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KR101352012B1 - 시그마 수용체 저해제 - Google Patents

시그마 수용체 저해제 Download PDF

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KR101352012B1
KR101352012B1 KR1020077006769A KR20077006769A KR101352012B1 KR 101352012 B1 KR101352012 B1 KR 101352012B1 KR 1020077006769 A KR1020077006769 A KR 1020077006769A KR 20077006769 A KR20077006769 A KR 20077006769A KR 101352012 B1 KR101352012 B1 KR 101352012B1
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pyrazol
yloxy
methyl
ethyl
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크리스티안 라그너
마리아 로사 꾸베레스-알띠쎈뜨
요에르그 홀렌쯔
후아나 마리아 베로깔-로메로
마리아 몬뜨세라뜨 꼰띠호츠-요베뜨
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 시그마 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물들, 그러한 화합물들의 제조방법들, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 시그마 수용체가 관련된 질병의 치료 및 예방을 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
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Description

시그마 수용체 저해제 {SIGMA RECEPTOR INHIBITORS}
본 발명은 시그마(σ) 수용체에 대해 약물학적 활성을 갖는 화합물들, 보다 구체적으로는 일부 피라졸 유도체들, 이러한 화합물들의 제조방법들, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료 및 예방, 특히 정신병의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안, 타겟(target) 질병들과 관련된 단백질들 및 기타 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해, 신규한 치료제에 대한 조사는 크게 도움을 받아왔다. 이들 단백질들의 한 중요한 부류로, 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마(σ) 수용체가 있으며, 이는 아편유사제(opioids)의 불쾌성, 환각성 및 강심제 효과에 관련되어 있는 것 같다. 시그마 수용체들의 생물학 및 기능의 연구들로부터, 시그마 수용체 리간드들이 정신병 및 근육긴장이상 및 지연운동이상증과 같은 행동 장애들, 및 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea) 또는 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome)과 관련된 운동장애 (motor disturbances)의 치료 및 파킨슨 병에 유용할 수 있다는 증거가 제시되어 왔다 (Walker, J.M. 등, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 알려진 시그마 수용체 리간드인 림카졸(rimcazole)은 임상적으로 정신병의 치료에 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있 다 (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 위치들은, (+)-SKF 10047, (+)-시클라조신 (cyclazocine), 및 (+)-펜타조신 (pentazocine)과 같은 특정 오피에이트 벤조모르판(opiate benzomorphans)류의 우회전성 이성질체들 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 일부 수면제(narcoloeptics)에 대해서도 우선적인 친화성을 갖는다.
시그마 수용체는 둘 이상의 아류형(subtypes)을 가지며, 이들은 이들 약학활성 약물들의 입체선택성 이성질체들에 의해 구분될 수 있다. SKF 10047 은 시그마-1(σ-1) 위치에 대해 나노몰 수준의 친화성을 가지며, 시그마-2(σ-2) 위치에 대해서는 마이크로몰 수준의 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 두 개의 아류형들 모두에 대해 유사한 친화성을 갖는다. 프로게스테론이 내인성 시그마 리간드들 중 하나인 것으로 제안되기는 하였으나, 내인성 시그마 리간드들은 알려지지 않았다. 가능한 시그마-위치-매개된 약물 효과들은 글루타메이트 수용체 기능, 신경전달물질 반응, 신경보호, 행동 및 인지의 조절을 포함한다 (Quirion, R. 등 Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구들은, 시그마 결합 위치들 (수용체들)이 신호 전달체계 (signal transduction cascade)의 세포막 성분들 (plasmalemmal elements)임을 암시하여 왔다. 선택적 시그마 리간드들인 것으로 보고된 약물들은 항정신병 약물로서 평가되어 왔다 (Hanner, M. 등 Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계에서의 시그마 수용체들의 존재는 상기 세 개의 계들 간의 연결제로서의 역할을 할 수 있을 것이라는 가능성을 제안하여 왔다.
시그마 수용체의 작용제들(agonists) 또는 대항제들(antagonists)의 잠재적인 치료적 적용을 고려하여, 선택적 리간드들을 찾고자 하는 많은 노력들이 있어 왔다. 따라서, 종래의 기술은 상이한 시그마 수용체 리간드들을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 91/09594 는 일반적으로 광범위한 부류의 시그마 수용체 리간드들을 개시하고 있으며, 그들 중 일부는 고리의 N-원자 상에서, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알콕시알킬 치환기를 갖는 4-페닐피페리딘, -테트라하이드로피리딘 또는 -피페라진 화합물들이다. 아릴 및 헤테로아릴이라는 용어는 다수의 이러한 치환기들을 언급함에 의해 정의되었다.
유럽 특허 출원 EP 0 414 289 A1 은 일반적으로 피페리딘 N-원자에서, 선택적 시그마 수용체 대항제 활성을 갖도록 하는 것으로 주장되는 탄화수소기로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 및 1,4-디하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 유도체들의 부류를 개시한다. 상기 특허에 정의된 것과 같은, 탄화수소라는 용어는 모든 가능한 직쇄, 시클릭, 헤테로시클릭 등의 기를 망라한다. 그러나, 피페리딘 질소 원자에서 벤질, 페네틸, 시클로알킬메틸, 푸릴- 또는 티에닐메틸 또는 저급 알킬 또는 알케닐을, 탄화수소 치환기로서 갖는 화합물들만이 특이적으로 개시되었다. 상기 화합물들은 시그마 위치들로부터, 200 nM 보다 나은 효능을 갖는 삼중화된(tritated) 디-톨릴 구아니딘 (DTG)을 치환하는 것으로 언급되어 있다. 특히 바람직한 화합물로서 1'-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]이 언급되어 있다.
유럽 특허 출원 EP 0 445 974 A2 는 일반적으로, 대응 스피로[인단-1,4'-피 페리딘] 및 스피로[벤조시클로헵텐-5,4'-피페리딘] 유도체들을 기재하고 있다. 상기 화합물들 역시 시그마 위치들로부터 200 nM 보다 나은 효능을 갖는 삼중화된 디-톨릴 구아니딘 (DTG)을 치환하는 것으로만 언급되어 있다.
유럽 특허 출원 EP 0 431 943 A 는 피페리딘 N-원자에서 치환된 스피로피페리딘 화합물들의 극히 광범위한 부류에 관한 것이며, 항부정맥제로서 그리고 손상된 심장 펌프 기능에 유용함을 청구하고 있다. 상기 출원은 몇몇 화합물들을 예시하고 있으며, 그의 대부분은 스피로 시클릭 고리계에 옥소 및/또는 술포닐아미노 치환기를 함유한다. 나머지 화합물들 중, 주요 부분은 스피로 핵에 부착된 다른 극성 치환기를 가지고/가지거나, 그들은 피페리딘 N-원자 상의 치환기에서 일부 극성 치환기들을 갖는다. 상기 화합물들의 시그마 수용체에 대한 효과에 대한 암시 또는 지적은 제시되지 않았다.
특허 출원 EP 518 805 A 및 WO 02/102387 는 피페리딘 또는 스피로피페리딘 구조를 갖는 시그마 수용체 리간드를 기재하고 있다.
본 특허출원에 기재된 화합물의 화학구조에 관해, 특히 피라졸기의 다른 위치에 아미노 알콕시기가 치환된 것을 특징으로 하는 피라졸 유도체를 개시하는 몇몇 문서가 선행기술 중에 있다.
특허 US 4,337,263 은 아미노기가 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 기로서 N-환 기에 의해 구성될 수 있는 1-아릴-4-아릴술포닐-3-아미노 프로폭시-1H-피라졸을 개시하고 있다. 그들은 하이포리페미언트제 (hypolipemiant agent) 또는 하이포콜레스테롤에미넌트제 (hypocholesteroleminant agent)로서 사용된다.
