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KR101351120B1 - ４환성 화합물 - Google Patents

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KR101351120B1
KR101351120B1 KR1020117031143A KR20117031143A KR101351120B1 KR 101351120 B1 KR101351120 B1 KR 101351120B1 KR 1020117031143 A KR1020117031143 A KR 1020117031143A KR 20117031143 A KR20117031143 A KR 20117031143A KR 101351120 B1 KR101351120 B1 KR 101351120B1
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oxo
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가즈토모 기노시타
고스케 아소
노리유키 후루이치
도시야 이토
하츠오 가와다
노부야 이시이
히로시 사카모토
홍우상
박민정
요시유키 오노
야스하루 가토
겐지 모리카미
다카시 에무라
노부히로 오이카와
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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

[과제] 본 발명은 ALK 저해 화합물을 함유하는, ALK의 이상을 수반하는 질환, 예를 들면 암, 암전이, 우울, 또는 인지기능장애에 유효한 치료 및 예방약을 제공하는 것을 과제로 한다.
[해결수단] 상기 과제는, 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure 112011103820437-pct01319

[화학식 중의 기호는, 명세서의 정의를 참조할 것]으로 나타내어지는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 의약 조성물에 의해 달성된다.

Description

４환성 화합물{Tetracyclic compound}
본 발명은, 4환성 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 4환성 화합물에 관한 것으로, 당해 화합물을 포함하는 의약, 의약 조성물, ALK 저해제 및 상기 화합물을 함유하는 암, 암전이, 우울 또는 인지기능장애를 포함하는 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제공한다. 또한, 본 발명은, 상기 의약 조성물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 질환의 치료방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 4환성 화합물의 사용에 관한 것이다.
Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)는 인슐린 수용체 패밀리에 속하는 수용체형 티로신키나아제의 하나이다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).
ALK의 유전자 이상(전좌(轉座), 점변이 및 유전자 증폭)의 결과, 다른 유전자와 융합한 이상 키나아제의 생성을 일으켜, 암화에 관여하는 것이 보고되어 있다.
예를 들면, 폐암의 경우는, ALK가 염색체의 전좌에 의해 세포내 골격 단백질 EML4와 결합하여, 활성형 티로신키나아제 활성을 갖는 EML4-ALK를 생성하고, 암화능을 얻는다(비특허문헌 1). 또한, ALK의 전좌에 의한 이상 키나아제의 생성은, 전신성 anaplastic large cell lymphoma(ALCL) 및 inflammatory myofibroblastic tumors(IMTs)(비특허문헌 3, 비특허문헌 4), 식도암(비특허문헌 5)에 있어서도 보고되며, 신경아종은 ALK의 활성형 점변이(약 10%)나 유전자 증폭에 기인하는 것이 명확해졌다(비특허문헌 6, 비특허문헌 7).
한편, ALK의 리간드인 pleiotrophin(PTN)이나 midkine(MK)(비특허문헌 8, 비특허문헌 9)에 의해 활성화되는 암도 보고되어 있다.
또한, ALK의 녹아웃 마우스의 해석으로부터, ALK 저해물질이 항우울이나 인지기능장애의 예방 또는 치료약으로서 유용한 것이 시사되어 있다(비특허문헌 10, 특허문헌 1).
따라서, ALK 저해작용을 갖는 화합물은 암, 우울, 인지기능장애 등의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
한편, ALK 저해물질로서는, 멀티키나아제 저해제 중에 그 작용의 하나로서 ALK의 저해작용을 갖는 화합물의 예가 존재한다. 예를 들면, c-MET(mesenchymal-epithelial transition factor) 및 ALK의 저해제로서 2-아미노피리딘 구조를 갖는 PF02341066(특허문헌 2, 비특허문헌 11, 비특허문헌 12), FAK, ZAP70, IGF-1R, ALK 등의 저해제로서, 2,4-디아미노피리미딘 구조를 갖는 NVP-TAE684가 보고되어 있다(특허문헌 3, 비특허문헌 13). 기타, 2,4-디아미노피리미딘류 및 2,4-디아미노퀴나졸린류(특허문헌 4), 피리도피라진류(특허문헌 5), 피라졸로[3,4-C]이소퀴놀린류(특허문헌 6), 티아졸류(특허문헌 7), 3환성 화합물(특허문헌 8), 인다졸류(특허문헌 9) 등이 보고되어 있다.
그러나, 어느 문헌에 있어서도, 본 발명의 4환성 화합물에 대한 기재는 전혀 없다.
또한, 항종양활성을 나타내는 4환성 화합물로서, 엘립티신(ellipticine)과 같은 카르바졸 구조를 포함하는 4환성 화합물이 알려져 있다.
그러나, 그 작용 메커니즘은 DNA와의 상호작용에 의해 세포독성을 나타내는 것으로(비특허문헌 15), 이들 4환성 화합물과의 ALK 저해활성의 유무에 관한 보고는 전혀 이루어져 있지 않다.
WO 2007/023310 A2 WO 2006/021884 A2 WO 2004/080980 A1 WO 2009/008371 A1 WO 2007/130468 A2 WO 2005/009389 A2 WO 2005/097765 A1 WO 2008/021369 A2 WO 2009/013126 A1
Proc Natl Acad Sci USA, 제101권, 제13306-13311페이지, 2004년 Nature, 제448권, 제561-566페이지, 2007년 Blood, 제72권, 제234-240페이지, 1988년 Cancer Res, 제59권, 제2776-2780페이지, 1999년 World J Gastroenterol, 제12권, 제7104-7112페이지, 2006년 Nature, 제455권, 제930-935페이지, 2008년 Nature, 제455권, 제971-974페이지, 2008년 J Biol Chem, 제276권, 제16772-16779페이지, 2001년 J Biol Chem, 제277권, 제35990-35999페이지, 2002년 Neuropsychopharmacology, 제33권, 제685-700페이지, 2008년 Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006년, 47: Abst LB-271 Proc Am Assoc Cancer Res (AACR) 2006년, 47: Abst LB-273 Proc Natl Acad Sci USA 제104권, 제270-275페이지, 2007년 Current Organic Chemistry, 제5권, 제5권, 제507-518페이지, 2001년 Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, 제4권, 제2호, 제149-172페이지, 2004년
