EA024903B1 - Способ производства циклических ундекапептидов - Google Patents
Способ производства циклических ундекапептидов Download PDFInfo
- Publication number
- EA024903B1 EA024903B1 EA201492036A EA201492036A EA024903B1 EA 024903 B1 EA024903 B1 EA 024903B1 EA 201492036 A EA201492036 A EA 201492036A EA 201492036 A EA201492036 A EA 201492036A EA 024903 B1 EA024903 B1 EA 024903B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclosporin
- chemical compound
- ethyl
- structural formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical class CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 35
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- KUSICUWKCBCAHV-ZSINMPTNSA-N [(e,1r,2r)-1-[(2s,5s,11s,14s,17s,20s,23r,26s,29s,32s)-5-ethyl-1,7,10,16,20,23,25,28,31-nonamethyl-11,17,26,29-tetrakis(2-methylpropyl)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-undecaoxo-14,32-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacont-2-y Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O KUSICUWKCBCAHV-ZSINMPTNSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28,30-decamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C)NC1=O UCOQITKXMNKTKF-MXGZYYNMSA-N 0.000 claims description 6
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 claims description 4
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 3
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 3
- OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N Alisporivir Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C1=O OLROWHGDTNFZBH-XEMWPYQTSA-N 0.000 abstract description 18
- 108010058359 alisporivir Proteins 0.000 abstract description 17
- 229950004789 alisporivir Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 11
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 abstract 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 dimethoxycarbenium ions Chemical class 0.000 description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLGBWFHSHJPDQX-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin O Natural products CCCC1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O NLGBWFHSHJPDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 108010017923 cyclosporin O Proteins 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STERIPGZVFHVJG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC2=C1N=NN2 STERIPGZVFHVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOCWFZISGFFJB-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(NC)C(O)=O JXOCWFZISGFFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium Chemical class CC[O+](CC)CC DWCSXQCXXITVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/12—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by hydrolysis, i.e. solvolysis in general
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, применимым для производства циклических ундекапептидов, таких как неиммуносупрессорное производное циклоспорина - алиспоривир. Циклоспорин ацилируют по боковой цепи бутенил-метил-треонина и затем подвергают реакции раскрытия кольца (раскрытие кольца происходит между остатками саркозина и N-метиллейцина). Это линейное пептидное промежуточное соединение подвергают расщеплению по методу Эдмана (удаление N-концевого остатка) для получения второго линейного декапептидного промежуточного соединения, например последовательности Val-N(Me)Leu-Ala-Ala-N(Me)Leu-N(Me)Leu-N(Me)Val-N(Me)Bmt-Abu-Sar, если использовался CsA.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым способам, новым стадиям способа и новым промежуточным соединениям, применимым для раскрытия кольца в производных циклоспорина и последующего получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир (также известный как ΌΕΒ025, ОеЬю025 или ЭеЬю).
Уровень техники изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения циклических полипептидов, таких как, например, циклические ундекапептиды, такие как алиспоривир.
Алиспоривир представляет собой ингибитор циклофилина (Сур), применяемый для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), или вызванных ВГС нарушений, как описано в международной патентной заявке νθ 2006/038088. Кроме того, в международной патентной заявке νθ 2009/042892 описаны способы применения алиспоривира в лечении рассеянного склероза; в международной патентной заявке νθ 2009/098577 описаны способы применения алиспоривира в лечении мышечной дистрофии; в международной патентной заявке νθ 2008/084368 описаны способы применения алиспоривира в лечении врожденной мышечной дистрофии Улльриха.
Алиспоривир и его синтез описаны в международной патентной заявке νθ 00/01715. Алиспоривиру был присвоен регистрационный номер СА§ 254435-95-5.
Способы получения алиспоривира в лабораторном масштабе описаны ЕР. ОшсЬоих в Эе поиуеаих апа1одие8 бе Суе1оро8тте А сотте адеп! апй-Н1У-1 РЮ !Ье818, РаеиИе бек 8с1епсе8 бе Штуегейе бе Ьащаппе. 2002, в международной патентной заявке νθ 2006/038088 и в международной патентной заявке νθ 2008/084368.
Циклические ундекапептиды, как показано ниже, представляют собой циклические полипептиды структурной формулы (1а), где п=2.
Алиспоривир (структурная формула I) представляет собой циклический ундекапептид структурной формулы (1Ь), где п=2, аа1 представляет собой Э-МеА1а и аа2 представляет собой Е!Уа1.
