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KR101601649B1 - 카르비도파／레보도파 위체류 약물 전달 - Google Patents

카르비도파／레보도파 위체류 약물 전달 Download PDF

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KR101601649B1
KR101601649B1 KR1020107025481A KR20107025481A KR101601649B1 KR 101601649 B1 KR101601649 B1 KR 101601649B1 KR 1020107025481 A KR1020107025481 A KR 1020107025481A KR 20107025481 A KR20107025481 A KR 20107025481A KR 101601649 B1 KR101601649 B1 KR 101601649B1
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Abstract

위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 위체류 약물 제제는 활성제 및 그 적어도 하나가 폴리머인 일 이상의 약학적 부형제를 포함하는 내부층 또는 컴파트먼트, 및 내부 멤브레인 주위에 엔벨로프를 함께 형성하는 2개의 멤브레인을 포함하며, 각각의 멤브레인은 위액에서 용해되지 않는 장용 폴리머 및 친수성 팽창성 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함한다.

Description

카르비도파／레보도파 위체류 약물 전달{CARBIDOPA/LEVODOPA GASTRORETENTIVE DRUG DELIVERY}
본 출원은 전체적으로 참조로 본 명세서에 병합되는 2008년 4월 18일에 출원된 미국가출원 제61/046,021호, 및 2008년 12월 4일에 출원된 제61/120,051호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 위장관(gastrointestinal tract) 내에서 국부적으로 작용하거나, 또는 위체류 투여(gastroretentive administration에 대한 다른 이유를 갖는, 상부 위장관에서 좁은 흡수창(absorption window)을 가지며 약학적 활성제(active pharmaceutical agents)의 조절 방출을 위한 다층(multi-layered), 생분해성(biodegradable) 위체류 약물 제제(gastroretentive drug formulation, GRDF)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그러한 활성제의 즉시 방출(immediate release) 및 지속 방출(sustained release)을 위한 다층, 생분해성 위체류 약물 제제에 관한 것이다. 본 발명의 위체류 약물 제제는 병적 상태 또는 결핍의 전신 또는 국부적 치료를 위하여 포유류에게 경구 투여될 수 있다.
아미노산 및 핵산 유사체, 펩티드 펩티도미메틱 약물, 다양한 항생제, 다양한 항바이러스 약물, 및 몇몇 다른 약물과 같은 일부 약물의 포유류에 대한 투여는 위장관으로의 전달 및 위, 십이지장 및 소장과 같은 위장관의 특정 영역에서의 이러한 약물의 흡수에 이르게 되고, 이러한 영역에 근접하게 전달된 약물만이 흡수되게 된다. 이러한 현상은 자주 "좁은 흡수창(narrow absorption window)" (NAW)으로 나타내어진다. 다양한 다른 약물의 작용 부위는 위장관의 특정 영역에 위치한다. 또한, 수불용성 약물과 같은 다양한 다른 약물은 위체류 투여(gastric retentive administration)에 대한 약학적 이유를 갖는다. 또한, 위장관의 모든 영역을 통한 체류 시간(transit time)은 매우 가변적인 값이다.
많은 약물에 대한 지속 방출 기술의 진보에도 불구하고, 위장관에서 상대적으로 좁은 흡수창을 갖는 약물의 조절 방출은 여전히 도전과제이다. 약물이 연장된 시간 동안 그의 흡수(또는 작용) 부위에 근접하게 방출되거나, 균일한 방식으로 위장관의 다른 부위에 도달하도록, 이러한 약물에 대한 위 체류 시간(gastric residence time)을 연장시키기 위한 요구가 존재한다. 약물의 체류 시간을 증가시킬 수 있는 전달 시스템의 예는 소위 유체역학적-균형 전달 시스템, 기체-생성 물질을 포함하는 발포성(effervescent) 시스템과 같은 부유 저밀도 제형(floating low-density dosage forms)이다. 고밀도 제형, 및 장점막에의 부착에 의하여 상부 위장관 통과를 느리게 하는 생부착성(bioadhesive) 또는 점막부착성(mucoadhesive) 제제와 같은, 다른 전달 시스템도 시도되었다(Hwang, SJ. et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15 (3): 243-84 (1998); Desai, S. and Bolton, S., Pharmac. Res. 10 (9): 1321-25 (1993); Whitehead, L. et al., European J. Pharm. ScL, 4 (1): S182 (1996); Iannuccelli, V. et al., Intern. J. Pharmac. 174: 55-62 (1998); Jimenez- Castellanos, NR. et al., Drug Develop. Industr. Pharmacy 19: 143 (1993); Moes, AJ. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 10(2): 143-195 (1993)).
조절 방출(controlled-release, CR) 약물 제제는 연장된 시간 간격에 걸쳐 대상 약물을 전달하고, 수반되는 부작용을 갖는 반복적인 일일 투여량의 불편함을 없애는 이점을 제공한다. 그러나, 종래의 CR 약물 전달 시스템은 흡수창에서, 또는 흡수창 위에서 그 체류 시간이 이로운 것으로 여겨질 수 있는 방출 시간보다 짧기 때문에 위장관에서 상대적으로 좁은 흡수창을 갖는 약물에 대하여 적합하지 않다. 따라서, 위장관에서 상대적으로 좁은 흡수창을 갖는 약물의 지속 방출을 제공하는 조절 방출 약물 제제에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 유사하게, 특정 경우 치료학적 혈액 수준을 신속하게 수립하고 이를 더 긴 시간 동안 지속하는 것이 유리한 것으로 여겨지며, 이는 당업계에 "부하 용량(the loading dose)"으로 알려진 대상이고, 또한 즉시 방출 성분 및 좁은 흡수창 물질의 전달에 적합한 지속 방출 성분을 포함하는 결합 약물 제제에 대한 요구가 당업계에 있다. 본 명세서에 참조로 병합되는 미국특허 제6,685,962 B2호는 위장관에서 활성제의 조절 방출을 위한 약학적 위체류 약물 전달 시스템을 제공한다.
본 발명은 완전히 생분해성이고, 상대적으로 높은 부하 용량(loading capacity)을 갖는 위체류 약물 제제를 제공함으로써, 위장관에서 좁은 흡수창을 갖는, 또는 위체류 투여에 대한 다른 이유를 갖는 약물의 지속 방출, 또는 결합된 즉시 방출 및 지속 방출(combined immediate release and sustained release)을 제공하는 제제에 대한 당업계의 요구를 만족한다.
이러한 목적에 더하여, 본 발명은 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제(biodegradable, multi-layered gastroretentive drug formulations)를 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 위장관에서 활성제의 결합된 즉시 방출 및 지속 방출을 제공하는 생분해성, 다층 위체류 약물 제제를 제공한다.
일 형태에서, 환자의 위 및 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제는 활성제, 및 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 폴리머를 함유하는 내부층(internal layer)을 포함한다. 내부층은 제1 면(first side) 및 대립되는 제2 면(second side)을 포함한다. 적어도 하나의 멤브레인이 내부층을 덮고 있다. 멤브레인은 친수성 폴리머 및 위 매질(gastric media)에서 용해되지 않는 폴리머의, 적어도 하나의 폴리머 조합(polymeric combination)을 포함하며, 이 멤브레인은 위 매질에서 수화될 수 있다. 멤브레인은 내부층의 양면에 직접적으로 고정되며, 내부층의 양면을 덮고, 평면 배향(planar orientation)에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 갖고, 멤브레인 및 내부층은 환자의 위 및 모의 위 매질(simulated gastric media) 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내에 배치되도록 충분히 컴팩트(compact)한 아코디언형으로 접혀진 배향(accordion folded orientation)으로 배열된다. 멤브레인 및 내부층은 위 매질에 노출된 후 30분 내에 아코디언형으로 접혀진 배향으로부터 적어도 20 ㎜의 길이까지 펼쳐진다(unfold). 멤브레인은 환경으로부터 내부층으로 위 매질의 통과를 가능케하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 환경으로 활성제의 통과를 가능케한다.
다른 형태에서, 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제는 활성제, 및 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 폴리머를 포함하는 내부층을 포함한다. 제1 및 제2 멤브레인은 내부층을 덮고, 멤브레인들은 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의, 적어도 하나의 폴리머 조합을 포함하며, 수화될 수 있다. 제1 및 제2 멤브레인은 내부층의 폭 및 길이보다 큰 폭 및 길이를 갖고 있다. 제1 및 제2 멤브레인은 초음파 용접되거나(ultrasonically welded), 또는 제1 및 제2 멤브레인의 주변 주위에 직접적으로 함께 다른 방법으로 부착되거나(affixed) 또는 붙여진다(attached). 제1 멤브레인은 내부층의 제1 면에 초음파 용접되고, 제2 멤브레인은 내부층의 제2 면에 초음파 용접된다. 초음파 용접된 내부층 및 제1 및 제2 멤브레인은 평면 배향에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 갖고, 이 멤브레인 및 내부층은 위 또는 모의 위 매질 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내에 배치되도록 충분히 컴팩트한 아코디언형으로 접혀진 배향으로 배열된다. 충분한 기계적 강도 및 안정성을 갖는 초음파 용접(ultrasonic welds)은 위액에 노출된 경우 손상되지 않고 유지된다.
또 다른 형태에서, 활성제, 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 친수성 폴리머, 5.5 보다 낮은 pH에서 실질적으로 용해되지 않는 분해성 장용 폴리머(degradable enteric polymer), 및 선택적으로 가소제를 포함하는 내부층을 포함하는, 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제가 개시된다. 적어도 하나의 멤브레인은 내부층을 덮고, 멤브레인은 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함한다. 멤브레인은 위액의 존재하에 팽창한다. 내부층 및 멤브레인 각각에서 적어도 하나의 물질은 함께 초음파 용접될 수 있다. 멤브레인은 내부층의 양면에 직접적으로 고정되며, 내부층의 양면을 덮고, 평면 배향에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 갖는다. 멤브레인 및 내부층은 위 내에서, 또는 모의 위 매질에서 용해될 수 있는 캡슐 내에 배치되도록 충분히 컴팩트한 아코디언형으로 접혀진 배향으로 배열된다. 멤브레인은 환 환경으로부터 내부층으로 위 매질의 통과를 가능케하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 환경으로 활성제의 통과를 가능케한다. 멤브레인 및 내부층은 위 매질에 노출된 후 30분 내에 적어도 20 ㎜의 길이까지 아코디언형으로 접혀진 배향으로부터 펼쳐진다.
