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KR101396899B1 - Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 - Google Patents

Ａｃｅ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 Download PDF

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KR101396899B1
KR101396899B1 KR1020087028784A KR20087028784A KR101396899B1 KR 101396899 B1 KR101396899 B1 KR 101396899B1 KR 1020087028784 A KR1020087028784 A KR 1020087028784A KR 20087028784 A KR20087028784 A KR 20087028784A KR 101396899 B1 KR101396899 B1 KR 101396899B1
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기울라 시미그
티보르 메체이
안젤라 베레스네 판두르
기울라 루카크스
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에지스 지오기스제르기아르 니일바노산 무코도 레스즈베니타르사사그
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Abstract

R1이 아릴 또는 알킬이고; R2가 알킬이고; R3가 알킬 또는 아르알킬인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 약학적 중간체이고, 이는 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 정의는 본 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같음)과 2 몰당량 이상의 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, X는 할로겐 또는 3차 부틸옥시카르보닐옥시기이고, R3는 본 발명의 상세한 설명에 기재된 바와 같음)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 공지된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 본 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같음)은 화학식(Ⅰ)의 화합물과 염화티오닐을 반응시킴으로써 제조된다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 약학적 활성 성분의 합성, 특히 ACE-억제제, 예를들어 에날라프릴, 페린도프릴 또는 라미프릴의 제조에 유용한 신규한 중간체이다.

Description

ＡＣＥ-억제제의 합성에서의 약학적 중간체 및 이의 용도 {NEW PHARMACEUTICAL INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF ACE-INHIBITORS AND THE USE THEREOF}
본 발명은 신규한 약학적 중간체 및 이의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 약학적 생성물의 제조, 특히 ACE-억제제의 합성에 유용한 신규한 중간체, 및 이의 제조 방법 및 상기 중간체를 약학적 활성 성분, 특히 ACE-억제제로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물이 제공된다:
Figure 112008081153820-pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 알킬이고;
R2는 알킬이고;
R3는 알킬 또는 아르알킬이다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 산-결합제가 존재하는 반응 매질로서의 유기 용매 중에서 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 2 몰당량 이상의 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, X는 할로겐 원자 또는 3차 부톡시카르보닐옥시 부분이고, R3의 의미는 상기 정의된 바와 같음)을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3의 의미는 상기 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112008081153820-pct00002
Figure 112008081153820-pct00003
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 유기 용매 중에서 화학식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 염화티오닐을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112008081153820-pct00004
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 산-결합제가 존재하는 유기 용매중에서 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 2 몰당량 이상의 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, R3 및 X의 의미는 상기 정의된 바와 같음)을 반응시킨 후, 이에 따라 수득된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 유기 용매 중에서 염화티오닐과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염을 반응시키고, 요망되는 경우, R6를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112008081153820-pct00005
Figure 112008081153820-pct00006
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 알킬이고,
R2는 알킬이고,
R4는 치환되거나 비치환된 알킬이고,
R5는 수소 또는 알킬이고,
R6는 수소, 알킬 또는 아르알킬이거나,
상기 화학식(Ⅲ)에서 R4, R5 및 이에 부착된 탄소 및 질소 원자에 의해 구성된 하기 화학식(Ⅶ)의 라디칼은 하기 표 1의 기 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) 또는 (J)로부터 선택된 기이거나,
Figure 112008081153820-pct00007
R4 및 R5는 함께 표 1의 기 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) 또는 (J)로부터 선택된 기이다.
표 1
Figure 112008081153820-pct00008
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 히드로클로라이드를 반응시킨 후, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하는 것을 포함하는, R1이 페닐이고, R2가 에틸이고, R6가 수소인 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물 내의 화학식(Ⅶ)의 라디칼은 표 1의 화학식(C)의 기(라미프릴)이다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, R1이 페닐이고, R2가 에틸인 상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산을 반응시키는 것을 포함하는, 라미프릴을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, R1이 메틸이고, R2가 에틸인 상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 토실레이트를 반응시킨 후, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거한 후, 이에 따라 수득된 생성 페린도프릴을 3차 부틸아민으로 형성된 페린도프릴의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R6는 수소이고, 화학식(Ⅲ) 내의 화학식(Ⅶ)의 라디칼의 의미는 표 1의 화학식(B)의 기[페린도프릴]임) 및 이의 3차 부틸아민으로 형성된 염을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 기재된 방법에 의해 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸임)과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산을 반응시키고, 생성 페린도프릴을 이의 3차 부틸아민 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 페린도프릴 및 이의 3차 부틸암모늄 염을 제조하는 방법이 제공된다.
