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KR102303092B1 - 합성 펜타펩티드의 제조법 - Google Patents

합성 펜타펩티드의 제조법 Download PDF

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KR102303092B1
KR102303092B1 KR1020167035817A KR20167035817A KR102303092B1 KR 102303092 B1 KR102303092 B1 KR 102303092B1 KR 1020167035817 A KR1020167035817 A KR 1020167035817A KR 20167035817 A KR20167035817 A KR 20167035817A KR 102303092 B1 KR102303092 B1 KR 102303092B1
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Abstract

공업적으로 유리하게, 고순도의 펜타펩티드를 제조하는 방법 및 그 제조 중간체의 제공. 다음 식 (1) (식 중, R1 은 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

합성 펜타펩티드의 제조법 {METHOD FOR PRODUCING SYNTHETIC PENTAPEPTIDE}
본 발명은 합성 펜타펩티드의 제조법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
κ 오피오이드 수용체 아고니스트는, 다양한 동통의 치료약으로서 유용한 것으로 알려져 있다. 이 중, 말초 κ 오피오이드 수용체에 높은 선택성을 갖는 κ 오피오이드 수용체 아고니스트가, 중추성의 부작용을 일으키지 않는 의약으로서 기대되고 있다. 그러한 말초 선택성 κ 오피오이드 수용체 아고니스트로서 합성 펜타펩티드가 보고되어 있다 (특허문헌 1 및 2).
합성 펜타펩티드 중에서도 하기 식 (A)
[화학식 1]
Figure 112016125680070-pct00001
로 나타내는 화합물은, 동통 치료약으로서 유용하다. 이 화합물의 제조법으로는, 상기 특허문헌 1 및 2 에 고상 펩티드 합성법이 기재되어 있다.
일본 공표특허공보 2010-510966호 일본 공개특허공보 2013-241447호
그러나, 고상 펩티드 합성법에 의한 제조에서는, 펜타펩티드 보호체를 합성 후, 수지로부터의 탈리와 전체 탈보호를 실시한 후, 분취 HPLC 에 의해 정제가 행해지고 있다. 이 정제에는 대형의 분취 HPLC 장치가 필요하고, 정제에도 장시간을 필요로 한다. 한편, 액상법에 의한 펩티드 합성도 가능하지만, 중간 공정의 펜타펩티드 보호체를 탈보호한 후, 화합물 (A) 를 정제하려고 한 결과, 얻어지는 화합물 (A) 의 순도는 80 ％ 미만으로, 고순도의 화합물 (A) 는 얻어지지 않는 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명의 과제는, 고순도의 화합물 (A) 를 공업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
그래서 본 발명자는 고순도의 화합물 (A) 를 제조하는 방법에 대하여 검토해 온 바, 전혀 뜻밖에도 화합물 (A) 의 N- 및 O- 보호체로부터, N- 보호기만을 탈리시킨 하기 화합물 (1) 을 단리시킨 결과, 당해 화합물 (1) 은 슬러리법이나 재결정법에 의해 고순도로 정제 가능하고, 이것을 가수분해하면 90 ％ 이상의 고순도의 화합물 (A) 를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] ∼ [4] 를 제공하는 것이다.
[1] 다음 식 (1)
[화학식 2]
Figure 112016125680070-pct00002
(식 중, R1 은 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[2] R1 이, 알킬기인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] 산 부가염인 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 식 (A)
[화학식 3]
Figure 112016125680070-pct00003
로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조법.
화합물 (1) 은, 간편한 조작으로 정제 가능하고, 당해 화합물 (1) 을 가수분해하면 고순도의 화합물 (A) 가 공업적으로 유리하게 제조 가능하다.
본 발명의 화합물 (1) 또는 그 염은, 화합물 (A) 의 합성 중간체로서 유용하다.
식 (1) 중, R1 은 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다. 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 12 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기를 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 ∼ 8 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기가 보다 바람직하다. 당해 알킬기의 예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있지만, 메틸기가 특히 바람직하다.
아르알킬기로는, 총탄소수 7 ∼ 18 의 아르알킬기가 바람직하고, C6-14아릴-C1-4알킬기가 보다 바람직하고, 페닐-C1-4알킬기가 더욱 바람직하고, 벤질기가 특히 바람직하다.