특허 FR 2301250 은 아미노기가 피롤리딘, 피페리딘, 하이드록시피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 유도체로 이루어진, 1,4-디아릴-3-아미노알콕시 피라졸들과 같은, 상기 화합물과 유사한 화합물을 기재하고 있다.
특허출원 US2003/0144309 는 3-위치가 디메틸아미노에톡시기로 치환되고, 4-위치에 피리미딘기가 존재하는 피라졸을 언급하고 있다. 그들은 JNK3, Lck 또는 Src 키나제 활성의 저해제로서 사용된다.
국제특허출원 WO 02/092573 는 SRC 및 다른 단백질 키나제의 저해제로서의 치환된 피라졸 화합물을 기재하고 있다.
국제특허출원 WO 2004/017961 는 3-위치가 사이클릭 아미드에 직접 결합된 알콕시기에 의해 치환되고, 환자의 성호르몬 관련 증상을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 피라졸 화합물을 개시하고 있다.
미국특허 US 6,492,529 는 염증 질환의 치료에 사용되는 피라졸 유도체를 기재하고 있다. 이들 화합물은 5-위치에 우레아기가 존재하며, 일부 경우 모르폴린 에톡시기에 연결되어 있다.
국제특허출원 WO 04/016592 는 5-위치에 사이클릭 아미드에 직접 결합된 특히 알콕시기를 함유하는, 단백질 지질화(prenylation) 저해용 피라졸 화합물을 언급하고 있다.
그러나, 이들 문서 중 어느 것도 시그마 수용체에 대한 이들 화합물의 효과를 제안하지 못하고 있다.
시그마 수용체에 대한, 효과적이며 선택적이고, 양호한 "약물화 성(drugability)" 성질들, 즉 투여, 분포, 대사 및 분비와 관련된 양호한 약학 성질들을 갖는, 약물학적 활성을 갖는 화합물들을 찾을 필요가 여전히 존재한다.
본 발명자들은 시그마 수용체의 특히 선택적인 저해제들이며, 구조적으로 별개인 피라졸 유도체들의 군을 이제 발견하였다. 화합물들은 3-위치에서 질소에 직접 결합된 알콕시기에 의해 치환된 피라졸기를 제시한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007023295215-pct00001
식 중, R1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 비-방향족성 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 융합 고리계를 형성하고;
R5 및 R6 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께, 이들이 붙은 질소 원자와 더불어, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 로부터 선택되고;
t 는 1, 2 또는 3 이고;
R8 및 R9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
두번째 측면에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007023295215-pct00002
식 중, R1 은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 방향족성 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 비방향족성 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 융합 고리계를 형성하고;
R5 및 R6 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9 -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8 , -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께, 이들이 붙은 질소 원자와 더불어, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하고;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 로부터 선택되고;
t 는 1, 2 또는 3 이고;
R8 및 R9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클 로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시 또는 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 구현예에서, 상기 화학식 I 중 R1 은 H, -COR8, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 구현예에서, R1 은 수소이다.
또 다른 구현예에서 R2 는 바람직하게는 알킬이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 구현예에서 R2 는 바람직하게는 H 이다.
또 다른 구현예에서 R1 및 R2 는 함께 융합 고리계를 형성하지 않는다.
또 다른 구현예에서 R3 및 R4 는 할로겐 또는 알킬이다. 보다 바람직한 구현예에서 그들은 할로겐 또는 할로알킬이다.
아릴 치환기 R3 및 R4 는 페닐기의 메타 및/또는 파라 위치에 있는 것이 바람직하다.
추가로, 바람직한 구현예에서 n 은 바람직하게는 2, 3, 4, 5, 또는 6 이고, 가장 바람직하게는 2, 3 또는 4 이다. n 에 대해 가장 바람직한 값은 2 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R5 및 R6 는 함께, 모르폴린-4-일 기를 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 IB 의 화합물, 그들의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 시그마 수용체 매개된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 IB 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 정의된 화합물은 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도, 또는 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제약으로서의 용도에 관한 것으로, 상기 질병 또는 질환에는 설사, 지단백질 장애, 편두통, 비만, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 학습, 기억 및 주의력 결핍, 인지 장애, 신경변성질환들, 탈수초성질환들, 코케인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학물질 중독; 지연성운동이상증, 허혈성 발작, 간질, 뇌졸증, 스트레스, 암, 정신병 질환 구체적으로 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증, 자가면역 질병들이 있다.
보다 바람직한 구현예에서, 상기 약제는 통증, 보다 바람직하게는 신경병증성 통증 또는 무해자극통증(allodynia)의 치료용이다.
상기 언급한 바람직함 및 구현예는 추가의 바람직한 화합물들 또는 용도들을 제공하기 위해 조합될 수 있다.
본 발명의 전형적인 화합물들은 효과적 및 선택적으로 시그마 수용체를 저해 한다.
본 명세서에서, 다음의 용어들은 하기 제시된 의미를 갖는다:
"알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 단일결합에 의해 나머지 분자에 부착되어 있으며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, 벤질 및 페네틸과 같은 "아르알킬" 라디칼이 된다.
"알케닐"은 적어도 2 개의 탄소 원자들을 갖고, 하나 이상의 불포화 결합들을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자들로만 이루어진 안정한 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 예로서 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 본 명세서에서 달리 특정적으로 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 하는 것이다.
"아릴"은, 분리된 및/또는 융합된 아릴기들을 함유하는 다수의 고리 라디칼들을 포함한, 단일 및 다수의 고리 라디칼들을 의미한다. 전형적인 아릴 기들은 1 내지 3 개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자들을 함유하며, 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같은 것이 있다. 아릴 라디칼은, 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들로 이루어지는, 안정한 3-원 내지 15-원 고리 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 4-원 내지 8-원 고리이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5-원 또는 6-원 고리이다. 이는 방향족일 수도 있고, 비방향족일 수도 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계들을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중에서 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 푸린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸, 등.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"아미노"는 식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의, 임의로 사차화된 라디칼을 의미한다.
"할로" 또는 "할(hal)" 은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
여기에서 본 발명의 화합물들의 치환기들에 대한 참조들은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 성분들을 의미하며, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들, 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화 연결들을 갖고, 2 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결들을 갖고 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함 하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
화학식 I 에 속하는 본 발명의 구체적인 개별적인 화합물들은 하기 열거된 화합물들, 그들의 염, 다른 대체적인 약물학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함한다:
예1 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸} 모르폴린 (VII),
예2 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
예3 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예4 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예5 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
예6 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
예7 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
예8 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진
예9 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피레라진 카르복실레이트
예10 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온
예11 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예12 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
예13 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
예14 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘
예15 1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸
예16 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예17 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예18 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
예19 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
예20 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
예21 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
예22 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예23 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸
예24 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
예25 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드
예26 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸
예27 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민
예28 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드
예29 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온
예30 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
예31 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예32 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민
예33 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예34 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예35 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
예36 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
예37 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
예37.HCl 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예38 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민
예38HCl 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
예39 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸
예39HCl 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예40 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘
예40HCl 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘 하이드로클로라이드
예41 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸
예41HCl 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예 42 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진 디하이드로클로라이드
예 43 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민
예 44 4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)모르폴린
예 44HCl 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
예 45 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
예 46 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예 47 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예 48 1-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페리딘
예 49 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린 하이드로클 로라이드
예 50 (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드
예 51 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
예 52 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-[피롤리딘-1-일]부톡시)-1H-피라졸 하이드로클로라이드
예 53 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민 옥살레이트
예 54 N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민 옥살레이트
예 55 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민 옥살레이트
예 56 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린 옥살레이트
예 57 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온 옥살레이트
예 58 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온 옥살레이트
예 59 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4- 일}에탄온 옥살레이트
예 60 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온 옥살레이트
예 61 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
예 62 N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민
예 63 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘 하이드로클로라이드
예 64 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸 하이드로클로라이드
달리 언급되지 않는 경우, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 이성질체적으로 풍부화된 원자들이 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들 또한 포함하고자 한다. 예로서, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환, 또는 탄소가 13C- 또는 14C- 풍부화 탄소로 치환 또는 15N-풍부화된 질소에 의한 치환만을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 용어는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 수용자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직,간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 말한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들 또한, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 이해하 여야 할 것이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 본 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터, 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 이러한 염들은 예로서, 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태들을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 함께, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질들이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은, 예로서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가염들, 및 예로서 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염들과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 그러한 화합물들이 환자에게 투여되었을 때 (예로서, 경구적으로 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 허용함에 의해), 본 발명의 화합물들의 생물학적 이용가능성을 증가시키거나, 또는 부모 화합물 종들에 비해 부모화합물의 생물학적 구역(예로서, 뇌 또는 림프 계)으로의 전달을 개선하는 것들이다.