옥사졸리딘디온-형 화합물은 처음 N-에톡시카르보닐-글리신과 염화티오닐을 반응시키고, 85℃에서 염화아실 중간체를 가열시켜, 해당 시클릭 무수물을 생성시킴으로써 제조되었다 (Leuchs, Chem. Ber., 39 , 1906, 858). 이러한 반응은 반응식 1로 도 1에 제시되어 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물을 제조하기 위한 당 분야의 현재 수준에 따라 공지된 여러 방법이 존재한다. 보통, 화학식(Ⅳ)의 아미노산이 출발 화합물로 사용된다.
화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온은 화학식(Ⅳ)의 아미노산과 포스젠 유도체의 반응에 의해 제조된다. 반응 생성물은 종종 분리되지 않고, 심지어 이들의 형성이 언급되지 않지만, 상기 중간체는 펩티드 커플링 반응에서 원 위치(in situ)에서 즉시 반응된다. 또한, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-4-(S)-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온(R1이 페닐이고, R2가 에틸인 화학식(Ⅱ)의 화합물)의 제조에 관한 첫번째 방법에서, N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌(R1이 페닐이고, R2가 에틸인 화학식(Ⅳ)의 화합물)과 N,N'-카르보닐-디이미다졸의 혼합물은 15분 동안 질소 분위기 하에서 환류되고, 이에 따라 수득된 용액이 이후의 반응 단계에 직접 사용된다 (Jerry W. Skiles, Raymond D. Youssefyeh, John T. Suh, Howard Jones EP 61768. 29.03.1982). 이러한 방법은 반응식 2로 도 2에 제시되어 있다.
화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온은 N,N'-카르보닐-디이미다졸을 이용함으로써 유사한 방식으로 다른 저자에 의해 제조되고, 분리되고, 특성규명되었다 (Oudenes, Jan y Schleicher, Richard Henry ES 2004804. 01.02.1989.; Marjo Mrslavic, Janja Crinski US 5,359,086. 16.09.1993.)
당 분야의 현재 수준에 따라 공지된 빈번하게 사용되는 방법에 따라, 화학식(Ⅳ)의 아미노산과 포스젠을 반응시킴으로써 화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온이 제조되었다 (Fu-chih Huang, Howard Jones, Clara J. Lin, Bernard Loev EP 114067. 12.01.1983.; Raymond D. Youssefyeh, Jerry W. Skiles, John T. Suh, Howard Jones, US 4,686,295. 07.03.1983.; Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Yoshifumi Yanagida, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe EP 215335. 23.08.1986).
또 다른 공지된 방법은 화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온의 제조를 위해 추가 포스젠 유도체로서 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 이용한다(Satomi Takahashi, Kenji Inoue, Takehisa Ohashi, Kiyoshi Watanabe US 4716235. 29.12.1987).
한 추가의 공지된 방법에 따르면, 포스젠 대신 덜 유독한 트리포스젠이 사용되었다(Pau Cid EP 1279665 23.07.2002).
한 추가의 공지된 방법에 따르면, 화학식(Ⅳ)의 화합물은 하기 화학식(Ⅴ)의 N-알콕시(아르알콕시)-카르보닐 유도체의 화합물로 전환되었고:
Figure 112008081153820-pct00009
상기 유도체는 화학식(Ⅱ)의 화합물의 제조에 사용되었다.
유럽 특허 제 1 197 490호 (발명자: Chong-Ming Chen, Yu-Liang Liu, Ya-Chieh Chai, Chien-Huang Wu. application date, 15.05.2001.)에는 화학식(Ⅳ)의 아미노산(여기서, R1은 페닐이고, R2는 에틸임)과 1.2 몰당량의 디클로로에탄 중의 에틸 클로로포르메이트 사이의 반응이 기재되어 있고, 상기에 의해 형성된 화학식(Ⅴ)의 화합물(여기서, R1은 페닐이고, R2 및 R3는 각각 에틸임)은 카르복실기 활성화제, 예를들어 염화티오닐, 염화아세틸 또는 아세트산 무수물과 반응하여 상응하는 화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온을 생성시킨다. 이러한 방법은 반응식 3으로 도 3에 제시되어 있다.
발명의 개요
본 발명의 연구 과정에서, 본 발명자들은 화학식(Ⅱ)의 시클릭 무수물을 제조하고자 하였다. 화학식(Ⅳ)의 화합물로부터 출발하여 화학식(Ⅴ)의 중간체를 경유하는 반응식 4가 도 4에 예시되어 있다.