본 발명은, 신규한 골격을 갖는 ALK 저해 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은, 당해 ALK 저해 화합물을 함유하는, ALK의 이상을 수반하는 질환, 예를 들면 암, 암전이, 우울, 인지기능장애에 유효한 치료 및 예방약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 화학식 I으로 표시되는, 기존의 약제 중 어느 것과도 상이한 구조를 갖는 4환성 화합물이, 우수한 ALK 저해활성을 가져, 암, 암전이, 우울, 인지기능장애를 포함하는 질환에 유효한 치료 및 예방에 유용하며, 또한 이들의 질환에 대해 우수한 약효를 갖는 것을 처음 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 이하에 나타내는, 4환성 화합물, 및 그 화합물을 함유하는 의약 조성물 등을 제공한다.
[1] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물:
Figure 112011103820437-pct00001
[화학식 중,
A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 및 A10은 모두 C이거나, A2, A3, A4, A7, A8 또는 A9 중 어느 하나가 N이고(단, N인 경우는 치환기를 갖지 않는다), 그 이외는 C이며,
A5는 NR5, O, S로부터 선택되고,
R1 및 R10은 각각 독립적으로, [1] 수소원자, [2] 시아노기, [3] 할로겐원자 또는 [4] 4~10원(員) 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기를 나타내며;
R2는
(1) 수소원자,
(2) C1-8알킬기,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) 시아노기,
(6) 할로겐원자,
(7) C1-8알킬설포닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m2-아미노기,
m2:0~2, 및
(8) 니트로기
로부터 선택되고;
R3는
(1) 수소원자,
(2) [1] 할로겐원자, [2] 수산기 또는 [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) C6-10아릴기,
(4) 시아노기,
(5) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
(6) 1 이상의 R3A로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3a-아미노카르보닐기,
R3A:[1] C6-10아릴기, [2] C1-8알콕시기, [3] 5~14원 헤테로아릴기, 또는 [4] C6-10아릴설포닐기,
m3a:0~2,
(7) 히드록시카르보닐기,
(8) [1] 수산기 또는 [2] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기,
(9) 할로겐원자,
(10) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3b-아미노기,
m3b:0~2,
(11) [1] C6-10아릴기 또는 [2] C6-10아릴옥시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(12) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(13) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3c-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
m3c:0~2,
(14) 니트로기,
(15) 수산기,
(16) 1 이상의 R3B로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R3B:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, [3] C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐기, [4] (C1-8알킬)m3d-아미노기, 또는 [5] 할로겐원자,
m3d:0~2,
(17) 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(18) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(19) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3e-아미노카르보닐옥시기
m3e:0~2,
(20) 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기,
(22) C1-8알킬티오기,
(23) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
(24) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(25) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(26) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(27) 1 이상의 R3C로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
R3C:[1] 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, 또는 [2] C1-8알콕시기,
(28) C3-8시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기, 및
(29) [1] C1-8알킬기 및 [2] C1-8알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기
로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) C3-8시클로알킬기,
(6) 시아노기,
(7) 아미노카르보닐기,
(8) (C1-8알킬)m4a-아미노카르보닐기,
m4a:1~2,
(9) 히드록시카르보닐기,
(10) C1-8알콕시카르보닐기,
(11) 할로겐원자,
(12) (C1-8알킬)m4b-아미노기,
m4b:0~2,
(13) 수산기, 및
(14) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기
로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R5A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R5A:[1] 히드록시카르보닐기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, [3] 수산기, [4] C1-8알콕시기, [5] (C1-8알킬)m5-아미노기, [6] C6-10아릴기, 또는 [7] C1-8알킬티오기,
m5:0~2,
(3) C2-8알케닐기,
(4) C2-8알키닐기,
(5) C3-8시클로알킬기, 및
(6) C1-8알킬설포닐기;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로,