Общая структурная формула цикло-(АХХ1-АХХ2-АХХ3-АХХ4-АХХ5-АХХ6-АХХ7-АХХ8-АХХ9-АХХ10-АХХ11) должна охватывать примеры из международной патентной заявки νθ 2010/052559 А1 как фрагментации, выполненной в ключевом фрагменте 8ат.
АХХ1 = МеВт!, Вт!, МеЬеи, дезокси-МеВт!, метиламинооктановая кислота,
АХХ2 = АЬи, А1а, ТЬг, Уа1, Ыуа,
АХХ3 = 8ат,
- 1 024903
АХХ4 = МеЬеи, Уа1,
АХХ5 = Уа1, Са,
АХХ6 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ7 = А1а, АЬи,
АХХ8 = И-А1а,
АХХ9 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ10 = МеЬеи, Ьеи,
АХХ11 = МеУа1, Уа1, И-М,еУа1 и все другие комбинации, охватываемые νθ 2010/052559 А1.
В течение последних нескольких лет циклоспорин А (СуА) использовался в качестве сырья для различных синтетических циклических ундекапептидов, которые являются пригодными для лечения воспалительных или вирусных заболеваний. Циклические ундекапептиды могут быть получены путем отбора штаммов, однако для получения большинства не встречающихся в природе производных необходимо химическое преобразование, которое основано на раскрытии кольца циклических полипептидов, например структурной формулы (1а) или структурной формулы (1Ь) и последующей аминокислотной замене.
Обычно циклический полипептид, например, структурной формулы (1а), раскрывают высокоселективным способом, и аминокислотный остаток удаляют путем расщепления по методу Эдмана для того, чтобы получить раскрытый циклический полипептид в качестве ключевого промежуточного соединения ^еидег, К.М. Ιη РерШек 1996; Катаде, К.; Ερΐοη, К., Ебк.; ТЬе Еигореап РерШек 8ос1е1у, 1996; рр. 173; Vеηде^. К.М. е1 а1., Те!гаЬебгоп Ьейегк 2000, 41, 7193). Многие ученые и компании применяют эту надежную и избирательную стратегию, в которой чистый циклоспорин А и очистка при помощи колоночной хроматографии используются для получения циклических ундекапептидов.
Кроме того, очистка продуктов, таких как раскрытый циклоспорин А, включает в себя несколько стадий очистки при помощи жидкостной хроматографии на силикагеле. Кроме получаемого умеренного общего выхода, основным недостатком этой схемы очистки является очень высокая стоимость стадий хроматографии. Крупномасштабные способы очистки таких продуктов, полученных из циклоспорина А или его структурных аналогов, описанные в литературе, как правило, включают в себя хроматографическую очистку или предварительную очистку при помощи адсорбционной хроматографии. За такой предварительной очисткой может следовать, например, экстракция, противоточная экстракция и/или сверхкритическая флюидная экстракция.
Однако, по-видимому, ни один из этих методов не является полностью удовлетворительным с точки зрения получения ключевых раскрытых промежуточных соединений с желаемыми требованиями к качеству, с приемлемым общим выходом и с приемлемой для производства в промышленных масштабах стоимостью, так как необходимы дорогостоящие предшественники высокого качества.
Авторы настоящего изобретения установили, что диметоксикарбениевые ионы (описанные в европейской патентной заявке ЕР 0908461 А1 (заявитель ΝονηΠίκ)) обладают тем же химизмом, что и оксониевые ионы (триметил или триэтилоксониевые соли Меервейна) при раскрытии кольца макроциклического полипептида. Новые условия предпочтительно могут быть получены ίη κίΐιι. что позволяет избежать контакта с опасными и гигроскопичными веществами, и могут осуществляться в различных растворителях, таких как, например, толуол, ксилол, анизол, без необходимости использования нежелательных хлорсодержащих растворителей, таких как дихлорметан или дихлорэтан, и без использования оксониевых солей Меервейна, которые являются производными генотоксичного эпихлоргидрина. Или определенная специальная карбениевая тетрафторборатная соль или образующаяся ίη кйи реакционноспособная молекула, получаемая путем реакции трехфтористого бора и ортоэфирного производного, предпочтительно триметилортоформиата, будет обеспечивать получение желаемых раскрытых полипептидов, таких как приведенное ниже химическое соединение 3.
