 및 아쥬반트는 100 내지 1000 rpm의 회전 속도에서 회전하는 혼합 장치에 의해 낮은 전단 조건하에 혼합된다. 예를 들어, 회전 속도는 100 내지 500 rpm, 바람직하게 150 내지 250 rpm, 특히 이는 200 rpm인 범위에서 포함될 수 있다. "낮은 전단", 이는 예컨대 (이에 제한되지 않지만) 상표 name Silverson® L4RT 하에 SILVERSON 또는 Silverson® L5M 또는 상표 Ultra-Turrax® 하에 IKA WERKE에 의해 판매되는 화전자-고정자 장치의 수단에 의해 수행되지 않는 혼합인 것을 의미한다. 그리고, 유화 단계는 낮은 전단 조건 하에, 특히 100 내지 1000 rpm의 회전 속도에서 바람직하게 2 내지 20 분 동안 수행된다. 일 실시양태에서, 유화 단계는 2 내지 20 분 동안 100 내지 1000 rpm의 회전 속도에서 낮은 전단 조건 하에 수행된다. 바람직하게, 본 발명에서 혼합 또는 유화 단계는 패들-유형 혼합기 또는 축류 터빈의 수단에 의해 수행된다. 예를 들어, 혼합기는 패들 유형 혼합기일 수 있고 4 피치 블레이드 임펠러, 특히 수평 4 피치 블레이드 임펠러를 가진다. 이러한 종류의 장치는 회전자-고정자 장치에서 발견될 수 있는 방사형 흐름 로터가 아닌 축류 임펠러인 혼합 헤드를 포함한다. 따라서, 일 실시양태에서, 혼합기는 축류 임펠러(axial flow impeller)이다. 또 다른 실시양태에서, 혼합기는 반경 류 임펠러(radical flow impeller)이다. 또한, 이는 천공된 고정자에 포함되지 않는다.
일 바람직한 양태에서, 즉시 사용가능한 펩티드 에멀젼을 제조하는 방법은 고 전단으로 임의의 유화 단계를 포함하지 않는다. 특히, 이는 7000, 6000 또는 5000 rpm, 보다 높은 속도에서 임의의 유화 단계, 바람직하게 2000 rpm 보다 높은 속도에서 임의의 혼합 단계를 포함하지 않는다. 바람직하게, 방법은 회전자-고정자 구성을 가지는 고전단 혼합기 (Silverson® Verso)으로 수행되는 임의의 유화 단계를 포함하지 않는다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 즉시 사용가능한 펩티드 에멀젼을 제조하는 방법은 고 전단으로 임의의 혼합 단계를 포함하지 않는다. 특히, 이는 7000, 6000 또는 5000 rpm, 보다 높은 속도에서 임의의 혼합 단계, 바람직하게 2000 rpm 보다 높은 속도에서 임의의 혼합 단계를 포함하지 않는다. 바람직하게, 방법은 회전자-고정자 구성을 가지는 고전단 혼합기 (Silverson® Verso)으로 수행되는 임의의 혼합 단계를 포함하지 않는다.
바람직하게, 에멀젼을 수득하기 위해, 아쥬반트는 펩티드 현탁액으로 무균 조건 하에 혼합된다. 아쥬반트:현탁액의 중량비는 10:1 내지 1:10, 바람직하게 5:1 내지 1:5, 및 보다 바람직하게 2:1 내지 1:2의 범위에서 포함될 수 있으며, 여전히 바람직하게 1:1이다.
혼합 또는 유화 단계는 바람직하게, 10 내지 30℃, 바람직하게 20 내지 30 ℃ 온도에서 2 내지 30분 예를 들어, 5 내지 15분 동안 수행된다. 이는 혼합 기간은 모든 아쥬반트가 혼합 챔버에 더해진 순간부터 계산되는 것으로 유의하여야 하며, 이 첨가는 단계들에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 아쥬반트는 30 초에서 3분, 바람직하게 1 내지 2분 동안, 100 내지 1000 rpm, 바람직하게 100 내지 500 rpm, 보다 바람직하게 100 내 지 200 rpm의 범위 회전 속도에서 첨가된다. 그리고 나서, 방법은 10 내지 30 ℃의 온도에서 30 초 내지 3 분의 기간 동안 10 내지 1000 rpm의 범위의 교반 속도로 아쥬반트를 혼합 챔버 내의 현탁액에 첨가하는 단계, 100 내지 1000 rpm의 속도로 2 내지 20 분 동안 10-30 ℃에서 혼합하는 단계 및 선택적으로 펩티드 에멀젼을 회수하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 펩티드 에멀젼의 부피는 5 L보다 더 크다. 상기 혼합 단계의 모두 또는 일부는 바람직하게 불활성 대기 하에, 바람직하게 질소 하에 수행된다.