상기 R1 중 알킬기가 바람직하고, C1-6알킬기가 보다 바람직하고, C1-4알킬기가 더욱 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
또, 화합물 (1) 의 염으로는, 산 부가염을 들 수 있고, 구체적으로는 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 무기산염으로는 염산염이 바람직하고, 유기산염으로는 트리플루오로아세트산염이 바람직하다. 이 중 염산염이 보다 바람직하다.
화합물 (1) 및 그 염 중, 결정의 형태로 단리가 용이하고, 정제가 용이한 점에서, R1 이 C1-6알킬기인 화합물 (1) 의 염이 바람직하고, R1 이 C1-6알킬기인 화합물 (1) 의 산 부가염이 보다 바람직하고, R1 이 C1-4알킬기인 화합물 (1) 의 산 부가염이 더욱 바람직하고, R1 이 메틸기인 화합물 (1) 의 산 부가염이 특히 바람직하다.
화합물 (1) 또는 그 염 및 화합물 (A) 는, 예를 들어 다음의 반응식에 나타내는 바와 같이, 4-아미노피페리딘-4-카르복실산, D-리신 (D-Lys), D-류신 (D-Leu), D-페닐알라닌 (D-Phe) 및 D-페닐알라닌 (D-Phe) 을 순차 축합시키는 액상 펩티드 합성법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112016125680070-pct00004
[화학식 5]
Figure 112016125680070-pct00005
(식 중, P1 및 P2 는 각각 N- 보호기를 나타내고, R1 은 상기와 동일하다)
상기 반응식 중 P1 및 P2 로 나타내는 N- 보호기는, 각각 상이한 탈리 수단으로 탈리시킬 수 있는 보호기가 바람직하다. 이들 보호기로는, (1) 산으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐기 (Boc), p-메톡시벤질옥시카르보닐기 (Moz), 포르밀기 (CHO), 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기 (Teoc), 1-아다만틸옥시카르보닐기 (Adoc), 2-(p-비페닐)이소프로필옥시카르보닐기 (Bpoc), 트리페닐메틸기 (Tr), 메톡시메틸기 (MOM)) ; (2) 환원으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기 (Cbz), 알릴기 (Allyl), N-벤질옥시메틸기 (BOM)) ; (3) 2 급 아민으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 (Fmoc), 2-(4-니트로페닐)에톡시카르보닐기 (Npeoc)) ; (4) 아연말-아세트산 등으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 (Troc), N-디타아숙시노일기 (Dts), 벤조티아졸-2-술포닐기 (Betsyl), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 (TcBoc), N-(디페닐-4-피리딜)메틸기 (Dppm)) ; (5) 팔라듐 촉매하, 아민 등으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어, 알릴옥시카르보닐기 (Alloc)) 등을 들 수 있다. P1 및 P2 로서, 이들 보호기 중 탈리 조건이 상이한 것을 선택하여 이용하면 된다. 예를 들어 P1 로는, Boc 가 바람직하고, P2 로는 Cbz 가 바람직하다.
화합물 (2) 와 보호 D-Leu 의 축합, 화합물 (4) 와 보호 D-Leu 의 축합, 화합물 (6) 과 보호 D-Phe 의 축합, 및 화합물 (8) 과 보호 D-Phe 의 축합 반응은, 예를 들어 몰레큘러시브, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (EDC·HCl), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 등의 축합제의 존재하에 실시할 수 있다. 구체적으로는, 축합제의 존재하, 할로겐계, 에스테르계 또는 에테르계 등의 용매 중, 0 ∼ 40 ℃ 에서 1 ∼ 48 시간 반응에 의해 실시할 수 있다.
