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KR101536701B1 - 헬릭스 12 배향형 스테로이드계 약학 제품 - Google Patents

헬릭스 12 배향형 스테로이드계 약학 제품 Download PDF

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KR101536701B1
KR101536701B1 KR1020067015954A KR20067015954A KR101536701B1 KR 101536701 B1 KR101536701 B1 KR 101536701B1 KR 1020067015954 A KR1020067015954 A KR 1020067015954A KR 20067015954 A KR20067015954 A KR 20067015954A KR 101536701 B1 KR101536701 B1 KR 101536701B1
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샹카 싱
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이본 프레슈뜨
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로끄 브레통
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앙도르쉐르슈 인코포레이티드
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Abstract

상기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염은 전립선암, 양성 전립선 비대증, 다낭난소 증후군, 여드름, 다모증, 지루, 안드로겐성 탈모증 및 남성형 대머리와 같은 안드로겐 의존성 질환에 걸릴 가능성을 줄여 주거나 그러한 질환을 치료하는데 이용된다. 이 화합물들은 약학적으로 허용가능한 희석제나 담체와 함께 제제화되거나 또는 여하한 약학적 투여 형태로 만들어져도 좋다. 조직 특이적인 항안드로겐 활성 및 조직 특이적인 안드로겐 활성을 갖는 이들 화합물들 중 일부는 안드로겐 자극 손실과 관련된 질환의 발병 위험을 감소시키거나 이러한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 다른 약학적 활성 제제와의 복합례도 개시되어 있다.
스테로이드 제제, 안드로겐, 전립선