따라서 5 L 초과, 바람직하게 10 L 이상의 부피를 가지는 즉시 사용 가능한 펩티드 에멀젼은 수득될 수 있다. 이는 주사용 약 8000 바이알을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 수득되는 펩티드 에멀젼은 물리적으로 안정하다. 에멀젼의 물리적 안정성은 -20, 5 및 25 ℃에서 3달 저장 후 물방울 크기를 측정함으로써 평가될 수 있으며, 이는 에멀젼 제조 직후 크기와 실질적으로 다르지 않아야 한다. 방울(액적) 크기는 레이저 회절에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 실시양태에 따르면, 에멀젼의 D50은 10 ± 2 μm이다. 또한, 에멀젼은 동일 저장 조건 하에 두 층 사이에서 분리되어서는 안된다.
게다가, 펩티드는 화학적으로 안정하고 또한 생물학적으로도 안정하다. "화학적으로 안정한", 이는 그 중에서도 펩티드가 실질적으로 특히 산화 및/또는 탈아미드화에 의해 분해되지 않고 함께 실질적으로 응집되지 않는 것을 의미하도록 의도된다. 펩티드의 화학적 안정성은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 실온에서 3개월 저장 후 질량 분석기와 결합된 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 바람직하게, 에멀젼 내 각 펩티드의 양은 0.1 내지 10 mg/ml, 바람직하게 0.5 내지 1 mg/ml 범위이고, 에멀젼의 제조에서 사용되었던 양으로부터 10 % 초과로 다르지 않다. 이들의 생물학적 안정성은 펩티드의 면역원성, 예를 들어, 트렌스제닉 생체 내(in vivo) 효능 시험의 측정에 의해 평가될 수 있다.
따라서 본 발명의 즉시 사용 가능한 제형은 백신 제품의 일관된 제조 및 품질 관리에 대한 산업적 규정을 준수한다.
에멀젼은 2 내지 8℃의 온도에서 또는 심지어 제조 후 동결에서 저장될 수 있고 사용 전 상온으로 가져올 수 있다. 이 에멀젼은 1 내지 50 ml의 부피를 가지는 용기에서 조절될 수 있다.
본 발명의 즉시 사용 가능한 에멀젼의 하나의 이점은 이 에멀젼이 특히 에멀젼의 구조에 영향이 전혀 없거나 제한적인 영향으로 동결 및 해동될 수 있다는 것이다. 따라서, 본 발명은 동결 및 해동, 즉, 에멀젼의 유지 또는 보존에 적합한, 본 발명에 따른 즉시 사용 가능한 에멀젼에 관한 것이다.
이는 사용된 펩티드에 상응하는 모든 에피토프에 대한 T-림프구 반응을 유도하기 위한 즉시 사용가능한 백신으로서 비경구 투여될 수 있다. 이 백신은 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 암은 폐암, 예컨대 NSCLC(비소 세포 폐암) 및 소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 유방암, 원발성 뇌암, 뇌전이암, 난소, 자궁 암종 특히 자궁 체부 및/또는 자궁 경부 암, 두경부, 대장, 결장, 위장관, 신장암들, 육종, 생식 세포 종양, 백혈병, 림프종, 고환암, 췌장암 및 방광암으로부터 또한 선택될 수 있다. 특히, 암은 대장암 및 비소 세포 폐 암종(NSCLC), 특히 IIIB 또는 IV기 및/또는 HLA-A2 수용체를 발현하는 사람들에서 대장암 및 비소 세포 폐 암종(NSCLC)일 수 있다. 대안적으로, 암은 췌장암, 방광암 또는 펩티드에 의해 표적된 종양 항원, 특히 CEA, p53, HER-2/neu, MAGE-2 및 MAGE-3를 발현하는 암들로부터 또한 선택될 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 에멀젼으로 치료에 반응하는 환자는 다른 방법, 예컨대 RT-PCR과 같은 혈액 시료 내 측정된 HLA-2 바이오마커에 의해 확인될 수 있다.
즉시 사용가능한 제품은 단독 또는 또다른 치료, 특히 화학치료, 표적 치료 또는 다른 면역치료 예컨대 체크포인트 억제제와 조합하여 암 치료를 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 화학치료는 시스플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 에토포시드, 테니포시드, 미토마이신, 이리노테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 플루오로우라실 (5FU), 도세탁셀, 페메트렉세드, 나벨빈, 종양 혈관 성장(VEGF)을 표적으로 하는 약물, 예컨대 베바시주맙, 라무시루맙; 프레드니손; EGFR을 표적으로 하는 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙; 크리조티닙과 같은 ALK 억제제; 세리티닙 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 즉시 사용가능한 백신은 체크포인트 억제제, 특히 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제; IDO 억제제와 조합하여 사용된다. 체크포인트 억제제로 치료는 본원에 개시된 즉시 사용가능한 백신으로 치료 전, 동시에 또는 후에 수행될 수 있다.