또, 탈보호 반응은, 상기 보호기의 종류에 따른 방법을 선택하여 실시할 수 있다. 화합물 (1) 을 염산염 등의 산 부가염으로서 얻기 위해서는, P1 로서 산으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어 Boc) 를 선택하는 것이 바람직하고, P2 로서 환원으로 탈리시킬 수 있는 보호기 (예를 들어 (Cbz)) 를 선택하는 것이 바람직하다. P1 로서 Boc 를 사용한 경우, 예를 들어 산을 사용하는 가수분해에 의해 P1 을 탈보호하면, 화합물 (1) 의 산 부가염이 얻어진다. 환원에 의한 탈보호는, 예를 들어 금속 촉매의 존재하, 에스테르계 또는 에테르계 등의 용매 중, 0 ∼ 40 ℃, 1 ∼ 48 시간 반응에 의해 실시할 수 있다. 산에 의한 탈보호는, 예를 들어 무기산이나 트리플루오로아세트산 등의 존재하, 에스테르계 또는 에테르계 등의 용매 중, 0 ∼ 40 ℃, 1 ∼ 48 시간 반응에 의해 실시할 수 있다.
화합물 (1) 의 염은, 재결정 등에 의해 용이하게 정제할 수 있다. 또 화합물 (1) 의 염은, 정제하지 않아도 충분히 고순도이다. 따라서, 화합물 (1) 의 염을 가수분해하면, 고순도의 화합물 (A) 를 제조할 수 있다. 여기서 가수분해 반응은, 예를 들어 염기의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 수산화나트륨 등의 존재하, 물이나 알코올계 등의 용매 중, 0 ∼ 40 ℃, 1 ∼ 48 시간 반응에 의해 실시할 수 있다.
본 발명 방법 (액상법) 에 의한 화합물 (A) 의 제조법에 의하면, 고상 합성법에 비해, 디아스테레오머나 결손 펩티드와 같은 제거 곤란한 불순물이 잘 생기지 않고, 또 생겼다고 해도 중간 공정으로 제거할 수 있다. 또, 고상 합성법에 비해, 중간체 화합물을 단리시킬 수 있기 때문에, 슬러리법이나 재결정법 등 조작이 비교적 용이하고 고가의 설비 투자를 필요로 하지 않는 여과적 정제법이 실시 가능하고, 예를 들어 HPLC 측정으로 순도 99 ％ 의 고순도의 목적물을 얻는 것이 용이하다.
고상 합성법에서는, 염화메틸렌이나 디메틸포름아미드 등 사용하는 용매가 한정되는 데에 비해, 액상 합성법에서는, 공업화에 적합한 안전하고 염가인 용매를 사용하는 것이 가능하다. 고상 합성법에 비해, 대량 합성이 용이하다. 고상 합성법에서는 최종 화합물의 정제에 「분취 HPLC 법」(일반적으로 고액의 설비, 대량의 유기 용매를 필요로 한다) 을 필요로 하는 경우가 많지만, 액상 합성법에서는 이러한 문제를 회피할 수 있다.
실시예
다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
(1) Cbz-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (3) 의 합성
2 ℓ 의 4 구 플라스크에, α-Boc-Pic-OMe·HCl[α-Boc-4-아미노피페리딘-4-카르복실산메틸염산염] (2) 43.7 g (148 m㏖) 을 주입하여, EtOAc 656 ㎖ (15 v/w) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt) 27.2 g (178 m㏖), Cbz-D-Lys(Boc)-OH 59.2 g (156 m㏖) 을 첨가하여 빙욕으로 냉각시키면서 1-에틸-3-(3-디메티아미노프로필)카르보디이미드·HCl (EDC·HCl) 34.1 g (178 m㏖) 을 첨가하였다. 20 분 후, 실온으로 승온시켜 12 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 218 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 유기층을 분액하였다. 얻어진 유기층에 NaHCO3aq. 218 ㎖ (5.0 v/w), Et3N 33.0 g (326 m㏖) 을 첨가하여 30 분 교반하여, 분액하였다. 유기층을 1 N HCl 218 ㎖ (5.0 v/w), NaHCO3aq. 218 ㎖ (5.0 v/w), NaClaq. 218 ㎖ (5.0 v/w) 로 순차 세정하고, Na2SO4 8.74 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시켰다. 감압 여과를 실시하여, 얻어진 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축 후, 진공 펌프로 펌프 업하여, Cbz-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (3) 88.9 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 96.5 ％, HPLC 순도 96.5 ％).