유럽 특허 제 1 197 490호의 방법을 수행하고, 크로마토그래피에 의해 상기 반응을 모니터하는 경우, 단지 약간의 몰과량의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 이용시, 크로마토그래피 분석에 따라 화학식(Ⅳ)의 출발 물질이 극도로 천천히 소모되고, 화학식(Ⅴ)에 해당하는 요망되는 생성물이 유사하게 천천히 형성되고, 상기 반응에서 출발 화합물이 다 소모된 후 화학식(Ⅴ)의 요망되는 생성물 외에 부생성물이 존재하는 것을 발견하였다.
본 발명은 화학식(Ⅳ)의 화합물의 양과 관련하여 2 몰당량 이상의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 이용하는 경우, 반응이 신속하게 진행되고, R1이 알킬 또는 아릴이고, R2가 알킬이고, R3가 알킬 또는 아르알킬인 화학식(Ⅰ)의 화합물로 분리되고 확인되는 동종성 생성물이 생성된다는 놀라운 인식을 기초로 한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 신규하다.
발명의 상세한 설명
화학식(Ⅰ)의 화합물과 유사한 아미노산의 혼합된 무수물은 종래 당 분야에 공지되어 있다. 상기 화합물은 보통 -20℃에서 1 몰당량의 화학식(Ⅵ)의 알킬 또는 아르알킬 클로로포르메이트를 첨가함으로써 N-메틸모르폴린의 존재하에서 유기 용매 (보통, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란) 중에서 N-알콕시(아르알콕시)-카르보닐 아미노산 (일반적인 제조 방법에 대해, 문헌[Org Synth. Vol. 63, 160-168, Ed Wiley 1985] 참조)으로부터 출발하여 제조된다. 이러한 혼합된 무수물은 두개의 동일한 알콕시(아르알콕시)카르보닐기를 함유할 수 있으나, 대부분의 경우에서, 상기 두개의 기는 상이하다. 종래 당 분야의 교시내용에 따르면, 상기 혼합된 무수물의 제조 목적은, 펩티드를 발생시키는 커플링 반응(D. Jukic et al., Eur. J. Med. Chem. 1991, 921), 사슬 연장(J. Cooper et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 705), 티올에스테르 또는 아미드와 같은 아실 유도체의 합성(R. A. Breitenmoser et al., Helvetica. Chim. Acta 2001, 786; B. Garrigues et al., Tetr. Lett. 1986, 1685) 및 알코올을 생성시키는 카르복시기의 히드록시메틸기로의 환원(V. Constantinou-Kokotou, Org. Prep. Proced. Int. 1999, 237; V. Caplar et al., Croatica Chim. Acta 2003, 23.)일 수 있는 이후의 반응에서 카르복실기의 반응성을 증가시키기 위한 것이다.
종래 당 분야에는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 옥사졸리딘디온으로의 전환과 유사한 화합물의 전환 방법의 교시내용에 대해서는 명기되어 있지 않다.
본 발명의 기초가 되는 추가의 놀라운 인식은 화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온이 화학식(Ⅰ)의 화합물과 염화티오닐의 반응에서 형성된다는 점이다. 상기 방법은 산업적 규모의 화학식(Ⅱ)의 화합물의 현저한 합성 가능성을 제공한다. 즉, 신규한 화학식(Ⅰ)의 중간체가 신속한 반응으로 생성되고, 고도로 순수한 형태 및 매우 높은 순도로 분리될 수 있는 동종성 생성물의 형태로 수득된다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 상응하는 화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온으로의 전환은 산업적 규모로 용이하고 간단하게 수행될 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 옥사졸리딘디온은 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조에 유용한 중요한 중간체이다.
화학식(Ⅲ)의 화합물에서,
R1은 아릴 또는 알킬이고,
R2는 알킬이고,
R4는 치환되거나 비치환된 알킬이고,
R5는 수소 또는 알킬이거나,
화학식(Ⅲ)에서 R4, R5 및 이에 부착된 탄소 및 질소 원자에 의해 구성된 화학식(Ⅶ)의 라디칼은 표 1의 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) 또는 (J)의 고리 시스템의 일부이고;
R6은 수소, 알킬 또는 아르알킬이다.
화학식(Ⅲ)의 화합물에서, 라미프릴, 페린도프릴 및 에날라프릴과 같은 여러 중요한 항고혈압 약학적 활성제가 존재한다.
본 명세서에 사용된 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
용어 "알킬"은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 지방족 탄화수소기, 예를들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 3차 부틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 동일한 또는 상이한 치환기, 예를들어 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노 등에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 탄화수소기를 의미한다.