화학식 I 또는 IB 의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 그러한 유도체들은 본 기술분야의 당업자들이 쉽게 알 수 있는 것들일 것이며, 분자 내에 존재하는 관능기들에 따라, 그리고 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르들, 아미노산 에스테르들, 포스페이트 에스테르들, 금속염들, 술포네이트 에스테르들, 카바메이트들, 및 아미드들. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 공지된 방법들의 예들은 본 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예로서 Krogsgaard-Larsen 등, "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (2002년 4월)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유리 화합물들로서 또는 용매화물들로서 결정형태일 수 있으며, 이들 두 형태들 모두 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 용매화 방법들은 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 구체적인 구현예에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 I 또는 IB 의 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태란, 그 중에서도, 희석제 및 운반체와 같은 일반적인 약학 첨가제들은 제외하고, 정상의 투여량 수준에서 독성으로 생각되는 물질을 포함하지 않고, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는 것을 의미한다. 약물 성분에 대한 순 도 수준들은 바람직하게는 50% 초과이며, 보다 바람직하게는 70% 초과이고, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I 또는 IB 의 화합물 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물들은 95% 초과이다.
상기 기재된 화학식 I 또는 IB 에 의해 제시된 본 발명의 화합물들은, 키랄 중심들의 존재에 따른 거울상이성질체들 또는 다중결합들의 존재에 따른 이성질체들 (예로서, Z, E)들을 포함할 수 있다. 단일한 이성질체들, 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들 및 그의 혼합물들이 본 발명의 범주 내에 속한다.
상기 정의된 화학식 I 또는 IB 의 화합물들은 이용가능한 합성 절차들, 특허 US 4,337,263 또는 FR 2 472 564에 기재된 것과 유사한 절차들에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 그들은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시킴에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007023295215-pct00003
식 중, R1-R4 는 화학식 I에서 상기 정의된 것과 같으며,
Figure 112007023295215-pct00004
식 중, R5 , R6 및 n 은 화학식 I 에서 상기 정의된 것과 같다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물들의 반응은 60 내지 120℃의 온도에서 바람직하게는, 이에 제한되지는 않지만, 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서, K2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에서 실시된다.
화합물 II, I 또는 IB 의 일반적인 합성 반응식은 다음과 같다:
일반적인 합성 반응식
[반응식 I]
Figure 112007023295215-pct00005
중간체 화합물 II 는 또한 문헌목록 (참조 L.F.Tietze et al., Synthesis, (11), 1079-1080, 1993; F. Effenberger and W. Hartmann, Chem. Ber., 102(10), 3260-3267, 1969; 두 문헌은 참조로서 본 명세서에 포함되어 있음)에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 이는 또한 본 특허출원의 합성 실시예에서 확인할 수 있는 기존 방법에 의해 제조될 수도 있다.
화학식 III 의 화합물은 상업적으로 구입가능하며, 기존 방법에 의해 제조될 수도 있다.
수득된 반응 생성물들은, 바람직한 경우, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 기존 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조를 위한 상기 기재된 방법들이 입체이성질체들의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체들은 제조용 크로마토그래피와 같은 기존 기술들에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심들이 있는 경우, 화합물들은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할에 의해 개별적인 거울상이성질체들이 제조될 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정형태로, 약학 조성물 중의 이러한 형태를 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 추가적인 이온성 성분들 및 용매 성분들도 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다형성 형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태들을 포함하고자 하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 시그마 수용체 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 상기 정의된 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 시그마 매개된 질병들 중에는, 설사, 지단백질 장애, 편두통, 비만, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 인지 장애, 코케인 의존증상과 같은 화학물질 중독, 지연성운동이상증, 허혈성 발작, 간질, 뇌졸증, 우울증, 스트레스, 통증, 특히 신경병증성 통증 또는 무해자극통증 (allodynia), 정신병 질환 또는 암이 있다. 본 발명의 화합물들은 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제약으로서 사용될 수도 있다.
"약물학적 도구"라는 용어는, 본 발명에서 기재된 화학식 I 의 화합물이 대체될 수 있는 방사성 리간드와 같은 시그마 리간드로서의 다른 화합물을 시험하는 모델로서, 또한 시그마 수용체와 관련된 생리학적 작용을 모사하는 데 사용될 수 있음을 내포하는, 시그마 수용체에 대한 특히 선택적인 리간드인 본 발명의 화합물의 성질을 가리킨다.
본 발명은 환자에의 투여를 위하여, 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조약 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 함유하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
약학 조성물들의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여용의 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀션) 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물들은 경구 형태로, 고체 또는 액체이다. 경구 투여를 위한 적당한 투여 형태들은 정제, 캡슐, 시럽, 또는 용액일 수 있으며, 본 기술분야에 알려진 다음과 같은 통상의 부형제들을 함유할 수 있다: 결합제, 예로서 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비 닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제들.
고형 경구 조성물들은 혼합, 충진 또는 정제화의 기존 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 혼합 조작들은 유효성분을, 다량의 충진제들을 사용하는 조성물들 전체에 걸쳐 분포시키는데 사용될 수 있다. 그러한 조작들은 본 기술분야에서 통상적인 것이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고, 일반 약학적 실시에서 공지된 방법들에 따라, 특히 장관용 코팅으로 임의로 코팅될 수 있다.
약학 조성물들은, 적절한 단위 투여 형태의, 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같이 비경구 투여용으로 조정될 수도 있다. 적절한 부형제들이 사용될 수 있으며, 예로서 벌크화제, 완충화제 또는 계면활성제가 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 US 약전 및 유사 참조 교과서들에 기재 또는 언급된 것과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 것이다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는 임의의 적합한 방법, 예로서 정맥내 주입제, 경구 제형, 및 복강내 및 정맥내 투여에 의할 수 있다. 환자 및 치료될 질병들의 만성 특성에 대한 편의로 인해, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 유효 투여랑은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료될 질환들의 심각성, 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루에 1회 이상, 예로서, 일일 당 1, 2, 3 또는 4 회 투여될 것이며, 전형적으로 0.1 내지 1000 mg/kg/일 범위 내의 전체 일일 투여량으 로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은, 병용요법을 제공하기 위해 다른 약물들과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물들은 동일 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시 또는 다른 시점에서의 투여를 위한 개별적인 조성물로서 제공될 수 있다.