(2) D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (4) 의 합성
2 ℓ 의 가지형 플라스크에, Cbz-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (3) 88.3 g (142 m㏖) 을 주입하고, EtOAc 를 441 ㎖ (5.0 v/w) 첨가하여 용해시켰다. 반응액에 5 ％ Pd/C 를 17.7 g (0.2 w/w) 첨가하여, 감압 분위기하 질소 치환을 3 회 실시한 후, 수소 치환을 3 회 실시하였다. 반응 용액을 실온에서 18 시간 격렬하게 교반하고, 반응 종료 후 감압 여과하여 Pd/C 를 제거하였다. 얻어진 여과액에 NaHCO3aq. 441 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 분액하고, 수층에 EtOAc 200 ㎖ (2.3 v/w) 를 첨가하여 유기층을 추출하였다. 합한 유기층에 NaHCO3aq. 441 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 분액하고, 수층에 EtOAc 200 ㎖ (2.3 v/w) 를 첨가하여 유기층을 추출하였다. 합한 유기층에 NaClaq. 441 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 분액하고, 수층에 EtOAc 200 ㎖ (2.3 v/w) 를 첨가하여 추출하였다. 합한 유기층에 Na2SO4 17.7 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과를 실시하여 얻은 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축시키고, 진공 펌프로 펌프 업하여, D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (4) 를 62.7 g 얻었다 (수율 90.5 ％, HPLC 순도 93.6 ％).
(3) Cbz-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (5) 의 합성
2 ℓ 의 4 구 플라스크에, D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (4) 57.7 g (120 m㏖) 을 주입하여, EtOAc 576 ㎖ (10 v/w) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 HOBt 19.3 g (126 m㏖), Cbz-D-Leu-OH 33.4 g (126 m㏖) 을 첨가하여 빙욕으로 냉각시키면서 EDC·HCl 24.2 g (126 m㏖) 을 첨가하였다. 20 분 후, 실온으로 승온시켜 5 시간 교반한 후, 추가로 EDC·HCl 을 1.15 g (6.00 m㏖) 첨가하여 16 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 576 ㎖ (10 v/w) 를 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층에 NaHCO3aq. 576 ㎖ (10 v/w), Et3N 24.3 g (240 m㏖) 을 첨가하여 30 분 교반하여, 분액하였다. 유기층을 1 N HCl 576 ㎖ (10 v/w), NaHCO3aq. 576 ㎖ (10 v/w), NaClaq. 576 ㎖ (10 v/w) 로 순차 세정하고, Na2SO4 11.5 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시켰다. 감압 여과를 실시하여 얻어진 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축 후, 진공 펌프로 펌프 업하여, Cbz-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (5) 85.8 g 을 백색 고체로서 얻었다 (수율 98.7 ％, HPLC 순도 96.9 ％).
(4) D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (6) 의 합성
1 ℓ 의 가지형 플라스크에, Cbz-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (5) 를 91.9 g (125 m㏖) 주입하고, EtOAc 를 459 ㎖ (5.0 v/w) 첨가하여 용해시켰다. 반응액에 5 ％ Pd/C 를 18.4 g (0.2 w/w) 첨가하여, 감압 분위기하 질소 치환을 3 회 실시한 후, 수소 치환을 3 회 실시하였다. 반응 용액을 실온에서 8 시간 격렬하게 교반을 실시하고, 반응 종료 후 감압 여과하여 Pd/C 를 제거하였다. 얻어진 여과액에 NaHCO3aq. 200 ㎖ (2.2 v/w) 를 첨가하여 분액하고, 유기층에 NaHCO3aq. 200 ㎖ (2.2 v/w), NaClaq. 200 ㎖ (2.2 v/w) 를 순차 첨가하여 세정하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 18.4 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과를 실시하여 얻은 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축시켜, 진공 펌프로 펌프 업하였다. 얻어진 아모르퍼스상의 고체에 EtOAc 200 ㎖ (2.2 v/w) 를 첨가하여 용해시키고, 헵탄 50 ㎖ (1.8 v/w) 를 첨가하여 정석시켰다. 감압 여과하여 석출 결정을 여과 분리하고, EtOAc 120 ㎖ (1.3 v/w), 헵탄 50 ㎖ (0.3 v/w) 의 혼합 용매로 결정을 세정하였다. 얻어진 결정 46.1 g 에 EtOAc 480 ㎖ (5.2 v/w) 를 첨가하여 용해시키고, 시클로헥산 660 ㎖ (7.2 v/w) 를 첨가하여 정석시켰다. 감압 여과하여 석출 결정을 여과 분리하고, 시클로헥산 120 ㎖ (1.3 v/w), EtOAc 20 ㎖ (0.2 v/w) 의 혼합 용매로 세정하고, 30 ℃ 감압 건조시켜, 백색 고체로서 D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (6) 을 36.6 g 얻었다 (수율 48.7 ％, HPLC 순도 99.9 ％).