본 발명은 특히, 암치료에서 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서,(a) 본원에 개시된 즉시 사용 가능한 백신의 치료학적 유효량; 및 (b) 체크포인트 억제제, 바람직하게 CTLA-4 억제제 및/또는 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 포함하는 키트 또는 제품에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 체크포인트 억제제로 치료는 본원에 개시된 즉시 사용가능한 백신으로 치료 후에 수행된다.
여러 PD-1/PD-L1 억제제는 이미 이용가능하거나 임상 개발 하에 있다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙 (Merk), 니볼루맙 (Bristol Myers Squibb), 피딜리주맙 (Cure Tech), BMS936559 (Bristol Myers Squibb), MEDI4736 (Astra Zeneca), AMP-224 (Astra Zeneca), AMP-514 (Astra Zeneca), MPDL328OA (Roche), 아벨루맙 (Merck KgA Serono/Pfizer로부터의 MSB0010718C로도 공지 됨) 를 포함하는 비제한적 리스트 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 억제제는 WO2013/079174에 개시된 것들 중에 선택될 수 있다.
예를 들어, CTLA-4 억제제는 트레멜리무맙 (Pfizer Medimmune) 및 이필리무 맙 (BMS)를 포함하는 비제한적 리스트 중에서 선택될 수 있다.
즉석 에멀젼
본 발명은 또한 본 발명에 따른 현탁액의 제조에 이어서, 유-중-수 유화제와 상기 현탁액을 혼합하는 것을 포함하는 비경구 투여용 에멀젼의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 현탁액을 포함하는 멸균 컨테이너, 유-중-수 유화제를 포함하는 컨테이너, 에컨대 바이알 및 선택적으로 커넥터를 포함하는 키트에 관한 것이다. 적합한 유화제의 예는 상기 개시된바와 같고, 바람직하게 만니드 모노-올레에이트, 솔비탄 모노-올레에이트, 및 80-95% 미네랄 오일 (incomplete Freund's adjuvant, Montanide® ISA 51 and NH2 emulsion) 또는 스퀴알렌 (Montanide® ISA 720)과 5-20% 만니드 모노-올레에이트 또는 솔비탄 모노-올레에이트의 혼합물로 이루어진 아쥬반트로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 유화제는 만니드 모노-올레에이트 (예컨대, Montanide® ISA 51)를 포함한다.
키트는 커넥터를 더 포함할 수 있다.
그리고나서 상기 기술된 바와 같이 수득된 현탁액은 유-중-수 유화제와 혼합되어 수지상 세포에 펩티드의 제시를 돕는 것으로 간주되는 유-중-수 에멀젼을 수득하도록 한다. 에멀전의 이러한 종류에서, 펩티드를 함유하는 수상이 오일 연속상 내 액적의 형태로 포획되며, 이는 데포로부터 항원의 더 느린 방출을 허여하여 따라서 수-중-유 에멀젼과 대비하여 더 강한 장기 면역원성을 허여한다. 이러한 유화제의 예시는 만니드 모노-올레에이트, 솔비탄 모노-올레에이트, 및 80-95% 미네랄 오일 (incomplete Freund's adjuvant, Montanide® ISA 51 and NH2 emulsion) 또는 스퀴알렌 (Montanide® ISA 720)과 5-20% 만니드 모노-올레에이트 또는 솔비탄 모노-올레에이트의 혼합물로 이루어진 아쥬반트이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 다르면, 유화제는 미네랄 오일(88-92%)과 만니드 모노-올레에이트(8-12%)의 혼합물이고, 상표명 Montanide® ISA 51하에 SEPPIC로부터 얻을 수 있다. 미네랄 오일은 부분적으로만 대사되고, 특히 더 약한 면역원의 경우, 비-미네랄 오일 기반 아쥬반트보다 면역 반응 유도에서 더욱 효율적이라고 가정된다. 대개, 에멀젼을 수득하기 위해, 상기 유화제의 임의의 1 부피는 멸균 조건 하에 펩티드 현탁액 1 부피와 혼합된다.
생성된 에멀젼은 환자의 치료 직전에 제조되는 "베드사이드(bedside)" 제형일 수 있다. 보다 구체적으로, 에멀젼은 확인된 공정에 따라 에멀젼을 함유하는 실린지 및 유화제를 함유하는 또다른 실린지에 연결된 커넥터를 사용하여 즉석에서 제조될 수 있다: 20번의 느린 사이클(사이클당 9 초 - 180 초)에 이어서 40번의 빠른 사이클 (20초). 유화제 및 현탁액은 바람직하게 상온 이하의 온도에서 저장되고 혼합 직전에 상온으로 가져온다. 생성된 에멀젼은 에멀젼의 제조로부터 8시간 이내 및 바람직하게 4시간 이내 환자에게 주사될 수 있다.
