KR20160098495A - 엠파글리플로진의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
향상된 엠파글리플로진의 제조방법이 기재되어 있다. 또한, 엠파글리플로진의 제조에 대한 신규한 중간체가 기재되어 있으며, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이다.
Description
본 출원은 2013년 12월 30일에 출원된 인도 임시특허 출원번호 6139/CHE/2013의 선출원일의 이익을 주장하고 있으며, 이는 전체적으로 본원에 참고로 인용되고 있다.
본 발명은 엠파글리플로진의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 엠파글리플로진의 제조 중의 신규한 중간체에 관한 것이다.
엠파글리플로진은 Na+-글루코스 코트랜스포터 2(SGLT2)의 억제제이며, 상품명 JORDIANCE®으로 판매되고 있다. 이는 대사성 질환, 특히 제2형 당뇨의 예방 및/또는 치료를 보인다. 엠파글리플로진은 피라노실-옥시-치환 벤젠 유도체류에 속하며, 다른 제2형 당뇨병 약물에 비하여 향상된 약학적 또는 약동화적 특성을 가지면서, 생체 외(in vitro) 및 생체 내에서(in vivo) SGLT2에 대한 강화된 억제효과를 가진다.
엠파글리플로진은(1S)-1,5-안하이드로-1-C-[4-클로로-3-[[4-[[(3S)-테트라하이드로-3-푸라닐]옥시]페닐]메틸]페닐]-D-글루시톨로 화학적으로 명명되며, 하기 구조(I)를 가진다:
본원에 참고로 인용되는 미국 특허번호 7,579,449에는 엠파글리플로진, 엠파글리플로진의 입체이성질체, 이의 혼합물과 염 및 엠파글리플로진을 함유하는 약학 조성물이 기재되어 있다.
본원에 기재된 엠파글리플로진의 제조방법은 종래 기술보다 여러 가지 향상된 기능을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다: 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계, 여기서 R1은 수소 또는 수산기 보호기이다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:
화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;
화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.
다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:
화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고;
화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;
화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.
다른 양태에서, 본 발명은 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:
화학식 12의 화합물과 수산기 보호제를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 X는 할로겐 및 R1은 수산기 보호기이고;
화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고;
화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;
화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.
본 발명의 다른 양태는 다음과 같은 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 신규한 제조방법을 제공한다;
a) 화학식 12와 보호기를 반응시켜 화학식 12'를 제조하는 단계,
b) 화학식 12'와 화학식 1을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계,
c) 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14를 제조하는 단계,
d) 화학식 14를 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 12를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 12a, 12'a, 13 및 14로 표시되는 엠파글리플로진의 신규한 중간체를 제공한다.
여기서 TMS은 트리메틸실릴기이고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이다.
본 발명의 설명은 명확성을 위해 잘 알려진 다른 요소들에 대한 설명은 제외하고, 본 발명의 명확한 이해와 관련된 요소를 설명하기 위해 간략화되었다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 엠파글리플로진 제조에 대한 신규한 합성 반응식을 포함한다. 본원에서, 신규한 중간체는 신규한 합성 경로의 일부로 생성된다. 통합하여, 본 반응식 및 중간체는 엠파글리플로진의 합성에 대한 향상되고 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명의 주된 구현예는 하기 반응식-A로 표시되는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다.
반응식-A
본 발명의 일 구현예는 하기 단계를 포함하는 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다:
a) 화학식 12와 보호제를 반응시켜 화학식 12'를 제조하는 단계,
b) 화학식 12'와 화학식 1을 반응시켜 화학식 13을 제조하는 단계,
c) 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14를 제조하는 단계,
d) 화학식 14를 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계.