Авторы настоящего изобретения разработали улучшенный способ, который сохраняет преимущество высокоизбирательной стратегии расщепления по методу Эдмана, но при этом включает в себя все преимущества вновь идентифицированных кристаллических промежуточных соединений.
Следующее изобретение относится к новым выделенным и кристаллизованным промежуточным соединениям, полученным в результате раскрытия кольца циклоспорина А
- 2 024903 циклоспорина В циклоспорина Ό или циклоспорина О
и способу их получения и очистки при помощи таких методов, как кристаллизация. Этот подход позволяет быстро, практично и намного более эффективно получать раскрытый циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин Ό или циклоспорин О и может применяться для получения циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир. Кроме того, способ настоящего изобретения может также применяться в отношении других циклоспоринов, которые могут быть раскрыты через ту же самую последовательность стадий. Было обнаружено, что на некоторых стадиях могут образовываться соли раскрытых циклоспоринов, такие как соли соляной кислоты (НС1), фтороборной кислоты (НВР4) или гексафторфосфорной кислоты (НРР6).
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим промежуточным соединениям, таким как сложные эфиры циклоспоринов, такие как ацетат, пивалат, и солям раскрытых циклоспорина А, циклоспорина В, циклоспорина Ό или циклоспорина О, таким как соль НС1, соль НВР4 или соль НРР6, и способам их получения.
Сущность изобретения
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли
- 3 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и затем кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
Предложен способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Данный способ включает в себя стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3
расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и затем кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
Предложено химическое соединение структурной формулы 3 или его соль
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Предложено химическое соединение структурной формулы 4 или его соль
- 4 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил. Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены спектры протонного ЯМР химического соединения 3.
На фиг. 2 представлены спектры протонного ЯМР химического соединения 4.
Подробное описание изобретения
В общем виде способ настоящего изобретения для получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, таких как алиспоривир, показан на схеме ниже, однако эта общая схема может также быть использована для получения циклических полипептидов, а именно циклических ундекапептидов, являющихся производными циклоспорина А, В, Ό или С.
В частности, алиспоривир может быть получен путем преобразования циклоспорина А (химическое соединение (1), в котором К2 представляет собой этил) в химическое соединение формулы 4, как показано выше, путем ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А (2); раскрытия кольца; кристаллизации для получения химического соединения 3, расщепления химического соединения 3 по методу Эдмана; кристаллизации для получения химического соединения 4 и затем циклизации химического соединения 4 для получения алиспоривира (как показано ниже).
- 5 024903
Настоящее изобретение, в частности, относится к способам, описанным в каждом разделе. Настоящее изобретение также относится, независимо, к каждой отдельной стадии, описанной в последовательности осуществления способа в соответствующем разделе. Таким образом, любая и каждая отдельная стадия любого способа, состоящего из последовательности стадий, описанная здесь, сама по себе является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к тем вариантам осуществления способа, в которых химическое соединение, получаемое в качестве промежуточного соединения на любой стадии этого способа, используется в качестве исходного материала.
Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые были специально созданы для получения химических соединений настоящего изобретения, к их применению и к способам их получения.
Следует отметить, что в настоящем описании пояснения, данные в одном разделе, также могут быть применимы для других разделов, если не указано иное.
Циклоспорин А, циклоспорин В, циклоспорин Ό или циклоспорин С или их соли могут быть получены, например, путем ферментации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3, включающему в себя стадии ацилирования циклоспорина А, циклоспорина В, циклоспорина Ό или циклоспорина С с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или С; раскрытия кольца и кристаллизации.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли, включающему в себя расщепление химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана (реакции, хорошо известной в данной области техники) и его кристаллизацию для получения химического соединения структурной формулы 4.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >80 по мас.%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >85 по мас.%.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения химического соединения структурной формулы 3 или структурной формулы 4, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
В вышеуказанных способах используются новые химические соединения настоящего изобретения. Следовательно, дополнительными объектами настоящего изобретения являются химические соединения, представленные ниже.
Химические соединения структурной формулы 3 или их соли
- 6 024903
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил, этил или пропил. Химические соединения структурной формулы 4 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил, этил или пропил. Химические соединения структурной формулы 3 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил. Химические соединения структурной формулы 4 или их соли
где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил.
Следующие примеры представляют собой предпочтительные варианты осуществления стадий реакции, промежуточных соединений и/или способа настоящего изобретения и служат для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Получение НВР4 соли химического соединения 3 с солью Меервейна.