또 다른 형태에서, 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제는 활성제, 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 친수성 폴리머, 5.5 보다 낮은 pH에서 실질적으로 용해되지 않는 분해성 장용 폴리머, 및 가소제를 포함한다. 제1 및 제2 멤브레인은 내부층을 덮고, 멤브레인들은 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함한다. 멤브레인은 위액의 존재하에 팽창한다. 내부층 및 멤브레인 각각에서 적어도 하나의 물질은 함께 초음파 용접될 수 있다. 멤브레인은 내부층의 양면에 직접적으로 고정되며, 내부층의 양면을 덮고, 평면 배향에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 가지며, 멤브레인 및 내부층은 위 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내에 배치되도록 충분히 컴팩트한 아코디언형으로 접혀진 배향으로 배열된다. 멤브레인 및 내부층은 위액에 노출된 후 30분 이내에 적어도 20 ㎜의 길이까지 아코디언형으로 접혀진 배향으로부터 펼쳐진다. 제1 및 제2 멤브레인은 내부층의 폭 및 길이보다 큰 폭 및 길이를 갖는다. 제1 및 제2 멤브레인은 초음파 용접되거나, 또는 제1 및 제2 멤브레인 주변 주위에 함께 직접적으로 다른 방법으로 부착되거나 또는 붙여진다. 제1 멤브레인은 내부층의 제1 면에 초음파 용접된다. 제2 멤브레인은 내부층의 제2 면에 초음파 용접된다. 멤브레인은 환경으로부터 내부층으로 위 매질의 통과를 가능케하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 환경으로 활성제의 통과를 가능케한다. 초음파 용접된 내부층, 및 제1 및 제2 멤브레인은 평면 배향에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 갖는다. 멤브레인 및 내부층은 위 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내에 배치되기에 충분하게 아코디언형으로 접혀진 배향으로 배열된다. 충분한 기계적 강도 및 안정성을 갖는 초음파 용접은 위액에 노출된 경우 손상되지 않고 유지된다.
일 형태에서, 위체류 약물 제제는 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 것이며, i.) 활성제, 및 적어도 하나는 폴리머인 일 이상의 약학적 부형제를 포함하는 내부층 또는 컴파트먼트(compartment); ii.) 각각 위액에서 용해되지 않는 폴리머 및 친수성 팽창성 폴리머(hydrophilic swelling polymer)의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함하는, 내부 멤브레인 주위에 엔벨로프(envelope)를 형성하는 2개의 멤브레인; 및 iii.) 캡슐 내부로 접혀진 경우 외부 멤브레인의 그 자체에 대한 부착을 방지하는 분말 또는 필름을 포함하며, 각각의 외부 멤브레인을 덮는 선택적인 추가적 층을 포함한다.
다른 형태에서, 위체류 약물 제제는 위장관에서 활성제의 즉시 방출 및 지속 방출을 위한 것이며, i.) 활성제 및 폴리머를 포함하는 내부층 또는 컴파트먼트; ii.) 각각 위액에서 용해되지 않는 폴리머 및 친수성 팽창성 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함하는, 내부 멤브레인 주위에 엔벨로프를 함께 형성하는 2개의 멤브레인; 및 iii.) 활성제의 즉시 방출을 가능케하고, 하나의 외부 멤브레인, 또는 2개의 외부 멤브레인의 외부, 또는 외부 멤브레인의 부분에 부착되는, 활성제 및 가용성 폴리머를 포함하는 1 또는 2개의 층을 포함한다. 선택적인 추가적 층이, 캡슐 내부로 접혀진 경우 외부 멤브레인 또는 IR 멤브레인의 그 자체에 대한 부착을 방지하는 분말 또는 필름을 포함하는 각각의 즉시 방출 멤브레인을 포함할 수 있다. 일부 형태에서, 즉시-방출 멤브레인은 캡슐 내부로 접혀진 경우 그 자체에 대한 부착을 방지하는 표면 특성을 갖는다.
바람직한 형태에서, 위체류 약물 제제는 효과적으로 펼쳐지고, 24시간 이하 동안 산성 pH에서 그 기계적 완전성(mechanical integrity)을 유지하며, 모의 장액(simulated intestinal fluid)에서 3시간 후에 완전하게 생분해된다.
일 측면에서, 내부층의 폴리머는 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 폴리머이다. 다른 측면에서, 폴리머는 5.5 보다 낮은 pH에서 실질적으로 용해되지 않는 분해성 장용 폴리머이다. 본 발명는 전술한 바와 같이 폴리머의 혼합물을 예상한다.
일 형태에서, 내부층의 장용 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머이다. 다른 형태에서, 장용 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 phthalate), 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)이다. 바람직한 형태에서, 활성제 및 폴리머는 내부층에 실질적으로 균일하게 분포된다.
다른 형태에서, 외부 멤브레인의 폴리머 조합은 젤라틴(gelatin) 및 장용 폴리머로서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트를 포함한다. 일 형태에서, 외부 멤브레인의 장용 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머 A형이다. 다른 형태에서, 외부 멤브레인의 장용 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머 C형이다. 다른 형태에서, 외부 멤브레인의 가소제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)이다.
바람직한 형태에서, 내부층 또는 컴파트먼트, 외부 멤브레인 및 선택적인 추가적 층 또는 즉시 방출 층은 초음파 용접(ultrasonic welding)을 적용함으로써 밀봉된다.
추가적 형태에서, 내부층은 위액으로 적셔진 경우, 전체 위체류 약물 제제(GRDF)의 기계적 강도의 적어도 50%를 제공한다. 바람직한 형태에서, 위체류 약물 제제는 모의 위액에서 1시간 이내에 그 최대 강도에 도달한다. 또 다른 바람직한 형태에서, 내부층은 위 매질에서 30분 이내에 그 본래 길이의 적어도 50%까지 펼쳐지는 평면-아코디언 기하학적 구조(planar-accordion geometry)를 갖는다.
일 측면에서, 위체류 약물 제제는 모의 장액에서 3시간 이내에 완전히 분해될 수 있다. 추가적인 측면에서, 위체류 약물 제제는 저칼로리식 또는 중간칼로리식(low or medium calorie diet) 하에서 24시간 이하 동안 위 체류(gastric retention)를 제공한다. 또 다른 측면에서, 위체류 약물 제제는 위 체류 동안 위에서 움직인다.
위체류 약물 제제는 경구 투여용으로 설계되고, 쉽게 팽창되는 표준 크기 캡슐 내에 채워지거나 또는 접혀진다. 활성 성분 또는 활성 성분들은 제제(formulation), 분말(powders), 그레인(grains), 구체(spheres), particles, 마이크로입자(microparticles), 나노입자(nanoparticles), 다중미립자(multiparticles), 정제(tablets) 또는 마이크로캡슐(microcapsules)의 조성물에 용해된 물질로서 위체류 약물 제제에 결합된다.
일 측면에서, 활성제는 위장관에서 좁은 흡수창을 갖는다. 활성제는 치료 핵산 서열(therapeutic nucleic acid sequence), 치료 단백질 또는 펩티드(therapeutic protein or peptide), 아미노산 유사체, 펩티도미메틱 약물(peptidomimetic drug), 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogue), 항생제(antibiotic), 치료 이온(therapeutic ion), 비타민(vitamin), 기관지 확장제(bronchodilator), 항통풍제(anti-gout agent), 혈압강하제(anti-hypertensive agent), 이뇨제(diuretic agent), 항고지혈증제(anti-hyperlipidemic agent), ACE 억제제(ACE inhibitor), 항종양제(anti-tumor agent), 히스타민 (H2) 차단제(histamine (H2) blocker), 비스무스염(bismuth salt) 또는 합성 프로스타글란딘(synthetic prostaglandin)일 수 있다. 일 측면에서, 활성제는 레보도파(levodopa) 및 레보도파/카르비도파 혼합물(levodopa/carbidopa mixture)이다. 바람직한 항생제는 베타-락탐군(beta-lactam group)으로부터, 및 플루오로퀴놀론 군(fluoroquinolone group)으로부터 선택된다.
다른 측면에서 활성제는 국부 감염 치료용 다양한 약물, 다양한 위장관 질병 및 증상 치료용 약물, 비만, 당뇨, 고콜레스테롤과 같은 대사 이상 치료용 약물, 국부적 암 치료용 약물, 또는 암관련 질병 치료용 약물 약물이다. 바람직한 측면에서, 약물은 세로토닌성 화합물(serotonergic compounds) 및 다른 장 신경전달물질(enteric neuromodulators), 잘 흡수되지 않는 물질(poorly absorbed substances), 잘 흡수되지 않는 항생제(poorly absorbed antibiotics) 및 주요 약리적 부위로서 간에서 작용하는 화합물을 포함한다.
전술한 일반적 설명 및 하기 도면의 간단한 설명 및 상세한 설명은 예를 들고, 설명을 하기 위한 것이며, 청구된 본 발명의 추가적인 설명을 제공하기 위한 것으로 의도된다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 전체 GRDF 및 내부층의 평면 치수(planar dimensions)를 나타내는 GRDF 설계의 일 형태를 나타낸다.
도 2는 횡단면도에서 외부의 상부에서 단일 즉시 방출 층(immediate release layer)의 배치를 나타낸다(A). (B)에 나타낸 바와 같이, 즉시 방출 층은 GRDF의 전체 표면을 덮는다.
도 3은 실시예 11에 나타낸 GRDF 제제의 물리적 치수(physical dimensions)를 나타낸다.
도 4는 캡슐 캡을 배치하기 전에 캡슐 내부의 접혀진 GRDF를 나타낸다. 주름 및 그 접혀진 기하학적 구조를 볼 수 있다.
도 5는 도그본(dog bone) 형으로 잘려진 GRDF 및 필름의 기계적 특성을 나타내는 결과를 제공한다. 1, 2 및 3으로 표시된 사진은 SGF에서의 침지 후 GRDF의 기계적 시험의 단계를 나타낸다. 상부 오른쪽 모서리의 도면은 하중 대 변위(load-to-displacement) 그래프로 표현된 결과를 나타내며, 여기에서, 시험의 단계들은 각각 사진 1, 2 및 3에서 나타낸 단계들에 상응한다.
도 6은 GRDF 층을 함께 부착시키기 위하여 이용된 초음파 용접 기계(ultrasound welding machine)의 엔빌(A) 및 혼(B)의 설계를 나타낸다.
도 7은 GRDF 상의 초음파 용접을 나타내는 도이다(A). 내부층의 주변 선(perimeter line)은 화살표로 나타내어지며, GRDF의 횡단면에서 용접의 크기가 주어진다(B).
도 8은 용접된 GRDF를 나타낸다.
도 9은 결합된 즉시 방출 및 조절 방출 카르비도파/레보도파 GRDF의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 10 및 11은 아세테이트 버퍼 및 SGF에서 플라시보 GRDF 장치의 펼쳐짐(unfolding)으로부터의 측정값을 나타낸다.
도 12는 실시예 7에 기재된, 단일 용량 CD/LD 75/300 mg 위체류, IR+CR; 단일 용량(single dose) SINEMET® IR 100/25 mg; 및 단일 용량 SINEMET CR® 25/100 mg에 대한 평균 용량-조정된 카르비도파 농도(mean dose-adjusted carbidopa concentrations)를 나타낸다.
도 13은 실시예 10에 기재된, GRDF CD/LD 75/300 mg; GRDF CD/LD 50/200 mg; 및 SINEMET® IR CD/LD 50/200 mg로 치료받은 피검자의 혈액 샘플에서 레보도파 최소 제곱 평균 농도(Least-Squares Mean Concentrations) 대 시간을 나타낸다.