Description

헬릭스 12 배향형 스테로이드계 약학 제품{HELIX 12 DIRECTED STEROIDAL PHARMACEUTICAL PRODUCTS}
본 발명은 성스테로이드 활성의 신규한 저해제, 예컨대 성스테로이드 수용체에 대해 길항 작용을 갖는 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 다른 무엇보다도 안드로겐 수용체를 통해 작용함으로써 안드로겐 작용을 차단하는 반면, 전적으로 또는 부분적으로 안드로겐에 민감한 조직에서는 이러한 수용체를 활성화시키지 않는, 13-위치에 특이적인 측쇄를 갖는 특정한 스테로이드 유도체 및 그의 대사산물에 관한 것이다. 안드로겐 악화성 질환의 위험을 감소시키거나 이러한 질환을 치료하는데 사용할 때, 안드로겐 자극 손실과 관련된 질환을 얻을 위험성을 감소시키거나 이러한 질환을 치료하는데 사용될 때, 표적 조직에서 안드로겐 수용체를 활성화시키는 본 발명의 화합물들은 이들이 다른 조직에서는 안드로겐 길항제로서 작용한다 할지라도 효과적일 수 있다. 이러한 화합물들은 이들이 표적 조직 이외의 조직에서 안드로겐 수용체를 활성화시키는 경우에조차 효과가 있을 수 있다.
특정한 안드로겐 의존성 질환의 치료시에는, 안드로겐 유발 효과를 크게 감소시키거나, 가능하다면 제거하는 것이 매우 중요하다. 이러한 목적을 위해서, "항 안드로겐"을 이용하여 안드로겐 수용체에 대한 접근을 차단함으로써 안드로겐이 그의 수용체와 결합하여 활성화하는 것을 방지하는 것 뿐만 아니라, 수용체를 활성화시키는데 이용될 수 있는 안드로겐의 농도를 감소시키는 것 역시 요망된다. 안드로겐이 없는 경우에 조차, 결합되지 않은 안드로겐 수용체는 생물학적으로 활성적일 수 있다. 따라서, 이 수용체에 결합하여 수용체를 차단하는 항안드로겐을 이용하면 안드로겐 생산을 억제하기만 하는 치료법보다 더 나은 치료 결과를 얻을 수 있을 것이다.
항안드로겐은 안드로겐 의존성 질환, 예컨대, 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체 모듈레이터 활성화에 의해 그 질병이 개시되거나 진행되는 질환의 진행 속도를 감소시키거나 그러한 질병의 진전을 중단시키는데 있어서 유의적인 치료 효과를 가질 수 있다.
안드로겐 수용체 활성화를 감소시키기 위해, 치료에 이용되는 항안드로겐은 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 우수할 것과, 목적하는 조직에서 고유의 안드로겐 활성이 실질적으로 결여되어 있을 것이 모두 요망된다. 전자는 안드로겐 수용체에 결합하는 항안드로겐의 능력에 관한 것으로서, 안드로겐이 수용체에 접근하는 것을 차단하는 것과 연관이 있다. 후자는 일단 이것이 수용체에 결합하면 수용체에 대해 항안드로겐이 갖는 효과와 관련된 것이다. 몇몇 항안드로겐은 바람직하지 못하게도, 그 자신이 방지하고자 하는 바로 그 안드로겐 수용체를 활성화시키는 안드로겐 활성 ("작용제 활성 (agonictic activity)")을 내재적으로 소지할 수 있을 수 있다. 다른 말로 하면, 바람직하지 못한 고유의 안드로겐 활성을 갖는 항안드로겐 이 안드로겐 수용체에 성공적으로 결합하여, 천연 안드로겐이 이들 수용체에 접근하는 것을 차단할 수도 있지만, 한편으로는, 바람직하지 못하게도 그 자신이 항안드로겐 작용만이 요망되는 조직 내에서 그 수용체를 활성화시킬 가능성도 있다는 의미이다.
플루타미드, 카소덱스 및 아난드론과 같은 공지의 비스테로이드계 항안드로겐은 바람직하지 못한 안드로겐 활성은 갖지 않지만, 이들의 수용체 친화성은 스테로이드계 항안드로겐 (즉, 항안드로겐 활성을 제공하기 위해 변형된 스테로이드핵을 갖는 안드로겐 유도체)만큼 우수하지 못할 수 있다. 스테로이드계 항안드로겐은 그러나 비스테로이드계 항안드로겐보다 바람직하지 못한 작용제 특성을 보다 빈번하게 보유하는 것으로 믿어지고 있다.
단백질의 일종인 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1 (PSDR1: Prostate Short-Chain Dehydrogenase Reductase 1)은 정상 및 신생 전립선 상피에서 고도로 발현되는 단쇄 스테로이드 데히드로게나제/환원효소로서 최초로 동정된 것이지만 (Lin B, Cancer Research 61:611-8, 2001) 효소 활성이나 그의 특징화에 대한 설명은 이 문헌에서 찾아볼 수 없다. 최근, SF9 곤충 세포에서 과발현된 단백질을 이용하여, 이 효소가 레티날의 레티놀로의 변환을 촉매하는 레티날 환원효소 활성을 갖는다는 것이 밝혀진 바 있다 (Kedishvili-NY 외, JBC (Journal of Biological Chemistry) 277, 28909-15, 2002). 저자들은 이 효소가 레티노이드에 대해 선택적이며, 스테로이드의 3위, 17위 또는 20위의 히드록실 또는 케톤 관능기에 대해서 어떠한 유의적인 산화 또는 환원 활성도 갖지 않는다고 결론짓고 있다.
따라서, 스테로이드계 항안드로겐 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 매우 우수하면서도 바람직하지 못한 작용제 특성은 실제로 갖지 않는 한편 전신용으로 적합한 비경구 또는 경구 생체이용성이 우수한 스테로이드계 항안드로겐이 요망되고 있다.
안드로겐 의존성 피부 질환 치료를 위해, 플루타미드와 같은 대부분의 공지 항안드로겐은 피부에 도포시 원치않은 전신 활성을 나타내며 일반적으로 바람직하지 못한 전신 효과의 부담 없이는 사용되지 못하는 실정이다.
여드름, 다모증, 지루, 안드로겐성 탈모증, 남성형 탈모증과 같은 안드로겐 의존성 피부관련 질환의 경우, 많은 양의 항안드로겐이 체내로 침투해서는 아니되며, 이들이 도포되는 피부 부위 이외의 다른 조직에서는 항안드로겐 효과를 나타내서는 아니되는 것으로 믿어진다.
따라서 본 발명이 속한 기술 분야에서는 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 우수하면서도 바람직하지 못한 작용제 효과와 국소 적용시 전신 활성이 없는 스테로이드계 항안드로겐에 대한 필요성도 존재하고 있다.
발명의 요약
본 발명의 한가지 목적은 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 우수하면서 안드로겐 활성은 실질적으로 없는 스테로이드계 항안드로겐을 제공하는데 있다. 이러한 항안드로겐은 다음에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 안드로겐-의존성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 한가지 목적은 스테로이드계 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 (SARMs: Selective Androgen Receptor Modulators), 즉 어떤 조직에 대해서는 항안드로겐으로 작용하는 반면, 다른 조직에서는 안드로겐 활성을 갖는 화합물들을 제공하는데 있다. 어떤 화합물이 여기에 정의된 SARM으로서의 자격을 갖추려면, 적어도 전립선이나 정낭 조직에서는 안드로겐 활성을 억제하는 반면 한가지 이상의 다른 조직에서는 안드로겐 활성을 증가시키는 것이어야 한다 (에컨대, 근육 또는 뇌 또는 고나도트로핀 피드백) (A. Negro-Vilar, Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs): A novel Approach to Androgen Therapy for the New Millenium, The Journal of Clinical Endocrinology 및 Metabolism, 84 (10), 3459-3462,1999 참조).
한가지 구체예에서, 본 발명은 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다:
Figure 112006056503212-pct00001
식 중, n은 1 내지 2의 정수이다;
점선은 임의의 π-결합이다;
A는 탄소 원자와 질소 원자 중에서 선택된다;
B는 방향족 모이어티, 헤테로시클릭 모이어티, 시클릭 모이어티 및 폴리시클릭 모이어티 중에서 선택된다:
R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
R17α는 수소, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 피콜릴, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실, NOH 및 생체내에서 히드록실 또는 케토 관능기로 변환되는 기 중에서 선택된다.
Y는 1 내지 4개의 원자를 갖는 간격기(spacing group)이다.
Z1은 B로부터 1 내지 4개의 개재 원자만큼 이격된 질소 원자 또는 설폭사이드기를 하나 이상 부가적으로 갖는 탄화수소 부분으로서, 상기 질소 원자는 아민, 아미드, N-옥사이드, 또는 4급 암모늄염이며, 필요에 따라 Z1은 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 가져도 좋다.
Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, 메톡실, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명 화합물을 함유하는 국소용 또는 전신용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 여드름, 다모증, 지루, 안드로겐성 탈모증, 남성형 탈모증 등과 같은 안드로겐-악화형 피부관련 질환을 치료 또는 예방하는데 이용된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전립선암 또는 양성 전립선 비대증, 성조발증, 다낭성난소 증후군, 과안드로겐 증후군과 같은 안드로겐-악화형 전신 질환을 치료 또는 예방하는데 이용된다.
또 다른 구체예에서, 5α-환원효소 저해제, 17β-히드록시스테로이드 데하이드로게나제형 5 저해제, 전립선 단쇄 데하이드로게나제 환원효소 1("PSDR-1") 저해 제, 및 기타 안드로겐 생합성 저해제 중에서 선택된 기타 활성 화합물을 추가로 이용하는 병용 요법의 일부로서, 본 발명에 기재된 화합물을 이용하는 안드로겐-악화형 질환의 치료 및 예방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 조직-특이적인 항안드로겐 활성 및 조직-특이적인 안드로겐 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 안드로겐 자극 손실과 관련된 질병의 발병 위험을 줄이거나 이러한 질병을 치료하는데 이용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 논의된 질환을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 이용될 수 있다.
안드로겐 자극 손실과 관련된 질병을 치료 (또는 이러한 질병을 얻을 가능성을 감소)을 하는데 있어서 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터를 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.
또한 전신적인 생체이용성이 우수한 약학적 화합물을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 목적은 국소 작용을 제공하기 위한 목적으로 국소적으로 도포될 때, 실질적으로 전신 효과 또는 비국소 효과가 없는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
hERα(LBD)-랄록시펜 결정 복합체에 대한 이전의 구조 연구 결과 락록시펜의 길항 메카니즘에 대한 구조적 기초가 밝혀졌다. 또한 이 길항제는 LBD의 핵 중에서 작용제가 결합하는 것과 동일한 부위에서 결합하나 이들 두개의 리간드는 서로 다른 결합 모드를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 실제로, 각 부류의 리간드는 헬릭스 12의 서로 다른 위치에 의해 특징되는 트랜스활성화 도메인에 있어서 독특한 배열을 유발한다. 본 발명의 hAR(LBD)-R1881 복합체의 결정그래프 구조에 기초한 분자 모델링에 의하면 스테로이드 결합 부위와 헬릭스 12가 차지하는 부위 사이에 좁은 통로가 있는 것으로 동정되었다 (Ishioka 외, Novel Non-Steroidal/Non-Anilide Type Androgen Antagonists with Isoxazolone Moiety, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1555-1566; Muddana 외, llβ-알킬-Δ9-19- 노르테스토스테론 Derivatives: High-Affinity Ligands 및 Potent Partial Agonists of the Androgen Receptor, J. Med. Chem. 2004, 47, 4985-4988). 본 발명자들은 안드로겐 수용체의 5 잔기의 측쇄에 의해 주로 형성된 이 좁은 통로 (Asn705, Trp741, Met742, Thr877, 및 Phe891)가 안드로겐 스테로이드 핵의 탄소 18상에 위치할 경우에만 측쇄를 수용할 수 있음을 발견하였다. 스테로이드핵 상의 이 위치로부터, 이 오프닝을 통과하는 가느다란 측쇄가 수용체 표면에 도달하여 헬릭스 12의 포지셔닝을 방해할 수 있다. hERα(LBD) 및 hAR(LBD)는 각각 인간형 α 에스트로겐 수용체 리간드 결합 도메인 (human type α Estrogen Receptor Ligand Binding Domain)과 인간의 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 (human Androgen Receptor Ligand Binding Domain)을 의미한다.
본 발명자들의 실험실에서는 길이가 긴 C-18 치환체를 갖는 많은 화합물들을 합성하여 이들이 안드로겐 수용체에 결합하는 능력 및 시오노기 (Shionogi) 마우스의 유방 암종 세포의 DHT-자극형 성장을 억제하는 능력에 대해 평가하였다. 대부분의 경우, 이 분자들은 수용체에 대해 높은 친화도를 나타내면서 결합하였지만 여전히 강력한 작용제인채로 남아있었다. 그러나, 본 발명자들은 한편으로 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는 매우 강력한 많은 길항제들도 얻었는데, 이는, 위치 C-18에 있어서의 측쇄의 구조가 가장 중요한 것임을 시사하는 것이다. 이들 여러가지 분자들의 작용제 특성과 길항제 특성을 분자 수준에서 이해하고, C-18에 위치한 측쇄가 실제로 상기 통로를 통과해서 헬릭스 12에 도달할 수 있는지를 확인하기 위해여, 본 발명자들은 이들 분자들 중 몇몇 (안드로겐과 항안드로겐)을 사람의 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 (hAR(LBD))와 복합시켜 결정화시킴으로써 이들 복합체의 3차원 구조를 결정 및 비교하려고 시도하였다. 이리하여 본 발명자들은 1.75Å 해상도로 결정된 이들중 한가지의 완전한 구조를 얻었다 (hAR(LBD)-EM-5744).
EM-5744는 18 위치의 탄소 원자에 부가된 긴 측쇄 치환기에도 불구하고, 인간의 안드로겐 수용체에 대한 친화성이 강한 DHT에 기초한 리간드이다.
Figure 112006056503212-pct00002
실제로 이 리간드 EM-5744는 DHT에 대해서는 180, R1881에 대해서는 100의 상대 친화도로 결합하는 반면 야생형 hAR에 대한 상대적 결합 친화도는 540이다. 이 리간드는 10-6M의 농도로 배지에 첨가된 경우, Shionogi 세포의 DHT-자극형 성장을 저해하는데 실패한 반면, 10-7M에서는 유의적인 작용제 활성을 가졌기 때문에 작용제인 것으로 고려될 수 있다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 측정된 결정그래프 구조에서는, EM-5744의 스테로이드핵은 리간드 결합 캐비티 내에 위치하며, 결합된 리간드와 상호작용하는 hAR LBD 내에는 총 18개의 아미노산 잔기가 존재한다 (d≤3.9Å). 이들 잔기의 대부분은 소수성이고 스테로이드 스캐폴드와 주로 상호반응하는 반면, 이들 중 소수는 극성으로서 리간드 상의 극성 원자에 대해 수소 결합을 형성할 수 있다. 고리 A의 카르보닐기의 산소 원자 (O-3)는 Arg752와 수소 결합을 형성한다 (Arg752 Nη2까지 2.9 Å). 다른 두개의 잔기 (Arg752 Nη2 및 Met745 O)와 수소 결합하는 O-3 (3.2 Å) 근방에는 물분자도 있다. EM-5744의 17β 히드록실기는 ASN705 Oδ1 (2.8Å) 및 Thr877 Oγ (2.8 Å)와 수소 결합을 형성하는데, 이것은 hAR(LBD)-R1881 복합체 구조에서도 동일한 양상으로 관찰된다. 마지막으로, C-18 측쇄는 주로 소수성 잔기와의 무수한 접촉에 의해 잘 안정화되며, 예상되는 바와 같이, 통로를 통해 스테로이드 결합 포켓을 빠져나간다. 그러나, EM-5744의 측쇄는 헬릭스 12가 차지하는 캐비티에 도달하기 좋은 위치는 아니기 때문에, 그의 위치선정을 방해할 수 있다. 이러한 관찰 결과는 어째서 이 화합물이 그의 C-18에 부피가 큰 측쇄가 존재함에도 불구하고 작용제로서 작용하는지를 매우 잘 설명해 주는 것이다. 흥미롭게도, EM-5744의 측쇄의 극단의 불소 원자들 중 하나와 His874 잔기의 Nη2 원자 사이에 예기치 않은 상호반응이 관찰되었다. 이들 두 원자와 근접한 위치에서 발견된 물 분자 역시 연관될 수 있다. 이 상호작용은 아마도 수용체와의 이 세번째 결합을 갖지 않는 DHT나 R1881에 비해 hAR에 대해 EM-5744가 더 높은 친화도를 갖는 것을 설명해주는 것이다. 유사한 방식으로 EM-5744의 C-18 치환기를 수용하기 위해서는, 통로를 형성하는 잔기인 Trp741 잔기의 측쇄는 그의 Cγ주위를 180O 튀어 hAR(LBD)-R1881 복합체 구조에서 동일한 잔기에 대해 관찰되는 것과는 상당히 다른 배열을 채택한다. 리간드 캐비티를 형성하는 다른 잔기들 역시 상이한 배열을 채택하며, 이는 Trp741 측쇄 움직임의 가능한 결과이다. 이러한 관찰 결과는 리간드 결합 캐비티와 좁은 통로 (이 통로를 통해 EM-5744의 C-18 측쇄가 그의 포켓으로부터 빠져나옴) 두가지 모두의 현저한 유연성을 설명해준다.
본 발명 화합물의 안드로겐 수용체에 대한 결합은 안드로겐 수용체에 대한 공활성화제 및 공억압제의 결합을 변경시킬 수 있기 때문에, 이는 안드로겐 민감성 조직의 괴사를 촉진시킨다. 항안드로겐은 세포 사멸을 일으킬 수 있다.
본 발명의 항안드로겐과 이들을 함유하는 약학적 조성물은 본 발명에 따라, 안드로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체 모듈레이터의 활성화에 의해 질병의 진행이 촉진되거나 또는 발병되는 안드로겐 민감성 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
여기에는 전립선암, 양성 전립선 비대증, 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐성 탈모증, 남성형 탈모증, 성조발증, 다낭성난소 증후군 등이 포함된다.
특정 환경 (예컨대, 특정 농도)에서, 본 발명의 화합물, 이들을 함유하는 약학적 조성물은 안드로겐성일 수 있고 본 발명에 따라, 근육 위축증, 복부지방 축적, 피부 위축증, 빈혈, 뼈손실, 동맥경화증, 심장혈관 질환, 2형 당뇨병, 에너지 또는 건강 손상과 같이 안드로겐이 이로운 질환을 치료 및 예방하는데 이용될 수 있다.
화학식 I의 Y는 -ACH2CH2-,-CH2ACH2-, 및 -CH2CH2A- 중에서 선택되는 것이 좋고, 여기서 A는 O, S, CH2, NRc,(Rc는 H 또는 C1-C6 알킬) 또는 Se 중에서 선택된다. Y가 -OCH2CH2-인 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 일반식 I의 B는 파이 결합을 하나 이상 포함하는 것이 좋다. B가 방향족이면 페닐렌 또는 피리딜인 것이 좋다. B가 폴리시클릭이면 가교 원자 (예컨대 다음의 방식으로)를 포함할 수도 있다:
Figure 112006056503212-pct00003
B는 페닐렌이고 Z1은 Y기에 대해 메타 위치인 것이 좋다. Z1은 페닐렌 고리로부터 개재원자 1개만큼 이격되어 있는 질소 원자를 갖는 것도 바람직하다.
몇가지 구체예에서, 본 발명은 다음 분자 화학식 (II) 또는 그의 염을 이용한다:
Figure 112006056503212-pct00004
식 중, 점선은 임의의 π-결합이다;
A는 탄소와 질소 중에서 선택된다;
R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
R17α는 수소, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 피콜릴, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
X는 수소, 시아나이드, 케토 관능기를 형성하는 산소 원자, 히드록실, NOH 및 생체내에서 히드록실 또는 케토 관능기로 변환되는 기 중에서 선택된다.
Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형성하는 C3-C7 모이어티, 아릴, 벤질 및 이들의 할로겐화 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 함께 고리를 형성한다 (임의로 플루오 로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환됨); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환됨); 그리고 Ra, Rb, 및 Rc는 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 가질 수 있다.
몇가지 구체예에서, Ra 또는 Rb는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 래디칼인 것이 바람직하다.
몇가지 구체예에서, Rc는 수소, 메틸 및 에틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 다음 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 염을 사용한다:
Figure 112006056503212-pct00005
식 중, 점선은 임의의 π-결합이다;
R2, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R17α는 수소, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 피콜릴, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실, NOH 및 생체내에서 히드록실 또는 케토 관능기로 변환되는 기 중에서 선택된다.
Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형 성하는 C3-C7 모이어티, 아릴, 벤질 및 이들의 할로겐화 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 함께 고리를 형성한다 (임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환됨); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (임의로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환됨); 그리고 Ra, Rb, 및 Rc는 임의로 산소, 황 또는 질소 원자를 가질 수 있다.
X는 산소 또는 히드록실인 것이 바람직하다.
화학식 I의 Z1은 다음 모이어티 중에서 선택되는 것이 바람직하다:
Figure 112006056503212-pct00006
Z2는 수소, 불소, 염소 및 시아노 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R2는 수소와 메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R4는 수소인 것이 바람직하다.
R6는 수소와 디메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R7은 메틸, 에틸, 비닐 및 2-프로페닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R10은 메틸인 것이 바람직하다.
R17α는 수소, 메틸, 에틸 및 에티닐 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R17β는 히드록실인 것이 바람직하다.
A는 탄소인 것이 바람직하다.
화학식 I에서, n은 1인 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 바람직한 구체예의 두가지 이상이 병용된다.
B는 페닐렌 및 일치환된 피리딜 중에서 선택되고 Z1은 Y기에 대해 메타 위치에 위치하는 것이 바람직하며 Z1의 질소 원자는 페닐렌 또는 일치환된 피리딜 고리로부터 1개의 개재 원자만큼 이격되는 것이 바람직하다.
화학식 II에서 X는 산소, A는 탄소, Z2, R2, R4, R6, R16 및 R17α는 수소, R10은 메틸, R17β는 히드록실, R7은 메틸, Ra, Rb 및 Rc는 C2-C4 알킬인 것이 바람직하고 Rc가 에틸인 것이 더욱 바람직하다.
화학식 III에서, X는 산소, Z2, R2, 및 R16은 수소, R17α는 에티닐, R17β는 히 드록실, R7은 메틸, Ra, Rb 및 Rc는 C2-C4 알킬인 것이 바람직하고 Rc가 에틸인 것이 더욱 바람직하다.
다음 화합물들, EM-6445, EM-6680, EM-6842 및 EM-6861은 국소용으로 특히 바람직하다:
Figure 112013085388639-pct00110
다음 화합물 EM-6798 및 EM-7133은 전신용으로 특히 바람직하다:
Figure 112013085388639-pct00111
본 발명자들은 A가 질소이면, 스테로이드핵의 안정성이 증가하고 경구 생체이용성도 더 커질것이라고 믿고 있다. 본 발명자들은 또한 n=2이면, 스테로이드핵 과 측쇄의 각도가 살짝 변형되어 아마도 수용체와 더 잘 반응할 것이라고 믿는다.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다음 화학식을 갖는 1종 이상의 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112006056503212-pct00009
식 중, n은 정수 1 내지 2이다;
점선은 임의의 π-결합이다;
A는 탄소 원자와 질소 원자 중에서 선택된다;
B는 방향족 모이어티, 헤테로시클릭 모이어티, 시클릭 모이어티 및 폴리시클릭 모이어티 중에서 선택된다:
R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
R17α는 수소, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 피콜릴, 및 이들의 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 유사체 중에서 선택된다;
R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실, NOH 및 생체내에서 히드록실 또는 케토 관능기로 변환되는 기 중에서 선택된다.
Y는 1 내지 4개의 원자를 갖는 간격기(spacing group)이다.
Z1은 B로부터 1 내지 4개의 개재 원자만큼 이격된 질소 원자 또는 설폭사이드기를 하나 이상 부가적으로 갖는 탄화수소 부분으로서, 상기 질소 원자는 아민, 아미드, N-옥사이드, 또는 4급 암모늄염이며, 필요에 따라 Z1은 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 가져도 좋다.
Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, 메톡실, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112013085388639-pct00112
삭제
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 다음 중에서 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure 112006056503212-pct00011
본 발명의 항안드로겐은 약학적으로 활성적인 희석제, 부형제 또는 담체 (캡슐 포함)와 함께 종래 기술에서 사용되는 항안드로겐용의 통상적인 항안드로겐 농도로 약학적 조성물로 조성된다. 본 발명의 화합물의 효능이 더 높은 점을 감안해서, 임상의는 각각의 환자의 개별적인 반응에 따른 투약량을 조절하기 위해 농도 및/또는 투여량을 변형하도록 선택할 수 있다. 바람직하게는, 임상의는 특히 치료 개시 무렵, 각 환자의 전체적인 반응과 항안드로겐의 혈청 농도 (후술하는 바람직한 혈처어 농도와 비교해서)를 모니터링하고, 치료에 대한 환자의 전반적인 반응을 모니터링하여 치료에 대한 주어진 환자의 대사나 반응이 비정상적이지는 않은지를 모니터링하는 것이 바람직하다. 후술하는 바와 같이, 담체, 부형제 또는 희석제는 고체와 액체를 포함한다. 조성물이 즉시 사용 용도 외로 제조되는 경우, 기술분야에서 인증된 방부제를 보통 포함시킨다 (예컨대 벤질 알코올). 본 발명의 신규한 약학적 조성물은 안드로겐 관련 질환을 치료하거나, 이러한 질환에 걸릴 위험성을 감소시키는데 이용될 수 있다. 전신 투여되는 경우 (예컨대, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 성조발증, 다낭성난소 증후군, 및 피부에 주로 영향을 미치는 것이 아닌 질환), 전신 용도에 사용되는데 약학적으로 허용되는 것으로 알려진 통상적인 희석제 또는 담체, 예컨대 식염수, 물, 수성 에탄올, 오일 등이 사용된다. 담체는 종종 이러한 성분의 혼합물이다.
전신용으로 조성될 경우, 항안드로겐은 경구 또는 주사와 같은 통상적인 경로로 투여되도록 조제될 수 있다. 항안드로겐은 예컨대 경구 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제 (예컨대, 스프레이 건조형 락토스 및 마그네슘 스테아레이트)와 함께 경구 투여용 정제나 캡슐로 제제화될 수 있다. 물론, 경구 투여형태의 경우 맛개선 물질을 첨가할 수도 있다. 경구용 캡슐이 요망될 경우, 부가적인 희석제나 기타 본문에서 논의된 다른 첨가제를 첨가하거나 첨가하지 않은 채, 기술 분야에 알려진 여하한 제약용 캡슐에 본 발명의 활성 성분을 충전시킬 수 있다.
활성 물질은 구연산나트륨, 탄산칼슘 또는 인산이칼슘과 같은 고형 또는 분쇄형 담체 물질 및 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 또는 셀룰로스 유도체와 같은 바인더를, 가능하게는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, "카르보왁스(Carbowax)" 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 첨가함으로써 정제 또는 드래기 코어로 만들 수 있다.
또 다른 제형으로서, 예컨대 글리세린과 같은 가소제나 연화제를 포함하는 밀폐형 연질 젤라틴 캡슐 뿐만 아니라 경질 젤라틴과 같은 플러그 캡슐을 이용할 수도 있다. 플러그 캡슐은 활성 물질을, 예컨대 충전제, 예컨대 락토스, 사카로스, 만니톨, 감자 전분과 같은 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 고분산형 실리식산과의 혼합물로서 과립제형으로 함유하는 것이 바람직하다. 연질 젤라틴 캡슐에서, 활성 물질은 식물성 오일이나 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체 중에 용해 또는 현탁되는 것이 바람직하다.
1973년 2월 9일자 미국특허 제3,742,951호, 1974년 3월 13일자 제3,797,494호 또는 1986년 2월 4일자 제4,568,343호에 설명된 건식 전달 시스템을 이용할 수 있다.
또는, 활성 성분은 예컨대 1988년 8월 31일자 EP 특허 0279982호에 제시된 것과 같은 구조와 같은 공지 구조를 갖는 경피 팻치 내로 함유시킬 수 있다.
1991년 11월 12일자 미국특허 제5,064,654호, 1991년 12월 10일자 제5,071,644호 또는 1991년 12월 10일자 제5,071,657호 역시 전신 효과가 요망되는 경우 경피 침투를 쉽게하기 위해 이용될 수 있다. 전신 질환 치료에 사용될 경우, 항안드로겐의 국지적인 과도한 축적을 피하기 위해, 피부 상의 도포 부위를 바꾸어주어야 한다.
몇가지 구체예에서, 본 발명의 항안드로겐은 여드름, 지루, 다모증, 안드로겐성 탈모증 및 남성형 탈모증과 같은 안드로겐 관련 질환을 치료하는데 이용된다. 이러한 목적에 사용될 경우, 항안드로겐은 통상적인 국소용 담체 또는 희석제와 함께 국소 투여되는 것이 바람직하다. 국소용으로 사용될 경우, 희석제나 담체는 활성 성분들이 원치않는 전신 효과를 일으킬 수 있는 혈류나 기타 조직 내로의 경피 침투를 촉진시키지 않는 것이 바람직하다.
화합물을 피부용 또는 국소용 담체나 희석제 중에 함유시켜 투여할 경우, 담체나 희석제는 공지의 화장품 또는 의약품 기술 분야에 알려진 것들, 예컨대 여하한 젤, 크림, 로션, 연고, 액상 또는 비액상 담체, 유화제, 용매, 액상 희석제 또는 피부 또는 기타 살아있는 동물 조직에 대해 해로운 효과를 나타내지 않는 기타 유사한 비히클 중에서 선택될 수 있다. 담체나 희석제는 대개 비제한적인 예로서 알코올, 액상 글리콜, 액상 폴리알킬렌 글리콜, 물, 액상 아미드, 액상 에스테르, 액상 라놀린, 라놀린 유도체 및 유사 물질과 같은 몇가지 성분들의 혼합물이다. 알코올에는 일가 및 다가 알코올, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 소르비톨, 이소프로판올, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 만니톨 및 메톡시에탄올이 포함된다. 전형적인 담체의 예로는 또한 에테르, 예컨대, 디에틸 및 디프로필 에테르, 메톡시폴리옥시에틸렌, 카르보왁스, 폴리에틸렌글리세롤, 폴리옥시에틸렌 및 소르비톨을 들 수 있다. 대개, 국소용 담체는 친수성 및 친지성 용해도를 최대화시키기 위해 물과 알코올 두가지를 모두 포함하며, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올과 물과의 혼합물을 들 수 있다.
국소용 담체는 또한 화장품 및 의약품 기술 분야에서 잘 알려지고 연구와 로션에서 흔히 사용되는 여러가지 기타 성분들도 함유할 수 있다. 예컨대, 향료, 항산화제, 퍼퓸, 젤화제, 농후제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 계면활성제, 안정화제, 에몰리엔트, 색소 및 기타 유사한 제제들을 첨가시킬 수 있다.
연고, 크림, 젤 또는 로션 중의 활성 성분의 농도는 대개 약 0.1 내지 20 퍼센트, 바람직하게는 1 내지 5 퍼센트, 가장 바람직하게는 2퍼센트이다 (로션, 크림, 젤 또는 연고의 총 중량에 대한 중량). 바람직한 범위 내라면, 고농도일수록 로션, 연고, 젤 또는 크림을 보다 적은 양으로, 또는 덜 빈번하게 도포해도 적절한 효과를 얻을 수 있을 것이다.
후술하는 몇가지 비제한적인 예는 전형적인 로션과 젤의 조제예를 각각 설명해준다. 비히클에 더해서, 당업자라면 특정 피부학적 필요에 부응하기 위해 다른 비히클을 선택할 수 있을 것이다.
항안드로겐을 전신 투여할 경우, 이들은 경구 또는 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하다. 보통, 국소 투여는 소망하는 작용 부위가 피부인 경우 바람직하다.
활성 항안드로겐의 농도는 그 약학적 조성물의 투여 방법에 따라 공지 방식으로 다양하다. 경구 투여에 적합한 조성물은 1종 이상의 항안드로겐을, 상기 약학적 조성물 중의 이러한 항안드로겐의 총농도가 조성물에 대해 (중량 기준) 약 1 내지 95%, 바람직하게는 약 5 내지 약 20%가 되는 농도로 함유하는 것이 바람직하다. 여러가지 항안드로겐이 병용될 경우, 모든 항안드로겐의 총 투여량은 상기 명시된 투여량 범위 내에 들어야 한다. 항안드로겐의 혈중 농도는 적절한 투여량을 결정하는 바람직한 기준으로서, 투여 대상자의 흡수도와 대사를 개별적으로 고려하여 결정된다.
경구 주사제로 조제될 경우, 항안드로겐은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml (바람직하게는 약 2.5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml)의 농도로 첨가되는 것이 좋다.
전신 활성이 요망되는 경우, 혈청 농도가 소망 농도에 도달하는데 충분한 투여량과 투여 방식으로 항안드로겐을 투여하기만 하면 된다. 항안드로겐의 혈청 농도는 리터당 약 5 내지 2000 마이크로그램, 바람직하게는 리터당 약 50 내지 1000 마이크로그램, 가장 바람직하게는 리터당 약 50 내지 500 마이크로그램이다. 적절한 혈청 농도 역시 치료에 대한 환자의 반응에 따라 평가할 수 있을 것이다.
전형적이니 환자의 경우, 소망되는 혈청 농도를 얻는데 적절한 항안드로겐의 투여량은 경구 투여시 체중 50 kg 당 활성 성분 10 내지 2000 밀리그램 범위이다. 주사 투여하는 경우에는, 체중 50 kg 당 약 2 내지 1500 mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg이 권장된다.
국소용으로 사용될 경우, 과량이 눈에 보인다거나 하지 않도록 로션, 연고, 젤, 또는 크림을 피부에 충분히 잘 문질러 주어야 하며, 약물이 도포된 피부 부위는 적어도 30분 동안은 씻지 않는 것이 바람직하다. 도포량은 매 도포시 항안드로겐을 1 평방 센티미터 당 적어도 0.02 밀리그램 (바람직하게는 0.1 내지 1 mg/cm2)의 양으로 제공하는 양이어야 한다. 이러한 국소용 조성물은 매일 1 내지 6회, 예 컨대 적절한 일정 간격으로 하루 3회, 효과를 원하는 부위에 도포하는 것이 바람직하다.
배양 중의 인간 PSDR1cDNA로 안정적으로 트랜스펙션된 인간 태아 신장 세포를 이용하여, 본 발명자들은 이 효소가 5α-환원효소 스테로이드에 대해 선택적인 17β-히드록시스테로이드 데하이드로게나제 활성을 주로 가짐으로 해서, 5α-안드로스탄-3,17-디온 (5α-디온)의 5α-안드로스탄 17β-올-3-온 (디히드로테스토스테론, DHT)로의 전환, 그리고 5α-안드로스탄-3α-올-17-온(ADT)의 5α-안드로스탄-3α,17β-디올 (3α-디올)로의 전환을 촉매한다는 것을 발견하였다.
여러가지 사람 및 마우스 조직에서의 mRNA 발현 수준을 정량하기 위해 실시간 PCR을 이용한 결과, 본 발명자들은 이 효소가 광범위한 조직에서 발현된다는 것을 발견하였다. 이 효소는 인간의 전립선에서 강하게 발현되며, 인간의 간, 부신 및 태반에서는 보다 낮은 수준으로 발현된다. 마우스에 있어서는, 고환과 음경 꺼풀 및 클리토리드 글랜드에서 강하게 발현된다. 이것은 또한 마우스의 정낭, 부고환, 뇌하수체, 부신, 간, 신장, 흉선, 지방조직, 피부, 폐, 식도, 결장, 유선, 자궁, 질 및 난소에서도 발현된다. 본 발명자들은 이 효소가 가장 강력한 천연 안드로겐 DHT의 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 믿는다.
본 발명의 몇가지 구체예에서, 본 발명의 항안드로겐을 병용 요법의 일부로서 다른 활성 성분들과 병용하여 사용한다. 예컨대, 이 신규한 항안드로겐은 동일한 약학적 조성물 내로 항안드로겐으로서 포함될 수 있는, 별도의 5α-환원효소 저해제, 또는 타입 5 또는 타입 3 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제 또는 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1 저해제와 함께 이용될 수 있으며, 또는 별도로 투여할 수도 있다. 따라서 병용 치료법은 디히드로테스토스테론 또는 그의 전구체 생산을 저해하는 1종 이상의 화합물을 이용한 치료를 포함한다. 본 발명의 몇몇 바람직한 구체예에서, 국소용 약학적 조성물은 또한 스테로이드 5α-환원효소 활성의 저해제도 포함한다. 이러한 저해제의 일례는 ("Propecia or Proscar") Merck Sharp 및 Dohme사가 시판하고 있다. 또 다른 저해제 <Dutasteride>는 GlaxoSmithKline사가 등록한 것으로서 두가지 모두의 5α-환원효소 공-효소를 저해한다. 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제 (보다 구체적으로 화합물 EM-1404)는 국제특허 공개공보 WO 99/46279호에 개시되어 있다. 타입 3 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제는 국제특허 공개공보 WO 03/02235A1 호에 개시되어 있다. 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1 (PSDR1)의 저해제 중 한가지인 EM-1791은 다음 반응식에 설명된 바와 같이 미국특허 제6,060,503호에 개시된 벤조피란 화합물로부터 쉽게 합성된다;
Figure 112006056503212-pct00012
본 발명 설명에 따라 5α-환원효소 저해제를 병용 요법에 사용할 경우, 경구 투여량은 체중 50 kg 당 1일 0.1 mg 내지 100 mg인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 0.5 mg/1일 내지 10 mg/1일, 예컨대, 하루에 피나스테라이드 5.0 mg의 투여량이 좋다.
본 발명 설명에 따라 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 저해제를 병용 요법에 사용할 경우, 경구 투여량은 체중 50 kg 당 1일 5 mg 내지 500 mg인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 10 mg/1일 내지 400 mg/1일, 예컨대, 하루에 EM-1404 300 mg의 투여량이 좋다.
본 발명 설명에 따라 PSDR-1 저해제를 병용 요법에 사용할 경우, 경구 투여량은 체중 50 kg 당 1일 10 mg 내지 1000 mg인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 25 mg/1일 내지 1000 mg/1일, 예컨대, 하루에 EM-1791 200 mg의 투여량이 좋다.
주어진 질환의 치료가 필요하거나 발병 개시 위험을 줄일 것이 요구되는 환자는 이러한 질환에 걸린 것으로 진단된 바 있거나, 이러한 질환을 얻기 쉬울 것으로 진단된 사람이다. 본 발명은 유전, 환경적 요소 또는 기타 인식된 위험 인자로 인해, 본 발명과 관련된 질병에 걸릴 위험성이 일반 집단보다 높은 개체에 사용하는데 특히 유용하다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 활성 화합물의 바람직한 투여량은 치료적 및 예방적 목적에 대해 동일하다. 본 발명에서 논의된 각각의 활성 성분들의 투여량은 치료 (또는 예방)되는 질환과 무관하게 동일하다.
본 발명에서 병용 요법의 일부로서 2종 이상의 서로 다른 활성 성분들이 논의될 경우 (예컨대, 효소 저해제와 항안드로겐), 여러가지 활성을 갖는 단일 화합물보다는 종류가 다른 화합물들을 여러가지 투여한다.
달리 언급하지 않는 한, "화합물" 및 그와 관련된 분자 구조는 라세미 혼합물 또는 광학 활성 형태의 가능한 모든 입체이성질체를 모두 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 또는 문맥상 명확한 경우라면, 본 발명에서 투여량은 본 발명 실시예에 제시된 바와 같이, 부가적인 성분들, 예컨대 약학적 부형제, 희석제, 담체 또는 기타 성분들과 관계없이 활성 화합물의 중량을 가리키는 것이다. 제약 산업에서 흔히 사용되는 모든 투여 형태 (캡슐, 정제, 주사제 등)가 본 발명에서 사용될 수 있으며, "부형제", "희석제" 또는 "담체"라는 용어에는 이 분야에서 활성 성분과 그러한 투여 형태로 함께 조성되는 일반적인 비활성 성분들을 가리키는 것이다.
본 발명에서 논의되는 병용 요법에서 사용된 모든 활성 성분들은 1종 이상의 다른 활성 성분들 역시 포함하는 약학적 조성물 중에 조성될 수 있다. 또는, 이들은 별도로, 그러나 이 성분들의 환자의 혈중 농도가 실제로 상승하거나 또는 각각의 활성 성분 (또는 전략)의 효과가 동시에 도달될 수 있기에 충분히 동시적으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 몇가지 바람직한 구체예에서, 예컨대, 1종 이상의 활성 성분들을 단일 약학적 조성물 중에 조성시킨다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 2개 이상의 별도 용기를 포함하는 키트가 포함되며, 이 키트에서 적어도 하나의 다른 용기의 내용물은 다른 활성 성분을 함유하는 것이다. 본 발명의 병용 요법에는 2개 이상의 다른 용기들이 사용된다. 본 발명에서 논의된 병용 요법은 또한, 병용 요법의 한가지 활성 성분을 표적 질병을 치료 (또는 예방) 하기 위한 의약품의 제조를 위해 사용하는 것으로 여기서 상기 치료 또는 예방은 병용 요법의 또 다른 성분 또는 전략을 포함한다. 예컨대, 전립선암 치료시, LHRH 작용제 또는 길항제 또는 타입 3 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제를 사용할 수 있다.
바람직한 화합물
다음 표에 바람직한 화합물들과 그들의 특성 및 효능을 나타내었다. 표 1과 표 2는 마우스 유방 암종 Shionogi 세포에 대한 안드로겐/항안드로겐 활성의 생체외(in vitro) 측정치 및 트랜스펙션된 세포에서의 인간 안드로겐 수용체에 대한 결합 측정치만을 수록한 반면, 표 3과 표 4는 생체내 (in vivo) 데이터도 포함한다. 이들 데이터에 관한 구체적인 설명은 표 다음에 집합적으로 설명해 놓았다.
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삭제
Figure 112013085388639-pct00115
Figure 112006056503212-pct00016
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Figure 112006056503212-pct00022
Figure 112006056503212-pct00023
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Figure 112006056503212-pct00026
표 1 및 표 2의 각주:
컬럼 1에는 항안드로겐의 실험실 명칭을 나타내었다.
컬럼 2에는 항안드로겐의 분자 구조를 나타내었다.
컬럼 3은 히드록시플루타미드 대 시험 화합물의 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수의 억제에 대한 저해 상수(Ki 값) 비율을 나타낸 것이다. 이 값이 높을 수록 바람직한 것이다.
컬럼 4는 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수를 50% 억제하는 투여량 (IC50) (nM으로서 표현됨)을 나타내는 것이다. 이 값은 낮을 수록 바람직하다.
컬럼 5는 트랜스펙션된 세포에 있어서 인간 안드로겐 수용체에 대한 항안드로겐의 상대적 결합 친화도 (RBA)를 R1881에 대해 상대적으로 백분율 (%)로 나타낸 것으로서, 다음 공식에 따라 산출하였다:
%RBA=100xIC50 R1881/IC50 (화합물)
이 값은 높을 수록 바람직하다.
Figure 112006056503212-pct00027
Figure 112006056503212-pct00028
Figure 112006056503212-pct00029
Figure 112006056503212-pct00030
Figure 112006056503212-pct00031
표 3의 각주:
컬럼 1에는 항안드로겐의 실험실 명칭을 나타내었다.
컬럼 2에는 항안드로겐의 분자 구조를 나타내었다.
컬럼 3은 히드록시플루타미드 대 시험 화합물의 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수의 억제에 대한 저해 상수(Ki 값) 비율을 나타낸 것이다. 이 값이 높을 수록 바람직한 것이다.
컬럼 4는 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수를 50% 억제하는 투여량 (IC50) (nM으로서 표현됨)을 나타내는 것이다. 이 값은 낮을 수록 바람직하다.
컬럼 5는 트랜스펙션된 세포에 있어서 인간 안드로겐 수용체에 대한 항안드로겐의 상대적 결합 친화도 (RBA)를 R1881에 대해 상대적으로 백분율 (%)로 나타낸 것으로서, 다음 공식에 따라 산출하였다:
%RBA=100xIC50 R1881/IC50 (화합물)
이 값은 높을 수록 바람직하다.
컬럼 6은 래트 전립선에 있어서의 항안드로겐 효능의 %로서, 저해 백분율로서 표현한 것이다:
저해 백분율 (% 저해)은 다음 공식에 따라 산출하였다:
% 저해=100-[W(화합물)-W(대조군)/W(DHT)-W(대조군)]xlOO.
W는 전립선의 중량이다.
이 값은 높을 수록 바람직하다.
컬럼 7은 래트 정낭에 있어서의 항안드로겐 효능의 %로서, 저해 백분율로서 표현한 것이다:
저해 백분율 (% 저해)은 다음 공식에 따라 산출하였다:
% 저해=100-[W(화합물)-W(대조군)/W(DHT)-W(대조군)]xlOO.
W는 정낭의 중량이다.
이 값은 높을 수록 바람직하다.
Figure 112013085388639-pct00118
Figure 112006056503212-pct00033
표 4의 각주:
컬럼 1에는 항안드로겐의 실험실 명칭을 나타내었다.
컬럼 2에는 항안드로겐의 분자 구조를 나타내었다.
컬럼 3은 에탄올:프로필렌 글리콜 (1:1, v:v) 용액 10 μL 용액에 용해된 시험 화합물의 14일간의 투여량을 나타내는 것으로서, 왼쪽 귓바퀴 복측 표면의 2개의 연골 등선 사이 부분에 도포하였다.
컬럼 4는 처리된 동물의 왼쪽 귀의 피지선 부분 대 대조군 동물의 왼쪽 귀의 피지선 부분의 저해 백분율을 나타낸 것이다.
컬럼 5는 래트 전립선에 있어서 항안드로겐 효능의 %를 나타낸 것으로, 저해 백분율로서 표시하였다.
여기서 저해 백분율 (% 저해)는 다음 공식으로 구하였다.
% 저해=100-[W(화합물)-W(대조군)/W(DHT)-W(대조군)]xlOO.
W는 전립선의 중량이다.
이 값은 높을 수록 바람직하다.
컬럼 6은 래트 정낭에 있어서의 항안드로겐 효능의 %로서, 저해 백분율로서 표현한 것이다:저해 백분율 (% 저해)은 다음 공식에 따라 산출하였다:
삭제
% 저해=100-[W(화합물)-W(대조군)/W(DHT)-W(대조군)]xlOO.
W는 정낭의 중량이다.
이 값은 높을 수록 바람직하다.
컬럼 7은 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수를 50% 억제하는 투여량 (IC50) (nM으로서 표현됨)을 나타내는 것이다. 이 값은 낮을 수록 바람직하다.
컬럼 8은 히드록시플루타미드 대 시험 화합물의 DHT-자극된 Shionogi 마우스 유방암종 세포수의 억제에 대한 저해 상수(Ki 값) 비율을 나타낸 것이다. 이 값이 높을 수록 바람직한 것이다.
컬럼 9는 트랜스펙션된 세포에 있어서 인간 안드로겐 수용체에 대한 항안드로겐의 상대적 결합 친화도 (RBA)를 R1881에 대해 상대적으로 백분율 (%)로 나타낸 것으로서, 다음 공식에 따라 산출하였다:
%RBA=100xIC50 R1881/IC50 (화합물)
이 값은 높을 수록 바람직하다.
바람직한 저해제들의 효능
A. 항안드로겐의 안드로겐/항안드로겐 활성의 생체외 분석
바람직한 화합물의 안드로겐/항안드로겐 활성을 Shionogi 마우스 유방암종 세포를 이용하여 측정하였다.
1. 재료
최소 필수 배지 (MEM), 비필수 아미노산, 소태아 혈청을 Flow Laboratories로부터 구입하였다. 내인성 스테로이드 제거를 위해, 혈청을 4℃에서 1% 활성 챠콜 (Norit A, Fisher) 및 0.1% 덱스트란 T-70 (Pharmacia)와 함께 하룻밤 인큐베이션시켰다. 단백질 결합 스테로이드를 더욱 제거하기 위해 25℃에서 2시간 동안 보충 흡착시켰다. 56℃에서 20분간 인큐베이션시킴으로써 혈청을 불활성화시켰다.
5α-디히드로테스토스테론 (DHT)는 Steraloids로부터 구입하였다. 항안드로겐 히드록시플루타미드 (OH-FLU)는 Drs. T. L. Nagabuschan과 R. Neri (Schering Corporation, Kenilworth, U.S.A.)가 호의로 제공해주었다.
2. 세포 분산, 배양 및 클로닝
Drs.I Keishi Matsumoto (일본 오사카)와 Yvonne Lefebvre (캐나다, 오타와)로부터 안드로겐-민감성 유방종양이 있는 Shionogi 수컷 마우스를 얻었다. 일차 배양을 위해, 종양을 절개하고 빙냉 멸균 25 mM Hepes 완충액(137 mM NaCl ; 5 mM KCI; 0.7 mM Na2HP04; 10 mM 글루코스 pH 7.2)으로 세척하였다. 가위로 잘게 자른 후, 종양 다진것을 3.8 mg/ml 콜라게나제 (Clostridium, Boehringer), 1.5 mg/ml 히알루로니다제 II (Sigma), 및 3% 소태아 혈청 알부민 분획 V (Schwartz-Mann)이 함유된 Hepes 완충액 중, 37℃에서 2시간 절단시켰다. 분산된 세포들을 원심분리(500 x g, 10분)에 의해 수집하고, 5% 덱스트란-피복된 챠콜 처리 소태아 혈청 (DCC-FCS), 1% 비필수 아미노산, 10 IU/ ml 페니실린, 50 ㎍/ ml 스트렙토마이신 및 100 nM 디히드로테스토스테론 (DHT) (Steraloids)를 함유하는 최소 필수 배지 중에 현탁시킴으로써 2회 세척하였다.
세포들을 동일 배지 중, 5% 이산화탄소 및 37℃의 분위기 하에 75 cm2 플라스크 중 75000 세포/ ml의 밀도로 도말하였다. 배지를 매주 갈아주었다. 항안드로겐을 에탄올에 용해시키고 배지 중 에탄올 최종 농도가 0.01% 미만이 되도록 선택된 원액 중에 유지시켰다. 이러한 에탄올 농도는 세포 성장에 영향을 미치지 않는다.
세포들을 3 mM 에틸렌디아민테트라초산 (EDTA) (pH 7.2)를 함유하는 Hepes 완충액 중 0.1% 판크레아틴 (Flow Laboratories) 용액 중에 가볍게 절단시킴으로써 근신뢰도로 계대배양하였다. 세포들을 원심분리에 의해 펠렛화시키고 배지에 재현탁시킨 다음, Coulter 계수기로 계수하고 상기와 같이 재도말하였다. 소프트 한천 클로닝을 100 nM DHT 존재 하에 설명된 바와 같이 (Stanley 외., Cell 10: 35-44,1977) 수행하였다.
3. 세포 성장의 측정
세포들을 20000 세포/웰의 밀도로 24웰 플레이트에 플레이팅시켰다. 표시된 증가 농도의 재료들을 삼중 디쉬에 부가하고, 세포를 10-12일간 배양하면서 이 동안 배지는 3-4일마다 갈아주었다. 세포수를 Coulter 계수기로 직접 계수하였다.
4. 계산 및 통계 분석
항안드로겐의 IC50 값을 Rodbard, Endocrinology에 설명된 최소제곱 회귀법에 따라 구하였다. 통계적 유의성은 Kramer 다중범위 테스트에 따라 산출하였다.
B. 안드로겐 수용체 (AR) 분석
1. 조직 준비
95% 공기, 5% CO2 습한 분위기 하, 37℃에서, 인간 안드로겐 수용체 (hAR)로 트랜스펙션시킨 인간 배신장 (HEK-293) 세포 조제물을 6웰 Falcon 플라스크 중에서 10% 소태아 혈청이 보강된 Dulbecco 변형 Eagle 배지 (DMEM) 중 약 3 x 105 세포/웰이 될 때까지 배양하였다. 5 ㎍의 pCMVneo-hAR 플라스미드를 리포펙틴 트랜스펙션 키트 (Life Technologies, 캐나다 온타리오)를 이용하여 트랜스펙션시켰다. 37℃에서 인큐베이션한지 6시간 후, 트랜스펙션 배지를 제거하고 2 ml의 DMEM을 첨가하였다. 세포를 48시간 동안 추가로 배양한 다음, 10 cm 페트리 디쉬에 옮긴 다음 트랜스펙션되지 않은 세포들의 성장을 억제하기 위해 G-418 700 ㎍/ ml이 함유된 DMEM 중에서 배양하였다. G-418을 함유하는 배지는 내성 콜로니가 관찰될 때까지 2일마다 갈아주었다. PCR에 의해 양성 클론을 선별하였다. hAR로 트랜스펙션된 HEK 293 세포들을 증폭시킨 다음 결합 분석에 사용할 때까지 냉동시켰다.