본 발명에 따르면, 먼저 화학식 12를 용매에 용해시킨다. 상기 용매는 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 디클로로메탄, 클로로폼, 사염화탄소 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 이어서, 상기 용액을 수산기 보호제(예를 들어, 트리메틸 실릴 클로라이드, 3차 부틸 디메틸 실릴 클로라이드, 벤질 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 아세틸 클로라이드)와 0℃ 내지 30℃의 온도에서 약 1-2시간 동안 반응시켜 화학식 12'를 제공할 수 있다. 상기 반응은 염기 또는 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 본원에서, 온도 및 반응 조건은 달라질 수 있으며, 이는 수산기 보호기의 성질에 따라 좌우될 수 있다. 그러나, 당업자는 쉽게 적절한 조건을 인식하고, 과도한 실험 없이 가장 유용한 것을 식별할 것이다. 일부 구현예에서, 수산기 보호기 R1은 예를 들어, 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 실릴, 트리메틸실릴(TMS), 3차 부틸 디메틸 실릴, 알릴 또는 설포닐일 수 있다. 본원에서, 특히 실릴 또는 C1-C12 알킬이 본 발명에 대한 수산기 보호기로 사용된다는 것이 밝혀졌다. 보호기로 실릴기를 사용할 때, 반응은 약 0℃ 내지 5℃에서 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 이러한 구현예에서, 반응온도는 약 25℃ 내지 35℃이며, 산의 존재하에서 일어날 수 있다.
본원에서, 화학식 12가 실릴계 수산기 보호제와 반응할 때 사용되는 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 피리딘을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 트리에틸아민이 특히 유용한 염기라는 것이 밝혀졌다.
본원에서, 화학식 12가 알킬계 수산기 보호제와 반응할 때 사용되는 산은 예를 들어, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산 및 옥살산을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 산은 메탄 설폰산이다.
본 구현예에 따르면, 화학식 12'은 화학식 1과 용매 내 염기의 존재하에서 약 -80℃ 내지 약 -60℃로 약 1-2시간 동안 반응하여 화학식 13을 수득할 수 있다. 상기 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본원에서, n-부틸 리튬이 알킬 보호에 있어서 특히 유용한 산이라는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 화학식 1은 R2 수산기 보호기에 따라 각종 상이한 화합물일 수 있다. 본원에서, R2는 예를 들어, 트리메틸 실릴, 3차 부틸 디메틸 실릴, 벤질, 벤조일 또는 아세틸일 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 13은 가수분해되어 R2 보호기를 제거하고, 반응하여 화학식 13 내에 수산기를 보호할 수 있다. 상기 반응은 20℃ 내지 40℃에서 약 12-16시간 동안 수행되어 화학식 14를 수득할 수 있다. 또한, 상기 반응은 산 및 알코올 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이의 혼합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 본원에서, 상기 반응 단계에서 사용되는 산은 예를 들어, 메탄 설폰산, p-톨루엔 설폰산, 아세트산 및 옥살산을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 메탄 설폰산이 가수분해에 있어서 특히 유용한 산이라는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 엠파글리플로진은 용매 내에서 화학식 14가 환원제로 환원되어 제조된다. 상기 용매는 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물일 수 있다. 환원제의 첨가는 약 -50℃ 내지 -30℃에서 수행될 수 있고, 약 30℃로 천천히 승온시키고, 상기 온도에서 약 3-5시간 동안 또는 HPLC에 의해 반응이 완료될 때까지 유지될 수 있다.
본원에서, 상기 반응 단계에서 사용되는 환원제는 예를 들어, 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 환원제는 트리에틸실란 또는 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 혼합물이다.
본원에서, 사용되는 수산기 보호기는 예를 들어, 벤질, 벤조일, C1-4 알킬, 실릴, 3차 부틸 디메틸 실릴, 알릴 또는 설포닐을 포함할 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 수산기 보호기 벤질기, 벤조일기 또는 설포닐기는 임의적으로 알킬기, 할로겐기, 트리(C1-6 알킬)실릴기, 니트로기, 아릴기 또는 헤테로아릴기로 치환될 수 있다. 당업자는 각 보호기가 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 사용될 것이라고 인식할 것이다.