다음 실시예들은 단지 본 발명의 추가의 예시로서 주어진 것이며, 본 발명의 한계를 정의하는 것으로서 받아들여져서는 안된다.
도 1 은 본 프라이 섬유들(von Frey filaments)을 이용한 모든 시험들에 대한 시험 방법을 나타낸다.
도 2 및 3 은 신경병증성 통증, 특히 기계적 무해자극통증의 모델에서 실시예 1 의 화합물(VII)의 효과를 나타낸다.
도 2 는 캅사이신-유도 신경병증성 통증에서의 진통(analgesia)을 보여주는, 실시예 1 의 화합물(VII)을 이용한 치료의 투여량 의존성을 시험한다.
도 3 은 실시예 1 의 화합물(VII)을 이용한 치료가 전형적으로 신경병증성 통증 / 무해자극통증 범위에서 0.5 g 의 본-프라이 섬유들의 힘에 의존하는 효능에 의해 나타나는 신경병증성 통증 또는 기계적 무해자극통증에 특히 효과적임을 입증한다.
실시예 1
4-{2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H 피라졸 -3- 일옥시 )에틸} 모르폴린( VII)의 합성
단계 1: 아세트산 N' -(3,4- 디클로로페닐 ) 하이드라자이드 (V)의 합성
Figure 112007023295215-pct00006
희석된 Na2CO3 용액 (10 ㎖ 포화 용액 및 40 ㎖ 물) 및 AcOEt 사이에서 고체를 분배함으로써, N'-(3,4-디클로로페닐)히드라진을 그의 하이드로클로라이드 (10.0 g, 46.8 mmol) 로부터 유리시켰다. 수용액층을 AcOEt 를 사용하여 2 회 이상 추출하고, 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 건조 톨루엔 (100 ㎖) 에서 수득했다. 상기 용액에 아세틱 안하이드라이드 (4.78 g, 46.8 mmol) 를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반했다. 경질 석유 (50 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 냉동실 (-20℃)에서 냉각시키고, 결과물인 결정을 소결 유리 깔때기에 수집하고, 차가운 휘발유 에테르로 세척했다. MeOH 로부터 재결정화 후 수율 (V) (8.30 g, 81%) 광택의 백색 결정들, 녹는점 179-182℃ (lit. 168-171℃). TLC CHCl3/MeOH 9:1.
MS m/z (%): 222/220/218 (W, 3/22/34), 178 (64), 176 (100), 160 (20), 43 (94).
주요 이성질체의 NMR 신호만 제시함 (비율 약 9:1):
'H-NMR (DMSO-d6): (ppm) 9.69 (d, 11-1, NH-CO, 3J = 2.0 Hz), 8.09 (d, 1H, Ph-NH, 3J = 2.0 Hz), 7.32 (d, 1H, Ph 1-1-5, 3J(H5,1-16) = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, Ph H-2, 4J(H2,H6) = 2.5 Hz), 6.66 (dd, 1H, Ph H-6, 43(H2,146) 2.5 Hz, 3J(H5,H6) = 8.8 Hz), 1.90 (s, 31-1, Me).
13C-NMR (DMSO-d6): S (ppm) 169.2 (C=O), 149.6 (Ph C-1), 131.2 (Ph C-3), 130.5 (Ph C-5), 119.1 (Ph C-4), 112.9 (Ph C-2*), 112.4 (Ph C-6*), 20.6 (Me).
단계 2: 1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 - lH - 피라졸 -3-올( VI )의 합성
Figure 112007023295215-pct00007
(V) (5.0 g, 22.8 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.97 g 22.8 mmol) 의 혼합물에 PCl3 (3.13 g, 22.8 mmol) 를 천천히 첨가했다. 혼합물을 50℃ 까지 1.5 시간 동안 가열하고, 얼음물 (150 ㎖)에 붓고, 결과물인 침전물을 소결 유리 깔때기에 수집하고, EtOH 로부터 재결정화 후 수율 (VI) (2.29 g, 41%) 백색 결정들, 녹는점 208-211℃ (lit. 208-209℃), TLC CHCl3/MeOH 9:1.
MS m/z (%): 246/244/242 (M+, 11/59/100), 207 (32), 147 (20), 145 (34), 111 (20), 109 (23), 75 (20).
1H-NMR (CDCI3): S (ppm) 11.72 (broad s, 1H, OH), 7.54 (d, 1H, Ph H-5, 3J(H5,H6) = 8.5 Hz), 7.48 (d, I H, Ph 11-2, 4J(H2,H6) - 2.5 Hz), 7.26 (dd, 1H, Ph H-6, 4J(H2,H6) = 2.5 Hz, 3J(H5,H6) = 83 Hz), 5.63 (s, 1H, 4-H), 2.28 (s, 3H, 5-Me).
13C-NMR (CDC13): 6 (ppm) 163.1 (Pz C-3), 141.2 (Pz C-5), 137.9 (Ph C-1), 133.1 (Ph C-3), 131.4 (Ph C-4), 131.0 (Ph C-5), 126.1 (Ph C-2), 123.6 (Ph C-6), 94.5 (Pz C-4), 12.7 (5-Me).
단계 3: 4-{2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H 피라졸 -3- 일옥시 )에틸}모르폴린( VII)의 합성
Figure 112007023295215-pct00008
건조 디메틸 포름아미드 (5 ㎖) 중의 (VI) (300 mg, 1.23 mmol), N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드 (230 mg, 123 mmol), K2CO3 (341 mg, 2.47 mmol), 및 NaI (185 mg, 1.23 mmnol)의 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 ml) 에 붓고, Et2O 로 4 회 추출하고, 유기성 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (경질 석유/AcOEt 4:1) 를 통해 정제한 후 수율 (VII) (303 mg, 69%) 무색 오일. TLC CHCl3/MeOH 9:1.
MS m/z (%): 357/355 (Mt, 0.03/0.05), 114 (19), 113 (100), 100 (92), 98 (16), 56 (21).
1H-NMR (CDCI3): S (ppm) 7.57 (d, 1H, Ph H-2, 4J(H2,H6) = 2.5 Hz), 7.47 (d, 1H, Ph H-5, 3J(H5,H6) _ 8.6 Hz), 726 (dd, IH, Ph H-6, 4.1(H2,H6) = 2.5 Hz, 3J(H5,H6) = 8.6 Hz), 5.68 (s, 1H, 4-H), 4.31 (t, 2H, O-C Hz, 3J = 5.6 Hz), 3.72 (m, 4H, Morph H-2,6), 2.77 (t, 2H, CH -Morph, 3J - 5.6 Hz), 2.55 (m, 411, Morph H-3,5), 2.30 (s, 3H, 5-Me).
13C-NMR (CDCl3): S (ppm) 163.4 (Pz C-3), 140.5 (Pz C-5), 139.1 (Ph C-1), 132.9 (Ph C-3), 130.5 (Ph C-5), 130.3 (Ph C-4), 125.7 (Ph C-2), 122.7 (Ph C-6), 94.5 (Pz C-4), 66.8 (Morph C-2,6), 65.9 (O-CH2), 57.6 (CH2-Morph), 53.9 (Morph C-3,5), 13.1 (5-Me).
분석. 이론치 C16H19C12N302: C, 53.94; H, 5.38; N, 11.79. 실측치: C, 53.85; H, 5.13; N, 11.57.
실시예 2
2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N,N- 디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00009
베이지색 무정형 고체. 수율 = 64%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.0 (br s, 1H), 7.8 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=1.7 및 7.8 Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.5 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (t, 6H)
실시예 3
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00010
담황색 고체. 녹는점 > 280℃ (decomp.). 수율 = 37.5%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (br s, 1H), 7.8 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.5 및 8.8 Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.45 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.8-1.95 (m, 4H).