에멀젼은 비경구로 투여될 수 있고 사용된 펩티드에 상응하는 에피토프의 모두에 T-림프구 반응을 유발하는 백신으로 사용될 수 있다. 이 백신은 다양한 암, 특히 대장암 및 비소 세포 폐 암종(NSCLC), 특히 IIIB 또는 IV기 및/또는 HLA-A2 수용체를 발현하는 사람들에서 대장암 및 비소 세포 폐 암종(NSCLC)의 치료에 사용될 수 있다. 암은 또한, 췌장암, 방광암 또는 펩티드에 의해 표적된 종양 항원, 특히 CEA, p53, HER-2/neu, MAGE-2 및 MAGE-3를 발현하는 암들로부터 선택될 수 있다. 즉시 사용가능한 제품은 단독 또는 또다른 치료, 특히 화학치료, 표적 치료 또는 다른 면역치료 예컨대 특히 상기 개시된 바와 같은 체크포인트 억제제와 조합하여 암 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 단지 예시적인 목적으로 제공되고 첨부된 청구 범위에 의해 정의 된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 비추어 더 잘 이해될 것이다.
실시예
실시예 1:
본 발명에 따른 현탁액의 제조
10개 펩티드를 표준 Boc 또는 Fmoc 고체상 화학을 사용하여 PolyPeptide (San Diego, CA)로 합성하였다:
aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1) = MPS-7,
SMPPPGTRV (서열번호 5) = MPS-103,
IMIGHLVGV (서열번호 9) = MPS-214,
KVAEIVHFL (서열번호 10) = MPS-215,
YLSGADLNL (서열번호 8) = MPS-200,
KLBPVQLWV (서열번호 6) = MPS-102,
LLTFWNPPV (서열번호 4) = MPS-213,
RLLQETELV (서열번호 2) = MPS-112,
YLQLVFGIEV (서열번호 3) = MPS-106, 및
KVFGSLAFV (서열번호 7) = MPS-216.
이들 펩티드를 HPLC로 정제하고 이들의 정체성을 질량 분석기로 확인하였다.
3개 용액을 표 1에 기술한 바와 같이 제조하였다.
[표 1]
용액 1 및 2를 상온에서 몇 분 동안 볼텍스 교반 및/또는 초음파 처리를 사용하여 제조하였고, 한편 용액 3을 볼텍스 교반을 사용하여 37 ℃에서 가열하에 제조하였다. 그리고 나서 이들 용액들을 이들의 산업 제조 공정에서 잠재적 유지 시간동안 분해를 평가하기 위해 2 내지 8 ℃에서 최대 4시간 동안 저장하였다.
이들 분해를 UV 탐지기 및 질량 분석기가 결합된 액체 크로마토그래피로 평가하였다. 분석의 결과를 표 2에 요약하였다.
[표 2]
따라서 상기 용액을 2 내지 8 ℃에서 4시간 미만으로 저장하였고, 그리고 나서 멸균 필터하고 A:B:C 질량비를 2.9:3.6:1로 함께 혼합하여 현탁액을 수득하였으며, 0.2 ml의 62.5 mM 인산 나트륨 용액 및 0.5 M NaOH 용액을 이에 첨가하여 pH를 7로 조정하였다.
현탁액을 멸균 바이알 내 - 20 ℃에서 저장하였다.
실시예2:
비교 실험
수산화 나트륨의 양을 0.10 M부터 0.013 M까지(WO 2004/094454에 기술된 바와 같이) 달리한 것을 제외하고, 실시예1에 기술된 용액 2와 동일하게 펩티드 용액을 제조하였다.
2 내지 8 ℃에서 2 시간 동안 저장 후 이들의 분해 방지 동안 펩티드의 가용화에 대한 이들 매질의 능력을 평가하였다. 그 결과를 표 3에 요약하였다.
[표 3]
이 표로부터, pH 12.4 또는 이하가 펩티드의 적절한 가용화를 허여하지 않는 한편 pH 13 또는 이상이 펩티드의 하나의 분해를 야기함을 유추할 수 있었다. 질량 분광 분석을 형성된 분해 산물을 확인하기 위해 수행하였다. 각각 Asn 또는 Gln의 곁사슬을 Asp 및 Glu로 가수분해하였다.
이 실험은 용액 2의 pH가 12.5-12.9로 조정되어야만 함을 보여준다.