Проводили реакцию ацетил-циклоспорина А (100 г как есть) с тетрафторборатом триметилоксония (32 г) при температуре 20-25°С в дихлорметане (180 мл). Через 20 ч добавляли ацетонитрил (200 мл) и воду (650 мл) для того, чтобы осуществить гидролиз. После 3 ч при температуре 20-25°С фазы разделяли и реакционную смесь сушили путем азеотропной дистилляции с 2-метилтетрагидрофураном (замена растворителя дихлорметан на 2-метилтетрагидрофуран). Затем желаемый продукт кристаллизовали из 2метилтетрагидрофурана (900 мл) и 2-метокси-2-метилпропана (400 мл) для получения НВР4 соли химического соединения 3 в виде белого кристаллического порошка (63,9 г после высушивания, чистота >92%). 0,69, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 0,71, (3Н, д, 1=6,5 Гц); 0,81, (6Н, м); [0,82, 0,89], (24Н, м); 0,90, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 0,93, (3Н, д, 1=6,6 Гц); 1,16, (6Н, м); [1,23, 1,50], (4Н, м); 1,52, (1Н, м); [1,32, 1,73], (8Н, м); 1,59, (3Н,
- 7 024903 д, 1=6,0 Гц); 1,65, (2Н, м); 1,65, 2,13, (2Н, м); 1,93, 1,94, (3Н, с); 2,03, (1Н, м); 2,19, (1Н, м); 2,45, (3Н, с); 2,72, (3Н, с); 2,84, (3Н, с); 2,86, (3Н, с); 2,99, (3Н, с); 3,02, (3Н, с); 3,06, (3Н, с); 3,62, 3,68, (3Н, с); 3,78, (1Н, м); 3,87, 4,53, (1Н, д, 1=17,2 Гц, 18,6 Гц); 4,10, 4,26, (1Н, д (1=18,6 Гц, 16,8 Гц); 4,23, (1Н, м); 4,60, (1Н, м); 4,62, (1Н, м); 4,66, (1Н, м); 5,02, (1Н, м); 5,13, (1Н, дд, 1=11,3 Гц, 4,7 Гц); 5,26, (1Н, м); 5,29, (1Н, м); 5,32, (1Н, м); 5,36, (1Н, м); 5,39, (2Н, м); 7,72, (1Н, д, 1=7,3 Гц); 8,14, (1Н, д, 1=7,3 Гц); 8,21, 8,35, (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц); 8,85, (2Н, с, ушир); 8,96, (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Получение НВР4 соли химического соединения 3 с использованием триметилортоформиата и эфирата трехфтористого бора.
Раствор ацетил-циклоспорина А (10 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли при температуре -15°С в суспензию диметоксикарбения тетрафторбората, полученную при температуре -20°С путем медленного добавления трехфтористого бора (2 мл) в раствор триметилортоформиата (2 мл) в дихлорметане (20 мл). После добавления суспензии давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20
ч. После этого добавляли ацетонитрил (10 мл) и воду (10 мл). После 2 ч перемешивания при температуре 0°С проводили разделение фаз. Затем после промывания органической фазы водой, замены растворителя на 2-метилтетрагидрофуран и насыщения 2-метокси-2-метилпропаном получали химическое соединение 3 в виде твердого белого вещества, которое сушили под вакуумом (5,1 г, чистота >90%) (см. фиг. 1).
Получение НВР4 соли химического соединения 4.