실시예 4
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-[3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ]-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00011
백색 고체. 녹는점 = 149-155℃. 수율 = 51%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.05 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.5 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 6H).
실시예 5
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페리딘
Figure 112007023295215-pct00012
백색 고체. 녹는점 = 119-122℃. 수율 = 46%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.6 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.4-1.9 (m, 8H).
실시예 6
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}-1H- 이미다졸
Figure 112007023295215-pct00013
백색 고체. 녹는점 = 111-112℃. 수율 = 54%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (dd, J=2.3 및 8.7 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.3 (m, 4H), 2.3 (s, 3H)
실시예 7
3-{1-[2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 )에틸]피페리딘-4-일}-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘
Figure 112007023295215-pct00014
백색 고체. 녹는점 = 104-107℃. 수율 = 44%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.4 (dd, J=1.3 및 4.8 Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (dd, J=1.3 및 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m+용매, 2H), 5.7 (s, 1H), 4.75-4.5 (m, 3H), 3.5-3.0(m, 4H), 2.9-2.4 (m, 2H), 2.3 (m+s, 5H), 1.6 (m, 2H).
실시예 8
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}-4- 메틸피페라진
Figure 112007023295215-pct00015
오일. 수율 = 35%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.3 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.8 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.7 (m, 8H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
실시예 9
에틸 4-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페라진 카르복실레이트
Figure 112007023295215-pct00016
오일. 수율 = 25%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.3-7.2 (dd + 용매, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (bm, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.6 (bm, 4H), 2.9-2.6 (bm, 6H), 2.3 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H).
실시예 10
1-(4-(2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 )에틸)피페라진-1-일) 에탄온
Figure 112007023295215-pct00017
오일. 수율 = 17%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.3-7.2 (dd + 용매, J=2.3 및 8.6 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (bm, 2H), 3.6 (bm, 4H), 2.9-2.6 (bm, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (s, 3H).
실시예 11
4-{2-[1-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00018
백색 고체. 녹는점 = 169-173℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.9 (br s, 1H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.0 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.8 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.2 (s, 3H).
실시예 12
1-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00019
오일. 수율 = 11%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.3 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.9 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (m, 4H).
실시예 13
1-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -3-[3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00020
오일. 수율 = 27%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.25 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.9 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 4H).
실시예 14
1-[2-(1-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 )에틸]피페리딘
Figure 112007023295215-pct00021
오일. 수율 = 21%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.55 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).
실시예 15
1-{2-[1-(4- 메톡시페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}-1H- 이미다졸
Figure 112007023295215-pct00022
오일. 수율 = 31%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.6 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.6 (s, 1H), 4.45 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.3 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
실시예 16
4-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00023
백색 고체. 녹는점 = 197-207℃. 수율 = 52%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.75 (br s, 1H), 7.6 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.6 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.4-3.55 (m, 4H), 3.2 (m, 2H).
실시예 17
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00024
황색 고체. 녹는점 = 137-147℃. 수율 = 52%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.35 (br s, 1H), 7.6 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 4H).
실시예 18
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -3-[3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00025
오일. 수율 = 63%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 6.95 (dd, J=2.4 및 8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.3 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.75 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (m, 4H).
실시예 19
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페리딘
Figure 112007023295215-pct00026
오일. 수율 = 44%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.95 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.4-1.7 (m, 6H).
실시예 20
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}-1H- 이미다졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00027
베이지색 고체. 녹는점 = 147-155℃. 수율 = 44%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (dd, J=2.4 및 8.6 Hz, 1H), 6.2 (s, 1H), 4.6 (m, 4H)
실시예 21
2-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}-1,2,3,4- 테트 라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00028
백색 고체. 녹는점 = 185-189℃. 수율 = 34%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 13.5 (bs, 1H), 7.4-7.2 (m, 10H), 7.1 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.7 (d, J=14 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.4 및 5.8 Hz, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.1 (m, 1H).
실시예 22
4-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}모르폴린 하이 드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00029
베이지색 고체. 녹는점 = 150-154℃. 수율 = 28%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.4 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.5 ans 8.8 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.1 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.6-3.9 (m, 4H), 3.4 (m, 2H), 3.0-3.15 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H).
실시예 23
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-[4-( 피롤리딘 -1-일) 부톡시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00030
오일. 수율 = 46%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.6 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 1.8 (m, 8H).
실시예 24
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드의 합성
3-(4- 클로로부톡시 )-1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸의 합성 (반응식 I, 단계 3A.)
Figure 112007023295215-pct00031
건조 디케틸포름아미드 (100 ㎖) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-올 (1.67g, 6.87 mmol. 실시예 1 의 단계 2 에서 수득), 1-브로모-4-클로로부탄 (1.58 ml, 13.74 mmol), K2CO3 (2.85 g, 20.6 mmol) 및 NaI (1.03 g, 6.87 mmol) 의 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 조 잔류물을 물/디클로로메탄 사이에서 분배했다. 유기성 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축하여, 오일상 화합물이며 정치시 응고하는 2.07 g (90 %) 의 3-(4-클로로부톡시)-1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.6 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.2 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.6 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.95 (m, 4H).
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸} 피페리딘 하 이드로클로라이드의 합성 (반응식 I, 단계 4A)
Figure 112007023295215-pct00032
건조 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 및 톨루엔 (5 ㎖) 중의 3-(4-클로로부톡시)-1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸 (0.1 g, 0.3 mmol), 피페리딘 (29.5 ㎕, 0.3 mmol), K2CO3 (124 mg, 0.9 mmol) 및 NaI (45 mg, 0.3 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 환류했다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 조 잔류물을 물/에틸릭 에테르에서 분배했다. 유기성 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제했다 (에틸 아세테이트/메탄올 9:1). 오일로서 수득된 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘을 HCl 기체로 포화된 에탄올에 용해시키고 결정화시켰다. 그의 하이드로클로라이드에 대응되는 백색 고체를 수득했다. 결과물 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00033
백색 고체. 녹는점 = 156-161℃. 수율 = 32%
1H-NMR (CH3OH-d4) δ ppm: 7.7 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.2 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.5 (m, 10H).
실시예 25
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-4- 메틸피페라 진 디하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00034
백색 고체. 녹는점 = 181-185℃. 수율 = 32%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11.7 (br s, 2H), 7.8 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.5 및 8.8 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.1 (t, J=6 Hz, 2H), 3.75-3.15 (m, 10H), 2.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H).
실시예 26
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-1H- 이미다졸
Figure 112007023295215-pct00035
오일. 수율 = 30%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.6 (s, 1H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=2.3 및 8.7 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.2 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.05 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H).
실시예 27
4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N,N- 디에틸부탄 -1-아민
Figure 112007023295215-pct00036
오일. 수율 = 39%.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.5 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.2 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.1 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.5 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.7-1.55 (m, 4H), 1.0 (t, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 28
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-4- 페닐피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00037
백색 고체. M.p. = 166-170℃. 수율 = 37%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.8 (br s, 1H), 7.8 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.2 (m, 5H), 5.8 (s, 1H), 4.1 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.5 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.1-3.0 (m, 4H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.0-1.75 (m, 8H).
실시예 29
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-6,7- 디하이드로 -1H-인돌-4(5H)-온
Figure 112007023295215-pct00038
오일. 수율 = 13%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (dd + 용매, J=2.3 및 8.7 Hz, 1H), 6.6 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.2 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.9 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 4H).
실시예 30
2-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린
Figure 112007023295215-pct00039
오일. 수율 = 61%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.5 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.4 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.2 (dd + 용매, J=2.2 및 8.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 5.6 (s, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (m, 4H).