본 발명에 따르면, 수득한 화합물을 용매 내에서 정제하여 실질적으로 순수한 엠파글리플로진을 제조할 수 있다. 본원에서, 결정화에 사용되는 용매는 예를 들어, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이소프로필 아세테이트가 특히 유용한 용매라는 것이 밝혀졌다. 본원에서, 정제에 사용되는 온도는 약 25℃ 내지 약 60℃의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 45℃-50℃가 특히 적합한 온도라는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 다른 구현예는 화학식 12의 제조방법을 제공한다. 화학식 12는 화학식 10과 화학식 11이 염기의 존재하에서 반응하여 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 12는 화학식 10과 화학식 11이 용매 내 염기의 존재하에서 -80℃ 내지 70℃의 온도로 약 1-2시간 동안 반응하여 제조될 수 있다. 상기 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본원에서, 상기 염기는 예를 들어, n-부틸 리튬, 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 3차 부틸 마그네슘 클로라이드를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, n-부틸 리튬이 특히 유용한 염기라는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 다른 양태는 하기에 표시되는 엠파글리플로진의 신규한 중간체를 제공한다:
현재 기재된 신규한 중간체는 NMR 분석으로 특징지어질 수 있다. 상기 분석을 5mm BBI 프로브를 갖춘 브루커 300MHz 아반스 NMR 분광기(Bruker 300MHz Avance NMR spectrometer)로 실시하였다. 상기 화합물을 DMSO-d6에 용해시켰다. 모든 데이터를 Topsin-NMR 소프트웨어로 수집하고 처리하였다.
또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 합성 반응식-B로 도시된 엠파글리플로진의 제조방법을 제공한다.
반응식-B
또한, 본 발명의 다른 양태는 하기 합성 반응식-C로 도시된 화학식 12의 중간체 제조방법을 제공한다.
반응식-C
상기 설명 및 하기 실시예의 관점에서, 당업자는 청구된 발명을 과도한 실험없이 실시할 수 있을 것이다. 전술된 바는 본 발명에 따른 분자, 조성물 및 제형의 제조에 대한 특정 공정이 상세히 열거되어 있는 하기 실시예를 참고하여 더욱 이해될 수 있을 것이다. 이들 실시예에 대한 모든 참조는 예시의 목적이다. 하기 실시예는 완전한 것으로 간주되어서는 안되며, 본 발명에 의해 고려되는 다양한 양태 및 구현예 중 단지 일부만을 보여준다.
실시예
1: 화학식 7b의 제조
옥살릴 클로라이드(86.2g, 0.67moles)를 플루오로벤젠(250㎖) 중의 5-브로모-2-클로로벤조산의 슬러리(100g, 0.42moles) 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량(5㎖)에 약 60분 이상 15-25℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 21-25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 증류에 의해 눙축하여 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔여물을 플루오로벤젠(125㎖)으로 희석하고, 15-25℃로 냉각시켰다. 이후에, 알루미늄 클로라이드를 상기 반응물에 부분씩(64.6g, 0.48moles) 첨가하고, 반응물의 온도를 25℃로 유지하였다. 반응 완료 후, 5-25℃에서 예냉된(precooled) 희석 염산으로 반응을 퀀칭시켰다. 반응물을 60분 동안 20-25℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다(한번은 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 10% 소듐 하이드록시드 수용액(250㎖), 물(350㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(350㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 상기 유기층을 농축하고, 수득한 잔여물을 n-헵탄으로 처리하여 백색 고체로써 화학식 7b(110g)를 침전시켰다.
실시예
2: 화학식 9b의 제조
테트라하이드로퓨란(450㎖) 중의 포타슘 tert-부톡사이드 용액(53.6g, 0.477moles)을 테트라하이드로퓨란(260㎖) 중의 화학식 7b(100g, 0.32moles) 및(S)-테트라하이드로퓨란-3-올(31.5mg, 0.351moles)의 혼합물에 약 90분 이상 동안 2-6℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 7-10℃에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 예냉된 물(5-18℃, 285㎖)을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 상기 반응물을 반응 혼합물에 20-25℃에서 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다(한번은 285㎖로, 이후에는 145㎖로 추출함). 이후에, 혼합 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 290㎖)으로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 이소프로필 아세테이트(150㎖)로 결정화하여 고체로써 화학식 9b(90g)를 얻었다.