용어 "아르알킬"의 의미는 하나 이상의 아릴기, 예를들어 벤질, 페닐에틸, β,β'-디페닐에틸 등에 의해 치환된 알킬이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 대표화합물은 R1이 페닐이고, R2 및 R3가 각각 에틸인 화합물이며, 이는 국제일반명(International Nonproprietary Name, INN) 라미프릴로 공지된 항고혈압 약물의 합성에 유용한 가치있는 중간체이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 두번째 바람직한 대표화합물은 R1이 메틸이고, R2 및 R3가 각각 에틸인 화합물이며, 이는 국제일반명(INN) 페린도프릴로 공지된 항고혈압 약물의 합성에 유용한 가치있는 중간체이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 산-결합제가 존재하는 유기 용매 중의 화학식(Ⅳ)의 화합물과 2 몰당량 이상의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응에서, 화학식(Ⅵ)의 화합물은 바람직하게는 화학식(Ⅳ)의 출발 화합물과 관련하여 2 내지 3 몰당량, 바람직하게는 2.2 몰당량으로 유리하게 사용된다.
유기 용매로서, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 아세톤, 특히 유리하게는 아세톤이 사용될 수 있다.
산결합제로서, 유기 아민(예를들어, 트리에틸아민, 피리딘, 모르폴린) 또는 무기염(예를들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨)이 사용될 수 있다. 특히 유리하게는, 트리에틸아민이 사용될 수 있다.
화학식(Ⅵ)의 출발 물질에서, X는 바람직하게는 염소를 나타낸다. 화학식(Ⅵ)의 화합물에서, R3는 바람직하게는 에틸을 나타낸다.
상기 반응은 대략 실온에서 용이하게 발생한다. 반응 시간은 보통 약 1시간으로 짧다.
본 발명에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 유기 용매중에서 염화티오닐의 처리에 의해 상응하는 화학식(Ⅱ)의 화합물로 전환될 수 있다.
염화티오닐은 화학식(Ⅰ)의 화합물과 당몰량으로 사용될 수 있거나, 상기 시약은 화학식(Ⅰ)의 반응물의 몰량과 관련하여 1.5-2.5 몰과량으로 사용될 수 있다.
상기 방법의 바람직한 구체예에 따르면, R1이 페닐이고, R2 및 R3 둘 모두가 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 라미프릴의 합성에 유용한 화학식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.
상기 방법의 한 추가의 바람직한 구체예에서, R1이 메틸이고, R2 및 R3가 각각 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물이 사용될 수 있다. 이러한 경우, 페린도프릴의 합성에 유용한 화학식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다.
상기 방법에서, 비양자성 용매의 기로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 디클로로메탄이 사용될 수 있다.
상기 반응은 저온에서도 용이하게 진행된다. 상기 반응은 약 5℃ 내지 대략 실온에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 수 시간이다.
상기 언급된 방법의 이점은 화학식(Ⅰ)의 중간체가 동종성의 고순도 생성물의 형태로 수득되고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 화학식(Ⅱ)의 화합물로의 전환이 간단한 방법에 의해 산업적 규모로 용이하게 실행가능한 방식으로 달성될 수 있다는 사실이다.
상기 기재된 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물은 종래 당 분야에 공지된 방법에 의해 화학식(Ⅲ)의 최종 생성물로 전환될 수 있다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 상기 정의된 바와 같음)과 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염(여기서, R4, R5 및 R6는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시키고, 요망되는 경우, 이에 따라 수득된 화학식(Ⅲ)의 에스테르(여기서, R6의 의미는 알킬 또는 아르알킬임)를 화학식(Ⅲ)의 카르복실산(여기서, R6의 의미는 수소임)으로 전환시키고, 요망되는 경우, 상기 방법에서 수득된 화학식(Ⅲ)의 화합물을 이의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 여기서
R1은 아릴 또는 알킬이고,
R2는 알킬이고,
R4는 치환되거나 비치환된 알킬이고,
R5는 수소 또는 알킬이거나,
화학식(Ⅲ)에서 R4, R5 및 이에 부착된 탄소 및 질소 원자에 의해 구성된 화학식(Ⅶ)의 라디칼은 표 1의 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) 또는 (J)로부터 선택된 고리 시스템의 일부이고,
R6는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다.
화학식(Ⅷ)의 화합물은 이들의 염, 예를들어 수소 할로겐화물(예를들어, 히드로클로라이드), 또는 알킬- 또는 아릴 술포네이트(예를들어, 토실레이트)로 사용될 수 있다.
화학식(Ⅱ) 및 (Ⅷ)의 화합물의 반응은 종래 분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
R6가 알킬 또는 아르알킬인 에스테르의, R6의 의미가 수소인 상응하는 카르복실산으로의 전환, 뿐만 아니라 상기 카르복실산의 염 형성이 종래 당 분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 기재된 양태는 R1이 페닐이고, R2가 에틸이고, R6가 수소이고, 화학식(Ⅶ)의 라디칼이 표 1의 고리 시스템(A)(에날라프릴), (B)(트란돌라프릴), (C)(라미프릴) 또는 (E)(퀴나프릴)의 일부인 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조에 특히 바람직하게 이용될 수 있다.