실시예 31
4-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴 린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00040
백색 고체. 녹는점= 195-197℃. 수율 = 47%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.5 (br s, 1H), 7.75 (2 d, J=2.5 및 8.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.75 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.0 (sep, J=6.9 Hz, 1H), 1.1 (d, J=6.9 Hz, 6H).
실시예 32
2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N,N- 디에틸에탄아민
Figure 112007023295215-pct00041
오일. 수율 = 32%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.55 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=2.3 및 8.6 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.3 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.0 (m, 3H), 2.7 (m, 4H), 1.2 (d, J=6.9 Hz, 6H), 1.1 (t, J= 7.1 Hz, 6H)
실시예 33
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00042
백색 고체. 녹는점 = 138-142℃. 수율 = 17%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.15 (br s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.45 (dd, J=2.4 및 8.7 Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 4.4 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.05 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 4H), 1.1 (d, J=6.7 Hz, 6H).
실시예 34
1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-3-[3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ]-1H- 피라 졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00043
백색 고체. 녹는점 = 152-156℃. 수율 = 29%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.2 (br s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, J=2.4 및 8.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 3H), 2.1-1.8 (m, 6H), 1.1 (d, J=6.7 Hz, 6H).
실시예 35
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페리딘
Figure 112007023295215-pct00044
오일. 수율 = 42%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.5 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.3 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.95 (sep, J=6.7 Hz, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 6H).
실시예 36
2-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5-이소프로필-1H- 피라졸 -3-일옥시]에틸}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00045
백색 고체. 녹는점 = 186-191℃. 수율 = 33%.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 13.4 (bs, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.5 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.3-7.15 (m, 4H), 7.1 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.8 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.65 (dd, J=12.8 및 3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=5.5 및 15.8 Hz, 1H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.95 (sep, J=6.7 Hz, 1H), 1.2 (d, J=6.7 Hz, 6H).
실시예 37
4-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린의 합성
반응식 I, 단계 1: 1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3-올의 합성
Figure 112007023295215-pct00046
희석된 Na2CO3 용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 고체를 분배함으로써, N'-(3,4-디클로로페닐)히드라진을 그의 하이드로클로라이드 (8.7 g, 40.6 mmol) 로부터 유리시켰다. 수용액층을 AcOEt 를 사용하여 2 회 이상 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물을 t-부틸 알콜 (60 ㎖) 에서 수득하고, 건조 질소 분위기에서 에틸 프로피오네이트 (4,6 ml, 44.66 mmol) 를 적가했다. 상기 혼합물을 빙냉시키고, 칼륨 t-부톡시드 (10.5 g, 81.2 mmol) 를 1 시간에 걸쳐 천천히 첨가했다. 결과 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 얼음물을 첨가하였다. 결과 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 아세트산을 사용하여 pH 6 까지 산성화시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 건조하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 2.4 g 의 갈색 고체를 수득했다. 모(mother) 액체를 건조할 때까지 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피시켜 (석유 에테르 / AcOEt 9:1), 또 다른 분획 1 g 을 수 득했다 (총 수율 37%).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.6 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.5 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.5 및 8.8 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H).
4-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린의 합성 (반응식 I, 단계 2B.)
Figure 112007023295215-pct00047
본 화합물은 1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드로부터 실시예 1 의 단계 3 에 기재된 동일한 합성방법을 사용하여 수득되었다. 결과물 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린
Figure 112007023295215-pct00048
오일. 수율 = 78%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.7 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 4H).
하이드로클로라이드 염 : 백색 고체. 녹는점 = 162-166℃.
실시예 38
2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ] N,N- 디에틸에탄아민
Figure 112007023295215-pct00049
오일. 수율 = 53%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.3 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.9 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.65 (q, J=7.1 Hz, 4H), 1.1 (t, J=7.1 Hz, 6H).
하이드로클로라이드 염 : 백색 고체. 녹는점 = 142-151℃.
실시예 39
1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00050
오일. 수율 = 45%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.7 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.4 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.9 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.8 (m, 4H).
하이드로클로라이드 염 : 백색 고체. 녹는점 = 172-176℃.
실시예 40
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페리딘
Figure 112007023295215-pct00051
오일. 수율 = 57%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.4 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (m, 4H), 1.7-1.4 (m, 6H).
하이드로클로라이드 염 : 백색 고체. 녹는점 = 172-177℃.
실시예 41
1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-[3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 ]-1H- 피라졸
Figure 112007023295215-pct00052
오일. 수율 = 51%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.7 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.6 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 5.85 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.2 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.05-1.75 (m, 6H).
하이드로클로라이드 염 : 베이지색 고체. 녹는점 = 156-159℃.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 12.7 (bs, 1H), 7.7 (2d, J=2.5 및 2.6 Hz, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
실시예 42
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페라진 디하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00053
백색 고체. 수율 = 60%
1H-NMR (DMSO-d6 + TFAA) δ ppm: 9.1 (br s, 1H), 7.7 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J=2.3 및 8.7 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.6-3.2 (m, 10H), 2.3 (s, 3H).
실시예 43
1-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸} 피롤리딘 -3-아민
Figure 112007023295215-pct00054
오일. 수율 = 45%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.7 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.65-2.5 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
실시예 44
4-(2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5-디메틸-1H- 피라졸 -3- 일옥시 )에틸)모르폴린
Figure 112007023295215-pct00055
오일. 수율 = 76%
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.7 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.5 및 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.4 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (s, 3H).
하이드로클로라이드 염 : 백색 고체. 녹는점 = 175-179℃
실시예 45
2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5-디메틸-1H- 피라졸 -3- 일옥시 )-N,N- 디에틸에탄아민 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00056
백색 고체. 수율 = 40%. 녹는점 = 134-136℃
1H-NMR (DMSO-d6 + TFAA) δ ppm: 9.4 (br s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.6 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.4 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.2 (t, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 46
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5-디메틸-3-(2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 )-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00057
베이지색 고체. 수율 = 31%. 녹는점 = 146-148℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.3 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=2.5 및 8.8 Hz, 1H), 4.5 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85 (s + m, 5H).
실시예 47
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5-디메틸-3-(3-( 피롤리딘 -1-일) 프로폭시 )-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00058
베이지색 고체. 수율 = 63%. 녹는점 = 155-157℃
1H-NMR (DMSO-d6 +TFAA) δ ppm: 9.5 (br s, 1H), 7.6 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.5 및 8.7 Hz, 1H), 4.2 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.85-1.75 (m + s, 5H).
실시예 48
1-(2-(1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5-디메틸-1H- 피라졸 -3- 일옥시 )에틸)피페리딘
Figure 112007023295215-pct00059
베이지색 고체. 녹는점 64-67℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.4 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.5-1.35 (m, 6H).
실시예 49
4-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}모르폴린 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00060
백색 고체. 녹는점 = 165-169℃. 수율 = 66%
1H-NMR (CDCl3 ) δ ppm: 13.1 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.5(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.4 (dd, J=2.4 및 8.8 Hz, 1H), 5.9 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.3 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.9 (m, 2H).
실시예 50
(2S,6R)-4-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}-2,6-디메틸모르폴린 하이드로클로라이드
백색 고체. 녹는점 = 149-154℃. 수율 = 36%
1H-NMR (CDCl3 ) δ ppm: 13.0 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.35 (q, J=10.8 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.2 (d, J=6.3 Hz, 6H).