실시예 3:
현탁액의 안정성
추가적인 실험을 하기 기술된 바와 같이 가능한 펩티드 응집을 평가하기 위해 세팅하였다. 이 방법은 펩티드 응집을 모니터링할 수 있고 민감하고 특이적이고 정확하다. 제조 또는 저장 동안 발생할 수 있는 구조 및 질량 변형 또는 변이를 모니터링하기 적합하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-UV/MS)을 수행하여 펩티드의 동일성 및 이들 사이에 공유결합의 부재를 확인하였다. 방법을 일부 펩티드의 침전의 존재에도 불구하고 펩티드 간 응집의 부재를 확인하기 위해 개발하였다. 목적은 임의의 공유 결합이 다른 조건(-20℃; +5℃ 및 +25℃)에서 저장의 9달 동안 실시예1의 현탁액에서 함유된 펩티드 간 설정될 수 있는지를 결정하는 것이었다.
각 펩티드를 UV 스펙트럼 및 질량에 의해 이의 체류 시간으로 확인하였다.
크로마토그래피 조건
컬럼: Advance Bio Peptide Mapping LC column, 2.1*250 mm, 2.7㎛, C18, 120Å Agilent reference n°51750-902
검출: 215 nm 및 280 nm
유속: 0.3 ml/분
주입 부피: 5㎕
실행 시간(Run time): 100 분
컬럼 온도 : 35℃ ± 2℃
시료 온도 : 5℃
니들 세척(Needle wash): 디메틸설폭시드(DMSO) 내 0.1% 트리플로오로아세트 산 (TFA)
이동상: 용리액 A: 5% 아세토니트릴 내 0.2% TFA
용리액 B: 5% 아세토니트릴 내 0.2% TFA
구배 표 (Gradient table):
시료 용액의 제조
10 ml 부피 플라스크 내 실시예 1의 현탁액을 1 바이알 (~ 1 ml) 함량으로 옮기고 DMSO 내 0.1 % TFA로 부피를 맞추었다. 바이알을 정확한 시료 무게를 측정하기 위해 샘플링 전 및 후에 측정하였다.
실시예 1의 현탁액을 액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS)방법으로 분석하였다.
수득된 결과는 모든 저장조건에서 모든 펩티드가 관찰된 것을 보여준다. 저장 조건에 관계없이 크로마토그램간 유의한 차이는 없었다.
상대적인 UV-피크 영역은 변화하지 않았다. 전체 MS 스캔은 공유 응집체에 상응하는 높은 분자량에서 잠재적인 질량을 포함하는 추가적인 질량을 검출하지 않았다. 이는 이 3달의 저장 동안 펩티드 간 공유 결합이 형성되지 않음을 의미한다.
이 분석의 결과는 실질적으로 화학적 응집을 이끄는 펩티드 간 공유 결합이 현탁액에서 관찰되지 않은 것이다.
3개 저장 조건(-20℃; +5℃ 및 +25℃)에서 3달 후, 관찰된 체류 시간 및 분자량(MW)는 완전히 활성-성분 펩티드에 상응하고 배치 방출(batch release)에서 결정된 사양 수준 내에 남아 있다. 결과는 응집의 부재와 펩티드 간 공유결합이 제조 및 저장 동안 현탁액에서 발생하지 않음을 보여준다.
실시예 4:
발명에 따른 즉석(extemporaneous) W/O 에멀젼의 제조
주사용 임상 제품을 제조하기 위해, 유-중-수 에멀젼을 0.9 ml 펩티드 현탁액 및 1.1 ml 유화제에 상응하는 1:1 질량비 내 실시예 1의 현탁액과 유-중-수 유화제 혼합물(SEPPIC에 의해 제공되는 Montanide® ISA 51, 바이알 내 2 내지 8℃에서 암 조건에서 저장됨)을 혼합하여 형성하였다. 구체적으로, 현탁액 및 유화제를 혼합 및 실린지 내 각각 옮기기 전에 즉시 상온으로 가져왔다. 에멀젼을 이들 실린지 간 연결된 플라스틱 커넥터 수단에 의해 즉석에서 제조하였다. 실린지의 플런저를 각각 교대로 천천히 20 회, 그리고 나서 빠른 속도로 40회 밀었다. 임의의 실린지로부터, 이 에멀젼 1 ml을 피하로 환자에게 주사할 수 있다.
실시예 5:
발명에 따른 즉시 사용가능한 W/O 에멀젼의 제조
주사가능한 임상 전달 제품을 제조하기 위해, 유-중-수 에멀젼을 1:1 질량비로 실시예 1의 현탁액과 오일 아쥬반트(SEPPIC에 의해 제공되는 Montanide® ISA 51)를 혼합하여 형성하였다. 에멀젼을 제조하기 위해, 장치의 혼합 백을 질소로 먼저 팽창하여 작동시 불활성 가스 블랭킷을 제공하도록 하였다. 5200 g의 유화제를 필터하였고 그리고 나서 멸균 조건 하에 축류 터빈을 포함하는 Allegro® 혼합 챔버에 옮겼다. 임펠러의 회전 속도를 200 rpm으로 설정한 후, 무균 조건 하에서 상기 기술된 현탁액 5200 g을 혼합 챔버에 천천히 (1-2 분 내) 첨가하였다. 5 분 동안 계속 교반하였다.