Ранее полученную соль химического соединения 3 (34,62 г) загружали в реактор вместе с карбонатом натрия (4,8 г), толуолом (50 мл) и водой (50 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 20-25°С в течение 30 мин и проводили разделение фаз. Фенилизотиоцианат (3,81 г) добавляли по каплям в течение 1 ч при температуре 20-25°С и полученную реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Затем добавляли метанол (20 мл) и 48%-ный раствор фтороборной кислоты в воде (2,5 г) и эту смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Затем добавляли воду (25 мл) и проводили разделение фаз. Водные фазы экстрагировали еще раз толуолом (50 мл) и затем экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (100 мл). Органический экстракт азеотропно сушили и желаемый продукт кристаллизовали из 2метилтетрагидрофурана (100 мл) и 2-метокси-2-метилпропана (50 мл) для получения НВР4 соли химического соединения 4 в виде белого кристаллического порошка (приблизительно 30 г после высушивания, чистота >93%) (см. фиг. 2). 0,69, (3Н, д, 1=6,2 Гц); 0,73, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 0,81, (3Н, т, 1=7,3 Гц, 7,3 Гц); 0,82, (3Н, м); 0,85, (9Н, м); 0,88, (6Н, м); 0,91, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 0,93, (3Н, д, 1=6, 6 Гц); 0,99, (3Н, д, 1=7,0 Гц); 1,17, (6Н, д, 1=6,6 Гц); [1,30...1,55], (9Н, м); 1,60, (3Н, д, 1=5,5 Гц); [1,56...1,72], (4Н, м); 1,93, 1,95 (3Н, с); 2,09, (1Н, м); 2,14, (1Н, м), 2,20, (1Н, м); 2,74, (3Н, с); 2,82, 3,06, (3Н, с); 2,84, (3Н, с); 2,87, (3Н, с); 2,94, (3Н, с); 3,02, (3Н, с); 3,63, 3,68, (3Н, с); 3,88, 4,52, (1Н, д, 1=17,2 Гц, 18,6 Гц); 4,10, 4,24, (1Н, д, 1=18,7 Гц, м); 4,24, (2Н, м); 4,39, 4,62, (1Н, м); 4,66, (1Н, м); 5,02, (1Н, м); 5,08, (1Н, м); 5,26, (2Н, м); 5,32, (1Н, м); 5,37, (1Н, м); 5,39, (2Н, м); 7,84, 8,51 (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц); 7,98, (3Н, с, ушир); 8,07, 8,18 (1Н, д, 1=7,7 Гц, 7,3 Гц); 8,13, 8,27, (1Н, д, 1=7,3 Гц, 8,1 Гц).
Получение алиспоривира.
Вышеописанное промежуточное соединение 4 (приблизительно 109 г) порциями добавляли при температуре 15°С в смесь толуола и карбоната натрия/воды и перемешивали в течение 3 ч при температуре 15°С. Водную фазу отделяли. Дипептид (приблизительно 28 г) и Ν-гидроксибензотриазол моногидрат (8,1 г) добавляли при температуре 0°С. В смесь добавляли воду (2,5 мл) и прибавляли Νметилморфолин (17,9 г) при температуре 10°С с последующим прибавлением раствора дициклогексилкарбодиимида (21,9 г) в толуоле при температуре -10°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревали до 0°С в течение периода времени, равного 10 ч. После завершения реакционную смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали 5%-ным раствором карбоната натрия, 5%ным солевым раствором, 2М соляной кислотой и 10%-ным солевым раствором. Органическую фазу снова фильтровали и концентрировали при температуре 50°С в вакууме.
Борогидрид натрия (0,59 г) растворяли в диглиме (14,3 г) при температуре от 20 до 40°С. Мутный раствор охлаждали до 12-16°С. При этой температуре добавляли глицин (0,59 г). Ранее полученный продукт (6,2 г) в растворе в приблизительно 6 г толуола прибавляли к белой суспензии при температуре 1216°С. Затем ускоряли восстановление путем добавления метанола в толуоле при температуре 12-16°С. Это добавление было контролируемым и осуществлялось 3 порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч и добавляли останавливающий раствор (водная уксусная кислота) при внутренней температуре 10-20°С. Скорость добавления изменяли сообразно с выделением водорода (не накоплением). Фазы разделяли, верхнюю органическую фазу продукта экстрагировали водой и затем концентрировали.
Ранее полученный продукт (5 г) растворяли в толуоле (приблизительно 5 г) и прибавляли в течение периода времени 40-60 мин к раствору серной кислоты (0,8 г) в метаноле (50 мл) при температуре 50°С. Спустя приблизительно 2 ч раствор охлаждали до температуры 15-20°С и прибавляли к нему 25%-ный раствор гидроксида бензилтриметиламмония (приблизительно 12 г) в метаноле (экзотермическая реакция). После 2 ч прибавляли воду и смесь перемешивали в течение приблизительно 20 ч при температуре 22°С. После завершения раствор охлаждали до температуры 10-15°С, разбавляли водой и нейтрализовали разбавленной серной кислотой. После отделения верхней толуоловой фазы из нижней фазы продукта
- 8 024903 удаляли метанол путем дистилляции. Отделенный маслянистый продукт экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой и солевым раствором, доводя значение рН до 7,0-7,5 разбавленной серной кислотой. Затем органическую фазу азеотропно сушили и осаждали холодным гептаном с температурой 0-5°С. Суспензию продукта фильтровали, промывали гептаном и сушили под вакуумом при температуре 60°С.