HEK-293 hAR-발현 세포 세포질 제조: 결합 분석 당일 아침에, HEK-293 hAR 세포를 해동하여 완충액 A (25 mM Tris-HCl, 1.5 mM EDTA 이나트륨 염, 10 mMa-모노티오글리세롤, 10% 글리세롤 및 10 mM 소듐 몰리브데이트, pH 7.4; 625 000 세포/0.1 ml) 중에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 30초씩 3회 초음파처리하고 (냉각을 위해 간격을 둠) 105 000 x g에서 90분간 원심분리시켰다.
2. 안드로겐 수용체 분석
히드록시아파타이트 (HAP) 분석을 이용하여 안드로겐 결합을 측정하였다. 요약하면, 에탄올에 용해시킨 방사능 스테로이드 [3H]R1881을 완충액 B (10 mM Tris-HCl, 1.5 mM EDTA 이나트륨염, 10 mM
Figure 112006056503212-pct00034
모노티오글리세롤, pH 7.4)로 희석하였다. 0-4℃에서 16-18시간 동안 비표지 화합물 (0.1 ml, 30% 에탄올을 함유하는 완충액 B 중에 조제됨)의 표시 농도의 존재 또는 부재 하에, 세포질 조제물 분주액 (0.1 ml)을 5 nM[3H]R1881 (0.1 ml,~ 100 000 cpm)과 함께 인큐베이션시켰다. 프로게스테론 수용체를 차단하기 위해 트리암시놀론 아세토나이트(TAC; 100 nM)를 첨가하였다. 0-4℃에서 완충액 P(50 mM Tris-HCl, 10 mM KH2PO4, pH 7. 4) 중에 조재된 HAP 0.3 ml와 함께 인큐베이션시킴으로써 비결합 스테로이드를 분리시켰다. HAP와 함께 인큐베이션시킨 다음 1000 x g에서 10분간 원심분리 한 후, 완충액 P 1 ml로 펠렛을 3회 세척하였다. 그 후, 1 ml 에탄올과 함께 실온에서 60분간 인큐베이션함으로써 펠렛으로부터 방사능을 추출하였다. 원심분리 후, 상등액을 신틸레이션 바이알 내로 따르고 페렛을 에탄올로 다시 추출하였다. 신틸레이션액 첨가 후, 방사능을 액상 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
3. 계산 및 통계 분석
Rodbard, Endocrinology에 설명된 최소제곱 회귀법에 따라 항안드로겐의 IC50 값을 산출하였다. 통계적 유의성은 Kramer 다중범위 테스트에 따라 구하였다. R1881에 대한 항안드로겐의 상대적 결합 친화도 (RBA)는 다음 공식에 따라 백분율로서 산출하였다:
% RBA=100xIC50R1881/IC50 (화합물)
C. 전신 항안드로겐/안드로겐 활성 (미성숙 수컷 래트)
1. 동물
22-24일된 미성숙 수컷 래트(Crl:CD(SD)Br)을 Charles-River, Inc. (캐나다 퀘벡 세인트 콘스탄트)로부터 구입하고 (23±1℃)에서 빛을 쪼이는 (12시간/1일, 7시15분에 조명 개시) 조절 환경 하에서 플라스틱 빈 중 우리 당 5마리씩 키웠다. 래트는 설치류용 사료와 수돗물을 자유롭게 먹게 하였다. 이들이 도착한 다음 날, 이 동물들을 음낭 경로를 통해 이소플루란 마취 하에서 고환절제 (CX) 시키고 무작위적으로 5마리군으로 배정하였다. 항안드로겐 활성을 위해, 데히드로테스토스테론의 실라스틱 임플랜트 (DHT: 임플란트 길이: 1 cm) 1개를 고환절제와 동시에 상기 동물의 배 부분에 피하 삽입하였다. 5마리 1그룹은 대조군으로서 CX만으로 처리하였다 (DHT 임플란트는 삽입하지 않음).
2. 처리
항안드로겐 활성을 평가하기 위해, 테스트된 화합물들을 항안드로겐 활성의 경우 1일 1회 0.5 mg/동물의 투여량으로, 또는 안드로겐 활성의 경우 0.2 mg/동물의 투여량으로 7일간 피하 투여하였다 (SD 1 내지 7). 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO, 10% 최종 농도)에 용해시키고 (가능한 경우) 0.4% 메틸셀룰로스 중에 현탁시켜 투여하였다. CX 대조군 및 CX + DHT 대조군의 래트에게 7일간 비히클만을 투여하였다. 한 그룹의 동물에게는 레퍼런스로서 항안드로겐 플루타미드를 투여하였다. 거세한지 8일째 아침에 이소플루란 마취 하에 이 동물을 경추 탈구시켜 사멸시켰다. 배쪽 전립선과 정낭을 신속히 절개하고 칭량하였다.
3. 계산 및 통계 분석
항안드로겐 활성을 위해, 저해 백분율 (% 저해)를 다음 공식에 따라 구하였다:
% 저해=100-[W(화합물)-W(대조군)/W(DHT)-W(대조군)]xlOO.
W는 전립선 또는 정낭의 중량이다.
D. 국소 항안드로겐 활성의 생체내 평가
국소용 화합물의 항안드로겐 활성을 수컷 햄스터의 귀의 피지선 모델을 이용하여 측정하였다.
1. 동물
110-120 g의 수컷 골든 시리안 햄스터 (SYR)를 Harlan Sprague-Dawley (미국 매디슨)으로부터 구해서 22±3℃의 온도에서 조사하면서 (12시간/1일, 7시 15분부터 조사), 조절 환경 하에서 플라스틱 우리 1개 당 2마리씩 키웠다. 이 햄스터에게 공인된 설치류용 먹이 5002 (펠렛)를 먹이고 수돗물은 자유롭게 먹게 하였다. 연구 시작에 앞서 적어도 5일 동안 이 동물들이 환경에 적응하도록 해주었다. 이 햄스터들을 무작위로 1그룹에 8마리씩 배정하였다. 햄스터 1그룹을 투여 개시일 (SD 1)에 이소플루란으로 마취시켜 거세시키고 이를 대조군으로 삼았다.
2. 처리
항안드로겐 활성 평가를 위해, 테스트 화합물들을 하루 1회 14일 동안 왼쪽귀 내측에 국소 도포하였다. 시험 화합물 0.1, 0.3 또는 1.0 mg/ml를 함유하는 아세톤:에탄올:프로필렌 글리콜 (1:1:2, v:v:v) 용액 10 μL를 왼쪽 귓바퀴 복측 표면의 2개의 연골 등선 사이 부분에 조심스럽게 도포하였다. 거세된 그리고 본래의 대조군 그룹의 동물들의 경우, 왼쪽 귀에 비히클 10 μL를 도포하였다. 오른쪽 귀에는 어떤 용액도 도포하지 않았다.
3. 사후 경직 관찰 및 측정
연구 제15일에, 햄스터를 이소플루란 마취 하에 경추 탈구시킴으로써 안락사시켰다. 머리 피부가 달린 채로 왼쪽 및 오른쪽 귀를 모아, 종이 위에 납작하게 고정시킨 다음 10% 중성 완충액 포르말린에 침지시켰다. 용액이 도포된 부분의 납작하게 고정된 귀에 6 mm 직경의 원형 구멍을 뚫었다. 이 천공된 표본을 각 귀로부터 수집하였다. 스캘펠 블레이드를 이용하여, 수집된 6 mm의 둥근 귀 표본을 두개의 연골 능선 사이의 중심부에서 절단하였다. 둥근 귀 표본의 동일한 2 부분을 파라핀에 집어넣었다. 조직을 프로세싱한 후, 이 2 부분을 납작한 6 mm 부분이 서로 마주보도록 평행하게 수직으로 집어넣었다. 각각의 파라핀 블록으로부터, 하나의 섹션 (5 ㎛ 두께)을 절단하고 유리 슬라이드 상에 수집하였다. 이렇게 해서, 각각의 슬라이드는 6 mm 길이의 2개의 연장된 섹션을 함유하였다. 슬라이드를 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다.
4. 피지선 부분의 분석
비디오 카메라와 광현미경 렌즈 넘버 X5를 이용하여, 스크린 상에 나타난 결과적인 필드는 0.953 mm 길이였다. 최초의 6 mm 길이의 섹션을 왼쪽에서 오른쪽으로 검사하면서, 처음 및 두번째 필드는 무시하고 세번째와 4번째 필드를 영상 분석기를 이용하여 분석을 위해 캡쳐하였다. 각각의 필드의 길이는 0.953 mm이다. 스크린 마우스의 도움을 받아서, 전체 필드 길이 (0.953 mm) 중의 피지선을 표시하여다. 또한, 전체 필드 길이와 소뇌과립층과 연골 상부 가장자리 사이의 높이를 측정하였다.
시험된 각 필드의 피지선의 총면적 (㎛2)을 영상 분석기를 이용하여 계산하였다. 본 발명자들은 소뇌과립층과 연골 사이의 높이 및 0.953 mm 길이를 갖는 총면적도 측정하였다. 이에 더해, 피지선이 차지하는 면적 백분율도 구하였다. 즉, 각각의 귀에 대해, 2 섹션을 절단하고 각 섹션으로부터의 2개 필드를 분석하였다. 총 4개의 판독치를 평균내서 평균값의 평균 표준 오차를 영상 분석기로 산출하였다. 결과를 필드당 피지선 총면적으로서 ㎛2으로서 표시하였으며 조직 중 피지선이 차지하는 면적 백분율로서도 나타내었다.
바람직한 활성 화합물들의 몇가지 비제한적인 예들을 이하에서 설명하였으며 바람직한 합성 기술도 곁들였다.
E. SARM 효과의 생체내 평가
미성숙한 래트에 대해 외인성 안드로겐 (DHT 1-cm 길이 임플란트) 부재 하에, 다음 구조를 갖는 EM-7216:
Figure 112006056503212-pct00035
은 0.2 mg/1일 피하 투여량에서 배쪽 전립선 (370%), 정낭 (200%) 및 항문올림근 (238%)의 중량을 자극한 반면, 외인성 안드로겐 (DHT 1-cm 길이 임플란트)의 존재 하에서, 이 동일한 화합물은 0.5 mg/1일 s.c.의 투여량에서 배쪽 전립선의 자극된 중량을 28% 저해하고 정낭 및 항문올림근의 자극 중량에 대해서는 아무런 저해 효과를 나타내지 않았다.
바람직한 저해제들의 합성예
Brucker AC-F 300 장비 또는 Brucker Avance 400 MHz를 이용하여 양성자 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 다음의 약어들을 사용하였다: s, 단일; d, 이중; dd, 이중의 이중; t, 삼중; q, 사중; 및 m, 다중. 화학 시프트 (δ)는 클로로포름 (1H에 대해서 7.26 ppm. 13C에 대해서 77.00 ppm)을 기준으로 하고 ppm으로 표시하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 0.25 mm Kieselgel 60F254 플레이트 (E. Merck, 독일 다름슈타트) 상에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피의 경우, Merck-Kieselgel 60 (230-400 메쉬 A.S.T.M.)을 이용하였다. 달리 언급하지 않는 한, 출발 물질과 반응물은 시판되는 것을 구입하였고 그대로 사용하거나 표준 수단으로 정제하여 사용하였다. 정제 및 건조된 모든 용매와 반응물들은 아르곤 하에서 보관하였다. 불활성 분위기 하에서 무수 반응을 수행하였고, 셋업 조립하여 아르곤 하에서 냉각시켰다. 유기 용액을 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시키고 회전 증발기로 증발시켜 감압시켰다. 출발 물질과 시약들은 Aldrich Chemical Company, Inc. (위스콘신 밀워키)로부터 구입하였다.
약어 정리
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
THF 테트라히드로퓨란
Tf20 트리플릭 무수물
19-노르테스토스테론 유도체의 합성
반응식 1, 2 및 3은 이들 반응의 흐름도를 나타낸 것이다.
Figure 112006056503212-pct00036
메톡시-1,3,5(10)-에스트라트리엔-17-온 (1)
4.5L 아세토니트릴 중 에스트론(500 g, 1.85 mol), 세슘 카보네이트 (662.8 g, 2. 034 mol), 및 메틸 요오다이드(575 ml, 9.245 mol)의 현탁액을 기계 교반기가 구비된 12L 3구 둥근바닥 플라스크에서 4시간 환류시켰다. 잔류 메틸 요오다이드를 플라스크 밖으로 증류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 6L의 냉수를 붓고 30분간 교반하였다. 현탁액을 소결 유리상에서 여과하고 물로 여러번 세 척하였다. 진공 오븐에서 이 습분말을 밤새 건조시켜 3-메톡시-1,3,5(10) -에스트라트리엔-17-온 (1)을 정량적 수율 (525 g)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 0.93 (s, 3H, C18:-CH3), 3.81 (s, 3H,CH3-O-), 6,67 (d, 1H, J=2.5 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.5 및 8.6 Hz, Cz-H), 7.23 (d,1H, J=8.6 Hz,C1-H) ppm. 융점:168-171℃
3-메톡시-시스-19-노르-1,3,5(10),17(20)-프레그나테트라엔 (2)
기계 교반기가 장착된 건조한 12L 들이3구 둥근바닥 플라스크 중, 아르곤 분위기 하에서 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) 74.9 g (1.85 mol)를 첨가하고 이어서 건조 DMSO 900 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 75℃에서 45분간 교반하였다. 냉수욕을 이용하여 이 혼합물을 10℃로 냉각한 다음 1.5L의 건조 DMSO 중 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.849 mol)으르 신속히 첨가하고 이어서, 1.8 L의 건조 벤젠 중3-메톡시-1,3,5(10)-에스트라트리엔-17-온 (1) (262.9 g, 0.9244 mol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각하고 2L의 냉수를 부었다. 수성 매질을 디에틸 에테르(3 x 1 L)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고 물로 세척한 다음 (5 x 1 L) 식염수 (1 L)로 세척하고 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 이어서 유기상을 진공 농축하고 얻어진 잔사를 실온 하, 헥산 (1.5 L) 중에서 15분간 분쇄시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 여과하고 헥산으로 수차례 세척한 다음 감압 농축시켜 미네랄 오일 중 알켄의 혼합물 304 g (95:5 시스:트랜스 비율)을 얻고 이를 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) 8 : 0.94 (s, 3H, C18 : -CH3), 1.73 (dt, 3H,J=1.9 및 7.2 Hz, C21 : -CH3), 3.81 (s, 3H, CH3-O-), 5.19 (m, 1H,C20 : -CH=), 6.67 (d, 1H, J=2.6Hz, C4-H), 6.75 (dd,1H, J=2.6 및 8.6 Hz, C2-H), 7.24 (d, 1H, J=8.6 Hz,C1-H) ppm.
3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20α-올 (3)
아르곤 분위기 하, 기계 교반기가 장착된 건조 12L 들이 3구 둥근바닥 플라스크에 보란 테트라히드로퓨란 복합체 (1M)1.265 L (1.265 mol)을 넣고 이 계를 0℃로 냉각시켰다. 건조 테트라히드로퓨란 250 ml 중 2-메틸-2-부텐 268 ml (2.53 mol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 건조 테트라히드로퓨란 650 ml 중 조질의 3-메톡시-시스-19-노르-1,3,5(10),17(20)-프레그나테트라엔 (2) 187.5 g 용액을 디시아밀 보란 용액에 신속히 첨가하고 이 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 플라스크를 0℃로 냉각하고 1.5 L의 10% 수성 수산화나트륨 용액과 750 ml의 과산화수소 (33%)를 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 x700 ml). 유기상를 결합시켜 물 (700 ml), 식염수 (500 ml)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 점성 오일을 얻었다. 잔류 3-메틸-2-부탄올을 고진공 펌프를 이용하여 증류시켰다. 조질의 물질을 헥산 (1L)에서 3시간 분쇄하여 불순물이 거의 없는 백색 분말 142 g (2단계에서 79% 수율)을 얻었 다.1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ : 0.72 (s, 3H,C18:-CH3), 1.29 (d, 3H, J=6.2 Hz, C21:-CH3), 3.77 (m, 1H, C20 :-βCH-), 3.80 (s, 3H,CH3-O-), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.73 (dd, 1H, J=2.7 및 8.6 Hz, C2-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18-요오도-3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20α-올 (4)
기계 교반기가 장착된 5 L 들이 3구 둥근바닥 플라스크에서 3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20α-올 (3), (114 g, 363 mmol)을 200 ml의 건조 클로로포름에 용해시켰다. 건조 시클로헥산 (2.7 L)을 첨가하고 교반하면서 아르곤을 10분간 기포발생시켰다. 요오도소벤젠 디아세테이트 (128.6 g, 399.4 mmol)을 한번에 첨가한 다음 요오드 (92.2 g, 363 mmol)를 첨가하였다. 이 플라스크를 15-20℃ 수조에 넣고 100 W 형광등 벌브가 장착된 2개의 램프를 켰다. 거의 모든 출발 물질이 소비될 때까지 이 자주색 용액을 교반하였다 (TLC로 모니터링함, 약 1시간). 용액 플라스크의 온도는 35℃를 넘어서는 아니된다. 이 용액을 디에틸 에테르 (1 L)로 희석한 다음 10% 소듐 티오설페이트 수용액 (2 x 500 ml, 또는 자주색이 사라질 때까지), 물 (500 ml), 및 식염수 (300 ml)로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 농축시켜 갈색의 점성 오일 151 g을 얻었으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR (400 MHz, CDCI3)δ: 1.34 (d, 3H, J=6.2 Hz, C21:-CH3), 3.35 (s, 2H, C18 : -CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 4.27 (t, 1H, J=6 Hz, C20:-βCH-), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 및 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8. 6 Hz,C1-H) ppm.
8-요오도-3-메톡시-l9-노르-l,3,5(10)-프레그나트리엔-20-온 (5)
기계 교반기가 장착된 3 L들이 3구 둥근바닥 플라스크에 18-요오도-3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20α-올 (4)를 함유하는 앞서의 조질의 점성 오일 151 g을 넣었다. 메틸렌 클로라이드 (1 L)에 기질을 용해시키고 얻어진 용액을 아이스배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약 용액 (220 ml, 8N)을 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고 물 (2 L)로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드 (3 x 700 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고 물(3 x 1 L) 및 식염수 (500 ml)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 조질의 오일을 디에틸 에테르 (250 ml)로 분쇄하여 황색 고체 28.6 g (2단계에서 18% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 2.35 (s, 3H, C21:-CH3), 3.22 (dd, 1H, J=0,9 및 10,8 Hz, C18: -CH2-), 3.33 (dd, 1H, J=0.9 및 10.8 Hz, C18:-CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 6.66 (d, 1H, 2.7 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.7 및 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d,1H, J=8. 6 Hz,C1-H) ppm.
18-히드록시-3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20-온 (6)
자석 교반기가 구비된 1 L 들이 플라스크에, 350 ml의 1,4-디옥산 및 35 ml의 물 중 28.6 g (65.2 mmol)의 18-요오도-3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트 리엔-20-온 (5)를 첨가하였다. 초산은 (14.2 g, 85.0 mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 메틸렌 클로라이드로 수차례 세척한 후, 여과액을 진공 농축하여 갈색의 고체 24.5 g를 얻고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ : 1.53 (s, 3H, C21:-CH3), 3. 74 (s, 2H, C18 : -CH2-), 3.80 (s, 3H,CH3-O-), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.73(dd, 1H, J=2.7 및 8.6 Hz, C2-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18-아세톡시-3-메톡시-l,3,5(10)-에스트라트리엔-17β-올 (7)
500 ml의 메틸렌 클로라이드 중 24.5 g의 조질의 18-히드록시-3-메톡시-19-노르-1,3,5(10)-프레그나트리엔-20-온 (6) 용액에 중탄산나트륨 (224 mmol) 18.8 g을 첨가하고, 이어서 42.9 g의 60% 메타클로로퍼벤조산 (149 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 교반하고 10% 소듐 바이설파이트 수용액 (150 ml)로 주의깊게 처리하였다. 메틸렌 클로라이드를 진공 제거하고, 잔사를 물 (500 ml)에 넣어 에틸 아세테이트 (3 x 500 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 탄산나트륨 포화 수용액 (500 ml), 물r (500 ml), 및 식염수 (300 ml)로 연속 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 농축시켜 약 10%의 이성체 17 β-아세테이트를 함유한 조질의 물질 21.5 g을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 처리하여 (85/15 톨루엔/아세톤) 모노아세테이트 중 동일 비율의 혼합물 14.6 g을 얻었 다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.11 (s, 3H, CH3COO-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 3.90 (t, 1H, J=8.6 Hz, Cl7:-αCH-), 4.25 (d, 1H, J=11.8 Hz, C18: -CH2-), 4.39 (d, 1H, J=11.8 Hz, C18: -CH2-), 6.67 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 및 8.6 Hz, C2-H), 7.21 (d,1H, J=8.6 Hz,C1-H) ppm.
18-히드록시-3-메톡시-1,3,5(10)-에스트라트리엔-17β-올 (8)
메탄올 (125 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 화합물 7 (14.6 g)의 용액을 실온에서 20% 메탄올계 수산화칼륨 용액 (10 ml)으로 처리하였다. 이 용액을 30분간 교반하고, 10% 염산 수용액을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 용매를 진공 증발시키고, 얻어진 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고. The 유기상 were combined, washed with 물 (75 ml) 및 식염수 (50 ml)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 농축시켜 조질의 디올 13.0 g을 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르 (75 ml) 중에서 분쇄하여 7.7 g의 소망하는 디올 8을 얻었다 (최후의 3 단계에서 39% 수율). 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 3.76 (d, 1H, 11.7 Hz,C18 : -CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 3.92 (d, 1H,J=11. 5 Hz, C18 :-CH2-), 4.02 (t, 1H, J=8.5 Hz, Cl7:-αCH-), 6.65(d,1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.6 및 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz,C1-H) ppm.
Figure 112006056503212-pct00037
화합물 9의 제조
아세톤과 2,2-디메톡시프로판 (80 ml)의 1:1 혼합물 중의 화합물 8 (5.13 g, 17.0 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 p-톨루엔설폰산 81 mg (0.43 mmol)을 첨가하였다. 5분 안에, 맑은 용액이 얻어졌고 15-20분 후에, 대부분의 용매가 회전 증발기 상에서 증발되었다. 잔사를 200 ml의 에틸 아세테이트에 모으고 포화 NaHCO3 용액과 식염수로 두번에 나누어 세척하였다. Na2S04로 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 5.63 g (97%)의 얻어진 옅은색의 오일을 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 1.42 (s, 3H, 아세토나이드 CH3), 1.43 (s, 3H, 아세토나이드 CH3), 2.85-2.90 (m, 2H, C6-H2), 3.63-3.77 (m, 2H, C18-H2), 3.80 (s, 3H,OCH3), 3.99-4.04 (m, 1H, C17-H), 6.66 (ca. d, 1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.8 Hz, 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz,C1-H).
화합물 10의 제조
약 120 ml의 암모니아를 1L 들이 3구 플라스크에 모으고 -78℃로 냉각시킨 후 드라이아이스 응축기에 피팅시켰다. 건조 THF (총 150 ml) 중 화합물 9의 용액 (5.63 g, 16.4 mmol)을 액상 암모니아에 첨가한 다음 3차 부탄올 150 ml를 첨가하였다. 헥산으로 세정된 리튬 와이어 (약 320 mmol)를 마지막으로 소편 (1-2 cm) 형태로 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 콜드 배쓰를 제거하고, 2.5시간 동안 환류(약 -33℃)시키면서 환원이 일어나도록 하였다. 반응 완료 후 (TLC로 판정함), 고체NH4C1 (43 g, 0.80 mol)를 조금씩 첨가하고 이어서 75 ml의 물을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다 (처음에는 적가함). 이 혼합물을 실온에서 수시간 교반하여 암모니아를 증발시킨 다음 250 ml의 EtOAc로 희석하였다. 상들을 분리시킨 후, 유기층을 물과 식염수로 세척하였다; 결합된 수층을 EtOAc로 한번 추출하고,이 분획을 원래의 유기상과 결합시켰다. 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발시켜 조질의 화합물 10을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 11의 제조
조질의 에놀 에테르 10를 250 ml의 아세톤에 용해시키고 25 ml의 1N HC1을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 교반한 후, 이 용액을 75 ml의 포화 수성 NaHCO3으로 염기화시켰다. 아세톤의 대부분은 회전 증발기에서 제거되었으며 잔사를 EtOAc (250 ml)와 물 사이에서 분별시키고 유기층을 화합물 10에 대해 처리한 것처럼 처리하였다. 조질의 디올 11이 얻어졌으며 이것은 기본적으로 백색 고체로 결정화되었다.1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 3.72-4.02 (m, 3H, C17-H, C18-H2), 5.85 (s,1H, C4-H); 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 23.25, 25.44,26. 47,30. 59,30.73, 30.89, 35.23, 36.41, 40.15, 42.38, 45.46, 49.15, 49.41, 60.36 (C18), 83.16(C17), 124.53 (C4), 166.68 (C5), 200.21 (C3).
화합물 12의 제조
100 ml의 CH2Cl2 용액 중 화합물 11 1.74 g (6 mmol)의 차가운 (0℃) 용액에 다음을 연속 첨가하였다:트리에틸아민 (1.35 ml, 9.69 mmol), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.13 g, 8.34mmol), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (73 mg, 0.60 mmol). 5분 후, 콜드 배쓰를 제거하고 이 용액을 TLC로 관찰시 반응이 완료될 때까지 (약 2시간) 실온에서 교반하였다. 용액을 정량적으로 분리 깔때기로 옮기고 물, 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 2회 세척하였다. 건조(Na2SO4)시킨 다음 용매를 증발시켰다. 생성물 혼합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 3.78-3. 88 (m,1H, C17-H), 4.17 (AB 이중, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 4.31 (AB 이중, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 5. 85 (s, 1H, C4-H), 7.75 (AB 이중, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H), 7.84 (AB 이중, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H).
화합물 13의 제조
3-펜타논 (80 ml, bp 102℃) 중, 조질의 생성물 12, LiI (비드, 4.00 g, 30.0 mmol), 및 12-크라운-4 (97uL, 0.60 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 가열하고; 반응 완결을 TLC 분석으로 확인하였다. 용매의 대부분은 진공 증발되었고 잔사를 175 ml의 EtOAc에 취하고; 이 용액을 소듐 티오설페이트(2 x 15 ml) 5% 수용액, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 생성물 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 EtOAc/헥산) 처리하고, 얻어진 오일을 헥산으로부터 침전시킨 다음 헥산 중 20% EtOAc로 고체 분쇄하였다. 화합물 13은 무색의 약간 착색된 고체로서 809 mg 얻어졌다 (화합물 8로부터 전체적으로 34%).1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 3.30-3.40 (m, 2H, C18H2), 3.90-4.00 (m, 1H, C17-H), 5.86 (s, 1H, C4-H).
Figure 112006056503212-pct00038
화합물 14의 제조
30 ml의 THF 중 화합물 13 (772. mg, 1.93 mmol) 및 (R. P. Iyer 외 Synth. Commun. 25: 2739-2749,1995)에 설명된 바와 같이 제조된 요오도메틸 벤조에이트(2.51 g, 9.58 mmol)의 용액에 20 ml의 물과 이어서 CuCl2 (260 mg, 1.93 mmol) 및 망간 (1.06 g, 19.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에서 밤새 격렬하게 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 셀라이트로 여과시켰다. 유기상을 수성 소듐 티오설페이트 (5%), 1N HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척하였다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증발하고, 생성물 혼합물을 실리카 겔 (아세톤-톨루엔) 상에서 반복적으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분적으로 분리시켜 화합물 14 및 19-노르테스토스테론(약 1/1)의 혼합물 0.40 g을 얻었다. 화합물 14의 11H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.80 (t, 1H, C17-H), 4.38-4.48 (m,1H, OCH2), 4.80-4.90 (m, 1H, OCH2), 5.86 (s,1H, C4-H), 7.42-7.63(m, 3H, Ar-H), 8.05-8.11 (m, 2H, Ar-H).
화합물 15의 제조
20 ml 벤젠 중 화합물 14 (0.40 g)를 함유하는 혼합물에 촉매량의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Dean-Stark 튜브를 이용하여 환류 하에 밤새 가열하였다. 벤젠 증발 후, 이 혼합물을 EtOAc에 취하고 포화 수성NaHCO3, 및 식염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 후, 용매를 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOA) 시켜, 화합물 15 (2개의 이성체:5/6 및 Δ5,10)와 대응하는 19-노르테스토스테론 유도체의 혼합물을 얻었다.
화합물 16의 제조
4Å 분자체 (활성화됨, 분말상, 55 mg) 존재 하 5 ml의 CH2Cl2 중 화합물 15를 함유하는 혼합물 50 mg을 실온에서 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(40 mg, 0.34 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (5 mg, 0.014 mmol)과 반응시켰다. 1시 간 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 용매를 스트리핑한 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 처리하자 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc) 이전 단계에서 얻어진 19-노르테스토스테론의 보호된 유도체와 생성물 16 (2가지 이성체)의 혼합물 46 mg이 얻어졌다. 화합물 16의 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 3.92-4.03 (m, 4H, OCH2CH20), 4.16-4.26(m, 1H,OCH2), 4.38-4.48 (m, 1H, OCH2), 4.51 (s, < 1H, C6-H), 7.40-7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.98-8.03 (m, 2H, Ar-H).
화합물 17의 제조
메탄올 2.5 ml에 용해된 화합물 16을 함유하는 혼합물 15 mg에 3 N NaOH 2방울을 가하여 처리하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 15 ml의 EtOAc를 첨가하고, 얻어진 용액을 식염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30%-50% EtOAc)로 정제한 후, 6 mg의 화합물 17 (2가지 이성체:A5, 6 및 5/10)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 3.60-4.07 (m, 6H, OCH2CH20, OCH2), 5.50 (d, < 1H,J=5. 4 Hz, C6-H).
화합물 18의 제조
2 ml의 CH2CH2 중 기질 17 (6 mg, 0.017 mmol)에 테트라브롬화탄소 (총 31 mg, 0.093 mmol, 6시간에 걸쳐 3회로 나누어 첨가함) 및 트리페닐포스핀 (총 28 mg, 0.11 mmol 6시간에 걸쳐 3회로 나누어 첨가함)을 첨가하였다. 실온에서 약 6시 간 반응시킨 후, EtOAc 10 ml를 첨가하고 얻어진 용액을 물, 포화 NaHCO3, 및 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 40% EtOAc)로 정제하여 3 mg (약 50%)의 화합물 18을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.17-3.29 (m, 1H, BrCH2), 3.30-3.42 (m,1H,BrCH2), 5.89 (s, 1H, C4-H).
화합물 19의 제조
1 ml의 DMF 중 10 mg(0.027 mmol)의 화합물 18, 10 mg (0.052 mmol)의 화합물 22b (실시예 II에 설명된 일반법에 따라 제조됨) 및 35 mg (0.11 mmol)의 세슘 카보네이트 용액을 80℃에서 2시간 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 5 ml 식염수 혼합물을 첨가한 후, 생성물을 CH2Cl2 3부분으로 추출하였다. 용매를 건조 (Na2SO4) 및 증발시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 아세톤-톨루엔) 처리하였다. 화합물 19를 함유하는 혼합물 9 mg을 얻고 다음 단계에 이를 직접 사용하였다. 화합물 19의 1H NMR (400 MHz,아세톤-d6) δ: 3.40 (s, 2H,ArCH2N), 3.81-3. 93(m, 1H, OCH2), 3.95-4.07 (m, 1H, OCH2), 5.75 (s, 1H, C4-H).
화합물 20의 제조
3 ml의 차가운 (0℃) meOH 중 화합물 19를 함유하는 혼합물 9 mg에 소듐 보로하이드라이드 5 mg (0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30분간 데우고 화합물 19의 제조에 설명된 바와 같이 실험을 수행하여 8 mg의 조질의 화합물 20을 얻었다. 이 샘플을 또 다른 뱃치의 불순한 화합물 20과 결합시킨 후, 역상 컬럼 크로마토그래피 (EM Science로부터 LiChroprep RP-18 젤, 용출 시스템: 아세토니트릴-메탄올-물)시켜 화합물 20 6 mg을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤- d6)δ: 3.35-3.45 (m, 2H,ArCH2N), 3.72-3.80 (m, 1H, C17-H), 4.00-4. 14 (m, 2H, C3-H, OCH2), 4.48-4. 58(m, 1H, OCH2), 5.38 (s, 1H, C4-H), 6.80-6. 90 (m, 2H, Ar-H), 6.96 (s, 1H, Ar-H), 7. 20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
화합물 21의 제조
2.5 ml의 CH2Cl2 중 기질 20 (6 mg, 0.013 mmol)을 실온에서 16시간 동안 MnO2 (활성화, 11 mg, 0.13 mmol)와 반응시켰다. 이 시점에서, 1H NMR 분석을 하자 반응이 완결되지 않은 것으로 밝혀졌기 때문에, 이 혼합물을 다시 25시간 동안 상기와 같이 반응시켰다. 셀라이트를 이용하여 여과시킨 후 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 25%-50% 아세톤)로 정제하여 3.2 mg의 표적 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ: 3.40 (s, 2H,ArCH2N), 3.77 (t, 1H, C17-H), 3.90-4.20 (m, 2H, OCH2, OH), 4.47-4.60 (m,1H, OCH2), 5.72 (s, 1H, C4-H), 6.76-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t,1H, J=7. 8 Hz, Ar-H).
실시예 II
N-(3-히드록시벤질)-아민 (22) 합성을 위한 일반 공정
이 공정은 반응식 4에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00039
N-(3-메톡시벤질)-시클로헥실아민
아세토니트릴 (30 ml) 중 m-아니스알데히드 (500 mg, 3.67 mmol) 및 시클로헥실아민 (420 μL, 3.67 mmol)을 4시간 동안 교반하고 소듐 시아노보로하이드라이드 (227 mg, 4.4mmol)로 서서히 처리하였다. pH ~6 (pH 페이퍼)이 될 때까지 빙초산을 첨가하고 이 용액을 16시간 동안 교반하였다. HCl (0.5mol)을 첨가하고 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 물 (100 ml)를 이용하여 조질의 잔사를 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 pH >7이 될 때까지 10 NaOH로 염기화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다 (3X50 ml). 이 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조, 여과시킨 다음 가열하지 않고 감압 증발시켜 670 mg의 N-(3-메톡시벤질)-시클로헥실아민 (83% 수율)을 밝은색 오일로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6)δ 1.05-1.30(m, 5H), 1.58 (m,1H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.45 (m,1H), 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.77 (dd, J=2.1 및 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s,1H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm.
N-(3-히드록시벤질)-시클로헥실아민 (22)
아르곤 분위기 하, BBr3 (CH2Cl2, 9.1 mmol 중 1M 용액 9.1 ml)를 0℃에서, CH2Cl2(40 ml) 중N-(3-메톡시벤질)-시클로헥실아민 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 반응 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조, 여과시킨 다음 증발시켜 314 mg의 시클로헥실아민 22 (50% 수율)을 얻고 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ1.12-1.31 (m, 5H), 1.59(m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 6.70 (dd, J=1.9 및 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d,J=7. 4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7. 12 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm. 동일한 공정을 이용하여 N-(3-히드록시벤질)-피페리딘 22b를 얻었다 (25% 전체 수율). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ1.50- 2.30 (m, 6H), 2.80-3. 50 (m, 4H), 4. 18 (s, 2H), 6. 94 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 8.91 (br s,1H), 11.24 (br s,1H) ppm.
실시예 III
19-노르테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 5-14에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00040
화합물 23의 제조
기질 13 (1.00 g,2. 50 mmol)을 50 ml의 THF에 용해시켰다. 물(40 ml)을 첨가하고, 용액을 통해 아르곤을 10-15분간 기포발생시켰다 (반응 전반을 통해 계속 기포발생시켰다). 실온에서 수조에 반응 플라스크를 침지시키고, 약 5 당량의 요오도메틸 피발로에이트 (Synth. Commun. 25 (18): 2739, 1995에 따라 제조함)를 가한 다음, CuCl2 (336 mg, 2.50 mmol) 및 망간 (1.37 g, 24.9 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안, 다시 2.5 당량 (총 4.5 g, 18.6 mmol)의 요오도메틸 피발로에이트를 수차례로 나누어 첨가하였다. 다시 2시간 경과 후, 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 이용하여 여과시켰다. 유기상을 수성 소듐 티오설페이트 (5%), 1N HCl, 포화 수성NaHCO3, 및 식염수로 세척하였다. 건조 (Na2S04) 및 용매 증발 후, 생성물 혼합물을플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20-30% EtOAc)로 분리하여 0.44 g (약 45%)의 화합물 23을 허용가능한 순도로 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 1.23 (s, 9H, C(CH3)3), 3.74 (t, 1H, J=8.5 Hz, C17-H), 4.10-4. 20 (m,1H,OCH2), 4.50-4. 60 (m, 1H, OCH2), 5.85 (s,1H, C4-H).
화합물 24의 제조
Dean-Stark 스트랩이 구비된 반응 플라스크에서 에논 23 (0.44 g, 1.1 mmol)을 촉매량의 p-톨루엔설폰산 존재 하에 벤젠 (20 ml) 중에서 환류시키면서 에틸렌 글리콜 (4 ml)과 반응시켰다. 반응 종결 후 (약 4시간, TLC로 판정함), 용매를 증발시키고 조질의 혼합물을 EtOAc에 용해시켜 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 2회 세정하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30-40%)로 정제하여 0.46 g(94%)의 화합물 24와 소량의 미반응 화합물 23을 얻었다.
화합물 25의 제조
20 ml의 디클로로메탄 중 알코올 24 (0.46 g, 1.1 mmol)용액에 분말상 분자체 (4Å, 530 mg) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (379 mg, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (19 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고 5분 후, 콜드 배쓰를 제거한 다음 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 고체를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20-30% EtOAc)로 정제하여 0.41 g(89%)의 화합물 25를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 1.18(s, 9H, C(CH3)3, 5.51 (d, J=5.9 Hz, 메이저 Δ5,6 이성체의 C6-H).
화합물 17의 제조
실온에서 25 ml 메탄올 중 3N NaOH (3 ml)를 이용하여 22시간 동안 피발로에이트 에스테르 25 (0.54 g, 1.25 mmol)의 가수분해를 수행하였다. 이어서 이 용매를 부분 증발시키고, 조질의 생성물을 EtOAc (50 ml)로 희석한 다음 식염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% EtOAc)에 의해 화합물 17 (백색 고체, 383 mg, 89%)을 소량의 반응된 출발 물질로부터 분리하였다 (약 8% 회수). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 3.60-4.00 (m, 6H, OCH2,OCH2CH20), 5.35-5.42(m, 메이저 Δ5,6 이성체의 C6-H).
화합물 26의 제조
락톨 17 (107 mg, 0.309 mmol)을 톨루엔 (10 ml)에 용해시키고 다음 시약들을 첨가하였다: 이미다졸 (106 mg, 1.56 mmol), 트리페닐포스핀 (244 mg, 0.930 mmol), 및 요오드(227 mg, 0.894 mmol). 이 혼합물을 70℃에서 25분간 가열한 다음 실온으로 냉각한 후, EtOAc로 희석하고 물, 수성 소듐 티오설페이트 (5%), 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시킨 다음 용매를 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10-30% EtOAc)로 정제하여 129 mg (91%) 의 요오다이드 26을 얻었다. 1 H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 2.90-3.02 (m, 1H, ICH2), 3.17-3.29 (m,1H,ICH2), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH2CH20), 5.37-5.44 (m, 메이저 Δ5,6 이성체의 C6-H).
Figure 112006056503212-pct00041
EM-6654의 제조
2.5 ml 중 요오다이드 26 (70 mg, 0.153 mmol)을 10분간 적가하기에 앞서, 2.5 ml의 디메틸포름아미드 중 페놀 22b (62 mg, 0.324 mmol) 및 세슘 카보네이트(200 mg, 0.614 mmol)의 혼합물을 70℃에서 15분간 가열하였다. 이 혼합물을 다시 1시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 용출액으로서 아세톤-헥산 (20-35%)을 이용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 함으로써 부분 정제하여, 불순한 커플 링 생성물 72 mg을 얻고 이를 3 ml의 THF에 용해시킨 다음, 0℃에서 에테르 중 1.6M 메틸리튬 용액 총 0.80 ml로 처리하였다. 콜드 배쓰를 제거하고 약 1시간 후에, 포화 수성 NaHCO3로 반응을 중단하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 상기와 같이 수행하여 조질의 17α-메틸화된 생성물을 얻고 이를 아세톤 (3 ml) 중 1N HC1 (aq., 1.5 ml)을 이용하여 4시간 동안 실온에서 탈보호시켰다. 표준 워크업 후, 역상 컬럼 크로마토그래피 (EM Science로부터의 LiChroprep RP-18 젤, 용출 시스템: 아세토니트릴-메탄올-물)에 의해 정제하여 30 mg (40% 3 단계 후)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 1.26 (s, 3H, C17-CH3), 3.40 (s, 2H, NCH2Ar), 4.01-4.13 (m, 1H, OCH2), 4.49-4.61 (m, 1H, OCH2), 5.73 (m, 1H, C4-H), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
Figure 112006056503212-pct00042
EM-6680의 제조
EM-6654에 설명된 바와 같이, 요오다이드 26 (34 mg, 0.075 mmol) 및 페놀 27 (29 mg, 0.15 mmol)과 Cs2CO3(100 mg, 0.31 mmol)와의 커플링을 수행하였다. 실리카젤 상에서 반복 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 불순 생성물을 27 mg 얻었다. 0℃에서 실온까지 20분간, C17 케톤을 3 ml 메탄올 중 NaBH4 (15 mg, 0.40 mmol)로 환원시킨 다음 표준 워크업 (EtOAc 희석 및 수성 세척)을 실시하였다. 산성 조건 하에서 C3 위치를 탈보호시킨 다음 역상 컬럼 크로마토그래피 (EM-6654의 경우 참조) 처리하여 14.7 mg (3단계로 38%)의 표적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.65-0.73 (m, 3H, CH3), 0.75-0.90(m, 6H, 2 x CH3), 2.12 (2개의 s,3H,NCH3), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.73-3.85 (m, 1H, C17-H), 4.00-4.18 (m, 2H, OCH2, OH), 4.50-4.62(m, 1H, OCH2), 5.73 (m, 1H, C4-H), 6.78-6.90 (m, 2H,Ar-H), 6.93-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
Figure 112006056503212-pct00043
화합물 28의 제조
2.5 ml 디메틸포름아미드 중 페놀 27 (41 mg, 0.18 mmol) 및 세슘 카보네이 트 (114 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 70℃에서 15분간 가열한 다음 DMF 2.5 ml 중 요오다이드 26 (40 mg, 0.088 mmol)을 10분간 적가하였다. 이 혼합물을 다시 1시간 40분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (3X), 포화 수성 NaHCO3, 및 식염수로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2SO4). 용출액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (20-50%)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 부분 정제하여, 22 mg의 불순한 커플링 생성물 28을 얻었다.
EM-6902의 제조