280 mPa.s 점도를 갖고 1 ml 실린지의 26 Ga 니들을 통해 쉽게 이동될 수 있는 가시성 입자가 없는 흰색 에멀젼을 수득하였다.
실시예 6:
다른 교반 시간을 사용하는 에멀젼의 제조
다른 교반 시간을 사용하여, 본 발명에 따른 에멀젼을 실시예 5에 기술한 바와 같이 제조하였다. 다양한 펩티드의 초기 농도를 하기 표에 리포팅하였다.
상기 표로부터, 다양한 펩티드의 농도는 교반 시간에 상관 없이 0.49-0.59 mg/ml 범위 내에서 남아 있음을 유추할 수 있었다. 따라서 에멀젼은 오직 5분의 짧은 교반 시간을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 7:
에멀젼의 화학적 안정성
실시예 5에 따라 제조된 에멀젼 내 포함된 펩티드의 화학적 안정성을 하기 방법의 수단으로 평가하였다.
실시예 5의 에멀젼의 0.9 g 시료를 정확히 무게를 달았고 DMSO 내 0.1 % TFA와 혼합하여 5 ml 부피 플라스크를 채우도록 하였다. 그리고 나서 혼합물을 2 분 동안 볼텍싱하였고 7 분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 그리고 나서 아래 층을 하기 크로마토그래피 조건을 사용하여 액체 크로마토그래피/질량 분석(LC/MS)로 분석하였다:
컬럼: Advance Bio Peptide Mapping LC column, 2.1*250 mm, 2.7㎛, C18, 120Å Agilent reference n°651750-902 또는 동등물
검출: 215 nm 및 280 nm
유속: 0.3 ml/분
주입 부피: 5㎕
실행 시간(Run time): 100 분
컬럼 온도 : 35℃ ± 2℃
시료 온도 : 5℃
니들 세척(Needle wash): 디메틸설폭시드(DMSO) 내 0.1% 트리플로오로아세트 산 (TFA)
이동상: 용리액 A: 5% 아세토니트릴 내 0.2% TFA
용리액 B: 5% 아세토니트릴 내 0.2% TFA
구배 표 (Gradient table):
표준 용액을 10.0 ml 부피 플라스크 내 Montanide ISA 51 1.1 ml와 실시예 1에 기술된 배치 현탁액의 0.9 ml를 옮김으로써 제조하고, 그리고 나서 상기 기술한 바와 같이 혼합물을 볼텍싱 및 원심분리하였다. 따라서 수득된 하부 층을 상기와 동일 조건 하에 분석하였다.
각 펩티드의 농도를 하기 식을 사용하여 mg/g으로 표현하였다:
여기서, A는 시료 용액 내 각 펩티드의 피크 영역이며,
S는 표준 용액 내 각 펩티드의 피크 영역이며,
W는 g으로 표현된 시료 무게이다.
다른 조건 하에 저장된 실시예 5의 에멀젼 시료에서 수득된 결과는 모든 저장 조건에서 모든 펩티드가 에멀젼에서 관찰되는 펩티드 간 공유결합이 없음을 의미하는 크로마토그램 상 유의적인 차이가 없는 것으로 관찰되었다. 게다가, 상대적인 UV-피크 영역은 변하지 않았다 모든 MS 스캔은 고분자에서 잠재적인 질량을 포함하는 추가적인 질량을 검출하지 않았다. 이는 공유 결합 또는 응집체가 이들 다른 저장 조건 하에 펩티드 간에 형성되지 않은 것을 의미한다.
특히, 3개 저장 조건(-20℃; +5℃ 및 +25℃)에서 한 달 후, 관찰된 체류 시간 및 분자량(MW)는 활성-성분 펩티드에 상응하고 배치 방출(batch release)에서 결정된 사양 수준 내에 남아 있고, 이는 하기 나타낸 바와 같이 ±10 %이다.
실시예 8:
에멀젼의 물리적 안정성
실시예 5에서 기술된바와 같이 제조된 에멀젼의 다양한 시료의 액적 크기를 입도분석기(granulometer) (Malvern mastersizer 3000E optical system)를 사용하여 레이저 회절로 결정하였다. 이들 시료를 혼합기의 다른 영역에서 수집하였다. 결과를 액적의 x % 최대 크기로 표현하였다, 즉, Dx. 이들을 하기 표에 요약하였다.
이 실험은 액적 크기가 약 10 μm의 D50로 혼합기를 통해 균일한 것을 보여준다.
액적 크기의 변이성을 다른 조건 하에 한달 동안 저장한 후 측정하였다. 하기 표에서 나타낸 바와 같이, 액적 크기는 실질적으로 일정하게 유지되었다.