(5) Cbz-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (7) 의 합성
1 ℓ 의 4 구 플라스크에, D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (6) 을 35.8 g (59.6 m㏖) 주입하여, EtOAc 358 ㎖ (10 v/w) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 HOBt 9.59 g (62.6 m㏖), Cbz-D-Phe-OH 18.7 g (62.6 m㏖) 을 첨가하여 빙욕으로 냉각시키면서 EDC·HCl 12.0 g (62.6 m㏖) 을 첨가하였다. 20 분 후, 실온으로 승온시켜 16 시간 교반한 후, 추가로 EDC·HCl 을 3.09 g (16.1 m㏖) 첨가하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 358 ㎖ (10 v/w) 를 첨가하여 유기층을 분액하였다. 얻어진 유기층에 NaHCO3aq. 358 ㎖ (10 v/w), Et3N 12.1 g (119 m㏖) 을 첨가하여 30 분 교반하여, 분액하였다. 유기층을 1 N HCl 358 ㎖ (10 v/w), NaHCO3aq. 358 ㎖ (10 v/w), NaClaq. 358 ㎖ (10 v/w) 로 순차 세정하고, Na2SO4 7.16 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시켰다. 감압 여과를 실시하여 얻은 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축 후, 진공 펌프로 펌프 업하여, Cbz-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (7) 을 백색 고체로서 52.5 g 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 97.6 ％).
(6) D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (8) 의 합성
2 ℓ 의 가지형 플라스크에, Cbz-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (7) 을 46.9 g (53.3 m㏖) 주입하고, EtOAc 를 840 ㎖ (18 v/w), H2O 93.8 ㎖ (2.0 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 반응액에 5 ％ Pd/C 를 9.38 g (0.2 w/w) 첨가하여, 감압 분위기하 질소 치환을 3 회 실시한 후, 수소 치환을 3 회 실시하였다. 반응 용액을 실온에서 10 시간 격렬하게 교반을 실시하고, 반응 종료 후 감압 여과하여 Pd/C 를 제거하였다. 얻어진 여과액에 NaHCO3aq. 235 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 분액하고, 유기층에 NaHCO3aq. 235 ㎖ (5.0 v/w), NaClaq. 235 ㎖ (5.0 v/w) 를 순차 첨가하여 세정하였다. 얻어진 유기층에 Na2SO4 9.38 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시키고, 감압 여과를 실시하여 얻은 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축시키고, 진공 펌프로 펌프 업하여 D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (8) 을 39.7 g 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 97.3 ％).
(7) Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 의 합성
1 ℓ 의 4 구 플라스크에, D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (8) 을 35.1 g 주입하여, EtOAc 351 ㎖ (10 v/w) 에 현탁시켰다. 이 현탁액에 HOBt 7.92 g (51.7 m㏖), Boc-D-Phe-OH 13.1 g (49.4 m㏖) 을 첨가하여 빙욕으로 냉각시키면서 EDC·HCl 9.91 g (51.7 m㏖) 을 첨가하였다. 20 분 후, 실온으로 승온시켜 8 시간 교반 후, 추가로 EDC·HCl 을 2.25 g (11.7 m㏖) 첨가하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 351 ㎖ (10 v/w) 를 첨가하여 유기층을 분액하였다. 얻어진 유기층에 NaHCO3aq. 351 ㎖ (10 v/w), Et3N 9.51 g (94.0 m㏖) 을 첨가하여 30 분 교반하여, 분액하였다. 유기층을 1 N HCl 351 ㎖ (10 v/w), NaHCO3aq. 351 ㎖ (10 v/w), NaClaq. 351 ㎖ (10 v/w) 로 순차 세정하고, Na2SO4 7.02 g (0.2 w/w) 을 첨가하여 건조시켰다. 감압 여과를 실시하여 얻은 여과액을 이배퍼레이터로 감압 농축 후, 진공 펌프로 펌프 업하여, Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 를 백색 고체로서 46.7 g 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 98.6 ％).