상기 방법의 유사한 바람직한 이용은 R1이 메틸이고, R2가 에틸이고, R6가 수소이고, 화학식(Ⅶ)의 라디칼이 표 1의 고리 시스템 (B)(페린도프릴)의 일부인 화학식(Ⅲ)의 화합물의 제조에서의 이의 용도이다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1은 페닐이고, R2는 에틸임)과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 히드로클로라이드를 반응시킨 후, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하는 것을 포함하는, 라미프릴의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 한 추가 양태에 따르면, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸임)과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염, 바람직하게는 이의 히드로클로라이드를 반응시킨 후, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하는 것을 포함하는, 페린도프릴의 제조 방법이 제공된다.
상기 반응은 유기 용매 및 산-결합제를 이용하여, 당 분야에 공지된 방식으로 수행된다. 유기 용매로서, 에틸 아세테이트가 유리하게 이용될 수 있다.
적절한 산-결합제는 유기 염기, 예를들어 트리에틸아민 또는 무기염, 예를들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
상기 반응은 약 5℃ 내지 약 10℃에서 수행될 수 있다. 반응 시간은 보통 수 시간이다.
벤질기는 촉매 수소화 반응에 의해 생성물로부터 제거될 수 있다. 적절한 촉매는 귀금속을 포함한다. 바람직하게는, 팔라듐 또는 백금, 특히 바람직하게는 팔라듐이 사용될 수 있다.
반응 매질로서, 극성 유기 용매, 바람직하게는 에탄올이 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, R1이 페닐이고, R2가 에틸인 화학식(Ⅱ)의 화합물과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산을 반응시키는 것을 포함하는, 라미프릴의 제조를 위한 대안적 방법이 제공된다.
유사하게, 페린도프릴은 R1이 메틸이고, R2가 에틸인 화학식(Ⅱ)의 화합물과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 용매로서 테트라히드로푸란을 이용하여 수 시간 동안 반응 혼합물을 환류시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 언급된 방법의 이점은 화학식(Ⅰ)의 중간 화합물이 고순도의 동종성 생성물로 수득되고, 상기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 화학식(Ⅱ)의 화합물로의 전환이 간단한 방법에 의해 산업적 규모로 용이하게 실행가능한 방식으로 달성될 수 있다는 사실이다.
본 발명의 추가의 상세한 사항은 하기 실시예에서 발견되며, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
에틸 2-( S )-{ N -에톡시카르보닐- N -[1-( S )-(에톡시카르보닐옥시카르보닐)-에틸]-아미노}-4-페닐부티레이트
2.79 g (0.01 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌을 25 ml의 아세톤에 현탁시키고, 2.02 g (2.8 ml; 0.02 몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 모든 출발 물질이 완전히 용해될때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 온도를 10 내지 20℃로 유지시키면서 2.39 g (2.1 ml, 0.022 몰)의 에틸 클로로포르메이트를 반응 혼합물에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하 였다. 교반 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 30분 동안 -2 내지 2℃의 온도에서 교반하였다. 결정성 침전물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 농축시켰다. 점성 오일로서 생성물을 수득하였다 (수율 4.20 g, 약 100 %).
Figure 112008081153820-pct00010
Figure 112008081153820-pct00011
원소 분석 C21H29NO8 (423.47)
계산치 C 59.56; H 6.90; N 3.31 %
측정치 C 59.16; H 6.81; N 3.41 %
실시예 2
N -[1-( S )-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-4-( S )-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온
a) 4.23 g (0.01 몰)의 에틸 2(S)-{N-에톡시카르보닐-N-[1(S)-(에톡시카르보닐옥시-카르보닐)-에틸]-아미노}-4-페닐부티레이트를 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 상기 용액에 1.93 g (1.18 ml, 0.0165 몰)의 염화티오닐을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 4.5-5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성된 갈색의 점성 오일을 3.5 ml의 메틸-3차 부틸 에테르에 용해시키고, -10 내지 -5℃의 온도에서 교반하고, 침전된 결정을 여과에 의해 분리시켰다. 수율 1.95 g (64 %), 무색 결정.
융점 67-68℃.
b) 2.79 g (0.01 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-L-알라닌을 25 ml의 아세톤에 현탁시키고, 2.02 g (2.8 ml; 0.02 몰)의 트리에틸아민을 상기 현탁액에 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될때까지 반응 혼합물을 교반하고, 반응 혼합물의 온도를 10 내지 20℃로 유지하면서 2.17 g (1.9 ml, 0.02 몰)의 에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, -2℃ 내지 2℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 결정성 침전물을 여과시키고, 여과액을 증발 건조시켰다.