Растворенный в дихлорметане предшественник аминокислоты ундекапептида (от 5 до 13% от общей конечной массы) и растворенный в дихлорметане ДЦК добавляли одновременно и непрерывно в течение примерно 10 ч в смесь 6-хлоргидроксибензотриазола (С1-НОВТ) и Ν-метилморфолина (ΝΜΜ) в дихлорметане при температуре 40°С. В конце добавления смесь перемешивали в течение еще 2 ч, фильтровали для удаления соли ДЦМ и концентрировали для получения алиспоривира в виде неочищенного продукта.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
- 2. Способ по п.1 получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующую кристаллизацию этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
- 3. Способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил, включающий стадии:ί) ацилирования циклоспорина А с образованием ацетил-циклоспорина А; ίί) раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А и ίίί) кристаллизации ацетил-циклоспорина А с раскрытым кольцом для получения химического со- 9 024903 единения структурной формулы 3 (3) или его соли;ίν) расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующуюν) кристаллизацию этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
- 4. Химическое соединение структурной формулы 3 или его соль (3) где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил.
- 5. Химическое соединение структурной формулы 4 или его соль где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил и К' представляет собой метил или этил.
- 6. Способ по п.1 или 3, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >80 мас.%.
- 7. Способ по п.6, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >85 мас.%.
- 8. Способ по п. 1 или 3, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
- 9. Способ получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли из циклоспорина А, циклоспорина В, или из циклоспорина Ό, или из циклоспорина С (3)- 10 024903 где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии ацилирования циклоспорина А, В, Ό или О с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О; раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О и кристаллизации ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3.
- 10. Способ по п.9 получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующей кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4.
- 11. Способ получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил, включающий стадии:νί) ацилирования циклоспорина А, В, Ό или О с образованием ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О; νίί) раскрытия кольца ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О и νίίί) кристаллизации ацетил-циклоспорина А, В, Ό или О с раскрытым кольцом для получения химического соединения структурной формулы 3 или его соли (3) ίχ) расщепления химического соединения структурной формулы 3 по методу Эдмана и последующейχ) кристаллизации этого химического соединения для получения химического соединения структурной формулы 4 или его соли.
- 12. Способ по п.9 или 11, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >90 мас.%.
- 13. Способ по п.12, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет >92 мас.%.
- 14. Способ по п.9 или 11, в котором чистота исходного материала циклоспорина А составляет от 60 до 80 мас.% по результатам анализа.
- 15. Химическое соединение структурной формулы 3 или его соль- 11 024903 (3) где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил.
- 16. Химическое соединение структурной формулы 4 или его соль где К представляет собой метил, этил, пропил или фенил, К' представляет собой метил или этил и К2 представляет собой метил, этил или пропил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261644616P | 2012-05-09 | 2012-05-09 | |
| PCT/EP2013/059672 WO2013167703A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-05-08 | Process for the manufacture of cyclic undecapeptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201492036A1 EA201492036A1 (ru) | 2015-02-27 |
| EA024903B1 true EA024903B1 (ru) | 2016-10-31 |
Family
ID=48444372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201492036A EA024903B1 (ru) | 2012-05-09 | 2013-05-08 | Способ производства циклических ундекапептидов |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150087808A1 (ru) |