실시예 51
1-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸}피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00062
백색 고체. 녹는점 = 156-161℃. 수율 = 25%
1H-NMR (CDCl3 ) δ ppm: 12.2 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.3 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J=11 Hz, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (q, J=9.5 Hz, 2H), 2.35 (q, J=12.6 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 5H), 1.4 (m, 1H).
실시예 52
1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(4-[ 피롤리딘 -1-일] 부톡시 )-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00063
백색 고체. 녹는점 = 181-186℃. 수율 = 30%
1H-NMR (CDCl3 ) δ ppm: 12.4 (br s, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.7 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 5.9 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.3-1.9 (m, 8H).
실시예 53
4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N,N- 디에틸부탄 -1-아민 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00064
백색 고체. 녹는점 = 130-135℃. 수율 = 22%
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 8.1 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 6.0 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.25 (q, J=7.1 Hz, 6H), 1.9 (m, 4H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 54
N-벤질-4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N- 메틸부탄 -1-아민 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00065
백색 고체. 녹는점 = 141-143℃. 수율 = 37%
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 8.1 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 5H), 6.0 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.3 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 1.9 (m, 4H).
실시예 55
4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]-N-(2- 메톡시에틸 )-N-메틸부탄-1-아민 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00066
백색 고체. 수율 = 56 %. 녹는점 = 97-100℃
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 8.1 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.9 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 6.0 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.7 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.9 (s, 3H), 1.9 (m, 4H).
실시예 56
4-{4-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]부틸} 티오모르폴린 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00067
백색 고체. 수율 = 66%. 녹는점 = 175-177 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.4 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.7(m, 2H), 6.05 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 6H), 1.7 (m, 4H).
실시예 57
1-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-(2- 모르폴리노에톡시 )-1H- 피라졸 -4-일] 에탄온 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00068
백색 고체. 수율 = 74 %. 녹는점 = 188-192℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.5 및 8.6 Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
실시예 58
1-{1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 -4-일} 에탄온 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00069
백색 고체. 수율 = 58 %. 녹는점 = 159-162℃
1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 7.75 (2d, J=1.6 y 8.5 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=1.6 y 8.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.0 Hz 2H), 3.65 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.5 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.15 (m, 4H).
실시예 59
1-{1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -3-[2-(피페리딘-1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 -4-일} 에탄온 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00070
백색 고체. 수율 = 81 %. 녹는점 = 158-161℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.3 및 8.6 Hz, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H).
실시예 60
1-{1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-[2-( 디에틸아미노 ) 에톡시 ]-5- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일} 에탄온 옥살레이트
Figure 112007023295215-pct00071
백색 고체. 수율 = 75 %. 녹는점 = 147-149℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.3 및 8.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (q, J=8.0 Hz, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.15 (t, J=8.0 Hz, 6H).
실시예 61
4-{2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}모르폴린
Figure 112007023295215-pct00072
오일. 수율 = 45%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.9-7.8 (m, 4H), 7.6-7.5 (m, 3H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.8 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
실시예 62
N,N- 디에틸 -2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ] 에탄아민
Figure 112007023295215-pct00073
오일. 수율 = 27%
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 8.0-7.8 (m, 4H), 7.6-7.5 (m, 3H), 5.7 (s, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.8 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.2 (m, 6H).
실시예 63
1-{2-[5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-1H- 피라졸 -3- 일옥시 ]에틸}피페리딘 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00074
백색 고체. 수율 = 29.4% m.p.= 198-202℃
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 12.4 (bs, 1H), 8.0-7.8 (m, 4H), 7.6-7.5 (m, 3H), 5.7 (s, 1H), 4.75 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.6 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.8 (q, J=10.0 Hz, 2H), 2.35-2.2 (m+s, 5H), 1.85 (m, 3H), 1.4 (m, 1H).
실시예 64
5- 메틸 -1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-( 피롤리딘 -1-일) 에톡시 ]-1H- 피라졸 하이드로클로라이드
Figure 112007023295215-pct00075
백색 고체. 수율 = 10% 녹는점 = 170-171℃
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 12.8 (bs, 1H), 7.95-7.8 (m, 4H), 7.6-7.5 (m, 3H), 5.75 (s, 1H), 4.75 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 2.05 (m, 2H).
생물학적 활성
본 발명의 일부 대표적인 화합물들을 그들의 시그마 (시그마-1 및 시그마-2) 저해제들로서의 활성에 대해 시험하였다. 하기 시험방법들을 따랐다:
시그마-1
뇌막 제조 및 σ1-수용체에 대한 결합 분석을 (DeHaven-Hudkins 등, 1992)에 기재된 바를 약간 변형하여 수행하였다. 간략하게는, 기니 피그의 뇌들을 10 부피 (w/v)의 Tris-HCl 50 mM 0.32 M 수크로오스 (pH 7.4) 중에서, 키네마티카 폴리트론 PT 3000 (Kinematica Polytron PT 3000)을 사용하여 15000 r.p.m. 에서 30 초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 1000g 에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리시키고, 상등액을 수집하여 48000g에서 15 분 동안 4℃에서 다시 원심분리시켰다. 펠렛을, 10 부피의 Tris-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4)에 재현탁시키고, 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시키고, 48000g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 그 후, 펠렛을 신선한 Tris-HCl 버퍼 (5O mM, pH 7.4) 중에 재현탁시키고, 사용시까지 얼음에 저장하였다.
각 분석 튜브에 10 μL 의 [3H](+)-펜타조신 (최종 농도 0.5 nM), 최종 분석 부피 1 ㎖ 및 최종 조직 농도 약 30 mg 조직 순중량/㎖ 으로 되는 900 μL 의 조직 현탁액을 담았다. 비특이적 결합은 최종 농도 1 μM 할로페리돌의 첨가에 의해 규정되었다. Schleicher & Schuell Gf 3362 유리 섬유 필터들 [0.5% 폴리에틸렌이민 용액에 적어도 1 시간 동안 미리 담궈놓았던 것]을 통한 급속 여과에 의한 반응의 종결 전에 모든 튜브들을 37℃ 에서 150 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 필터들을 4 ㎖ 의 차가운 Tris-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4)를 사용하여 4 회 세척하였다. 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail)의 첨가에 이어, 샘플들이 평형을 이루도록 하룻밤 동안 두었다. 결합된 방사능의 양을, 왈락 윈스펙트럴 (Wallac Winspectral) 1414 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 분광법에 의해 결정하였다. 로우리 (Lowry) 등 (1951)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
참고문헌
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", Eur . J. Pharmacol . 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
시그마-2
σ2-수용체에 대한 결합 연구를 (Radesca 등, 1991)에 기재된 방법을 약간 변형하여 수행하였다. 간략하게는, 시그마 수용체 유형 I (시그마-1) 넉아웃된(knockout) 마우스들로부터의 뇌들을, 320 mM 수크로오스를 함유하는 빙냉된 10 mM Tris-HCl (pH 7.4) (Tris-수크로오스 버퍼), 10 ㎖ 부피/g 조직 순중량으로 Potter-Elvehjem 균질화기 (500 r.p.m.에서 10 스트로크(stroke))를 사용하여 균질화시켰다. 균질화물들을 그 후 1000g에서 10 분 동안 4℃ 에서 원심분리하고, 상등액을 보관하였다. 펠렛들을 2 ㎖/g 빙냉된 Tris-수크로오스 버퍼 중에서 와동시킴 (vortexing)에 의해 재현탁시키고, 1000g 에서 10 분 동안 다시 원심분리시켰다. 조합된 1000g 상등액을 31000g 에서 15 분 동안 4 ℃에서 원심분리시켰다. 펠렛들을 3 ㎖/g 10 mM Tris-HCl, pH 7.4 중에서 와동시킴에 의해 재현탁시키고, 그 현탁액을 25℃ 에서 15 분 동안 유지시켰다. 31000g 에서 15 분 동안 원심분리한 후, 펠렛들을 완만한 Potter Elvehjem 균질화에 의해 10 mM Tris-HCl (pH 7.4) 중 1.53 ㎖/g 의 부피로 재현탁시켰다.