오일상 잔여물을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 1.93 g (1.18 ml, 0.0165 몰)의 염화티오닐을 적가하였다.
이후, 반응 혼합물을 4.5 내지 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 갈색 점성 오일을 3.5 ml의 메틸-3차 부틸 에테르와 혼합시켰다. 용액을 -10 내지 -5℃의 온도에서 교반하고, 여과에 의해 결정성 생성물을 분리시켰다.
수율 1.95 g, (64 %), 무색 결정.
융점, 67-68℃.
Figure 112008081153820-pct00012
Figure 112008081153820-pct00013
원소 분석 C16H19NO5 (305.33)
계산치 C 62.94; H 6.27; N 4.59 %
측정치 C 62.90; H 6.15; N 4.67 %
실시예 3
(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]아미노]-1-옥소프로필]-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산 (라미프릴)
25.0 g (0.0887 몰)의 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질에스테르 히드로클로라이드 및 9.9 g (13.5 ml; 0.0975 몰)의 트리에틸아민을 125 ml의 에틸 아세테이트와 함께 혼합시켰다. 반응 온도를 5-10℃로 유지시키면서 상기 생성된 현탁액에 125 ml의 에틸 아세테이트 중의 32.5 g (0.1065 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필]-4-(S)-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온의 용액을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다.
교반 기간 후, 반응 혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각시키고, 염을 여과시켰다. 여과액을 물(2x200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 수득된 미정제 라미프릴 벤질에스테르를 팔라듐/샤콜 촉매를 이용하여 96 (v/v)% 에탄올 (440 ml) 중에서 수소처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 증발 잔여물을 1시간 동안 0-5℃에서 디이소프로필 에테르(260 ml) 중에서 교반시키고, 생성물을 여과하였다. 이에 따라, 32.2 g (87%)의 미정제 생성물이 수득되었다.
생성물을 디에틸에테르/디이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜, 27.3 g (74%)의 정제 생성물을 생성시켰다.
융점, 107-108℃.
생성물의 IR 및 1H-NMR 스펙트럼은 미국 약전에서 공인된 참조 표준의 IR 및 1H-NMR의 스펙트럼과 동일하였다.
원소 분석 C23H32N2O5 (416.53)
계산치: C 66.32; H 7.74; N 6.73 %
측정치: C 66.37; H 7.75; N 6.64 %
실시예 4
에틸 2-( S )-{ N -에톡시카르보닐- N -[1-( S )-(에톡시카르보닐옥시카르보닐)-에틸]-아미노}-펜타노에이트
25 ml의 아세톤 중에 2.17 g (0.01 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-부틸]-L-알라닌을 현탁시키고, 2.02 g (2.8 ml; 0.02 몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될때까지 반응 혼합물을 교반하고, 반응 혼합물의 온도를 -5 내지 0℃로 유지시키면서 2.39 g (2.1 ml, 0.022 몰)의 에틸 클로로포르메이트를 적 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이러한 기간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, -2 내지 2℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 결정성 고형물을 여과시키고, 여과액을 진공하에서 증발 건조시켰다. 생성물을 점성 오일로 수득하였다 (3.40 g, 94%).
Figure 112008081153820-pct00014
Figure 112008081153820-pct00015
원소 분석 C16H27NO8 (361.40)
계산치: C 53.18; H 7.53; N 3.88 %
측정치: C 52.90; H 7.47; N 4.03 %
실시예 5
N -[1-( S )-에톡시카르보닐-부틸]-4-( S )-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온
a) 3.61 g (0.01 몰)의 에틸 2(S)-{N-에톡시카르보닐-N-[1(S)-(에톡시카르보닐옥시-카르보닐)-에틸]-아미노}-펜타노에이트를 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서 1.93 g (1.18 ml; 0.0165 몰)의 염화티오닐을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 실온에 서 교반시켰다. 교반 기간 후, 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성물을 증류 잔여물로서 오일 형태로 수득하였다 (수율 2.31 g, 95 %).
b) 2.17 g (0.01 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-부틸]-L-알라닌을 25 ml의 아세톤에 현탁시키고, 이러한 현탁액에 2.02 g (2.8 ml; 0.02 몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될때까지 상기 현탁액을 교반하고, 반응 온도를 10 내지 20℃로 유지시키면서 2.17 g (1.9 ml, 0.02 몰)의 에틸 클로로포르메이트를 반응 혼합물에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 냉각시키고, -2 내지 2℃의 온도에서 30분 동안 교반하였다. 결정성 고형물을 여과시키고, 여과액을 증발 건조시켰다.