| EP (1) | EP2847211A1 (ru) |
| JP (3) | JP2015517481A (ru) |
| KR (1) | KR20150006435A (ru) |
| CN (2) | CN104284902A (ru) |
| AR (1) | AR090964A1 (ru) |
| AU (2) | AU2013257989A1 (ru) |
| BR (1) | BR112014027648A2 (ru) |
| CA (1) | CA2868940A1 (ru) |
| CL (1) | CL2014003014A1 (ru) |
| CO (1) | CO7141428A2 (ru) |
| EA (1) | EA024903B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP14030537A (ru) |
| HK (1) | HK1202555A1 (ru) |
| IL (1) | IL235428A0 (ru) |
| IN (1) | IN2014DN08483A (ru) |
| MA (1) | MA20150231A1 (ru) |
| MX (1) | MX2014013613A (ru) |
| PE (1) | PE20142433A1 (ru) |
| PH (1) | PH12014502499A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201406303XA (ru) |
| TN (1) | TN2014000411A1 (ru) |
| TW (1) | TW201350508A (ru) |
| WO (1) | WO2013167703A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105693820A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 一种降解环孢菌素a的方法 |
| EP3623378B1 (en) | 2017-05-12 | 2025-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing cyclic organic compound |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000001715A1 (fr) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Debiopharm S.A. | Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore |
| WO2000046239A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Debiopharm S.A. | Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives |
| WO2006038088A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Debiopharm Sa | Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin |
| WO2010088573A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT401177B (de) * | 1993-10-22 | 1996-07-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-derivaten |
| ES2256450T3 (es) * | 2001-04-20 | 2006-07-16 | Debiopharm S.A. | Ciclosporina modificada utilizable como profarmaco y su uso. |
| CN100334106C (zh) * | 2001-10-19 | 2007-08-29 | 伊索泰克尼卡股份有限公司 | 环孢菌素类似物的合成 |
| TW200505946A (en) | 2003-04-08 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of cyclosporin a analog |
| TW200635954A (en) * | 2004-12-17 | 2006-10-16 | Isotechnika Inc | Metabolites of cyclosporin analogs |
| AU2008204344B2 (en) | 2007-01-04 | 2013-01-31 | Debiopharm Sa | Non-immunosuppressive cyclosporin for treatment of Ullrich congenital muscular dystrophy |
| NZ584356A (en) | 2007-09-26 | 2011-10-28 | Univ Oregon Health & Science | Cyclic undecapeptides and derivatives as multiple sclerosis therapies |
| US7910378B2 (en) * | 2007-12-14 | 2011-03-22 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods for detection of hydrophobic drugs |
| WO2009098533A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Debiopharm Sa | Non -immunosuppressive cyclosporin for the treatment of muscular dystrophy |
| MX2011004881A (es) | 2008-11-06 | 2011-08-12 | Debio Rech Pharma Sa | Compuestos cicloundecadepsipeptidos y el uso de dichos compuestos como un medicamento. |
| JP5780969B2 (ja) * | 2008-12-31 | 2015-09-16 | サイネクシス，インコーポレーテッド | シクロスポリンａの誘導体 |
| US9573978B2 (en) * | 2010-08-12 | 2017-02-21 | S&T Global, Inc. | Cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection |
-
2013
- 2013-05-07 AR ARP130101557A patent/AR090964A1/es unknown
- 2013-05-08 AU AU2013257989A patent/AU2013257989A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-08 CN CN201380023760.8A patent/CN104284902A/zh active Pending
- 2013-05-08 TW TW102116414A patent/TW201350508A/zh unknown
- 2013-05-08 IN IN8483DEN2014 patent/IN2014DN08483A/en unknown
- 2013-05-08 BR BR112014027648A patent/BR112014027648A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-05-08 SG SG11201406303XA patent/SG11201406303XA/en unknown
- 2013-05-08 MA MA37498A patent/MA20150231A1/fr unknown
- 2013-05-08 CA CA2868940A patent/CA2868940A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-08 US US14/399,261 patent/US20150087808A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-08 KR KR1020147031112A patent/KR20150006435A/ko not_active Withdrawn
- 2013-05-08 HK HK15102858.0A patent/HK1202555A1/xx unknown
- 2013-05-08 MX MX2014013613A patent/MX2014013613A/es unknown
- 2013-05-08 JP JP2015510823A patent/JP2015517481A/ja not_active Withdrawn
- 2013-05-08 WO PCT/EP2013/059672 patent/WO2013167703A1/en not_active Ceased