분석 튜브들에 10 ㎕ 의 [3H]-DTG (최종농도 3nM) 및 최종 분석 부피 0.5 ㎖ 로 되는 400 ㎕의 조직 현탁액 (50 mM Tris-HCl, pH 8.0 중 5.3 ㎖/g)을 담았다. 비특이적 결합은 최종 농도 1 μM 할로페리돌의 첨가에 의해 규정되었다. Schleicher & Schuell Gf 3362 유리 섬유 필터들 [0.5% 폴리에틸렌이민 용액에 적어도 1 시간 동안 미리 담궈놓았던 것]을 통한 급속 여과에 의한 반응의 종결 전에 모든 튜브들을 25℃ 에서 120 분 동안 인큐베이션하였다. 필터들을 5 ㎖ 의 차가운 Tris-HCl 버퍼 (10 mM, pH 8.0)를 사용하여 3 회 세척하였다. 신틸레이션 칵테 일의 첨가에 이어, 샘플들이 평형을 이루도록 하룻밤 동안 두었다. 결합된 방사능의 양을, 왈락 윈스펙트럴 1414 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 분광법에 의해 결정하였다. 로우리 등 (1951)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
참고문헌
Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analisis of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
얻어진 일부 결과들을 다음 표 I 에 나타내었다:
Figure 112007023295215-pct00076
Figure 112007023295215-pct00077
기계적 무해자극통증의 진행에서의 캅사이신에 대한 영향
이 모델은 본-프라이 섬유들을 사용하며, 신경병증성 통증, 무해자극통증 등의 효과 또는 증상들을 시험하기 위한 모델이다.
본 모델의 관심대상:
·실험 동물들에 대한 1 μg 의 캅사이신의 주사는 급성 통증을 일으키고, 이어서 통각과민 (hyperalgesia)/무해자극통증을 일으킴
·캅사이신으로 인한 급성 통증 및 통각과민에 연루된 메커니즘들은 비교적 잘 알려짐(주로 각각 말초 통각수용기(nociceptors)의 활성화 및 척수 뉴런들의 민감화)
도 1 은 본 프라이 섬유들을 사용한 모든 시험들에 대한 시험 방법을 나타낸다. 습관화 (habituation) 후, 도 1에 따라 마우스들을 먼저 시험 화합물 (또는 대조구에서 용매로)로 처리하였다. 그 후, 1 μg 의 캅사이신 (1% DMSO)을 그들의 발 내로 주사하여, 그 결과 실효된 발에서 통증을 진행시켰다. 그 후 실효된 발에 기계적 자극을 가하고, 그 발을 움츠리기 전의 잠복 시간을 측정하였다.
이러한 약리적 시험은 기재된 모델에서 실시예 1 의 화합물(VII)의 효과를 나타낸다.
도 2 에 나타난 바와 같이 캅사이신-유도 신경병증성 통증에서의 진통(analgesia)을 보여주는, 실시예 1 의 화합물(VII)을 이용한 치료의 투여량 의존성이 있다.
도 3 에서 입증된 바와 같이 실시예 1 의 화합물(VII)을 사용한 치료는 전형적으로 신경병증성 통증 / 무해자극통증 범위에서 0.5 g 의 본-프라이 섬유들의 힘에 의해 나타나는 신경병증성 통증 또는 기계적 무해자극통증에 특히 효과적이다.

Claims (17)

  1. 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 712013501803146-pct00086
    식 중, R1 은 수소, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 및 -COR8에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R2 는 수소, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 및 페닐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4 는 수소, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, -OR8 및 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 나프탈렌, 인덴, 페난트렌, 안트라센, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인돌, 푸린, 퀴놀린 및 쿠마린으로 이루어진 군에서 선택된 융합 고리계를 형성하고;
    R5 는 6 내지 18 개의 탄소 원자들을 갖는 아릴로 치환 또는 비치환된, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬이거나,
    R6 은 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시로 치환 또는 비치환된, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 및 n-펜틸에 의해 형성된 군으로부터 선택되거나,
    또는 R5 및 R6 은 함께, 이들이 붙은 질소 원자와 더불어, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들과 탄소원자들을 함유하며, 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알카노일, 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 아민, 및 6 내지 18 개의 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릭아릴로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 15-원 헤테로시클릴를 형성하고;
    n 은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 로부터 선택되고;
    R8 은 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬임.
  2. 화학식 IB 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    [화학식 IB]
    Figure 712013501803146-pct00087
    식 중, R1 은 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 및 -COR8에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R2 는 수소, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 및 페닐에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4 는 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, -OR8 및 할로겐에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 나프탈렌, 인덴, 페난트렌, 안트라센, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 인돌, 푸린, 퀴놀린 및 쿠마린으로 이루어진 군에서 선택된 융합 고리계를 형성하고;
    R5 는 6 내지 18 개의 탄소 원자들을 갖는 아릴로 치환 또는 비치환된, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬이거나,
    R6 은 각각 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시로 치환 또는 비치환된, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸 및 n-펜틸에 의해 형성된 군으로부터 선택되거나,
    또는 R5 및 R6 은 함께, 이들이 붙은 질소 원자와 더불어, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들과 탄소원자들을 함유하며, 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알카노일, 1 내지 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬, 아민, 및 6 내지 18 개의 탄소 원자들을 갖는 카르보시클릭아릴로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환된 3- 내지 15-원 헤테로시클릴를 형성하고;
    n 은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 로부터 선택되고;
    R8 은 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬임.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소, 메틸 또는 아세틸로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소 또는 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 는 페닐기의 메타 및 파라 위치에 위치하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 는 할로겐, 또는 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 은 2, 3, 4 로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 는 함께 모르폴린-4-일 기를 형성하는 화합물.
  10. 하기 목록으로부터 선택된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸} 모르폴린,
    2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
    3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진,
    에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피레라진 카르복실레이트,
    1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
    4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
    1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
    1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘,
    1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
    4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
    2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸,
    4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온
    2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
    2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민,
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진,
    1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민,
    4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-1H-피라졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-1H-피라졸,
    1-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페리딘,
    4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린,
    (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린,
    1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
    1-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-[피롤리딘-1-일]부톡시)-1H-피라졸,
    4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
    N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민,
    4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민,
    4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린,
    1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온,
    1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
    1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
    1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온,
    4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
    N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에탄아민,
    1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
    5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에서 각각 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 IB 의 화합물, 그의 염, 또는 용매화물의 제조방법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 712013501803146-pct00088
    식 중, R1-R4 는 청구항 1 또는 2 에서 각각 정의된 것과 같으며,
    [화학식 III]
    Figure 712013501803146-pct00089
    식 중, R5, R6 및 n 은 청구항 1 또는 2 에서 상기 정의된 것과 같다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 설사, 지단백질 장애, 편두통, 비만, 관절염, 부정맥, 궤양, 학습, 기억 및 주의력 결핍, 인지 장애, 신경변성질환들, 탈수초성질환들, 코케인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학물질 중독, 지연성운동이상증, 간질, 스트레스, 암, 정신병 질환, 우울증, 불안, 정신분열증, 염증, 자가면역 질병 또는 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 통증은 신경병증성 통증, 염증성 통증, 무해자극통증 (allodynia) 또는 통각과민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 불안완화제 또는 면역억제약으로서의 약학 조성물.
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