정의
본 명세서에 이용된 "위체류 제형(Gastroretentive dosage form)"은 음식에 비하여 위배출이 지연되는 제형(dosage forms with delayed gastric emptying)(또는 음식 체류 이상인 위에서의 체류)를 나타낸다.
본 명세서에서 상호교환적으로 이용된 "모의 위액(Simulated gastric fluid)" 및 "위 매질(Gastric medium)" , 및 "모의 장액(Simulated intestinal fluid)" 및 "장 매질(Intestinal medium)"는 상응하게 위 및 장에서 존재하는 매질, 또는 시험관 내에서 그 화학적 및/또는 효소적 환경을 모방하기 위하여 이용되는 용액을 나타낸다. 그러한 매질의 하나는 실시예 2에 기재된다.
본 명세서에 이용된 용어 "분해성(degradable)"은 환자의 신체에서, 적절한 시간 이내에 화학적으로 및/또는 물리적으로 감소하거나, 용해되거나, 또는 파괴될 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 이용된 문구 "위액에서 즉시 용해되지 않는 폴리머(polymer which is not instantly soluble in gastric fluid)"는 폴리머가 위장관에서의 체류 중에 위장관에서 점진적으로 용해될 것을 나타낸다.
본 명세서에 이용된 용어 "비활성(inert)"은 정상 조건 하에서 활성 성분과 반응하지 않거나, 또는 그 특성에 영향을 미치지 않거나, 또는 대상에게 투여된 경우 어떠한 생물학적 효과를 야기하지 않는, 내부층 또는 컴파트먼트, 외부 멤브레인, 선택적 층 및/또는 즉시 방출 층에서의 구성요소(components)를 나타낸다.
본 명세서에 이용된 문구 "연장된 기간(prolonged period)"은 몇 시간 내지 약 24시간, 일반적으로 5시간 이상, 및 종종 약 5시간 내지 15시간 동안 유지되는 전달 기간(period of delivery)을 의미한다.
용어 "팽창가능한(swellable)" 및 "팽창성(swelling)"은 폴리머에 관하여, 폴리머가 이용 환경에 존재하는 유체와 접촉하는 경우, 유체를 흡수하여 팽창할 수 있는 것을 의미한다.
용어 "활성제(active agent)" 및 "약물(drug)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 이용되고, 치료적 또는 예방적 효과를 제공하는, 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API), 화합물, 물질의 조성물, 또는 그 혼합물을 나타낸다.
본 명세서에 이용된 "환자(patient)"는 본 발명의 위체류 약물 제제를 수용할 필요가 있을 수 있는 인간 또는 인간이 아닌 포유류이다.
"치료하는(Treating)" 또는 "치료(treatment)"는 원하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 나타내기 위하여 본 명세서에 이용된다. 효과는 질병, 증상 또는 병리학적 상태의 예방 또는 부분적 예방 관점에서 예방학적일 수 있으며, 및/또는 질병, 상태, 증상 또는 병리학적 상태에 기인하는 역효과의 부분적 또는 완전한 치료 관점에서 치료학적일 수 있다. 따라서, "치료(treatment)"는 포유류, 특히 인간에 있어서 질병의 임의의 치료를 포함하며, (a) 병리학적 상태를 발생시킬 수 있으나, 아직 그러한 상태를 갖는 것으로 진단되지는 않은 개체에서 병리학적 상태가 존재하는 것을 예방하는 것, 즉, 상태를 발생시킬 수 있으나, 아직 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상에서 병리학적 상태의 임상적 증상이 발생되지 않도록 하는 것; (b) 병리학적 상태 또는 그 임상적 증상의 발생을 억제, 즉 저지하거나 감소시키는 것; 또는 (c) 병리학적 상태와 관련된 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
현재 형태에서, 위체류 약물 전달 시스템은 내부층(internal layer) 및 외부층(outer layer)을 포함한다. 외부층은 내부층보다 약간 크고, 그 주변 주위로 함께 밀봉 또는 용접되어, 내부층을 완전히 감싸는 2개의 필름으로 형성된다. 외부층을 함께 연결시키는 용접(welding)과 함께, 내부층의 외부 부분(outer portion)은 외부층에 용접된다.
또는 대안적으로, 현재 형태에서, 위체류 약물 전달 시스템은 내부층 및 외부층을 포함하며, 반면에 외부층은 내부층과 크기가 동일하고, 그 주변 및 내부층의 외부 부분 주위에서 함께 밀봉 또는 용접되는 2개의 멤브레인으로 형성된다. 선택적으로, 위체류 전달 시스템은 내부/외부 멤브레인 어셈블리보다 크기가 크거나, 또는 동일하고, 멤브레인이 그 자체에 부착하는 것을 방지하기 위하여 어셈블리를 감싸는 추가적 층(additional layer)을 포함한다; 상기 층은 어셈블리에 초음파 용접되거나 또는 다른 방법으로 붙여지거나 또는 부착된 일 이상의 멤브레인으로 형성될 수 있고, API를 선택적으로 포함할 수 있다. 초음파 용접되거나, 또는 다른 방법으로 부착된 내부층 및 외부층은 아코디언 배열(accordion arrangement)로 접혀지고, 캡슐 내에 배치된다. 일부 형태에서, 캡슐은 젤라틴 또는 하이프로멜로스(hypromelose)로 만들어진다. 층들은 채워진 캡슐 내의 공간의 양을 최대화하도록 본질적으로 타원형 다각형 형태로 만들어진다. 젤라틴 또는 하이프로멜로스 캡슐이 위 매질 내에 용해되면, 내부층 및 외부층은 아코디언형으로 접혀진 배향(accordion folded orientation)으로부터 좀더 평면인 배향(a more planar orientation)으로 확장된다.
본 발명의 위체류 약물 제제는 위의 연동운동(peristalsis) 및 기계적 수축성(mechanical contractility)을 견뎌내어, 결과적으로 위장관의 비흡수영역(non-absorbing regions)으로 너무 이르게 운반되지 않고, 그 흡수 분위에 조절 방식으로 약물을 방출하는 그의 능력에 기인하여, 적합한 활성제의 흡수성 및 생이용성(bioavailability)을 현저하게 향상시키고, 특히 위장관에서 좁은 흡수창을 갖는 약물의 흡수성 및 생이용성을 개선한다. 본 발명자들은 위체류 약물 제제가 적절한 기능화를 위하여 고칼로리 및 고지방식을 필요로 하는 당업계의 다른 제제와 달리, 저칼로리 또는 중간칼로리식 하에서 24시간 이하 동안 좁은 흡수창을 갖는 활성제의 위 체류(gastric retention)를 제공하는 것을 발견하였다. 또한, 이러한 제제의 포유류에 대한 투여는 좁은 흡수창을 갖는 활성제의 약동학적 및 약역학적 특성(pharmacokinetic and pharmacodynamic properties)을 향상시킬 수 있다. 위체류 약물 제제는 완전히 분해성이기 때문에, 약물 방출 후에 제거되지 않는 비분해성 잔류물을 생성하지 않고 약물의 적절한 용량을 투여하는 수단을 제공한다.
위체류 약물 제제는 모든 구성성분이 완전히 생분해성인, 평면-아코디언 기하학적 구조(planar-accordion geometry)를 갖는 내부층의 조합에 기인하여, 안정하고, 완전히 분해성이며, 위장관에서 다양한 약물의 효율적인 전달을 제공한다. 팽창성 외부 멤브레인(swelling outer membrane)과 실질적으로 비팽창성인(substantially non-swelling) 평면 아코디언 기하학적 구조를 갖는 내부층의 조합에 의하여, 제제가 위에 도달하면 내부층은 펼쳐짐 과정(unfolding process)을 겪게 되어, 위 체류 시간(gastric residence time)을 확대시키고, 제형이 실질적으로 또는 완전히 방출될 때까지 제형이 배설되는 것을 막는다.
지속 방출 위체류 약물 제제( Sustained - release gastroretentive drug formulations)
본 발명의 제1 형태에 따르면, 위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 안정한, 분해성, 다층 위체류 약물 제제가 제공된다. 위체류 약물 제제는 i.) 활성제, 일 이상의 폴리머, 및 가소제와 같은 일 이상의 조절제(modifying agents), 및/또는 가용화제(solubilizers) 및/또는 필러(fillers)를 포함하는 내부층 또는 컴파트먼트; ii.) 각각 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함하는, 2개의 외부 멤브레인; 및 iii.) 각각의 외부 멤브레인을 덮고, 외부 멤브레인의 그 자체에 대한 부착을 방지하는 분말 또는 필름을 포함하는, 선택적인 추가적 층을 포함한다.
본 발명의 다른 형태에 따르면, 활성제의 결합된 즉시 방출 및 지속 방출(combined immediate-release and sustained-release of the active agent)을 위한 분해성, 다층 위체류 약물 제제를 형성하기 위하여, 활성제의 지속 방출을 위한 분해성, 다층 위체류 약물 제제는 외부 멤브레인을 덮고, 활성제, 폴리머 및 당업계에 공지된 다른 부형제를 포함하는, 활성제의 즉시 방출을 제공하는 일 이상의 즉시 방출 층과 결합될 수 있다. 각각의 외부 멤브레인을 덮고, 외부 멤브레인의 그 자체에 대한 부착을 방지하는 분말 또는 필름을 포함하는, 선택적인 추가적 층이 포함된다. 즉시 방출 및 조절 방출 제제에 관한 추가적인 개시는 하기에 주어진다.
내부층
위체류 약물 제제에서 내부층 또는 컴파트먼트는 내부층 전체적으로 실질적으로 균일하게 분포된, 활성제 및 폴리머를 포함한다. 폴리머는 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 친수성 폴리머, 5.5 보다 낮은 pH에서 실질적으로 용해되지 않는 분해성 장용 폴리머, 소수성 폴리머 또는 그 혼합물일 수 있다. 가소제, 습윤제(humectants), 필러 및 다른 첨가제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 적합한, 위액에서 즉시 용해되지 않는 분해성 친수성 폴리머의 예는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide) 및 메틸셀룰로오스(methylcellulose)이다. 바람직하게, 장용 폴리머(enteric polymer)는 폴리메타크릴레이트 코폴리머, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(hypromellose acetate succinate) 또는 하이프로멜로스 프탈레이트(hypromellose phthalate)이다. 이러한 폴리머는 레보도파 및/또는 카르비도파와 같은 활성제와 결합된다. 활성제 및 폴리머의의 예는 하기 표에 주어진다
구성성분 내부층에서의 범위
카르비도파 5~17%
레보도파 40~65%
유드라지트 L100(Eudragit L100) 10~35%
폴록사머 407(Poloxamer 407) 7~19%
PEG 400 4~14%
바람직하게, 내부층은 평면 아코디언 기하학적 구조(planar accordion geometry)를 갖는다. 이러한 특징은 내부층 또는 컴파트먼트에서 전술한 폴리머의 존재와 함께, 실질적 기계적 강도를 갖는 내부층을 제공한다. 바람직하게, 내부층은 약 0.5 내지 15 ㎏f/㎟의 영 계수(Young's modulus)를 갖는 기계적 강도를 갖는다. 바람직하게, 이 범위는 약 3.0 내지 약 10.0 ㎏f/㎟, 또는 약 3.0 내지 약 6.0 ㎏f/㎟일 수 있다. 위체류 약물 제제가 모의 위액에서 1시간 이내에 그 최대 강도에 도달하도록, 변형력(stress)은 모의 위액에서 1시간 후에, 약 0.03 내지 약 0.6 ㎏f/㎟의 범위일 수 있다. 대안적으로, 변형력의 범위는 약 0.05 내지 약 0.4 ㎏f/㎟, 또는 약 0.1 내지 약 0.4 ㎏f/㎟일 수 있다.