실시예 9:
면역원성
일부 펩티드를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조된 현탁액 내 일부 또는 완전히 침전된 것으로 확인하였다.
MPS-216 KVFGSLAFV (서열번호 7) (용해도 33%)
MPS-215 KVAEIVHFL (용해도 56%)
MPS-106 YLQLVFGIEV (용해도 0%)
심지어 난용성 또는 불용성 상태에 조합으로 들어가는 각 펩티드의 면역원성을 생체 내 HLA A2.1/k 트렌스제닉 마우스에서 테스트하였다.
Elispot 검정에 의한 CTL(세포독성 T 림프구) 및 HLT (헬퍼 T 림프구) 유도를 수행하여 IFN 감마 생산을 측정하였고, 스팟을 컴퓨터 도움 분석 생산에 의해 계수하였다.
네트 스팟(net spot)/106 CD8+ 세포 (CTL) 또는 CD4+ 세포 (HTL)를 (관련 펩티드에 대한 스팟의 수) - (관련 없는 펩티드를 가진 스팟 수) *2.5로 계산하였다.
6번의 독립적인 실험으로부터 축적된 데이터는 조합이 CTL 반응의 유도로 면역원성인 것을 보여주었다.
관찰된 범위는 MPS214와 같은 매우 가용성인 펩티드에 대하여 50 내지 200 표준 유닛이었다.
예상치 못하게, 반응의 동일 범위(50 내지 200 SU)를 3개의 난용성 펩티드로 관찰하였다 [56% 용해도를 가진 MPS-215 (KVAEIVHFL); 33 % 용해도롤 가진 MPS-216 (KVFGSLAFV (서열번호 7)) ; 0 % 용해도를 가진 MPS-106 (YLQLVFGIEV)].
새로운 에멀젼 내 가용성, 불용성 또는 난용성 에피토프는 강한 CTL 반응을 유도할 수 있었다. 최종 에멀젼 내 난용성 펩티드의 용해도 상태는 HLA A2 트렌스제닉 모델에서 생채 내 면역원성 특성에 영향을 주지 못한다.
실시예 10:
비교 실험
회전자-고정자 구성을 가진 고 전단 혼합기(Silverson® Verso) 수단에 의해 혼합을 수행하는 것을 제외하고, 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된 현탁액을 동일 비율에서 동일 아쥬반트로 혼합하였다. 2000 및 8000 rpm의 교반 속도를 15분 및 2분 동안 각각 사용하였다: 주사할 수 있는 제품으로 사용할 수 없는매우 두꺼운 크림을 얻었다. 5000 및 8000 rpm에서 동일 혼합기로 수득된 다른 배치는 펩티드 분해를 유도하였다. 구체적으로, 8.5 % 산화 펩티드 SMPPPGTRV (서열번호 5)가 4 ℃ 에서 6주간 저장한 후 및 여전히 2% 산화가 -20 ℃ 에서 언급되었다. 게다가, 16.5 % 산화가 4 ℃ 에서 6주간 저장한 후 및 여전히 4% 산화가 -20 ℃ 에서 언급되었다.
이 실험은 고 전단 혼합기가 펩티드의 안정적인 전달을 위해 주사용 에멀젼의 제조를 허용하지 않음을 입증한다.
SEQUENCE LISTING
<110> OSE IMMUNOTHERAPEUTICS
<120> METHOD FOR MANUFACTURING A STABLE EMULSION FOR PEPTIDE DELIVERY
<130> B2418EP
<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is d-alanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is a cyclohexylalanine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is d-alanine
<400> 1
Xaa Lys Xaa Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Xaa
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 2
Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 3
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1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 4
Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Val
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 5
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1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> xaa is alpha-aminobutyric acid
<400> 6
Lys Leu Xaa Pro Val Gln Leu Trp Val
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 7
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1 5
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<211> 9
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<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 8
Tyr Leu Ser Gly Ala Asp Leu Asn Leu
1 5
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<211> 9
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<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 9
Ile Met Ile Gly His Leu Val Gly Val
1 5
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<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 10
Lys Val Ala Glu Ile Val His Phe Leu
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial
<220>
<223> peptide
<400> 11
Phe Leu Asp Glu Phe Met Glu Gly Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
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Val Val Met Ser Trp Ala Pro Pro Val
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 13
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1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 14
Ser Leu Ala Asp Glu Ala Glu Val Tyr Leu
1 5 10
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 15
Val Leu His Asp Asp Leu Leu Glu Ala
1 5
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<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 16
Gly Ile Val Glu Gly Leu Ile Thr Thr Val
1 5 10
<210> 17
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 17
Ser Leu Phe Glu Gly Ile Asp Ile Tyr Thr
1 5 10
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 18
Phe Ile Ala Ser Asn Gly Val Lys Leu Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 19
Ile Leu Asn Ala Met Ile Ala Lys Ile
1 5
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 20
Gly Leu Phe Gly Asp Ile Tyr Leu Ala Ile
1 5 10
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 21
Ile Leu Asp Lys Val Leu Val His Leu
1 5
<210> 22
<211> 10
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> peptide
<400> 22
Ala Cys Asp Pro His Ser Gly His Phe Val
1 5 10
Claims (15)
- 탄화수소 오일과 유-중-수 유화제의 혼합물로 이루어지는 적어도 하나의 아쥬번트와, 펩티드의 현탁액을 낮은 전단 조건 하에, 100 내지 1000 rpm의 회전속도에서 2 내지 20분동안 유화시키는 단계를 포함하는 산업적 스케일에서 즉시 사용가능한(ready-to-use) 펩티드 에멀젼을 제조하는 방법으로서,
상기 방법은 7000 rpm 보다 높은 속도에서 임의의 혼합 단계를 포함하지 않으며, 상기 펩티드의 현탁액은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 방법:
a) 적어도 3개의 다른 용액 A, B 및 C를 제조하는 단계:
- 산성 수용성 매질이며 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1)를 포함하는 용액 A,
- 이에 임의의 펩티드를 첨가하기 전에 12.5 내지 12.9의 pH를 가진 염기성 수성 매질이며 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8)를 포함하는 용액 B,
- DMSO이며 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7)를 포함하는 용액 C, 및
- 용액 A 및/또는 B는 하기로부터 선택되는 적어도 3개의 추가적인 펩티드를 더 포함하며: α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 KLBPVQLWV (서열번호 6), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9), LLTFWNPPV (서열번호 4), KVAEIVHFL (서열번호 10), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3);
b) 상기 용액을 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계; 및
c) 7로 상기 현탁액의 pH를 조절하는 단계. - 제1항에 있어서, A:B:C 질량비가 2-4:3-4:1인 현탁액을 수득하기 위해 용액 A, B 및 C를 혼합하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 현탁액은 펩티드 KVFGSLAFV (서열번호 7), 펩티드 YLSGADLNL (서열번호 8), α-아미노이소부티르 산을 나타내는 B를 갖는 펩티드 KLBPVQLWV (서열번호 6), 펩티드 SMPPPGTRV (서열번호 5), 펩티드 IMIGHLVGV (서열번호 9), 펩티드 LLTFWNPPV (서열번호 4), 펩티드 RLLQETELV (서열번호 2), 각각 시클로헥실알라닌 및 d-알라닌을 나타내는 X 및 a를 갖는 펩티드 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), 펩티드 YLQLVFGIEV (서열번호 3) 및 펩티드 KVAEIVHFL (서열번호 10)의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 탄화수소 오일은 파라핀 오일, 식물성 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란 또는 미네랄 오일로부터 선택되며, 유-중-수 유화제는 만니드 모노-올레에이트 및 솔비탄 모노-올레에이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 펩타이드 현탁액에 대한 아쥬반트의 중량비는 10:1 내지 1:10인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 펩타이드 현탁액에 대한 아쥬반트의 중량비는 5:1 내지 1:5 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 펩타이드 현탁액에 대한 아쥬반트의 중량비는 1:1 인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 혼합 단계의 전부 또는 일부는 불활성 기체 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 에멀젼의 부피는 5 L 초과인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용액 A는 aKXVAAWTLKAAa (서열번호 1), SMPPPGTRV (서열번호 5), IMIGHLVGV (서열번호 9) 및 KVAEIVHFL (서열번호 10)를 포함하고, 용액 B는 YLSGADLNL (서열번호 8), KLBPVQLWV (서열번호 6), LLTFWNPPV (서열번호 4), RLLQETELV (서열번호 2) 및 YLQLVFGIEV (서열번호 3)를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 의해 청구된 방법에 따라 수득 가능하고, 에멀젼의 D50은 10 ± 2 μm인 것을 특징으로 하는, 즉시 사용가능한 에멀젼.
- 제11항에 있어서, 에멀젼 내 각 펩티드의 양은 0.1 내지 10 mg/ml 범위이며, 에멀젼의 제조에서 사용된 양의 10 % 이상 차이나지 않는 것을 특징으로 하는, 즉시 사용가능한 에멀젼.
- 제11항에 따른 즉시 사용가능한 에멀젼을 포함하는 암 치료용 약학적 조성물로서, 단독 또는 화학치료, 표적 치료, 방사선치료 또는 다른 면역치료와 조합하는 것인, 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 면역치료는 면역 체크포인트 억제제인, 약학적 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17305079.0 | 2017-01-25 | ||
| EP17305079 | 2017-01-25 | ||
| PCT/EP2018/051647 WO2018138110A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-01-24 | Method for manufacturing a stable emulsion for peptide delivery |
Publications (2)
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