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KR102036199B1 - 알부민-결합 개체들의 폴레이트 공액체들 - Google Patents

알부민-결합 개체들의 폴레이트 공액체들 Download PDF

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KR102036199B1
KR102036199B1 KR1020147006598A KR20147006598A KR102036199B1 KR 102036199 B1 KR102036199 B1 KR 102036199B1 KR 1020147006598 A KR1020147006598 A KR 1020147006598A KR 20147006598 A KR20147006598 A KR 20147006598A KR 102036199 B1 KR102036199 B1 KR 102036199B1
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Abstract

본원 발명은 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기를 포함하는 신규한 3작용성 폴레이트-공액체들뿐만 아니라 이의 약제학적 조성물들; 이들의 제조 방법; 그리고 진단용 핵 영상 및 방사성핵종 치료와 같은 진단 및 치료상의 의료 적용들에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

알부민-결합 개체들의 폴레이트 공액체들{FOLATE CONJUGATES OF ALBUMIN-BINDING ENTITIES}
본원 발명은 폴레이트(folate), 알부민 결합체(albumin binder) 및 방사성핵종-기반의(radionuclide-based) 진단용 잔기 또는 치료용 잔기를 포함하는 신규한 3작용성(trifunctional) 폴레이트-공액체(conjugate)들뿐만 아니라 이의 약제학적 조성물들; 이들의 제조 방법; 그리고 진단용 핵 영상(diagnostic nuclear imaging) 및 방사성핵종 치료와 같은 진단 및 치료상의 의료 적용들에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
진단제들 또는 치료제들의 전달을 위한 세포-특이적 표적화는 광범위하게 조사된 분야이고, 비침습적 진단 및/또는 치료상의 의료 적용들의 발달로 이어졌다. 특히, 감마선 또는 베타 입자들이나 알파 입자들 또는 오제(Auger) 전자들의 방출을 특징으로 하는 방사성 동위 원소들을 적용하는, 핵 의학 처리(procedure)들 및 치료들의 분야에 있어서, 특정 조직들의 시각화(감마 방사선 또는 양전자 방사선), 질병의 평가 및/또는 치료상의 처리들의 효과들을 모니터링(monitoring)을 하기 위한 특이성(specificity) 및 높은 신호 세기를 달성하기 위하여, 또는 건강한 조직들에 대한 손상을 방지하는 동시에, 특정 질병 부위에 충분한 양의 이온화 방사선(ionizing radiation)을 전달하기 위한 입자 방사선(베타 방사선 또는 알파 방사선)을 통한 높은 방사선 양을 달성하기 위하여, 표적화된 세포들 및 조직들 내에서의 방사성 화합물들의 선택적 편재화(localization)가 요구된다.
폴레이트 수용체(folate receptor: FR)는 고-친화성 막-관련 단백질이고, 이는 건강한 세포들 상에서는 제한된 발현을 나타내나, [예를 들어, 난소, 자궁 내막, 유방, 대장, 신장, 폐, 비인두(nasopharyngeal)의] 상피 종양 세포들 및 활성화된[그러나 휴면 상태(resting)가 아닌] 대식세포들과 같은 폭넓게 다양한 특이 세포 유형들 상에서는 흔히 과발현되며, 이는 염증 및 자가면역 질병들에 관련된다. 이는 이러한 특정 세포 집단들로의 치료제들 및/또는 진단제들의 전달을 위하여 표적화제(targeting agent)로서 엽산 및 이의 유도체들의 사용으로 이어져, 정상 세포들에 관하여 이러한 특정 세포들 내에 의약품(pharmaceutical) 및/또는 진단제들의 선택적 농도(concentration)를 달성하였다. 이러한 폴레이트-공액체들은 폴레이트 방사성 의약품(radiopharmaceutical)들(Leamon and Low, Drug Discov. Today 2001; 6:44-51; Ke et al., Adv Drug Deliv Rev 2004, 1143-1160, Muller and Schibli, J Nucl Med 2011; 52:1-4; Muller, Curr Pharm Design 2012; 18:1058-1083), 화학요법제(chemotherapeutic agent)들의 폴레이트-공액체들(Leamon and Reddy, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1127-41; Leamon et al, Bioconjugate Chem. 2005; 16:803-11; Vlahov et al. Bioconjug Chem 2012; in press), 단백질들 및 단백질 독소들(Ward et al., J. Drug Target. 2000; 8:119-23; Leamon et al, J. Biol. Chem. 1993; 268:24847-54; Leamon and Low, J. Drug Target. 1994; 2:101-12), 안티센스 올리고뉴클레오타이드들(Li et al, Pharm. Res. 1998; 15:1540-45; Zhao and Lee, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1193-204), 리포솜들(Lee and Low, Biochim. Biophys. Acta-Biomembr. 1995; 1233:134-44; Gabizon et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1177-92), 합텐(hapten) 분자들(Paulos et al, Adv. Drug Deliv. Rev. 2004; 56:1205-17); MRI 조영제(contrast agent)들(Konda et al, Magn. Reson. Mat. Phys. Biol. Med. 2001; 12:104-13) 등을 포함한다.
알려진 폴레이트 방사성 의약품들은, 예를 들어 125I-표지된 히스타민(US 4,136,159)을 포함하는 공액체들, 데페록사민(deferoxamine)과 같은 작은 금속-킬레이트들(US 5,688,488), 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭 폴리아미노카르복실레이트들(예를 들어, DTPA, DTPA-BMA, DOTA 및 DO3A; US 6,221,334, Fani et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011;38: 108-119; Muller et al. Nucl Med Biol 2011; 38: 715-723), 비스아미노티올(US 5,919,934), 6-하이드라지노니코틴아미도-하이드라지도(Shuang Liu, Topics in Current Chemistry, vol 252(2005), Springer Berlin/Heidelberg), 및 에틸렌디시스테인(US 7,067,111)을 포함하는 공액체들, 그리고 작은 펩티드들(US 7,128,893)을 포함한다.
그러나, 종양 세포들, 활성화된 대식세포들 (및 아직 확인되지 않은, 높은 FR 발현을 나타내는 여타 표적화된 세포들)의 치료 및 조기 발견을 가능하게 하는, 매우 선택적이고 비-침습적인 처리들에서 종양 영상화제(imaging agent)들로서의 용도를 위하여, 쉽게 합성될 수 있고 최적의 표적(즉, 종양 세포, 활성화된 대식세포 등)에 대한 비-표적 조직 비율을 나타내며 그리고 신장을 통해 제거되는, 대안적이고 매우 선택적인 방사성핵종 공액체들에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
이에, 출원인들은 알려진 공액체들의 결점들을 극복할 수 있고, 안정한 착물 형성, 향상된 생체 내 분포(biodistribution) 및 증가된 표적 조직의 흡수와 같은 몇몇의 이점들을 나타냄으로써 현재의 요구점들을 충족시킬 수 있는, 신규한 3작용성 폴레이트-공액체들을 발견하였다. 이러한 신규한 3작용성 폴레이트-공액체들은 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종-기반의 진단용 잔기 또는 치료용 잔기, 예를 들어 진단 영상이나 방사선치료 적용들에 적합한 잔기를 포함한다.
제 1 측면에 있어서, 본원 발명은 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기를 포함하는 신규한 3작용성 폴레이트-공액체들(이하, 본 발명의 화합물들이라고도 불림)에 관한 것이다.
일 특정 실시형태에서, 신규한 폴레이트 공액체들은 식 Ⅰ의 화합물들이고,
Figure 112014023834100-pct00001
여기서
A1, A2 및 A3 중 하나 이상, 바람직하게는 하나가 알부민 결합체라는 조건으로,
Z는 프테로에이트(pteroate) 또는 이의 유도체이며,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기(linking group)이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L3은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'- 및 5개의 원자로 구성된(five-membered) 아자헤테로사이클로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
Y1, Y3은 서로 독립적으로 O, N 또는 S이며,
A1, A2, A3은 서로 독립적으로 H, 캡핑기(capping group) 또는 알부민 결합체이고,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기이며,
m1, m2는 서로 독립적으로 O, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게, 본 발명은 식 Ⅱ의 화합물들에 관한 것이고,
Figure 112014023834100-pct00002
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5, -CONHR5이며, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된(halosubstituted) -COR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며, 그리고
L1, L2, L3, L4, Y1, Y3, A1, A2, A3, M, m1, m2, k 및 r은 상기에 정의된 바와 같다.
바람직하게, 알부민 결합체는 식 Ⅲ의 화합물과 같은, 말단의(distal) 산성기 그리고 12 내지 40개의 탄소 원자들을 가지는 선형 또는 분지형 친유성기이고,
Figure 112014023834100-pct00003
여기서
Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서(spacer)이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이고, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내며,
D2는 산성기이고, 그리고
점선은 L1, L2 또는 L4로의 연결을 나타낸다.
바람직하게, 산성기는 염을 형성하기 위하여 수소 이온을 염기에 제공하도록 이온화할 수 있는 기이고, 바람직하게는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H, -P(O)(OH)2[여기서, R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시형태들에서, m1이 2이고 m2가 0이거나, 또는 m1이 0이고 m2가 2이다.
바람직하게, M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1이고, 이는 금속 방사성핵종 및 금속 킬레이트제(chelator)를 포함하는 킬레이트화된 금속 방사성핵종이다. 대안적으로, M은 방사선핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M2이고, 이는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이며, 선택적으로 보결분자단(prosthetic group)과 조합된다.
특정 실시형태들에서, L3은 직쇄형 또는 분지형 C(1-8)알킬인 L3'기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 또는
L3은 식 (a), (b) 또는 (c)의 기이며,
Figure 112014023834100-pct00004
여기서
R''는 H, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal 또는 NO2로 치환되며, 그리고
p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
추가적인 측면에서, 본원 발명은 본 발명의 화합물들의 합성 방법들을 제공한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본원 발명은 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount) 또는 치료적으로 효과적인 양의 본원 발명의 하나 이상의 화합물 및 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본원 발명은 진단 영상 또는 방사성핵종 치료가 필요한 환자(subject)에게 편리하고 효과적인 투여를 위한 본원 발명의 화합물들 및/또는 약제학적 조성물들의 용도를 제공한다. 본원 발명의 방법들의 환자는 바람직하게 동물 또는 사람과 같은 포유류, 바람직하게는 사람이다.
추가적인 측면에서, 본원 발명은 본 발명의 화합물들을 제조하는데 필요한 모든 구성요소들을 함유하는 단일 또는 다중-바이알(multi-vial) 또는 다중-격실 키트(multi-compartment kit)를 제공한다.
본 발명의 여타 특징들 및 이점들은 본 명세서의 하기의 상세한 설명 및 청구항들로부터 명백할 것이다.
도 1은 PBS 및 사람의 혈장 내에서의 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된(radiolabeled) 폴레이트의 생체 외 안정성을 나타낸다(-■-는 PBS 내에서의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내고, -▲-는 혈장 내에서의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내며, -●-는 PBS 내에서의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타내고, -◆-는 혈장 내에서의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타냄).
도 2는 FR-양성 KB-세포들 내에서 2시간 및 4시간 후의 177Lu-DOTA-폴레이트 및 177Lu-DOTA-AB-폴레이트 16의 세포 흡수 및 내재화(internalization)를 나타낸다[세로 줄무늬 막대들은 2시간 후의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내고, 가로 줄무늬 막대들은 2시간 후의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타내며, 대각선 줄무늬 막대들은 4시간 후의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내고, 색칠된(filled) 막대들은 4시간 후의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타냄].
도 3은 177Lu-DOTA-AB-폴레이트 및 대조구 화합물인 177Lu-DOTA-폴레이트의 주입 4시간 후와 24시간 후의 KB-종양을 가지는 쥐들에 대한 생체 내 분포 연구를 나타낸다(점으로 표시된 막대들은 주입 4시간 후의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내고, 줄무늬가 있는 막대들은 주입 24시간 후의 177Lu-DOTA-폴레이트를 나타내며, 텅 빈 막대들은 주입 4시간 후의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타내고, 색칠된 막대들은 주입 24시간 후의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트를 나타냄).
도 4(A), 도 4(B)는 종양을 가지는 쥐들의 SPECT/CT 이미지들: 주입 4시간 후(왼쪽)와 주입 24시간 후(오른쪽)의 KB 종양 이종이식편(xenograft)[T] 및 신장(K)에서의 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16(A) 및 161Tb-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16(B)의 흡수를 나타낸다.
도 5(A), 도 5(B)는 일정 시간, 즉 19일 동안 KB 종양을 가지는 털 없는 쥐들에 있어서 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16(그룹 A) 및 대조구인 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-폴레이트(그룹 B)의 효과를 나타낸다(-▲-는 그룹 A를 나타내고, -◆-는 그룹 B를 나타냄).
제 1 측면에 있어서, 본원 발명은 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기를 포함하는 신규한 3작용성 폴레이트-공액체들(이하, 본 발명의 화합물들이라고도 불림)에 관한 것이다.
상기 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기(이하, "방사성핵종 잔기"라고도 불림)는 알려진 여하한 금속 또는 비-금속 방사성핵종, 이를 테면 방사성 금속 이온, 상자성 금속 이온, 감마- 또는 양전자 방출 방사성할로겐(radiohalogen), 양전자-방출 방사성 비-금속, 과분극된(hyperpolarised) NMR-활성 핵, 체내 광학 촬상(in vivo optical imaging)에 적합한 리포터(reporter), 또는 혈관 내 발견에 적합한 베타-방출체(beta-emitter)를 포함할 수 있다.
진단 목적을 위한 바람직한 방사성핵종 잔기들은 본원 발명에 있어서 사용을 위하여 알려진 여하한 잔기들이고, 이는 생체 내 투여 이후에 비-침습적인 방식으로 외부에서 감지될 수 있다. 가장 바람직한 방사성핵종 잔기들은 킬레이트화된(chelated) 금속 방사성핵종(즉, 방사성금속), 또는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종, 즉 특히 SPECT 또는 PET를 사용하는 검출에 적합한 것들이다. 일부 실시형태들에서, 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기는 방사형(radial) 배열로 존재한다, 즉 알부민 결합체와 방사성핵종 잔기 모두가 폴레이트 분자의 아미노산 부분에 부착된다. 여타 실시형태들에서, 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기는 선형 배열로 존재한다, 즉 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기 중 하나만이 폴레이트 분자의 아미노산 부분에 부착된다. 이 분야의 전문가라면, 예를 들어 A2가 알부민 결합체이고 M이 바람직하게 킬레이트화된 금속 방사성핵종(즉, 방사성금속)인 경우에 어떤 배열들이 적합한 것인지를 알 것이다.
치료 목적을 위한 바람직한 방사성핵종 잔기들은 본원 발명에 있어서 사용을 위하여 알려진 여하한 잔기들이고, 이는 생체 내 투여 이후에, 방사성핵종 치료에 빠른 반응을 보이는 여하한 질병, 예를 들어 암의 치료에 사용될 수 있다. 가장 바람직한 방사성핵종 잔기들은 킬레이트화된 금속 방사성핵종(즉, 방사성금속), 또는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이다. 일부 실시형태들에서, 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기는 방사형 배열로 존재한다, 즉 알부민 결합체와 방사성핵종 잔기 모두가 폴레이트 분자의 아미노산 부분에 부착된다. 여타 실시형태들에서, 폴레이트, 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기는 선형 배열로 존재한다, 즉 알부민 결합체 및 방사성핵종 잔기 중 하나만이 폴레이트 분자의 아미노산 부분에 부착된다. 이 분야의 전문가라면, 예를 들어 A2가 알부민 결합체이고 M이 바람직하게 킬레이트화된 금속 방사성핵종(즉, 방사성금속)인 경우에 어떤 배열들이 적합할 것인지를 알 것이다.
특히, 본원 발명은 식 Ⅰ의 화합물들에 관한 것이고,
Figure 112014023834100-pct00005
여기서
A1, A2 및 A3 중 하나 이상, 바람직하게는 하나가 알부민 결합체라는 조건으로,
Z는 프테로에이트 또는 이의 유도체이며,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L3은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'- 및 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
Y1, Y3은 서로 독립적으로 O, N 또는 S이며,
A1, A2, A3은 서로 독립적으로 H, 캡핑기 또는 알부민 결합체이고,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기이며, 바람직하게는 M1 또는 M2이고, 여기서 M1은 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이고, 선택적으로 보결분자단과 조합되며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
달리 명시되지 않는한, 이후에 주어지는 모든 정의들은 (모든 구조식들을 포함한) 본 명세서 전체에 적용된다.
"프테로에이트"("프테로일" 또는 "프테로익")라는 용어는 축합된 피리미딘 헤테로사이클을 기반으로 하는 화합물들을 지칭하고, 이는 추가적인 5개의 원자로 구성된 또는 6개의 원자로 구성되는 헤테로사이클에 의해 축합된 피리미딘, 이를 테면 예를 들어 프테리딘 또는 피롤로피리미딘 바이사이클을 포함한다. 이후에, 이러한 프테로에이트는 아미노벤조일 잔기에 연결될 수 있고, 이는 이후에 글루탐산 잔기와 같은 선택되는 연결기(linker)에 의해 파라(para)-위치에서 더 유도체합성(derivatized)되어, 폴레이트를 얻을 수 있다. 따라서, 폴레이트는 프테로일-글루탐산 골격(좀 더 구체적으로, N-[4(프테리딘-6-일메틸아미노)벤조일]-글루탐산)으로 표시된다. 따라서, 프테로에이트 구조들로서는 폴레이트 구조들의 전구체들이고, 프테로에이트 유도체들은 폴레이트 구조들에 대하여 전형적으로 알려진 것들과 같은 유사한 유도체들[이들은 예를 들어, 선택적으로 치환된 엽산, 폴린산, 프테로폴리글루탐산임], 및 테트라하이드로프테린들, 디하이드로폴레이트들, 테트라하이드로폴레이트들와 같은 폴레이트 수용체-결합 프테리딘들, 그리고 이들의 데아자(deaza) 및 디데아자 유사체들을 포함한다. "데아자" 및 "디데아자" 유사체들이라는 용어들은 자연적으로 발생하는 엽산 구조 내에 하나 또는 두 개의 질소 원자들에 대하여 치환된 탄소 원자를 가지는, 본 기술 분야에 알려진 유사체들을 지칭한다. 예를 들어, 데아자 유사체들은 1-데아자, 3-데아자, 5-데아자, 8-데아자 및 10-데아자 유사체들을 포함한다. 예를 들어, 디데아자 유사체들은 1,5-디데아자, 5,10-디데아자, 8,10-디데아자 및 5,8-디데아자 유사체들을 포함한다.
좀 더 구체적으로, 본원 발명은 식 Ⅱ의 화합물들에 관한 것이고,
Figure 112014023834100-pct00006
여기서
A1, A2 및 A3 중 하나 이상, 바람직하게는 하나가 알부민 결합체라는 조건으로,
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이며,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5, -CONHR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L3은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'- 및 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
Y1, Y3은 서로 독립적으로 O, N 또는 S이고,
A1, A2, A3은 서로 독립적으로 H, 캡핑기 또는 알부민 결합체이며,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이고, 여기서 M1은 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이고, 선택적으로 보결분자단과 조합되며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
k는 0 또는 1이며, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
약어 "N" 및 "C"는 가능한 모든 포화도를 나타낸다, 즉 N은 -NH- 및 -N= 연결들을 포함하고 C는 -CH2- 및 -CH= 연결들을 포함한다고 이해된다.
더욱더, (H)r은 표시된 고리 상(즉, X3, C6, C7 및 X4)의 모든 수소 치환기들을 나타낸다고 이해된다. 예를 들어, r이 7이면 완전히 포화된 5,8-디데아자 유사체(X3 = X4 = C)이고, r이 1이면 완전히 불포화된 X3 = X4 = N인 유사체이다.
개별적으로 또는 조합되어 사용되는 경우에, "알킬"이라는 용어는 표시된 개수의 탄소 원자들을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 알킬기들을 지칭한다. 따라서, "C(1-12)알킬"이라는 용어는, 탄소 사슬이 직쇄형 또는 분지형이고 1 내지 12개의 탄소 원자들을 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알킬기들은, 탄소 사슬이 직쇄형 또는 분지형이고 1 내지 8개의 탄소 원자들을 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭하는 C(1-8)알킬기들, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄, 네오헥실, 헵틸, 옥틸을 포함한다. 좀 더 바람직한 알킬기들은 1 내지 6개의 C-원자들, 더욱 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자들을 함유하는 C(1-6)알킬기들이다. -(CHR)x-로 표기한 바와 같이, 선택적으로 치환된 알킬 사슬들은 나타낸 값 x의 -CH2-기들을 가지는 알킬 사슬을 나타내고, 여기서 각각의 -CH2-기들은 서로 독립적으로 표시된 기 R로 치환될 수 있다. 따라서, 다수의 R-기들이 존재하는 경우, R기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
개별적으로 또는 조합되어 사용되는 경우에, "알케닐"이라는 용어는 상기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합들을 가지는 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다. 따라서, "C(2-12)알케닐"이라는 용어는, 탄소 사슬이 직쇄형 또는 분지형이고 1 내지 12개의 탄소 원자들 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합들을 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기들은 C(2-8)알케닐기들, 이를 테면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, t-부틸렌, sec-부틸렌, 이소부틸렌, 아밀렌, 이소아밀렌, 펜틸렌, 이소펜틸렌, 헥실렌 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 바람직한 알케닐기들은 2 내지 6개, 더욱 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자들을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 상기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합들을 가지는 선형 또는 분지형 알킬기들을 지칭한다. 바람직한 알키닐기들은 2 내지 6개, 더욱 바람직하게 2 내지 4개의 탄소 원자들을 함유한다.
상기에 나타낸 바와 같이, "알킬"에 대한 정의는 개별적으로 또는 여타 기들과 조합되어 사용되는 경우에 모두 적용된다. 따라서, 알콕시기들 (또는 -O-알킬)은 상기에 정의된 바와 같이 산소로 치환된 알킬기들, 이를 테면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 및 이와 유사한 것들을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 알카노일기들은 포르밀 및 CO-알킬-기들을 포함하고, 이는 상기에 정의된 바와 같이, 카르보닐로 말단이 치환된 알킬기들, 이를 테면 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 이와 유사한 것들을 지칭한다. 알킬아미노기들 (또는 -NHR-알킬 또는 -N(R)2-알킬)은 상기에 정의된 바와 같이 질소에 의해 치환된 알킬기들을 지칭하고, 이는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, tert-부틸아미노 및 이와 유사한 것들과 같은 모노알킬아미노, 그리고 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노 및 이와 유사한 것들과 같은 디알킬아미노 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 여하한 7족 원소를 지칭하고, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐으로 치환된"이라는 용어는 하나 이상의 수소 위치에 할로겐 잔기들을 가지는 알킬기들을 지칭한다.
바람직한 실시형태들에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C(1-12)알킬, -OR5, -NHR5, 더욱 바람직하게 -OR5, -NHR5일 수 있고; 및/또는 R3은 H, C(1-12)알킬 또는 -CO-C(1-8)알킬이며; 및/또는 R4는 H, 니트로소(nitroso), -O-C(1-8)알킬 또는 -CO-C(1-8)알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 "알부민 결합체"라는 용어는 (전형적으로 약 10 μM 미만의 결합 친화도로) 사람 혈청 알부민에 비공유결합으로 결합하는 기를 지칭한다. 알부민 결합체의 특성들은 J. Biol. Chem. 277(38), 35035-35042, (2002)에 설명된 바와 같이 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)에 의해 측정될 수 있다. 본원 발명의 화합물들에 사용하기 적합한 전형적인 알부민 결합체들은 말단의 산성기, 및 12 내지 40개의 탄소 원자들을 가지는 선형 또는 분지형 친유성기들을 포함한다. 본원 발명의 화합물들에 사용하기 적합한 알부민 결합체들은 식 Ⅲ의 화합물들로부터 선택되고,
Figure 112014023834100-pct00007
여기서
Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이고,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이며, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내고,
D2는 산성기이며, 그리고
점선은 (본 발명의 화합물들에 있어서) L1, L2 또는 L4로의 연결을 나타낸다.
따라서, 특정 실시형태들에서, 본원 발명은 식 Ⅳa, Ⅳb 및 Ⅳc의 화합물들에 관한 것이고,
Figure 112014023834100-pct00008
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이며,
Y1, Y3은 서로 독립적으로 N, O 또는 S이고,
Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이며,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
A1은 H 또는 캡핑기이며,
A2는 H 또는 캡핑기이고,
A3은 H 또는 캡핑기이며,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이고, 여기서 M1은 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이고, 선택적으로 보결분자단과 조합되며,
m은 1, 2 또는 3이고,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L3은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'- 및 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이며, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내고,
D2는 산성기이며,
k는 0 또는 1이고, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
L1 및 L4 기들은 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬[이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]이고; 바람직하게는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형의 비치환된 C(1-6)알킬이며; 가장 바람직하게는 공유 결합이다.
L2 기는 바람직하게 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타낸다.
바람직하게, m1 및 m2 둘 모두가 0은 아니다. 특정 실시형태들에서 m1이 2이고 m2는 0이며, 여타 특정 실시형태들에서 m1이 0이고 m2는 2이다.
Y1은 N, O 또는 S이고, 바람직하게는 O이며; Y3은 N, O 또는 S이고, 바람직하게는 O이며; Y2는 N, O 또는 S이고, 바람직하게는 O이며; 그리고 Y2'는 N, O 또는 S이고, 바람직하게는 N이다.
산성기인 D2는 염을 형성하기 위하여 수소 이온을 염기에 제공하도록 이온화할 수 있는 기이고, 바람직하게 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H, -P(O)(OH)2[여기서, R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
D1 기는 오쏘(ortho)-, 메타- 또는 파라-위치에 존재할 수 있고, 바람직하게는 파라-위치에 존재할 수 있다. D1은 바람직하게 H, 할로겐 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐이며, 더욱더 바람직하게는 요오드(가장 바람직하게는 파라-위치에 있는 요오드)이다.
바람직하게, S1 및 S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬로부터 선택되는 스페이서이고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -COO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타낸다.
특정 실시형태들에서, S1 및 S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이다.
따라서, 특정 실시형태들에서, 본원 발명의 화합물들에 사용하기 위한 알부민 결합체는 식 Ⅲa의 기이고,
Figure 112014023834100-pct00009
여기서
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬로부터 선택되는 스페이서[여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -COO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]이며; 바람직하게는 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이고,
D1은 H, 할로겐 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이며, 바람직하게는 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 요오드이며,
D2는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H이고, 바람직하게는 -COOH이며, 그리고
점선은 (식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물들에 있어서) L1 또는 L2로의 연결을 나타낸다.
따라서, 바람직한 실시형태들에서, 식 Ⅳa, Ⅳb 및 Ⅳc의 화합물들은 식 Ⅴa, Ⅴb 및 Ⅴc의 화합물들로 나타낼 수 있고,
Figure 112014023834100-pct00010
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이며,
Y1, Y3은 서로 독립적으로 O, N 또는 S이고,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5이며, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
A1은 H 또는 캡핑기이고,
A2는 H 또는 캡핑기이며,
A3은 H 또는 캡핑기이고,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이며, 여기서 M1은 킬레이트화된 금속 방사성핵종이고 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이며, 선택적으로 보결분자단과 조합되고,
m은 1, 2 또는 3이며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L3은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기로부터 선택되는 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬로부터 선택되는 스페이서[여기서, 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -COO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]이고; 바람직하게는 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이며,
D1은 H, 할로겐 또는 C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이고, 바람직하게는 할로겐이며, 더욱 바람직하게는 요오드이고,
D2는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H이며, 바람직하게는 -COOH이고,
k는 0 또는 1이고, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
특정 실시형태에서, 영상화용 잔기(imaging moiety) M은 방사성영상화용(radioimaging) 금속 이온 및 금속 킬레이트제를 포함하는 킬레이트화된 방사성영상화용 금속 M1이다. "금속 킬레이트제" (또는 킬레이트제)라는 용어는 금속 이온 또는 방사성핵종과 착물화하기 위하여 (그리고 의도하는 적용들에 유용한) 본 기술 분야에 알려진 여하한 금속 킬레이트제들일 수 있다. 킬레이트제의 이온/방사성핵종과의 결합은 킬레이트제와 이온/방사성핵종 간의 해리 상수를 측정함으로써 결정될 수 있다. 본원 발명의 목적을 위하여, 킬레이트제와 이온/방사성핵종 간의 해리 상수 KD는 약 10-3 내지 약 10-15 M-1이다. 바람직하게, 킬레이트제와 이온/방사성핵종 간의 해리 상수 KD는 약 10-6 내지 약 10-15 M-1이다.
킬레이트제들의 예시들은 본 기술 분야에 잘 알려져 있고, 선형, 삼각형(tripodal form) 및 매크로사이클릭형으로된 두 자리 리간드들, 세 자리 리간드들 및 네 자리 리간드들을 포함한다. 전형적인 예시들은 바이피리딜(bipy); 터피리딜(terpyridyl: terpy); 크라운 에테르(crown ether)들; 아자-크라운 에테르들; 숙신산; 시트르산; 살리실산들; 히스티딘들; 이미다졸들; 에틸렌글리콜-비스-(베타-아미노에틸 에테르) N,N'-테트라아세트산(EGTA); 니트로로아세트산; 아세틸아세토네이트(acac); 설페이트; 디티오카르바메이트들; 카르복실레이트들; 알킬디아민들; 에틸렌디아민(en); 디에틸렌트리아민(dien); 니트레이트; 니트로; 니트로소; (C6H5)2PCH2CH2P(C6H5)2(diphos); 글림(glyme); 디글림; 비스(아세틸아세토네이트)에틸렌디아민(acacen); 에틸렌디아미노테트라아세트산(EDTA), 디에틸렌트리아미노펜타아세트산(DTPA); N-[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-3-(4-에톡시페닐)프로필]-N-[2-[비스(카르복시메틸)-아미노]에틸]-L-글리신(EOB-DTPA); N,N-비스[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-에틸]-L-글루탐산(DTPA-Glu); N,N-비스[2-[비스(카르복시메틸)아미노]-에틸]-L-리신(DTPA-Lys); DTPA의 모노- 또는 비스-아미드 유도체들, 이를 테면 N,N-비스[2-[카르복시메틸[(메틸카르바모일)메틸]아미노]-에틸]글리신(DTPA-BMA); 4-카르복시-5,8,11-트리스(카르복시메틸)-1-페닐-2-옥사-5,8,11-트리아자트리데칸-13-온산(BOPTA); DTPA BOPTA, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(DO3A); 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA); 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(HPDO3A); 2-메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(MCTA); 테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTMA); 3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[9.3.1]펜타데카-1(15); 11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산(PCTA); PCTA12; 사이클로-PCTAl2; N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민(TETA); 1,4,7,10-테트라아자사이클로트리데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TRITA); 1,12-디카르보닐, 15-(4-이소티오시안아토벤질) 1,4,7,10,13-펜타아자사이클로헥사데칸-N,N',N'' 트리아세트산(HETA); 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산 모노-(N-하이드록시숙신이미딜) 에스테르(DOTA-NHS); N,N'-비스(2-아미노에틸)-1,2-에탄디아민-N-하이드록시-숙신이미드 에스테르(TETA-NHS); [(2S,5S,8S,11S)-4,7,1O-트리스-카르복시메틸-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]아세트산(M4DOTA); [(2S,5S,8S,11S)-4,7-비스-카르복시메틸-2,5,8,11-테트라메틸-1; 4,7,10-테트라아자사이클로-도데칸-1-일]아세트산(M4DO3A); (R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-트리스-((R)-1-카르복시에틸)-2,5,8,11-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]프로피온산(M4DOTMA); 10-포스포노메틸-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(MPDO3A); 하이드록시벤질-에틸렌디아민-디아세트산(HBED) 및 N,N'-에틸렌비스-[2-(o-하이드록시페놀릭)글리신](EHPG)을 포함한다.
본원 발명의 화합물들에 사용하는데 적합한 금속 킬레이트제들은 상기에 표시된 바와 같이, 선형, 삼각형 및 매크로사이클릭형으로된 두 자리 리간드들, 세 자리 리간드들 및 네 자리 리간드들을 포함한다. 특정 실시형태들에서, 본원 발명에 사용되는 금속 킬레이트제들은 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트들, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, EHPG, HBED, NOTA, DOTMA, TETMA, PDTA, TTHA, LICAM, MECAM을 포함하고; 바람직하게는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트들, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA를 포함한다.
금속 킬레이트제는 방사성영상화용 금속 이온 또는 방사성핵종과 착물화될 수 있거나 되지 않을 수 있고, 단일 아미노산과 같은 선택적인 스페이서를 포함할 수 있다. 신티그래피(scintigraphy) 또는 방사성핵종 치료에서, 전형적인 금속 방사성핵종들은 99Tc, 51Cr, 67Ga, 68Ga, 47Sc, 51Cr, 167Tm, 141Ce, 111In, 168Yb, 175Yb, 140La, 90Y, 88Y, 153Sm, 166Ho, 165Dy, 166Dy, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 97Ru, 103Ru, 186Re, 188Re, 203Pb, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 105Rh, 109Pd, 117 mSn, 149Pm, 161Tb, 155Tb, 152Tb, 149Tb, 177Lu, 198Au 및 199Au를 포함한다. 금속의 선택은 원하는 치료 또는 진단 적용을 기반으로 결정될 것이다. 예를 들어, 진단 목적들을 위한 방사선핵종들은 64Cu, 67Ga, 68Ga, 99 mTc 및 111In을 포함할 수 있는 반면, 치료 목적들을 위한 방사선핵종들은 64Cu, 90Y, 105Rh, 111In, 117 mSn, 149Pm, 153Sm, 161Tb, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186/188Re 및 199Au를 포함할 수 있다. 이 분야의 전문가라면 의도하는 적용에 대하여 선택할 방사선핵종을 알 것이다. 바람직한 방사선핵종들은 177Lu, 161Tb, 213Bi 및 111In을 포함한다.
또 다른 특정 실시형태에서, 영상화용 잔기 M은 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택되는 감마- 또는 양전자-방출 방사성영상화용 비-금속 M2이다. 11C, 13N, 18F와 같은 양전자-방출 방사성영상화용 비-금속이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 18F이다. 선택된 방사성영상화용 비-금속은 보결분자단과 조합될 수 있다, 즉 상기 선택된 방사성영상화용 비-금속은 직접적으로 또는 적합한 보결분자단, 이를 테면 예를 들어 벤조에이트 유도체나 당류 기(saccharide group)를 통하여, 상기 비-금속기의 이웃한 기(즉, L3 기 및/또는 L4 기)에 연결될 수 있다.
"당류 기"라는 용어는 사이클릭 단당류들, 및 사이클릭 당류 단위(들)을 기반으로 하는 사이클릭 올리고당류들 둘 모두를 포괄한다. 본 명세서에서 사용되는 "당류 단위"라는 용어는 사이클릭 당류 단위를 지칭하고, 상기 사이클릭 당류 단위는 선형 (단-/올리고-) 당류의 세포 내의 사이클릭 헤미아세탈 형태들 또는 헤미케탈 형태들을 지칭한다. 단당류는 하나의 당류 단위를 포함하는 반면, 올리고당류는 당류 단위들의 사슬을 지칭하며, 바람직하게는 2 내지 20개의 당류 단위들을 포함하고, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 당류 단위들을 포함하며, 더욱더 바람직하게는 단당류들, 이당류들 및 삼당류들을 포함한다. 올리고당류는 선형 또는 분지형일 수 있고, 올리고당류 내의 당류 단위들은 알파- 또는 베타 (1-2), (1-4) 또는 (1-6) 연결들에 의해 서로 연결된다. 바람직하게, 선택된 올리고당류는 선형이고, 더욱 바람직하게는 올리고당류 내의 당류 단위들이 알파- 또는 베타 (1-4) 결합들에 의해 연결된 선형 올리고당류이다. 가장 바람직한 실시형태에서는, 올리고당류 내의 당류 단위들이 알파 (1-4) 결합들에 의해 연결된 선형 올리고당류이다.
바람직하게, 당류 단위는 피라노시드(pyranoside) 또는 푸라노시드(furanoside) 그리고 이들의 천연 및 합성 유도체들이고; 더욱 바람직하게 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로스 및 푸코오스로부터 선택되는 피라노시드, 또는 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스 및 릭소오스로부터 선택되는 푸라노시드이다. 유도체라는 용어는 화학적으로 또는 효소로 변형된(modified) 여하한 단당류 단위를 지칭하고, 하이드록시기들 또는 아미노기들의 알킬화, 아실화, 황산화(sulfation) 또는 인산화(phosphorylation)뿐만 아니라, 하나 이상의 하이드록실기들, 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노기 또는 티올기 등의 산화, 탈산소화(deoxygenation), 치환에 의해 얻어지는 것들을 포함한다. 예를 들어, 본원 발명의 바람직한 당류 단위들은 글루코오스 및 갈락토오스이다.
따라서, 일 특정 실시형태에서, 당류 기는 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로스, 푸코오스로부터 선택되는 단당류이고, 바람직하게는 글루코오스 및 갈락토오스이다.
또 다른 특정 실시형태에서, 당류 기는 2개 이상, 바람직하게는 2 내지 20개의 당류 단위들을 포함하는 올리고당류이고, 상기 당류 단위들은 동일하거나 상이하며, 이들은 각각 리보오스, 아라비노오스, 자일로오스, 릭소오스, 알로오스, 알트로오스, 글루코오스, 만노오스, 굴로스, 이도오스, 갈락토오스, 탈로스, 푸코오스로부터 선택되고, 바람직하게는 글루코오스 및 갈락토오스로부터 선택된다.
좀 더 특정한 실시형태들에서, 올리고당류는 (a) 이당류, 예를 들어 락토오스, 말토오스, 이소말토오스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 멜리비오스, 프리메베로스, 루티노스; (b) 이당류 동족체(homologue), 예를 들어 말토트리오스, 이소말토트리오스, 말토테트라오스, 이소말토테트라오스, 말토펜타오스, 말토헥사오스, 말토펜타오스, 락토트리오스, 락토테트라오스; (c) 우론산, 예를 들어 글루쿠론산, 갈락투론산; (d) 분지형 올리고당류, 예를 들어 파노오스, 이소파노오스; (e) 아미노 단당류, 예를 들어 갈락토사민, 글루코사민, 만노사민, 푸코사민(fucosamine), 퀴노보사민(quinovosamine), 뉴라민산, 무람산, 락토오스디아민, 아코사민(acosamine), 바실로사민, 다우노사민(daunosamine), 데소사민, 포로사민(forosamine), 가로사민(garosamine), 카노사민(kanosamine), 칸소사민(kansosamine), 마이카미노스(mycaminose), 마이코사민, 페로사민(perosamine), 뉴모사민(pneumosamine), 퍼퍼로사민(purpurosamine), 로도사민(rhodosamine); (f) 변형된 당류, 예를 들어 아비퀴스당(abequose), 아미세토오스, 아르카노오스(arcanose), 아스카릴로오스(ascarylose), 보이비노스(boivinose), 차코트리오스(chacotriose), 칼로오스(chalcose), 클라디노스, 콜리토스, 사이마로스(cymarose), 2-데옥시리보오스, 2-데옥시글루코오스, 디기노오스(diginose), 디기탈로스, 디기톡소스, 에바로스(evalose), 에버니트로스(evernitrose), 하마멜로스, 만니노트리오스, 멜리비오스, 마이카로스(mycarose), 마이시노스(mycinose), 니게로스, 노비오스(noviose), 올레안드로스, 파라토오스, 로우디노제(rhodinose), 루티노스, 사멘토스(sarmentose), 세도헵툴로오스, 소라트리오스(solatriose), 소포로스, 스트렙토오스, 튜라노스, 티베로오스 일 수 있다.
더욱 바람직한 실시형태에서, 당류 기는 단당류 또는 올리고당류이고, 따라서 하나 이상의 (동일하거나 상이한) 당류 단위(들)을 포함하며, 상기 당류 단위(들)은 글루코오스, 갈락토오스, 글루코사민, 갈락토사민, 글루쿠론산, 글루콘산, 갈락투론산, 락토오스, 락토테트라오스, 말토오스, 말토트리오스, 말토테트라오스, 이소말토오스, 이소말토트리오스, 이소말토테트라오스 및 뉴라민산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물들의 거울상이성질체(enantiomer)들, 부분입체이성질체(diastereoisomer)들, 회전이성질체(rotamer)들, 호변이성질체(tautomer)들 및 라세미체(racemate)들을 포함하는, 모든 이성질체들은 본 발명의 일부분으로서 고려된다라고 이해된다. 본 발명은 라세믹 혼합물들을 포함하는, 광학적으로 순수한 형태 및 혼합물의 형태로의 입체이성질체들을 포함한다. 이성질체들은 광학적으로 순수하거나 광학적으로 풍부한(enriched) 출발 물질들을 반응시킴으로써, 또는 식 Ⅰ의 화합물의 이성질체들을 분리시킴으로써 통상적인 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 특히, 이는 당류 기들, 여타 여하한 기들, 예를 들어 식 Ⅰ (및 후속 식들)의 화합물 내에 존재하는 아미노산 기들에 적용되고, 이는 천연 L-형 또는 비-천연 D-형으로, 즉 글루탐산 부분 (또는 이의 유도체들)으로 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "캡핑기" (또는 말단기들)은 작용기들인 L1, L2 또는 L4에 부착되는 잔기를 지칭하고, 이는 그렇지 않으면 H 또는 알부민 결합체에 연결된다. 좀 더 구체적으로, 이러한 캡핑기들은 (ⅰ) 만약 L1이 공유 결합을 나타내는 경우 Y1, (ⅱ) 만약 L4가 공유 결합을 나타내는 경우 M, 그리고 (ⅲ) 만약 L2가 작용기이거나 말단의 작용기를 가지는(carry) 경우 L2에 대한 적합한 보호기(protecting group)를 나타낸다. 이러한 보호기들은 작용기(전형적으로 아미노, 카르복실 또는 하이드록시 작용기)의 성질에 따르므로, 다양하다. 아미노 작용기들에 대한 적합한 보호기들은, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 메톡시- 또는 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸, 벤질 또는 2,4,6-트리메톡시벤질, 프탈로일기(phthalolyl group), 및 트리틸 또는 토실 보호기를 포함한다. 카르복실 작용기에 대한 적합한 보호기들은, 예를 들어 실릴기들, 그리고 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르들, 좀 더 구체적으로 메틸 에스테르 및 t-부틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르들; 메톡시메틸과 같은 알콕시알킬; 메틸 티오메틸 에스테르와 같은 알킬 티오알킬 에스테르들; 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르와 같은 할로알킬 에스테르들; 및 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 디페닐메틸 에스테르와 같은 아랄킬 에스테르들을 포함한다. 하이드록시 작용기에 대한 적합한 보호기들은 메틸 에테르들, 치환된 메틸 에테르들[예를 들어, MOM(메톡시메틸 에테르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM(벤질옥시메틸 에테르), PMBM 또는 MPM(p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)], 치환된 에틸 에테르들, 치환된 벤질 에테르들, 실릴 에테르들[예를 들어, TMS(트리메틸실릴 에테르), TES(트리에틸실릴 에테르), TIPS(트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS(tert-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS(tert-부틸디페닐실릴 에테르)]를 포함하는, 예를 들어 알킬 에스테르들, t-부틸기들, 벤질기들 또는 트리틸기들을 포함한다. 본원 발명은 이러한 보호기들로 제한되는 것을 의도하지 않으며; 오히려, 다양한 추가적인 동등한 보호기들이 본원 발명에서 쉽게 확인되고 이용될 수 있다. 상기 및 추가적인 보호기들뿐만 아니라 상기 보호기들을 도입하고 제거하기 위한 기술들은 "Protective Groups in Organic Synthesis" Third Ed. Greene, T. W. and Wuts, P. G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999에 설명되고, 이의 전문이 참고문헌으로 본 명세서에 병합된다.
특정 실시형태들에서, Y1은 O이고 L1은 공유 결합이며, 따라서 A1은 H 또는 카르복실 보호기일 수 있다. 게다가, 만약 M이 폴리아미노카르복실레이트이고 L4가 공유 결합이면, A3는 H 또는 카르복실 보호기일 수 있다. 만약 L2가 카르복실기[즉, C1-알킬(여기서, CH2기는 -COO-로 치환됨)]이면, A2는 H 또는 카르복실 보호기일 수 있다. 게다가, 만약 M이 당류 기와 같은 보결분자단과 조합되는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이면, A3는 하이드록실 보호기일 수 있다.
L3기는 바람직하게 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 COOR'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH- 및 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타낸다.
더욱 바람직하게, L3기는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기로부터 선택되는 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타낸다.
"아자헤테로사이클"이라는 용어는 헤테로사이클릭기를 지칭하고, 이는 고리 내에 하나 이상의 질소 원자를 포함하며, 비치환되거나 치환될 수 있다. 또한, 아자헤테로사이클릭기는 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 예를 들어 C(1-6)알킬로 치환될 수 있다.
본원 화합물에 사용하기 위한, 5개의 원자로 구성된 아자헤테로사이클릭기는 바람직하게 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기이고, 더욱 바람직하게는 하기의 구조들로 이루어진 기이며
Figure 112014023834100-pct00011
,
여기서 점선들은 인접한 -CH2-기들로의 연결 부위들을 나타내고, 여기서 L3 및 R''는 H 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal 또는 NO2로 치환된다.
따라서, 바람직한 실시형태들에서 L3은 L3'기[이는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음]이거나; 또는 L3은 식 (a), (b) 또는 (c)의 식으로 이루어진 기이고
Figure 112014023834100-pct00012
,
여기서
R''는 H, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal 또는 NO2로 치환되고, 그리고
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직한 실시형태들에서, L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OH, NH2 또는 COOH, 바람직하게는 COOH로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -CO-O- 또는 -CO-NH-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다.
일부 실시형태들에서, 본원 발명은 식 Ⅵa 내지 Ⅵe의 화합물들을 제공하고
Figure 112014023834100-pct00013
,
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이고,
Y1, Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이며,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
A1은 H 또는 캡핑기이며,
A2는 H 또는 캡핑기이고,
M1은 방사성영상화용 이온 금속과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA이며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이고, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내며,
D2는 산성기를 나타내고,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
k는 0 또는 1이고, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
추가적인 실시형태들에서, 본원 발명은 식 Ⅶa 내지 Ⅶe를 가지는 식 Ⅰ의 화합물들을 제공하고
Figure 112014023834100-pct00014
Figure 112014023834100-pct00015
,
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이고,
Y1, Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이며,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
A2는 H 또는 캡핑기이며,
A3은 H 또는 캡핑기이고,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이며, 여기서 M1은 금속 방사성핵종과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종이고, 여기서 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이며, 바람직하게는 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택되고, 선택적으로 보결분자단과 조합되며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이고, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내며,
D2는 산성기를 나타내고,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
k는 0 또는 1이고, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
추가적인 실시형태들에서, 본원 발명은 식 Ⅷa 내지 Ⅷe를 가지는 식 Ⅰ의 화합물들을 제공하고,
Figure 112014023834100-pct00016
Figure 112014023834100-pct00017
여기서
X1 내지 X5는 서로 독립적으로 C, N 또는 O이며, 바람직하게는 N 또는 O이고,
Y1, Y2, Y2'는 서로 독립적으로 N, O 또는 S이며,
R1, R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5이고, 여기서 R5는 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 또는 -NHR'를 나타내며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 또는 할로겐으로 치환된 -COR'이며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
A1은 H 또는 캡핑기이며,
A3은 H 또는 캡핑기이고,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이며, 여기서 M1은 방사성핵종 금속과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성금속(radiometal)이고, 여기서 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이며, 바람직하게는 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택되고, 선택적으로 보결분자단과 조합되며,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
L1, L4는 서로 독립적으로 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬과 같은 연결기이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR5, -COR5, -COOR5, -NHR5, -CONHR5로부터 선택되는 기이고, 여기서 R5는 H, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐 또는 C(2-12)알키닐을 나타내며,
D2는 산성기를 나타내고,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
k는 0 또는 1이고, 그리고
r은 1 내지 7의 값을 갖는다.
바람직한 실시형태들에서, Y2는 O이고 Y2'는 NH이다.
예를 들어, 본 발명의 추가적인 바람직한 실시형태들의 화합물들은, X1 내지 X5가 N이고, R1이 NY6Y7이며, R2가 0이고, R4가 Y8이며, k가 0이고 r이 1인 화합물들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 좀 더 구체적으로 식 Ⅸa 내지 Ⅸe의 화합물들에 관한 것이고, 여기서 Y1, Y2는 O이며, Y3, Y2'는 NH이고 L1은 바람직하게 공유 결합이며,
Figure 112014023834100-pct00018
여기서
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
A1은 H 또는 카르복시 보호기이고,
A2는 H 또는 캡핑기이며,
M1은 방사성영상화용 금속 이온과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA이고,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 m1이 0이고 m2는 2이거나, m1이 2이고 m2는 0이고,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L4는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이고, 바람직하게는 할로겐이며,
D2는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H, -P(O)(OH)2로부터 선택되는 산성기이고,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직한 실시형태들에서, L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형의 비치환된 C(1-6)알킬이고, 가장 바람직하게는 공유 결합이며; 및/또는 (ⅰ) m1이 0이고 m2는 2이거나 (ⅱ) m1이 2이고 m2는 0이고; 및/또는 S1 및 S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬로부터 선택되는 스페이서[여기서, 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -COO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]이며, 더욱 바람직하게는 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이다.
추가적인 화합물들은 식 Ⅹa 내지 Ⅹe의 화합물들을 포함하고, 여기서 Y2는 O이며; Y1, Y3, Y2'는 NH이고; L4는 바람직하게 공유 결합이며,
Figure 112014023834100-pct00019
Figure 112014023834100-pct00020
여기서
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
A2는 H 또는 캡핑기이고,
A3은 H 또는 캡핑기, 예를 들어 보호기이며,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이고, 여기서 M1은 금속 방사성핵종과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며, 여기서 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이고, 바람직하게는 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택되며, 선택적으로 보결분자단과 조합되고,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 m1이 0이고 m2는 2이거나, m1이 2이고 m2는 0이고,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이며, 바람직하게는 할로겐이고,
D2는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H, -P(O)(OH)2로부터 선택되는 산성기이며,
L1은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R' 또는 NO2로 치환되며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또한, 본 발명은 식 ⅩIa 내지 ⅩIe의 화합물들에 관한 것이고, 여기서 Y1, Y2는 O이며, Y3, Y2'는 NH이고, L1 및 L4는 바람직하게 공유 결합이며,
Figure 112014023834100-pct00021
Figure 112014023834100-pct00022
여기서
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
A1은 H 또는 카르복시 보호기이고,
A3은 H 또는 카르복시 보호기 또는 하이드록실 보호기이며,
M은 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기 M1 또는 M2이고, 여기서 M1은 금속 방사성핵종과 착물화되는, 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며, 여기서 M2는 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종이고, 바람직하게는 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택되며, 선택적으로 보결분자단과 조합되고,
m1, m2는 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 m1이 0이고 m2는 2이거나, m1이 2이고 m2는 0이고,
S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-12)알킬로부터 선택되는 스페이서이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 CN, Hal, OR', NHR', CO2R', SH, SO3H 또는 NO2로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -NR'-CO-O-, -O-CO-NR'-, -NR'-CO-NR'-, -CH=CH-, -C≡C-, -O-CO-O-, -S-R'-, -SO3R'-로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
D1은 H, 할로겐, C(1-12)알킬로부터 선택되는 기이며, 바람직하게는 할로겐이고,
D2는 -COOH, -SO3H, -SO2H, -NR'SO3H, -P(O)(OH)2로부터 선택되는 산성기이며,
L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 Hal, OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -NR'-, -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내며,
p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
바람직한 실시형태들에서, L1은 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형의 비치환된 C(1-6)알킬이고, 가장 바람직하게는 공유 결합이며; 및/또는 (ⅰ) m1이 0이고 m2는 2이거나 (ⅱ) m1이 2이고 m2는 0이고; 및/또는 S1 및 S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬로부터 선택되는 스페이서[여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -COO-, -NR'-, -NR'-CO-, -CO-NR'-, -CH=CH-로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타냄]이며, 더욱 바람직하게는 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이다.
L2는 바람직하게 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있다.
L3'는 바람직하게 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이고, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되며, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -CO-O- 또는 -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타낸다.
예를 들어, 본 발명의 가장 바람직한 화합물들은
Figure 112014023834100-pct00023
및
Figure 112014023834100-pct00024
[여기서,
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
Ra는 H 또는 C(1-8)알킬임]; 그리고
화합물들
Figure 112014023834100-pct00025
[여기서,
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
Ra는 H 또는 C(1-8)알킬이고,
Rb는 하나 이상의 R기들이 식 (ⅰ)의 기라는 조건으로, 서로 독립적으로 -OH, -OC(1-8)알킬, 또는 식 (ⅰ)의 기임
Figure 112014023834100-pct00026
]; 그리고
화합물들
Figure 112014023834100-pct00027
[여기서,
Y6, Y7은 서로 독립적으로 H, 할로, C(1-12)알킬, C(2-12)알케닐, C(2-12)알키닐, -OR', -COR', -COOR' 및 -NHR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬이며,
Y8은 H, 니트로소(nitroso), C(1-12)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-12)알킬이며,
Ra는 H 또는 C(1-8)알킬임]이다.
또 다른 측면에서, 본원 발명은 본 발명의 화합물의 합성 방법들도 제공한다. 바람직하게, 합성은 [적당하게 유도되는 작용기들, 즉 폴레이트기, 알부민 결합체기 및 킬레이트화기(chelating group)를 사용하는] 모듈 접근법(modular approach)을 기반으로 하고, 에스테르화, 아미드화(amdiation) 및 클릭-반응(click-reaction)을 포함하는 본 기술 분야에 알려진 표준 커플링 화학적 반응(coupling chemistry)을 기반으로 한다. 상기 표준 커플링 화학적 반응은 특히 유용하다고 증명되어 왔고, 선택된 최종 화합물을 얻기 위하여 촉매의 존재 하에서 또는 열적 조건들 하에서 고리첨가반응(cycloaddition)에 있어서 아지드와 알킬렌기의 커플링을 기반으로 한다(Kolb and Sharpless, Drug Discovery Today 2003, 8, 1128; Kolb et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004; Rostovtsev, V. V. et al. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596; US 2005/02222427; WO 06/116629). 이러한 반응들은 Huisgen 1,3-양극성 고리첨가반응(열적 조건들)으로 알려져 있고, 클릭-반응(촉매 조건들)은 본 기술 분야에 설명되어 있다(Kolb and Sharpless, Drug Discovery Today 2003, 8, 1128; Kolb et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004; Rostovtsev et al. Angew. Chem. Int. Ed.2002, 41, 2596; US 2005/02222427; WO 06/116629). 좀 더 구체적으로, 5개의 원자로 구성된 헤테로사이클이 트리아졸인 식 Ι의 화합물들은 아지드 Ra-N3와 알킨 Rb-C≡C-Rc과의 고리첨가반응에 의해 얻어지고, 5개의 원자로 구성된 헤테로사이클이 테트라졸인 식 Ι의 화합물들은 아지드 Ra-N3와 시안화물 Rb-C≡N과의 고리첨가반응에 의해 얻어진다. 가능한 모든 조합들이 본 명세서에 고려된다, 즉 Rb가 폴레이트 유도체이고 Ra가 킬레이트화 잔기(chelating moiety) 또는 이의 전구체인 것뿐만 아니라 Ra가 폴레이트 유도체이고 Rb가 킬레이트화 잔기 또는 이의 전구체이다. 따라서, 반응의 모듈 및 다양한(versatile) 성질은 엽산에 영상화용 잔기를 커플링시키기 위하여 매우 다양한 연결기들을 이용할 수 있게 한다.
이 분야 전문가에게는 다양한 커플링 단계들에 대한 적절한 조건들을 선택하고 적절한 보호기(PG)들[예를 들어, Greene & Wuts, Eds., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., 1991, John Wiley & Sons, NY. 참조] 및 이탈기(leaving group: LG)들[예를 들어, 할로겐, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 카르보네이트 기)를 선택하는 것이 자명할 것이다.
또한, 이 분야 전문가에게는 본 발명의 화합물들의 합성에 있어서 마지막 단계에 바람직하게 (만약 영상화용 잔기가 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1이라면) 금속 방사성핵종, 또는 (만약 영상화용 잔기가 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종 M2라면) 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종을 도입하는 단계를 포함하는 것이 자명할 것이다.
따라서, 만약 영상화용 잔기가 선형 또는 매크로사이클릭 폴리아미노카르복실레이트들, 이를 테면 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1이라면, 본원 발명은 이러한 본 발명의 화합물을 표지화(labeling)하는 단계를 포함하여 이루어지는 본 발명의 착물의 합성 방법을 더 제공하고, 이는 첫번째로 본 발명의 화합물을 얻는 단계, 및 상기에 명시된 바와 같이 일반적으로 환원제의 존재 하에서, 방사성핵종과 상기 화합물을 반응시켜 상기 본 발명의 화합물과 상기 방사성핵종 간의 금속 킬레이트 착물을 형성하는 단계로 이루어진 단계들을 포함한다. 환원제는 알려진 여하한 환원제일 수 있으나, 바람직하게는 디티온산 이온(dithionite ion) 또는 주석 이온일 것이다.
대안적으로, 만약 영상화용 잔기가 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종 M2이고, 바람직하게는 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I로부터 선택된다면, 본원 발명은 본 기술 분야에 알려진 방법들에 따라서 대응하는 전구체로부터 비-금속 방사성핵종 M2를 도입하는 단계를 포함하여 이루어지는 본 발명의 각각의 화합물의 합성 방법을 더 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount) 또는 치료적으로 효과적인 양의 본원 발명의 하나 이상의 화합물 및 이를 위한 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는, 약제학적 조성물들을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물들은 하나 이상의 화합물을 함유하고, 여기서 M은 DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1이며, 예를 들어 177Lu, 161Tb, 213Bi 또는 111In로부터 선택되는 금속 방사성핵종으로 착물화된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 약제학적 조성물들은 하나 이상의 화합물을 함유하고, 여기서 M은 18F, 123I, 124I, 131I로부터 선택되는 비-금속 방사성핵종 M2이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 적절한 투여량(dosage) 내에 존재하는 약제학적으로 허용가능한 운반체는 용매들, 분산매(dispersion media), 항세균제(antibacterial agent)들 및 항균제(antifungal agent)들, 등장제(isotonic agent)들 및 생리학적으로 허용가능한 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 매질들(media) 및 제제(agent)들의 용도는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다.
추가적인 측면에서, 본원 발명은 진단 영상 또는 방사성핵종 치료가 필요한 환자에 편리하고 효과적인 투여를 위한, 본원 발명의 화합물들 및/또는 약제학적 조성물들의 용도들을 제공한다. 바람직하게, 본원 발명의 방법들에 대한 환자는 동물 또는 인간과 같은 포유류, 바람직하게는 인간이다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본원 발명은 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단(population)에 대한 진단용 영상화 방법을 제공하고, 상기 방법은 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount)으로 하나 이상의 본원 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계, 및 상기 세포 또는 세포들의 집단에 대한 진단 영상을 얻는 단계로 이루어진 단계들을 포함한다.
또한, 본원 발명의 화합물들 및/또는 조성물들은, 치료가 필요한 환자의 치료에 유용한 방사성핵종 치료제(radionuclide therapy agent)들에 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 특정 실시형태들에서, 본원 발명은 방사성핵종 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 효과적인 양들로 본원 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계, 그리고 상기 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 원하는 조직들 내에서의 편재화 후에, 원하는 치료 효과를 얻기 위하여 상기 조직들에 조사(irradiation)를 가하는 단계(subjecting)로 이루어진 단계들을 포함하는 방사성핵종 치료에 관한 방법을 제공한다.
또 다른 추가적인 실시형태에서, 본원 발명은 동시 진단(simultaneous diagnosis) 및 방사성핵종 치료가 필요한 환자에게 진단적으로 및 치료적으로 효과적인 양으로 본원 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계, 그리고 상기 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 원하는 조직들 내에서의 편재화 후에 상기 조직들에 조사를 가하는 단계, 그리고 상기의 치료 과정을 따라서 상기 조직들의 진단 영상을 얻는 단계로 이루어진 단계들을 포함하는 동시 진단 및 방사성핵종 치료에 관한 방법을 제공한다.
폴레이트 수용체를 발현하는 조직 또는 세포, 즉 하나 이상의 본원 발명의 화합물들 또는 조성물들로 표지된 종양 세포 또는 조직의 영상은 방사선 검출기, 예를 들어 γ-방사선 검출기를 사용하여 감지될 수 있다. 이러한 한가지 절차는 신티그래피(scintigraphy)를 이용한다. 단일 광자 방출 단층촬영(single photon emission computed tomography: SPECT) 또는 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET)과 같은 단층촬영 영상 절차들도 시각화를 개선시키기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 방사선 검출기들의 선택과 용도는 본 기술 분야의 전문가의 기량 중 하나에 속한다. 따라서, 투여되는 본원 발명의 화합물 또는 조성물의 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount)은 상기에 설명된 바와 같이 환자의 장기 또는 여타 부위의 진단 영상을 제공하는 것과 같이 충분한 양으로 선택될 수 있다. 치료적으로 효과적인 양의 본원 발명의 화합물 또는 조성물은 원하는 방사선치료 효과를 제공하는 것과 같이 충분한 양으로 선택될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 치료적으로 효과적인 양은 하나 이상의 본원 발명의 화합물들의 양이고, 이는 종양의 크기 또는 성장을 멈추거나 및/또는 줄어들도록 착물의 충분한 종양 국소화(localization)를 가능하게 할 것이다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 종양 성장 또는 크기는 본원 발명의 방법들 또는 여타 알려진 진단 영상 절차를 사용하여 모니터링될 수 있다.
확실하게, 선택된 금속 방사성핵종, 예를 들어 99 mTc, 186/188Re, 111In+3, 67/68Ga+3, 90Y+3, 109Pd+2, 105Rh+3, 177Lu, 64/67Cu, 166Ho, 213Bi, 바람직하게는 99 mTc나 186/188Re, 또는 선택된 비-금속 방사성핵종, 예를 들어 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I, 바람직하게는 18F, 123I, 124I, 131I의 비방사능(specific activity)은 진단 영상 또는 방사성핵종 치료에 대한 투여량을 결정하는데 고려될 것이다.
일반적으로, 투여되는 단위 투여량(unit dose)은 약 0.01 mCi 내지 약 300 mCi, 바람직하게 10 mCi 내지 약 200 mCi의 방사능을 갖는다. 투여되는 용액에 대하여, 바람직한 단위 투여량은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다. 예를 들어, 정맥 내 투여 후, 만약 원한다면, 방사성 동위 원소로 표지된(radiolabeled) 시약이 환자에게 투여된 후, 수 분(minutes) 내지 수 시간 또는 심지어 더 길게, 장기 또는 종양의 영상화가 체내에서 진행될 수 있다. 전형적으로, 충분한 양으로 투여되면 약 1 내지 4 시간 동안 영상화되는 표적 부위에 축적될 것이다.
본원 발명의 화합물들 및/또는 조성물들은 비경구적으로(예를 들어, 정맥 내), 근육 내 또는 복강 내(intraperitoneally)와 같은 적절한 경로, 또는 여타 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물들 및/또는 조성물들은 볼러스(bolus) 또는 느리게 주입하는(slow infusion) 정맥 내 주사에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 주사에 적합한 형태들은 본원 발명의 상기 언급된 화합물들 및/또는 조성물들의 멸균 분말들 및 멸균 수성 용액들 또는 분산액(dispersion)들을 포함한다.
바람직하게, 약제학적 조성물들의 화합물들은 멸균된다. 멸균화는 향균성의 향균제들, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 및 이와 유사한 것들의 첨가를 포함하는, 본 기술 분야에 알려진 여하한 기술에 달성될 수 있으나, 이로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물들 및/또는 조성물들은 환자로부터 얻어진 조직 생검(tissue biopsy) 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포의 생체 외 검출에 사용될 수 있다. 따라서, 추가적인 실시형태에서, 본원 발명은 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포, 예를 들어 종양 세포의 생체 외 검출에 대한 방법을 제공하고, 상기 방법은 결합이 일어날 수 있는 조건들 및 충분한 시간 동안 효과적인 양들의 본원 발명의 화합물 또는 조성물과 상기 조직 샘플을 접촉시키는 단계, 및 이러한 결합을 영상 기술들에 의해 감지하는 단계를 포함한다.
샘플들은 이 분야 전문가에게 알려진 절차들, 예를 들어 기관(tracheal) 또는 폐의 샘플들 및 이와 유사한 것들을 얻기 위하여 흡인(aspirating)하거나, 조직 생검 또는 체액을 수집함으로써 수집될 수 있다.
검사되는 조직 샘플들은 폴레이트 수용체를 발현하는 세포, 이를 테면 종양 세포들, 상피 세포들을 함유하는 것으로 의심되는 여하한 조직들, 신장, 위장계(gastrointestinal system) 또는 간ㆍ담도계(hepatobiliary system), 및 여타의 것들을 포함한다. 샘플들은 현미경 검사 및 결합된 착물의 관찰을 용이하게 하기 위하여, 예를 들어 마이크로톰(microtome)에 의해 절편화(section)될 수 있다. 또한, 샘플들은 샘플 조직들의 조직학적 특색(quality)을 향상시키기 위하여 본원 발명의 화합물들 또는 조성물들 중 하나와 함께 배양하기 전이나 후에 적절한 고정액(fixative)으로 고정될 수 있다.
세포 상의 폴레이트 수용체에 본원 발명의 착물이 결합하기에 충분한 시간과 조건들은 표준 조직 배양 조건들을 포함한다, 즉 샘플들은 생체 외에서 배양될 수 있고, 생리학적 배지들 내에서 본원 발명의 화합물들 또는 조성물들 중 하나와 함께 배양될 수 있다. 이러한 조건들은 이 분야 전문가에게 잘 알려져 있다. 대안적으로, 샘플들은 고정된 후에 등장성 완충용액(isotonic buffer) 또는 생리학적 완충용액 내에서 본원 발명의 착물 또는 조성물과 함께 배양될 수 있다.
종양 세포의 생체 외 검출을 위한 본원 발명의 상기 착물의 전형적인 양은 약 1 ng/ℓ 내지 약 1000 ㎍/ℓ의 범위일 수 있다. 바람직한 양은 약 1 ㎍/ℓ 내지 약 100 ㎍/ℓ이다. 영상화용 잔기가 종양 세포의 생체 외 진단을 위하여 사용되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1인, 본 발명의 바람직한 화합물들은 생체 내 적용들을 위한 것들과 동일하고, 99 mTc, 186/188Re, 111In+3, 67/68Ga+3, 90Y+3, 109Pd+2, 105Rh+3, 177Lu, 64/67Cu, 161Tb, 213Bi, 바람직하게는 177Lu, 161Tb, 213Bi 또는 111In을 포함한다.
게다가, 영상화용 잔기가 종양 세포의 생체 외 진단을 위하여 사용되는 비-금속 방사성핵종 M2인, 본 발명의 바람직한 화합물들은 생체 내 적용들을 위한 것과 동일하고, 11C, 13N, 15O, 17F, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 131I, 바람직하게는 18F, 123I, 124I, 131I를 포함한다.
본원 화합물들 중 하나의 세포 결합을 검출하기 위하여, 샘플들은 선택된 화합물의 존재 하에서 배양되고, 이후에 세정되며, 표준 섬광 계수기(standard scintillation counter)로 계수될 수 있다. 이 분야 전문가에게 알려져 있는 대안적인 방법들이 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 방법들이 암 진단 또는 치료의 여하한 여타 방법들과 조합되어 실시될 수 있고, 여타의 이미 개발된 진단제들 및/또는 치료제들을 사용하고 x-선 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상법(MRI), 기능성 자기 공명 영상법(functional magnetic resonance imaging: fMRI), 단일 광자 방출 단층촬영(SPECT), 광학 촬상 및 초음파를 이용하는 방법들을 포함한다고 이해된다.
진단 또는 방사성핵종 치료 적용들에 있어서는 본원 발명의 화합물들이 사용되는 부위에서 또는 부위 근처에서 이들을 제조하는 것이 편리할 수 있다. 따라서, M이 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1인 본 발명의 화합물들에 대하여, 본원 발명은 추가적인 측면에서 상기 방사성영상화용 금속 이온 자체와 다른, 본 발명의 화합물들 또는 조성물들을 제조하는데 필요한 모든 구성요소들을 함유하는 단일 또는 다중-바이알 키트를 제공한다. 따라서, 본원 발명의 바람직한 단일-바이알 키트는 본원 발명의 화합물[여기서, M이 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1임] 및 주석 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 환원제의 공급원(source)를 포함한다. 게다가, 상기 키트는 선택적으로 추가적인 첨가제들을 포함하고, 예를 들어 상기 키트는 착물 형성을 위하여 원하는 값으로 pH를 조절하기 위해 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기에 의해 완충처리(buffered)된다. 선택적으로, 이러한 단일 바이알 키트는 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 만니톨, 말레에이트, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 교환 리간드(exchange ligand)들을 함유할 수 있고, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 반응 변경자(reaction modifier)들도 함유할 수 있다. 추가적인 첨가제들, 이를 테면 가용화제들(예를 들어, 사이클로덱스트린), 항산화제들(예를 들어, 아스코르브산) 및/또는 충진제들(예를 들어, NaCl)은 방사화학적 순도(radiochemical purity) 및 최종 생성물의 안정성을 향상시키기 위하여, 또는 키트 제작에 도움이 되기 위하여 이용될 수 있다. 바람직하게, 방사성핵종, 예를 들어 Lu, Tb, Bi 또는 In는 개별적으로 용액의 형태로 첨가될 것이다.
게다가, 본원 발명의 바람직한 다중-바이알 키트는 하나의 바이알 내에, 방사성핵종 자체와 다른 화학적 변화를 일으키기 쉬운(labile) 방사성핵종 착물을 형성하기 위하여 요구되는 구성요소들, 즉 교환 리간드(exchange ligand) 및 주석 염과 같은 약제학적으로 허용가능한 환원제를 포함한다. M이 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1인 본원 발명의 화합물은, pH를 최적의 값으로 조절하는데 적절한 완충용액들과 같은 선택적인 첨가제와 함께, 제 2 바이알에 담겨진다. 선택적으로, 방사성핵종은 용액의 형태로 첨가되도록 제공될 것이다.
키트의 모든 구성요소들은 액체 내에, 동결 또는 건조된 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 키트 구성요소들은 동결건조된 형태로 제공된다.
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 화합물들, 조성물들 및/또는 방법들은 본원 상세한 설명에 비추어 부적당한 실험 없이 수행되고 이루어질 수 있다. 본 기술 분야의 전문가들에게는 본원 발명의 범위에 벗어남 없이, 많은 변화들이 본원 발명에 적용될 수 있다는 점이 자명할 것이다. 본 명세서에 제공되는 실시예들은 도시를 위해서 의도된 것이고, 총망라한 것은 아니므로; 도시된 실시예들은 어떻든 본 발명을 제한하려는 것으로 인식되지 않아야 한다.
실시예들
물질들 및 방법들
모든 화학물질들은 Sigma-Aldrich사 또는 Fluka사(Buchs, Switzerland)로부터 구입되었다. 모든 화합물질들 및 용매들은 시약 등급을 가졌고, 만약 달리 언급되지 않으면 추가적인 정제 없이 사용되었다. Boc-보호화된(protected) 아미노산들은 Bachem AG사(Bubendorf, Switzerland)로부터 구입되었다. 프테로산 전구체는 Merck Eprova AG사(Schaffhausen, Switzerland)로부터 아주 값싸게 얻었고(kind gift), DOTA-아지드 및 DOTA-NHS-에스테르는 Macrocyclics사(Dallas, USA)로부터 받았다. [Na][99 mTcO4]는 0.9 % 생리식염수(saline solution)에 의해 99Mo/99 mTc-생성기(generator)[Mallinckrodt-Tyco사, Petten, the Netherlands]로부터 용출되었다. 67GaCl3는 Mallincrodt-Tyco사(Petten, the Netherlands)로부터 받았고, 177LuCl3는 Nuclear Research and Consultancy Group(NRG, Petten, the Netherlands)로부터 받았다.
반응들은 사전코팅된(precoated) 실리카 겔 60 F254 알루미늄 시트들(Merck사)을 사용하는, 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography: TLC) 또는 HPLC에 의해 모니터링되었고, EtOH 내의 닌하이드린(100 ml 내의 0.2 g)의 용액에 의해 착색되거나 UV 흡수에 의해 시각화되었다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(Fluka사; 입자 크기 0.04 내지 0.063 mm)를 사용하여 실시되었다. 분석용( Analytical) HPLC는 L-7400 가변 흡수 검출기(tunable absorption detector) 및 XBridge™ C-18 역상 컬럼(5 μM, 4.6 x 150 mm, Waters사)을 갖춘 Merck-Hitachi사 L-7000 시스템을 사용하여 실시되었다. HPLC 용매들은 0.1 % TFA를 포함한 물(용매 A)와 MeCN(용매 B), 또는 물 내의 0.1 % TFA(용매 A)와 MeOH(용매 B)이고, 1 mL/분의 유속을 갖는다. 구배(gradient)는 다음과 같다: 0 내지 15 분: 95 % A 내지 20 % A의 구배. Sep-PakR 컬럼들(Waters사)은 사용하기 전에 메탄올과 물로 세정되었다. 분석용 방사성(radio)-HPLC은 L-2450 다이오드 어레이 검출기(diode array detector) 및 역상 컬럼(Gemini C18, 5 ㎛, 4.6 x 250 mm, Phenomenex사)를 이용하는 Berthold사 무선 검파기(radiodetector)를 갖춘 Merck-Hitachi사 L-2130 시스템으로 실시되었고, 용매계로서 0 내지 15분의 80 % A, 15 내지 20분의 80 내지 30 % A, 20 내지 25분의 30 % A의 구배를 갖는 0.05 M NH4HCO3(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B), 그리고 1 mL/분의 유속을 사용하였다. 준 분취형(Semipreparative) 방사성-HPLC는 Smartline 펌프 1000, Smartline 매니저(Manager) 5000, Smartline UV 검출기 2500(Knauer사) 및 GabiStar 무선 검파기(radiodetector)(Raytest사)를 갖춘 HPLC 시스템으로 실시되었고, 용매계로서 0.05 M NH4HC03(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 이용하는 유속 4 mL/분의 역상 준 분취형 컬럼(Gemini C18, 5 ㎛, 250 x 10 mm, Phenomenex사) 및 하기와 같은 구배를 사용하였다: 0 내지 20분의 80 % A, 20 내지 25분의 80 내지 30 % A, 25 내지 30분의 30 % A.
핵자기 공명 스펙트라는 400 MHz Bruker 분광기(spectrometer)로 기록되었다. 1H 및 13C 화학적 이동들은 기준(reference)으로서 물 또는 잔여 용매 피크들에 관하여 기록되었다. 결합 상수 J의 값들은 헤르츠(Hz)로 주어졌다. 하기의 약어들은 1H-NMR 스펙트라의 설명을 위하여 사용된다: 1중선(s), 2중선(d), 3중선(t), 4중선(q), 다중선(m). 화학적 이동들의 복잡한 다중선들은 이들의 발생의 범위로서 주어진다. 저분해능(Low resolution)의 질량 스펙트라는 음성 또는 양성 이온화 모드 중 하나를 사용하는 Micromass Quattro microTM API LC-ESI에 의해 기록되었다. 고분해능의 질량 스펙트라는 Bruker FTMS 4.7T BioAPEXII에 의해 기록되었다.
세포 배양: KB 세포들[사람의 비인두암 세포주(human nasopharyngeal carcinoma cell line)]은 American Type Culture Collection사로부터 구입되었다(CCL-17). JK24-FBP 세포들은 Dr. Patrick Hwu(National Cancer Institute, Bethesda, MD)로부터 아주 값싸게 얻었다. 세포들은 5 % CO2를 함유하는 습한 분위기에서 37 ℃에서 일분자층(monolayer)들로 배양되었다. 중요하게, 세포들은 본 명세서에서 FFRPMI로 언급되는 특수한 RPMI 세포 배양 배지(엽산, 비타민 B12 및 페놀 레드를 제외한, 변형된 RPMI 1640 배지; Cell Culture Technologies GmbH사) 내에서 배양되었다. FFRPMI 배지는 10 % 열로-불활성화된(heat-inactivated) 우태혈청(fetal calf serum)[FCS, 폴레이트의 유일한 공급원(source)], L-글루타민 및 항생제[페니실린 100 IU/ml, 스트렙토마이신 100 ㎍/ml, 훈기존(fungizone) 0.25 ㎕/ml]로 보충되었다. 각각의 실험 18 내지 20 시간 전에, 세포들이 12-홈(well) 판들 내에 파종되어(7 x 105 세포들/2 ml), 융합성 일분자층들을 하룻밤 동안 형성하였다.
흡수 및 내재화 연구들: 수용체 결합 연구들은 하기의 일반적인 절차에 따라서 실시되었다: 일분자층들의 세포들은 PBS(pH 7.4)로 세정되었다. 순수한 FFRPMI 배지(FCS, L-글루타민, 항생제들 제외, 975 ㎕)만, 수용체 차단 연구들을 위한 엽산 용액(500 ㎕, 배지 내 200 μM)과 FFRPMI 배지(475 ㎕), 또는 4 % BSA를 함유하는 FFRPMI 배지가 대응되는 홈들 내로 첨가되었다. 홈 판들은 37 ℃에서 15분 동안 사전-배양되었다. 67Ga-표지된 화합물들 16 또는 6의 용액들(25 ㎕, 1.5 MBq/ml)이 각각의 홈에 첨가되었다. 판들은 37 ℃에서 4시간까지 배양되었다. 이후에, 각각의 홈은 각각 PBS 완충용액(pH 7.4)으로 두 번 또는 PBS(pH 7.4)으로 한번, 그리고 산성 박리 완충용액(acidic stripping buffer)[0.1 M 아세트산 및 0.15 M NaCl의 수용액]으로 한 번 세정되어, 세포 표면 상의 FR로부터 결합된 착물을 제거하였다. 일분자층들이 1 ml NaOH(1 M) 내에 용해되었고, 4 ml 튜브들로 옮겨졌다. 샘플들뿐만 아니라 4 표준-샘플들(25 ㎕ 표지된 67Ga-16 또는 67Ga-6)은 cobra™ II γ-계수기를 사용하여 방사능에 대하여 계수되었다. 단백질들의 농도는 각각의 샘플에 대하여 홈 당 (결과들에 나타낸 바와 같이) 0.5 mg 또는 0.3 mg 단백질을 처리한(accounted) 평균 샘플 단백질 함유량에 관하여, 샘플들의 측정된 방사능을 정규화하기 위하여 결정되었다(Thermo Scientific Pierce BCA Protein Assay, Product #23225).
알부민 결합 연구들: Superose™ 12 크기의 배제 컬럼(exclusion column)을 사용하는 알부민 결합 연구들은 하기의 일반적인 절차에 따라서 실시되었다: 화합물 16 및 6은 상기에 설명된 프로토콜에 따라서 방사성 동위 원소로 표지되었다. 1 MBq의 샘플들은 용리액으로서 PBS(pH 7.4) 내의 0.05 % tweenR 20을 사용하여, 컬럼 상에 주입되었다. 방사성의 화합물들 67Ga-16 및 67Ga-6(12 ㎕, 대략 1 MBq)는 HSA 용액 20 %(100 ㎕) 또는 인간의 혈장(100 ㎕) 중 하나와 함께 37 ℃에서 30분 동안 배양되었다. 부피 100 ㎕의 배양된 용액이 Superose™ 12 크기의 배제 컬럼 상에 주입되었다. 혈장 단백질들의 용리 및 방사성 동위 원소로 표지된 화합물의 용리는, 각각 UV 흔적(trace)[220 nm] 및 방사성 γ-흔적에 대하여 HPLC에 의해 모니터링되었다. 초원심분리 장치들을 사용하는 알부민 결합 연구들은 하기의 일반적인 절차83에 따라서 실시되었다: HPLC-정제되는 방사성 동위 원소로 표지된 화합물들 16, 6, FA2, FA4 및 22(2.5-3.0 66 MBq)는 350 ㎕의 인간의 혈장 또는 350 ㎕의 1x PBS(pH 7.4)와 함께 37 ℃에서 10분 동안 배양되었다. 샘플들은 한외 여과기(ultrafilter)[CentrifreeR, Millian로부터의 Ultracel YMT 장치들, Geneva) 상에 로딩(loaded) 되었고, 35분 동안 2000 rpm으로 원심분리되었다. 여과액(3 x 25 ㎕) 및 처음에 배양된 용액(3 x 25 ㎕, 표준)은 Cobra™ II γ-계수기를 사용하여 방사능에 대하여 계수되었다. 표준화를 위하여, PBS 내의 화합물들의 여과액을 100 %로 나타내었다. 100 % 분율(fraction)은 혈장 샘플의 여과액 내에서 발견되는 활성 화합물의 분율과 비교하였고, 혈장 샘플의 활성도는 PBS 여과액 내에서의 활성도에 대한 %로 나타내었다.
생체 외 방사선 자동 사진법( autoradiography ): 쥐의 조직 절편들(KB 종양 동종이식편들 및 신장)을 포함한 슬라이드들은 0.25 %(w/v) BSA를 포함하는 Tris-HCl 완충용액(170 mM, pH 7.6, 5 mM MgCl2를 포함) 내에서 10분 동안 실온에서 사전배양되었다. 이후에, 절편들은 67Ga-16 및 67Ga-6의 용액(1 % BSA를 함유하는 Tris-HCl 완충용액 내의 0.5 MBq/ml)과 함께 60분 동안 실온에서 배양되었다. 배양 후, 절편들은 (25 % BSA를 포함하는) 차가운 Tris-HCl 완충용액 내에서 5분 동안 두 번 세정되었고, 이후에 순수한 Tris-HCl 완충용액 내에서 5분 동안 세정되었으며, 마지막으로 차가운 이차 증류수로 세정되었다. 절편들은 공기로 건조되었고, 인광 영상 스크린(phosphor imaging screen)들에 노출되었다.
실시예 1: 3작용성 공액체 16의 합성
(a)
Figure 112014023834100-pct00028
Boc-Glu-OMe(181.5 mg, 0.65 mmol)이 DMF(1.5 ml) 내에 용해되었고, HBTU(314.2 mg, 0.83 mmol, 1.2 eq.) 및 NEt3(2 eq.)가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 용액은 NEt3(4 eq.) 및 DMF(2 ml) 내의 H-Pra-OMeㆍHCl(120.2 mg, 0.74 mmol, 1.06 eq.)에 첨가되었다. 현탁액은 하룻밤 동안 0 ℃에서 실온(RT)까지 교반되었다. 남아있는 입자들을 용해시키기 위하여 MeOH가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 3시간 동안 교반되었다. 시트르산(1 M) 및 에틸 아세테이트에 의해 생성물이 추출되었다. 유기상(organic phase)은 브라인(brine)으로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압 하에서 농축되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2C12 1:50)에 의해 정제되어, 무색 오일이 얻어졌다. 233 mg(0.63 mmol, 90 %). LC-MS[M-C5H7O2(Boc)]H+= 270.87[C17H26N2O7에 대한 계산값(calc.), 370.17].
Figure 112014023834100-pct00029
(b)
Figure 112014023834100-pct00030
1(233 mg, 0.63 mmol)은 TFA(CH2Cl2 내의 10 %) 내에 용해되었다. 용액은 실온(RT)에서 3시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:30)에 의해 정제되어, 투명한 고체로서 TFA 염이 얻어졌다. 224 mg(0.58 mmol, 92 %). LC-MS[M+H]+= 270.84(C12H18N2O5에 대한 계산값, 270.12).
Figure 112014023834100-pct00031
(c)
Figure 112014023834100-pct00032
프테로산(166.9 mg, 0.41 mmol, 1.04 eq.)은 DMF(3 ml) 내에 용해되었다. HBTU(208.9 mg, 0.55 mmol, 1.4 eq.) 및 NEt3(2 eq.)가 첨가되었다. 현탁액은 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반되었다. 현탁액은 DMF(2 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내의 2(105.2 mg, 0.39 mmol, 1 eq.)에 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:20)에 의해 정제되어, 황색 분말이 얻어졌다. 90 mg(0.14 mmol, 36 %). LC-MS[M+H]+= 647.93(C30H33N9O8에 대한 계산값, 647.25).
(d)
Figure 112014023834100-pct00033
3(22.88 mg, 35 μmol)과 4-아지도부틸-1-아민ㆍTFA(27.7 mg, 0.12 mmol, 3.4 eq.)가 3:1 tBuOH/H2O(1.1 ml) 내에서 혼합되었다. Cu(OAc)2ㆍH2O[100 mM 스템(stem) 용액으로부터, 31 ㎕, 0.1 eq.) 및 Na 아스코르베이트(100 mM 스템 용액으로부터, 1.5 mg, 0.2 eq.)가 한 방울씩(drop wise) 첨가되었다. 용액은 실온(RT)에서 여러 시간 동안 교반되었다. 용매의 일부는 감압 하에서 증발되었다. 용리액으로서 아세토니트릴 및 H2O 내의 0.1 % TFA를 사용하는 준-분취형 HPLC에 의해 정제되어, 황색 분말을 얻었다. 8.64 mg(11.3 μmol, 32 %). LC-MS[M-C3H7N(디메틸포름아미드 보호기)]+= 706.95(C34H43N13O8에 대한 계산값, 761.34).
(e)
Figure 112014023834100-pct00034
4(8.64 mg, 11.3 μmol) 및 NHS-DOTAㆍPF6(8.05 mg, 12.4 μmol, 1.1 eq.)는 DMF(0.4 ml)와 DIPEA(4 eq.)의 혼합물 내에 용해되었다. 반응은 40 ℃에서 여러 시간 동안 교반되었다. NHS-DOTAㆍPF6를 더욱 첨가함으로써, 반응이 완료되도록 하였다. 용매는 감압 하에서 증발되었고, 생성물은 추가적인 정제 없이 사용되었다. LC-MS[M-C3H7N(디메틸포름아미드 보호기)]+= 1093.02(C50H69N17O15에 대한 계산값, 1147.52).
(f)
Figure 112014023834100-pct00035
5는 MeOH/H2O의 1:1 혼합물 내에 용해되었고, NaOH(1 M)를 사용하여 pH 13으로 조절되었다. 용매는 실온(RT)에서 2시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. 얻어진 고체는 H2O 내에 다시 용해되었고, 용액은 HCl(1 M)을 사용하여 중성화되었다. 최종 정제는 용리액으로서 농도 증가된(increasing concentrations) MeOH 및 H2O과 함께 역상 SepPak 컬럼을 사용하는 고체상 추출에 의해 달성되었다. 용매의 일부는 감압 하에서 증발되었다. 화합물이 동결건조되어, 밝은 황색 분말이 얻어졌다. 4.1 mg(3.95 μmol, 35 %). LC-MS[M+Na]+= 1059.44(C44H60N16O14에 대한 계산값, 1036.45).
(g)
Figure 112014023834100-pct00036
4-p-아이오도페닐-부티르산(butric acid)[502 mg, 1.7 mmol, 1.07 eq.)은 DMF(1.5 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내에 용해되었다. HBTU(751 mg, 1.98 mmol, 1.23 eq.)가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 용액은 한 방울씩 NEt3(2 eq.) 및 DMF(1.5 ml) 내의 Boc-Lys-OMe(428 mg, 1.6 mmol)에 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 생성물은 시트르산(1 M) 및 에틸 아세테이트/n-헥산(9:1)에 의해 추출되었다. 유기상은 브라인으로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 감압 하에서 농축되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:50)에 의해 정제되어, 투명한 오일이 얻어졌다. 653.5 mg(1.23 mmol, 75 %). LC-MS[M+H]+= 532.77(C22H33IN2O5에 대한 계산값, 532.14).
Figure 112014023834100-pct00037
(h)
Figure 112014023834100-pct00038
7(568.5 mg, 1.07 mmol)은 실온(RT)에서 2시간 동안 CH2Cl2 내의 TFA 10 %에 의해 탈보호화되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:30)에 의해 정제되어, 누르스름한(slightly yellow) 타르(tar)로 TFA 염이 얻어졌다. 478.9 mg(0.88 mmol, 82 %). LC-MS[M+H]+= 432.94(C17H25IN2O3에 대한 계산값, 432.09).
Figure 112014023834100-pct00039
(i)
Figure 112014023834100-pct00040
Boc-Pra-OH(50.7 mg, 0.24 mmol, 1.06 eq.)가 DMF(1 ml) 및 NEt3(1.8 eq.) 내에 용해되었다. HBTU(101.4 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq.)가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 용액은 NEt3(1.8 eq.) 및 DMF(1.5 ml) 내의 8ㆍTFA(122.6 mg, 0.224 mmol)에 한 방울씩 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, 처음에 CH2Cl2, 이후에 MeOH/CH2Cl2 1:50)에 의해 정제되어, 황색 오일이 얻어졌다. 125 mg(0.2 mmol, 89 %). LC-MS[M+H]+= 627.86(C27H38IN3O6에 대한 계산값, 627.18).
Figure 112014023834100-pct00041
(j)
Figure 112014023834100-pct00042
9(122.2 mg, 0.195 mmol)는 CH2Cl2(10 ml) 내의 10 % TFA에 의해 탈보호화되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, 처음에 MeOH/CH2Cl2 1:30, 이후에 MeOH/CH2Cl2 1:20)에 의해 정제되어, 황색 오일로 TFA 염이 얻어졌다. 92.5 mg(0.144 mmol, 74 %). LC-MS[M+H]+= 527.87(C22H30IN3O4에 대한 계산값, 527.13).
Figure 112014023834100-pct00043
(k)
Figure 112014023834100-pct00044
Boc-Glu-OMe(38.9 mg, 0.149 mmol, 1.01 eq.)가 DMF(1 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내에 용해되었다. HBTU(60.2 mg, 0.159 mmol, 1.08 eq.)가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 용액이 DMF(1.5 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내의 10ㆍTFA(90 mg, 0.147 mmol)에 첨가되었다. 반응물(reaction)은 0 ℃에서 3시간 동안 교반되었고, 48시간 동안 5 ℃로 저장되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, MeOH/CH2Cl2 1:20)에 의해 정제되어, 투명한 오일이 얻어졌다. 53.9 mg(0.07 mmol, 48 %). LC-MS[M+H]+= 771.02(C33H47IN4O9에 대한 계산값, 770.24).
Figure 112014023834100-pct00045
(l)
Figure 112014023834100-pct00046
11(319 mg, 0.414 mmol)은 CH2Cl2(10 ml) 내의 10 % TFA에 의해 탈보호화되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, 처음에 CH2Cl2, 이후에 MeOH/CH2Cl2 1:20)에 의해 정제되어, 투명한 오일로 다중 TFA 염(multiple TFA salt)이 얻어졌다. 331.5 mg. LC-MS[M+H]+= 670.96(C28H39IN4O7에 대한 계산값, 670.19).
Figure 112014023834100-pct00047
(m)
Figure 112014023834100-pct00048
프테로산(167.6 mg, 0.41 mmol, 1.05 eq.)이 DMF(1 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내에 용해되었다. HBTU(177.9 mg, 0.47 mmol, 1.2 eq.)가 첨가되었다. 용액은 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 용액은 DMF(1.5 ml) 및 NEt3(2 eq.) 내의 12ㆍTFA(305.5 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq.)에 첨가되었다. 반응물은 0 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, 처음에 CH2Cl2, 이후에 MeOH/CH2Cl2 1:10)에 의해 정제되어, 황색 고체가 얻어졌다. 178.4 mg(0.17 mmol, 44 %).
(n)
Figure 112014023834100-pct00049
13(178.4 mg, 0.17 mmol)이 실온(RT)에서 하룻밤 동안 MeOH/NaOH(aq.) pH 12.8 (10 ml) 내에서 탈보호화되었다. 정제는 H2O 그리고 증가된 양의(increasing amounts) MeOH 및 NaOH(aq.)에 의한 용리, 역상 SepPak 컬럼을 사용하는 고체상 추출에 의해 달성되었다. 211.36 mg(0.23 mmol). LC-MS[M+H]+= 936.93(C40HtIN10O9에 대한 계산값, 936.24).
(o)
Figure 112014023834100-pct00050
14(21.9 mg, 23.4 μmol) 및 4-아지도부틸-1-아민ㆍTFA(5.24 mg, 4.7 μmol, 2 eq.)가 1:1 tBuOH/H2O(1.2 ml) 내에 혼합되었다. Cu(OAc)2ㆍH2O(100 mM 스템 용액으로부터, 0.43 mg, 0.1 eq.) 및 Na 아스코르베이트(100 mM 스템 용액으로부터, 0.93 mg, 0.2 eq.)가 한 방울씩 첨가되었다. 용액은 하룻밤 동안 실온(RT)에서 그리고 50 ℃에서 여러 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 증발되었다. 정제는 H2O, 약 염기성의 EDTA 및 농도 증가된 MeOH 및 NaOH(aq.)에 의한 용리, 역상 SepPak 컬럼을 사용하여 고체상 추출에 의해 달성되었다. 10.58 mg(10.1 μmol, 43 %). LC-MS[M+H]+= 1050.95(C44H55IN14O9에 대한 계산값, 1050.33).
(p)
Figure 112014023834100-pct00051
15(10.58 mg, 10.1 μmol) 및 NHS-DOTAㆍPF6(9.7 mg, 15.0 μmol, 1.5 eq.)가 DMF(1 ml) 및 DIPEA(2.03 eq.) 내에 용해되었다. 반응물은 40 ℃에서 여러 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었다. 고체는 염기성 물 내에 다시 용해되었고, 산으로 침전되었다. 침전물은 원심분리되었고, 고압 하에서 건조되어, 황색 분말이 얻어졌다. 6.7 mg(4.7 μmol, 46 %). LC-MS[M+H]+= 1437.76(C60H81IN18O16에 대한 계산값, 1436.51).
Figure 112014023834100-pct00052
H-Lys-(Boc)OMeㆍHCl(291.9 mg, 0.98 mmol), 3-브로모-1-프로핀(톨루엔 내의 80 %, 110.85 ㎕, 1.16 mmol, 1.2 eq.) 및 Cs2CO3(643 mg, 2.0 mmol, 2.05 eq.)가 DMF(4.5 ml) 내에서 실온(RT) 및 60 ℃에서 여러 시간 동안 교반되었다. 현탁액은 여과되었고, 용매는 감압 하에서 증발되었다. CC(SiO2, 처음에 순수한 CH2Cl2, 이후에 MeOH/CH2Cl2 1:50)에 의해 정제되어, 투명한 오일이 얻어졌다. 164.1 mg(0.55 mmol, 56 %). LC-MS[M+H]+= 298.89(C15H26N2O4에 대한 계산값, 298.19).
Figure 112014023834100-pct00053
Figure 112014023834100-pct00054
17(164.1 mg, 0.55 mmol)은 CH2Cl2 내의 10 % TFA 내에서 실온(RT)에서 3시간 동안 탈보호화되었다. 정제가 용리액으로서 H2O를 사용하는 역상 SepPak 컬럼을 사용하여 고체상 추출에 의해 달성되어, 투명한 오일이 얻어졌다. 144 mg(0.46 mmol, 84 %). LC-MS[M+H]+= 198.92(C10H18N2O2에 대한 계산값, 198.14).
실시예 2: 3작용성 DOTA - Lys - 공액체 26의 합성
(a)
Figure 112014023834100-pct00055
50 ml 순수한(abs.) DMF 내의 Fmoc-Lys(Z)-OH(Z = 벤질옥시카르보닐)의 5 g에 2.2 ml 트리에틸아민 및 4.1 g HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트)가 첨가되었다. 혼합물은 15분 동안 25 ℃에서 교반되었다. 이후에, 50 ml DMF 내의 2.2 ml 트리에틸아민 및 4.9 g의 화합물 8의 혼합물이 첨가되었다. 20시간 동안 교반한 후, 용매가 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 50 ml 메틸렌 클로라이드 내에 용해되었다. 메틸렌 클로라이드 용액은 30 ml 5 % 수성 시트르산 용액으로 두 번씩, 30 ml 수성 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 두 번씩, 그리고 30 ml의 물로 두 번씩 세정되었다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고 이후에 건조하기 위하여 증발시켜 8.4 g의 왁스 같은(waxy) 잔여물이 얻어졌고, 이는 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 95:5를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피에 의해 정제되어, 7.3 g의 순수한 19가 얻어졌다.
(b)
Figure 112014023834100-pct00056
5 g의 화합물 19는 100 ml의 메탄올 내에 용해되었고, 200 mg의 Pd/C가 첨가되었다. 혼합물은 24시간 동안 3 bar 수소를 사용하여 25 ℃에서 수소화되었다. 고체들은 여과에 의해 제거되었고, 여과액은 건조를 위하여 증발되어, 화합물 20이 얻어졌다.
(c)
Figure 112014023834100-pct00057
화합물 20(1 당량)은 CH2Cl2 내에 용해되었고, 동등한 몰(equimolar) 양의 DOTA-NHS-에스테르(Macrocyclics사로부터 구입)가 첨가되었다. 혼합물은 20시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔여물은 실리카 겔로 크로마토크래피에 의해 정제되어, 순수한 21이 얻어졌다.
(d)
Figure 112014023834100-pct00058
화합물 21(1 당량)은 CH2Cl2 내에 용해되었다. 30 당량의 디에틸아민의 첨가 후, 혼합물은 20시간 동안 교반되었다. 건조하기 위하여 증발한 후, 잔여물은 실리카 켈로 크로마토그래피에 의해 정제되어, 순수한 22가 얻어졌다.
(e)
Figure 112014023834100-pct00059
Fmoc-Glu-OMe(1 당량)가 순수한 DMF 내에 용해되었다. 2 당량의 디이소프로필에틸아민 및 1.1 당량의 HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트)의 첨가 후, 혼합물은 15분 동안 25 ℃에서 교반되었다. 이후에, DMF 내의 1 당량의 화합물 22의 용액이 첨가되었고, 혼합물은 20 시간 동안 교반되었다. 용매가 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 메틸렌 클로라이드 내에 용해되었다. 메틸렌 클로라이드 용액은 5 % 수성 시트르산 용액으로 두 번씩, 수성 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 두 번씩, 그리고 물로 두 번씩 가용 물질을 제거하였다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 건조하기 위하여 증발되어 잔여물이 얻어졌고, 이는 실리카 겔로 크로마토그래피에 의해 정제되어, 순수한 23이 얻어졌다.
(f)
Figure 112014023834100-pct00060
화합물 23(1 당량)은 CH2Cl2 내에 용해되었다. 30 당량의 디에틸아민의 첨가 후, 혼합물은 20시간 동안 교반되었다. 건조하기 위하여 증발한 후, 잔여물은 실리카 켈로 크로마토그래피에 의해 정제되어, 순수한 24가 얻어졌다.
(g)
Figure 112014023834100-pct00061
N2-(N,N-디메틸아미노메틸렌)-10-포르밀프테로산(1 당량)이 순수한 DMF 내에 용해되었다. 2 당량의 트리에틸아민 및 1.2 당량의 HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트)가 첨가되었고, 혼합물이 30분 동안 교반되었다. 이후에, 순수한 DMF 내의 화합물 24의 용액이 첨가되었고, 혼합물이 20시간 동안 25 ℃에서 교반되었다. 용매가 진공 하에서 제거된 후, 잔여물은 메틸렌 클로라이드 내에 용해되었다. 메틸렌 클로라이드 용액은 5 % 수성 시트르산 용액으로 두 번씩, 수성 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 두 번씩, 그리고 물로 두 번씩 세정되었다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 건조하기 위하여 증발되어 잔여물이 얻어졌고, 이는 실리카 겔로 크로마토그래피에 의해 정제되어, 순수한 25가 얻어졌다.
(h)
Figure 112014023834100-pct00062
화합물 25(1 당량)는 테트라하이드로푸란 내에 용해되었고, 물 내의 수산화리튬(3 당량)의 수용액이 첨가되었다. 25 ℃에서 4시간 후, 혼합물은 수성 염산의 첨가에 의해 pH=1로 산성화되었다. 50 ℃까지 2시간 동안 가열한 후, 혼합물은 25 ℃로 냉각되었고, 침전된 생성물은 원심분리에 의해 분리되었다.
실시예 3: 3작용성 DOTA-Lys-공액체 26의 대안적인 합성
Figure 112014023834100-pct00063
Fmoc-Lys(Boc)-OH(6.4 g, 13.7 mmol)가 무수(dry) N,N-디메틸포름아미드(53 ml) 내에 용해되었다. 트리에틸아민(3.75 ml) 및 HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, 5.2 g)의 첨가 후, 용액은 실온에서 15분 동안 교반되었다. 무수 N,N-디메틸포름아미드(64 ml) 및 트리에틸아민(3.75 ml) 내의 화합물 8(6.4 g, 13.7 mmol)의 혼합물이 첨가되었다. 반응 혼합물은 17시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 고체들을 빼내었고, 여과액이 40 ℃에서 진공 하에서 증발되어, 유성(oily) 잔여물이 얻어졌다. 잔여물은 메틸렌 클로라이드(100 ml) 내에 용해되었고, 5 % 수성 시트르산 용액(3 x 50 ml)으로, 수성 5 % 탄산수소나트륨(3 x 50 ml)으로, 그리고 물(50 ml)로 가용 물질을 제거하였다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되어, 화합물 27(7.2 g, 60 % 수율)이 얻어졌고, 이는 추가적인 정제 없이 화합물 28의 합성에 사용되었다.
Figure 112014023834100-pct00064
무수 메틸렌 클로라이드(36 ml) 내의 화합물 27(7.2 g 미정제 생성물)에 디에틸아민(36 ml)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었고, 이후에 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되었다. 이후에, 메틸렌 클로라이드/메탄올 90:10(50 ml)의 혼합물이 잔여물에 첨가되었고, 고체들이 제거되었다. 여과액은 전조하기 위하여 증발되었고, 잔여물은 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 90:10 및 SiO2(70 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 흰색 고체[SiO2, Rf=0.34(CH2Cl2/MeOH/90:10)]로서 화합물 28(4.1 g, 76 % 수율)이 얻어졌다.
Figure 112014023834100-pct00065
무수 N,N-디메틸포름아미드(34 ml) 내의 N2-이소부티릴-10-트리플루오로아세틸-엽산-α-메틸에스테르(3.4 g, 5.54 mmol, WO 2009/082606에 따라 제조됨)의 용액에, 트리에틸아민(1.5 ml) 및 HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, 2.1 g)이 첨가되었고, 혼합물은 10분 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(38 ml) 내의 화합물 28(3.8 g, 5.8 mmol)의 용액이 첨가되었고, 혼합물은 20시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 메틸렌 클로라이드(128 ml) 내에 용해되었고, 5 % 수성 시트르산(50 ml)으로, 5 % 수성 탄산수소나트륨(50 ml)으로, 그리고 물(50 ml)로 세정되었다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되어 황백색(off-white) 거품(7.2 g)이 얻어졌고, 이는 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 93:7 및 SiO2(210 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황백색 거품이 얻어졌으며, 이는 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5 및 SiO2(250 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제되어, 황백색 거품으로 화합물 29(3.7 g, 53 % 수율)이 얻어졌다, Rf=0.33(SiO2, CH2Cl2/MeOH/90:10).
Figure 112014023834100-pct00066
메틸렌 클로라이드(88 ml) 내의 화합물 29(3.5 g, 2.77 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산(8.8 ml) 및 트리이소프로필실란(0.88 ml)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고, 이후에 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 90:10 및 SiO2(235 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 거품(2.8 g, 79 % 수율)으로 화합물 30이 얻어졌다, Rf=0.16(SiO2, CH2Cl2/MeOH/90:10).
Figure 112014023834100-pct00067
무수 N,N-디메틸포름아미드(12.5 ml) 내의 DOTA-트리스(tBu)에스테르(224 mg, 0.39 mmol, Macrocyclics사로부터 구입, No. B-260)의 용액에, HBTU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오로-포스페이트, 148 mg) 및 트리에틸아민(54.2 ㎕)이 첨가되었다. 5분 동안 실온에서 교반한 후, 트리에틸아민(54.2 ㎕) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 내의 화합물 30(500 mg, 0.39 mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 실온에서 교반되었고, 이후에 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 메틸렌 클로라이드(25 ml) 내에 용해되었고, 5 % 수성 시트르산(2 x 5 ml)으로, 5 % 수성 탄산수소나트륨(2 x 5 ml)으로, 그리고 물(2 x 5 ml)로 세정되었다(washed). 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 40 ℃에서 진공 하에서 증발되어 황색 거품(0.5 g)이 얻어졌고, 이는 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올 93:7 및 SiO2(17 g)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 거품으로서 화합물 31(0.43 g, 64 % 수율)이 얻어졌다, Rf=0.45(SiO2, CH2Cl2/MeOH/90:10).
화합물 26은 화합물 31로부터 하기의 절차에 따라서 얻어졌다: 메틸렌 클로라이드(20 ml) 내의 화합물 31(0.43 g, 0.25 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(20 ml)이 첨가되었고, 얻어진 용액은 20 시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 건조하기 위하여 40 ℃에서 진공 하에서 증발되었고, 잔여물은 테트라하이드로푸란(20 ml) 내에 용해되었다. 이후에, 물(20 ml) 내의 수산화리튬(120 mg)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 20시간 동안 교반되었다. 테트라하이드로푸란은 40 ℃에서 감압 하에서 제거되었고, 남은 수용액에 수성 1 M 염산(2.6 ml)가 pH=3일 때까지 첨가되었다. 침전된 생성물은 원심분리[5000 rpm(rounds per min.)]에 의해 분리되었고, 물(4 x 3 ml)로 세정되었다(washed). 생성물이 40 ℃에서 진공 하에서 48시간 동안 건조되어, 황색을 띠는 오렌지색(orange-yellow) 고체로서 화합물 26(279 mg, 82 % 수율)이 얻어졌다. HPLC: 97.0 % area. [5.9 mg 생성물은 5 ml 물 및 3 방울의 완충용액(200 ml 물 내에 4g Na2CO3 및 4 g KHCO3가 용해됨) 내에 용해됨, 주입 부피: 2 ㎕, 컬럼: Phenomenex, XB-C18, 75 x 4.6 mm, 2.6 ㎛, 용리액 A: 물 내의 0.1 % 트리플루오로아세트산, 용리액 B: 물 내의 0.1 % 트리플루오로아세트산 아세토니트릴 /90:10, 유속: 2.0 ml/분, 압력: 230 bar, 구배: 20분 동안 0 % 용리액 B에서부터 100 % 용리액 B까지, UV-검출기, 파장 230 nm]. LC-MS: [M+H]+= 1356.8(C57H78IN18O16에 대한 계산값, 1355.5).
실시예 4: 3작용성 DOTA-Lys-α-공액체 32의 합성
Figure 112014023834100-pct00068
실시예 4와 유사하게, N2-이소부티릴-10-트리플루오로아세틸-엽산-α-메틸에스테르 대신에 N2-이소부티릴-10-트리플루오로아세틸-엽산-γ-메틸에스테르를 사용하여 합성이 달성되었다(N2-이소부티릴-10-트리플루오로아세틸-엽산-γ-메틸에스테르는 WO 2009/082606에 따라서 N2-이소부티릴-10-트리플루오로아세틸-엽산-α-메틸에스테르와 유사하게 제조됨).
화합물 32는 황색을 띠는 오렌지색 고체로 얻어졌다. HPLC: 95.0 % area(화합물 26의 분석에 대하여 설명된 바와 같은 동일한 방법). LC-MS: [M+H]+= 1356.6(C57H78IN18O16에 대한 계산값, 1355.5).
실시예 5: 3작용성 공액체 [ 18 F] FDG - AB -폴레이트 34의 합성
(a)
Figure 112014023834100-pct00069
클릭(click) 반응을 통하여 18F-치환된 글루코오스를 폴레이트에 커플링하기 위하여 사용되는 3,4,6-트리-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노실 아지드 전구체가, 문헌의 절차들(예를 들어, Maschauer and Prante, Carbohydr. Res. 2009, 753; Takatani et al Carbohydr. Res. 2003, 1073)에 따라서 얻어졌다.
(b) 2-[18F]플루오로글루코피라노실 아지드 33의 방사선합성(Radiosynthesis)
무수 18F-플로라이드-크립테이트 착물에, 0.30 mL의 무수 아세토니트릴 내의 전구체인 3,4,6-트리-O-아세틸-2-O-트리플루오로메탄술포닐-β-D-만노피라노실 아지드(3.0 mg, 6.5 μmol)가 첨가되었다. 혼합물이 5분 동안 80 ℃에서 교반되어, 방사성-UPLC 분석에 따라서 최대 75 % 18F-혼입(incorporation)이 얻어졌다. 5분간 냉각하고 8 mL의 물을 첨가한 후, 혼합물이 역상 카트리지[Sep-Pak C18 Plus; Waters; MeOH 및 H2O로 전처리됨(preconditioned)]를 통하여 통과되었다. 카트리지는 5 ml의 물로 세정되었다. 18F-표지된, 보호된 중간체인 3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-2-[18F]플루오로글루코피라노실 아지드는, 2.0 mL의 아세토니트릴에 의해 또 다른 10 ml 밀봉된 반응 용기 내로 용출되었고, 감압 및 질소 흐름(stream) 하에서 80 ℃에서 건조되었다. 가수분해를 위하여, 0.25 ml의 60 mM 수산화나트륨 용액이 첨가되었고, 혼합물은 5분 동안 65 ℃까지 가열되어, 탈아세틸화(deacetylation)가 완료되었다. 냉각 후, 혼합물은 0.25 ml의 60 mM 염화수소 용액으로 중성화되었고, 추가적인 정제 없이 클릭 반응에 직접 사용되었다.
(c) 폴레이트 알킬 전구체 14로의 커플링
단계 (b)에서 얻어진 탈보호화된 2-데옥시-2-[18F]플루오로글루코피라노실 아지드 33이 300 ㎕ DMF 내의 폴레이트 알킨 14를 함유하는 또 다른 반응 용기 내로 옮겨졌고, 이후에 10 ㎕ 0.1 M Cu(OAc)2 용액 및 20 ㎕ 0.1 M 소듐 아스코르베이트 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 15분 동안 교반되었다. 3 ml의 0.05 M NH4HCO3 용액의 첨가 후, 혼합물은 준-분취형 방사성-HPLC 시스템에 투입(submitted)되었다. 생성물의 일부분(product fraction) [18F]FDG-알부민결합체 폴레이트(RT = 19.3분)가 20 ml의 물 내로 수집되었고, 혼합물은 역상 카트리지[Sep-Pak C18 light; Waters; EtOH(5 ml) 및 H2O(5 ml)로 전처리됨]를 통하여 통과되었다. 카트리지는 10 ml의 물로 세정되었고, 18F-표지된 생성물 [18F]FDG-알부민결합체 폴레이트 34가 1.0 ml의 에탄올에 의해 멸균된 발열물질이 없는(pyrogen-free) 바이알 내로 용출되었다. 에탄올의 증발 후, 최종 생성물 용액은 2 ml PBS에 의해 주입용으로 희석되었다.