생성된 오일성 잔여물을 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 5 내지 10℃로 유지시키면서, 1.93 g (1.18 ml; 0.0165 몰)의 염화티오닐을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2 내지 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반 기간 후, 반응 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 생성물을 오일로 수득하였다 (수율 2.31 g, 95%).
Figure 112008081153820-pct00016
Figure 112008081153820-pct00017
원소 분석 C11H17NO5 (243,265)
계산치: C 54.31; H 7.04; N 5.76 %
측정치: C 53.74; H 7.15; N 5.70 %
실시예 3
(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸]아미노]-1-옥소프로필]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 3차 부틸암모늄 염 (페린도프릴 에르부민)
a) 4.72 g (28 밀리몰)의 (S,S,S)-1H-퍼히드로인돌-2-카르복실산을 37.5 ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 이러한 현탁액을 0-5℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서 상기 현탁액에 37.5 ml의 테트라히드로푸란 중의 8.15 g (33.5 밀리몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-부틸]-4-(S)-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온을 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 환류시켰다.
반응 혼합물을 진공 증발시키고, 증발 잔여물을 120 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 60 ml의 에틸 아세테이트 중의 1.95 g (2.8 ml, 27 밀리몰)의 3차 부틸아민 용액을 교반하에서 증발 잔여물의 에틸아세테이트 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 용해될때까지 가열하고, 활성화된 탄소로 처리하고, 여과시키고, 여과액을 지속적으로 교반하면서 실온으로 냉각되도록 두었다. 결정성 생성물을 여과시켰다. 수율, 6.76 g (55%).
융점, 149.0-149.5℃.
생성물의 IR 및 1H-NMR 스펙트럼은 오리지네이터(originator)의 IR 및 1H- NMR 스펙트럼과 동일하였다.
b) 90 ml의 에틸 아세테이트 중의 12.95 g (0.03 몰)의 (S,S,S)-1H-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르 토실레이트 및 9.10 g (12.5 ml, 0.09 몰)의 트리에틸아민의 용액에, 90 ml의 에틸 아세테이트 중의 8.76 g (0.036 몰)의 N-[1-(S)-에톡시카르보닐-부틸]-4-(S)-메틸-옥사졸리딘-2,5-디온의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반 기간 후, 반응 혼합물을 150 ml의 탄산수소나트륨의 5 (w/v)% 수용액과 함께 혼합시키고, 유기층을 분리시키고, 물로 세척(2x150 ml)하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성화된 탄소로 처리하고, 여과시키고, 증발 건조시켰다.
이에 따라 수득된 미정제 페린도프릴 벤질에스테르를 150 ml의 에탄올에 용해시키고, 팔라듐/샤콜 촉매의 존재하에서 수소처리하였다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔여물을 120 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액에, 45 ml의 에틸 아세테이트 중의 2.19 g (3.15 ml, 0.03 몰)의 3차 부틸아민의 용액을 교반과 함께 적가하였다. 결정을 여과시키고, 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제시켰다. 이에 따라, 9.65 g (73 %)의 결정성 생성물이 수득되었다.
융점, 149.0-149.5℃.
생성물의 IR 및 1H-NMR 스펙트럼은 오리지네이터의 IR 및 1H-NMR 스펙트럼과 동일하였다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물:
    Figure 112008081153820-pct00018
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 알킬이고;
    R2는 알킬이고;
    R3는 알킬 또는 아르알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 에틸이고, R3가 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 에틸이고, R3가 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 유기 아민 또는 무기염이 존재하는 유기 용매 중에서 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 제 1항에 정의된 바와 같음)과 2 몰당량 이상의 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, X는 할로겐 또는 3차 부틸옥시카르보닐옥시기이고, R3의 의미는 제 1항에 정의된 바와 같음)을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3의 정의는 제 1항에 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법:
    Figure 112013107004594-pct00019
    Figure 112013107004594-pct00020
  5. 제 4항에 있어서, 1 몰당량의 화학식(Ⅳ)의 화합물과 2 내지 3 몰당량의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  6. 제 4항에 있어서, 유기 용매로서 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 아세톤을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 유기 용매로서 아세톤을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  8. 삭제
  9. 제 4항에 있어서, 유기 아민으로서 트리에틸아민, 피리딘 또는 모르폴린을 이용하고; 무기염으로서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 4항에 있어서, 유기 아민으로서 트리에틸아민을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제 4항에 있어서, X가 염소이고, R3가 에틸인 화학식(Ⅵ)의 화합물을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  12. 유기 용매 중에서 화학식(Ⅰ)의 화합물(여기서, R1, R2 및 R3의 정의는 제 1항에 정의된 바와 같음)과 염화티오닐을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2의 의미는 제 1항에 정의된 바와 같음)을 제조하는 방법:
    Figure 112008081153820-pct00021
  13. 제 12항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 에틸이고, R3가 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 에틸이고, R3가 에틸인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매로서 비양자성(aprotic) 용매를 이용하는 것을 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 유기 용매로서 디클로로메탄을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  17. 유기 아민 또는 무기염이 존재하는 유기 용매중에서 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 제 1항에 정의된 바와 같음)과 2 몰당량 이상의 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, X 및 R3의 의미는 제 11항에 정의된 바와 같음)을 반응시킨 후, 이에 따라 수득된 화학식(Ⅰ)의 화합물을 유기 용매 중에서 염화티오닐과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 제 1항에 정의된 바와 같음)을 제조하기 위한 방법.