- 2013-05-08 PE PE2014001983A patent/PE20142433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-05-08 EA EA201492036A patent/EA024903B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-08 CN CN201810575515.2A patent/CN108715606A/zh active Pending
- 2013-05-08 EP EP13722740.1A patent/EP2847211A1/en not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-30 TN TNP2014000411A patent/TN2014000411A1/fr unknown
- 2014-10-30 IL IL235428A patent/IL235428A0/en unknown
- 2014-11-07 CL CL2014003014A patent/CL2014003014A1/es unknown
- 2014-11-10 PH PH12014502499A patent/PH12014502499A1/en unknown
- 2014-11-10 CO CO14248207A patent/CO7141428A2/es unknown
- 2014-12-08 EC ECIEPI201430537A patent/ECSP14030537A/es unknown
-
2016
- 2016-06-30 US US15/198,152 patent/US9840534B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-31 AU AU2016222370A patent/AU2016222370B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-08-29 JP JP2017164867A patent/JP2018035154A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-09-30 JP JP2019179311A patent/JP2020033349A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000001715A1 (fr) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Debiopharm S.A. | Nouvelle cyclosporine ayant un profil d'activite ameliore |
| WO2000046239A1 (fr) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Debiopharm S.A. | Derives de cyclosporine et procede de preparation desdits derives |
| WO2006038088A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Debiopharm Sa | Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin |
| WO2010088573A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2016222370B2 (en) | 2017-10-05 |
| WO2013167703A9 (en) | 2014-11-20 |
| TN2014000411A1 (en) | 2015-12-21 |
| JP2018035154A (ja) | 2018-03-08 |
| SG11201406303XA (en) | 2014-11-27 |
| AU2013257989A1 (en) | 2014-10-23 |
| EA201492036A1 (ru) | 2015-02-27 |
| JP2020033349A (ja) | 2020-03-05 |
| MA20150231A1 (fr) | 2015-07-31 |
| US9840534B2 (en) | 2017-12-12 |
| US20160304554A1 (en) | 2016-10-20 |
| ECSP14030537A (es) | 2015-09-30 |
| IN2014DN08483A (ru) | 2015-05-08 |
| CN108715606A (zh) | 2018-10-30 |
| AR090964A1 (es) | 2014-12-17 |
| CL2014003014A1 (es) | 2015-03-06 |
| CO7141428A2 (es) | 2014-12-12 |
| CN104284902A (zh) | 2015-01-14 |
| JP2015517481A (ja) | 2015-06-22 |
| CA2868940A1 (en) | 2013-11-14 |
| PH12014502499A1 (en) | 2014-12-22 |
| IL235428A0 (en) | 2014-12-31 |
| KR20150006435A (ko) | 2015-01-16 |
| TW201350508A (zh) | 2013-12-16 |
| HK1202555A1 (en) | 2015-10-02 |
| BR112014027648A2 (pt) | 2017-06-27 |
| MX2014013613A (es) | 2015-02-12 |
| PE20142433A1 (es) | 2015-02-02 |
| EP2847211A1 (en) | 2015-03-18 |
| US20150087808A1 (en) | 2015-03-26 |
| WO2013167703A1 (en) | 2013-11-14 |
| AU2016222370A1 (en) | 2016-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102303092B1 (ko) | 합성 펜타펩티드의 제조법 | |
| WO2018210336A1 (zh) | Glyx-13的制备方法及其中间体化合物 | |
| HK1231495A1 (zh) | 用於制备催产素类似物的方法 | |
| EA024903B1 (ru) | Способ производства циклических ундекапептидов | |
| JP2002502378A (ja) | グアニジル化試薬 | |
| CN113667007A (zh) | 一种索马鲁肽侧链的液相制备方法 | |
| CN112876502B (zh) | 一种n-三甲基硅乙氧羰基-n-甲基-l/d-亮氨酸的制备方法 | |
| WO2013131978A1 (en) | Process for the preparation of intermediates useful in the preparation of a viral protease inhibitor | |
| CN1113067C (zh) | 新活性肽及其制备 | |
| KR101331984B1 (ko) | 카스포펀진 제조방법 및 그의 신규 중간체 | |
| Goz et al. | Approaches to Pyranuronic-Sugar Amino Acid Building Blocks of Peptidosaccharide Foldamers | |
| US5677423A (en) | Process for performing retro-aldol reaction | |
| CN105949279A (zh) | 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法 | |
| RU2330045C2 (ru) | Способ получения бициклических пептидных соединений | |
| CN109438363B (zh) | 一种环(亮氨酰-精氨酰)二肽盐的液相高纯度规模化合成方法 | |
| Mazur | a Protected Angiotensin II | |
| RU2527454C1 (ru) | Способ получения гидрохлорида этиламида l-пролина | |
| CN113461775A (zh) | 一种多肽化合物的制备方法 | |
| CN116355047A (zh) | 一种高选择性k阿片受体完全激动剂的合成方法 | |
| CN120943903A (zh) | 一种制备曲普瑞林的方法 | |
| KR20170102251A (ko) | 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드의 제조 방법 | |
| WO2012020231A1 (en) | Chemical ligation by ring opening of oxo-thiomorpholines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |