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KR101813025B1 - 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법 - Google Patents

글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101813025B1
KR101813025B1 KR1020127008072A KR20127008072A KR101813025B1 KR 101813025 B1 KR101813025 B1 KR 101813025B1 KR 1020127008072 A KR1020127008072 A KR 1020127008072A KR 20127008072 A KR20127008072 A KR 20127008072A KR 101813025 B1 KR101813025 B1 KR 101813025B1
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acid
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스페냐 레너
샤오-쥔 왕
토마스 비르트
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112012025141617-pct00025

위의 화학식 III에서,
R1은 제1항에 따라 정의된 바와 같다.

Description

글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법{Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives}
본 발명은 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 III]
Figure 112012025141617-pct00001
위의 화학식 III에서,
R1, R2 및 R' 치환체는 아래에 정의된 바와 같다.
추가로, 본 발명은 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법의 중간체 및 출발 물질의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 방법의 용도에 관한 것이다.
제WO 2005/092877호에는 화학식
Figure 112012025141617-pct00002
의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체(여기서, R1 내지 R6 및 R7a, R7b 및 R7c 그룹은 문헌에 정의된 바와 같다)가 기재되어 있다. 이러한 화합물은 나트륨 의존적 글루코스 공수송체 SGLT, 특히 SGLT2에 대해 귀중한 억제 효과를 갖는다.
제2006/117359호에는 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠의 결정형 및 이의 합성방법이 기재되어 있다.
제WO 2006/120208호에는 화학식 I의 화합물의 몇 가지 합성방법이 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112012025141617-pct00003
위의 화학식 I에서,
R1은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이다.
당해 문헌의 실시예 XVIII은 1-클로로-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시-벤질)-벤젠의 합성에 관한 것이다. 여기서 변형 E에 따르면, (S)-3-[4-(5-요오도-2-클로로-벤질)-페녹시]-테트라하이드로푸란은 저온에서 THF 중의 i-PrMgCl/LiCl과 반응하여 유기금속 중간체를 형성한다. 수성 켄칭 단계에서 수성 NH4Cl 용액(25중량%)을 가한다. 메틸-3급-부틸에테르를 가한 후, 중간체 생성물을 포함하는 유기 층을 분리한다. 당해 공정을 업스케일링(upscaling)하려는 시도에서, 수성 상과 유기 상의 분리는 예를 들면, 3개의 상이 형성됨으로써 곤란함을 유발할 수 있다는 것이 관찰되었다.
발명의 목표
본 발명의 목표는 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠의 유리한 제조방법; 특히 생성물을 고수율로, 고순도의 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 수득할 수 있고, 생성물의 제조를 상업적인 규모에서 낮은 기술적 비용 및 높은 공간/시간 수율로 가능하게 하는 확고한 방법을 찾아내는 것이다.
본 발명의 또 다른 목표는 수성 상 및 유기 상의 신뢰할 만하고 용이한 분리를 가능하게 하는 수성 켄칭 단계를 포함하는 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 상업적으로 실행 가능한 제조방법을 찾아내는 것이다.
본 발명의 또 다른 목표는 이전의 언급한 제조방법의 출발 물질의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 기타 목표는 위의 설명 및 다음 설명으로부터 직접적으로 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 목적
제1 측면에서 본 발명은
(S2): 화학식 VI의 유기금속 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중의 화학식 IV의 글루코노락톤과 반응시키는 단계;
(S3): 1종 이상의 산을 포함하는 수용액을 가하여 반응 혼합물이 수성 상 및 유기 상을 형성함으로써 유기 상의 pH 범위가 약 0 내지 7이 되도록 하는 단계;
(S4): 수성 상으로부터 단계(S2)에서 수득된 부가물을 포함하는 유기 상을 분리하는 단계; 및
(S5): 수득된 부가물을 1종 이상의 산의 존재하에 물 또는 알코올 R'-OH(여기서, R'는 C1 -6-알킬이다) 또는 이들의 혼합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112012025141617-pct00004
[화학식 IV]
Figure 112012025141617-pct00005
[화학식 VI]
Figure 112012025141617-pct00006
위의 화학식 III, IV 및 VI에서,
R1은 C1 -3-알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, (R)-테트라하이드로푸란-3-일, (S)-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고,
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1 -8-알킬)카보닐, (C1 -8-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C1 -3-알킬)-카보닐, 페닐-C1 -3-알킬, 알릴, RaRbRcSi, CRaRbORc(여기서, 2개의 인접한 그룹들 R2는 서로 연결되어 브릿징 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있다)이고,
R'는 수소 또는 C1 -6-알킬이고,
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬인 한편, 상기 알킬 그룹은 할로겐으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되는 한편,
위의 그룹의 정의에서 언급된 상기 페닐 그룹은 L1로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
M은 Li, Mg 또는 MgQ(여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다)이다.
단계(S3)에서 수성 상과 유기 상의 분리는 유기 상의 pH 범위가 약 0 내지 7인 경우 상업적인 규모의 공정에 보다 신뢰할 만하고, 따라서 보다 적합하다고 밝혀졌다. 따라서, 단계(S3)에서 1종 이상의 산을 포함하는 수용액을 반응 혼합물에 가하여 유기 상의 pH 범위가 약 0 내지 7이 되도록 한다. 상 분리의 개선의 결과, 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 전체 제조방법이 생성물이 상업적으로 실행 가능한 규모에서 고수율 및 고순도로 수득되는 확고한 방법인 것으로 입증되었다. 추가의 이점은 공정 동안 용매의 변경을 최소로 유지시키고, 전체 공정에 대한 시간 길이가 최소화된다는 점이다.
제WO 2006/120208호의 실시예 XVIII의 위에서 기재된 변형 E에서는 NH4Cl 수용액(25중량%)을 사용한 수성 켄칭 단계가 또한 수행되었다. 그러나, 당해 공정을 업스케일링하려는 시도에서, 수성상과 유기 상의 분리가 예를 들면, 3개의 상을 형성함으로써 곤란함을 유발할 수 있다는 점이 관찰되었다. 당해 실시예에 따르면, 본 발명의 단계(S3)에 따르는 바람직한 pH 범위를 벗어나는 pH 약 9 내지 10이 유기 상에서 측정된다.
또 다른 측면에서 본 발명은 (S6) 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체를 환원제와 반응시키는 단계를 포함하여 화학식 II의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체를 합성하기 위한, 위에서 및 아래에 기재된 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법의 용도에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112012025141617-pct00007
화학식 III
Figure 112012025141617-pct00008
위의 화학식 II 및 III에서,
R1은 C1 -3-알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, R-테트라하이드로푸란-3-일, S-테트라하이드로푸란-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고,
R2는 서로 독립적으로 수소, (C1 -8-알킬)카보닐, (C1 -8-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐, 페닐-(C1 -3-알킬)-카보닐, 페닐-C1 -3-알킬, 알릴, RaRbRcSi, CRaRbORc(여기서, 2개의 인접한 그룹들 R2는 서로 연결되어 브릿징 그룹 SiRaRb, CRaRb 또는 CRaORb-CRaORb를 형성할 수 있다)이고,
R'는 수소 또는 C1 -6-알킬이고,
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 C1 -4-알킬, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬인 한편, 상기 알킬 그룹은 할로겐으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
L1은 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, C1 -3-알킬, C1 -4-알콕시 및 니트로로부터 선택되는 한편,
위의 그룹의 정의에서 언급된 상기 페닐 그룹은 L1로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
발명의 상세한 설명
달리 언급되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1, R2, R', Ra, Rb, Rc, L1, M, X는 위에서 및 아래에 정의된 바와 같다.
잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에 수 회 나타나는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 방법 및 화합물에서 그룹 및 치환체의 다음 의미가 바람직하다:
R1은 바람직하게는 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이다.
Ra, Rb, Rc는 서로 독립적으로 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필, 3급-부틸 또는 페닐; 가장 바람직하게는 메틸이다.
R2는 바람직하게는 수소, 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 트리메틸실릴이다. 가장 바람직하게는 R2는 트리메틸실릴이다.
R'는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VI의 출발 물질은 당업자에게 공지된 방법으로 수득될 수 있다. 본 발명에 따르는 방법은 바람직하게는 화학식 VI의 유기금속 화합물을 수득하기 위해 (S1): 화학식 VI의 유기금속 화합물을 수득하기 위하여 화학식 V의 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중의 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물과 반응시키는 추가의 단계를 포함한다.
[화학식 V]
Figure 112012025141617-pct00009
화학식 VI
Figure 112012025141617-pct00010
위의 화학식 V 및 VI에서,
R1은 위에서 정의된 바와 같고,
X는 Br, I 또는 트리플레이트이고,
M은 Li, Mg 또는 MgQ(여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다)이다.
다음에서 본 발명에 따르는 방법을 상세히 설명한다.
화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체는 화학식 VI의 유기금속 화합물 형태의 목적하는 벤질벤젠 화합물을 반응시켜 D-글루코노락톤 또는 이의 유도체로부터 합성될 수 있다(반응식 1).
반응식 1
글루코노락톤으로의 유기금속 화합물의 첨가
Figure 112015092716612-pct00026
단계(S1)에서 화학식 VI의 유기금속 화합물은 화학식 V의 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물과 반응시켜 제조된다. 반응은 이른바 할로겐-금속 교환 반응 또는 탄소-할로겐 결합으로의 금속의 삽입이다. 그룹 X는 바람직하게는 요오드이다. 반응은 마그네슘 원소 또는 리튬 원소로 수행될 수 있다. 자발적인 반응이 전혀 발생하지 않는 경우, 촉진제, 예를 들면, 요오드, 테트라클로로메탄 또는 요오도메탄이 첨가될 수 있다. 대안적으로, 반응은 리튬 유기 화합물, 예를 들면, C1 -6-알킬-리튬, 바람직하게는, n-, 2급- 또는 3급-부틸리튬으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 마그네슘 그리냐르 시약, 예를 들면, C3-4-알킬- 또는 아릴-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드로, 예를 들면, 이소프로필 또는 2급-부틸 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 3급-부틸 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 페닐 마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드를 사용하여 수행된다. 이렇게 수득된 마그네슘 또는 리튬 유도체화 화합물은 임의로 금속염, 예를 들면, 삼염화세륨, 염화아연 또는 브롬화아연, 염화인듐 또는 브롬화인듐, 또는 브롬화구리 또는 염화구리와 금속교환시켜(transmetallated) 첨가에 적합한 화학식 VI의 대안적 유기금속 화합물을 형성할 수 있다. 촉진제로서, 첨가염, 예를 들면, 브롬화리튬 및/또는 염화리튬을 단계(S1)의 개시시, 단계(S1) 동안 또는 단계(S1)의 종료시 가할 수 있다. 대안적으로, 이러한 촉진제를 단계(S2)의 개시시 또는 단계(S2) 동안 가할 수 있다. 가장 바람직하게는 화학식 V의 화합물을 이소프로필마그네슘 클로라이드와 염화리튬의 혼합물과 반응시킨다. 그리냐르 시약, 특히 C3-4-알킬-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 예를 들면, iPrMgCl 대 브롬화리튬 및/또는 염화리튬, 특히 LiCl의 몰 비는 바람직하게는 1:10 내지 10:1의 범위, 가장 바람직하게는 약 1:1이다. iPrMgCl:LiCl의 1:1 혼합물은 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 약 12 내지 16% w/w의 농도로 시판중이며, "터보그리냐르-용액"이라고도 한다. 화학식 V의 화합물에 대한 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물의 바람직한 양은 약 0.5 내지 2mol의 범위, 가장 바람직하게는 대략 등몰량이다. 약 1mol 미만의 보다 적은 양은 수율 감소를 유도하고, 약 1mol 초과의 양은 불필요한 부산물의 형성을 유도한다고 밝혀졌다. 반응은 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 3급-부틸-메틸에테르(TBME), 디에틸에테르, 헵탄, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 메틸사이클로헥산, 헥산, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란 및 2-메틸테트라하이드로푸란이다. 반응은 -100 내지 +50℃, 바람직하게는 -70 내지 10℃, 가장 바람직하게는 -40 내지 -10℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응을 예를 들면, HPLC-, NIR-, IR-기술에 의하여 모니터링할 수 있다. 바람직한 반응 시간은 10 내지 600분이다. 화학식 VI의 반응 생성물을 분리할 수 있지만, 이러한 분리는 필수적이지는 않다. 위의 반응은 바람직하게는 불활성 기체 대기하에 수행된다. 아르곤 및 질소가 바람직한 불활성 기체이다.
단계(S2)에서는 화학식 IV의 글루코노락톤을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중의 화학식 VI의 화합물에 가한다. 바람직한 용매는 이전 단계(S1)에 대하여 기재한 것이다. 바람직하게는 글루코노락톤은 단계(S1)에서 수득된 반응 혼합물에 가한다. 치환체 R2는 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필, 트리부틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 아세틸, 벤질, 벤조일, 알릴, 메톡시메틸, 테트라하이드로피라닐이다. 가장 바람직하게는 R2는 트리메틸실릴이다. 화학식 VI의 유기금속 화합물에 대한 글루코노락톤의 바람직한 양은 약 0.8 내지 3mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 2mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 1.06mol이다. 반응은 -100 내지 +50℃, 바람직하게는 -70 내지 10℃, 가장 바람직하게는 -20 내지 -5℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응을 예를 들면, HPLC-, NMR, GC-, NIR- 또는 IR-기술에 의하여 모니터링할 수 있다. 바람직한 반응 시간은 15 내지 600분이다. 화학식 VI의 반응 생성물을 분리할 수 있다. 위의 반응은 바람직하게는 불활성 기체 대기하에 수행된다. 아르곤 및 질소가 바람직한 불활성 기체이다.
단계(S3)에서는 1종 이상의 산을 포함하는 수용액을 단계(S2)에서 수득된 반응 혼합물에 가하여 반응 혼합물이 수성 상과 유기 상을 형성함으로써 유기 상의 pH 범위가 약 0 내지 7이 되도록 한다. 원칙적으로 모든 무기산 또는 유기산을 사용하여 목적하는 pH 범위를 수득할 수 있다. 바람직한 산은 유기산, 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 석신산, 아세트산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산 또는 무기산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 질산이다. 산은 암모늄 염, 예를 들면, 염화암모늄일 수 있다. 산은 아세트산/아세테이트(예: 아세트산 및 아세트산나트륨), 디하이드로겐포스페이트/하이드로겐포스페이트(예: KH2PO4/Na2HPO4), TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄) 또는 HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산)과 같은 완충 시스템의 일부일 수 있다. 보다 바람직한 산은 시트르산 및 아세트산, 특히 시트르산이다. 수용액은 위에서 언급된 산들의 혼합물 또는 추가로 염, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 브롬화리튬 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 수용액 중의 1종 이상의 산의 양은 바람직하게는 반응 혼합물이 수성 상과 유기 상을 형성함으로써 유기 상의 pH 범위가 약 0 내지 7이 되도록 하는 양이다. 보다 바람직한 pH 범위는 약 1 내지 6, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 4, 가장 바람직하게는 약 2 내지 3이다. 위에서 기재된 바람직한 pH 범위의 pH는 수성 상과 유기 상이 잘 분리되도록 하는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 이론으로도 제약하려는 것은 아니지만, 바람직한 범위의 pH 값에서 중간 생성물은 이의 최고 안정성을 갖는다는 것이 추정된다. 바람직한 값 미만의 pH 값에서 3개의 상의 발생이 관찰되었다. 역시 어떠한 이론으로도 제약하려는 것은 아니지만, 낮은 pH 값에서는 글루코피라노실 환에서의 보호 그룹이 절단되어 탈보호된 중간 생성물이 추가의 상을 형성할 수 있다고 여겨진다. 바람직한 값 초과의 pH 값에서는 에멀젼의 형성으로 인하여 상 분리가 곤란하거나 불가능한 것으로 밝혀졌다.
pH 값은 지시지 및 시험 스틱을 포함하는, pH 전극 및 및 pH 지시제와 같은 화학자들에게 익히 공지된 방법을 사용하여 유기 상 중에서 측정될 수 있다. 바람직하게는 pH 값은 유기 상의 주어진 온도, 보다 바람직하게는 약 0 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 30℃의 온도, 예를 들면, 실온(약 20 내지 25℃)에서 측정된다. pH 값은 상 분리 후, 예를 들면, 분리 직후 또는 몇 시간 후 유기 상 중에서 측정될 수 있다.
수용액 중의 1종 이상의 산, 예를 들면, 시트르산의 바람직한 농도는 약 2 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 20중량%의 범위, 가장 바람직하게는 약 10중량%이다. 단계(S2)에서 수득된 반응 혼합물의 용적에 대한 수용액의 용적은 바람직하게는 약 0.1 내지 5, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 2, 보다 더 바람직하게는 약 0.2 내지 1, 가장 바람직하게는 약 0.3 내지 0.6의 범위, 예를 들면, 약 0.4이다. 수용액은 바람직하게는 약 -50 내지 40℃, 보다 더 바람직하게는 약 -10 내지 25℃의 온도 범위에서 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 수용액의 첨가는 바람직하게는 적어도 15분 이내, 보다 더 바람직하게는 60분 이내에 수행될 수 있다.
수성 상과 유기 상의 보다 더 개선된 분리를 달성하기 위하여 하나 이상의 추가의 유기 용매를 당해 반응 단계에서 또는 이전의 반응 단계(S1) 또는 (S2) 동안 반응 혼합물에 가하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 추가의 유기 용매는 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸사이클로헥산 및 헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직한 추가의 유기 용매는 2-메틸-테트라하이드로푸란이다. 반응 혼합물의 유기 상의 총량에 대한 추가의 유기 용매의 양은 바람직하게는 약 2 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 50중량%, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 약 15 내지 35중량%의 범위이다.
추가의 유기 용매를 가하기 전에 유기 상의 용적은 바람직하게는 감압하에, 반응 혼합물의 증류에 의하여 감소될 수 있다. 증류는 바람직하게는 약 35℃ 이하의 온도에서 수행된다. 단계(S3)의 수행 후 수득된 반응 혼합물은 수성 상과 유기 상을 나타내어 단계(S2)에 따르는 반응의 생성물은 주로 유기 상에서 발견된다.
단계(S4)에서는 단계(S2)에서 수득된 부가물을 포함하는 유기 상을 수성 상으로부터 분리한다. 액체 상의 분리 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 상의 분리는 바람직하게는 약 -20 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 30℃의 온도 범위에서 수행된다. 수득된 유기 상은 단계(S2)에서 수득된 대부분의 부가물을 포함한다. 수성 상을 유기 용매로 1회 이상 세척할 수 있거나 유기 용매와 유기 상의 혼합물을 합할 수 있다. 바람직한 유기 용매는 단계(S1), (S2) 및 (S3)에 대하여 위에서 기재되어 있다. 다음 반응 단계를 수행하기 전에 바람직하게는 감압하에, 1종 이상의 유기 용매의 부분 용적 또는 총 용적을 바람직하게는 증류시킨다. 증류는 바람직하게는 약 35℃ 이하의 온도에서 수행된다.
단계(S5)에서는 단계(S4)에서 수득된 부가물을 1종 이상의 산의 존재하에 물 또는 알코올 R'-OH(여기서, R'는 C1 -6-알킬이다) 또는 이들의 혼합물과 반응시킨다. 알코올 R'-OH는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 알코올은 메탄올이다. 알코올은 바람직하게는 등몰량을 초과하는 양으로 사용되어 용매로서도 사용되도록 한다. 원칙적으로 모든 무기산 또는 유기산이 반응 단계에 사용될 수 있다. 1종 이상의 산의 첨가로 바람직하게는 pH는 약 7 미만으로 수득되어야 한다. 바람직한 pH 범위는 약 0 내지 7, 보다 바람직하게는 약 0 내지 4, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 2이다. 산은 바람직하게는 염산, 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 및 석신산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직한 산은 예를 들면, 에탄올 중의 HCl, 프로판올 중의 HCl, 디옥산 중의 HCl의 용액으로서 사용될 수 있는 염산이다. 대안적으로 HCl 기체가 사용될 수 있다. 바람직한 반응 온도는 약 -50 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 30℃, 가장 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 범위이다. 화학식 III의 생성물로의 전체적 전환은 유리하게는 후속적인 증류에 의하여, 바람직하게는 감압하에, 바람직하게는 약 35℃ 이하의 온도에서 달성된다. 증류 동안 추가량의 알코올 R'-OH를 반응 혼합물에 가하는 경우, 완전한 전환을 개선시킨다고 밝혀졌다. 반응은 바람직하게는 120분 이내에 완료된다. 반응은 예를 들면, HPLC에 의하여 모니터링될 수 있다. 반응의 완료 후 반응 혼합물에 잔존하는 산은 바람직하게는 1종 이상의 염기의 부가에 의하여 부분적으로 또는 완전히 중화된다. 염기의 첨가 후의 바람직한 pH는 바람직하게는 약 5 내지 6의 범위이다. 바람직한 염기는 예를 들면, 트리에틸아민, 암모니아, 트리메틸아민, n-알킬아민(예: 메틸아민, 에틸아민), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 에탄올아민, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)이다. 트리에틸아민이 가장 바람직한 염기이다. 용매의 부분량 또는 총량은 바람직하게는 감압하에 증류된다. 용매 또는 용매들의 혼합물을 유리하게는 첨가하고 적어도 부분적으로 다시 증류시킨다. 용매의 첨가와 후속적인 증류는 1회 이상 반복되어 반응 혼합물의 수 함량을 감소시킬 수 있다. 용매는 바람직하게는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 테트라하이드로푸란 및 디옥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로 또 다른 용매 또는 용매들의 혼합물을 가할 수 있다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디메톡시에탄, N,N'-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 및 3급-부틸메틸에테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다. 유리하게는 수득한 반응 혼합물의 수 함량은 예를 들면, 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정, GC, NMR, IR 또는 NIR을 통하여 측정된다. 수득한 반응 혼합물의 수 함량은 바람직하게는 5000ppm 미만, 보다 바람직하게는 2000ppm 미만이다.
화학식 II의 글루코스 유도체는 화학식 III의 아노머 탄소-산소 결합의 환원인 단계(S6)를 통하여 합성될 수 있다(반응식 2).
반응식 2
Figure 112012025141617-pct00012
위의 반응식 2에서,
R', R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
R2의 바람직한 의미는 수소 또는 트리-(C1-3-알킬)실릴, 예를 들면, 트리메틸실릴이다. R'는 바람직하게는 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
단계(S6)에서 환원은 1종 이상의 루이스산의 존재하에 또는 루이스산의 부재하에 1종 이상의 환원제로 수행될 수 있다. 적합한 환원제는 예를 들면, 실란(예: 트리에틸실란, 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(TMDS), 트리프로필실란, 트리이소프로필실란(TIPS), 디페닐실란), 보란 착물(예: 나트륨 시아노보로하이드라이드(NaCNBH3), 수소화붕소아연) 또는 알루미늄 하이드라이드(예: 수소화알루미늄리튬(LiAlH4), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 트리이소프로필알루미늄 하이드라이드(Li(iPr)3AlH))를 포함한다. 바람직한 환원제는 트리에틸실란이다. 화학식 III의 화합물에 대한 환원제의 양은 바람직하게는 약 1 내지 5mol, 보다 바람직하게는 약 2 내지 4mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 2.7mol이다. 적합한 루이스산은 예를 들면, 염화알루미늄, 삼불화붕소 에테레이트, 트리메틸실릴 트리플레이트, 사염화티탄, 사염화주석, 스칸듐 트리플레이트, 요오드화아연 또는 구리(II) 트리플레이트이다. 염화알루미늄은 바람직한 루이스산이다. 화학식 III의 화합물에 대한 루이스산의 양은 바람직하게는 약 1 내지 5mol, 보다 바람직하게는 약 2 내지 4mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 2.1mol이다. 반응은 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 프로피오니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 반응 온도는 약 -50 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 30℃, 가장 바람직하게는 약 10 내지 20℃이다. 바람직하게는 단계(S4)에서 수득된 반응 혼합물을 1종 이상의 루이스산, 1종 이상의 유기 용매 및 1종 이상의 환원제의 혼합물에 가한다. 반응 성분의 첨가는 바람직하게는 약 15 내지 600분, 보다 바람직하게는 45 내지 120분의 범위에서 수행된다. 반응 혼합물은 바람직하게는, 예를 들면, 약 -80 내지 50℃, 바람직하게는 약 0 내지 35℃, 가장 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 온도 범위에서 약 0 내지 600분, 보다 바람직하게는 약 30 내지 120분 동안 교반된다.
대안적으로, 단계(S6)에서는 수소를 환원제로서 사용할 수 있다. 당해 반응은 전이금속 촉매, 예를 들면, 목탄상 팔라듐, 라니 니켈, 산화백금, 산화팔라듐의 존재하에 달성될 수 있다. 수소화에서 적합한 반응 조건 및 용매는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물 또는 아세트산이고, 적합한 반응 온도는 약 -40 내지 100℃의 범위이고, 적합한 수소압은 약 1 내지 10 Torr의 범위이다.
위의 환원 합성 단계는 바람직하게는 불활성 기체 대기하에 수행된다. 아르곤 및 질소가 바람직한 불활성 기체이다.
반응 완료 후 물을 반응 혼합물에 가한다. 첨가 동안 내부 온도는 바람직하게는 20 내지 40℃의 범위이다. 바람직한 첨가 시간 범위는 바람직하게는 15 내지 120분이다. 물 대신 수용액을 가할 수 있다. 적합한 수용액은 예를 들면, 염 용액, 예를 들면, 염화나트륨 용액(염수), 염화칼륨 용액, NaHCO3 용액, Na2CO3 용액 또는 K2CO3 용액이다. 대안적으로 수성 완충 용액, 예를 들면, 염화암모늄, 아세트산/아세테이트, KH2PO4/Na2HPO4, TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄), HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산)의 용액이 사용될 수 있다.
바람직한 양태에 따라, 반응은 감압하에 또는 대기압하에 약 35℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 55℃ 이하의 온도에서, 부분적으로 증류된다.
이어서, 반응 혼합물을 약 30 내지 35℃로 냉각시키고, 수성 상과 유기 상을 분리시킨다. 수성 상을 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물로 1회 이상 세척할 수 있고, 유기 상을 합할 수 있다.
유리하게는 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 유기 상에 가하고, 용매의 일부 또는 총량을 바람직하게는 감압하에, 약 35℃ 이하의 온도에서, 보다 바람직하게는 약 40 내지 50 이하에서 증류시킨다. 적합한 용매는 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 메틸사이클로헥산, 헥산, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물이다. 톨루엔이 바람직한 용매이다.
생성물은 예를 들면, 제WO 2006/117359호에 기재된 바와 같이 또는 이하에 기재된 바와 같이 결정화시켜 수득될 수 있다.
대안적으로 결정화 전 추가의 단계에서, 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 약 40 내지 50℃ 이하의 온도에서 유기 상에 가한다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 메틸사이클로헥산, 헥산, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물이다. 아세토니트릴이 바람직한 용매이다.
이어서, 유기 상 중의 아세토니트릴의 백분율을 GC(기체 크로마토그래피) 기술로 측정한다. 아세토니트릴의 백분율은 약 10 내지 40%, 바람직하게는 약 20 내지 30%의 범위이다.
이어서, 씨딩 결정을 약 40 내지 48℃의 온도 범위, 바람직하게는 약 45℃의 온도에서 유기 상에 가한다. 유리하게는 이 온도 범위에서 약 10 내지 240분, 보다 바람직하게는 15 내지 120분 동안 교반을 지속한다.
이어서, 유기 상을 약 40 내지 48℃로부터 약 15 내지 20℃의 온도 범위로 30 내지 120분의 시간 범위, 바람직하게는 약 60분 내에 냉각시킨다.
이어서, 물 또는 수용액을 유기 상에 가한다. 물 또는 수용액의 첨가는 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 온도 범위, 바람직하게는 20℃의 온도에서 수행된다. 추가로, 첨가는 바람직하게는 약 30 내지 120분의 범위에서, 바람직하게는 약 60분 내에 수행된다. 적합한 수용액은 예를 들면, 염 용액, 예를 들면, 염화나트륨 용액(염수), 염화칼륨 용액, NaHCO3 용액, Na2CO3 용액 또는 K2CO3 용액 또는 수성 완충 용액이다. 수성 완충 용액은 예를 들면, 염화암모늄, 아세트산/아세테이트, KH2PO4/Na2HPO4, TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄), HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산)의 용액이다.
이어서, 바람직하게는 혼합물을 약 0 내지 5℃의 온도 범위로 약 45 내지 120분의 시간 범위, 바람직하게는 약 60분 내에 냉각시킨다. 이어서, 바람직하게는 혼합물을 약 0 내지 5℃의 온도 범위에서 약 3 내지 24시간 동안, 바람직하게는 약 12시간 동안 교반을 지속한다.
생성물은 이어서 적합한 여과 또는 원심분리 기술을 사용하여 회수되고, 회수된 생성물을 이어서 유기 용매로 세척한다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 톨루엔, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 메틸사이클로헥산, 헥산, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 용매는 톨루엔이다.
유리하게는 분리된 생성물은 이어서 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 약 20 내지 70℃의 온도에서 약 1 내지 192시간, 바람직하게는 약 5 내지 96시간의 시간 범위에서 적합한 건조 장치를 사용하여 건조된다. 건조는 바람직하게는 감압하에 불활성 기체 대기하에 수행된다. 아르곤 및 질소가 바람직한 불활성 기체이다.
화학식 IV의 글루코노락톤은 화학식 IVa의 D-(+)-글루콘산-델타-락톤으로부터 출발하여 합성될 수 있다(반응식 3).
반응식 3
Figure 112012025141617-pct00013
화학식 IVa의 D-(+)-글루콘산-델타-락톤을 변환시켜 화학식 IV의 목적하는 글루코노락톤을 수득하는 방법(여기서, R2는 위에서 정의된 바와 같다)은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 다음에서 R2가 트리메틸실릴인 바람직한 방법을 상세히 기재한다.
유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물, 1종 이상의 염기 및 1종 이상의 촉매 중의 화학식 IV의 D-(+)-글루콘산-델타-락톤의 현탁액을 1종 이상의 실릴화제로 처리한다. 바람직한 유기 용매는 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산 또한 3급-부틸메틸에테르(TBME), 디에틸에테르, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 염기는 4-메틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(TEA), NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH이다. 바람직한 촉매는 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민이다. 바람직한 실릴화제는 클로로트리메틸실란, 헥사메틸디실라잔, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴이미다졸, 트리메틸실릴디메틸디아민, N,N'-비스트리메틸실릴우레아 또는 이들의 혼합물이다. 염기는 바람직하게는 화학식 IV의 출발 화합물에 대한 몰 과량, 보다 바람직하게는 약 4 내지 10mol, 가장 바람직하게는 약 5 내지 8mol의 범위로 사용된다. 촉매의 바람직한 양은 화학식 IV의 출발 화합물에 대하여 약 0.001 내지 0.5mol, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 0.2mol의 범위이다. 실릴화제에 대하여 바람직한 양은 화학식 IV의 출발 화합물에 대하여 약 4 내지 10mol의 범위이다. 반응은 바람직하게는 약 -50 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 -10 내지 30℃의 온도 범위에서 수행된다. 실릴화제의 첨가는 바람직하게는 약 1 내지 6시간의 기간에 수행된다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 바람직하게는 약 -50 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 -10 내지 30℃, 특히 0 내지 20℃의 온도에서 약 1 내지 6시간 이내에 교반된다. 전환은 공지된 방법, 예를 들면, HPLC 분석, GC, NMR, IR로 모니터링될 수 있다. 이어서, 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 가하고, 혼합물을 바람직하게는 약 0 내지 10℃로 냉각시킨다. 바람직한 유기 용매는 n-헵탄, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸메틸에테르, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 이소프로필아세테이트, n-부틸 아세테이트, 에틸아세테이트이다. 이어서, 물 또는 수용액을 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도 범위에서 가한다. 수용액은 염, 예를 들면, 염화나트륨 용액, 염화칼륨, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3 또는 완충 시스템, 예를 들면, 염화암모늄, 아세트산, 아세테이트, 디하이드로겐포스페이트, 하이드로겐포스페이트, TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄), HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산)을 포함할 수 있다. 첨가 완료 후 혼합물은 바람직하게는 -50 내지 100℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 35℃의 내부 온도 범위에서 교반을 지속할 수 있다. 교반을 중단한 후 상을 분리하고, 유기 층을 위에서 기재된 물 또는 수용액으로 1회 이상 연속적으로 세척한다. 이어서, 유기 용매를 바람직하게는 약 40℃ 이하의 온도에서, 특히 감압하에 증류시킨다. 1종 이상의 유기 용매를 잔사에 가한다. 바람직한 유기 용매는 n-헵탄, 메틸사이클로헥산, 3급-부틸메틸에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 톨루엔, 벤젠이다. 수득한 용액을 여과시킬 수 있다. 이어서, 용매를 바람직하게는 감압하에, 바람직하게는 약 40℃ 이하의 온도에서 증류시킨다. 잔사의 수 함량은 칼-피셔 분석, GC, NMR 또는 IR을 통하여 측정될 수 있다. 생성물은 오일로서 수득된다.
화학식 V의 화합물은 환원을 통하여 화학식 VII의 케톤으로부터 출발하여 합성될 수 있다(반응식 4).
반응식 4
Figure 112012025141617-pct00014
화학식 VII의 케톤을 환원시켜 화학식 V의 목적하는 화합물을 수득하는 방법(여기서, X는 Br, I 또는 트리플레이트이고, R1은 위에서 정의된 바와 같다)은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 다음에서 X가 요오도인 바람직한 방법을 상세히 기재한다.
유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물 중의 화학식 VII의 케톤과 루이스산의 용액에 환원제를 가한다. 적합한 환원제는 예를 들면, 실란, 예를 들면, 1,1,3,3-테트라메틸디실록산, 트리에틸실란 및 트리이소프로필실란 또는 수소화붕소, 예를 들면, NaBH4 또는 알루미늄 하이드라이드, 예를 들면, LiAlH4이다. 바람직한 루이스산은 염화알루미늄, BF3 *OEt2, 트리스(펜타플루오로페닐)보란, 트리플루오로아세트산, 염산 또는 InCl3이다. 적합한 유기 용매는 예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 헥산, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물, 가장 바람직하게는 톨루엔이다. 반응 온도는 바람직하게는 약 -30 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 더 바람직하게는 약 0 내지 25℃의 범위이다. 환원제의 양 뿐만 아니라 루이스산의 양은 케톤에 대하여 바람직하게는 약 1 내지 2mol의 범위, 보다 바람직하게는 약 1.2mol이다. 첨가는 바람직하게는 약 1 내지 5시간 이내, 보다 바람직하게는 약 1 내지 2시간 내에 수행된다. 첨가 완료 후, 혼합물을 바람직하게는 추가로 1 내지 2시간 동안 교반시킨다. 전환은 HPLC 분석, GC, NMR 또는 IR을 통하여 측정될 수 있다. 후속적으로 어떠한 과량의 환원제라도 바람직하게는 당업자에게 공지된 방법에 의하여 켄칭된다. 예를 들면, 반응 혼합물을 케톤 또는 알코올, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 n-부탄올로 처리하고, 바람직하게는 약 20 내지 30℃의 온도 범위에서 약 1 내지 5시간 동안 교반시킨다. 어떠한 잔여 함량의 환원제라도 GC, NMR 또는 IR을 통하여 분석될 수 있다. 추가의 반응 단계(여기서, 반응 혼합물을 수용액으로 켄칭시킨다)를 포함하는 것이 유리하다. 수용액(바람직한 pH 범위는 1 내지 14)은 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 석신산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 완충 시스템, 예를 들면, 염화암모늄, 아세트산/아세테이트, 디하이드로겐포스페이트, 하이드로겐포스페이트, TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄), HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산) 또는 염기, 예를 들면, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH을 포함할 수 있다. 반응 혼합물을 예를 들면, 약 40 내지 60℃의 내부 온도에서 약 30 내지 120분 동안 교반시킨다. 완료 후 상을 분리하고, 유기 용매의 부분량 또는 총량을 바람직하게는 감압하에, 바람직하게는 약 80℃ 이하의 온도에서 유기 상으로부터 증류시킨다. 화학식 V의 생성물은 결정화를 통하여 수득될 수 있다. 이를 위하여 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 바람직하게는 약 50 내지 80℃의 온도 범위에서 잔사에 가한다. 톨루엔과 에탄올의 혼합물(여기서, 바람직한 중량비는 약 1:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 약 1:8이다)이 바람직하다. 톨루엔은 아세토니트릴, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 벤젠, 메틸사이클로헥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 이소프로필 아세테이트(IPAc), 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 n-부틸 아세테이트에 의하여 치환될 수 있다. 에탄올은 2-프로판올, n-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 물 또는 테트라하이드로푸란에 의하여 치환될 수 있다. 반응 혼합물을 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 보다 바람직하게는 약 20 내지 40℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 바람직하게는 예를 들면, 제WO 2006/117359호에 따라 수득될 수 있는 씨딩 결정을 가한다. 이 온도에서 예를 들면, 30 내지 60분 동안 교반을 지속할 수 있다. 이어서, 혼합물을 예를 들면, 약 -10 내지 5℃로 추가로 냉각시키고, 추가의 시간 동안 교반시킬 수 있다. 화학식 V의 생성물을 예를 들면, 필터 상에서 또는 원심분리로 회수할 수 있고, 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면, 에탄올로 세척할 수 있다. 생성물을 바람직하게는 감압하에 약 60℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 40℃ 이하의 온도에서 건조시킬 수 있다.
화학식 VII의 케톤은 화학식 VIII의 케톤으로부터 출발하여 합성될 수 있다(반응식 5).
반응식 5
Figure 112012025141617-pct00015
특히 친핵성 치환을 통한 O-R1 그룹에 의한 Z 그룹의 대체 방법(여기서, R1은 위에서 정의된 바와 같고, Z는 바람직하게는 불소이다)은 당업자에게 익히 공지되어 있다. X 그룹은 위에서 정의된 바와 같다. 다음에서 바람직한 방법을 상세히 기재한다.
화학식 VIII의 케톤을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중의 알칸올 R1-OH(여기서, R1은 위에서 정의된 바와 같다)와 반응시킨다. 알칸올 R1-OH의 양은 화학식 VIII의 케톤 1mol당 바람직하게는 약 1 내지 2mol의 범위, 보다 바람직하게는 1.1mol이다. 당해 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면, 알칼리 C1 -4-알콕사이드, 알칼리 카보네이트, 알칼리 하이드록사이드, 알칼리 포스페이트, 트리(C1-3 알킬)아민 및 기타 N-함유 유기 염기의 존재하에 수행된다. 바람직한 염기의 예는 리튬 또는 나트륨 또는 칼륨 3급-부탄올레이트, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 인산삼칼륨, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 디아자비사이클로운데센(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 이들의 혼합물이다. 보다 바람직한 염기는 나트륨 또는 칼륨 3급-부탄올레이트, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산세슘 또는 탄산세슘과 탄산칼륨의 혼합물 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 염기의 양은 화학식 VIII의 중간체 1mol당 바람직하게는 1 내지 5mol, 보다 바람직하게는 약 1 내지 2mol의 범위, 특히 약 1.2mol이다. 염기가 카보네이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물인 경우, 염기의 총량은 화학식 VIII의 중간체 1mol당 보다 바람직하게는 2 내지 4mol의 범위, 가장 바람직하게는 약 3mol이다. 보다 바람직한 염기는 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중의 약 10 내지 30중량% 용액으로서, 칼륨-3급-부탄올레이트이다. 적합한 유기 용매는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 디옥산이다. 반응물의 첨가에 바람직한 기간은 약 1 내지 20시간, 바람직하게는 2.5 내지 6.5시간이다. 반응물의 첨가 동안의 바람직한 온도는 약 -20 내지 70℃, 보다 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 범위이다. 첨가 완료 후, 혼합물을 바람직하게는 약 -20 내지 70℃, 보다 바람직하게는 약 15 내지 25℃의 온도 범위에서 약 5 내지 500분의 기간 동안 교반시킨다. 반응을 예를 들면, HPLC 분석, NMR 또는 IR을 통하여 모니터링할 수 있다. 이어서, 물 또는 수용액을 가한다. 수용액은 산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 석신산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 또는 완충 시스템, 예를 들면, 염화암모늄, 아세트산/아세테이트, 디하이드로겐포스페이트, 하이드로겐포스페이트, TRIS(트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄), HEPES(2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산), 또는 염기, 예를 들면, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH를 포함할 수 있다. 반응 혼합물을 예를 들면, 약 -20 내지 70℃, 보다 바람직하게는 약 15 내지 30℃의 내부 온도에서 약 5 내지 500분 동안 교반시킨다.
완료 후 상을 분리하고 유기 용매의 부분량 또는 총량을 바람직하게는 감압하에, 바람직하게는 약 50℃ 이하의 온도에서 유기 상으로부터 증류시킨다. 화학식 VII의 생성물을 추가로 정제하고 분리할 수 있다. 이를 위하여 유기 용매 또는 유기 용매들의 혼합물을 바람직하게는 약 40 내지 50℃의 온도 범위에서 잔사에 가한다. 바람직한 용매는 예를 들면, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, n-부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 3급-부틸메틸에테르, n-헵탄, 메틸사이클로헥산, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 물, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, N-메틸피롤리돈, N,N'-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물이다. 반응 혼합물을 바람직하게는 약 -25 내지 40℃, 보다 바람직하게는 약 -5 내지 5℃의 온도 범위로 냉각시킨다. 냉각은 약 0.1 내지 20시간의 기간에 발생할 수 있다. 화학식 VII의 생성물은 예를 들면, 필터 상에서 또는 원심분리로 회수될 수 있고, 적합한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예를 들면, 2-프로판올 및/또는 3급-부틸메틸에테르로 세척될 수 있다. 기타 적합한 용매는 위에 기재되었다. 생성물을 바람직하게는 약 70℃ 이하, 보다 바람직하게는 약 45℃에서 감압하에 건조시킬 수 있다.
화학식 VIII의 케톤은 화학식 IX의 벤조산 유도체로부터 출발하여 합성될 수 있다(반응식 6).
반응식 6
Figure 112012025141617-pct00016
화학식 IX의 벤조산 유도체(여기서, X는 Br, I 또는 트리플레이트, 바람직하게는 요오드이다)로부터 출발하여, 상응하는 클로로-벤조산은 유리하게는 옥살릴클로라이드와의 반응에 의하여 수득된다. 당해 반응은 바람직하게는 촉매, 예를 들면, 디메틸포름아미드의 존재하에 수행된다. 반응 조건 및 용매는 당업자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 플루오로벤젠은 제1 반응 단계 i)에서 용매로서 선택되고, 이어서 제2 반응 단계 ii)에서 반응물(여기서, Z는 불소이다)을 형성한다.
제2 반응 단계 ii)는 유기 합성에서 익히 공지된 방법인, 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 또는 프리델-크라프츠형 아실화로서 특징지어질 수 있다. 원칙적으로, 클로로 벤조산은 기타 벤조산 유도체, 예를 들면, 벤조일 무수물, 에스테르 또는 벤조니트릴에 의하여 대체될 수 있다. 당해 반응은 유리하게는 촉매, 예를 들면, AlCl3, FeCl3, 요오드, 철, ZnCl2, 황산 또는 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 수행되며, 이들 모두는 촉매량으로 또는 화학양론적 양 이하로 사용된다. 바람직한 촉매는 AlCl3이다. 반응은 추가의 용매의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 추가의 용매는 염소화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 탄화수소, 예를 들면, 헥산 또는 이들의 혼합물이다. 바람직한 양태에 따라, 반응은 추가로 용매로서 작용하는 과량의 플루오로벤젠을 사용하여 수행된다. 반응 동안의 바람직한 온도는 -30 내지 140℃, 바람직하게는 15 내지 60℃의 범위이다. 반응 완료 후 반응 혼합물을 물로 켄칭시킬 수 있다. 바람직하게는 유기 용매를 제거한다. 화학식 VIII의 중간체는 예를 들면, 물, C1 -3-알칸올 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 물/2-프로판올로부터 바람직하게는 결정화시켜 분리될 수 있다.
더욱이, 수득된 화합물 및 중간체는 위에서 언급한 바와 같이 이의 거울상이성체 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물을 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해시킬 수 있고, 하나 이상의 광학 활성 탄소원자를 갖는 화합물은 이의 거울상이성체로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의하여 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 라세미체로서 발생하는 수득된 중간체 및 화합물은 자체 공지된 방법으로 이의 광학 거울상체로 분리될 수 있고(참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971), 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화합물 또는 중간체는 자체 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 이의 물리적 화학적 차이를 근거로 하여 부분입체이성체로 분해될 수 있으며, 당해 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우, 이는 위에서 언급된 바와 같이 후속적으로 거울상이성체로 분해될 수 있다.
거울상이성체는 바람직하게는 키랄 상에서 컬럼 분리에 의하여 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화시켜 또는 라세미 화합물, 특히 산 및 활성화 유도체 또는 이의 알코올과 염 또는 유도체, 예를 들면, 에스테르 또는 아미드를 형성하는 광학 활성 물질과 반응시키고, 예를 들면, 이의 용해도 차이를 근거로 하여, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물을 분리함으로써 분리되는 한편, 유리 거울상체를 적합한 제제의 작용에 의하여 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 방출시킬 수 있다. 일반적으로 사용되는 광학 활성 산은 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L- 형태이다. 광학 활성 알코올은 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘톨이고, 아미드의 광학 활성 아실 그룹은 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물 및 중간체는 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위하여 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적에 대하여 사용될 수 있는 산은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 유리하게는 후속하는 실시예에 기재된 방법을 사용하여 수득 가능하며, 이는 문헌으로부터 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 특히 제WO 2006/120208호, 제WO 2006/117359호 및 제WO 2005/092877호에 기재된 방법을 사용하여 이러한 목적을 위하여 조합될 수도 있다.
위의 본문 및 아래 본문에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 화학식의 모든 경우에서 명백하게 나타나 있지 않다. 다음의 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 설명하려는 것이다. 용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 약 20℃의 온도를 나타낸다.
GC 기체 크로마토그래피
hrs 시간
i-Pr 이소-프로필
Me 메틸
min 분
THF 테트라하이드로푸란
실험 공정:
Figure 112015092716612-pct00027

실시예 1: 플루오라이드 VIII.1의 합성
옥살릴클로라이드(176kg; 1386mol; 1.14당량)를 약 25 내지 30℃의 온도 범위에서 3시간 이내에 2-클로로-5-요오도 벤조산(343kg; 1214mol)(화합물 IX.1), 플루오로벤젠(858kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(2kg)의 혼합물에 가한다(기체 형성). 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 약 25 내지 30℃의 온도에서 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 용매(291kg)를 40 내지 45℃의 온도에서(p=200mbar) 증류시킨다. 이어서, 반응 용액(911kg)을 약 25 내지 30℃의 온도에서 2시간 이내에 알루미늄클로라이드 AlCl3(181kg)과 플루오로벤젠(192kg)에 가한다. 반응 용액을 동일한 온도에서 추가로 약 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 20 내지 30℃의 온도에서 약 2시간 이내에 물 570kg의 양에 가하고, 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 상 분리 후, 유기 상(1200kg)을 반으로(각각 600kg) 분리한다. 유기 상의 제1 반으로부터 약 40 내지 50℃의 온도에서(p=200mbar) 용매(172kg)를 증류시킨다. 이어서, 2-프로판올(640kg)을 가한다. 용액을 약 50℃로 가열한 다음, 목탄 카투쉬(cartouche)를 통하여 여과한다(투명 여과). 카투쉬는 여과 동안 교환될 수 있고, 여과 후 플루오로벤젠/2-프로판올 혼합물(1:4; 40kg)로 세척된다. 용매(721kg)를 약 40 내지 50℃의 온도 및 p=200mbar에서 증류시킨다. 이어서, 2-프로판올(240kg)을 40 내지 50℃의 온도 범위에서 가한다. 플루오로벤젠의 함량이 GC를 통하여 측정하여 1%를 초과하는 경우, 추가의 용매 140kg을 증류시키고, 2-프로판올(140kg)을 가한다. 이어서, 용매를 약 50℃로부터 40℃로 1시간 이내에 냉각시키고, 씨딩 결정(50g)을 가한다. 용액을 약 40℃로부터 20℃로 2시간 이내에 추가로 냉각시킨다. 물(450kg)을 약 20℃에서 1시간 이내에 가하고, 현탁액을 여과시키기 전에 약 20℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 필터 케이크를 2-프로판올/물(1:1; 800kg)로 세척한다. 생성물을 물 수준 <0.06% w/w가 수득될 때까지 건조시킨다. 유기 상의 제2 반을 동일하게 가공한다. 백색 내지 회백색 결정 외형을 갖는 생성물 총 410kg(수율 94%)을 수득한다. 생성물의 정체를 적외선 분광법을 통하여 결정한다.
실시예 2: 케톤 VII.1의 합성
플루오라이드 VIII.1(208kg), 테트라하이드로푸란(407kg) 및 (S)-3-하이드록시테트라하이드로푸란(56kg)의 용액에 테트라하이드로푸란(388kg) 중의 칼륨-3급-부탄올레이트 용액(20%)을 16 내지 25℃의 온도에서 3시간 이내에 가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 20℃의 온도에서 60분 동안 교반시킨다. 이어서, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 물(355kg)을 21℃의 온도에서 20분 이내에 가한다(수성 켄치). 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다(온도: 20℃). 교반기를 끄고 혼합물을 60분 동안 방치시킨다(온도: 20℃). 상을 분리하고, 용매를 감압하에 19 내지 45℃에서 유기 상으로부터 증류시킨다. 2-프로판올(703kg)을 40 내지 46℃의 온도에서 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 41 내지 50℃에서 증류시킨다. 2-프로판올(162kg)을 47℃의 온도에서 잔사에 가하고, 용매를 감압하에 40 내지 47℃의 온도에서 증류시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 1시간 55분 이내에 냉각시킨다. 생성물을 원심분리에서 회수하고, 2-프로판올의 혼합물(158kg) 및 후속적으로 3급-부틸메틸에테르(88kg)로 세척하고, 19 내지 43℃에서 감압하에 건조시킨다. 생성물 227kg(91.8%)을 무색 고체로서 수득한다. 생성물의 정체를 적외선 분광법을 통하여 결정한다.
실시예 3: 요오다이드 V.1의 합성
톨루엔(366.8kg) 중의 케톤 VII.1(217.4kg)과 염화알루미늄(AlCl3; 81.5kg)의 용액에 1,1,3,3-테트라메틸디실록산(TMDS, 82.5kg)을 1시간 30분 이내에 가한다(온도: 18-26℃). 첨가 완료 후, 혼합물을 24℃의 온도에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 후속적으로, 반응 혼합물을 아세톤(15.0kg)으로 처리하고, 27℃의 온도에서 1시간 5분 동안 교반시키고, 잔여 TMDS 함량을 GC를 통하여 분석한다. 이어서, 물(573kg)과 농축 HCl(34kg)의 혼합물을 20 내지 51℃의 온도에서 반응 혼합물에 가한다(수성 켄치). 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다(온도: 51℃). 교반기를 끄고, 혼합물을 20분 동안 방치시킨다(온도: 52℃). 상을 분리하고, 용매를 감압하에 53 내지 73℃의 온도에서 유기 상으로부터 증류시킨다. 톨루엔(52.8kg) 및 에탄올(435.7kg)을 61 내지 70℃의 온도에서 잔사에 가한다. 반응 혼합물을 36℃의 온도로 냉각시키고, 씨딩 결정(0.25kg)을 가한다. 이 온도에서 35분 동안 교반을 지속한다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 30분 동안 교반시킨다. 생성물을 원심분리로 회수하고, 에탄올(157kg)로 세척하고, 15 내지 37℃에서 감압하에 건조시킨다. 생성물 181kg(82.6%)을 무색 고체로서 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 결정한다.
실시예 4: 락톤 IV.1의 합성
D-(+)-글루콘산-델타-락톤 IVa.1(42.0kg), 테트라하이드로푸란(277.2kg), 4-메틸모르폴린(NMM; 152.4kg) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP; 1.44kg)의 현탁액을 클로로트리메틸실란(TMSCl; 130.8kg)으로 13 내지 19℃에서 50분 이내에 처리한다. 첨가 완료 후 20 내지 22℃에서 1시간 30분 동안 교반을 지속하고, 전환율을 HPLC 분석을 통하여 측정한다. 이어서, n-헵탄(216.4kg)을 가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 물(143kg)을 3 내지 5℃에서 15분 이내에 가한다. 첨가 완료 후 혼합물을 15℃로 가열하고, 15분 동안 교반시킨다. 교반기를 끄고, 혼합물을 15분 동안 방치시킨다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 물로 연속적으로 2회 세척한다(각각 143kg). 이어서, 용매를 감압하에 38℃에서 증류시키고, n-헵탄(130kg)을 잔사에 가한다. 수득한 용액을 여과하고, 필터를 n-헵탄(63kg)으로 린싱한다(필터액과 생성물 액을 합한다). 이어서, 용매를 감압하에 39 내지 40℃에서 증류시킨다. 잔사 중의 수 함량을 칼-피셔 분석을 통하여 측정한다(결과: 0.0%). 생성물 112.4kg을 오일로서 수득한다(잔여 n-헵탄 함유, 이는 >100%의 수율을 설명함). 생성물의 정체를 적외선 분광법을 통하여 결정한다.
실시예 5a: 글루코사이드 II.1의 합성
테트라하이드로푸란(429kg) 중의 요오다이드 V.1(267kg)의 용액에 터보그리냐르 용액(이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액, THF 중의 14중량% iPrMgCl, 몰 비 LiCl : iPrMgCl = 0.9 - 1.1mol/mol)(472kg)을 -21 내지 -15℃의 온도에서 1시간 50분 이내에 가한다. 첨가 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 요오다이드 V.1에 상응하는 피크 면적이 두 피크, 요오다이드 V.1과 요오다이드 V.1의 상응하는 데스요오도 화합물의 총 면적의 5.0%보다 작은 경우, 반응이 완료된 것으로 간주한다. 반응이 완료되지 않은 경우, 추가의 터보그리냐르 용액을 기준이 충족될 때까지 가한다. 이러한 특정 경우, 결과는 3.45%이다. 이어서, 락톤 IV.1(320kg)을 -25 내지 -18℃에서 1시간 25분 이내에 가한다. 수득한 혼합물을 -13 내지 -18℃에서 추가로 1시간 30분 동안 교반시킨다. 완료시 전환율을 HPLC 분석을 통하여 측정한다(정보상). 완료시, 수중 시트르산 용액(938ℓ; 농도: 10중량%)을 -13 내지 19℃에서 1시간 25분 이내에 약 2500ℓ의 용적의 반응 혼합물에 가한다.
용매를 감압하에 20 내지 30℃에서 반응 혼합물(잔여 용적: 1816-1905ℓ)로부터 부분적으로 증류시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(532kg)을 가한다. 이어서, 교반기를 끄고, 상을 29℃에서 분리한다. 상 분리 후 유기 상의 pH 값을 pH 전극(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC)으로 측정하거나 pH 지시지(예: pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel)로 측정한다. 측정된 pH 값은 2 내지 3이다. 이어서, 용매를 감압하에 30 내지 33℃에서 유기 상으로부터 증류시키고, 메탄올(1202kg)을 가한 다음, 20℃에서 메탄올(75kg) 중의 1.25N HCl의 용액을 가한다(pH = 0). 아세탈 III.1에 대한 전체 전환율은 감압하에 20 내지 32℃에서 후속적인 증류 및 메탄올(409kg) 첨가에 의하여 달성된다.
반응 완료는 두 가지 기준이 충족되는 경우 수득된다:
1) 중간체 IIIa.1의 면적에 대한 중간체 III.1의 알파 형태 + 베타 형태의 HPLC 면적의 합의 비가 96.0% : 4.0% 이상이다.
2) 중간체 III.1의 알파 형태 대 III.1의 베타-형태의 HPLC 면적의 비가 97.0 : 3.0% 이상이다.
이러한 특정 경우 두 기준이 충족된다. 트리에틸아민(14kg)을 가하고(pH = 7.4), 용매를 감압하에 증류시키고, 아세토니트릴(835kg)을 가하고, 감압하에 추가로 증류시킨다. 이러한 공정을 반복하고(아세토니트릴의 첨가: 694kg), 메틸렌 클로라이드(640kg)를 수득한 혼합물에 가하여 아세토니트릴과 메틸렌 클로라이드 중의 아세탈 III.1의 혼합물을 수득한다. 혼합물의 수 함량을 칼 피셔 적정을 통하여 측정한다(결과: 0.27%).
이어서, 반응 혼합물을 10 내지 19℃에서 1시간 40분 이내에 AlCl3(176kg), 메틸렌 클로라이드(474kg), 아세토니트릴(340kg) 및 트리에틸실란(205kg)의 예비형성된 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 18 내지 20℃에서 70분 동안 교반시킨다. 반응 완료 후, 물(1263ℓ)을 20 내지 30℃에서 1시간 30분 이내에 가하고, 혼합물을 대기압하에 30 내지 53℃에서 부분적으로 증류시키고, 상을 분리한다. 톨루엔(698kg)을 유기 상에 가하고, 용매를 감압하에 22 내지 33℃에서 증류시킨다. 이어서, 생성물을 31℃에서 씨딩 결정(0.5kg)을 가하여 결정화시키고, 20℃로 냉각 후 물(267kg)을 가한다. 반응 혼합물을 5℃로 55분 이내에 냉각시키고, 3 내지 5℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 최종적으로, 생성물을 무색, 결정성 고체로서 원심분리로 회수하고, 톨루엔(348kg)으로 세척하고, 22 내지 58℃에서 건조시킨다. 생성물 211kg(73%)을 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 결정한다.
실시예 5b: 글루코사이드 II.1의 합성
테트라하이드로푸란(55㎖) 중의 요오다이드 V.1(30g)의 용액에 -14 내지 -13℃의 온도에서 35분 이내에 터보그리냐르 용액(이소프로필마그네슘 클로라이드/리튬 클로라이드 용액, THF 중의 14중량% iPrMgCl, 몰 비 LiCl : iPrMgCl = 0.9 - 1.1 mol/mol)(53g)을 가한다. 첨가 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다. 요오다이드 V.1에 상응하는 피크의 면적이 두 피크, 요오다이드 V.1과 요오다이드 V.1의 상응하는 데스요오드 화합물의 총 면적의 5.0%보다 작은 경우 반응이 완료된 것으로 간주한다. 반응이 완료되지 않은 경우, 추가의 터보그리냐르 용액을 기준이 충족될 때까지 가한다. 이러한 특정한 경우, 결과는 0.35%이다. 이어서, 락톤 IV.1(36g)을 -15 내지 -6℃에서 15분 이내에 가한다. 수득한 혼합물을 -6 내지 -7℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨다. 완료시, HPLC 분석을 통하여 전환율을 측정한다(정보상). 완료시, 수중(105㎖; 농도: 10중량%) 시트르산 용액을 -15 내지 10℃에서 30분 이내에 반응 혼합물에 가한다.
용매를 감압하에 20 내지 35℃에서 반응 혼합물로부터 부분 증류시키고(잔여 용적: 200㎖), 2-메틸테트라하이드로푸란(71㎖)을 가한다. 이어서, 혼합물을 30℃에서 25분 동안 교반시킨다. 이어서, 교반기를 끄고, 상을 30℃에서 분리한다. 상 분리 후 유기 상의 pH 값을 pH 전극(Mettler Toledo MT HA 405 DPA SC) 또는 pH 지시지(예: pH-Fix 0-14, Macherey and Nagel)로 측정한다. 측정된 pH 값은 3이다. 이어서, 용매를 감압하에 35℃에서 유기 상으로부터 증류시키고, 메탄올(126㎖)을 가한 다음, 25℃(pH = 1-2)에서 메탄올(10.1㎖) 중의 1.25N HCl 용액을 가한다. 감압하에 35℃에서의 후속적 증류 및 메탄올(47㎖)의 첨가에 의하여 아세탈 III.1로의 완전한 전환을 달성한다.
두 기준을 충족시키는 경우, 반응 완료가 수득된다:
1) 중간체 IIIa.1의 면적에 대한 중간체 III.1의 알파 형태 + 베타 형태의 HPLC 면적의 합의 비가 96.0% : 4.0% 이상이다. 이러한 특정 경우, 비는 99.6% : 0.43%이다.
2) 중간체 III.1의 알파 형태 대 III.1의 베타-형태의 HPLC 면적의 비가 97.0 내지 3.0% 이상이다. 이러한 특정 경우, 비는 98.7% : 1.3%이다.
트리에틸아민(2.1㎖)을 가하고(pH = 9), 용매를 감압하에 35℃에서 증류시키고, 아세토니트릴(120㎖)을 가하고, 감압하에 30 내지 35℃에서 추가로 증류시킨다. 당해 공정을 반복하고(아세토니트릴 첨가: 102㎖), 메틸렌 클로라이드(55㎖)를 수득한 혼합물에 가하여 아세토니트릴과 메틸렌 클로라이드 중의 아세탈 III.1의 혼합물을 수득한다. 혼합물의 수 함량을 칼 피셔 적정을 통하여 측정한다(결과: 0.04%).
이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 5분 이내에 AlCl3(19.8g), 메틸렌 클로라이드(49㎖), 아세토니트릴(51㎖) 및 트리에틸실란(23g)의 예비형성된 혼합물에 가한다. 수득한 혼합물을 20 내지 30℃에서 60분 동안 교반시킨다. 반응 완료 후, 물(156㎖)을 20℃에서 25분 이내에 가하고, 혼합물을 대기압하에 55℃에서 부분 증류시키고, 상을 33℃에서 분리한다. 혼합물을 43℃로 가열하고, 톨루엔(90㎖)을 가하고, 용매를 감압하에 41 내지 43℃에서 증류시킨다. 이어서, 아세토니트릴(10㎖)을 41℃에서 가하고, 아세토니트릴의 백분율을 GC 측정을 통하여 측정한다. 이러한 특정한 경우, 아세토니트릴의 백분율은 27중량%이다. 이어서, 생성물을 44℃에서 씨딩 결정(0.1g)을 가하여 결정화시키고, 혼합물을 44℃에서 15분 동안 추가로 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 20℃로 60분 이내에 냉각시키고, 물(142㎖)을 20℃에서 30분 이내에 가한다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 60분 이내에 냉각시키고, 3℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 최종적으로, 생성물을 필터 상에서 무색 결정성 고체로서 회수하고, 톨루엔(80㎖)으로 세척하고, 20 내지 70℃에서 건조시킨다. 생성물 20.4g(62.6%)을 수득한다. 생성물의 정체를 HPLC 보유 시간을 통하여 결정한다.

Claims (23)

  1. (S2): 화학식 VI의 유기금속 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 화학식 IV의 글루코노락톤과 반응시키는 단계;
    (S3): 시트르산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 산을 포함하는 수용액을 가하여 반응 혼합물이 수성 상 및 유기 상을 형성함으로써 유기 상의 pH 범위가 1 내지 4가 되도록 하는 단계;
    (S4): 수성 상으로부터 단계(S2)에서 수득된 부가물(adduct)을 포함하는 유기 상을 분리하는 단계; 및
    (S5): 수득된 부가물을 1종 이상의 산의 존재하에 물, R'가 C1-6-알킬인 알코올 R'-OH, 또는 이들의 혼합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112017054198289-pct00018

    화학식 IV
    Figure 112017054198289-pct00019

    화학식 VI
    Figure 112017054198289-pct00020

    위의 화학식 III, IV 및 VI에서,
    R1은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 트리메틸실릴이고,
    R'는 수소 또는 C1-6-알킬이고,
    M은 Li, Mg 또는 MgQ 이고, 여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, (S1): 화학식 V의 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 유기금속 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 V
    Figure 112015092716612-pct00021

    화학식 VI
    Figure 112015092716612-pct00022

    위의 화학식 V 및 VI에서,
    R1은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 Br, I 또는 트리플레이트(triflate)이고,
    M은 Li, Mg 또는 MgQ 이고, 여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계(S1)에서 화학식 V의 화합물이 C3 -4-알킬-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 반응하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계(S1)의 개시시, 상기 단계(S1) 동안 또는 상기 단계(S1)의 종료시 및/또는 상기 단계(S2)의 개시시 또는 상기 단계(S2) 동안 브롬화리튬 및/또는 염화리튬을 반응 혼합물에 가하여 C3 -4-알킬-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 대 브롬화리튬 및/또는 염화리튬의 몰 비가 1:10 내지 10:1의 범위가 되도록 하는, 방법.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 화합물에 대한 상기 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물의 양이 0.5 내지 2 mol의 범위인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 3급-부틸-메틸에테르, 디에틸에테르, 헵탄, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 메틸사이클로헥산, 헥산, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(S1) 및/또는 단계(S2)에서의 반응이 -70 내지 10℃의 온도 범위에서 수행되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI의 유기금속 화합물에 대한 글루코노락톤의 양이 0.8 내지 3 mol의 범위인, 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S3)에서의 상기 수용액에서의 1종 이상의 산이 시트르산인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수용액이 시트르산 2 내지 30중량%를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 수용액이 시트르산 5 내지 20중량%를 포함하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(S3)에서의 유기 상의 pH 범위가 2 내지 3인, 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S3)에서의 반응 혼합물의 유기 상이 2-메틸테트라하이드로푸란을 반응 혼합물의 유기 상의 총량에 대하여 2 내지 60중량% 범위의 양으로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 반응 혼합물의 유기 상의 총량에 대한 2-메틸테트라하이드로푸란의 양이 10 내지 40중량%의 범위인, 방법.
  15. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R'는 수소, 메틸 또는 에틸인, 방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S5)에서는 수득된 부가물을 알코올 R'-OH와 반응시키고, 상기 알코올 R'-OH는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S5)에서는 1종 이상의 산의 첨가로 pH가 0 내지 7의 범위로 수득되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S5)에서는 1종 이상의 산이 염산, 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 및 석신산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(S5)에서는 반응 온도는 -50 내지 50℃의 범위인, 방법.
  20. (S2): 화학식 VI의 유기금속 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 화학식 IV의 글루코노락톤과 반응시키는 단계;
    (S3): 시트르산 및 타르타르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 산을 포함하는 수용액을 가하여 반응 혼합물이 수성 상 및 유기 상을 형성함으로써 유기 상의 pH 범위가 1 내지 4가 되도록 하는 단계;
    (S4): 수성 상으로부터 단계(S2)에서 수득된 부가물을 포함하는 유기 상을 분리하는 단계;
    (S5): 수득된 부가물을 1종 이상의 산의 존재하에 물, R'가 C1-6-알킬인 알코올 R'-OH, 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체를 수득하는 단계; 및
    (S6): 화학식 III의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체를 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는
    화학식 II의 글루코피라노실-치환된 벤질-벤젠 유도체의 제조방법.
    화학식 II
    Figure 112017054198289-pct00023

    화학식 III
    Figure 112017054198289-pct00028

    화학식 IV
    Figure 112017054198289-pct00029

    화학식 VI
    Figure 112017054198289-pct00030

    위의 화학식 II, III, IV 및 VI에서,
    R1은 R-테트라하이드로푸란-3-일 또는 S-테트라하이드로푸란-3-일이고,
    R2는 트리메틸실릴이고,
    R'는 수소 또는 C1-6-알킬이고,
    M은 Li, Mg 또는 MgQ 이고, 여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다.
  21. 제20항에 있어서, (S1): 화학식 V의 화합물을 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매들의 혼합물 중에서 마그네슘, 리튬, 마그네슘 그리냐르 시약 또는 리튬 유기 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 유기금속 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
    화학식 V
    Figure 112017054198289-pct00031

    화학식 VI
    Figure 112017054198289-pct00032

    위의 화학식 V 및 VI에서,
    R1은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    X는 Br, I 또는 트리플레이트(triflate)이고,
    M은 Li, Mg 또는 MgQ 이고, 여기서, Q는 Cl, Br, I 또는 유기 잔기이다.
  22. 제21항에 있어서, 상기 단계(S1)에서 화학식 V의 화합물이 C3-4-알킬-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드와 반응하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 단계(S1)의 개시시, 상기 단계(S1) 동안 또는 상기 단계(S1)의 종료시 및/또는 상기 단계(S2)의 개시시 또는 상기 단계(S2) 동안 브롬화리튬 및/또는 염화리튬을 반응 혼합물에 가하여 C3-4-알킬-마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 대 브롬화리튬 및/또는 염화리튬의 몰 비가 1:10 내지 10:1의 범위가 되도록 하는, 방법.
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