실온에서, THF 중에서 20분간 교반함으로 세륨 클로라이드 (104 mg, 0.422 mmol)를 활성화시켰다. 이 현탁액을 -78℃로 냉각하고 메틸리튬을 첨가하였다(1.6M/THF, 0. 281 ml, 0.422 mmol). 35분 후, THF (2 ml) 중 스테로이드 28 (22 mg, 0.042 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 다시 45분간 교반한 다음 포화 수성 NH4C1로 반응 중단시키고 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 결합 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 식염수로 세척한 다음 건조시켰다 (Na2S04). 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1-10% MeOH-CH2Cl2 0.5% Et3N)에 의해 부분 정제하여 13 mg (60%)의 17α-메틸화 생성물을 얻고 이를 메탄올 (1 ml) 중 85% H3P04 (0.5 ml)로 1시간 동안 실온에서 탈보호시켰다. 반응물을 포화수성 NaHCO3 (pH 9)으로 중화시키고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 결합 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세 척하고 건조시켰다(Na2SO4). 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 3-10% MeOH-CH2Cl2)에 의해 정제하여 표적 화합물 8 mg (67%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤d6) δ: 0.66-0.73 (m, 3H, CH3), 0.79-0.90 (m, 6H, 2CH3), 1.26 (s, 3H,CH3), 2.12 (s, 3H, NCH3), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.70-3.75 (s, 1H, OH), 4.00-4.18 (m, 1H, OCH2), 4.50-4.60 (m,1H, OCH2), 5.73(m,1H, 4-CH), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar), 6.93-6.98 (m,1H, Ar), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
Figure 112006056503212-pct00044
아민 27의 제조
건조 아세토니트릴(30 ml) 중 아민 29 ([0273]에서 설명됨) (615 mg, 2.75 mmol) 용액에 파라포름알데하이드 (330 mg, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 그 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (345 mg, 5.5 mmol)를 첨가한 다음 초산(0.236 ml, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 우유같은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진한 염산을 이용하여 반응을 중단시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고 잔사를 물로 희석한 다음 디에틸 에테르 (2X)로 세척하였다. 수성상을 수산화나트륨 (10%)로 염기화시키고 디에틸 에테르 (3X)로 추출하였다. 결합 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음 농축시켜 아민 27 (626 mg, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.68 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.80-0.84 (m, 6H), 1.16-1.91 (m, 6H), 2.09 (s, 3H,NCH3), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H, NCHAr), 6.69-6.77 (m, 2H, Ar), 6.82 (s,1H, Ar), 7.12 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
Figure 112006056503212-pct00045
3-온-3-에틸렌-케탈-18-[N-(3'-펜틸)-1'-페닐-부틸아미노-3'-옥시-메틸렌
-19-노르-안드로스텐디온 (31)
DMF (0.5 ml)에 용해된 화합물 30 (36 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (100 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 70℃에서 15분간 가열하였다. 이어서, 1 ml의 DMF에 용해된 3-온-3-에틸렌-케탈-18-(요오도-메틸렌)-19-노르-안드로스텐디온 26 (35 mg, 0.076 mmol)을 적가하고 이 혼합물을 70℃에서 1시간 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 AcOEt로 희석하고 유기상을 수성 NaHCO3 용액, H2O, 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 여과시켰다. 용매를 제거하고 얻어진 백색 고체를 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5% 용량의 메탄올/디클로로메탄 0.5% Et3N 으로 용출시켜 28 mg의 생성물 31 (65% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.78-0.92 (m, 9H,3CH3), 2.53-2.62 (m, 1H, 16-CH), 3.70 (t, 1H,J = 6.8 Hz, -CH-Ar), 3.84-3.96 (m, 5H, -CH2-O-Ar 중 하나의 H 및 -O-CH2-CH2-O- 중 4H), 3.98-4.06 (m, -CH2-O-Ar의 1H), 5.42 (s br, 1H,4-CH), 6.70-6.75 (m, 1H, Ar-H), 6.88-6. 95 (m, 2H,Ar-H), 7.16-7.22(m, 1H, Ar-H) ppm.
3-온-3-에틸렌-케탈-18-[N-(3'-펜틸)-1'-페닐-부틸아미노-3'-옥시-메틸렌)]
-19-노르-테스토스테론 (32)
MeOH (4 ml)에 용해된 화합물 31 (28 mg, 0.049 mmol)의 빙냉 용액에, NaBH4 (4 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 교반하였다. 이어서, 맑은 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 수성 NaHC03 용액, H2O, 식염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거하고 브루트 (brut)화합물 32 (28 mg)를 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
18-[N-(3'-펜틸)-1'-페닐-부틸아미노-3'-옥시-메틸렌)]-19-노르-
테스토스테론 (EM-6928)
고체 32 (28 mg, 0.049 mmol)에, 85% H3PO4 (1 ml)를 실온에서 첨가하고 20분간 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 AcOEt로 희석하고 수성 NaHCO3 용액으로 중화시킨 다음; 유기상을 H20, 식염수로 세척하고 Na2S04로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거하고 브루트 화합물을 5-40% 아세톤/헥산 구배 용출에 의해 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 13 mg의 생성물(3 단계로 33% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,아세톤-d6)δ: 0.80-0.93 (m, 9H, 3CH3), 3.69 (t, 1H, J = 6.8 Hz,- CH-Ar), 3.83 (t, 1H, J = 8.7 Hz, 17-CHα), 4.06-4.18 (m,1H,-CH2-O-Ar), 4.50- 4.62(m,1H,-CH2-O-Ar), 5.73 (s, 1H, 4-CH), 6.78-6.82 (m,1H,Ar-H), 6.84-6.90 (m, 1H, Ar-H), 7.01-7.07(m, 1H,Ar-H), 7.20 (t, 1H, J = 7.7 Hz, Ar-H) ppm.
1-(3'-히드록시페닐)-N-(3'-펜틸)-부틸아민 (30)
반응식 42에 제시된 바와 같이, 3-메톡시벤조니트릴로부터 3 단계로 1-(3'-히드록시페닐)-N-(3'-펜틸)-부틸아민 (30)을 합성하였다 (R1 = 프로필, R2 =3-펜틸, R3 =H). 1H NMR (400 MHz, 아세톤 d6) δ: 0.78-0. 88 (m, 9H, 3CH3), 1.18-1.68 (m, 8H), 2.20-2.23 (m, 1H), 3.64 (t,1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 6.67-6.70 (m, 1H, Ar-H), 6.80-6.84 (m, 1H, Ar-H), 6.83-6.84 (m, 1H,Ar-H), 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz, Ar-H) ppm.
Figure 112006056503212-pct00046
EM-6753의 제조
EM-6680에 대해 설명된 방식으로, 요오다이드 26 (70 mg, 0.15 mmol) 및 페놀 33 (72 mg, 0.30 mmol)과 Cs2CO3 (200 mg, 0.60 mmol)와의 커플링을 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 0-10% MeOH) 처리하여 불순 생성물 88 mg을 얻었다. 0℃에서 실온까지 20분간, 10 ml 메탄올 중 NaBH4 (50 mg, 1.3 mmol)를 이용하여 C17 케톤을 환원시킨 다음, 표준 워크 업을 수행하였다 (EtOAc 희석, 및 수성 세척). 산성 조건 하에서 C3 위치를 탈보호시킨 다음 역상 컬럼 크로마토그래피 처리하여 32 mg (3 단계에 걸쳐 40%)의 표적 화합물 EM-6753을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ : 1.03 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m,1H), 3.22 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.68-6.81 (m, 3H), 7.22 (t,J = 7.8 Hz, 1H).
Figure 112006056503212-pct00047
화합물 36의 제조
무수 THF (40 ml) 중 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드 (2.0 ml, 12.8 mmol) 및 CuI (185 mg, 1.0 mmol)의 빙냉 용액에 Et mgBr(1M/THF, 12.8 ml, 12.8 mmol) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종결 후(TLC), 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3X). 결합 유기층을 H20 및 식염수로 세정하고 mgSO4로 건조시킨 다음, 여과 및 감압 농축시켰다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10% EtOAc) 처리하여 1.87 g(82%)의 순수한 화합물 36을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.05 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 2.52 (q,J = 7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.26 (t,J = 7.8 Hz, 1H).
화합물 33의 제조
반응식 42에 설명된 공정을 이용하여, 케톤 36 (1.84g, 10.3 mmol) 및 시클로펜틸아민으로부터 화합물 33을 제조하였다. 조질의 이 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 890 mg (40%, 2 단계)의아미노페놀 33을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (t,J = 7.5 Hz, 3H), 1.23-1.95 (m, 10H), 2.53 (m, 10H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76(m, 2H), 7.23 (t,J = 7.9 Hz, 1H).
Figure 112006056503212-pct00048
EM-6847 및 EM-6881의 제조
EM-6680에 대해 설명된 일반 공정에 따라, 키랄 요오도 유도체 26을 대응하는 페놀 38 및 39로 알킬화시킨 다음 환원 및 탈보호시켜 EM-6847 및 EM-6881을 제조하였다.
EM-6847 (4 mg,21%), 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 3.75 (m,1H,H-17α), 4.05 (m, 2H, -CH2O- 및 OH), 4.14 (m, 2H,-CH2SO-), 4.5 (m,1H,-CH20-), 5.73 (s,1H, H-4), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 6.78 (bs, 1H,Ar), 6.9 (d,j = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.18 (t, J = 7.9 Hz,1H, Ar), 7.55 (s, 5H, Ar).
EM-6881 (3 mg,20%), 오일. 1H NMR (400 MHz,아세톤-d6): 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H,Me), 1.44(m,2H,-CH2-), 1.76(m, 2H, -CH2-), 3.0 (m,2H,-CH2S02-), 3.80 (m, 1H,H-17α), 4.15 (m, 2H, -CH20- 및 OH), 4.35 (s, 2H,-CH2SO2-), 4.6 (m,1H,- CH20-), 5.73 (s, 1H, H-4), 7.01 (m, 2H, Ar), 7.11 (s, 1H, Ar), 7.31(t, J = 7.9 Hz, 1H, Ar).
Figure 112006056503212-pct00049
설파이드 41의 제조
아세톤 (7 ml) 중 티오페놀 (0.41 ml, 4.0mmol), K2CO3 (1.13 g, 8.0 mmol) 및 NaI (2 mg)의 교반 혼합물에 아세톤(3 ml) 중 3-메톡시메톡시벤질 클로라이드 (40) (757 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다.
이 혼합물을 12시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고 생성물을 에테르로 추출하였다. 결합된 상을 식염수로 세척하고, Na2S04로 건조시킨 다음 농축시켰다. 조질의 잔사를 1% AcOEt-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 설파이드 41 (904 mg,85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.48 (s, 3H, OMe), 4.11 (s, 2H, -CH2-S), 5.16 (s, 2H,-CH2-O), 6.92-6.98(m, 2H, Ar), 6.98 (s,1H, Ar), 7. 2-7. 35 (m, 6H, Ar).
설폭사이드 38의 제조
MeOH (75 ml) 중 설파이드 41 (600 mg, 2.3 mmol)의 빙냉 용액에 물 (20 ml) 중 oxone
Figure 112006056503212-pct00050
(708 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 교반한 다음, MeOH를 증발시키고 잔사를 에테르(3 X)로 추출하였다. 결합 유기상을 20% NaHSO3, 물, 및 식염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 설폭사이드 (640 mg,96%)를 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. EtOH (3 ml) 중 상기 설폭사이드를 진한 HC1 (0.5 ml)과 함께 60℃에서 2시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 제거하고 얻어진 고체를 디클로로메탄 중에서 재결정시켜 페놀 38 (200 mg,37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDC13)δ: 4.02 (s, 2H, -CH2-SO), 6.46 (d,J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 6.47 (bs, 1H, OH), 6.76 (s,1H, Ar), 6. 81 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar), 7. 10 (bt,J = 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.48 (m,5H, Ar).
설파이드 42의 제조
n-부탄티올 (0.69 ml, 6.4 mmol)을 DMF (10 ml) 중 NaH (60% 오일 분산액, 307 mg, 7.7 mmol)의 차가운 현탁액에 적가하였다. 30분 후, 얻어진 용액을 3-메톡시메톡시벤질 클로라이드 (40) (595 mg, 3.2 mmol)로 처리하고 실온에서 다시 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응 중단시키고 에테르로 추출하였다. 결합 유기상을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켰다. 조질의 잔사를 1% AcOEt- 헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피 정제함으로써 n-부틸설파이드 42 (248 mg, 32%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.90 (t, J = 7.3 Hz,3H,-CH3), 1.40 (m,2H,-CH2-CH2), 1.56 (m, 2H,-CH2-CH2), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H, -CH2-S), 3.50 (s, 3H, OMe) 3.69 (s,2H,-CH2-S), 5.20 (s,2H,-CH2-O), 6.96 (d,J = 7.2 Hz,1H, Ar), 6.98 (d,J = 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.24 (t,J = 7.8 Hz,1H, Ar).
설폰 39의 제조
디클로로메탄 (10 ml) 중 설파이드 42 (160 mg, 0.66 mmol)의 용액에 m-CPBA (575 mg, 3.33 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하고, 포화NaHCO3 (3X) 및 식염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 조질의 설폰을 얻은 다음 이를 다음 단계에 곧바로 사용하였다. 설폭사이드 38의 제조에 대해 설명된 바와 같이 탈보호를 수행하였다. 조질의 잔사를 20% AcOEt-헥산 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 설폰 39 (103 mg, 78%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 0.94 (t,J = 7.4 Hz,3H,-CH3), 1.43 (m, 2H, -CH2-CH2), 1.81 (m, 2H,- CH2-CH2), 2.88 (m, 2H, -CH2-SO2), 4.19 (s, 2H, -CH2-SO2), 5.10 (bs, 1H,OH), 6.90 (m, 1H, Ar), 6.94 (m, 2H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.29 (m,1H, Ar).
실시예 IV
(+/)-19-노르테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 15-18에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00051
3-브로모-1-(2-메톡시에톡시메틸)-프로판 (43)
톨루엔 (1.6 L) 중 MEM 클로라이드 (214 ml, 1.87 mol) 및 3-브로모-1-프로판올 (200g, 1.44 mol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (326 ml, 1.87 mol)로 처리한 다음 (아민을 2시간에 걸쳐 적가하고, 내부 온도는 5℃ 미만으로 유지함), 16시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 L)로 반응 중단시키고 에틸 아세테이트 (3 X 1 L)로 추출하였다. 결합 유기상을 5% 수성 HC1 용액 (2 X 400 ml) 및 식염수로 세척하고, mgS04로 건조, 여과 및 증발시켜 314 g의 조질의 생성물 43을 얻었다. 이 조질의 오일 (bp 74-77℃/0.9 mm)을 증류시켜 화합물 43 (234 g,75%)을 무색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.12 (quintuplet, J=6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.69 (q, J=5. 4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H) ppm.
메틸-4-((2-메톡시에톡시메틸)-프로필)-4-옥시부티레이트 (44)
5 L들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 써모커플 프로브, 2 L 적하 깔때기, 주입 아르곤 및 기계 교반기를 장착시켰다. 마그네슘 (65.6 g, 2.7mol) 첨가후, 전체 시스템을 불꽃 건조시켰다. 이어서, 100 ml의 건조 THF 및 5 ml의 순수 화합물 43을 5분간 격렬히 교반하면서 적가하였다. 온도가 30℃로 상승했을 때, 이 플라스크를 아이스배쓰에 넣고 THF (1 L) 중 화합물 43의 용액 (234 g, 1.08 mol)을 적가하여 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그리냐르 용액을 0.71M (0.71 mol, 66%)로 적정하였다. 갓 준비한 그리냐르 용액을 1" L 적하 깔때기로 옮겼다. 5 L들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 이 충전 적하 깔때기, 아르군 주입, 및 자석 교반기를 설치하였다. 건조 THF (0.8 L), 염화구리 (3.5 g, 0.036 mol), 및 메틸 4-클로로-4-옥시부티레이트 (88 ml, 0.71 mol)를 상기 5 L 플라스크에 도입하고 이 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그리냐르 용액을 1.5시간에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(1L) 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 X 1 L)로 추출하였다. 결합된 유기상을 5% 수성 NH40H 용액 (2 X 1 L) 및 식염수 (3 X 1 L)로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 회전 증발시켜 121 g의 조질의 화합물 44를 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1. 91 (quintuplet, J=7.1 Hz, 2H), 2.56-2. 66 (m, 4H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.70 (m, 5H), 4.71 (s, 2H) ppm.
2-((2-메톡시에톡시메틸)-에틸)-시클로펜탄-l,3-디온 (45)
기계 교반기, 증류 장치 및 2L 적하 깔때기 및 아르곤 주입구가 구비된 5 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 소듐 메톡사이드 용액 (메탄올 200 ml 중 25 중량% 용액)을 부었다. 톨루엔 (1.0 L)을 첨가하고 메탄올을 맨틀을 가열함으로써 증류 제거하였다. 소듐 메톡사이드 현탁액에, 메틸 설폭사이드 (13.4 ml, 0.4 당량)을 첨가하고 톨루엔 (2.0 L) 중 화합물 44의 용액 (121.0 g, 0.46 mol)을 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가하는 동안 계속 증류하고 다시 30분간 증류하였다 (0.5L 잔류 톨루엔까지). 반응 혼합물을 냉각하고 물 (1 L)를 첨가하였다. 톨루엔을 추출하여 버렸다. 수성상을 pH 1이 될 때까지 10% HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으 로 추출하였다 (4 X 800 ml). 결합 유기상을 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 회전 증발시켜 시클로펜탄디온 45 (81.3 g, 75%)를 갈색의 중유로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD30D)δ 2.42 (t, J=7. 1 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.68 (s, 2H) ppm.
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-1α-비닐-1β-나프톨 (46)
써모커플 프로브, 2 L 적하 깔때기, 아르곤 주입구가 구비된 12 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 비닐마그네슘 브로마이드 용액 (THF, 1700 ml 중 1.0 M)을 옮겼다. 실온에서, 830 ml 중의 6-메톡시-1-테트랄론 (250 g, 1.42 mol) 용액을 2.5 시간에 걸쳐 적가하고 이 동안, 내부 온도는 30℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 실온에서, 포화 수성 NH4C1 (1 L)을 서서히 첨가하고 이 동안 온도는 30℃ 미만으로 유지하였다. THF를 따라내고 회전 농축시켰다. 잔류 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 1 L). 결합 유기상을 식염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켜 회전 증발시켜 269 g (93%)의 조질의 테트랄롤 46을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.80-2.05(m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.81(s, 3H), 5.21 (d,J=10. 6 Hz, 1H), 5.33 (d,J=17.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J1=17.1 Hz, J2=10.6 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz,1H) ppm (Tetrahedron, 18,1355 (1962)에 설명됨).
2-(3,4-디히드로-6-메톡시-1(2H)-나프틸리덴)에틸이소티우로늄
아세테이트(47)
0℃에서, 조질의 테트랄롤 46 (269 g, 1.32 mol)과 티오우레아 (100 g, 1.32 mol)의 교반 혼합물에, 빙초산 370 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반하였다. 티오우레아가 완전히 용해되었을 때, 반응 혼합물을 디에틸 에테르에 붓고 (8L), 2시간 동안 교반하고, 침전된 염을 여과하여 285 g(6-메톡시-1-테트랄론으로부터 62%)의 화합물 47을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 1.82(m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J=7.8 Hz,2H), 6.04 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.75(m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) ppm (JOC, 33,3126 (1968)에 설명됨).
2-[2-(3,4-디히드로-6-메톡시-1(2H)-나프틸리덴)에틸]-2-(2-메톡시에톡시
메틸)-에틸-시클로펜탄-1,3-디온 (48)
이소티우로늄 아세테이트 (47) (113.8 g, 0.35 mol) 및 시클로-펜탄-1,3-디온 (45) (81.3 g, 0.35 mol)의 교반 혼합물에 에탄올 (1.7 L)과 물 (640 ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 하에서 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발 건조시켰다.
(±)-13-(2-(2-메톡시에톡시메틸)-에틸)-3-메톡시고나-1,3,5(10),8,14-
펜타엔-17-온(49)
아르곤 하 실온에서, 디클로로메탄 (1.4 L) 중 디온 (48) (조질, 0.35 mol max.)의 용액을 디클로로메탄 (200 ml)에 희석된 트리플루오로초산 (81 ml, 1.05 mol)로 0.5 시간 동안 처리하고 2시간 교반하였다 (TLC로 모니터함). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 L)으로 반응 중단시키고 디클로로메탄 (2 X 500 ml)으로 추출하였다. 결합 유기상을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켜 회전 증발시켜 조질의 생성물 (49) 145 g을 얻었다. 이 조질의 생성물을 소결된 깔때기 (SiO2)에서 여과하고 SiO2 (헥산 대 헥산 에틸 아세테이트 /8-2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 디엔 (49) 52 g (2 단계에서 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 1.55(m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.90 (m, 6H), 3.28 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.59 (t, J=3.2 Hz,2H), 3.81 (s, 3H), 5.67 (m, 2H), 6.06(m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.3 Hz, 1H) ppm.
(±)-13-(2-(2-메톡시에톡시메틸)-에틸)-3-메톡시고나-1,3,5(10),8,14-
테트라엔17-온(50)
디옥산 (220 ml) 중 화합물 49 (9.7 g, 24.4 mmol)와 Raney
Figure 112006056503212-pct00052
니켈 (26 ml)의 혼합물을 H2 (g) (1 atm) 하, 실온에서 25분간 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 수차례 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발 제거하여 소망하는 화합물을 정량적으로 (9.7 g) 얻었다.
(±)-13-(2-(2-메톡시에톡시메틸)-에틸)-3-메톡시고나-1,3,5(10),8,14-
테트라엔-17-올(51)
0℃에서 메틸 알코올 (1L) 중 케톤 50 (58.0 g, 0.145 mol)에 NaBH4 (5.5 g, 0.145 mol)을 나누어 첨가하였다. 용액을 20분간 교반한 다음 포화 수성 NH4Cl 용액 (500 ml)으로 반응 중단시키고; 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (1L)로 희석하고 식염수로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조 및 회전 증발시켜 조질의 생성물 51을 55.6 g (95%) 얻었다.
(±)-13-(2-(2-메톡시에톡시메틸)-에틸)-3-메톡시고나-1,3,5(10)-트리엔-
17-올 (52)
건조 THF (2L)와 아닐린 (250 ml) 중 화합물 51 (46.9 g, 0.12 mol)의 용액을 암모니아 (800 ml)에 첨가하였다. 리튬 금속 (4.9 g, 0.72 mol)을 조각 조각 첨가하고, 이 청색 혼합물을 -20℃에서 교반하였다. -78℃에서, NH4Cl 포화 수용액을 리튬 고갈시까지 첨가하고 암모니아를 증발시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 500 ml), 물 (500 ml) 및 식염수로 추출하였다. 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매를 진공 제거하여 생성물 52를 SiO2 (헥산 대 헥산-아세톤/8-3)상에서 컬럼 크로마토그래피 처리하여 정제함으로써 48.3 g (화합물 49로부터 3 단계로 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 1.11-2.36(m, 14H), 2.85 (m, 2H), 3.25-4.00 (m, 15H), 4.63 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H) ppm.
Figure 112006056503212-pct00053
화합물 53의 제조
기계 교반기 및 드라이 아이스 응축기가 구비된 건조한 2 L들이 3구 둥근바닥 플라스크 중, 아르곤 분위기 하에서, 200 ml의 2-메틸-2-프로판올 및 200 ml의 THF 중 화합물 52의 용액 (18.75 g, 0.046 mol)를 -78℃에서 125 ml의 액상 암모니아에 첨가하였다. 리튬 금속 (2.95 g, 0.425 mol)을 조각 조각 첨가하고, 청색 혼합물을 33℃에서 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 (45 g, 0.840 mol)를 이 혼합물에 여러 부분으로 나누어 첨가한 다음 100 ml의 물을 주의깊게 첨가하였다. 암모니아를 22℃에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합시키고, 물 (3 x 250 ml) 및 식염수 (200 ml)로 건조시킨 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 농축시켰다. 조질의 생성물을 275 ml의 THF, 및 100 ml의 물에 0℃에서 용해시켰다. 진한 황산 (18M, 18 ml, 0.324 mol)을 여러 차례에 걸쳐 혼합물에 첨가하고 이를 15분간 교반하였다. 혼합물을 트리에틸아민 (100 ml)로 중화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 결합 유기상을 물 (250 ml) 및 식염수(200 ml)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 진공 농축시켰다. 이 조질의 생성물 53의 일부를 다음 단계에 사용하였다.
화합물 54의 제조
아세톤 (400 ml) 중 화합물 53 (10.6 g, 27 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 존스 시약 (15 ml; 41 mmol) 2.75 M 용액을 적가하였다. TLC 분석 결과 30분 만에 반응이 종결된 것으로 나타났고; 과량의 산화물을 2-프로판올 첨가에 의해 파괴시켰다. 용매를 제거하여 녹색 잔사를 얻고 이를 EtOAc에 용해시킨 다음 물 (2X), 식염수로 세척하고 mgSO4로 건조시킨 다음 감압 농축시켜 소망하는 화합물 54를 정량적으로 얻었다 (10.5 g).
화합물 55의 제조
화합물 67에 대해 설명된 공정을 이용하여 화합물 54 (10.5 g, 27 mmol)로부터 화합물 55를 제조하였다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 10-30% 아세톤)로 정제하여 화합물 55를 3.7 g(45%) 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13)δ: 3.81-3.98 (m,2H,-CH20H), 5.86 (s,1H, 4-CH).
화합물 56(화합물 17의 라세미체)의 제조
에논 55 (2. 82 g, 9.33 mmol)을 함유하는 교반 톨루엔 (235 ml) 용액에, 에틸렌 글리콜 (21 ml, 373 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (3.1 ml, 28 mmol), 및 PTSA (88 mg, 0.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 40분간 교반을 계속하고, 이 혼합물을 Et3N (pH 7-8)으로 반응 중단시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상을 H2O (3x), 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0.5% Et3N과 함께 헥산 중 10-30% 아세톤)에 의해 부분적으로 정제하여 2.3 g의 디옥솔란 56을 황색 포말로서 얻었다 (71%).
화합물 57(화합물 26의 라세미체)의 제조
THF (200 ml)에 화합물 56 (2.3 g, 6.6 mmol)을 용해시키고 다음 시약들을 첨가하였다: 이미다졸 (1.8 g, 26.4 mmol), 트리페닐 포스핀 (3.5 g, 13.2 mmol), 및 요오드 (2.5 g, 9.9mmol). 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 물, 수성 소듐 티오설페이트 (5%), NaHCO3 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시킨 후, 용매를 제거한 다음 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 겔, 0.5% Et3N과 함께 헥산 중 1-15% 아세톤) 2.2 g (73%)의 요오다이 드 57을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 2.45-2.58(m, 1H,CH2I), 3.17-3. 28 (m,1H,CH2I), 3.85-3.97 (m, 4H, OCH2CH20), 5.31 (s, 주요 Δ4,5 이성체의 4-CH).
Figure 112006056503212-pct00054
화합물 EM-7133의 제조
화합물 EM-6902에 대해 설명된 공정을 이용하여, 요오다이드 57 (65 mg, 0.15 mmol) 및 페놀 58 (50 mg, 0. 25 mmol)로부터 EM-7133을 제조하였다. 이 조질의 화합물을 역상 크로마토그래피 (MeOH 중 30-0% H20)로 정제하여 13.1 mg (16%, 3 단계)의 EM-7133을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-0.98 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.8 Hz,1H), 3.75 (s,1H), 4.07 (m,1H), 4.59(m, lH), 5.73 (s,1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.99 (s,1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H).
Figure 112006056503212-pct00055
화합물 58의 제조
반응식 42 (메톡시기 대신 이소프로폭시기를 사용하였다)에 설명된 4 단계 공정을 이용하여, 시판하는 3-시아노페놀로부터 화합물 58을 제조하였다. 얻어진 조질의 화합물 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ: 0.89 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.92-1.20 (m, 2H), 1.07 (t,J = 7.4 Hz, 6H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.68 (m,1H), 3.73(m,1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 7.18 (t,J =7.8 Hz, 1H).
실시예 V
(+/-)-4,9-에스트라디엔 유도체의 합성
이 공정은 반응식 19에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00056
화합물 65의 제조
조질의 생성물 53 (반응식 16으로부터)을 건조 피리딘 (80 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다, 피리디늄 트리브로마이드 (19.3 g, 0.060 mol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하고 이 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (150 ml)로 희석하고 진한 HC1 (aq)로 pH 2 및 3이 되도록 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하고, 결합 유기상을 중탄산나트륨 수용액 (250 ml), 물 (250 ml), 및 식염수 (200 ml)로 연속적으로 세척하였다. 이 용액을 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시키고 진공 증발시켜, 갈색의 고체 (화합물 65) 18.7 g을 얻고 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ: 3.42 (s, 3H,CH3O-), 3.58-3.89 (m,6H,-OCH2CH20- 및- CH20-), 3.65 (t, 1H, J=8,7 Hz, 17a-H), 4.79 (s,2H,-OCH20-), 5.70 (s,1H, 4-H) ppm.
화합물 66의 제조
자석 교반기가 구비된 500 ml 들이 둥근바닥 플라스크에서, 18.7 g의 조질의 화합물 65를 아세톤 (150 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 존스 시약 (15 ml) 8N 용액을 이 혼합물에 적가하였다. 이어서, 이소프로판올 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하여 산화체를 중화시켰다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 (250 ml)에 용해시킨 다음 중탄산나트륨 포화 수용액 (250 ml), 물 (2 x 200 ml), 및 식염수 (200 ml)로 연속적으로 세척하였다. 용액을 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시키고 용매를 진공 제거하여 12.7 g의 갈색 오일을 얻었다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피 (5:95 내지 25:75 아세톤:헥산)로 정제하여 6.1 g의 황색 오일 (화합물 52로부터 4 단계로 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ: 3.41 (s, 3H, CH30-), 3.54-3.71 (m,6H,-OCH2CH20- 및- CH20-), 4.67 (s, 2H,-OCH20-), 5.73 (s, 1H, 4-H) ppm.
화합물 67의 제조
자석 교반기가 구비된 250 ml들이 둥근 바닥 플라스크에 조질의 화합물 66을 넣고 30 ml의 인산 (수용액 중 85% 중량)을 처리한 다음; 이 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 물 (150 ml)로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (5 x 100 ml)로 추출하였다. 유기상을 결합하고 중탄산나트륨 포화 수용액 (150 ml), 물 (150 ml), 및 식염수 (150 ml)로 세척하였다. 이 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 진공 증발시켜 4.5 g의 황색 고체를 얻고, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.87 (bs, 2H, -CH20-), 5.72 (s, 1H, 4-H) ppm.
화합물 68의 제조
자석 교반기가 구비된 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 조질의 화합물 67 (1.6 g, 5.33 mmol)을 넣고, 톨루엔 (80 ml) 및 THF (20 ml)에 용해시킨 다음 에틸렌 글리콜 (18.2 ml, 293 mmol)과 트리메틸오르토포르메이트 (3.2 ml, 29.3 mmol)로 처리한 다음 파라-톨루엔설폰산 (0.139g, 0.73 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 결합 유기상을 물 (3 x 100 ml) 및 식염수 (50 ml)로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켜 2.34 g의 조질의 아세탈을 얻었다. 자석 교반기와 아르곤 주입구가 구비된 건조 500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 상기 조질의 아세탈을 THF (200 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 완전히 용해될 때까지 이미다졸 (2.31 g, 34.0 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (5.35 g, 20.4 mmol)로 처리하였다. 이어서, 요오드 (4.83g, 19.0 mmol)를 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 아이스배쓰를 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 소듐 티오설페이트 10% 수용액 (40 ml)을 자주색상이 사라질 때까지 첨가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 물 (2 x 100 ml), 식염수 (100 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 조질의 물질 (9.0 g)을 컬럼 크로마토그래피 (5:95 내지 30:70 에틸 아세테이트: 헥산)로 정제하여 0.92 g의 황색 고체를 얻었다 (화합물 66으로부터 3단계로 19%) 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ: 2.93 (m,1H,-CH2I), 3.12 (m, 1H,-CH2I), 4.00 (s,4H,-OCH2CH20-), 5.54 (s, 1H,11-H) ppm.
화합물 69의 제조
EM-6654에 대해 설명된 바와 같이, Cs2CO3(128 mg, 0.39 mmol)의 존재 하에,요오다이드 68 (75 mg, 0.165 mmol)와 페놀 27 (81 mg, 0.34 mmol)의 커플링을 수행하였다. 실리카 겔 상에서 반복 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 32 mg의 순수한 화합물 69 (35% 수율). 1H NMR (400 MHz,CDCIs) 8 :0. 67 (t, 3H, J=7.3 Hz,CH3CH2CHAr-), 0.81 (t, 3H, J=7. 4 Hz,CH3CH2CHN-), 0. 84 (t, 3H, J=7.4 Hz,CH3CH2CHN-), 3.17 (bs, 1H, ArCH-), 3.32 (s, 3H,CHsN-), 3.42 (m,1H,-NCH-), 3.93 (s, 4H,-OCH2CH20-), 3.87-4. 08 (m,2H,-CH20-), 5.57 (m,1H,11-H), 6.69 (dd, 1H, J=1.7 Hz 및 8.1 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, ArH), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.9 Hz, Ar-H) ppm.
EM-6860의 제조
0℃에서 3 ml의 메탄올 중 화합물 69를 NaBH4 (4 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 15분간 환원시킨다음, 표준 워크업 (에틸 아세테이트 희석 및 수성 세척)을 실시하였다. 조질의 물질을 22℃에서 15분간 85% H3PO4 (1 ml)과 반응시켰다. 이 탄산나트륨 포화 수용액 (25 ml)을 첨가함으로써 염기화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 결합 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 조질의 생성물을 역상 크로마토그래피 (EM-6654에 대해 설명된 바와 같이 수행함)로 정제하여, 백색 고체 18 mg (화합물 69로부터 60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,CDC13) δ: 0.68 (t, 3H, J=7.3 Hz,CH3CH2CHAr-), 0.82 (t, 3H, J=7.4 Hz,CH3CH2CHN-), 0.84 (t, 3H, J=7.4 Hz,CH3CH2CHN-), 2.88-3. 01(m, 4H,CH3N- 및 ArCH), 3.43 (m, 1H,-NCH-), 3.80 (m, 1H, C17: -CH(OH)), 4.22 (m,2H,-CH20- 및 -OH), 4.58(m, 1H, -CH20-), 5.58 (s, 1H, 4-H), 6.84 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s,1H, Ar-H), 7.20 (t,1H, J=7.8 Hz, Ar-H) ppm.
실시예 VI
(+/-)-4,9,11-에스트라트리엔 유도체의 합성
이 공정은 반응식 20에 설명하였다.
Figure 112006056503212-pct00057
화합물 70의 제조
기질 68(0.90 g, 2.0 mmol)을 20 ml의 디클로로메탄에 용해시키고 다음 시약들을 첨가하였다: 피리딘 (100 μL), 헥사플루오로아세톤 트리히드레이트 (100 μ L), 및 과산화수소 (50% 용액, 0.50 ml). 이 혼합물을 암실에서 약 18시간 동안 격렬하게 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 5% 소듐 티오설페이트 수용액 1 ml를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발 건조시킨 후 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 트리에틸아민 몇방울을 함유하는 헥산 중 20-30% EtOAc) 처리하여다. 0.74 g (79%)의 화합물 70을 Δ5,10 에폭사이드의 α 및 β 이성체의 5/1 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d66) δ 2.90-3.05 (m, 1H, ICH2), 3.18-3.33 (m, 1H, ICH2), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH2CH20), 5.86-5.93 (m, α-H5), 6.03-6.10(m, β-H5).
화합물 72의 제조
화합물 28에 대해 설명된 공정을 이용하여 에폭시-요오다이드 70 (90 mg, 0.19 mmol) 및 페놀 64 (100 mg, 0.33 mmol)로부터 화합물 71을 제조하였다. 조질의 화합물을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다. 화합물 55에 대해 설명된 전술한 공정을 이용하여 화합물 71로부터 화합물 72를 제조하였다. 조질의 이 화합물을 역상 크로마토그래피 (MeOH 중 30-0% H2O) 처리하여 70 mg(60%, 2 단계)의 트리에논 72를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.83-1.02(m, 3H), 1.38 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.09(m, 2H), 4.94(m, lH), 5.74 (s, 1H), 6.55 (d,J = 10 Hz, 1H),6. 72 (d,J = 10 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7. 07 (m, 2H), 7.37 (t,J = 7. 9 Hz, 1H).
화합물 EM-7164의 제조
화합물 56에 대해 설명된 공정을 이용하여 트리에논 72 (70 mg, 0.12 mmol)로부터 화합물 73을 제조하였다. 이 조질의 화합물을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. EM-6902에 대해 설명된 전술한 공정을 이용하여 케탈 73 (70 mg, 0.12 mmol)로부터 화합물 EM-7164를 제조하였다. 조질의 이 화합물을 역상 크로마토그래피 (MeOH 중 30-0% H2O) 처리하여 20 mg(35%, 3 단계)의 EM-7164를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.57 (m, lH), 5.70 (s, 1H), 6.49 (d,J = 10 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.17 (t,J = 7.9 Hz, 1H).
화합물 64의 제조
건조 디클로로메탄 (8.0 ml) 중 아민 58 (반응식 18((102 mg, 0.49 mmol)의 빙냉 용액에 무수 트리플루오로초산 (0.22 ml, 1.5 mmol), Et3N (0.37 ml, 2.5mmol), 및 DMAP (6.0 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 유기상을 mgSO4로 건조시키고 여과 및 감압 증발시켰다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 5-30% EtOAc)에 의해 정제하여130 mg(87%)의 트리플루오로아세트아미드 64를 얻었다. 1H NMR 메이저 컨포메이션 (400 MHz,아세톤-d6) δ: 1.00 (m, 3H), 1.39(m, 6H), 1.89 (m,2H), 2.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.96 (m,2H), 7.27 (m, 1H), 8.53 (s, 1H).
실시예 VII
(+/-)-7α-메틸-19-노르테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 21-23에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00058
화합물 75의 제조
무수 디클로로메탄 (100 ml) 중 에논 55 (5.15 g, 17.0 mmol) 교반 용액에, 트리에틸아민 (8.65 ml, 62.3 mmol) 및 4-(디메틸아미노피리딘) (190 mg, 1.55 mmol)를 연속적으로 첨가하고 트리메틸아세틸클로라이드 (5.75 ml, 46.7 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 10% HCl 용액으로 0℃에서 반응 중단시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 다음, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 농축시켜 유성 잔사를 얻었다. 5% 아세톤-헥산 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 피발로에이트 75 (4.75 g, 72%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 1.16 (s, 9H, 3차-부틸), 3.98 (m,1H,-CH2-O), 4.04 (m,1H,-CH2-O), 5.75 (s, 1H, H-4).
화합물 76의 제조
AcOEt (450 ml) 중 화합물 75 (4.75 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 무수 초산 (11.5 ml, 120 mmol) 및 70% 수성 HC104 (105 μL)을 첨가하였다. 실온에서 10분 후, MeOH (12 ml)를 첨가하고 혼합물을 다시 10분간 교반하였다. 이 용액을 포화 NaHCO3로 반응 중단시키고 AcOEt로 추출하였다. 결합 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 에놀 아세테이트 76 (5.2 g, 100%)을 얻고 이를 다음 단계를 위해 충분히 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 1.15 (s, 9H, 3차-부틸), 2.10 (s, 3H,OAc), 3.97 (m,1H,-CH2-O), 4.04 (m,1H,-CH2-O), 5.52 (bt, J = 2.5 Hz, 1H, H-6), 5.77(d,J = 1. 9 Hz,1H, H-4).
화합물 77의 제조
DMF (70 ml) 중 에놀 아세테이트 76 (5.2 g, 12. 0 mmol)의 빙냉 용액에, 물 (1.4 ml) 및 N-브로모숙신이미드 (2.34 g, 13.2 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 암실에서 교반한 후, Li2CO3 (2.13 g, 28.8 mmol)을 첨가한 다음, LiBr (1.14 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 예열시킨 유조 (120℃)에 넣고 2시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% HCl의 빙냉 용액에 부었다. 갈색 침전물을 여과하고 물로 세척한 다음 AcOEt에 재용해시켰다. 포화 NaHCO3와 식염수로 한번 세척한 후, 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 10% 아세톤-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피 정제함으로써 디에논 77 (2.54 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 1.16 (s, 9H, 3차-부틸), 3.99(m, 1H, -CH2-O), 4.05 (m, 1H, -CH2-O), 5.73 (s,1H, H-4), 6.35 (bt,J= 1. 8 Hz, 2H, H-6 및 H-7).
화합물 78의 제조
우선, -10℃에서 아르곤 하, 요오드화구리 (I)(99.999% 순도, 2.47 g, 13.0 mmol) 및 MeLi (에테르 14.6 ml 중 1.6 M 용액, 23.4 mmol)로부터 건조 에테르 (20 ml) 중 리튬 디메틸큐프레이트 용액을 제조하였다.
-30℃에서 냉각시킨 후, 건조 테트라히드로퓨란 (40 ml) 중 디에논 77 (1.0 g, 2.6 mmol) 용액을 커뉼러를 통해 첨가하였다. 40분간 계속 교반하고 이 혼합물을 -78℃로 냉각한 다음 10% HC1 (10 ml)을 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 1시간 동안 교반한 후 (TLC에 의해 이성화 완결을 평 가하였다), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3와 포화 NH4Cl의 혼합물에 부었다. 모든 고체가 사라질 때까지 2개 상을 격렬히 교반하였다. AcOEt로 추출한 후, 결합된 상을 식염수로 세척하고 Na2So4로 건조시킨 후 농축하였다. 무정형 잔사를 10% 아세톤-헥산으로 용출하여 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 에논 78(820 mg, 79%)으르 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.85 (d,J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, 3차-부틸), 3. 98 (m,1H,-CH2-O), 4.07(m,1H,-CH2-0), 5.75 (s,1H, H-4).
화합물 79의 제조
화합물 56 제조시 설명된 바와 같이, 에논 78 (2.2 g, 5.5 mmol)을 탈보호시켰으나, 단, 반응 종결시까지 실온에서 5시간 동안 교반시키는 것이 필요했다. 조질의 잔사를 5% 아세톤-헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+1% Et3N) 케탈 79 (1.93 g,79%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.81 (d,J = 7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, 3차-부틸), 3.81-4.02 (m, 6H), 5.30 (s,1H, H-4).
요오도 케탈 80의 제조
MeOH (15 ml) 중 화합물 79 (2.0 g, 4.4 mmol)의 교반 용액에 n-테트라부틸암모늄 히드록사이드 (MeOH 중 1M, 8.8 ml, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반한 다음 물을 첨가하였다. MeOH를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (3 X)로 추출하였다. 결합 유기상을 물과 식염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 조질의 락톨 (1.6 g)을 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 57의 제조에 설명된 공정에 따라 요오드화를 수행하였다. 조질의 잔사를 2% AcOEt-톨루엔 (+1% Et3N) 용출에 의해 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 요오도케탈 80 (1.85 g,79%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.81 (d,J = 7.2 Hz, 3H, Me), 2.85 (m,1H,-CH2-I), 3.2(m, 1H,-CH2-I), 3.81-3.93 (m, 4H), 5.31 (s, 1H, H-4).
Figure 112006056503212-pct00059
EM-6681, EM-6733, EM-7127, EM-7128 및 EM-7129의 제조
이들 아민 모두를 EM- 6680 및 EM-6902의 합성 공정에 따라 라세미체 요오도 80과 대응하는 페놀로부터 제조하였다.
EM-6681 (반응식 42의 공정에 설명된 바에 따라 합성된 페놀 81로부터, 19 mg,43%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.81 (d,J = 7.2 Hz,3H, Me-7α), 0. 83 (t,J = 7.7 Hz,3H, Me), 2.88 (m, 1H,-CHN-), 3.52 (t, J = 6.4 Hz,1H,-CHN-), 3. 81 (t,J = 8.5 Hz, 1H,H-17α), 4.11 (m,1H,-CH20-), 4.54 (m, 1H, -CH2O-), 5.74 (s, 1H,H-4), 6.81 (d,J = 8.2 Hz, 1H, Ar), 6.88(d, J = 7.5 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s,1H, Ar), 7.22 (dd, J = 7.3 Hz 및 8.2 Hz, 1H, Ar).
EM-6733 (페놀 81로부터, 12.5 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H, Me), 0.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H, Me-7α), 1.27 (s, 3H,Me-17α), 2.85 (m,1H,-CHN), 3.55 (m, 1H, -CHN), 4.10 (m,1H,- CH20-), 4.45 (m, 1H,-CH20-), 5.83(s, 1H, H-4), 6.85(m, 2H, Ar), 6.93 (s, 1H, Ar), 7.24(t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar).
EM-7127 (페놀 27로부터, 18 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ: 0.68 (m, 3H,Me), 0.82 (m, 9H, 3Me), 1.27 (s,3H,Me-17α), 2.17 (bs, 3H, N-Me), 3.42 (m,1H,-CHN-), 4.07 (m,1H,-CH20-), 4.56 (m, 1H,-CH20-), 5.83(s,1H, H-4), 6.85(m, 2H, Ar), 6.91 (s, 1H, Ar), 7.19 (t, J = 7.8Hz,1H, Ar).
EM-7128 (페놀 30으로부터, 13.3 mg,43%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ: 0.83 (m, 9H, 3Me),0.89 (t, J = 7. 4 Hz, 3H, Me), 3.42(m, 1H, -CHN-), 3.76 (t, J = 8.5 Hz,1H,H-17α), 4.12 (m, 1H, -CH2O-), 4.45 (m,1H,- CH2O-), 5.83 (s,1H, H-4), 6.84 (d,J = 7. 6 Hz, 2H, Ar), 6.92 (s,1Hr Ar), 7. 23(t, J = 7.7 Hz, 1H, Ar).
EM-7129 (페놀 30으로부터, 14 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)δ: 0.82(m,9H, 3Me), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H, Me), 1.27 (s, 3H, Me- 17α), 3.65 (m,1H,-CHN-), 4.08 (m, 1H, -CH20-), 4.46 (m, 1H,-CH2O-), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Ar), 6.91 (s,1H,Ar), 7. 22 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Ar).
Figure 112006056503212-pct00060
EM-7230의 제조
EM-6902에 대해 설명된 바와 같이 화합물 80으로부터 3 단계로 이 화합물을 제조하였다. 1H NMR (40Q MHz, 아세톤-d6) δ: 0.82 (d, 3H, J=7.1 Hz, C7-CH3), 1.28 (s, 3H, C17-CH3), 3.90-4.20 (m, 3H, ArCH2,OCH2), 4.45-4.55 (m,1H, OCH2), 5.75 (br. s, 1H, C4-H), 6.62-6.92 (m, 3H, Ar-H), 7.12-7.20(m, 1H, Ar-H), 7.48-7.60 (m, 5H, S(O)Ph).
실시예 VIII
(+/)-6,6-디메틸-19-노르테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 24 및 25에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00061
화합물 82의 제조
시판하는 7-메톡시-1-테트랄론 (26.5 g, 0.15 mol)으로부터 US 6313107호에 따라 2 단계로 화합물 82 (27.6 g, 0.14 mol)를 제조하였다. 조질의 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. 1.39(s, 6H), 2.02 (t,J = 6.9 Hz, 2H),2. 70 (t,J = 6.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.89(m, 1H), 8.04 (m, 1H).
화합물 83의 제조
화합물 55의 제조에 설명된 공정을 이용하여 9 단계로 테트랄론 82 (27.6 g, 0.14 mol)로부터 화합물 83을 제조하였다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 10-70% 아세톤)로 정제하여 4.1 g (9%, 9 단계)의 알코올 83 을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 5.99 (m, 1H).
Figure 112006056503212-pct00062
화합물 84의 제조
화합물 57의 제조에 대해 설명된 공정을 이용하여 화합물 83 (310 mg, 0.94 mmol)으로부터 화합물 84를 제조하였다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 1-15% 아세톤)에 의해 정제하여 순수한 요오다이드 84를 330 mg(80%) 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 1.19 (s,3H), 1.24 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 5.84 (m, 1H).
화합물 85의 제조
화합물 28의 제조에 대해 설명된 공정을 이용하여 요오다이드 84 (170 mg, 0.39 mmol) 및 페놀 30 (170 mg, 0. 80 mmol) (반응식 42에 설명된 공정을 이용하여 제조됨)로부터 화합물 85를 제조하였다. 조질의 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (MeOH 중 30-0% H20) 정제하여 77 mg(36%)의 순수한 화합물 85를 제조하였다.1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.70 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t,J = 7. 9 Hz, 1H).
화합물 86의 제조
10 ml의 무수 메탄올 중 화합물 85 (77 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1,2-에탄디티올 (11.7 μL, 0.14 mmol) 및 BF3·Et20 (53.4 μL, 0.42mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 판정되는 바와 같이 반응 종결 후, 2.0 ml의 NaOH (10%) 용액을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 조질의 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, H20, 식염수로 세척한 다음 mgSO4로 건조시켰다. 이 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2C12 중 0-10% MeOH) 정제하여 35 mg (36 %)의 티오케탈 86을 얻었다. 0.80-0.89 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.70 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t,J = 7.9 Hz, 1H).
화합물 EM-7075의 제조
화합물 EM-6902의 제조 대해 설명된 공정을 이용하여 티오케탈 86 (35 mg, 0.05 mmol)으로부터 화합물 87을 제조하였다. 이 조질의 화합물 (35 mg)을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. 산성 조건에서 안정한 티오케탈기를 MeOH/H20 (95:5) 용액 중 MeI (l.O ml, 16 mmol)를 이용하여 탈보호시켰다. 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. TLC로 판단시 반응 종결 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 NaHCO3 포화 수용액으로 희석하고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 결합 유기층을 H20, 식염수로 세척하고 mgSO4로 건조시켰다. 조질의 화합물을 역상 크로마토그래피 (MeOH 중 30-0% H20)로 정제하여 15.4 mg (41%)의 EM-7075를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 0.80-0.89(m, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.70 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.79-7.17(m, 3H), 7.20 (t,J = 7.9 Hz, 1H).
실시예 IX
19-노르디히드로테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 26 내지 30에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00063
화합물 88 + 화합물 89의 혼합물의 제조
DMF 60 ml 중 조질의 디올 11 (4.82 g, < 16.6 mmol) 용액을 0℃로 냉각하고 이미다졸 (1.69 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다.
DMF (15 ml) 중 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.25 g, 21.6 mmol)를 10분간 적가하였다. 다시 40분 후, 이 용액을 400 ml의 EtOAc로 희석하고, 50 ml의 1N HCl (2회), NaHCO3 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 대부분 이성체 88, 약간의 화합물 90 및 흔적량의 디올 11로 이루어진 오렌지색 오일(7.35 g)을 얻었다.
화합물 90 + 화합물 91의 혼합물의 제조
드라이 아이스 응축기가 장치된 500 ml, 3구 플라스크에서 암모니아 (약 200 ml)를 응축시키고 드라이 아이스 아세톤 배쓰에 침지시켰다. 헥산으로 헹군 작은 (1-2 cm) 조각의 리튬 와이어 (약 0.41 mol)들을 이 액상 암모니아에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 청색의 용액을 적어도 5분간 교반한 다음 THF (40 ml) 중 화합물 8및 화합물 89의 혼합물과 3차-부탄올 (16 ml, 0.17 mol)을 첨가하였다. TLC로 판정하여 반응 종결 후 (1.5-2.5 시간), 화합물 10의 제조에 대해 설명된 바와 같이 혼합물을 반응 중단시키고 워크업 시켰다. 이 조질의 생성물 (헥산 중 20% EtOAc)을 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 화합물 90과 91의 혼합물 3.2 g을 검으로서 얻었다. 각주: 알코올 92 및 93의 과도한 환원이 일어난 몇몇 경우에 있어서는, 이들 생성물을 전술한 바와 같이 재순화시켰다.
Figure 112006056503212-pct00064
화합물 90 및 91의 혼합물로부터 화합물 29의 제조
50 ml의 THF에 화합물 90 및 91의 혼합물 (3.2 g, 7.9 mmol)을 용해시켰다. 이 차가운 (0℃) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 9.5 ml, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후, 100 ml의 EtOAc를 첨가하고, 용액을 1N HC1로 2회 세척한 다음 이어서 NaHCO3, 포화수용액 및 식염수로 세척하였다. 용매를 건조 (Na2SO4) 및 증발시킨 다음 실리카 겔(톨루엔 중 30% 아세톤을 이용하여 용출함)에 의해 용매를 증발시켜, 화합물 94를 2.12 g의 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:3.74-3.99 (m,3H, C17-H, C18-H2): 13C NMR (100 MHz, CDCl3)8 : 23.31, 25.14, 30.37, 30.50, 30.74, 31.09, 33. 67, 40.84, 41.26, 43.65, 45.62, 45. 67, 47.75, 48. 54,49. 49,60. 54 (C18), 83.56(C17), 211.97 (C3).
화합물 95의 제조
150 ml의 CH2C12 중 2.12 g (7.25 mmol)의 화합물 94의 냉각 (0℃) 용액에 다음을 연속적으로 첨가하였다: 트리에틸아민 (1.6 ml, 11 mmol), 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (2.59 g, 10.1 mmol), 및 4-(디메틸아미노) 피리딘(88 mg, 0. 72 mmol). 5분 후, 콜드 배쓰를 제거하고, TLC로 관찰하여 반응이 완결될 때까지 (약 3시간) 실온에서 용액을 계속 교반하였다. 이어서 용액을 분리 깔때기에 정량적으로 옮기고 물, 1N HC1, NaHCO3 포화수용액, 및 식염수로 2회 세척하였다. 건 조(Na2SO4)시킨 다음 용매를 증발시켰다. 대부분 화합물 95를 약간의 17β-OS02Ar 이성질체와 함께 함유하는 조질의 생성물 혼합물을 다음 단계에 직접 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.79 (t, 1H, J=8.6 Hz, C17-H), 4.11 (AB d, 1H, J=10.0 Hz,C18-H2), 4.27 (AB d,1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 7. 64-7.92 (m, 4H, Ar-H).
화합물 96의 제조
3-펜타논 (100 ml, bp 102℃) 중, 조질의 생성물 95, LiI (비드, 4.84 g, 36.2 mmol), 및 12-크라운-4 (0.12 ml, 0.74 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고; 반응 종결을 TLC 분석에 의해 확인하였다. 용매의 대부분을 진공 증발시키고, 잔사를 175 ml의 EtOAc에 취하고; 이 용액을 소듐 티오설페이트(2 x 15 ml)의 5% 수용액, NaHCO3 포화 수용액 및 식염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)시킨 다음 용매를 스트리핑하여 고체를 얻고 이를 헥산 중 30% EtOAc로 분쇄하였다. 화합물 96이 1.458 g의 백색 고체로서 얻어졌다. 실리카 겔 (헥산 중 40% EtOAc)에 의해 플래쉬 크로마토그래피 처리한 후 모액으로부터 추가의 화합물 96이 회수되었으며 이를 분쇄하여, 총 수율 1.49 g (화합물 8로부터 전체 수율 22.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.34 (s, 2H, C18-H2), 3.94 (t, 1H, J=8. 5 Hz,C17-H).
화합물 92 및 93의 혼합물로부터 화합물 94의 제조
Figure 112006056503212-pct00065
화합물 97의 제조
THF 중 화합물 92 및 93의 혼합물을 화합물 94의 제조에 대해 상술된 바와 같이 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 조질의 생성물 97을 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13+ CD3OD) δ: 3.48-3.62 (m, 1H, C3-H), 3.64-3.93 (m, 3H, C17-H,C18-H2) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD30D) 8 : 23.07, 24.84, 28.26, 30.18, 30.56, 30.97, 33.18, 35.29, 40.98, 41.04, 42.84, 45.18, 45.99, 47.92, 49.50, 60.45(C18), 70.07 (C3),83.17 (C17).
화합물 98의 제조
화합물 9의 합성에 설명된 바와 같이 디올 97을 보호시켜 아세토나이드 98를 만들었다. 화합물 98을 용출액으로서 헥산 중 20%-40% EtOAc을 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.37 (s, 3H,CH3), 1.40 (s, 3H, CH3), 3.52-3.73 (m,3H, C3-H, C18-H2), 3.86-3. 93 (m, 1H, C17-H).
화합물 99의 제조
50 ml의 CH2Cl2 중 화합물 98 (1.94 g, 5.80 mmol)의 용액에 4Å 분자체 (활성화, 분말형, 2.9 g, 0.50 g/mmol 기질) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (2.04 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (102 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 수분 후, 콜드 배쓰를 제거하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 여과한 후 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 30% EtOAc) 처리하여 1.76 g(91%)의 화합물 99를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.38 (s, 3H,CH3), 1.40 (s, 3H, CH3), 3.61-3.73(m, 2H, C18-H2), 3.89-3.96 (m, 1H, C17-H).
화합물 99로부터 화합물 94의 제조
50 ml 아세톤에 용해된 아세토나이드 99 (1.86 g, 5.59 mmol)를 5 ml의 1N HC1로 실온에서 2시간 처리하고, 화합물 11의 제조에 대해 설명된 바와 같이 워크업 한 후 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (톨루엔 중 20%-30% 아세톤) 1.26 g (77%)의 디올 94를 얻었다.
Figure 112006056503212-pct00066
4,5α-디히드로-18-(벤조일옥시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (100)
THF (35 ml)에 용해된 18-요오도-19-노르DHT 96 (1085 mg, 2.69 mmol)에, THF (5 ml) 중 요오도메틸 벤조에이트 (3540 mg, 13.48 mmol) 용액을, 아르곤 하, 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이 용액에, H2O (30 ml) 및 CuCl2 (365 mg, 2.69 mmol)를 첨가하고, 이 시스템을 아르곤으로 3분간 정화시켰다. 망간 (1500 mg, 26.9 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 THF를 증발시킨 다음 수층을 AcOEt로 희석하였다. 유기상을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 여과하였다. 용매를 제거하고, 5% AcOEt/헥산 내지 30% AcOEt/헥산의 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 정제하여, 화합물 100과 19-노르DHT의 혼합물을 475 mg 얻었다. 1H-NMR 분석 결과, 이 혼합물의 조성물은 53% mol의 생성물 100 (296 mg, 27% 수율) 및 47% mol의 19-노르DHT (179 mg)를 함유하는 것이었다. 요오도메틸 벤조에이트와 18-요오도-19-노르DHT의 호모-커플링 생성물 역시 부산물로서 분리되었으며 특징화시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.78 (t, 1H,J = 8.4 Hz, 17-CHα), 4.39-4.43 (m, 1H, -CH2-O-CO-Ar), 4.79-4.83 (m,1H,-CH2-O-CO-Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.57- 7.61 (m, 1H, Ar-H), 8.08 (d, 2H,J = 7.3 Hz, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-18-(히드록시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (101)
MeOH (10 ml) 중 4,5α-디히드로-18-(벤조일옥시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (100) (234 mg, 0.57 mmol) 및 19노르DHT 혼합물의 교반 용액에, 3N NaOH (570 μL, 1.71 mmol) 수용액을 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 계속 교반한 후, MeOH를 증발시키고 잔사를 AcOEt에 용해시켰다. 유기상을 H2O (2x), 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하였다. 용매를 제거하고, 10% 아세톤/헥산 내지 40% 아세톤/헥산의 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 141 mg의 디올 101 (81% 수율) 및 140 mg의 19-노르DHT를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.14 (br s, 2H, 2x-OH), 3.72 (t, 1H,J = 8.7 Hz, 17-CHα), 3.77-3.80 (m, 2H,-CH2-OH) ppm.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(히드록시메틸렌)-19-
노르테스토스테론 (102)
무수 벤젠 (12 ml) 중 4,5α-디히드로-18-(히드록시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (101) (96 mg, 0.31 mmol) 용액에, 에틸렌 글리콜 (700 μL, 12.5 mmol), 트리메틸오르토포르메이트 (105 μL, 0.94 mmol), 및 PTSA (6 mg, 0.03 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 90분간 계속 교반한 다음 이 혼합물을 NaHC03 포화 수용액으로 반응 중단시키고 CH2C12로 희석하였다. 유기상을 H2O (3x), 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음 여과하였다. 용매를 제거하고 잔사를 0.5% Et3N과 함께 10% 아세톤/CHCl3 내지 40% 아세톤/CHCl3의 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 90 mg의 아세탈-디올 102 (82% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.30 (br s, 2H, 2 x-OH), 3.73 (t, 1H,J = 8.7 Hz,17-CHα), 3.72-3.80 (m, 2H,-CH2-OH), 3.958 (s, 2H,-CH2-O-케탈), 3.963 (s,2H,-CH2-O-케탈) ppm; IR (KBr) 3200-3350 (-OH) cm-1
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(3차부틸디메틸실록시메틸렌)-
19-노르테스토스테론 (103)
무수 디클로로메탄 (3 ml) 중, 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(히드록시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (102) (85 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에, 이미다졸 (50 mg, 0.73 mmol), 4-(디메틸아미노) 피리딘 (30 mg, 0.24 mmol), 및 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드 (50 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분간 계속 교반한 다음, 이 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기상을 H20 (5x), 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하였다. 용매를 제거하고 얻어진 백색 고체를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.11 (s, 6H, 2x-CH3), 0.93 (s, 9H, 3차-부틸) 3.58 (t, 1H,J = 8.2 Hz, 17-CHα), 3.76 (t,2H,-CH2- OTBDMS), 3.949 (s,2H,-CH2-O-케탈), 3.953 (s, 2H,-CH2-O-케탈) ppm ; IR(KBr) 3416(17-βOH) cm-1.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(3차부틸디메틸실록시메틸렌)-
19-노르안드로스텐디온 (104)
무수 디클로로메탄 (3 ml) 중, 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(3차-부틸디메틸실록시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (103) (125 mg, 0.27 mmol)의 교반 용액에, 분체상 4Å 분자체(135 mg), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (95 mg, 0.80 mmol), 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (10 mg, 0.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 계속 교반한 다음 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 0.5% Et3N과 함께 헥산 내지 20% AcOEt/헥산의 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 87 mg의 생성물 104 (70% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.043 (s, 3H, -CH3), 0.050 (s, 3H, -CH3), 0.89 (s, 9H, 3차-부틸) 2.00-2.14(m, 1H, 16CH), 2.41-2.50 (m, 1H, 16-CH), 3.42-3.53 (m, 1H, -CH2-OTBDMS), 3.58-3.65 (m, 1H, -CH2-OTBDMS), 3.961 (s,2H,-CH2-O-케탈), 3.966 (s,2H,-CH2-O- 케탈) ppm; IR(NaCl) 1736 (C=O)cm-l.
Figure 112006056503212-pct00067
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(히드록시메틸렌)-19-
노르안드로스텐디온 (105)
THF (3 ml) 중 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(3차-부틸디메틸실릴-옥시메틸렌)-l9-노르안드로스텐디온 (104) (99 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (640 μL, 0.64 mmol)의 1M THF 용액을 실온에서 첨가하고 50분간 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음 유기상을 H2O, 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하였다. 용매를 제거하고 얻어진 백색 고체를 0.5% Et3N과 함께 10% AcOEt/헥산 내지 40% AcOEt/헥산의 구배 용출에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 64 mg의 생성물 105 (86% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.02-2.15 (m, 1H,16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 3.68-3.86 (m, 2H,-CH2-OH), 3.963 (s,2H,-CH2-0-케탈), 3.967 (s,2H,-CH2-O-케탈) ppm; IR(KBr)3387 (-OH)cm-l ; LRMS C21H3204 계산치 348.48, 실측치 [M+H] + 349.2 m/z.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(요오도메틸렌)-19-
노르안드로스텐디온 (106)
무수 톨루엔 (3 ml) 중, 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(히드록시메틸렌)-19-노르안드로스텐디온 (105) (43 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에, 이미다졸 (42 mg, 0.62 mmol), Ph3P (98 mg, 0.37 mmol), 및 요오드 (88 mg, 0.34 mmol)를 실온에서 첨가하고 70℃에서 25분간 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 냉각하고, AcOEt로 희석하나 다음 유기상을 5% Na2S203 수용액, H20, 식염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 백색 고체를 0.5% Et3N과 함께 5% AcOEt/헥산 내지 20% AcOEt/헥산의 용출 구배에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 51 mg의 생성물 106 (90% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 2.02-2.15 (m, 1H, 16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 2.90-3.00 (m,1H,-CH2-I), 3.08-3.18 (m,1H,-CH2-I), 3.961 (s,2H,-CH2-0-케탈), 3.967 (s,2H,-CH2-0-케탈) ppm.
4,5-α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(피페리딘-N-벤질-3'-옥시메틸렌
19-노르안드로스텐디온 (107a)
DMF (0.5 ml) 중 N-(3-히드록시벤질) 피페리딘 (22b) (13 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에, Cs2CO3 (43 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고 70℃에서 15분간 가열하였다. 이어서, DMF (1 ml) 중 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(요오도메틸렌)-19-노르안드로스텐디온 (106) (15 mg, 0.032 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 AcOEt로 희석하고 유기상을 NaHCO3 수용액, H20, 식염수로 세척한 다음, Na2SO4 건조 및 여과하였다. 용매를 제 거하고, 얻어진 백색 고체를 0.5% Et3N과 함께 10% 아세톤/헥산 내지 30% 아세톤/헥산의 용출 구배에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써, 12 mg의 생성물 107a (70% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 2 mg의 알켄 역시 분리되었다. 1H-NMR (400 MHz,아세톤-d6) δ: 2.34 (br s,4H, 2 x α-CH2- 피페리딘), 2.48-2.60 (m, 1H, 16-CH), 3.39 (s, 2H, Ar-CH2-), 3.78-3.92 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 3.89 (s, 4H, 2x-CH2-0-케탈), 3.94-4.02 (m,1H,-CH2-O-Ar), 6.68-6.74 (m, 1H, Ar-H), 6.83-6.90 (m, 2H, Ar-H), 7.14-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(피페리딘-N-벤질-3'-
옥시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (108a)
MeOH (2 ml) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 혼합물 중, 4,5α-디히드로-3,3- (에틸렌디옥시)-18-(피페리딘-N-벤질-3'-옥시메틸렌)-19-노르안드로스텐디온 (107a) (12 mg, 0.023 mmol)의 빙냉 용액에, NaBH4 (2 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데운 다음 1시간 교반하였다. 이어서, 이 맑은 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 수성 NaHCO3 용액, H2O, 식염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조 및 여과시켰다. 용매를 제거하고, 얻어진 조질의 화합물 108a (12 mg)를 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
4,5α-디히드로-18-(피페리딘-N-벤질-3'-옥시메틸렌)-19-
노르테스토스테론 (109a)
아세톤 (2 ml) 중 4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(피페리딘-N-벤질-3'-옥시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (108a) (12 mg, 0.023 mmol)의 교반 용액에, 염산 (600 μL)의 1M 용액을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 NaHCO3 수용액 (2x), H20 (2x), 식염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조 및 여과시켰다. 용매를 제거하고, 얻어진 조질의 화합물 109a (10 mg, 91% 수율)을 정제하지 않고 생물학적 테스트를 거치게 하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD30D) δ: 3.54 (s, 2H,Ar-CH2-), 3.72 (t, 1H,J = 8.7 Hz,17-CHα), 4.02-4.14 (m,1H,-CH2-O-Ar), 4.38-4.50(m,1H,-CH2-O-Ar), 6.84-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.97 (m, 1H, Ar-H), 7.20-7.29 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(시클로헥실아민-N-벤질-3'-
옥시메틸렌)-19-노르안드로스텐디온 (107b)
N-(3-히드록시벤질)-시클로헥실아민 (22a)를 이용하여, 화합물 107a에 따른 제조 방법에 따라, 화합물 107b를 제조하였다. 화합물 107b는 57% 수율로 백색 고체로서 얻어졌다. 1H-NMR (300 MHz, CD30D) δ: 3.73 (s, 2H, Ar-CH2-), 3.80-3.91 (m,1H,-CH2-O-Ar), 3.90 (s, 4H, 2 x -CH2-O-케탈), 3.92-4.02 (m,1H,-CH2-O-Ar), 6.70-6.78 (m, 1H, Ar-H), 6.82-6.91 (m,2H, Ar-H), 7.13-7.22 (m,1H, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(시클로헥실아민-N-벤질-3'-
옥시메틸렌)-19-노르테스토스테론 (108b)
화합물 108a 공정에 따라 화합물 108b를 제조하였다.
4,5-α-디히드로-18-(시클로헥실아민-N-벤질-3'-옥시메틸렌)-19-
노르테스토스테론 (109b)
화합물 109a의 공정에 따라 화합물 109b를 제조하고 정량적 수율로서 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CD30D) δ: 3.72 (t, 1H, J = 8.6 Hz, 17-CHα), 3.79 (s, 2H,Ar-CH2), 4.00-4.13 (m,1H,-CH2-O-Ar), 4.38-4.48 (m,1H,-CH2-O-Ar), 6.82-6.91 (m, 2H, Ar-H), 6.92-6.99 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7. 28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-3-,3-(에틸렌디옥시)-18-(1',2'-디메틸프로필아민-
N-벤질-3"-옥시-메틸렌)-19-노르안드로스텐디온 (107c)
N-(3'-히드록시벤질)-1,2-디메틸프로필아민 (1,2-디메틸프로필아민 및 3-히드록시벤질알코올로부터 얻었다)를 이용하여, 화합물 107a로부터 화합물 107c를 제조하였다. 얻어진 화합물 107c를 얼마간의 아미노페놀로 오염시켰다. 1H-NMR (300 MHz, CD30D) δ: 0.87 (d, 3H, J = 6.7 Hz, -CH3), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz, -CH3), 1.00 (d, 3H, J = 6.3Hz, -CH3), 2.43-2.54 (m,1H,-CH3-CH-NH-), 3.58-3.80 (m,4H,-CH2-O-Ar 및 ArCH2-), 3.90 (s, 4H, 2 x CH2-O-케탈), 6.64-6.70 (m, 1H, Ar-H), 7.10-7.19 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α-디히드로-3,3-(에틸렌디옥시)-18-(1',2'-디메틸프로필아민-
N-벤질-3"-옥시-메틸렌)-19-테스토스테론 (108c)
화합물 108a의 공정에 따라 화합물 108c를 제조하였다.
4,5α-디히드로-18-(1',2'-디메틸프로필아민-N-벤질-3"-옥시-메틸렌)-
19-노르테스토스테론 (109c)
화합물 109a의 공정에 따라 화합물 109c를 제조하였다. 조질의 화합물 109c를 용출액으로서 2-2-1 CH3CN-MeOH-H2O를 이용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망 화합물 (50% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300 MHz, CD30D) δ: 0.88 (d, 3H, J = 6.7 Hz, -CH3), 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz, -CH3), 1.01(d, 3H, J = 6.4Hz, -CH3), 2.46-2.58 (m,1H,-CH3-CH-NH-), 3.60-3.78 (m,1H,17-CHα), 4.01-4.17 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 4.38-4.47 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 6.80-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7.28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
실시예 X
디히드로테스토스테론 유도체의 합성
이 공정은 반응식 31에 설명하였다.
Figure 112006056503212-pct00068
(반응식 31 계속)
Figure 112006056503212-pct00069
조건:
a)Ac20, 피리딘; b)1) TMSCN, ZnI2,CH2C1ㅍ, 2) 10%HC1, 아세톤; c) Pb(OAc)4, CaCO3, I2, hn, 시클로헥산/벤젠; d)m-CPBA, 1,2디클로로에탄, 50℃; e) 1) NaOMe, MeOH, 2) 10% HC1; f) 존스 시약, 아세톤; g) HC (OMe)3,TsOH,(CH20H)2/ 벤젠; h) LAH, THF; i)TBDMSC1, Et3N, DMAP, DCM; j) TPAP, N-Me-모르폴린-N-옥사이드, DCM; k) TBAF, THF; 1)Ph3P, CBr4, DCM; m) 서브-페놀, Cs2CO3, DMF 또는 아세톤; n) 1) NaBH4, MeOH, 0℃-실온, 2) 10% aq HCl, 아세톤, 실온
3β-아세톡시-5α-프레그난-20온 (111)
피리딘 (1750 ml) 중 5α-프레그난-3β-올-20-온 (110) (200 g; 0.628 mol)의 교반 현탁액에 무수 초산 (593 ml; 6.28mol)을 첨가하였다. 2시간 후 고체가 용해되었고 반응물을 실온에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (5L)로 희석하고 12L 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합물을 교반하고, 이 동안, 아이스 배쓰에 의해 온도 (최대 온도 35℃)를 주의깊게 모니터링하면서 10% HCl (150 ml)를 첨가하였다. 유기층을 빙냉 10% HCl(8x500 ml), 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조 (mgSO4)시킨 다음 감압 농축하였다. 담황색 고체를 40℃에서 밤새 건조시켜 3-아세틸화된 화합물 111 (223g; 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ: 0.58 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.51 (t, 1H, J = 9 Hz), 4.67 (sept, 1H, J = 5 Hz).
3β-아세톡시-5α-프레그난-20-시아노-20-올 (112)
CH2C12 (4L) 중 화합물 111 (223 g; 0.619 mol)의 냉각 (0℃) 용액에 ZnI2 (9.89 g; 0.031 mol), 이어서 TMSCN (165 ml; 1.238 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 30분 후 TLC에 의해 반응이 종결된 것으로 나타났다. 휘발성 물질을 감압 제거하고 (가수분해 동안 2상 시스템 회피를 위해) 잔사를 3L의 아세톤과 500 ml의 10% HCl에 용해시켰다. 1시간 후, 4 L의 빙수를 강하게 교반하면서 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고 감압 건조시켜 시아노히드린 112 (232 g;97%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ: 0.83 (s, 3H),0.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.67 (sept,1H, J=5 Hz).
3β-아세톡시-5α-프레그난-18-시아노-20-온(113)
응축기가 구비된 5L 들이 3구 R.B. 플라스크 중, 시클로헥산 (1L)와 벤젠 (500 ml)에 시아노히드린 112 (15 g; 0.039 mol)을 부분적으로 용해시켰다. 이 혼합물을 아르곤을 이용하여 15분간 탈수소화시켰다. 이어서, 탄산칼슘 (11.6 g; 0.116 mol), 사초산납 (34.3 g; 0.077 mol) 및 요오드 (9.8 g; 0.039 mol)를 연속적으로 첨가하고 이 혼합물을 2개의 250W IR 램프로 조사하였다. 자주색 반응 혼합물을 우선 50℃에 도달할 때까지 가열총으로 직접 가열시켰다. 반응은 1시간 후에 종결되었다. 반응 혼합물을 700 ml의 빙수로 냉각하고, EtOAc (1L)로 희석한 다음, 6L 깔때기로 옮겼다. 유기층을 물(2x500 ml), 5% 소듐 티오설페이트 용액 (1x500 ml), 식염수(1x500 ml)로 세척, 건조하고 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산:EtOAc; 8:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 18-시아노 화합물 113 (9.08g; 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (d, 1H,J= 17 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.53 (d, 1H,J= 17 Hz), 2.35 (dt, 1H,J= 13 & 2 Hz), 2.72 (t,1H, J = 9 Hz), 4.70 (sept, 1H,J=5 Hz).
3β-17β-디아세톡시-18-시아노-5α-안드로스탄 (114)
1,2-디클로로에탄 (8 ml) 중 화합물 113 (1 g; 0.0026 mol)의 용액을 -클로로퍼옥시벤조산 (2.9 g; 0.013 mol)으로 처리하고 50℃에서 6시간 가열하였다. 또 다시 m-CPBA (2.9 g)를 첨가하고 반응물을 50℃에서 밤새 정치시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 5% Na2S2O3 용액, 5% K2CO3 용액, 식염수로 희석한 다음, mgS04로 건조하고 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (EtOAc:헥산 7:3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 114 (742 mg; 71%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 0.84 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J =17 Hz), 2.44 (d, 1H, J= 17 Hz), 4.69 (sept,1H, J = 5 Hz), 4.85 (dd, 1H, J= 7 & 2 Hz).
3β-히드록시-5α-안드로스탄-17β-18β-17-(옥사-
테트라히드로퓨란-20-온) (115)
화합물 114 (15.5g ; 0.038 mol)를 MeOH (500 ml)에 용해시키고 NaOMe (20.7g; 0.38 mol)를 5분간 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 10% HC1 (200 ml)을 서서히 첨가하고 용액을 60℃에서 다시 2시간 동안 가열하여 이미데이트를 가수분해시켰다. 메탄올 대부분을 감압 하에 제거 하고 조질의 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 식염수로 세척한 다음, mgSO4로 건조하고 감압 농축시켜 표적 화합물 115 (11.7g; 97%)를 얻고, 이를 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 0.79 (s, 3H), 2.27(d, 1H,J =18 Hz), 2.41 (d,1H, J = 18 Hz), 3.61 (sept, 1H, J=5Hz), 4.54 (dd, 1H,J= 8 & 2 Hz).
3-케토-5α-안드로스탄-17β-18β-(17-옥사-테트라히드로퓨란-
20-온) (116)
700 ml 아세톤 중 화합물 115 (11.7g; 0.036 mol)의 냉각 용액 (0℃)에 존스 시약 (20.3 ml; 0.055 mol)의 2.7M 용액을 적가하였다. TLC는 반응이 15분 후에 종결되었음을 가리켰고 과량의 산화체를 2-프로판올 첨가에 의해 파괴시켰다. 용매를 제거하여 적색 잔사를 얻고 이를 CH2Cl2에 용해시킨 다음 염수로 냉각하고, mgSO4로 건조시킨 다음 감압 농축하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 소망 화합물 116 (9.1g; 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.98 (s, 3H), 4.53 (dd, 1H, J= 8 & 2 Hz).
디옥솔란 117
120 ml 벤젠/에틸렌 글리콜 (3/1, v/v) 중 락톤 116 (6.34 g, 20 mmol)을 함유하는 용액에, 트리메틸 오르토포르메이트 (6.56 ml, 60 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (190 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 2시 간 교반하고, 100 ml의 포화중탄산나트륨으로 반응 중단시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척한 다음 유기상을 건조 및 농축시켜 7.35 g의 조질의 디옥솔란 117을 황색 오일로서 얻었다; IR(KBr) :1769 (C=O, 락톤)cm-1; 1H NMR (아세톤-d6) δ: 0.84 (s, 3H, 19-CH), 2.22 및 2.49 (two d, 2H,J = 8.4 Hz,CH 2COO), 3.88 (s, 4H, 3-디옥솔란), 4.50 (dd 1H,J = 8.4 & 1.7 Hz, 17α-CH).
디올 118
0℃, 아르곤 하에서, THF (100 ml) 중 디옥솔란 117 (7.2 g, 20 mmol)의 용액에, LiAlH4 (760 mg, 20 mmol)를 여러 부분으로 나누어 교반하면서 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 승온시켰다. 반응 종결 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 Rochelle 염 300 ml를 조심스럽게 부가하여 반응 중단시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 (3 x 200 ml)로 세척하고, mgS04로 건조시킨 다음, 감압 농축시켜 6.67 g의 디올 118을 백색 고체로서 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다; IR(KBr): 3540 (OH)cm-1; 1H NMR (아세톤-d6) δ: 0.84 (s, 3H,19-CH) 3.62 (m, 2H,CH2OH), 3.78(m, 1H, 17α-H), 3.87 (s, 4H, 3- 디옥솔란), 4.42 (s, 1H, OH-디올), 4.83 (t, 1H, J=4.8Hz, OH-디올).
실릴 에테르 119
아르곤 하, 건조 디클로로메탄 (100 ml) 중 디올 118 (6.67 g)의 교반 용액 에, 트리에틸아민 (6.5 ml, 46 mmol), TBDMSC1 (2.76 g, 18.3 mmol) 및 DMAP(108 mg, 0.91 mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응을 물을 첨가함으로써 (300 ml) 중단하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 감압 농축하고 조질의 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 수차례 세척한 다음, 여과하고 면 패드 상에서 마그네슘 설페이트를 이용하여 건조시켰다. 용매를 증발시켜 실릴 에테르 119 8.97 g을 백색 고체로서 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다; IR (KBr): 3540 (OH)cm-l;1H NMR (아세톤-d6) δ: 0. 09 (s, 6H,- Si(CH3)2, TBDMS), 0.86 (s, 3H, 19-CH3), 0.92 (s,9H, tBu, TBDMS), 3.59-3.62 및 4.03-4.06 (m, 2H, CH20Si), 3.74-3.80 (m, 1H,17a-H), 3.88 (s, 4H, 3-디옥솔란), 4.07-4.10 (m, 1H, OH-디올).
케톤 120
건조 디클로로메탄 (100 ml) 중 조질의 실릴 에테르 119 (8.94 g) 용액에, 아르곤 하에서 분자체 (5.6 g), N-메틸-모르폴린-N-옥사이드 (6.56 g, 56.02 mmol) 및 테트라프로필 암모늄 퍼루테네이트 (352 mg, 1 mmol)를 촉매로서 연속 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 감압 농축하여 헥산:아세톤 (80:20)을 이용하여 실리카상에서 여과하여 케톤 120을 포말로서 얻었다. 제품을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다; IR (NaCl, 필름):1738 (C=O)cm-l;1H NMR (아세톤-d6) δ: 0.06 (s, 6H,-Si(CH3)2, TBDMS), 0.89 (s,9H, tBu, TBDMS), 0.90 (s, 3H, 19-CH3), 3.50-3.58 및 3.63-3.72 (m, 2H, CH20Si), 3.88 (s, 4H, 3-디옥솔란).
헤미케탈 121
THF (100 ml) 중 케톤 120 (8g, 16.78 mmol)의 교반 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (34 ml)의 1.0 M THF 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물 (100 ml)을 첨가하여 반응 중단시키고 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기상을 물 (3 x 150 ml)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 여과한 다음 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 헥산:아세톤 (80:20)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.71g의 헤미케탈 121을 백색 포말로서 얻었다: 1H NMR (아세톤-d6) δ: 0.90 (s, 3H, 19-CH3), 3.60-3.66 및 3.68-3.76 (m, 2H,CH2O), 3.88 (s, 4H, 3-디옥솔란), 4.52 (s, 1H, 17α-OH).
18β-브로모메틸-17-케톤 122
건조 디클로로메탄 (100 ml) 중 헤미케탈 121 (4.71 g, 11.03 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (4.45g, 16.55 mmol) 및 사브롬화탄소 (9.15 g, 27.58 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 중탄산나트륨 포화 용액(50 ml)으로 반응을 중단시켰다. 디클로로메탄 추출 후, 결합 유기상을 감압 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산:아세톤 (80:20)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5.16 g의 브로모화합물 122을 얻었다. 6 단계에 걸친 총 수율 은 60.6 %였다. 1H NMR (아세톤-d6) δ: 0. 88 (s, 3H, 19-CHs), 2. 40-2.60 (m, 1H, 16-CH2) 3.13-3.22 및 3.40-3.49 (m, 2H, CH2Br), 3.87 (s, 4H, 3-디옥솔란).
18-(아미노-벤질-3-옥시메틸렌)-17β-히드록시-3-케톤 124:
EM-6470 (화합물 59, R1=H ; R2=엑소-노르보르난-2-일)의 합성 공정은 이들 화합물 시리즈의 대표적인 공정이다. 브로모스테로이드 122 (32 mg, 0.075 mmol)를 세슘 카보네이트(73 mg, 0.225 mmol), 촉매로서 소듐 요오다이드 (1 mg), 아미노페놀 (40 mg, 0. 184 mmol) 및 아세톤 (7 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3x15 ml)으로 추출하였다. 결합 유기층을 식염수 (2x10 ml)로 세척하고 건조 및 농축시켜 조질의 생성물 123을 얻었다. 이 조질의 생성물을 MeOH (5 ml)로 희석하고 소듐 보로하이드라이드 (10 mg, 0.264 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 아이스배쓰를 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3x15 ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 식염수 (2x10 ml)로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 아세톤 (10 ml)으로 희석한 다음, 교반하면서 10% HCl을 첨가하였다 (2 ml). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3x15 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수(2x10 ml)로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 EM-6470 (124) (13.3 mg, 3 단계로 33%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6) δ: 7.20 (t,1H,J=7.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d,1H, J=7.5 Hz), 6.80-6.84 (m,1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
실시예 XI
18-(모노알킬아미노-벤질-3-옥시메틸렌)-5α-안드로스탄-17β-
히드록시-3-케톤
이 합성은 반응식 32-38에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00070
조건:
m) 치환된-페놀, CS2CO3, DMF 또는 아세톤; n) 1) NaBH4, MeOH, 02-실온, 2) 10% aqHC1, 아세톤, 실온; o) RNH2, NaBH3CN,AcOH, p) RCHO 또는 R1R2CO, NaBH3CN, AcOH
알콕시벤즈알데히드 125
DMF (21 ml) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (78 mg, 0.634 mmol)의 혼합물에 브로모스테로이드 122 (180 mg, 0.423 mmol) 및 세슘 카보네이트 (551 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(3x50 ml)로 추출하였다. 결합 유기층을 물과 식염수 (2x20 ml)로 세척하고 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 125 (136 mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6) δ: 10.01 (s, 1H), 7.51=7.53 (m,2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, lH), 3.92-4.00(m, lH), 3.88-3.90 (m, 4H), 2.50-2.60(m, lH), 0.89 (s, 3H).
EM-6511 (화합물 62, R 1 =1,2-디메틸프로필)
알데히드 125 (20 mg, 0.0429 mmol) 및 1,2-디메틸프로필아민 (7.5 μL, 0.0643 mmol)을 에탄올 (2 ml)로 희석하였다. 촉매량의 초산을 혼합물에 첨가한 다음 소듐 시아노보로하이드라이드 (4 mg, 0.0643 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 10% 수산화나트륨 (10 ml)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x15 ml). 결합된 유기층을 식염수 (2x10 ml)로 세척하고 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 MeOH (5 ml)로 희석한 다음 소듐 보로하이드라이드 (10 mg, 0.264 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 아이스배쓰를 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 생성물 을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3x15 ml). 결합된 유기층을 식염수(2x10 ml)로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 아세톤 (10 ml)으로 희석한 다음 교반하면서 10% HC1을 첨가하였다 (2 ml). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3x15 ml)으로 추출하였다. 결합 유기층을 식염수(2x10 ml)로 세척하고 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 EM-6511 (11 mg, 3 단계로 52%)를 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6) δ: 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.95 (m,1H), 6.80-6.82 (m,1H), 4.55-4.60(m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).
EM-6339 (화합물 59, R 1 =C 2 H 5 , R 2 = 디에틸메틸)
Figure 112006056503212-pct00071
건조 DMF (2 ml) 중 아르곤 하에서 아미노페놀 (32 mg, 0.141mmol) 용액에, 세슘 카보네이트 (92 mg, 0.282mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 간 교반한 다음, 브로마이드 122 (40 mg, 0.094mmol)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 수행하고 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 다음, 에틸 아세테이트 (15 ml)로 희석하고 10% 수산화나트륨 (3 X 8 ml) 및 식염수 (8 ml)로 연속 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 30 내지 50% 아세톤 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 케톤 (35 mg, 66%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.76-0.88(m, 12H), 2.52 (d, 1H,J =18Hz), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 6H), 3.99-4.03 (m, 1H), 6.77 (d, 1H,J = 7Hz), 6.83 (s,1H), 6.86(d, 1H, 8Hz), 7.24 (t, 1H, 8Hz). 0℃에서 메탄올 (2 ml) 중 케톤 (35 mg, 0.0679mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드 (2 mg, 0.0679 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 10% 염산 수용액 (0.5 ml)와 아세톤 (1 ml) 중 잔사를 실온에서 90분간 교반한 다음 탄산칼륨 5% 수용액으로 반응을 중단시키고 디클로로메탄 (3 X lO ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 헥산 중 30 내지 50% 아세톤 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 EM-6339 (24 mg, 67%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.76-0.86 (m, 9H), 1.08 (2s, 3H), 2.39 (t, 1H,J = 17Hz) 2.46 (td, 1H,J = 17 & 7Hz), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.73 (t, 1H,f = 6Hz), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, 7.5Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.8Hz).
EM-6415 (화합물 59, R 1 =C 2 H 5 , R 2 =시클로헥실)
Figure 112006056503212-pct00072
상기 공정에 따라 케톤을 49% 수율로 제조하고 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. EM-6415는 95% 수율로 얻어졌다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.75 (t, 3H, 3.67 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.85 (d,1H, J = 7.8Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.9Hz).
EM-6445 (화합물 59, R1=C3H7, R2=디에틸메틸)
Figure 112006056503212-pct00073
케톤을 55% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.79-0.90 (m, 12H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.53 (2d, 1H, J = 8.8Hz), 3.72-3.76(m, 1H), 3.85-3.90 (m, 5H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.77 (d, 1H,J = 8.2Hz), 6.82 (s, 1H), 6.85 (d, 1H,J = 7. 8Hz), 7.23 (t, 1H, 7.8Hz). EM-6445는 99% 수율로 얻어졌다.1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.82-0.93 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 2.39 (t,1H,J=17Hz), 2.52 (td, 1H, J=17 &7Hz), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 4.42-4.55 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J=8Hz).
EM-6495 (화합물 62, R1=디에틸메틸)
Figure 112006056503212-pct00074
상기 공정에 따라 케톤을 제조하고 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.88-0.92 (m, 9H), 2.39 (pent1H, J=6 Hz), 2.62 (q, 1H,J= 9 Hz), 3.85 (s,2H), 3.89 (s, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.11 (d, 1H,J= 7.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J= 7.8Hz), 화합물 122로부터 3 단계로 EM-6495를 38% 수율로 (35 mg) 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.90 (two t, 6H, J= 7.5 Hz), 1.11 (s, 3H), 3.80 (t, 1H, J= 8.2 Hz), 3.85 (s, 2H), 4.18 (d, 1H, J= 3.8 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.09 (d,lH, J= 7. 8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J= 7.8 Hz).
Figure 112006056503212-pct00075
케톤을 37% 수율로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.81 (t, 6H, J=7.4 Hz), 0.83 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 0.87 (s, 3H), 2.54 (q, 1H, J= 9 Hz), 3.59 (t, 1H, J= 6.7 Hz), 3.87 (s, 4H), 3.93 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J= 8 및 11 Hz), 7.11(d, 1H, J= 8.5 Hz). EM-6449는 56% 수율로 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0. 81(t, 3H, J= 7.2 Hz), 0.82 (t, 6H, J= 7.5 Hz), 1.07 (s,3H), 3.59 (td, 1H, J= 2,5 및 6.7Hz), 3.76 (t, 1H,J= 8. 3 Hz), 4.18 (m, 2H), 4.64(m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H, J= 8 및 11.5 Hz), 7.26 (td, 1H,J= 2 및 8.8 Hz).
EM-6534 (화합물 59, R1=디메틸, R2=이소부틸)
Figure 112006056503212-pct00076
케톤을 51% 수율로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. EM-6534는 케톤으로부터 95% 수율로 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ: 0.89 (d, 6H, J=6.6Hz), 1.07 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 2.37 (t, 1H, J = 16Hz) 2. 52 (td, 1H,J = 16, 7Hz), 3.55 (t, 1H,J =6Hz), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8Hz), 6.99 (d,1H, J = 8.1Hz), 7.03 (s, 1H), 7.24(t, 1H, J = 8Hz).
실시예 XIII
18-(디알킬아미노-벤질-3-옥시메틸렌)-5α-안드로스탄-17β-히드록시-
3-케톤:
이 합성을 반응식 39에 나타내었다.
Figure 112006056503212-pct00077
케톤을 40% 수율로 얻었다. 1H NMR (아세톤 d6): 0.89 (s, 1H, 19-CH3), 2.53-2.60 (2m, 2H), 2.75 (dt,1H,J = 11.5 & 2.8 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 9.8 & 2.3 Hz), 3.52 (dd, 1H,J= 10.5 & 2.3 Hz), 3.81-3.87 및 4.01-4.07 (m, 2H, CH2OPh), 3.88 (s, 4H, 디옥솔란), 6.72(dd, 1H, J = 7.6 & 2.2 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
N-이소부틸피페리딘
아세토니트릴 (5 ml) 중 상기 아민 (66 mg, 0.1265 mmol)의 교반 혼합물에 i-부티르알데히드 (70 μL, 0.9 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (56 mg, 0.26 mmol) 및 빙초산(pH 5로 조정하기 위해 몇방울)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 포화 중탄산나트륨 용액 (2 ml)으로 반응을 중단시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합 유기상을 농축시켜 조질의 생성물 78 mg을 얻고 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (아세톤-d6).δ: 0.69 및 0.86 (2d, 6H,J = 6.6 Hz,(CH 3 )2CH-), 0.89 (s,1H, 19-CH3), 2.53-2.60 (2m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H, 용매 피크 하에서 차단됨), 3.20 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 3.80-2.87 및 3.96-4.10 (m, 2H, CH20Ph), 3.88 (s, 4H, 디옥솔란), 6.72 (dd,1H, J = 7.6 & 2.2 Hz),6.89 (m, 2H), 7.18 (t, 1H,J = 8.0 Hz).
케톤으로부터 EM-6493 3 단계로 23% 수율로 얻었다. 1H NMR (아세톤-d6).δ: 0.69 및 0.86 (2d, 6H, J = 6.6 Hz, (CH 3 )2CH-), 1.09 (s, 1H, 19-CHs), 2.34 (t, 1H,J = 14.3 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H,j = 10.9 & 2.6 Hz), 3. 18 (d, 1H,J = 9.8 Hz), 3.76 (m, 1H,17#-H), 4.07 (m, 1H, 17 -OH), 4.11 및 4.55 (m, 2H,CH20Ph), 6.79 (dd, 1H,J = 7.6 & 2.7 Hz), 6. 85 (d, 1H,J = 7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.20 (t,1H, J = 7.8 Hz).
실시예 XIV
18-(모노알킬아미노-벤질-3-옥시메틸렌)-5α-안드로스탄-17β-
메톡시-3-케톤:
이 합성 공정을 반응식 40에 나타내었다.
Figure 112006056503212-pct00078
EM-6474
CH2Cl2 (2 ml) 중 EM-6271 (40 mg, 0.07mmol)의 용액에, 2,6-디-3차-부틸-4-메틸-피리딘 (63 mg, 0.3mol) 실버 트리플레이트 (59 mg, 0.2mmol) 및 메틸 요오다이드 (6 μL 0.09mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2C12로 희석하고, 식염수로 세척한 다음 건조 및 농축시켰다. 실리카 겔 (아세톤:헥산; 2:8) 중에서 정제시켜 생성물 (21 mg, 51%)을 입체이성질체들의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ:1.08(2 s, 3H), 1.25 (2 d, 3H,J= 7 Hz), 2.45 (td, 1H,J1= 7 & 15 Hz), 3.34 (2 s, 3H), 3.36 (m,1H), 3.94(m, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.80 (2 d, 1H, J = 8 Hz), 6.90 (t, 1H J = 8 Hz), 7. 01 (2 d, 1H, J = 8 Hz) 7.20 (2t, 1H, J= 8 Hz).
실시예 XV
아민의 합성
이 합성 공정들은 반응식 41과 42에 나타내었다.
A. 3-(엑소-노르보르난-2일-아미노메틸)-페놀
Figure 112006056503212-pct00079
다음의 대표적인 공정을 나타낸 것이다:
(시아노메틸)트리메틸포스포늄 요오다이드 (782 mg, 3.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.70 ml, 4.02 mmol)을 프로피오니트릴 (2.0 ml) 중 3-히드록시벤질알코올 (100 mg, 0.80 mmol) 및 (±)엑소-2-아미노르보르난 (0.47 ml, 4.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3x30 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수(2x20 ml)로 세척하고, 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻고 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 얻었다 (145 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 7.10 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.85 (d, 1H,J=1.8), 6.79 (d, 1H, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H, J=2.4 & 6.0 Hz), 3.65 (d, 2H, J=3.3 Hz), 2.6 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 4H).
B. 3-[1-(1-에틸-프로필아미노)-프로필]-페놀:
다음에 대표적인 공정을 설명한다.
Figure 112006056503212-pct00080
1-(3-메톡시-페닐)-프로필아민
아르곤 하, 환류 응축기가 구비된, 불꽃 건조시킨 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 3-메톡시벤조니트릴 (2g, 15 mmol) 및 건조 THF (33.5 ml)를 충전시켰다. THF (16.5 ml, 16.5 mmol) 중 에틸마그네슘 브로마이드 (1 M)을 첨가한 다음 브롬화구리(I) (43 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음 THF (30 ml, 30 mmol) 중 LAH (1M)을 가하고 실온에서 60분간 교반하였다. 로쉘 염 (200 ml)의 2M 수용액에 의해 반응을 중단시키고, 실온에서 60분간 교반한 다음 디에틸 에테르 (4X30 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축시켜 생성물 (2.37g, 96%)을 얻었다. 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분할정도로 순수하였 다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)δ: 0.85 (t, 3H,J= 7.4Hz), 1.68-1.77(m, 2H), 3.70 (dd, 1H,J= 6.6Hz), 3.81 (s, 3H), 6.81(d, 1H,J = 8.2Hz), 6.90 (d, 1H,J= 8.0Hz), 6.91 (s, 1H), 7.24 (t,1H, J= 7.8Hz).
(l-에틸프로필)-[1-(3-메톡시-페닐)-프로필]-아민
건조 아세토니트릴 (2 ml) 중 아민 (150 mg, 0. 908 mmol) 용액에 3-펜타논 (O.l ml, 0.999 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (69 mg, 1.09 mmol)에 이어 초산 (0.06 ml, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 우유같은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진한 염산에 의해 반응을 중단시킨 다음 아세토니트릴을 증발시키고 잔사를 물 (15 ml)로 희석한 다음 디에틸 에테르 (2 X 8 ml)로 세척하였다. 수성상을 수산화칼륨으로 염기화시키고 디에틸 에테르 (4 X 8 ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조, 여과 및 농축시켜 아민 (100 mg, 47%)으르 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)δ: 0.77 (t, 3H, J = 7.4Hz), 0.83 (m, 6H), 1.25-1.85 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.83(d, 1H,J = 8.2Hz), 6.86(d, 1H, J = 8.0Hz), 6.88 (s, 1H), 7.24 (t, 1H,J = 7.8Hz).
3-[1-(1-에틸-프로필아미노)-프로필]-페놀
아르곤 하, 건조 디클로로메탄 (l ml) 중 -10 0℃에서 2차 아민 (98 mg, 0.416mmol) 용액에, 디클로로메탄 (1.25 ml, 1.25mmol) 중 보론 트리브로마이드 1M 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달한 후, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중단시키고, 디클로로메탄 (3 X lO ml)으로 추출한 다음 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축시켜 페놀 (64 mg,70%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)δ: 0.76 (t, 3H,J = 7.4Hz), 0.79-0.86 (m, 6H), 1.29-1.91 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, 4.9Hz), 6.69 (d,1H, J = 7.7Hz), 6.73 (s, 1H), 6.76 (d, 1H,J = 7.6Hz), 7.16 (t, 1H,J = 7. 8Hz).
C. 4-[(1-에틸프로필아미노)-메틸]-2-히드록시벤조니트릴
Figure 112006056503212-pct00081
4-포르밀-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄설포네이트
DMF (10 ml) 중 바닐린 (500 mg, 3.286 mmol) 용액에, 탄산칼슘 (908 mg, 6,572 mmol) 및 4-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트 (1,34g, 4,929 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. Et20를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 물로 3회 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축시켰다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산/1 : 9 내지 3: 7)에 의해 정제하여 설포네이트 (880 mg, 94%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4.03 (s, 3H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.54(dd, lH,J= 1.7 및 8.2Hz), 7.59 (d, 1H,J= 1.7 Hz), 10.02 (s, 1H).
4-포르밀-2-메톡시벤조니트릴
아르곤으로 정화시킨 오븐 건조 플라스크에서, DMF (30 ml) 중 설포네이트(880 mg, 3,096 mmol), 시안화아연 (1,454 g, 12,385 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (537 mg, 0,464 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 Et2O를 첨가하고 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조, 여과하여 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산/3: 7)로 정제하여 니트릴 (280 mg,56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 4.11 (s, 3H), 7.68 (dd, 1H, J= 1.2 및 7.7 Hz), 7.72 (d, lH,J= 1. 2 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 10.14 (s, 1H).
4-포르밀-2-히드록시벤조니트릴
니트릴 (280 mg, 1.737mmol) 및 피리딘 히드로클로라이드 (과량)의 혼합물을 교반하고 30분간 환류시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 10% HC1로 3회 세척하고 건조, 여과 및 농축시켜 조질의 히드록시니트릴 (230 mg, 90%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 7.58 (d, 1H, J= 6.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7. 88 (dd, 1H, J= 2.1 및 6.2 Hz), 10.07 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
4-[(1-에틸프로필아미노)-메틸]-2-히드록시벤조니트릴
실온에서, 1-에틸프로필아민 (729 μL, 6.253 mmol) 및 NaBH3CN (196 mg, 3.126 mmol)을 CH3CN (12 ml) 중 히드록시니트릴 (230 mg, 1.563 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액의 pH를 AcOH를 이용하여 5-6으로 조정하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, CH2C12로 3차례 추출한 다음 건조 및 농축시켰다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (아세톤-헥산/4:6)에 의해 정제하여 아미노화합물 (107 mg, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 0.97 (t,6H, J= 7.5Hz), 1.65 (dt, 4H,J= 6 및 7.5 Hz), 2.73 (tt, 1H,J= 6 Hz), 3.89 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H,J= 1.3 및 8.0 Hz), 6.83 (d,1H, J= 1.3 Hz), 7.41 (d,1H,J= 8.0 Hz),
D. 3-(1-이소부틸아미노-1-메틸에틸)-페놀
Figure 112006056503212-pct00082
2-(3-메톡시페닐)-프로판-2-올
환류 응축기가 구비된, 불꽃 건조시킨 25 ml 들이 둥근바닥 플라스크에 0℃ 에서 3-메톡시아세토페논 (1g, 6.66mmol)을 충전시켰다. 이어서, 디에틸에테르 (4.4 ml, 13.3mmol, 3M) 중 메틸마그네슘 요오다이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분간 환류시킨 다음 0℃로 냉각하고 물 (5 ml) 및 포화 암모늄 클로라이드 (25 ml)를 연속 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 X 20 ml)로 추출하고 유기 추출물을 20% 소듐 바이설파이트 및 포화 중탄산나트륨으로 연속 세정한 다음, 건조, 여과 및 농축시켰다. 헥산 중 15% 아세톤을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 프로판-2-올 (0.832g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6)δ: 1.51 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.77(d, 1H,J = 8.1Hz), 7.07 (d, 1H,J = 7.7Hz), 7.13 (s, 1H), 7.22 (t, 1H,J = 7.9Hz).
1-(l-아지도-l-메틸에틸)-3-메톡시벤젠
아르곤 하, -5℃에서 건조 클로로프롬 (7 ml) 중 프로판-2-올 (1.16g, 6. 97 mmol) 및 소듐 아자이드 (904 mg, 13.9mmol)의 혼합물에 클로로포름 (7 ml) 중 트리플루오로초산 (2.8 ml, 36.3mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 기계적으로 교반시킨 다음 디클로로메탄 (15 ml)으로 희석하고, 수성 암모니아(30 ml)로 반응으르 중단시킨 다음, 유기상을 분리하고 수성상은 또 다른 디클로로메탄 (15 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 건조, 여과 및 농축시켰다. 헥산 중 10% 아세톤을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제함으로써 아자이드(1.3g, 97%)를 얻었다; IR (필름): 2101 (N3)cm-l;1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ 1.62(s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.87 (d,1H,J =8.OHz), 7.02 (s, 1H,), 7.13 (d,1H,J= 7.7Hz), 7.29 (t, 1H,J= 7.9Hz).
1-(3-메톡시페닐)-l-메틸에틸아민
아자이드 (1.3g, 6.8mmol)을 2-프로판올에 넣고 70℃로 가열하였다. 라니 니켈 (약 1.2 g)을 서서히 첨가하여 일단 가스 발생을 중단시킨 다음, 혼합물을 메탄올로 희석하고 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여과물을 10% 염산 수용액으로 산성화시키고, 용매를 감압 증발시켜 수성 잔사를 디에틸에테르 (2 X 15 ml)로 세척하고, 수산화칼륨으로 염기화시킨 다음 디에틸에테르 (4X15 ml로 추출하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축시켜 아민 (638 mg, 57%)을 얻었으며, 이것은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한 것이었다. 1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ: 1.49 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 6.79 (d, 1H,J= 8. 0Hz), 7.05-7.07 (m,2H,), 7.25 (t, 1H,J= 8.3Hz).
이소부틸-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-아민
건조 아세토니트릴 (1 ml) 중 아민 (50 mg, 0.303 mmol) 용액에 이소부티르알데히드 (0.03 ml, 0.333mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (23 mg, 0.363mmol)을 첨가한 다음 초산 (3-4 방울)을 첨가하였다. 우유같은 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진한 염산으로 반응을 중단시킨 다음 감압 하에 아세토니트릴을 증발시키고 잔사를 물 (lO ml)로 희석한 다음 디에틸 에테르 (2 X 5 ml)로 추출하였다. 수성상을 수산화 칼륨을 이용하여 염기화하고 디에틸에테르로 추출하였다 (4 X 5 ml). 결합된 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축시켜 이소부틸아민 (67 mg, 100%)을 얻고 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ: 0.88 (d, 6H,J = 6.6Hz), 1.49 (s, 6H), 1.63-1.69 (m, 1H), 2.11 (d, 2H, J = 6.8Hz), 3.81 (s, 3H), 6.78 (d, 1H,J= 7. 9Hz), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J = 8.1Hz).
3-(1-이소부아미노-1-메틸에틸)-페놀
디클로로메탄 (0.95 ml, 0.95mmol) 중 삼브롬화붕소 1M 용액을 아르곤 하, -10℃에서, 건조 디클로로메탄 (1 ml) 중 이소부틸아민 4 (70 mg, 0.316mmol) 용액에 서서히 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 다음, 실온에서 90분간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨으로 반응을 중단시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 추출한 다음 유기 추출물을 건조, 여과 및 농축시켜 페놀 (49 mg, 75%)을 얻고, 이를 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz,메탄올-d4) δ: 0.89 (d, 6H,J = 6.7Hz), 1.49 (s, 6H), 1.62-1.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H,J = 6.8Hz), 6.71 (d, 1H,J =8.0Hz), 6. 88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.17 (t,1H,J= 7.9Hz).
E. 3-피페리딘-2-일-페놀 초산염
Figure 112006056503212-pct00083
3-피리딘-2-일-페놀
바이알에서, DMF (4 ml) 중, 인산칼륨 (1.28 g, 6 mmol), 2-브로모-피리딘 (0.2 ml, 2 mmol), 3-히드록시-페닐붕산 (338 mg, 2.4 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 정화시키는 한편 15분간 교반하였다. Pd(PPh3)4 (235 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고 바이알을 밀봉하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 가열하고 혼합물을 물 (l ml)로 반응 중단시켰다. 10% HCl을 이용하여 pH를 7-8로 조정하면 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합 유기상으르 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (35 ml) 중 잔사를 식염수 (5 x 20 ml) 및 물 (25 ml)로 세척한 다음 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물 (300 mg, 88 %)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 6.92 (ddd, 1H,J = 8.0, 2.5 & 0.9 Hz), 7.32(m, 2H), 7.59 (ddd, 1H,J = 7. 8, 2.5 & 1.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 2.3 & 1.9Hz), 7. 88 (m, 2H), 8.49 (s, 1H,OH), 8.66 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.7 & 1. 0 Hz).
3-피페리딘-2-일-페놀 초산염
초산 (10 ml) 및 산화백금 (60 mg, 20 % w/w) 중 피리딘 (300 mg, 1.75 mmol)을 실온에서, 수소 분위기 하에 교반하였다. 5시간 후, 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 이어서 여과액을 농축하여 조질의 염을 396 mg 얻었다. 디클로로메탄 : 메탄올 (90:10)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 초산염(300 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 2.75 (dt, 1H, J = 11.5 & 2.4 Hz), 3.13 (dd, 1H,J = 9.8 & 2.4 Hz), 3.52 (dd, 1H,J= 10. 5 & 2.3 Hz), 6. 68 (dd, 1H,J = 8.0 & 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.10 (t, 1H,J = 7.8 Hz).
실시예 XVI
4-아자-디히드로테스토스테론 유도체의 합성
이 합성 공정을 반응식 46에 나타내었다.
Figure 112006056503212-pct00084
a)QcBtcAeOH ; b) Nal, 아세톤, 환류; c) 1) LAH, THF, 2) MnOz,CH2CI2 ; d) AcCl, 피리딘, CH2Cl2; e)NaI04, Na2CO3, t-BuOH/H2O, 70℃; f) 1)CH3NH2, (CH2OH)2, 175℃, 2) PtO2, AcOH, 50 psi, H2, 60℃, 3) TBDMSCI, Et3N, DMAP, CH2Cl2 ; 9) 1) TPAP, MNO, CH2Cl2, 2) TBAF, THF, 3)PPh3,CBr4, CH2Cl2 ; h) 1) 서브-페놀, Cs2CO3, DMF, 80℃, 2) NaBH4, MeOH, 0℃
디브로모케톤 65
빙초산 (30 ml) 중 락톤 116 (529 mg, 1.67 mmol)의 용액에 초산 중 30% 브롬화수소를 몇 방을 가하고 실온에서 초산 (5 ml) 중 브롬 (0.18 ml, 3.49 mmol)을 서서히 첨가하였다. 1시간 후, 30% 브롬화수소 몇방울을 다시 첨가하고 이 혼합물을 24시간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 고체를 여과에 의해 회수하고 진공 건조시켰다. 조질의 화합물을 추가 정제하지 않고 사용하였다 (793 mg). 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 1.29 (s, 3H), 2.27 (d, 1H,J = 18 Hz), 2.55 (d, 1H,JAB = 18 Hz), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.06 (d,1H, J = 7 Hz), 5.12 (d, 1H,J= 13 Hz), 5.20-5.30 (m, 1H).
에논 66
아세톤 (30 ml) 중 조질의 화합물 129 (793 mg, 1.67 mmol) 및 소듐 요오다이드 (1.0 g, 6.67 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 소듐 브로마이드를 여과하고 여과액을 비점에서 24시간 동안 가열하였다. 아세톤을 감압 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 5% NaHSO3, 식염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (헥산:아세톤 8:2) 282 mg (54% 2 단계)의 화합물 130을 얻었다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 1.24 (s, 3H), 2.31 (d, 1H,JAS =1 Hz), 2.56 (d, 1H, JAB = 18Hz), 4.54 (dd, 1H,J = 8.4 & 1.6 Hz), 5.65 (s, 1H).
디올 131
CH2C12 (5 ml) 중 에논 130 (146 mg, 0.46 mmol)의 냉각 용액 (0℃)에 LAH (60 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 하룻밤 지난 후, 로셀염 (0.5 M) 용액을 이용하여 0℃에서 반응으르 중단시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 식염수로 세척, 건조 한 후 농축시켰다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (148 mg). 디클로로메탄 (10 ml) 중 트리올 (148 mg, 0.46 mmol)의 교반 용액에 MnO2 (400 mg, 4.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 과량의 MnO2 (400 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고 이 용액을 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드 상에서 여과하고 농축시켜 잔사를 얻고 이를 실리카 겔 (헥산:아세톤, 7:3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50 mg (34% 2단계)의 디올 131을 얻었다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 1.24 (s, 3H), 3.60-3. 68 (m, 2H), 3.70-3. 85 (m, 1H), 4.40-4. 45 (m, 1H), 4.88 (d, 1H,J= 5.1 Hz), 5.63 (s, 1H).
디아세톡시-에논 132
CH2C12 (12 ml) 중 디올 131 (195 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 피리딘(0.3 ml, 3.71 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.18 ml, 2.52 mmol)르르 연속적으로 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 NH4C1 용액에 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 조질의 화합물을 실리카 겔 헥산:아세톤, 8:2) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 154 mg (63 %)의 생성물 132를 얻었다. 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 1.26 (s, 3H), 2.02 (s,3H), 2.04 (s, 3H), 4.18-4. 29 (m, 1H), 4.30-4. 45(m, 1H), 4.64 (t, 1H,j = 8.3 Hz), 4. 88 (d, 1H, J=5. 1 Hz), 5.64 (s, 1H).
세코-산 133
2-메틸-2-프로판올 (4 ml) 중 화합물 132 (154 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Na2CO3 (60 mg, 0.56 mmol) 및 몇 방울의 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서, H20 (4 ml) 중 KMn04 (5 mg, 0.03 mmol)와 NaIO4 (410 mg, 1.91 mmol)와의 혼합물 (70℃로 예열됨)로 처리하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 10% HCl로 산성화 (pH = 4)시켰다. 수층을 디에틸 에테르로 추출하고, 식염수로 세척, 건조 및 증발시켰다. 조질의 화합물 133을 추가 정제 없이 사용하였다(156 mg). 1H NMR (400MHz, 아세톤-d6) δ: 1.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.62-2.73 (m, 1H), 4.20-4.28 (m,1H), 4.33-4.42 (m,1H), 4.66 (t,1H,J= 8. 3 Hz).
아자스테로이드 134
에틸렌 글리콜 (4 ml) 중 생성물 133 (156 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에서 메틸아민을 15분간 기포발생시켰다. 이 혼합물을 175℃까지 점진적으로 승온시키고 이 온도에서 15분간 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 식염수로 세척한 다음 건조 및 진공 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산: 아세톤: 6:4)을 통해 여과하여 탈보호된 아자스테로이드 51 mg을 고체로서 얻었다. 이 아자스테로이드를 50 psi의 H2에서 10% PtO2 존재 하에 빙초산 3 ml 중 60℃에서 수소첨가시켰다. 4시간 후, 용액을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 증발 건조시켰다. 조질의 생성물을 CH2C12 (3 ml) 및 Et3N (0.05 ml, 0.35 mmol)에 용해시켰다. 촉매량의 DMAP 및 3차 부틸ㄹ디메틸실릴 클로라이드 (40 mg, 0.26 mmol)을 상기 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 식염수로 세척, 건조 및 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산; 아세톤: 5:5) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 8.5 mg (3 % 5 단계)의 생성물 134를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.12 (s, 3H), 0.13 (s,3H), 0.92 (s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.40-2.45 (m,1H), 2.94 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H,J = 12.6 & 3.4 Hz), 3.62 (t,1H,J=8.5 Hz), 3.77-3.82 (m,1H), 4.00-4.04 (m,1H).
브로모아자스테로이드 135
CH2C12 (1 ml) 중 아자스테로이드 134 (8.5 mg, 0.02 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-메틸모르폴린-N-옥사이드 (4 mg, 0.03 mmol) 및 촉매량의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트를 첨가하였다. 1시간 후, 이 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (헥산: 아세톤; 6:4) 상에서 여과하여 17-케토 생성물을 얻었다. 이 17-케토아자스테로이드를 THF (2 ml)에 용해시키고 n-테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (0.08 ml, 0.08 mmol)으로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 식염수로 세정한 다음 건조 및 농축시켰다. 조질의 화합물을 0℃에서 CH2C12 (2 ml)에 용해시키고 트리페닐포스핀 (15 mg, 0.05 mmol) 및 사브롬화탄소(20 mg, 0.06 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응은 30분 후에 종결되었으며 혼합물을 실리카 겔 (헥산: 아세톤; 7:3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 8 mg (79% 3 단계)의 브로모화합물 135를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ: 0.96 (s, 3H), 2. 88 (s, 3H), 3.10-3. 25 (m, 2H), 3.40-3. 50 (m,1H).
EM-6549
DMF(1 ml) 중 브로모화합물 135 (8 mg, 0.02mmol), 1-(3'-히드록시페닐)-N- (3-펜틸)-프로필아민 (13 mg, 0.05 mmol) 및 CS2CO3 (15 mg)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수로 세척, 건조 및 농축하였다. 0℃에서 잔사를 MeOH (1 ml)에 용해시키고, 1.5 당량의 NaBH4를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 30분 후, 포화 염화암모늄을 이용 하여 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 식염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 (헥산:아세톤; 4:6) 및 (CH2Cl2 : MeOH; 9.5 : 0.5) 상에서 2회 연속 플래쉬 크로마토그래피로 EM-6549를 정제하여 5 mg (46 % 2 단계)의 순수한 화합물 9를 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.90 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.94(s, 3H), 3.19 (dd, 1H,J = 12.6 & 3.2 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.74 (t, 1H,J = 8.5 Hz), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz).
실시예 XVII
테스토스테론 유도체의 합성
이 합성 공정을 반응식 47에 나타내었다.
Figure 112006056503212-pct00085
화합물 137
프레그네놀론 136 (25g, 0.079Mol)을 반응식 31의 공정에 따라 처리하여 아 실화 화합물 137 (27.7g, 98%)을 얻었다; 5.36 (br. d, 1H, J = 5 Hz), 4.57-4.62 (m, 1H), 2.53 (t,1HJ = 9 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
반응식 31의 공정에 따라 처리하여 화합물 138을 99% 수율로 제조하였다. 가수분해에 아세톤 대신 1,4-디옥산을 사용하였다: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.36 (d,1ho=5 Hz), 4.56-4.63 (m, 1H,), 2.04 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
반응식 31의 공정에 따라 처리하여 화합물 139를 51% 수율로 얻었다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.36 (d, 1H,J = 5 Hz), 4.58 (m, 1H), 2.72 (t, 1H,J =J = 9 Hz), 2.54 (dt,1H, J1 = 13 Hz,J2 = 3 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1. 02 (s, 3H).
화합물 140
Et20 (250 ml) 및 초산(75 ml)의 혼합물 중 초산칼륨 (14g, 0.143Mol)과 화합물 139 (5g, 0.013Mol)의 빙냉 용액에 초산 (75 ml) 중 브롬 (1.07 ml, 0.021Mol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 분주액을 1H NMR 처리하자 반응이 완결된 것으로 나타났다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고 고체 KOAc의 대부분을 여과에 의해 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 잘 헹구고 여과액을 진공 농축하여 ㅆ다. 결과적인 시럽을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% Na2S2O3, 식 염수로 세척하고 건조 (mgSO4)로 건조시키고 농축시켜 7.1g의 디브로모-화합물 140을 얻고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.43-5.51 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H, J1 = 4 Hz, J2= 2 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
화합물 141
과산화수소 50% 용액 (43. 8 ml, 0.644Mol)을 에틸 아세테이트 (4 x 25 ml)로 추출하고, mgSO4로 건조시킨 다음, 온도가 10-12℃ 미만으로 유지되는 비율로, 200 ml 디클로로메탄 중 무수 트리플루오로초산 (9l ml, 0.644Mol)의 차가운 용액에 적가하였다. 1시간 숙성시킨 후, 화합물 140 (7g, 0.013Mol)을 혼합물에 직접 첨가하고 냉각 배쓰를 제거하여 온도를 27-28℃가 되도록 하였다. 1시간 후, 반응을 TLC를 실시하고 2시간 후 종결하였다. 혼합물을 500 ml의 디클로로메탄으로 희석하고, 냉각한 다음 격렬하게 교반하면서 NaHCO3의 포화 용액을 서서히 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기상을 Na2S2O3 5% 용액, 식염수로 세척하고 mgSO4로 건조시켰다. 유기층을 과산화물의 존재 여부에 대해 시험하고 (Quantofix 과산화물 테스트 스틱, Aldrich), 감압 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/EtOAc 7:3) 상에서 정제하여 4.65g (64%)의 순수한 화합물 141을 얻었다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.43-5.49 (m, 1H), 4.89(dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 =7 Hz), 4.81 (dd, 1H,, J1 = 4 Hz, J2 = 2 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
화합물 142
0℃에서, 초산 (15 ml)과 에틸 에테르 (15 ml)의 혼합물 중 화합물 141 (587 mg, 1.05x10-3Mol)의 교반 용액에, 아연 분말 (137 mg, 2.1x10-3Mol)을 첨가하고 냉각 배쓰를 제거하였다. 2시간 후, 분주액을 1H NMR 처리하자 반응이 완결된 것으로 나타났다. 셀라이트를 통해 여과하고, NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, mgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 화합물 142 (416 mg, 99%)를 얻고 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.34 (br. s, 1H), 4.85 (dd, 1H, J1 = 10 Hz, J2 = 7 Hz), 4.54-4.62 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H),1. 00 (s, 3H).
화합물 143을 반응식 11의 공정에 따라 정량적 수율로 얻었다: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.35 (t,1H, J = 2 Hz), 4.55 (dd, 1H,J1 = 8 Hz, J2 = 2 Hz), 3.49-3. 57(m, 1H), 0.97 (s, 3H).
화합물 144
화합물 143 (1.3g, 3.16xlO-3Mol) 및 시클로헥산 (3.2 ml, 0.032Mol)을 톨루엔 150 ml에 용해시키고 Dean-Stark 트랩을 이용하여 혼합물을 환류시킴으로써 약 15 ml의 톨루엔을 제거하였다. 용액을 알루미늄 이소프로폭사이드 (775 mg, 3.79 x 10-3 Mol) 첨가를 위해 비점 바로 미만의 온도로 냉각하고 첨가 후, 3시간 동안 계속 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 60 ml의 10% HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 식염수로 세척한 다음 mgSO4로 건조 및 농축시켰다. 격렬하게 교반하면서 유성상을 헥산으로 희석하여 담황색 고체를 얻고 이를 여과에 의해 제거하고 헥산으로 헹군 다음 건조시켜 1.27g (99%)의 순수한 화합물 144를 얻었다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.75 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H, J1=8 Hz, J2=2 Hz), 1.16 (s, 3H).
화합물 145를 반응식 31에 설명된 방법을 이용하여 화합물 144로부터 제조하였다; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5.30-5.32 (m, 1H), 5.2 (s,1H,), 3.8-3.9 (m, 4H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 1.09- 1.10 (m, 1H).
Figure 112006056503212-pct00086
조건: a)i-Pr mgCl, CH3CH2CHO, THF, 실온, 57%; b) 1)CH3SO2CI, Et3N, 0℃ 내지 실온, CH2Cl2, 시클로헥실아민 또는 모르폴린, K2CO3, DMA, 실온, 30% (2 단계); c) TMAH Al2Cl7, CH2Cl 실온 내지 환류, 85%;
화합물 149
실온에서 25 ml의 THF 중 3-브로모-5- 메톡시피리딘 148의 용액 (940 mg, 5.0 mmol)을 5 ml의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2M)로 처리하였다. 2시간 후, 0.72 ml의 프로피온알데히드 (10.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 물로 반응 중단시키고, Et2O로 추출한 다음 식염수로 세척하고 Na2SO4로 건조 및 증발시켰다. 화합물 149를 실리카 겔 (헥산/아세톤(8:2)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 정제함으로써 476 mg (57%)의 알코올 149을 얻었다; 1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ: 8.16-8.14 (m, 2H), 7. 34-7.32(m, 1H), 4.66 (q, 1H, J=5.6 Hz), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.88 (s,3H), 1.79-1.70(m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz).
화합물 150
0℃에서 25 ml의 메틸렌 클로라이드 중 476 mg (2.9 mmol)의 화합물 149의 교반 용액에, 0.6 ml (4.3 mmol)의 트리에틸아민 및 0.3 ml (3.9 mmol)의 메탄설포닐 클로라이드를 연속적으로 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 용액을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 식염수 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하였다. 조질의 메실레이트를 추가 정제하지 않고 이용하였다 (704 mg). 10 ml의 DMA 중 704 mg (2.9 mmol)의 조질의 메실레이트, 0.66 ml (5.8 mmol)의 시클로헥실아민 및 795 mg (5.8 mmol)의 K2C03의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et20로 희석하고 H2O와 식염수 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/ 아세톤 (5: 5)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 210 mg (30%)의 화합물 150을 얻었다; 1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ: 8.15-8.12 (m, 2H), 7.36-7.35(m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J=6.8 Hz), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 6H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.83 (t, 3H, J=7.4 Hz).
화합물 151
8 ml의 메틸렌 클로라이드 중 210 mg (0.85 mmol)의 화합물 150의 용액을 실온에서 0.75 ml (2.55 mmol)의 이온액 (TMAH Al2Cl7)에 첨가하였다. 이 이종의 용액을 밤새 환류하였다. 반응을 NaHCO3 포화 용액에 옮기고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 농축하였다. 조질의 페놀 151을 추가 정제하지 않고 이용하였다 169 mg (85%); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.91(d, lH, J=1.3 Hz) 7.20 (dd, 1H, J=2.1 Hz J=2.1 Hz), 3.80-3.75 (dd, 1H, J=9.6 Hz J=4.8 Hz), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.10-2. 00 (m, 1H), 1.99-1. 80 (m, 1H), 1.80-1. 50 (m, 5H), 1.25-1. 00 (m, 5H), 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz).
Figure 112006056503212-pct00087
조건: a) 151, Cs2CO3, DMF, 80℃, 51% ; b) 1) NaBH4, MeOH, 0℃ 내지 실온, 2) 아세톤/ MeOH (1:1), HCl 10%, 40℃, 79% (2 단계);
화합물 152
[0308] 54 mg (0.23 mmol)의 페놀 151 및 99 mg (0.30 mmol)의 세슘 카보네이트를 함유하는 1.5 ml의 DMF 중 65 mg (0.15 mmol)의 브로모 화합물 122의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 5% NaOH, H2O 및 식염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2S04로 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (헥산/아세톤 (7:3)) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 45 mg(51%)의 화합물 152를 얻었다; 1H NMR (400MHz, CD3COCD3) δ: 8.12-8.08 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.00-3.80 (m, 5H), 3.80-3.70(m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 42H).
EM-7093
0℃에서 1.5 ml의 메탄올 중 45 mg (0.078 mmol)의 화합물 152의 용액을 1 당량의 소듐 보로하이드라이드로 처리하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 1 ml의 아 세톤 및 1 ml의 10% HC1을 첨가하였다. 40℃에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고 디에틸 에테르로 추출하고, 결합된 유기층을 식염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 조질의 화합물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2C12/MeOH (95:5)) 정제하여 EM-7093을 백색 고체로서 얻었다: 수율 33 mg (79%); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.17-8.15 (m, 1H), 8.06-8.04(m,lH), 7.52-7.50(m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.35-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 41H).
Figure 112006056503212-pct00088
조건: a) 분자체 4 A, TMSCN,(CH3)2NCOCl, DCM, 0℃-실온, 16 시간; b) Et mgBr, 벤젠:에테르 (1:1), 0℃-실온, 2시간; c)NaBH4, MeOH, 0℃-실온, 2시간; d) Et3N, CH3SO2Cl, DCM, 0℃-실온, 2시간; e) 알킬아민, CH3CN, 60-80℃, 16-24 시간; f)Me3NHAl2Cl7, DCM, 45℃, 16 시간.
2-시아노-4-메톡시피리딘 153
DCM (ml) 중 4-메톡시피리딘-N-옥사이드 히드레이트 (1.25 g, 10 mmol)의 용액에 분자체 (4 A, 3 g, 300 mg/mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 얻어진 현탁액을 0℃에서 냉각하고 트리메틸실릴 시아나이드 (1.6 ml, 12 mmol) 및 N,N-디메틸 카바모일 클로라이드 (1 ml, 10.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 마지막으로, 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 디클로로메탄 (80 ml) 및 탄산칼륨 수용액 (1 M,70 ml)으로 희석하였다. 혼합물 pH 10-12에서 디클로로메탄 (3 x 80 ml)으로 추출하였다. 결합 유기상을 무수 마그네슘 설페이트를 이용하여 여과에 의해 건조시키고, 여과액을 농축시켜 1.2 g의 조질의 생성물을 얻었다. 헥산:아세톤 (95:05 내지 70:30, 5 % 구배) 을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 1.023 g (76 % 수율)의 시아노피리딘 18을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (아세톤 d6) δ : 4.01 (s, 3H, OCH3), 7.27 (dd, 1H,J= 5.8 & 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H,J= 2.6 Hz), 8.54 (d, 1H, J = 5.8 Hz).
2-프로파노일-4-메톡시피리딘 154
0℃로 냉각시킨 벤젠: 에테르 (20 ml, 1: 1, v/v) 중 2-시아노-4-메톡시피리딘 153 (503 mg, 3.75 mmol)의 용액에 THF 중 Et mgBr (5 ml, 5 mmol)의 1M 용액을 적가하고 이 혼합물을 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 4시간 후, 반응 플라스크 를 다시 0℃로 냉각하고, 2.3 ml의 염산 (10%)을 적가하고 다시 5분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄 (80 ml) 및 물 (60 ml)에 붓고 수층의 pH를 10% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 10으로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 80 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 무수 MgS04 여과에 의해 건조시키고 여과액을 농축시켜 694 mg의 조질의 케톤 154를 얻었다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다; 1H NMR (아세톤 d6) δ: 1.14 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.20 (q, 2H,J = 7.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H,J = 5.6 & 2.6 Hz), 7.50 (d, 1H,J = 2.6 Hz), 8. 52 (d, 1H,J = 5.6 Hz).
2-프로필-(1'-올)-4-메톡시피리딘
0℃에서 메탄올 중 케톤 154 (694 mg)의 교반 용액에 NaBH (430 mg, 11.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 2시간 후, 5 ml의 아세톤 및 3 ml의 10% HCl을 첨가하여 반응을 중단하였다. pH 10에서 (10% NaOH를 더 첨가하여) 혼합물을 에틸 아세테이트로 (100 ml) 추출하고 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 694 mg의 알코올을 조질의 생성물로서 얻었다. 헥산: 아세톤 (95: 05 내지 70:30, 5% 구배)를 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 572 mg (91 % 수율, 2 단계)의 화합물 155을 얻었다 ; 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0. 92 (t, 3H,J = 7.4 Hz), 1.61-1.90 (2m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 4.50-4.59 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H,J = 5.7 & 2.6 Hz), 7.04 (d, 1H,J = 2.6 Hz), 8.52 (d, 1H,J = 5.7 Hz).
2-프로필-(1'-메틸설포닐)-4-메톡시피리딘 156
0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 2차 알코올 155 (195 mg, 1.17 mmol) 및 트리에틸아민(250 L, 1.80 mmol)의 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 (120 μL, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 pH 10으로 조정함으로써 포화 NaHCO3로 반응을 중단시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)으로 추출하고 물 (3 x 15 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 여과 정제한 다음 농축시켜 메실레이트 156를 정량적 수율 (313.4 mg)로 얻었다 ; 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.96 (t, 3H,J = 7.4 Hz), 2.01-2.10(m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.48 (t, 1H,J= 7. 0 Hz,), 6.93 (dd, 1H,j = 5.7 & 2.6 Hz), 7.10(d, 1H,J = 2.6 Hz), 8.40 (d, 1H,J = 5.7 Hz).
아민 157
반응 바이알 중 메실레이트 56 (53 mg, 0.215 mmol) 중 아세토니트릴 (3 mL)의 용액에 1-에틸프로필아민 (165 μL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 바이알을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (80 ml) 및 물에 붓고 NaHCO3의 포화 용액을 이용하여 pH를 10으로 조정하였다. 유기 추출물 (3 x 80 ml 디클로로메탄)을 결합시키고 MgSO4로 여과 건조시켰다. 여과액을 농축시켜 32.3 mg의 소망하는 아민을 얻었다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.79 및 0.86 (3t, 9H,J = 7.4 Hz), 1.21-1.40 (2m, 2H), 1.41-1.66 (2m,4H), 2.06-2.08(m, 1H), 3.65 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 3.88 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H,J = 5.7 & 2.6 Hz), 6.99(d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.33 (d, 1H,J = 5.7 Hz).
페놀 158
반응 바이알 중 화합물 157 (33 mg, 0.136 mmol)의 디클로로메탄 (3 mL)의 용액에 갓 제조한 이온 액체 (CH3)3NH+Al2Clγ (125 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 45℃에서 밤새 교반하였다. 바이알을 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 디클로로메탄 (80 ml) 및 물에 부었다. NaHCO3의 포화 용액을 이용하여 pH를 8로 조정하였다. 유기 추출물 (8 x 80 ml 디클로로메탄)을 결합시키고 MgS04로 건조시켰다. 여과액을 농축시켜 소망하는 아민 25 mg을 얻었다. 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.83, 0.85 및 0.90 (3t, 9H, J = 7.4 Hz), 1.27-1.73 (4m, 6H), 2.25-2.28(m, 1H), 3.61 (t, 1H,J = 7.1 Hz), 6.28 (dd, 1H,J = 6.9 & 1.9 Hz), 6.35 (d, 1H,j= 1. 9 Hz), 7.80 (d, 1H,J= 6.9 Hz).
Figure 112006056503212-pct00089
조건: a) Cs2CO3, 아세톤, 50-60℃, 16 시간; b) 1) NaBH4, 0℃-실온, 2시간, 2) 10% HCl, 아세톤, 실온, 1시간.
화합물 159
자석 교반기가 구비된 6 ml 바이알에 C13-요오도에틸 스테로이드 145 (85 mg, 0.18 mmol), 4-히드록시-피리딘 158 (25 mg, 0.112 mmol), 세슘 카보네이트 (70 mg, 0.210 mmol) 및 3.5 ml 아세톤을 충전하였다. 바이알을 테플론 캡으로 밀봉하고 흑연 배쓰 상, 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)과 함께 추출 깔때기에 옮기고 디클로로메탄 (4 x 30 ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 면 패드로 여과하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 농축시켰다. 헥산: 아세톤 (85:15 내지 65:35, 5% 구배)으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피시켜 생성물을 분리하여 40 mg의 페놀-에테르 159 (64 % 수율)을 얻었다; 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.80, 0.84 및 0.86 (3t, 9H, J = 7.4 Hz), 1.07 (s, 1H), 2.40-2.60(m, 1H), 3.61 (t, 1H,J = 7.1 Hz), 3.82- 4.20(m, 6H), 5.2-5.40(m, 1H), 6.72 (dd, 1H,J = 5.6 & 1.9 Hz), 6.94 (d,1H, J = 1.9 Hz), 7.80 (d,1H, J = 5.6 Hz).
EM-7136
0℃에서 메탄올 중 케톤 159 (40 mg, 0.071 mmol)의 교반 용액에 소듐 보로하이드라이드 (1-2 mg, 과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 2시간 후, 2 ml의 암모늄 클로라이드의 포화용액으로 반응을 중단시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 40 mg의 알코올을 얻었다. 이것을 5 ml 아세톤에 용해시키고 10% 염산(0.2 ml)을 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 10% 수산화나트륨의 혼합물에 부었다. 추출 후 물로 세척하고, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 20 mg (54% 수율)의 순수 화합물 EM-7136을 얻었다. 백색 포말. 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.79, 0.84 및 0.86 (3t, 9H, J = 7.4 Hz), 1.26 (s, 1H), 2.45(m, 1H), 3.61(t,1H, J = 7.1 Hz), 3.70-3.80(m, 1H), 4.20-4.37(m, 1H) 4.60- 4.78(m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H,J = 5.6 Hz), 7.03 (dd, 1H,J = 5.6 & 2.4 Hz), 8.31 (d,1H,J = 5.6 Hz).
Figure 112006056503212-pct00090
EM-6798
자석 교반기가 구비된 6 ml 바이알을 대응하는 C13-요오도에틸 스테로이드 145 (25 mg, 0.05 mmol), 페놀계 아민 (19 mg, 0.08 mmol), 세슘 카보네이트 (33 mg, 0.11 mmol) 및 3.5 ml 아세톤을 충전하였다. 바이알을 테플론 캡으로 밀봉하고 혼합물을 흑연 배쓰 상 50℃에서 12시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서 배쓰를 제거하고 시스템을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 충전된 추출 깔때기로 옮기고, 10% NaOH를 이용하여 pH = 12로 조정하고, 디클로로메탄 (4 x 15 ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 면 패드 상에서 여과하고 마그네슘 설페이트 처리하고 33 mg의 케톤 160을 얻었다. 0℃에서 메탄올 중 케톤 (33 mg)에 소듐 보로하이드라이드 (1-2 mg, 과량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고 2시간 후, 2 mL의 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 용액을 10% NaOH를 이용하여 pH=12로 조정하고 디클로로메탄 (4 x 15 ml)으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 24 mg의 알코올을 얻었다. 이것을 5 ml 아세톤에 용해시키고, 교반하면서 10% 염산 (0.2 ml)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 10 % 수산화나트륨을 함유하는 추출 깔때기에 부었다. 추출 후 물로 세척한 후, 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 10 mg (38% 수율, 3 단계로)의 순수한 EM-6798을 얻었다; 1H NMR (아세톤 d6) δ: 0.82 (t, 3H,J = 7.4 Hz), 1.26 (s, 1H), 3.68 (t, 1H,J = 7.1 Hz), 3.76 (t, 1H,J = 8.4 Hz), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.82 (d,lH J = 7. 4Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J = 7. 4 Hz).
실시예 XVIII
디아미노 디히드로테스토스테론 유도체
이 합성 공정은 반응식 53에 설명되어 있다.
Figure 112006056503212-pct00091
조건: a) THF 중 2M Me2NH, 90%; b)에틸프로필아민, EtOH, AcOH, NaBH3CN 40%; c)BBr3, DCM,29% ; d) 페놀, 57,Cs2CO3, DMF, 60%; e) 1) NaBH4, MeOH, 2) 아세톤, 10% HCl, 72%.
케토-아민 161
테트라히드로퓨란 (40.0 ml) 중 2-브로모-3'-메톡시아세토페논 (2.00 g, 8.73 mmol)의 용액에 테트라히드로퓨란 (40.0 ml, 78.6mmol) 중 디메틸아민 2M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 중탄산나트륨의 교반 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물 (1.52 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:)7.56 (d, 1H, J=7 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7 Hz), 7.13(d, 1H, J=7 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.81, (s, 2H), 2.43 (s, 6H).
디아민 162
에탄올 중 에틸프로필아민 (0.800 ml, 6. 83 mmol)의 용액에 초산 (0.456 ml, 7.08 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 65℃에서 15분간 교반한 다음, 에탄올 (1.0 mL) 중 케톤 161 (440 mg, 2.28 mmol)을 첨가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (429 mg, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완류 하에 밤새 교반하였다. 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 정제하여 순수한 화합물 162 (240.0 mg,40%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤 d6) δ: 7.20 (t, 1H, J=7 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.97(d,1H, J=7 Hz), 6.77(d, 1H, J=7 Hz), 3.89 (dd, 1H, J=6 Hz), 3.78 (s, 1H), 2.39 (t, 1H,J=ll Hz), 2.10, (s, 6H), 2.052. 10 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.18-1.35, (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).
페놀계 디아민 163
디클로로메탄 (10.0 ml) 중 디아민 162 (85.0 mg, 0.321 mmol) 용액에 0℃ 에서 보론 트리브로마이드의 1M 용액 (0.964 ml, 0.964 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 20분간 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 디클로로메탄 중 5% 내지 10% 메탄올의 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 163 (23.0 mg, 29%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.13 (t, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H,J=8 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, 1H,J=8 Hz), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.32 (t,1H,J=ll Hz), 2.28 (s, 8H), 1.43-1.53(m, 2H), 1.21-1.40 (m, 2H), 0.88 (t, 3H,J=7 Hz), 081 (t, 3H, J= 7 Hz).
화합물 164
디메틸포름아미드 (1.0 ml) 중 페놀 163 (22.0 mg, 0.0879 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (86.0 mg, 0.264 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 10분간 교반하고 브로모스테로이드 (86.0 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 디클로로메탄 중 1% 내지 5% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 164 (31.0 mg, 60%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.21 (t, 1H, J=7 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.92(d, 1H, J=7 Hz), 6.71 (d, 1H, J=7 Hz), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.90-3.95 (m,1H), 2. 28 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J=7 Hz), 0.82 (t, 3H, J=7 Hz).
EM-7118
메탄올 (2 ml) 중 케톤 164 (45.0 mg, 0.00756 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 (86.0 mg, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 승온시키고 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤 (2 ml) 및 10% 염산 수용액 (2 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 디클로로메탄 중 1% 내지 5% 메탄올을 이용하여컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 EM-7118 (30.0 mg,72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.21 (t, 1H,J=7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=7 Hz), 6.80 (d, 1H, J=7 Hz), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, lH), 3.85- 3.90 (m, 1H), 3.65 (t, 1H, J=7 Hz), 2.28 (s, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.81-0.88(m, 6H).
실시예 XIX
아미노 메톡시 디히드로테스토스테론 유도체의 합성
이 합성 공정은 반응식 54에 나타내었다.
Figure 112006056503212-pct00092
조건: a) n-BuLi, THF, -78℃, 60%; b) LAH, THF, 75%; c) MsCl, Et3N, DCM, 99%; d) 시클로헥실아민, DMF, 42%; e) BCl3, DCM, 0℃, 59%; f) 122, Cs2CO3, DMF, 60%; g) 1) NaBH4, MeOH, 2) 아세톤, 10% HCl, 86%.
케톤 165
-78℃에서 테트라히드로퓨란 (12.0 ml) 중 3-브로모이소프로폭시벤젠 (1.33 g, 6.20 mmol) 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 (2.72 ml, 6.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물 -78℃에서 15분간 교반하고, 테트라히드로퓨란 (2.0 ml) 중 바인레브 (Weinreb) 아미드 (908 mg, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슐 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 165 (761.0 mg,60%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ: 7.53 (d, 1H,J=8 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.42(t, lH, J=7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.32 (d, 6H,J=6 Hz).
알코올 166
테트라히드로퓨란 (12.0 mL) 중 케톤 165 (761 mg, 3.65 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라히드로퓨란 (5.50 ml, 15.5 mmol) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반 한 다음, 로쉘염 용액을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 20 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카 겔 (50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 166 (670 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤)δ: 7.21 (t,1H, J=8 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d,1H, J=8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.26 (d, 1H, J=4 Hz), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.33 (s,3H), 1.30 (d, 6H, J=6 Hz).
메실레이트 167
디클로로메탄 (3.0 mL) 중 알코올 166 (670 mg, 3.20 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.9 ml, 6.40 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.32 ml, 4.16 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄 (3 X 20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물 167 (957 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ: 7.32(t, lH, J=8 HZ), 6.98 (s, 1H), 6.97 (d, lH, J=8 Hz), 6.92(d, lH, J=8 Hz), 5.60-5.65 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 3.58- 3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J=6 Hz).
아민 168
디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중 메실레이트 167 (100 mg, 0.350 mmol) 용액에 시클로헥실아민 (0.120 ml, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 순수한 화합물 168 (40.0 mg,42%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,MeOD) δ: 7.20 (t,1H, J=8 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=5 Hz), 3.31 (s, 3H) 3.20-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.30 (d, 7H, J=6 Hz), 1.05 (m,5H).
페놀 169
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 아민 168 (40.0 mg, 0.137 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (0.288 ml, 0.289 mmol) 중 보론 트리클로라이드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분간 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조 및 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 (70% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 169 (20.0 mg, 59%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz,MeOD) δ: 7.12 (t, 1H, J=8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=5 Hz), 3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H) 1.60-1.45 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 5H).
화합물 170
디메틸포름아미드 (1.0 mL) 중 페놀 169 (20.0 mg, 0.0778 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (39.0 mg, 0.121mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 10분간 교반하고 브로모스테로이드 (22.0 mg, 0.0517 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 교반하였다. 10% NaOH의 수용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세 테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시켜 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 겔 (50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 170 (19.0 mg, 60%)을 얻었다.
EM-6972
메탄올 (2 mL) 중 케톤 170 (24.0 mg, 0.04 mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드 (4.5 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 승온시키고 30분간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤 (2 ml) 및 10% 염산(2 ml) 수용액에 용해시켰다. 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가하고 이 생성물을 에틸 아세테이트 (3 X 15 ml)로 추출하였다. 유기층을 결합하고, 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 실리카 (100% 에틸 아세테이트)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 EM-6972 (19.0 mg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ: 7.21(t, lH,J=8 Hz), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d,1H, J=8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 4.43- 4.62 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.71 (t, 1H, J=7 Hz), 3.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
실시예 XX
모르폴리노 디히드로테스토스테론 유도체의 합성
Figure 112006056503212-pct00093
벤즈알데히드 171
200 ml의 둥근 바닥 플라스크에 40 mL의 아세토니트릴 중 4g (32.8mmol)의 3-히드록시벤즈알데히드, 4.3 ml (36mmol)의 벤질브로마이드 및 12.8g (39.3mmol)의 세슘 카보네이트를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 다음 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 50 ml의 에틸 아세테이트에 취하고 20 ml의 중탄산나트륨 포화수용액, 20 ml의 1N 수산화나트륨 수용액 및 20 ml 식염수로 연속 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 화합물 171을 정량적 수율로 얻었다. 이것은 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.13 (s, 2H), 7.34-7.50 (m, 9H), 9.96 (s, 1H).
벤질아민 172
둥근 바닥 플라스크 중 알데히드 171 (3g, 22.0 mmol)을 CHC13 (60 ml)로 희석하였다. 2-아미노부탄-l-올 (2.08 ml, 22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 트리메틸실릴시아나이드 (5.5 ml, 44.1mmol)를 첨가하고 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 반응을 40 mL의 10% HCl 수용액으로 중단시키고 1시간 교반한 다음 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3x30 ml)로 추출하고, 결합 유기상을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 헥산 중 20 내지 40% 아세톤을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 3.65g (53%)의 화합물 172를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.88-1.00 (2t, 3H), 1.50-1.72 (2m, 2H), 2.90-2.94 및 3.20-3.24 (2m,1H), 3.34-3.71 (m, 2H), 5.03 및 5.10 (2s, 1H), 5.14 및 5.15 (2s,2H), 7.04-7.53 (m, 9H).
메틸 에스테르 173
HC1 (30 ml) 의 포화 용액에 화합물 172 (1.4g)을 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화시켰다. 수성상을 디클로로메탄 (3x20 ml)으로 추출하고 결합 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 헥산 중 20 내지 40% 아세톤 구배를 이용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 860 mg (56%)의 화합물 173을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.87 및 0.89 (2t, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.39-3.69(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 및 4.61 (2s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.95-7. 46 (m, 9H).
디올 174
화합물 173 (860 mg, 2.50mmol)을 10 mL의 THF로 희석하고 0℃로 냉각하였다. LAH (5 ml, 5mmol, THF 중1M)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 소듐 포타슘 타르트레이트 20% 수용액 15 mL로 반응을 중단시키고 실온에서 45분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 (3xlO ml)로 추출하였다. 결합된 유기상을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과 및 농축시켰다. 조질의 디올 174 (844 mg)을 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
모르폴린 175
4 mL의 메탄설폰산에 디올 174 (400 mg)을 넣고 140℃에서 18시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 15 ml의 물로 희석하고, 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트(3xl5 ml)로 추출하였다. 결합 유기 부분을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 헥산 중 30 내지 50% 아세톤 구배를 이용하여 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 31 mg (12%)의 화합물 175를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.96 (t,3H, J = 7.5Hz), 1.59-1.77 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.78- 3.85 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H,J = 8Hz), 6.71 (d, 1H,J =8Hz), 6.90-6.92(m,2H), 7.17 (t,1H, J = 8Hz).
스테로이드 176
앞서 설명된 공지 공정에 따라, 모르폴린 175 (l mg, 0.141mmol)를 브로모스테로이드 57 (60 mg, 0.141mmol)와 커플링시켰다.
EM-7111
스테로이드 176 (22 mg)를 환원시키고 공지 방법에 따라 탈보호시킨 다음 헥산 중 40 내지 50% 아세톤 구배를 이용하여 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 15 mg (76%)의 EM-7111을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.97 (t, 3H, J =8Hz), 1.08 (s, 3H), 2.39 (t, 1H,J =17Hz), 2.48 (td, 1H,J = 17Hz), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.62-3.88 (m, 4H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.42-4.49(m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8Hz), 7.00(d, 1H, J =8Hz), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz).
약학적 조성물 실시예
전신 용도로서 바람직한 활성 화합물 EM-6549 및 국소 용도로서 활성 화합물 EM-6445를 이용한 몇가지 약학적 조성물을 다음에 예시하였으나 이러한 예시로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 다른 화합물들 또는 그의 조합 역시 EM-6549 또는 EM-6445 대신 사용될 수 있다. 활성 성분의 농도는 후술하는 넓은 범위 내에서 변동될 수 있다. 함유될 수 있는 기타 성분들의 양과 종류는 기술 분야에 공지인 것들이다.
실시예 A
주사용으로 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00119

실시예 B
국소용 로션으로 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00120

실시예 C
국소용 겔로 적합한 조성물
Figure 112013085388639-pct00121
삭제
실시예 D
정제
삭제
Figure 112013085388639-pct00122

실시예 E
젤라틴 캡슐
삭제
Figure 112013085388639-pct00123

전술한 조성에서 EM-6459 또는 EM-6445 대신 다른 항안드로겐을 사용해도 무방하다. 병용 요법의 경우, 5α 환원효소 저해제, 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 타입 5 저해제 또는 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 저해제를 중량% (다른 성분들을 그에 비례하여 감소시키면서)로 첨가할 수 있다.
실시예 F
주사용으로 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00124

실시예 G
국소용 로션으로 사용하기에 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00125

실시예 H
국소용 겔로 사용하기에 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00126

실시예 I
정제
삭제
Figure 112013085388639-pct00127

실시예 J
젤라틴 캡슐
삭제
Figure 112013085388639-pct00128

실시예 K
주사용으로 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00129

실시예 L
국소용 로션으로서 사용하기에 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00130

실시예 M
국소용 겔로서 사용하기에 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00131

실시예 N
정제
삭제
Figure 112013085388639-pct00132

실시예 O
젤라틴 캡슐
삭제
Figure 112013085388639-pct00133

실시예 P
주사용으로 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00134

실시예 Q
국소용 조성물로서 사용하기에 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00135

실시예 R
국소용 젤로서 적합한 조성물
삭제
Figure 112013085388639-pct00136

실시예 S
정제
삭제
Figure 112013085388639-pct00137

실시예 T
젤라틴 캡슐
삭제
Figure 112013085388639-pct00138

이제까지 바람직한 구체예와 실시예를 들어 본 발명을 설명하였으나 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자라면 본 발명의 범위와 응용성이 이보다 더 넓다는 것과 본 발명의 범위는 오직 첨부된 특허청구범위 또는 본 발명에 기초한 우선권 주장 (직접 또는 간접) 출원에 의해서만 한정되는 것임을 잘 이해할 수 있을 것이다.
도 1 (A: 측면도, B: 정면도)은 EM-5744 분자 주변의 전자 밀도를 나타낸 것이다. 1.75 Å 해상도 데이터로 컴퓨터화시킨 2Fo-Fc 맵을 1 σ 레벨로 도시하였다.
도 2는 hAr(LBD)-EM-5744 착화합물 구조에서 리간들 결합 캐비티를 나타낸 정전기 표면을 도시한 것이다. 정전기 전위에 따라 표면을 색칠하였다: 양성은 청색, 중성은 백색, 그리고 음성은 적색으로 나타내었다.

Claims (55)

  1. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염
    Figure 112013085388639-pct00094
    식 중, n은 1 내지 2의 정수이다;
    점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    A는 탄소 원자와 질소 원자 중에서 선택된다;
    B는 페닐렌 또는 피리딜기이다:
    R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
    R17α는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질 및 피콜릴 중에서 선택된다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택되고, 또한 R17α와 R17β는 함께 케토-산소가 될 수 있다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Y는 -CH2CH2O-이다.
    Z1은 B와 컨쥬게이트되지 않고 B로부터 1 내지 4개의 개재 원자만큼 이격된 질소 원자 또는 설폭사이드기를 부가적으로 갖는 탄화수소 부분으로서, 상기 질소 원자는 아민, 아미드, N-옥사이드, 또는 4급 암모늄염이며, Z1은 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, B는 페닐렌 및 일치환된 피리딜이고 Z1은 Y기에 대해 메타 위치에 위치하며 Z1의 질소 원자는 페닐렌 또는 일치환된 피리딜로부터 1개의 개재 원자만큼 이격되어 있는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z1은 다음 중에서 선택되는 기인 것인 화합물:
    Figure 112006056503212-pct00095
  6. 제1항에 있어서, R7은 메틸, 에틸 및 2-프로페닐 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염인 것인 화합물.
    Figure 112013085388639-pct00096
    식 중, 점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    A는 탄소와 질소 중에서 선택된다;
    R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노 로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
    R17α는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질 및 피콜릴 중에서 선택되고, 또한 R17α와 R17β는 함께 케토-산소가 될 수 있다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형성하는 C3-C7 모이어티, 아릴 및 벤질 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
  8. 제7항에 있어서, 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 염:
    Figure 112013085388639-pct00097
    식 중, 점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    R2, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R17α는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 및 피콜릴 중에서 선택된다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형성하는 C3-C7 모이어티, 아릴 및 벤질 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
  9. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112013085388639-pct00139
  10. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112013085388639-pct00140
  11. 삭제
  12. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염 중 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하여 이루어지는, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 지루, 다모증 및 안드로겐성 탈모증으로 이루어지는 질병의 치료, 또는 그러한 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한, 약학적 조성물:
    Figure 712014001984030-pct00100
    식 중, n은 1 내지 2의 정수이다;
    점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    A는 탄소 원자와 질소 원자 중에서 선택된다;
    B는 페닐렌 또는 피리딜기이다:
    R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
    R17α는 수소;플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질 및 피콜릴 중에서 선택된다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택되고, 또한 R17α와 R17β는 함께 케토-산소가 될 수 있다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Y는 -CH2CH2O-이다.
    Z1은 B와 컨쥬게이트되지 않고 B로부터 1 내지 4개의 개재 원자만큼 이격된 질소 원자 또는 설폭사이드기를 부가적으로 갖는 탄화수소 부분으로서, 상기 질소 원자는 아민, 아미드, N-옥사이드, 또는 4급 암모늄염이며, Z1은 다른 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제12항에 있어서, B는 페닐렌 및 일치환된 피리딜이고 Z1은 Y기에 대해 메타 위치에 위치하며 Z1의 질소 원자는 페닐렌 또는 일치환된 피리딜로부터 1개의 개재 원자만큼 이격되어 있는 것인 약학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, Z1은 다음 중에서 선택되는 기인 것인 약학적 조성물:
    Figure 112013085388639-pct00101
  17. 제12항에 있어서, R7은 메틸, 에틸 및 2-프로페닐 중에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염인 것인 약학적 조성물.
    Figure 112013085388639-pct00102
    식 중, 점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    A는 탄소와 질소 중에서 선택된다;
    R2, R4, R6, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R10은 없는 것이거나 또는 수소 및 메틸 중에서 선택된다;
    R17α는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질, 및 피콜릴 중에서 선택된다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형성하는 C3-C7 모이어티, 아릴, 및 벤질 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
  19. 제18항에 있어서, 다음 분자식을 갖는 것인 약학적 조성물:
    Figure 112014125961384-pct00103
    식 중, 점선은 없는 것이거나, 또는 π-결합이다;
    R2, R7 및 R16은 독립적으로 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다;
    R17α는 수소; 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있는, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 아릴, 벤질 및 피콜릴 중에서 선택된다;
    R17β는 수소, 히드록실, OR' (여기서 R'은 C1-C20 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C20 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C2-C20 아실임) 중에서 선택된다.
    X는 수소, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시아나이드, 케토-산소, 히드록실 및 NOH 중에서 선택된다.
    Z2는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 알콕시, C1-C5 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알케닐, 및 C2-C5 직쇄형 또는 분지형 알키닐 중에서 선택된다.
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-C10 직쇄형 또는 분지형 알킬, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알케닐, C2-C10 직쇄형 또는 분지형 알키닐, 또는 C3-C7 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 모이어티, 그 분자의 다른 부분과 함께 하나의 고리를 형성하는 C3-C7 모이어티, 아릴 또는 벤질 중에서 선택된다; 또는 Ra와 Rb는 질소 원자와 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 또는 Rb와 Rc는 함께 고리를 형성한다 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 시아노로 치환될 수 있음); 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 산소, 황 또는 질소 원자를 추가로 가질 수 있다.
  20. 다음 중에서 선택된 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염 중에서 선택된 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하여 이루어지는, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 지루, 다모증 및 안드로겐성 탈모증으로 이루어지는 질병의 치료, 또는 그러한 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한, 약학적 조성물:
    Figure 112013085388639-pct00141
  21. 다음 중에서 선택된 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염 중에서 선택된 1종 이상의 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하여 이루어지는, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 지루, 다모증 및 안드로겐성 탈모증으로 이루어지는 질병의 치료, 또는 그러한 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한, 약학적 조성물:
    Figure 112013085388639-pct00142
  22. 제20항에 있어서, 상기 희석제 또는 담체는 국소용으로 적합한 것인 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 희석제 또는 담체는 경구 투여용으로 적합한 것인 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제12항, 제15항 내지 제19항 및 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전립선암의 치료, 또는 전립선암의 발병 위험을 감소시키기 위한 것인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제, 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 및 안드로겐 합성효소의 저해제 중에서 선택된 1종 이상의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 및 안드로겐 합성효소의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 및 안드로겐 합성효소의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  32. 제26항에 있어서, LHRH 작용제 또는 타입 3 17β-HSD의 저해제를 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  33. 제12항, 제15항 내지 제19항 및 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양성 전립선 비대증의 치료, 또는 양성 전립선 비대증의 발병 위험을 감소시키기 위한 것인 약학 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 중에서 선택된 1종 이상의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  35. 제33항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  36. 제33항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  37. 제33항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  38. 제32항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  39. 제12항, 제15항 내지 제19항 및 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다낭성난소 증후군의 치료, 또는 다낭성난소 증후군의 발병 위험을 감소시키기 위한 것인 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 중에서 선택된 1종 이상의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  43. 제39항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  44. 제39항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  45. 제12항, 제15항 내지 제19항 및 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 여드름, 지루, 다모증 또는 안드로겐성 탈모증의 치료, 또는 이러한 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한 것인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제 중에서 선택된 1종 이상의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 5α-환원효소 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제와 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  50. 제46항에 있어서, 타입 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제의 저해제, 5α-환원효소 저해제 및 전립선 단쇄 데히드로게나제 환원효소 1의 저해제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112013085388639-pct00143
  55. 다음 분자식을 갖는 화합물 또는 그의 염의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하여 이루어지는, 전립선암, 양성 전립선 비대증, 다낭성 난소 증후군, 여드름, 지루, 다모증 및 안드로겐성 탈모증으로 이루어지는 질병의 치료, 또는 그러한 질병의 발병 위험을 감소시키기 위한, 약학적 조성물.
    Figure 112013085388639-pct00144
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