내부층의 구성성분은 전달될 활성 성분의 특성에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 성분들은 다른 성분보다 특정 폴리머에 더 용해될 수 있고, 내부층의 재제제화(reformulation)를 필요로 할 수 있다. 일부 경우, 활성 성분은 외부층 및 내부층 사이의 효과적인 용접을 허용하지 않는 내부층의 제제화를 필요로 할 수 있다. 이러한 상황에서, 내부층은 각각의 부분이 명확한 기능을 갖는 2 이상의 부분으로 구성될 수 있다. 하나의 경우에, 중앙 영역(용접되지 않음)은 활성제를 유지하기 위하여 분리된 필름으로 형성될 수 있고, 중앙 부분 내에, 및 이 중앙 부분을 지탱하는 추가적인 부분을 포함하는 내부 필름 상에 배치될 수 있다. 이어서, 이 추가적인 부분은 외부층에 용접될 수 있다. 다른 경우에, 내부층은 위 매질에서 필수적인 기게적 강도를 생성하도록 형성될 수 없는 반면, 선택적으로 약물을 포함하지 않는 적어도 하나의 추가적 층이 스캐폴드(scaffold)로 이용될 수 있으며, 이 때, 제제화된 약물 저장 필름(drug reservoir film)은 상기 골격의 한 면, 또는 양쪽 면 상에 놓여지고, 용접되거나, 또는 다른 방법으로 부착되거나, 붙여지며, 어셈블리는 외부 멤브레인 및 전달 시스템의 다른 구성요소에 용접될 수 있다.
외부 멤브레인
위체류 약물 제제에서 외부 멤브레인의 각각은 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합(polymeric combination), 및 적어도 하나의 가소제를 포함한다.
본 발명에 적합한 성분의 예는 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 펙틴(pectin), 폴리에틸렌 옥사이드, 전분(starch), 제인(zein)을 포함한다. 바람직하게, 친수성 폴리머는 젤라틴이다. 외부 멤브레인 각각에서 젤라틴의 양은 총 외부 멤브레인 조성물의 약 20 내지 약 45%이며, 바람직하게 총 외부 멤브레인 조성물의 약 25 내지 약 35%이다.
외부 멤브레인에 이용될 수 있는 장용 폴리머의 예는 하이프로멜로스 프탈레이트, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 및 폴리메타크릴레이트 코폴리머(polymethacrylate co-polymers)를 포함한다. 바람직하게, 장용 폴리머는 폴리메타크릴레이트 코폴리머 A형 또는 폴리메타크릴레이트 코폴리머 C형이다.
본 발명에 적합한 가소제는 다양한 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 트리에틸시트레이트를 포함한다. 바람직하게, 가소제는 프로필렌 글리콜이다.
외부 멤브레인은 위액의 존재하에 팽창하고, 모의 장액에서 2시간 이내에 완전히 분해될 수 있다. 팽창성 외부 멤브레인과, 평면 아코디언 기하학적 구조를 갖는 비-팽창성 내부층의 조합에 의하여, 제제가 위에 도달하면 내부층은 펼쳐짐 과정(unfolding process)을 겪게 되어, 위 체류 시간을 확장하고, 완전하게 방출될 때까지 약물-함유 제형이 배설되는 것을 방지한다. 일 형태에서, 내부층은 멤브레인의 팽창 속도보다 작은 팽창 속도를 갖는다.
멤브레인은 환경으로부터 내부층으로 위 매질의 통과를 가능케 하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 환경으로 활성제의 통과를 가능케 한다.
일부 경우, 그러한 이동의 동역학은 수용불가능하게 낮을 수 있다. 따라서, 일부 형태에서, 외부 멤브레인은 멤브레인을 통한 물질 이동 과정을 용이하게 하기 위하여 일 이상의 구멍(orifices)이 뚫어질 수 있다. 바람직한 형태에서, 구멍은 형성된 약물 층 주변 영역에 걸쳐 균일하게 분포된다.
바람직한 형태에서, 외부층은 어떠한 활성 성분도 함유하지 않는다. 다른 형태에서, 외부층은 일 이상의 활성 성분을 포함한다.
선택적인 추가적 층
본 발명의 위체류 약물 제제는 각각의 외부 멤브레인을 덮고, 분말 또는 필름을 포함하는 선택적인 추가적 층을 더 포함할 수 있다. 일부 경우, 외부층이 캡슐 내에서 함께 붙어서, 캡슐 용해시에 적절하게 펼쳐지지 않는 것이 발견될 수 있다. 이러한 상황에서, 이 선택적 층은 외부 멤브레인의 그 자체에 대한 부착을 방지하여, GRDF의 적절한 열림(opening)을 가능케 한다. 바람직한 형태에서, 선택적 층은 적어도 하나의 분말, 및 선택적으로 적어도 하나의 폴리머를 포함한다. 다른 형태에서, 바람직한 폴리머는 신속하게 용해되는 필름 형성제(rapidly-dissolving film formers)이며, 이는 가용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드옥시에틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스; 다양한 등급의 포비돈; 폴리비닐 알코올 및 그 유도체, 즉, Kollicoat IR; 가용성 검(gums) 등으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 필름은 표면-활성제(surface-active agents), 가소제 및 습윤제를 더 포함할 수 있다.
즉시 방출 층( immediate release layers )
본 발명은 위장관에서 결합된 즉시-방출 및 조절 방출을 위한 위체류 약물 제제를 더 고려한다. 이러한 제제는 내부층 또는 컴파트먼트, 및 적어도 2개의 전술한 바와 같은 외부 멤브레인을 포함하며, 외부 멤브레인을 덮고, 활성제 및 활성제의 즉시 방출을 위한 가용성 폴리머를 포함하는 일 이상의 즉시 방출 층을 추가적으로 포함한다. 즉시 방출에 이용될 수 있는 가용성 폴리머의 예는 가용성 셀룰로오스 유도체, 즉, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이프로멜로스; 다양한 등급의 포비돈; 폴리비닐 알코올 및 그 유도체, 즉 Kollicoat IR; 가용성 검(gums) 등으로부터 선택될 수 있다. 필름은 PEG, 다양한 등급의 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은, 표면-활성제(surface-active agents), 가소제 및 습윤제를 더 포함할 수 있다.
폴리머의 상대적인 양은 활성 성분의 가용성에 따라 조정될 수 있다.
내부층 및 외부층은 일반적으로 함께 용접되는 반면, 즉시 방출 층은 일반적으로 GRDF 장치의 나머지 부분과 그러한 강한 결합을 필요로 하지 않을 것이다. 오히려, 즉시 방출 제제는 대상 약물을 전달하기 위하여 신속하게 용해될 것이다. 즉시 방출 층은 양립가능한 용매, 초음파 용접 또는 다른 수단을 이용하여 GRDF의 외부에 부착될 수 있다.
추가적인 즉시 방출 층을 첨가하는 능력은 GRDF의 개발에서 특히 도움이 된다. 본 발명의 즉시 방출 및 조절 방출 특성을 결합함으로써, 대상 약물에 대한 약물 방출 프로파일을 변경할 수 있다. 결과적으로, 환자는 약물의 치료적 수준을 신속하게 확립하고, 24시간 이하까지 연장된 시간 동안 이 수준을 유지하는 목적으로 약물의 즉시 볼루스(immediate bolus), 및 활성제의 연장된 전달을 모두 받을 수 있다.
더 주목할 것은 본 GRDF에서 다중 약물(multiple drugs)을 전달하는 능력이다. 본 형태는 단일 약학적 활성제의 전달에 제한되지 않는다. 오히려, 다중 약물이 제제화되고 동시에 전달될 수 있다. 즉시 및 조절 방출 층을 결합함으로써, 다중 약물은 특정 프로파일로 동시에 전달될 수 있다. 예를 들어, 레보도파/카르비도파에 대한 조합된 방출 제제가 실시예에 주어진다.
내부층 또는 컴파트먼트, 외부 멤브레인, 선택적 층 및/또는 즉시 방출 층의 모든 구성요소는 약학적으로 허용가능하고, 비활성이다.
코팅
약물의 즉시 방출을 전달하는 추가적인 방법으로서, 약물을 포함하는 캡슐에 대하여 코팅이 적용될 수 있다. 위에 도입될 때, 코팅은 즉시 약물을 방출시키고, 약물의 방출 프로파일을 향상시킬 것이다. 캡슐에 코팅을 적용하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
초음파 용접
내부층 또는 컴파트먼트, 외부 멤브레인, 선택적 층 및/또는 즉시 방출 층은 다양한 수단에 의하여 서로 부착될 수 있다. 바람직하게, 이들은 초음파 용접을 적용함으로써 밀봉된다. 이러한 목적에 적합한 장치의 일 예는 Rinco Ultrasonics의 Dynamic 745 ultrasonic welder이나, 다른 장치도 채용될 수 있다. 외부층을 함께 용접하고, 내부층의 주변을 외부층에 대하여 용접함으로써, 외부층 내에 내부층을 효과적으로 용접에 의하여 밀봉한다. 또한, 전체 엔벨로프(envelope)를 밀봉하지 않고 층들을 서로에 대하여 효율적으로 부착시킬 수 있으며, 이는 제제를 양립가능하게 하기 위하여 동일-물질 용접에 대한 필요가 없음을 의미한다.
당업자의 요구에 따라 상이한 패턴 및 시간이 용접에 이용될 수 있다. 층의 주변이 함께 용접될 수 있으나, 본 형태는 조절 방출을 위하여 약학적 활성제를 유지하는 내부층의 대부분에 대한 가열 또는 영향을 최소화하기 위하여, GRDF의 중앙 부분을 용접하지 않는다. 일부 상황에서, GRDF의 조성에 따라 내부층을 더 용접할 필요가 있을 수 있다.
GRDF 능력
위체류 약물 제제는 경구 투여용으로 설계되고, 쉽게 팽창되는 표준 크기 캡슐 내에 채워지거나(compacted) 또는 접혀진다(folded). 활성제 또는 활성제들은 분말, 그레인, 구체, 입자, 마이크로입자, 나노입자, 다중미립자, 고용체(solid solutions), 정제 또는 마이크로캡슐로서 아코디언 알약(accordion pill)에 결합된다. 위체류 약물 제제에 의하여 전달될 수 있는 활성제는 말초신경(peripheral nerves), 아드레날린 수용체(adrenergic receptors), 콜린 수용체(cholinergic receptors), 골격근( skeletal muscles), 심혈관계(cardiovascular system), 평활근(smooth muscles), 혈액순환계(blood circulatory system), 시냅스 부위(synaptic sites), 신경효과기 접합부(neuroeffector junctional sites), 내분비 및 호르몬계(endocrine and hormone systems), 면역계(immunological system), 생식계(reproductive system), 골격계(skeletal system), 소화계(digestion system), 히스타민계(histamine system) 및 중추신경계(central nervous system)에 작용하는 활성제를 포함한다. 특히 바람직한 것은 십이지장 궤양(duodenal ulcers), 위궤양(gastric ulcers), 졸린거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease), 미란성 식도염(erosive esophagitis), 위염(gastritis), 위암(gastric carcinoma) 및 경직(spasticity)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 위장관 질병의 치료에 이용되는 활성제이다. 위체류 장치 전달을 통하여 다루어질 수 있는 당업자에게 공지된 다른 상태에 더하여, 암, 감염 및 대사 이상과 같은 다른 징후도 예상된다.
적합한 활성제는 예를 들어, 단백질, 효소, 효소 억제제, 호르몬, 폴리뉴클레오티드(polynucleotides), 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지방단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 스테로이드, 최면제(hypnotics) 및 진정제(sedatives), 정신 자극제(psychic energizers), 정신안정제(tranquilizers), 항경련제(anticonvulsants), 항우울제(antidepressants), 근육이완제(muscle relaxants), 항파킨슨제(antiparkinson agents), 진통제(analgesics), 면역억제제(immunosuppressants), 항염증제(anti-inflammatories), 항히스타민제(antihistamines), 국부마취제(local anesthetics), 근육수축제(muscle contractants), 항균제(antimicrobials), 항말라리아제(antimalarials), 항바이러스제(antivirals), 항생제, 기관지 확장제, 항통풍제, 항비만제(antiobesity agents), 항당뇨제(antidiabetic agents), 항고콜레스테롤제(anti-hyper-cholesterol agents), 피임약(contraceptives)을 포함하는 호르몬제(hormonal agents), 교감 신경 흥분제(sympathomimetics), 혈압강하제, 이뇨제(diuretics), 지질 조절제(lipid regulating agents), ACE 억제제, 비스무스염, 합성 프로스타글란딘, 항안드로겐제(antiandrogenic agents), 항기생충제(antiparasitics), 네오플라스틱제(neoplasties), 항네오플라스틱제(antineoplastics), 항고혈당제(antihyperglycemics), 저혈당제(hypoglycemics), 영양제(nutritional agents) 및 영양보충제(nutritional supplements), 성장 보충제(growth supplements), 지방(fats), 안과용 제제(ophthalmics), 항장염제(antienteritis agents), 전해질(electrolytes) 및 진단제(diagnostic agents)를 포함한다.
바람직하게, 활성제는 위장관에서 좁은 흡수창을 갖는다. 설폰아미드(sulfonamides), 퀴놀론(quinolones), 페니실린(penicillins), 세팔로스포린(cephalosporins), 아미노글리코시드(aminoglycosides), 및 테트라사이클린(tetracyclines)을 포함하는 항바이러스, 항진균 및 항생제는 위장관에서 좁은 흡수창을 갖는 활성제의 대표적 분류이다. 약물의 특정 예는 시메티딘(cimetidine), 란티티딘(rantitidine), 파모티딘(famotidine), 니자티딘(nizatidine), 졸렌틴(zolentine), 메트로니다졸(metronidazole), 티미다졸(timidazole), 아목시실린(amoxicillin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린(tetracycline), 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 소마토스타틴 유사체(somatostatin analogues)를 포함한다.
또한, 국부적으로 작용하는 활성제는 예를 들어, 국부 감염 치료용 약물, 다양한 위장관 질병 및 증상 치료용 약물, 대사 이상 치료용 약물, 국부 암 치료용 약물, 또는 암 관련 질병 치료용 약물을 포함한다. 더욱 상세하게, 이 측면에 관련된 활성제는 그 효능이 감염된 조직의 비정상적인 신속한 배출(emptying)에 의하여 손상되는, 메트로니다졸, 반코마이신(vancomycin), 부데소니드(budesonide(와 같은, 염증성 장 질환 중에 발생되는, 감염된 장에 투여되어야 하는 것이다. 이러한 물질들은 반코마이신과 같이 전신적으로 흡수가 잘 되지 않을 수 있거나, 또는 부데소니드와 같이 표적화된 전달 시스템으로 결합될 수 있다.
본 발명에 따라 제제화될 수 있는 다른 약물은 파킨슨병 치료용 약물을 포함한다. 노인들의 가장 흔한 신경퇴행성 질병의 하나인 파킨슨병(Parkinson's Disease, PD)은 안정시 진전(resting tremor), 움직임이 느려짐(slowness of movement), 근육 강직(muscular rigidity), 및 보행 불안정성(gait instability)에 의하여 특징지워지는 서서히 진행하는 임상적 증상이다. PD는 삼키는 것의 어려움, 후각 기능 상실, 말하는 것의 어려움, 우울 및 치매를 수반할 수 있다. PD의 발병은 흑색질 치밀부(substantia nigra pars compacta)에서 도파민성 뉴런의 퇴화, 및 기저핵(basal ganglia)에서 신경전달물질 도파민의 결과적인 결여를 포함한다. 도파민은 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)을 통과할 수 없기 때문에, 레보도파(LD)(중추신경계에서 효소 L-아미노 도파 데카르복실라제(L-amino dopa decarboxylase)에 의하여 도파민으로 효소적으로 탈카르복시화됨)은 뇌의 약화된 도파민 저장소를 보충하기 위하여 치료학적으로 이용된다. LD는 파킨슨병 치료용으로 가장 효과적인 치료약으로 생각된다. 탈카르복시화 반응(Decarboxylation reaction)은 레보도파가 뇌에 도달하기 전에도 어느 정도 속도로 일어날 수 있다. 따라서, 레보도파는 일반적으로 카르비도파와 같은 L-아미노 도파 데카르복실라제와 함께 공동 투여된다. 말초에서 레보도파 탈카르복시화의 억제는 말초 도파민 형성을 감소시키고, 도파민에 기인하는 부작용(즉, 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 구역(nausea) 및 구토(vomitting))을 감소시키며, 중추신경계에 대한 레보도파의 생이용성을 동시에 증가시킨다. 카르비도파/레보도파는 즉시-방출(e.g. Sinemet®, Merck & Co., Inc.) 또는 조절-방출(e.g. Sinemet- CR®, Merck & Co., Inc.) 정제로서 결합 상품으로 시판된다.
카르비도파(CD) 없는 LD의 혈장 반감기(plasma half-life)는 약 50분이다. CD와 LD가 함께 투여되는 경우, LD의 반감기는 약 1.5시간으로 증가한다. 정상 상태(steady state)에서, Sinemet® 정제로부터 LD의 생이용성(bioavailability)은 카르비도파 및 LD의 공동 투여에 비하여 약 99%이다.
LD가 파킨슨병(PD)에 대한 가장 효과적인 치료제이지만, 그 장기간 이용에는 문제가 있다. 초기의 PD 환자는 각각의 LD 용량에 대하여 지속적인 반응을 가지며 LD와 잘 되어 간다. 그러나, 시간이 지남에 따라, 각각의 용량 후에 반응 지속시간이 감소하여, 다음 용량이 치료학적 수준에 도달할 때까지 의약이 작용하지 못하는, "약효 소멸(wearing off)"에 이르게 된다. 질병이 진행됨에 따라, LD가 작용하지 않는 경우 환자는 더 긴 소멸(OFF) 기간을 겪게 된다. 또한, LD 치료제의 장애를 입히는 부작용은 일반적으로 피크 용량 효과(peak dose effect)로서 운동 장애(dyskinesias)의 발생이다. 이러한 약효 소멸 및 운동 장애 현상은 모두 선조체 도파민 수용체(striatal dopamine receptors)의 박동형 자극(pulsatile stimulation) 및 도파민의 피크 대 골 사이의 큰 차이에 기인하는 것으로 믿어진다. 따라서, 투여 빈도를 증가시킴으로써, 또는 조절 방출 제품으로 치료함으로써 박독형이 아닌 연속형으로 도파민 자극(dopaminergic stimulation)을 제공하는 것이 이롭다. LD는 상부 장에서 주로 흡수되고, 흡수 영역을 통과하는 서방출 제품(slow release product)은 효과적이지 않기 때문에, 현재 이용가능한 조절 방출 LD 치료제인 Sinemet CR®은 감소된 생이용성 및 효능을 나타내었다.
최소의 피크/골 변화를 가지며, 흡수 영역인 상부 장에서, 또는 그 위에서 체류하는, 본 발명의 GRDF 제제는 LD의 조절 방출을 유지하고, 따라서 효능 및 안전성 프로파일 측면에서 가장 유리한 치료를 제공한다.
본 발명의 위체류 제형은 연장된 시간 동안 높은 약물 생이용성을 유지하면서, 연장된 시간에 걸쳐 지속적 프로파일로, 또는 결합된 즉시 및 지속적 프로파일로 활성제를 편리하게 방출할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명은 하기 실시예에 의하여 더욱 설명되며, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 이러한 실시예의 변화 및 등가물은 본 개시, 도면 및 청구항의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다.
저칼로리 및 중간칼로리식 하에서 위체류( Gastric retention under low and medium calorie diet )
위체류 약물 제제는 활성제가 저칼로리 또는 중간칼로리식 하에서 24시간 이하 동안 위에서 체류하도록, 연장된 시간 동안 그 물리적 완전성을 유지한다. 저칼로리 및 중간칼로리식의 이용은 환자들의 일반적인 식이 습관을 따르며, GRDF 각각의 투여와 함께 과량의 식사를 필요로 하지 않기 때문에, 유리하다. GRDF가 연장된 시간 동안 위에 체류할 수 있더라도, 모든 GRDF 구성성분은 분해될 수 있고, 일단 장에 도달하면 완전한 분해를 겪게 된다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더 설명된다. 이 실시예는 단지 예를 들기 위한 것이며 본 발명을 그에 기재된 특정 형태에 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예
실시예 1: GRDF 의 초음파 용접
GRDF의 층들을 용접하기 위하여, Rinco Ultrasonics의 Dynamic 745 ultrasonic welder가 하기 파라미터로 이용되었다:
초음파 용접의 파라미터
트리거(trigger) 275 N
포스 트리거(force trigger)의 증가(rise) 380 N/s
용융 시간(melting time) 650 ms
포스 트리거(force trigger)의 증가(rise) 600 N/s
진폭(amplitude) 9
응고력(solidification force) 600 N
유지 시간(holding time) 600 ms
도 6 및 7은 GRDF 층을 함께 부착하는데 이용된 초음파 용접 기계의 엔빌(anvil) 및 혼(horn)의 디자인을 나타낸다. 또한, 용접된 영역의 크기의 횡단면도가 주어진다. 도 8은 내부층 주위에 엔벨로프를 형성하는, 외부층의 서로에 대한 초음파 용접을 갖는 GRDF 부분의 확대된 사진을 나타낸다. 외부층과 내부층의 주변 부분 사이의 용접도 보여진다.
실시예 2: GRDF 의 펼쳐짐( unfolding )
하기 데이터는 본 발명의 GRDF가 짧은 시간 내에 펼쳐지고, 전개(deployment) 및 활성제의 방출 전에, 신속하게 위를 통과하지 않는 것을 나타낸다. 하기 실험은 캡슐 내에 먼저 적재된 후, USP Apparatus 2, 50 rpm에서, SGF pH 1.2 또는 아세테이트 버퍼 (USP) pH 4.1에 배치된 플라시보 GRDF에 의하여 수행되었다. GRDF는 15분 후에 육안 검사되었다. 또한, 그의 가장 긴 크기를 따라 아코디언 라미네이트(accordion laminates)의 길이가 매질에서 30, 60 및 120분 후에 측정되었다. 완전히 평평한 장치는 45 ㎜의 길이를 갖는다. 결과는 도 10 및 11을 참조. 장치는 30분에 의하여 펼쳐진다. 15분에서의 육안 검사는 알약이 용해되고, 장치가 30분에 보여진 것과 대략 동일한 크기까지 열려진 것을 나타내었다.
실시예 3: GRDF 의 기계적 특성
GRDF의 기계적 특성 및 그 필름이 시험되었다. 결과는 도 5 참조. 손상되지 않은 GRDFs, 및 도그본(dog bone) 형태로 잘려진 시편이 그 기계적 특성을 결정하기 위하여 시험되었다. 변형율(strain), 하중(load), 변형력, 및 영 계수의 값이 주어진다.
실시예 4: GRDF 의 분해성( degradability )
하기 결과는 장관과 유사한 환경 내를 통과하는 경우 본 발명의 GRDF의 완전한 생분해성을 나타낸다. 4개의 GRDF 장치가 모의 장액 (USP SIF) 내에 배치되고, 3시간 동안 매시간마다 모니터링되었다. 장치는 알약 내에 먼저 적재되지 않았고, SIF 내에 직접 배치되었다. 3시간 후에 장치는 용해되었다.
실시예 5: 카르비도파 - 레보도파 GRDF 제제
GRDF는 내부층, 외부층 및 즉시 방출 층에 대하여 하기 구성성분들을 이용하여 제조되었다.
양/GRDF (mg)
구성성분 내부층 외부(2개 필름의 합계) 즉시 방출 층 합계
카르비도파 45.0 30.0 75.0
레보도파 200.0 100.0 300.0
유드라지트 S100 53.2 53.2
유드라지트 L100 100.0 26.6 126.6
유드라지트 L100-55 26.6 26.6
어류 젤라틴 106.5 106.5
프로필렌 글리콜 106.5 106.5
KOH 6.7 6.7
폴록사머 407 65.0 65.0
PEG 400 40.0 8.3 48.3
메틸셀룰로오스 4.7 4.7
포비돈 90 18.4 18.4
합계 450 326.1 161.4 937.5
실시예 6: 카르비도파 - 레보도파 GRDF 방출 프로파일
활성제의 즉시 방출 및 조절 방출을 제공하는 GRDF의 능력을 설명하기 위하여, 상기 (실시예 5) 카르비도파/레보도파 GRDF에 대한 방출 프로파일을 결정하였다. 카르비도파 및 레보도파는 각각 75 및 300 ㎎의 총량으로 존재한다. 특히, 즉시 방출 층에 30 ㎎ 카르비도파 및 내부층에 45 ㎎이 있으며, 이는 환자에게 조절 방출로 제공된다. 레보도파에 있어서, 100 ㎎은 즉시 방출 층에 있고, 200 ㎎은 내부층에 있다.
USP Apparatus 2, 50 rpm에서, 아세테이트 버퍼 (USP) pH 4.1에서 실험을 수행하였다. 도 9에 나타내어진 바와 같이, 양쪽 약물에 대한 즉시 방출이 1시간 이내에 일어났고, 8시간 동안 연장된 방출(extended release)이 보여졌다.
이 실험은 본 GRDF를 이용하여 동시에 단일 또는 다중 약물을 효과적으로 전달하는 능력을 나타낸다. 동시에 전달되면, 하나의 시스템에서 원하는 프로파일 및 방출 특성을 제공하기 위하여, 약물은 즉시 방출 및 조절 방출 층에 농축될 수 있다.
실시예 7: 건강한 피검자에서 즉시 방출 Sinemet ® 및 조절 방출 Sinemet ® GRDF 약동학 프로파일과 비교한 카르비도파 / 레보도파 GRDF 약동학 프로파일
연구
2개의 단일 GRDF 레보도파/카르비도파 (LD/CD) 용량 제제의 약동학을 평가하기 위하여, 3방향 크로스오버 연구(three-way crossover study)가 건강한 피검자에서 수행되었다. 가벼운 식사 후에 건강한 남성 피검자에게 투여된 레보도파 300 ㎎ 및 카르비도파 75 ㎎를 함유하는 GRDF LD/CD의 단일 용량(실시예 5의 제제)이 레보도파 100 ㎎ 및 카르비도파 25 ㎎를 함유하는 Sinemet®, 및 레보도파 200 ㎎ 및 카르비도파 50 ㎎을 함유하는 Sinemet CR®과 비교되었다.
레보도파의 약동학
카르비도파 없이, 레보도파의 혈장 반감기는 약 50분이다. 카르비도파 및 레보도파가 함께 투여된 경우, 레보도파의 반감기는 약 1.5시간까지 증가한다. 정상 상태에서, Sinemet® 정제로부터 카르비도파의 생이용성은 카르비도파 및 레보도파의 공동 투여에 비하여 약 99%이다.
카르비도파는 말초 레보도파의 탈카르복시화를 억제한다. 이는 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고, 중추 신경계 내에서 레보도파의 대사에 영향을 미치지 않는다.
카르비도파는 소정 반응을 생성하는데 요구되는 레보도파의 양을 약 75% 감소시키고, 레보도파와 함께 투여된 경우, 레보도파의 혈장 수준 및 혈장 반감기를 모두 증가시키고, 혈장 및 소변 도파민 및 호모바닐린산(homovanillic acid)을 감소시킨다.
임상 약리 연구에서, 카르비도파 및 레보도파의 동시 투여는 별개 시간에서의 2종 약물의 투여보다 도파민 배설에 비례하여 더 큰 레보도파의 소변 배설을 나타내었다.
파킨슨병에 대하여 레보도파 요법으로 치료받은 환자는 용량 말기 부전(end-of-dose failure), 피크 용량 운동 장애(peak dose dyskinesia), 및 운동불능(akinesia)으로 특성화되는 운동 동요(motor fluctuation)를 발생할 수 있다. 운동 동요의 후기 형태('온-오프' 현상(on-off phenomenon))은 이동성(mobility)에서 부동성(immobility)까지 예측불가능한 변화에 의하여 특징지워진다. 운동 동요의 원인이 완전히 알려져 있지는 않으나, 일부 환자에서 레보도파의 정상 혈장 수준(steady plasma levels)을 생성하는 치료 계획에 의하여 약화될 수 있다.
레보도파/카르비도파의 본 제제(Sinemet CR®)는 4 내지 6시간에 걸쳐 성분의 조절-방출을 제공한다. 그러나, 이 조합의 지속 방출 제품은 즉시 방출 제품(99%)에 비하여 덜 전신적으로 생이용성이고(70 내지 75%), 동일한 수준의 증상 완화를 이루기 위하여 증가된 일일 용량을 필요로 할 수 있다. LD/CD의 전형적인 시작 용량(starting doses)은 레보도파 100 ㎎, 및 일간 총 300~400 ㎎ 레보도파에 대하여 하루에 3 또는 4번, 카르비도파 25 ㎎이다.
이 연구 목적을 위하여, GRDF CD/LD 75/300 ㎎이 레보도파의 600 ㎎ 총 일일 용량에 대하여 계획되었다.
위 체류가 고지방, 고칼로리 식사를 섭취함으로써 이루어질 수 있기 때문에(음식 체류), 진정한 위 체류는 저칼로리 아침식사를 한 건강한 피검자에서 평가되었다.
제품
A. 참조 제품
제품 Sinemet®
투여된 용량 25/100 (1 정제)
활성 성분 카르비도파/레보도파, 즉시 방출
제형 정제
강도 100 ㎎/25 ㎎
제조자 MERCK & CO., INC
B. 참조 제품
제품 Sinemet CR®
투여된 용량 50/200 (1 정제)
활성 성분 카르비도파/레보도파, 조절 방출
제형 정제
강도 25/100 ㎎
제조자 MERCK & CO., INC
C. 참조 제품
제품 GRDF CD/LD
투여된 용량 75/300 ㎎
활성 성분 카르비도파/레보도파, 조절 방출
제형 캡슐
강도 75/300 ㎎
치료
단일-중심(single-center), 공개(open-label), 단일-용량(single-dose), 3방향 크로스오버(three way crossover), 약동학 연구가 18 내지 55세의 24명 건강한 남성 피검자에서 수행되었다. 성인 건강한 피검자는 3일의 연구일(study days)에 참여하고, 연구일 사이에 적어도 1주의 워시아웃(washout) 기간을 가졌다.
모든 경구 제제를 가벼운 아침식사 후에 240 ㎖ 물로 모두 삼켰다. 연구일 전체적으로 표준화된 식사가 모든 피검자에게 주어졌다.
약물의 약동학적 거동을 맞추기 위하여, 투여전, 및 빈번한 간격으로 정맥 혈액 샘플을 뽑았다. 레보도파 혈장 수준이 분석되었다.
연구 결과는 하기 표 및 도 12에 나타내어진다:
레보도파 결과
GRDF
Lsmean		 Sinemet IR
Lsmean		 비율 CV% 90% CI Lo 90% CI Hi 유의수준(Significant)
LnAUC 5164 1218 4.238 11.58 4.008 4.482 **
LnCmax 1400 624 2.243 20.42 2.034 2.474 **
LnMRT 4.45 2.69 1.656 16.12 1.533 1.790 **
LnAUC_DA 5164 3655 1.413 1.336 1.494 **
LnCmax_DA 1400 1873 0.748 0.678 0.825 **
Tmax 2.65 1.40 1.896 **
GRDF
Lsmean		 Sinemet IR
Lsmean		 비율 CV% 90% CI Lo 90% CI Hi 유의수준(Significant)
LnAUC 5164 3104 1.664 11.58 1.573 1.761 **
LnCmax 1400 1043 1.343 20.42 1.217 1.481 **
LnMRT 4.45 3.54 1.259 16.12 1.165 1.360 **
LnAUC_DA 5164 4655 1.109 1.049 1.173 **
LnCmax_DA 1400 1565 0.895 0.812 0.987 **
Tmax 2.65 2.17 1.221 **
CR Lsmean IR Lsmean 비율 CV% 90% CI Lo 90% CI Hi 유의수준(Significant)
LnAUC 3104 1218 2.547 11.58 2.409 2.694 **
LnCmax 1043 624 1.671 20.42 1.515 1.843 **
LnMRT 3.54 2.69 1.316 16.12 1.218 1.422 **
LnAUC_DA 4655 3655 1.274 1.204 1.347 **
LnCmax_DA 1565 1873 0.836 0.758 0.922 **
Tmax 2.17 1.40 1.552 **
로그 변환된 데이터에 대하여(Ln), LSmean은 기하평균을 의미하고, 비율은 기하평균비율(geometric mean ratios)이다.
AUC = AUC 0-t
MRT = 평균 체류 시간(hours)
_DA = 파라미터가 300 ㎎으로 용량-조정된(Dose-Adjusted) 것을 나타냄
CV% = 추정된 피검자내 변동계수(Estimated Within- Subject Coefficient of Variation)
** = p<0.05 , 블랭크 엔트리(blank entry)는 p>0.05를 나타냄(다중 쌍별 비교(multiple pairwise comparisons)를 위하여 조정됨)
결과는 참조 제품에 비하여 GRDF LD/CD가 위에서의 체류 시간을 연장하고, 5시간에 걸쳐 활성 성분의 조절 방출함을 나타낸다. GRDF LD/CD는 그 흡수창 위의 부위에서 활성 성분의 연장된 방출을 제공하고, 더 적은 혈장 수준의 변화를 갖는 생이용성을 향상시켜, 레보도파 및 카르비도파의 정상 혈장 수준을 제공한다.
파킨슨병에 대하여 레보도파 요법으로 치료받은 환자는 용량 말기 부전(end-of-dose failure), 피크 용량 운동 장애(peak dose dyskinesia), 및 운동불능(akinesia)으로 특성화되는 운동 동요(motor fluctuation)를 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 증상들은 레보도파의 정상 혈장 수준을 생성하는 치료 계획에 의하여 약화될 수 있다. 신속하게 증가하나 여전히 정상 수준인 레보도파 및 카르비도파의 수준을 제공함으로써, GRDF LD/CD는 레보도파 및 카르비도파의 정상 혈장 수준을 제공하여, 1일당 더 적은 용량, 및 더 나은 환자 반응 및 순응성(compliance)에 이르게 되는, LD/CD의 즉시 방출 및 조절 방출 메커니즘의 조합에 대한 요구를 만족한다.
실시예 8: 건강한 피검자 및 파킨슨병 환자에서 위 체류에 대한 GRDF 제제의 효과
위 체류에 대한 GRDF 제제의 효과를 결정하기 위하여, 임상 시험이 MRI를 이용하여 다양한 플라시보 GRDF에 의하여 수행되었다. 이러한 연구를 위한 GRDF의 약물 저장 층(drug reservoir layer)은 활성 성분을 함유하지 않는다. 대신에, 약물 저장소는 자기공명영상(MRI)으로 가시화될 수 있는 아이언 옥사이드 식품 착색제(iron oxide food coloring(sicovit black el 72))를 함유한다.
이 MRI 연구의 결과는 건강한 지원자에서, GRDF 제제가 7~13시간 동안 위에서 체류되고, 파킨슨병 환자에서 7~24시간 동안 위에서 체류하는 것을 나타내었다.
실시예 9: 카르비도파 - 레보도파 GRDF 제제
3개의 추가적인 GRDF 제제가 제조되었다.
GRDF 당 ㎎
레보도파 200.0
카르비도파 50.0
KOH 6.0
프로필렌 글리콜 94.2
젤라틴(어류) 94.2
유드라지트 L100-55 23.5
유드라지트 L100 184.4
유드라지트 S100 47.1
PEG 400 13.1
트윈 80 11.8
포비돈(Kollidon) 90F 13.7
루트롤 F127(폴록사머 407) 89.3
합계 827.3
GRDF 당 ㎎
레보도파 300.0
카르비도파 75.0
KOH 6.0
프로필렌 글리콜 94.2
젤라틴(어류) 94.2
유드라지트 L100-55 23.5
유드라지트 L100 83.9
유드라지트 S100 47.1
PEG 400 43.5
트윈 80 14.7
포비돈(Kollidon) 90F 14.7
루트롤 F127(폴록사머 407) 30.3
HPMCP 55 32.4
HCMCP 55S 32.4
합계 827.0
GRDF 당 ㎎
레보도파 300.0
카르비도파 75.0
KOH 6.0
프로필렌 글리콜 94.2
젤라틴(어류) 94.2
유드라지트 L100-55 23.5
유드라지트 L100 93.7
유드라지트 S100 47.1
PEG 400 43.4
트윈 80 14.7
포비돈(Kollidon) 90F 14.7
루트롤 F127(폴록사머 407) 30.2
HPMCP 55 32.4
HPMCP 55S 32.4
합계 836.8
실시예 10: 건강한 피검자에서 즉시 방출 Sinemet ® 및 조절 방출 Sinemet ®과 비교된 카르비도파 / 레보도파 GRDF 즉시 및 조절 방출 프로파일
연구 목적
이 연구의 목적은 상이한 방출 프로파일 범위를 갖는 3개의 상이한 조절 방출 GRDF CD/LD 제제(실시예 9)의 단일 용량 경구 투여 후, 레보도파 및 카르비도파의 약동학 프로파일을 2개의 25/100 ㎎ IR 정제로 주어진 참조 제제 Sinemet® 50/200 ㎎의 단일 용량의 약동학 프로파일과 비교함으로써, GRDF CD/LD 최적 프로파일을 평가하기 위한 것이었다. 추가적인 목적은 이 연구 기간 동안 유해 사례(adverse events)에 대하여 피검자를 모니터링하고, 시험 제제의 안전성을 참조 제제와 비교하기 위한 것이었다.
연구 설계
연구는 단일 중심, 무작위, 단일 용량, 공개된, 4 방향, 4개 치료제, 비교 크로스오버 연구로 설계되었다. 연구는 4개의 동일한 투여 기간(dosing periods)을 포함하였고, 각각의 기간은 카르비도파 선치료 일(Carbidopa pre-treatment day), 및 가벼운-중간 정도의 아침식사 후에 시험 제제 또는 참조 약물의 어느 하나의 단일 용량이 투여되는 연구-약물 투여 일(study-drug dosing day)을 포함하엿다. 투여 후 매 24시간 마다 약동학적 혈액 샘플링 및 유해 사례 모니터링이 이루어졌다. 200 또는 300 ㎎의 레보도파, 및 50 또는 75 ㎎의 카르비도파를 갖는 GRDF CD/LD의 단일 용량이 가벼운 식사 후에 18~55세의 24명의 건강한 남자 피검자(포괄적)에게 투여되었다. GRDF CD/LD는 레보도파의 1일당 400~600 ㎎의 총 일일 용량에 대하여 1일 2회 투여 스케쥴(bid dosing schedule)을 위하여 계획되었다. GRDF CD/LD는 신속하지만 아직 정상 수준인 레보도파의 수준을 제공하기 위하여, 즉시 방출 및 조절 방출 메커니즘의 조합으로서 2개의 활성 성분을 방출하도록 제제화되었다. 이 연구는, 단백질이 레보도파 흡수와 경쟁하기 때문에, 단백질 함량이 낮은 저칼로리 내지 중간칼로리 아침식사 후에 위체류성 조절 방출 GRDF CD/LD의 약동학을 시험하였다.
제품
시험 제품 GRDF CD/LD
투여된 용량 75/300 ㎎, 또는 50/200 ㎎
활성 성분 카르비도파/레보도파, IR + CR
제형 캡슐
75/300 ㎎ 용량이 2개 제제(a 및 b)에서 시험되었고, 50/200 ㎎ 용량은 1개의 제제에서 시험되었다.
참조 제품 Sinemet® 정제(카르비도파/레보도파 25 /100 ㎎)
투여된 용량 50 ㎎ 카르비도파 및 200 ㎎ 레보도파 (25/100 ㎎의 2개 정제)
활성 성분 카르비도파/레보도파, 즉시 방출
제형 정제
제조자 MERCK & CO., INC
카르비도파 선치료 Lodosyn®
투여된 용량 50 ㎎(2개 정제) Day(-1)에 3번
활성 성분 카르비도파
제형 정제
제조자 MERCK & CO., INC
피검자들은 고유의 치료 절차에 무작위로 할당되었다.
연구 절차
연구 약물을 상온에서 240 ㎖의 물로 모두 삼켰다. 각각의 피검자는 치료 사이에 적어도 7일의 워시아웃 기간에 노출되었다.
카르비도파 및 레보도파 혈장 수준의 측정을 위하여 각각의 연구 기간에 대하여 17개의 순차적인 혈액 샘플이 피검자당 수집되었다. 레보도파의 약동학 데이터가 평가되었다.
레보도파 결과
21명의 지원자의 레보도파 결과는 도 13 및 하기 표에 나타내어진다:
최소 제곱 평균(least-square means)(N=21)
GRDF CD/LD
75/300 A		 GRDF CD/LD
75/300 B		 GRDF CD/LD
50/200		 Sinemet®
(2x100 mg)
AUC 0-t 5291 5216 3732 3886
AUC 0-inf 5650 5545 3828 3945
Cmax 1240 1076 1116 1424
Tmax 2.60 2.74 2.51 1.37
MRT 0-t 5.56 6.64 4.14 2.80
MRT 0-inf 5.96 7.20 4.35 2.97
최소 제곱 평균의 비율
GRDF 300A/GRDF 300B GRDF 300A/GRDF 200 mg GRDF 300A /Sinemet® GRDF 300B/GRDF 200 mg GRDF 300B /Sinemet®
AUC 0-inf 1.014 1.418 1.362 1.398 1.342
Cmax 1.019 1.476 1.432 1.449 1.406
Tmax 1.153 1.111 0.871 0.964 0.756
MRT 0-t 0.673 1.690 1.801 2.509 2.674
MRT 0-inf 0.837 1.342 1.989 1.602 2.376
AUC 0-t 0.828 1.370 2.010 1.654 2.427
최소 제곱 기하 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간
GRDF 300A/GRDF 300B GRDF 300A/GRDF 200 mg GRDF 300A /Sinemet® GRDF 300B/GRDF 200 mg GRDF 300B /Sinemet®
AUC 0-t
90% CI Low 0.968 1.353 1.294 1.330 1.271
90% CI Hi 1.070 1.495 1.429 1.470 1.405
AUC 0-inf
90% CI Low 0.931 1.348 1.303 1.344 1.298
90% CI Hi 1.100 1.577 1.520 1.545 1.489
Cmax
90% CI Low 1.029 0.965 0.751 0.829 0.646
90% CI Hi 1.314 1.232 0.959 1.059 0.824
결과는 레보도파의 위체류성 조절 방출 전달은 진정한 조절-방출 거동을 산출하는 것을 나타내었다. 양쪽 위체류 제제는 예상한 바와 같이 저용량 GRDF, 및 즉시-방출 제제보다 약간 낮은 비슷한 생이용성을 나타내었다. 평균 체류 시간은 즉시 방출 제제와 비교하여 위체류 조절 방출 제품에서 2배 이상 증가한다. 용량에 대하여 상관관계가 있는 비례의 원칙(proportionality)이 없다는 것이 분명하고, 진정한 조절 방출 거동과 일관된다.
실시예 11: 카르비도파 - 레보도파 GRDF 제제
2개의 추가적인 GRDF 제제가 내부층, 외부층 및 즉시 방출 층에 대하여 하기 구성성분을 이용하여 제조되었다.
아코디언 알약(acordion pill) 카르비도파/레보도파 50/250mg 양/GRDF(mg)
구성성분 내부층 외부(2개 필름의 합계) 즉시 방출 층 합계
카르비도파 25.0 25.0 50.0
레보도파 180.0 70.0 250.0
유드라지트 S100 47.1 47.1
유드라지트 L100 61.0 23.5 84.5
유드라지트 L100-55 23.5 23.5
어류 젤라틴 94.2 94.2
폴리프로필렌 글리콜 94.2 94.2
KOH 6.0 6.0
폴록사머 407 32.0 32.0
PEG 400 30.0 3.1 33.1
트윈 80 11.8 11.8
포비돈 90 13.7 13.7
합계 328.0 288.5 123.6 740.1
아코디언 알약(acordion pill) 카르비도파/레보도파 50/375mg 양/GRDF(mg)
구성성분 내부층 외부(2개 필름의 합계) 즉시 방출 층 합계
카르비도파 25.0 25.0 50.0
레보도파 275.0 100.0 375.0
유드라지트 S100 47.1 47.1
유드라지트 L100 80.8 23.5 104.3
유드라지트 L100-55 23.5 23.5
어류 젤라틴 94.2 94.2
폴리프로필렌 글리콜 94.2 94.2
KOH 6.0 6.0
폴록사머 407 45.1 45.1
PEG 400 40.4 3.9 44.3
트윈 80 14.7 14.7
포비돈 90 14.7 14.7
합계 466.3 288.5 158.3 913.1
실시예 12: 카르비도파 - 레보도파 GRDF 방출 프로파일
활성제의 즉시 방출 및 조절 방출을 제공하는 GRDF의 능력을 설명하기 위하여, 상기 2개의 카르비도파/레보도파 GRDF에 대한 방출 프로파일을 결정하였다. 카르비도파 및 레보도파는 각각 50 및 250, 또는 50 및 375 ㎎의 총량으로 존재한다. 특히, 즉시 방출 층에는 25 ㎎ 카르비도파가 있고, 환자에게 조절 방출로 제공되는, 내부층에는 25 ㎎이 있다. 레보도파에 있어서, 70 또는 100 ㎎이 즉시 방출 층이 있고, 180 또는 275 ㎎이 내부층에 있다.
실험은 USP Apparatus 2, 50 rpm에서, 아세테이트 버퍼 (USP) pH 4.1에서 수행되었다. 양쪽 약물에 대한 즉시 방출은 1시간 이내에 발생하였고, 연장된 방출은 250 ㎎ 레보도파 제제에 대하여 12시간 동안, 375 ㎎ 레보도파 제제에 대하여 16시간 동안 나타났다.

Claims (59)

  1. 활성제, 및 분해성 폴리머 조성물(degradable polymer composistion)을 포함하는 내부층; 및
    상기 내부층을 덮는 적어도 하나의 멤브레인(membrane)을 포함하고;
    상기 내부층은 제1 면, 및 대향하는 제2 면을 포함하고;
    상기 멤브레인은 친수성 폴리머 및 위 매질(gastric media)에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합(polymeric combination)을 포함하며, 상기 적어도 하나의 멤브레인은 내부층보다 큰 속도로 수화가능(hydratable)하고;
    상기 멤브레인은 상기 내부층의 양면에 직접적으로 고정되고, 양면을 덮으며, 평면 배향(planr orientation)에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 가지며, 상기 적어도 하나의 멤브레인 및 내부층은 위 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내로 압축될 수 있는 아코디언 형태로 접혀진 배향(accordion folded orientation)으로 배열되며;
    상기 적어도 하나의 멤브레인 및 내부층은 위 매질에 노출된 후 30분 이내에 최초의 아코디언 형태로 접혀진 배향으로부터 적어도 20 ㎜의 길이까지 펼쳐지는데 충분한 기계적 힘을 발생시키며;
    상기 적어도 하나의 멤브레인은 위 및 위장관으로부터 내부층으로 위 매질의 통과를 가능케 하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 위 및 위장관으로 활성제의 통과를 가능케 하는
    환자의 위 및 위장관에서 활성제의 지속 방출(sustained-release)을 위한 분해성, 다층 위체류 약물 제제(degradable, multi-layered gastroretentive drug formulation).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 멤브레인은 2개의 개별적인 멤브레인들을 포함하며, 상기 2개의 멤브레인들은 멤브레인들의 상응하는 외부 주변을 따라서 함께 직접적으로 결합되고, 전체 내부층은 완전히 2개의 멤브레인들 사이에 위치하며, 상기 2개의 멤브레인들은 내부층의 적어도 하나의 표면의 일부를 따라서 내부층에 고정되는
    위체류 약물 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 내부층 및 멤브레인들은 추가적인 부착재(adhesive member)가 없는
    위체류 약물 제제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 멤브레인들은 초음파 용접(ultrasonic welding)에 의하여 함께 결합되는
    위체류 약물 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 멤브레인들은 내부층의 외부 주변에 인접한 영역을 따라서 초음파 용접에 의하여 내부층과 함께 결합되는
    위체류 약물 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 내부층 표면의 중앙 부분은 초음파 용접이 본질적으로 없는
    위체류 약물 제제.
  7. 활성제, 분해성 친수성 폴리머, 5.5보다 낮은 pH에서 실질적으로 용해되지 않는 분해성 장용 폴리머(degradable enteric polymer), 및 가소제를 포함하는 내부층; 및
    상기 내부층을 덮는 적어도 하나의 멤브레인을 포함하고,
    상기 멤브레인은 친수성 폴리머 및 위 매질에서 용해되지 않는 폴리머의 적어도 하나의 폴리머 조합, 및 적어도 하나의 가소제를 포함하며, 상기 멤브레인은 위 매질의 존재 하에 팽창하며,
    상기 내부층 및 멤브레인 각각의 물질의 하나는 함께 초음파 용접될 수 있고,
    상기 멤브레인은 상기 내부층의 양면에 직접적으로 고정되며, 양면을 덮고, 평면 배향(planr orientation)에서 20 ㎜ 보다 큰 소정 길이를 갖고, 상기 멤브레인 및 내부층은 위 내에서 용해될 수 있는 캡슐 내로 압축될 수 있는 아코디언 형태로 접혀진 배향(accordion folded orientation)으로 배열되며, 상기 멤브레인은 위로부터 내부층으로 위액의 통과를 가능케 하고, 멤브레인을 통하여 내부층으로부터 위로 위액 및 활성제의 통과를 가능케 하며,
    상기 멤브레인 및 내부층은 위액에 노출된 후 30분 이내에 아코디언 형태로 접혀진 배향으로부터 적어도 20 ㎜의 길이까지 펼쳐지는데 충분한 기계적 힘을 발생시키는
    위장관에서 활성제의 지속 방출을 위한 생분해성, 다층 위체류 약물 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 내부층에서 장용 폴리머는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이프로멜로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 및 메틸메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는
    위체류 약물 제제.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 멤브레인에서 폴리머 조합은 젤라틴을 포함하는
    위체류 약물 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 멤브레인에서 젤라틴의 양은 총 멤브레인 조성물의 20% 내지 45%의 양인
    위체류 약물 제제.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 멤브레인에서 장용 폴리머는 일 이상 형태의 약학적으로 허용가능한 폴리메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는
    위체류 약물 제제.
  12. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    상기 내부층은 모의 위액(stimulated gastric fluid)에서 1시간 후에, 0.5 내지 15 ㎏f/㎟ 범위의 영 계수(Young's modulus), 및 0.03 내지 0.6 ㎏f/㎟의 변형력(stress)으로 기술되는 기계적 강도를 갖는
    위체류 약물 제제.
  13. 제7항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 멤브레인은 상기 내부층보다 빠른 속도로 팽창하여, 아코디언 형태로 접혀진 멤브레인 및 내부층이 위 매질(gastric medium)에서 펼쳐지도록 하는
    위체류 약물 제제.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 내부층보다 빠른 속도로 팽창하여 아코디언 형태로 접혀진 멤브레인 및 내부층이 위 매질에서 펼쳐지게 하는 상기 적어도 하나의 멤브레인은, 힘을 가하여 펼쳐지게 하기 위하여, 상기 내부층에 강하게 부착되거나 또는 붙여지는
    위체류 약물 제제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 활성제는 위장관의 국부 치료용 약물인
    위체류 약물 제제.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 활성제는 국부 감염, 비만, 위장관 병리의 치료용 약물을 포함하는
    위체류 약물 제제.
  17. 제1항에 있어서,
    적어도 하나의 추가적 층이 위체류 약물 제제의 한면 또는 양면 상에서 상기 적어도 하나의 멤브레인에 고정되고, 여기에서, 이 층은 수용성 폴리머, 가소제, 위에서 약물의 즉시 방출을 위한 가용화제, 붕괴제(disintegrant) 및 활제(glidant)로 이루어진 군으로부터 선택되는 일 이상의 첨가제와 함께 약물 또는 약물의 조합을 포함하는
    위체류 약물 제제.
  18. 제1항 또는 제7항에 있어서,
    상기 활성제는 레보도파 및 카르비도파로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 포함하는
    위체류 약물 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 제제는 250 ㎎의 레보도파 및 50 ㎎의 카르비도파를 함유하는
    위체류 약물 제제.
  20. 제19항에 있어서,
    70 ㎎의 레보도파 및 25 ㎎의 카르비도파는 즉시 방출 성분으로서 제제화되고, 반면에 카르비도파 및 레보도파의 나머지는 8~10시간에 걸쳐 조절 방식으로 방출되는
    위체류 약물 제제.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 제제는 375 ㎎의 레보도파 및 50 ㎎의 카르비도파를 함유하는
    위체류 약물 제제.
  22. 제21항에 있어서,
    100 ㎎의 레보도파 및 25 ㎎의 카르비도파는 즉시 방출 성분으로서 제제화되고, 카르비도파 및 레보도파의 나머지는 8~10시간에 걸쳐 조절 방식으로 방출되는
    위체류 약물 제제.
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