    Figure 112013107004594-pct00030
    Figure 112013107004594-pct00031
    Figure 112013107004594-pct00032
    Figure 112013107004594-pct00033
  18. 제 17항에 있어서, 출발 물질로서 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1은 페닐이고, R2는 에틸임) 및 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, R3는 에틸이고, X는 염소임)을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 출발 물질로서 화학식(Ⅳ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸임) 및 화학식(Ⅵ)의 화합물(여기서, R3는 에틸이고, X는 염소임)을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제 17항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 1 몰당량의 화학식(Ⅳ)의 화합물과 2 내지 3 몰당량의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  21. 삭제
  22. 제 17항에 있어서, 유기 아민으로서 트리에틸아민, 피리딘 또는 모르폴린을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 유기 아민으로서 트리에틸아민을 이용하는 것을 포함하는 방법.
  24. R1 및 R2가 제 1항에 정의된 바와 같은 제 12항 또는 제 17항의 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염(여기서, R4, R5 및 R6는 하기에 정의되는 바와 같음)과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    Figure 112013107004594-pct00022
    Figure 112013107004594-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 알킬이고,
    R2는 알킬이고,
    R4는 알킬이고,
    R5는 수소 또는 알킬이거나,
    화학식(Ⅲ)에서 R4, R5 및 이에 부착된 탄소 및 질소 원자에 의해 구성된 화학식(Ⅶ)의 라디칼은 표 1의 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (I) 또는 (J)의 고리 시스템의 일부이고;
    Figure 112013107004594-pct00024
    Figure 112013107004594-pct00025
    R6는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다.
  25. 제 12항 또는 제 17항의 방법 중 임의의 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 본 청구항의 하기에 정의된 바와 같음)과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염을 반응시키고, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하는 것을 포함하는, 화학식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R1은 페닐이고, R2는 에틸이고, R6는 수소임)을 제조하는 방법으로서, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물 내의 화학식(Ⅶ)의 라디칼이 화학식(C)의 기(라미프릴)인 방법.
  26. 제 12항 또는 제 17항의 방법 중 임의의 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1 및 R2는 본 청구항의 하기에 정의된 바와 같음)과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르 또는 이의 염을 반응시키고, 촉매 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하는 것을 포함하는, 화학식(Ⅲ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸이고, R6는 수소임)을 제조하는 방법으로서, 상기 화학식(Ⅲ)의 화합물 내의 화학식(Ⅶ)의 라디칼이 화학식(B)의 기(페린도프릴)인 방법.
  27. 제 12항 또는 제 17항의 방법 중 임의의 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1은 메틸이고, R2는 에틸임)과 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 을 반응시키는 것을 포함하는, 페린도프릴을 제조하기 위한 방법.
  28. 제 12항 또는 제 17항의 방법 중 임의의 방법에 따라 제조된 화학식(Ⅱ)의 화합물(여기서, R1은 페닐이고, R2는 에틸임)과 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산을 반응시키는 것을 포함하는, 라미프릴을 제조하기 위한 방법.
  29. 제 5항에 있어서, 1 몰당량의 화학식(Ⅳ)의 화합물과 2.2 몰당량의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  30. 제 20항에 있어서, 1 몰당량의 화학식(Ⅳ)의 화합물과 2 몰당량의 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  31. 제 24항에 있어서, R6가 알킬 또는 아르알킬인 화학식(Ⅲ)의 에스테르를 R6가 수소인 상응하는 화학식(Ⅲ)의 카르복실산으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제 24항에 있어서, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 이의 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제 25항에 있어서, (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질에스테르의 염이 (S,S,S)-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 벤질에스테르의 히드로클로라이드인 방법.
  34. 제 26항에 있어서, (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르의 염이 (S,S,S)-퍼히드로인돌-2-카르복실산 벤질에스테르의 히드로클로라이드인 방법.
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