언제나 95 % 초과의 방사화학적 순도로 3시간의 총 합성 시간 후에, 분리된 생성물의 전반적인 붕괴-보정 수율(decay-corrected yield)은 1 내지 2 %에 달하였다. [18F]FDG-알부민결합체 폴레이트 34의 비방사능(specific activity)은 대략 40 내지 50 GBq/μmol이었다.
[18F]FDG-알부민결합체 폴레이트의 logD7 .4 값은 shake flask 방법에 의해 -3.2±0.4로 밝혀졌다.
실시예 6: 실시예 1(f) 및 1(p)의 화합물들의 방사성 동위 원소 표지화(radiolabelling)
(a) 67Ga 및 177Lu에 의한 방사성 동위 원소 표지화
15 ㎕ 부피의 화합물 16 및 화합물 6(1 mM)이 250 ㎕의 Na-아세테이트 완충용액(0.4 M, pH 5) 및 67GaCl3 용액(40 MBq, 2.7 x 10-11 mol) 또는 177LuCl3 용액(30 nmol 화합물에 대하여 50 MBq, 0.7 x 10-11 mol)과 함께 혼합되었다. 혼합물은 30분 동안 90 ℃에서 배양되었고, 이후에 실온(RT)까지 냉각되었다. DTPA 용액(10 ㎕, 5 mM, pH 5)은 각각 미반응한 잠재적인 미량의 67Ga 또는 177Lu의 착물화를 위하여 첨가되었다. 품질 관리는 HPLC에 의해 실시되었다. HPLC 시스템은 가변 흡광도 검출기(tunable absorbance detector)를 포함하는 Waters 시스템 및 Unispec 다중채널 분석기 및 γ-검출기(multichannel analyzer γ-detector) 그리고 Waters XTerraR MS C18(5 ㎛, 4.6 mm x 150 mm)를 포함하고, 30분 동안 80 % 메탄올까지의 선형 구배를 가지는 메탄올, 및 pH 2.25나 pH 7.5에서 수성 0.05 M 트리에틸암모늄 포스페이트 완충용액으로 이루어지는 용리액을 포함한다. 생체 외 세포 실험들 및 알부민 결합 어세이를 위하여, 화합물들 67Ga-16 및 67Ga-6 또는 177Lu-16 및 177Lu-6은 각각 HPLC에 의해 정제되었다. 모든 생체 외 실험들을 위하여, 방사성 화합물들이 HPLC에 의해 정제되었다. 방사능 피크가 수집되었고, PBS에 의해 희석되었다. MeOH가 N2의 흐름 하에서 제거되었다.
Figure 112014023834100-pct00070
(b) 99 mTc(CO)3에 의한 방사성 동위 원소 표지화
0.9 % 생리식염수 내의 용출된 [Na][99 mTcO4](1 ml, 2 내지 10 GBq)가 N2 분위기 하에서 Isolink사 키트[4.5 mg BC, 2.9 붕사(Borax), 7.8 mg Na2(CO)3, 9 mg Na-K-타르트레이트]에 첨가되었다. 용액은 20분 동안 100 ℃까지 가열되었고, 이후에 실온(RT)까지 냉각되었으며, 산성 HCl/포스페이트 완충용액을 사용하여 중성화되었다. PBS(250 ㎕의 1 x, pH 7.4), 50 nmol의 화합물 FA2, FA4 또는 22 및 200 ㎕의 99mTc(CO)3(H2O)3[대략 0.8 GBq]가 페니실린 바이알 내에서 혼합되었고, 45분 동안 80 ℃까지 가열되었다. 방사성 동위 원소 표지화의 특성은 상기에 언급된 프로토콜에 따라서 HPLC를 통해 분석되었다.
실시예 7: 177 Lu -방사성 동위 원소로 표지된 DOTA - AB -폴레이트 16의 생체 외 안정성
177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16이 대조구 화합물보다 사람의 혈장 및 PBS 내에서 더 높은 안정성을 나타내었다[도 1, 색칠된(filled) 사각형들: PBS 내의 177Lu-DOTA-폴레이트, 색칠된 삼각형들: 혈장 내의 177Lu-DOTA-폴레이트, 색칠된 원들: PBS 내의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트, 색칠된 마름모들: 혈장 내의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트]. PBS 내의 대조구 화합물인 177Lu-DOTA-폴레이트의 상대적으로 빠른 하락(degradation)의 이유는 여전히 밝혀지지 않았다. 방사성폴레이트들 둘 모두는 KB 종양 세포들[FR을 과발현하는 사람의 자궁경부암(cervical carcinoma) 세포주]로의 FR-특이적 결합을 나타내었다. 흡수는 높았고, 두 가지 화합물들 모두 비슷하였다. 0.5 mg 세포 단백질 당 총 첨가된 방사성 트레이서(radiotracer) 중 약 75 %가 (37 ℃에서 2시간 배양 후) 정상 상태(steady state)에서 결합되었고, 177Lu-DOTA-AB-폴레이트의 경우에 총 첨가된 방사성 트레이서 중 약 30 %, 그리고 대조구 화합물의 경우에 총 첨가된 방사성 트레이서 중 15 %가 내재화되었다.
실시예 8: FR -양성 KB -세포들 내에서의 177 Lu -방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16의 내재화 및 세포 흡수
옥탄올/PBS pH 7.4 분배계수(logD 값)의 측정은 높은 마이너스 값들(177Lu-DOTA-AB-폴레이트 16의 경우에 -4.04±0.01, 및 177Lu-DOTA-폴레이트의 경우에 -4.44±0.29)을 나타내었다. 방사성 트레이서들의 일부에 결합된 알부민의 측정을 위하여 실시된 필터 시험(Filter test)들에서 177Lu-DOTA-AB-폴레이트의 약 90 % 결합이 나타났으나, 대조구 화합물은 알부민과의 결합을 나타내지 않았다[도 2(왼쪽에서 오른쪽으로): (세로 줄무늬) 막대 1 및 (대각선 줄무늬) 막대 3: 각각 2시간에서의 177Lu-DOTA-폴레이트, 및 4시간에서의 177Lu-DOTA-폴레이트; (가로 줄무늬) 막대 2 및 (색칠된) 막대 4: 각각 2시간에서의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트, 및 4시간에서의 177Lu-DOTA-AB-폴레이트].
실시예 9: KB -종양을 가지는 쥐들 내에서의 177 Lu -방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16의 생체 내 분포 연구
생체 내에서, KB 종양 이종이식편들을 가지는 털 없는 암컷 쥐들 내에서 실험들이 실시되었다. 쥐들은 각각 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16 또는 대조구 화합물 177Lu-DOTA-폴레이트 중 어느 하나를 주입한 후에 상이한 시점들에서 안락사되었다. 예상대로, 대조구 화합물(주입 4시간 후에 ~ 0.2 % ID/g, 및 주입 24시간 후에 ~ 0.05 ID/g)과 비교하여, 혈액 내에서 177Lu-DOTA-AB-폴레이트 16의 증가된 순환 시간(주입 4시간 후에 > 4 % ID/g, 및 주입 24시간 후에 > 1 % ID/g)을 발견하였다. 177Lu-DOTA-AB-폴레이트 16의 종양 흡수는 주입 4시간 후 벌써 매우 높았고, 이후에도 유지되었다. 이는 대조구 화합물에 의해 달성되는 흡수보다 약 4배 더 높았다(4.98±1.21 % ID/g, 주입 4시간 후). 대조적으로, 신장 흡수는 대조구 화합물의 경우에 70 % 이상 ID/g과 비교하여, 177Lu-DOTA-AB-폴레이트의 주입 4시간 및 24시간 후에는 겨우 약 30 %였다. 알부민 결합 잔기 때문에, DOTA-폴레이트의 조직 분배는 종양-대-신장 비율이 몇 배로 증가되었다는 점에서 상당히 개선될 수 있었다[도 3 참조: 177Lu-DOTA-AB-폴레이트의 주입 4시간 후 및 24시간 후의 KB-종양을 가지는 쥐들 내의 생체 내 분포(왼쪽에서 오른쪽으로 흰색 막대 3 및 검은색 막대 4), 및 대조구 화합물 177Lu-DOTA-폴레이트의 주입 4시간 후 및 24시간 후의 KB-종양을 가지는 쥐들 내의 생체 내 분포(왼쪽에서 오른쪽으로 점으로 표시된 막대 1 및 줄무늬가 있는 막대 2)]. 도 4(a)는 59 MBq의 투여량으로 주입 3시간 후(왼쪽 이미지)와 주입 24시간 후(오른쪽 이미지)의 KB 종양 이종이식편(T) 및 신장(K)에서의 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16의 흡수를 나타낸다. 도 4(b)는 58 MBq의 투여량으로 주입 2시간 후(왼쪽 이미지)와 주입 48시간 후(오른쪽 이미지)의 KB 종양 이종이식편(T) 및 신장(K)에서의 161Tb-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16의 흡수를 나타낸다.
도 5는 일정시간(19일) 동안 KB 종양을 가지는 털 없는 쥐들에 있어서 치료 효능을 나타낸다. 쥐들은 치료 5일 전에 각각의 어깨부분 상에 4.5 Mio KB 종양 세포들이 접종되었다. 그룹 A는 177Lu-방사성 동위 원소로 표지된 DOTA-AB-폴레이트 16이 주입된 지 t = 0일의 쥐들을 나타낸다. 그룹 B는 대조구, 즉 PBS(pH 7.4)가 주입된 지 t = 0일의 쥐들을 나타낸다. 도 5(a)는 시간(x-축)에 대한 그룹 A(색칠된 마름모들) 및 그룹 B(색칠된 삼각형들)의 상대적인 종양 크기(y-축)를 나타낸다. 도 5(b)는 t = 17일의 결과들을 나타낸다.
실시예 10: KB -종양을 가지는 쥐들 내에서의 18 F- FDG - AB -폴레이트 34의 생체 내 분포 연구
생체 내에서, KB 종양 동종이식편들을 가지는 털 없는 암컷 쥐들 내에서 실험들이 실시되었다.
동물들에게 측면 꼬리 정맥을 통하여 ~3 MBq의 [18F]FDG-AB-폴레이트 34가 주입되었다. 방사성 트레이서 주입 2시간 후에 동물들이 희생되었다. 장기들 및 조직들이 해부되었고, γ-계수기(Wizard, PerkinElmer)로 측정되었다. 혼입된(incorporated) 방사능은 조직의 그램 당 투입된 투여량의 백분율(%ID)로 나타내었다. 생체 내 분포 데이타는 표 1에 요약되었다.
표 1: 생체 외에서 주입 2시간 후 KB 종양 동종이식편들을 가지는 털 없는 쥐들 내에서 [18F]FDG-AB-폴레이트에 대한 생체 내 분포 연구들
Figure 112014023834100-pct00071
Figure 112014023834100-pct00072

Claims (35)

  1. 식 XIa 내지 XIe 중 하나를 가지는 화합물
    Figure 112019084979416-pct00090

    Figure 112019084979416-pct00091

    Figure 112019084979416-pct00092

    [여기서
    Y6, Y7은 서로 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며,
    Y8은 H, C(1-6)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-4)알킬이며,
    A1은 H이며,
    A3은 H이며,
    M은 킬레이트화된 금속 방사성핵종 M1 및 감마- 또는 양전자-방출 비-금속 방사성핵종 M2로부터 선택되는 방사성핵종-기반의 치료용 잔기 또는 진단용 잔기이고, 여기서 M1은 금속 방사성핵종과 착물화되는, DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종이며, 여기서 M2는 18F이며,
    m1이 0이고 m2는 2이거나, m1이 2이고 m2는 0이고,
    L2는 공유 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며,
    L3'는 직쇄형이나 분지형 C(1-8)알킬이며, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 OR', NHR' 또는 CO2R'로 치환되고, 여기서 하나 이상의 비-인접한 CH2기들은 독립적으로 -CO-O-,또는 -NR'-CO-로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, 여기서 R'는 H 또는 C(1-8)알킬을 나타내고,
    S1, S2는 서로 독립적으로 단일 결합, 또는 직쇄형이나 분지형 C(1-6)알킬로부터 선택되는 스페이서이고,
    D1은 I이고,
    D2는 -COOH이며,
    p, q는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임].
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 M은 금속 방사성핵종과 착물화되는, DTPA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, EDTA, TETA, NOTA, DOTMA로부터 선택되는 킬레이트화된 금속 방사성핵종인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 식을 가지는 화합물
    Figure 112019084979416-pct00093

    또는
    Figure 112019084979416-pct00094

    [여기서
    Y6, Y7은 서로 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며,
    Y8은 H, C(1-6)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-4)알킬이며,
    Ra는 H 또는 C(1-8)알킬임].
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 식을 가지는 화합물
    Figure 112019084979416-pct00095

    또는
    Figure 112019084979416-pct00096

    또는
    Figure 112019084979416-pct00097

    [여기서
    Y6, Y7은 서로 독립적으로 H 또는 C(1-6)알킬이며,
    Y8은 H, C(1-6)알킬, -OR', -COR' 및 할로겐으로 치환된 -COR'로부터 선택되고, 여기서 R'는 H 또는 C(1-4)알킬이며,
    Ra는 H 또는 C(1-8)알킬임].
  5. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 포함하는 진단용 핵 영상화를 위한 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 포함하는 암 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 생체 외 또는 생체 내에서 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단(population)에 대한 진단용 영상화에 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물.
  8. 진단 영상이 필요한 환자(subject)에게 편리하고 효과적인 투여에 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물.
  9. 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단에 대한 진단용 영상화 방법에 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물에 있어서,
    상기 방법이 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount)으로 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 투여하는 단계; 및
    상기 세포 또는 세포들의 집단에 대한 진단 영상을 얻는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 진단용 영상화가 생체 외 또는 생체 내에서 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단에 대하여 실시되는 방법인, 폴레이트-수용체를 발현하는 세포 또는 세포들의 집단에 대한 진단용 영상화 방법에 사용하기 위한 화합물.
  11. 조직 샘플 내에서 폴레이트 수용체를 발현하는 세포의 생체 외 검출을 위한 방법에 있어서,
    상기 방법이 결합이 일어날 수 있는 조건들 및 충분한 시간 동안 효과적인 양들의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물과 상기 조직 샘플을 접촉시키는 단계; 및
    이러한 결합을 PET 영상에 의해 감지하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 피검체(subject)의 모니터링(monitoring) 또는 진단용 영상화 방법에 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물에 있어서,
    (ⅰ) 진단 영상에 충분한 양(diagnostic imaging amount)으로 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 투여하는 단계; 및
    (ⅱ) PET를 사용하여 상기 하나 이상의 화합물로부터의 신호를 감지함으로써, 진단용 영상화를 실시하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  13. 피검체 내의 암 치료를 모니터링하는 방법에 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물에 있어서,
    (ⅰ) 치료 활성 성분(therapeutically active)과 조합되는, 하나 이상의 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 진단 영상에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계; 및
    (ⅱ) 암 치료 과정을 따라서 PET를 사용하여 상기 하나 이상의 화합물로부터의 신호를 감지함으로써, 진단용 영상화를 실시하는 단계를 포함하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 방법이 암 진단 또는 치료의 방법들과 조합되어 사용되는 방법인 피검체의 모니터링 또는 진단용 영상화 방법에 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 방법이 암 진단 또는 치료의 방법들과 조합되어 사용되는 방법인 피검체 내의 암 치료를 모니터링하는 방법에 사용하기 위한 화합물.
  16. 삭제
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