(8) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 의 합성
20 ㎖ 의 가지형 플라스크에 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 를 2.00 g 주입하고, IPA 3.3 ㎖ (1.65 v/w), PhMe 10 ㎖ (5 v/w) 를 첨가하여 현탁시켰다. 6 N HCl/IPA 6.7 ㎖ (3.35 v/w) 를 첨가하여 실온에서 19 시간 교반하였다. 석출한 고체를 감압 여과로 여과 분리하고, 감압 건조시켜 백색 고체의 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 을 1.59 g (수율 99.0 ％, HPLC 순도 98.2 ％) 얻었다.
(9) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 의 정제
20 ㎖ 의 가지형 플라스크에 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 조정 (粗晶) 200 mg 을 주입하고, EtOH : MeCN = 1 : 5 의 혼합 용매 4.0 ㎖ (20 v/w) 를 첨가하여 40 ℃ 로 가열하여 1 시간 교반한 후, 추가로 실온에서 2 시간 교반 슬러리하였다. 감압 여과하여 여과 분리하고, 얻어진 고체를 감압 건조시켜 백색 고체 ((1) 정제정) 를 161 mg 얻었다 (수율 80 ％, HPLC 순도 99.2 ％).
(10) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 의 합성 (정제한 (1) 을 사용)
10 ㎖ 의 가지형 플라스크에 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 정제정 38.5 mg (0.0488 m㏖) 을 주입하고, H2O 0.2 ㎖ (5.2 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 1 N NaOH 197 ㎕ (0.197 m㏖) 를 적하하여 1.5 h 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 48.8 ㎕ (0.0488 m㏖) 를 첨가하여 이배퍼레이터로 감압 농축을 실시하여, D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 를 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 99.7 ％).
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe (1) 의 물성
Figure 112016125680070-pct00006
실시예 2
(트리플루오로아세트산 (TFA) 사용)
(1) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMeTFA 염 (1) 의 합성
50 ㎖ 의 가지형 플라스크에 TFA 18 ㎖ (18 v/w), 1-도데칸티올 1.6 ㎖ (1.6 v/w), 트리이소프로필실란 0.2 ㎖ (0.2 v/w), H2O 0.2 ㎖ (0.2 v/w) 를 순차 첨가하여 교반하였다. 그 용액에 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 1.00 g (1.01 m㏖) 을 스파튤라로 소량씩 첨가하였다. 반응 종료 후, 이배퍼레이터로 감압 농축을 실시하여, 얻어진 잔류물을 IPE 20 ㎖ (20 v/w) 에 적하하였다. 석출한 고체를 여과 분리하고, 얻어진 고체를 감압 건조시켜 백색 고체로서 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe·TFA 염 (1) 을 얻었다 (수율 93.0 ％, HPLC 순도 95.2 ％).
(2) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 의 합성
10 ㎖ 의 가지형 플라스크에 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe TFA 염 (1) 83 mg (0.0843 m㏖) 을 주입하고, H2O 431 ㎕ (5.2 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 1 N NaOH 345 ㎕ (0.345 m㏖) 를 적하하여 12 h 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 84.3 ㎕ (0.0843 m㏖) 를 첨가하여 이배퍼레이터로 감압 농축을 실시하여, D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 를 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 95.4 ％).
실시예 3
(HCl/EtOAc 사용)
(1) 30 ㎖ 의 가지형 플라스크에 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 1.00 g (1.01 m㏖) 을 주입하고, EtOAc 7.0 ㎖ (7.0 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 4 N HCl/EtOAc 5.0 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 실온에서 24 h 교반 후, 석출한 고체를 감압 여과하여 여과 분리하고, EtOAc 2 ㎖ (2.0 v/w) 로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시켜 백색 고체로서 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 을 781 mg 얻었다 (수율 96.7 ％, HPLC 순도 95.4 ％).
(2) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 의 합성
10 ㎖ 의 가지형 플라스크에 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 90 mg (0.112 m㏖) 을 주입하고, H2O 0.47 ㎖ (5.2 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 1 N NaOH 459 ㎕ (0.459 m㏖) 를 적하하여 12 h 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 0.112 ㎕ (0.112 m㏖) 를 첨가하여 이배퍼레이터로 감압 농축을 실시하여, D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 를 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 93.1 ％).
실시예 4
화합물 (1) 의 가수분해에 의한 화합물 (A) 의 합성 (화합물 (1) 의 정제없음)
10 ㎖ 의 가지형 플라스크에 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) (전 (前) 공정 정제없음) 114.5 mg (0.142 m㏖) 을 주입하고, H2O 595 ㎕ (5.2 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 1 N NaOH 586 ㎕ (0.586 m㏖) 를 적하하여 14 h 교반하였다. 반응 종료 후, 1 N HCl 0.15 ㎕ (0.150 m㏖) 를 첨가하여 이배퍼레이터로 감압 농축을 실시하여, D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 를 얻었다 (수율 quant, HPLC 순도 95.2 ％).
비교예 1
화합물 (1) 을 경유하지 않는 경로 (전체 보호체 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 를 사용)
(1) Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OH 의 합성
30 ㎖ 의 가지형 플라스크에 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OMe (9) 1.00 g (1.00 m㏖) 을 주입하고, MeOH 5.0 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 1 N NaOH 1.1 ㎖ (1.10 m㏖) 를 첨가하여 4 일간 교반 후, 추가로 MeOH 5.0 ㎖ (5.0 v/w), 1 N NaOH 2.0 ㎖ (2.0 m㏖) 를 첨가하여 35 ℃ 에서 3 h 교반하였다. 반응 종료 후 1 N HCl 6.1 ㎖ 를 첨가하여 감압 농축시켜 용매를 증류 제거한 후, EtOAc 5.0 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 유기층을 분액하였다. NaClaq. 5.0 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 유기층을 세정하고, 유기층을 감압 농축시켜 백색 고체로서 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OH 975.1 mg (수율 99.3 ％, HPLC 순도 80.8 ％) 을 얻었다.
(2) D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 의 합성
20 ㎖ 의 가지형 플라스크에 Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-α-Boc-Pic-OH 959 mg (0.978 m㏖) 을 주입하고, EtOAc 4.9 ㎖ (5.0 v/w) 를 첨가하여 용해시켰다. 실온에서 4 N HCl/EtOAc 4.9 ㎖ (5.0 ㎖) 를 적하하여 실온에서 4 h 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 여과하여, 백색 고체로서 D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic (A) 를 얻었다 (수율 96.4 ％, HPLC 순도 79.2 ％).
본 발명의 화합물 (1) 을 경유하지 않은 경우, 얻어지는 화합물 (A) 의 순도는 80 ％ 미만이었다.
실시예 5
(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 의 합성)
상기 실시예 1 의 (8) 에 있어서, 반응 용매 IPA (1.65 v/w) 를, 표 1 의 용매와 양으로 바꾸어 동일하게 반응을 실시하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112016125680070-pct00007
실시예 6
(D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Pic-OMe 염산염 (1) 의 정제)
상기 실시예 1 의 (9) 에 있어서, 정제 용매 EtOH/MeCN (16.7 : 83.5, 20 v/w) 을, 표 2 의 용매와 양으로 바꾸어 동일하게 반응을 실시하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
Figure 112016125680070-pct00008

Claims (4)

  1. 다음 식 (1)
    Figure 112021041927808-pct00009

    (식 중, R1 은 탄소수 1 ~ 12 의 알킬기 또는 탄소수 7 ~ 18 의 아르알킬기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 탄소수 1 ~ 12 의 알킬기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    산 부가염인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 가수분해하는 것을 특징으로 하는 식 (A)
    Figure 112021041927808-pct00010

    로 나타내는 화합물 또는 그 염의 제조법.
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