실시예
3: 화학식 12b의 제조
화학식 9b(100g)를 에탄올(800㎖)에 첨가하였다. 이어서, 소듐 보로하이드라이드(14.9g, 0.39moles)를 로트법(lot-wise)으로 20-25℃에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 희석 염산으로 반응물의 pH를 6.5-7.5로 조정하고, 20℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 60분 동안 교반한 후, 염을 여과하여 분리하고, 잔여물을 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 상기 여과액을 농축시키고, 물(1000㎖)로 희석시켰다. 이후에, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(500㎖)로 20-25℃에서 추출하였다. 유기층을 물(300㎖) 및 소듐 클로라이드(10%, 300㎖)로 세척하고, 감압하에서 농축하여 고정 상태에서 응고 경향이 있는 점성액(98g)으로써 화학식 12b(98g)를 수득하였다.
실시예
4: 화학식 12b의 제조
화학식 10(20g) 및 (S)-3-(4-브로모페녹시) 테트라하이드로퓨란(33.2g)을 테트라하이드로퓨란(160㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 용해시켰다. 반응물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, N-부틸 리튬(헥산 내 15% w/w)(99㎖, 0.16moles)을 60-90분 이상 동안 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 완료 후, 염산(1N, 150㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -78℃에서 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 이후에, 반응물의 온도를 20-25℃로 승온시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 농축하여 고정 상태에서 응고될 수 있는 점성액(46g)으로써 화학식 12b(46g)를 수득하였다.
실시예
5: 화학식
12'b의
제조
화학식 12(100g, 0.26moles) 및 트리에틸아민(59.3g, 0.59moles)을 메틸렌 클로라이드(900㎖)에 0-5℃에서 첨가하였다. 이후에, 트리메틸실릴 클로라이드(42.2g, 0.39moles)를 60분 이상 동안 천천히 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 유지시켰다. 첨가 후, 반응물의 온도를 30-35℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 0-10℃로 다시 냉각시키고, 물(500㎖)로 천천히 희석시켜, 15℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 유기층 분리 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드(250㎖)를 첨가하여 수성층으로부터 다시 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖) 및 인산이수소나트륨(10% 400㎖)으로 세척하였다. 상기 유기층을 다시 한번 분리한 후, 물(500㎖)로 한번 세척하고, 10% 소듐 클로라이드 수용액(400㎖)으로 다시 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에서 농축하여 점성액으로써 화학식 12'b(95g)를 수득하였다.
실시예
6: 화학식
12'bb의
제조
화학식 12(50g)를 메탄올(300㎖)에 20-25℃에서 첨가하였다. 이어서, 메탄올(20㎖)에 희석시킨 메탄 설폰산(16.2g)을 20-30℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 완료 후, 소듐 바이카보네이트 수용액으로 반응물의 pH를 7.3로 조정하였다. 이후에, 상기 반응물을 50℃ 이하의 온도로 유지하면서, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 물(400㎖)로 희석하고, 생성물을 톨루엔(2x250㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액으로 세척하고, 농축하여 화학식 12'bb(45g)를 수득하였다.
실시예
7: 화학식 7a의 제조
옥살릴 클로라이드(72g, 0.56moles)를 플루오로벤젠(250㎖) 중의 화학식 5a의 슬러리(100g, 0.35moles) 및 N,N-디메틸포름아미드의 촉매량(5㎖)에 약 60분 이상 15-25℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 21-25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 농축하여 과잉의 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 수득한 잔여물을 플루오로벤젠(125㎖)으로 희석하고, 15-25℃으로 냉각시켰다. 반응물을 25℃ 이하의 온도로 유지하면서, 알루미늄 클로라이드(53.5g, 0.40moles)를 상기 반응 혼합물에 부분씩 첨가하고, 동일한 온도에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 예냉된 희석 염산(5%, 1700㎖, 0-5℃)으로 5-25℃에서 반응을 퀀칭시켰다. 60분 동안 20-25℃에서 교반한 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하였다(첫 번째는 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 10% 소듐 하이드록시드 수용액(250㎖), 물(500㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(250㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 이후에, 상기 유기층을 농축하고, 수득한 잔여물을 n-헵탄으로 희석하여 백색 고체로써 화학식 7a(105g)를 침전시켰다.
실시예
8: 화학식 9a의 제조
테트라하이드로퓨란(260㎖) 중의 화학식 7a(100g, 0.277moles) 및 (S)-테트라하이드로퓨란-3-올(27.4g, 0.31moles)의 혼합물을 제조하였다. 테트라하이드로퓨란(405㎖) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(46.5g, 0.414moles)를 혼합물 용액에 약 90분 이상 동안 2-6℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 7-10℃에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 이후에, 예냉된 물(285㎖)을 첨가하여 5-18℃에서 반응을 퀀칭시키고, 셍성물을 20-25℃에서 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다(한번은 285㎖로, 이후에는 145㎖로 추출함). 이후에, 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액(250㎖)으로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 이소프로필 아세테이트(150㎖)로 결정화하여 고체로써 화학식 9a(90g)를 얻었다.
실시예
9: 화학식 12a의 제조
소듐 보로하이드라이드(13.2g, 0.34moles)를 에탄올(800㎖) 중의 화학식 9a(100g, 0.233moles)에 로트법으로 20-25℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응물의 온도를 동일한 온도에서 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 희석 염산으로 반응물의 pH를 6.5-7.5로 조정하고, 20℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 60분 동안 교반한 후, 염을 여과하여 분리하고, 잔여물을 에탄올(100㎖)로 세척하였다. 수득한 여과액을 농축시키고, 물(1000㎖)로 희석시켰다. 이후에, 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 20-25℃에서 추출하였다(한번은 500㎖로, 이후에는 250㎖로 추출함). 혼합 유기층을 물(300㎖) 다음에 소듐 클로라이드(10%, 300㎖)로 세척하고, 감압하에서 농축하여, 고정 상태에서 응고 경향이 있는 점성액(98g)으로써 화학식 12a(98g)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=8.0(s, 1H), 7.64-7.60(d, 1H), 7.21-7.17(m, 3H), 6.87-6.84(d, 2H), 6.16-6.09(d, 1H), 5.85-5.84(d, 1H), 4.99-4.97(m, 1H), 3.89-3.72(m, 4H), 3.08(s, 1H), 2.51-2.50(m, 1H).
실시예
10: 화학식
12'a의
제조
트리에틸아민(52.8g, 0.52moles)을 메틸렌 클로라이드(900㎖) 중의 화학식 12a 용액(100g, 0.232moles)에 0-5℃에서 첨가하였다. 동일한 온도(0-5℃)로 유지하면서, 트리메틸실릴 클로라이드(37.8g, 0.348moles)를 반응 혼합물에 60분 이상 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물의 온도를 30-35℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 완료 후, 상기 반응물을 0-10℃로 다시 냉각시키고, 물(500㎖)로 천천히 희석시켜, 15℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 유기층 분리 후, 수성층을 메틸렌 클로라이드(250㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖), 인산이수소나트륨 수용액(10%, 400㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 400㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에서 농축하여 점성액으로써 화학식 12'a(95g)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.92(s, 1H), 7.65-7.62(d, 1H), 7.23-7.20(m, 3H), 6.88-6.86(d, 2H), 5.99(s, 1H), 4.97(s, 1H), 3.85-3.35(m, 4H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.94-1.92(m, 1H), 0.04(s, 9H).
실시예
11: 화학식
12'aa의
제조
화학식 12a(70g)를 메탄올(350㎖)에 20-25℃에서 첨가하였다. 메탄올(10㎖)에 희석시킨 메탄 설폰산(23.42g)을 혼합물에 20-30℃에서 천천히 첨가하고, 상기 반응물 온도를 유지시켜 반응이 완료되도록 하였다. 반응 완료 후, 소듐 바이카보네이트 수용액으로 반응물의 pH를 7.3로 조정하였다. 이후에, 50℃ 이하의 온도로 유지하면서, 상기 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 물(400㎖)로 희석하고, 생성물을 톨루엔(2x250㎖)으로 추출하였다. 혼합 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 400㎖)으로 세척하고 농축하여 화학식 12'aa(45g)를 수득하였다.
실시예
12: 화학식
12'b로부터
화학식 13a의 제조
화학식 12'b(50g, 0.109moles)를 테트라하이드로퓨란(1000㎖)에 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(76.8g, 0.164moles)을 25-35℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, n-부틸 리튬(헥산 내 2.5M, 110㎖)을 60-90분의 시간 이상 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 상기 온도에서 유지시켰다. 반응 완료 후, 10% 암모늄 클로라이드 수용액을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 혼합 유기층을 물(500㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(500㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 수성층 및 유기층의 분리 후, 유기층을 감압하에서 농축하고, 40℃ 이하의 온도에서 유지시켜 원유(120g)를 수득하였다.
실시예
13: 화학식 13a로부터 화학식 14a의 제조
화학식 13a를 메탄올(1000㎖)에 용해시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올(240㎖) 중의 메탄 설폰산 용액(12g, 0.125moles)을 40분 이상 동안 0-5℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물 온도를 25-35℃로 승온시키고 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 이후에, 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 포화 소듐 바이카보네이트 용액(150㎖)을 반응물에 첨가하고, 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(625㎖)에 용해시킨 후, 물(625㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(625㎖)으로 세척하였다. 40-45℃에서 유기층을 분리하고, 감압하에서 농축하였다. 이어서, N-헵탄(250㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트 미량을 정제하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품(foamy mass)을 수득하여 고체로써 화학식 14a(45g)를 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=7.46-7.45(d, 1H), 7.38-7.18(m, 4H), 6.88-6.82(t,2H), 5.51-5.50(d, 1H), 5.03-4.80(m, 4H), 4.61-4.58(m, 1H), 3.86-3.72(m, 6H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.28-3.24(m, 4H), 2.97-2.95(d, 3H), 2.91-2.88(m, 1H), 2.29-2.17(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H), 1.32-1.15(m, 1H).
실시예
14: 화학식
12'a로부터
화학식 13a의 제조
화학식 12'a(15g, 0.0298moles) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(20.9g, 0.044moles)을 테트라하이드로퓨란(300㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -75 내지 -70℃로 30-60분 이상 동안 질소 환경하에서 냉각시켰다. N-부틸 리튬(헥산 내 2.5M, 30㎖)을 60-90분 이상 동안 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 동일한 온도에서 유지시켰다. 반응 완료 후, 10% 암모늄 클로라이드 수용액(150㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 분리하고, 물(150㎖) 및 10% 소듐 클로라이드 수용액(150㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 농축하고, 40℃ 이하의 온도에서 유지시켜 원유(32g)를 수득하였다.
실시예
15: 화학식 13a로부터 화학식 14a의 제조
화학식 13a를 메탄올(200㎖)에 용해시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 메탄올(50㎖) 중의 메탄 설폰산 용액(7.66g, 0.079moles)을 30분 이상 동안 0-5℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물 온도를 25-35℃로 승온시키고 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖)로 세척하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트(60㎖)를 다시 한번 첨가한 후, 분리하였다. 혼합 유기층을 10% 소듐 클로라이드 수용액(150㎖)으로 세척하였다. 상기 유기층을 40-45℃에서 감압하에서 농축하였다. N-헵탄(50㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트를 정제하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 화학식 14a(9g)를 수득하였다.
실시예
16: 화학식
12'aa로부터
화학식 13b의 제조
화학식 12'aa(10g, 0.0225moles) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(15.5g, 0.033moles)을 테트라하이드로퓨란(120㎖)에 25-35℃의 질소 환경하에서 첨가한 후, 30-60분 동안 -75 내지 -70℃로 냉각시켰다. 동일한 온도를 유지하면서, N-부틸 리튬(헥산 내 2.5M; 25㎖, 0.062moles)을 60-90분 이상 동안 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 상기 온도를 유지시켰다. 반응 완료 후, 암모늄 클로라이드 수용액(10%, 30㎖)을 반응물에 30분 이상 동안 -70 내지 -30℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고 온도를 25-35℃로 승온시켰다. 유기층을 소듐 클로라이드 수용액(10%, 30㎖)으로 세척하고, 40-45℃ 이하로 유지되는 온도에서 감압하에서 농축하여 원유(23g)를 수득하였다.
실시예
17: 화학식 13b로부터 화학식 14b의 제조
화학식 13b를 20-25℃에서 메탄올(150㎖)에 용해시켰다. 메탄올(20㎖) 중의 염산 용액(3㎖)을 30분 이상 동안 20-25℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고, 45℃ 미만으로 유지되는 온도에서 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 용액을 40-45℃에서 감압하에서 농축하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 엠파글리플로진(7g)을 수득하였다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ=1.87-1.98(m, 1H), 2.12-2.24(m, 1H), 2.91-3.0(m, 1H), 3.142-327(d, 4H), 3.40-3.61(m, 2H), 3.65-3.87(m, 6H), 4.39-4.44(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 4.69-4.72(m, 1H), 4.87-4.89(m, 1H), 4.97(m, 1H), 5.48-5.55(m, 1H), 6.38-6.42(m, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 7.21-7.31(m, 3H), 7.42-7.47(m, 1H), 7.84(m, 1H).
실시예
18: 화학식 13b로부터 화학식 14a의 제조
화학식 13b를 메탄올(150㎖)에 20-25℃에서 용해시켰다. 이어서, 메탄올(20㎖) 중의 메탄 설폰산(3g)을 30분 이상 동안 20-25℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 혼합물에 첨가하고, 45℃ 미만의 온도로 유지하면서, 반응물을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(150㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 150㎖)으로 세척하였다. 이어서, 상기 용액을 40-45℃에서 감압하에서 농축하여 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트와 재결정화되는 거품을 수득하여 고체로써 엠파글리플로진(7g)을 수득하였다.
실시예
19: 화학식 14a로부터 화학식 I의
엠파글리플로진의
제조
화학식 14a(1g, 1.96moles)를 디클로로메탄(10㎖) 및 아세토니트릴(10㎖)의 혼합물에 25-35℃에서 용해시킨 후, -40 내지 -38℃의 건조 질소 환경하에서 냉각시켰다. 이어서, -40 및 -38℃ 사이의 온도로 유지하면서, 트리에틸실란(0.85g, 7.3mmole)을 5-10분 이상 동안 첨가하고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.6g, 4.2mmole)를 첨가하였다. 다음에, 반응 혼합물 온도를 10 내지 20℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20㎖)으로 반응을 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하였다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20㎖) 및 소듐 클로라이드 수용액(10%, 20㎖)으로 세척하였다. 이어서, 45℃ 이하의 온도로 유지하면서, 유기층을 감압하에서 농축하였다. 이소프로필 아세테이트(10㎖)를 잔여물에 첨가하고 혼합물을 45-50℃로 가열하였다. 이어서, 내용물을 25-30℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고 이소프로필 아세테이트(2㎖)로 세척하여 엠파글리플로진(0.2g)을 수득하였다.
실시예
20: 화학식 14a로부터 화학식 I의
엠파글리플로진의
제조
알루미늄 클로라이드(5.5g)를 디클로로메탄(18㎖)에 25-35℃에서 첨가시켰다. 결과 현탁액을 건조 질소 환경하에서 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0-20℃로 유지하면서, 아세토니트릴(25㎖)을 혼합물에 20분 이상 동안 천천히 첨가하였다. 0 내지 5℃ 온도로 유지하면서, 트리에틸실란(5.6㎖)을 혼합물에 10분 이상 동안 첨가하였다. 디클로로메탄(15㎖) 및 아세토니트릴(30㎖)의 혼합물 중의 화학식 14a 용액(5g, 0.0098moles)을 30분 이상 동안 0-5℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물의 온도를 20-25℃로 승온시키고, 반응이 완료될 때까지 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 예냉된 물(30㎖)을 천천히 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 이후에, 내용물을 45℃ 이하의 반응 혼합물 온도로 유지하면서, 감압하에서 농축하였다. 결과 잔여물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 2N 염산(25㎖)으로 20-25℃에서 세척하였다. 유기층을 포화 소듐 클로라이드 용액(50㎖)으로 세척하고, 상기 유기층을 원래 부피의 반으로 부분 농축하였다. 혼합물을 2시간 동안 20-25℃에서 교반하여, 결정화를 완료시켰다. 생성물을 여과한 후, 세척하고, 건조하여 백색 고체로써 엠파글리플로진(0.2g)을 수득하였다.
Claims (20)
- a) 화학식 12의 화합물과 수산기 보호기를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 X는 할로겐 및 R1은 수산기 보호기이고;
b) 화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수산기 보호기이고;
c) 화학식 13의 화합물을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기이고;
d) 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계를 포함하는, 엠파글리플로진의 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
R1 및 R2이 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸 디메틸 실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법. - 제 1항에 있어서,
환원제가 트리에틸실란, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법. - 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계를 포함하며, 여기서 X가 할로겐인, 화학식 12의 화합물의 제조방법.
- 제 4항에 있어서,
염기가 n-부틸 리튬, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제조방법. - 제 4항에 있어서,
염기가 n-부틸 리튬인, 제조방법. - R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 13의 화합물.
- 제 7항에 있어서,
R1 및 R2가 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 7항에 있어서,
화합물이또는인, 화합물. - R1 이 각각 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 14의 화합물.
- 제 10항에 있어서,
R1이 각각 독립적으로 벤질, 벤조일, C1-12 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 10항에 있어서,
R1이 각각 독립적으로 수소 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 10항에 있어서,
화합물이또는인, 화합물. - X가 할로겐이고, R1이 수소 또는 수산기 보호기인, 화학식 12'의 화합물.
- 제 14항에 있어서,
R1이 벤질, 벤조일, C1-4 알킬, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 알릴 및 설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제 14항에 있어서,
X가 요오드이고, R1이 수소 및 트리메틸실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 화학식 14의 화합물을 환원제의 존재하에서 환원시켜 화학식 I의 엠파글리플로진을 수득하는 단계, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 엠파글리플로진의 제조방법.
- 제 17항에 있어서,
환원 단계 전, 화학식 13을 가수분해한 뒤, 선택적 수산기 보호에 따라 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 수산기 보호기인, 제조방법.
- 제 18항에 있어서,
가수분해 단계 전, 화학식 12'의 화합물과 화학식 1의 화합물을 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 R1 및 R2가 독립적으로 수산기 보호기인, 제조방법.
- 제 19항에 있어서,
첫 번째 반응 단계 전, 화학식 12의 화합물과 수산기 보호제를 반응시켜 화학식 12'의 화합물을 수득하는 단계를 추가적으로 포함하며, 여기서 X가 할로겐 및 R1이 수산기 보호기인, 제조방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN6139/CHE/2013 | 2013-12-30 | ||
| IN13CH6139 | 2013-12-30 | ||
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021101003A1 (ko) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 연세대학교 산학협력단 | 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
-
2014
- 2014-12-29 KR KR1020167019487A patent/KR20160098495A/ko not_active Ceased
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2011039107A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
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|---|---|---|---|---|
| WO2021101003A1 (ko) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | 연세대학교 산학협력단 | 연속반응 공정에서의 메탄술포닐화 중간체를 이용한 글리플로진 합성 방법 |
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