(1) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(2) C2-8알케닐기, 및
(3) C2-8알키닐기;
로부터 선택되거나, 또는, R6 및 R6'가 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
(4) C3-8시클로알킬기, 또는,
(5) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬C6-10아릴설포닐기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기
를 형성하며;
R7은
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자,
(3) 1 이상의 R7A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R7A:[1] (C1-8알킬)m7a-아미노기, [2] 히드록시, [3] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
m7a:0~2,
(4) C1-8알킬설포닐기,
(5) 니트로기, 및
(6) 히드록시기
로부터 선택되고;
R8은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R8A:[1] 1 이상의 R8A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] 할로겐원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8a-아미노기, 또는 [3] 수산기:,
m8a:0~2,
R8A1:[1] C1-8알킬기, [2] C1-8알킬설포닐기, [3] (C1-8알킬)m8b-아미노설포닐기, [4] 옥소기, [5] C1-8알콕시카르보닐, 또는 [6] C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐,
m8b:0~2,
(3) C2-8알케닐기,
(4) 1 이상의 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8B:
<1> 1 이상의 R8B1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C2-8알케닐기,
<3> C2-8알키닐기,
<4> [1] 시아노기 또는 [2] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<5> 1 이상의 R8B2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<6> [1] C1-8알콕시기 및 [2] C3-8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<7> C1-8알콕시카르보닐기,
<8> C1-8알킬설포닐기,
<9> 5~14원 헤테로아릴설포닐기,
<10> 옥소기,
<11> 시아노기,
<12> 1 이상의 R8B3로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<13> C3-8시클로알킬카르보닐기,
<14> (C1-8알킬)m8c-아미노설포닐기,
<15> C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
<16> 1 이상의 R8B4로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8d-아미노기,
<17> 수산기,
<18> (C1-8알킬)m8e-아미노카르보닐기, 또는,
<19> C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기
m8c:0~2,
m8d:0~2,
m8e:0~2,
R8B1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 수산기, 또는 [3] C1-8알콕시기,
R8B2:[1] 할로겐원자, [2] C1-8알킬기, [3] 옥소기, [4] 수산기, 또는 [5] 중수소,
R8B3:(C1-8알킬)m8f-아미노기,
m8f:0~2,
R8B4:[1] C3-8시클로알킬기, 또는 [2] 수산기,
(5) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(6) 1 이상의 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8g-아미노카르보닐기,
m8g:0~2,
R8C:[1] 수산기, [2] <1> (C1-8알킬)m8i-아미노설포닐기, <2> C1-8알킬설포닐기, <3> C1-8알콕시카르보닐기 및 <4> C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8h-아미노기, [3] C1-8알킬설포닐기, 또는 [4] 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7) 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐기,
(8) 1 이상의 R8D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
R8D:[1] 1 이상의 R8D1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] 수산기, [3] C1-8알킬설포닐기, 또는 [4] C1-8알콕시카르보닐기,
R8D1:[1] 수산기, 또는 [2] C1-8알콕시기,
(9) 히드록시카르보닐기,
(10) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기,
(11) 할로겐원자,
(12) 1 이상의 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8j-아미노기,
m8j:0~2,
R8H:[1] 수산기, 또는 [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
(13) 히드록시기,
(14) 1 이상의 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R8E:
<1> 수산기,
<2> 할로겐원자,
<3> 히드록시카르보닐기,
<4> C1-8알콕시카르보닐기,
<5> 1 이상의 R8E1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
<6> 1 이상의 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k1-아미노기,
m8k1:0~2,
<7> 1 이상의 R8E3로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<8> 5~14원 헤테로아릴기,
<9> 1 이상의 R8E6로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k2-아미노카르보닐기,
m8k2:0~2,
<10> 1 이상의 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<11> C1-8알킬티오기,
<12> C1-8알킬설피닐기,
<13> C1-8알킬설포닐기,
R8E1:
<1> C1-8알콕시카르보닐기,
<2> C1-8알카노일기,
<3> C1-8알킬설포닐기,
<4> (C1-8알킬)m8k3-아미노설포닐기,
m8k3:0~2, 또는,
<5> 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E2:
<1> 수산기,
<2> 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기,
<3> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<4> [1] (C1-8알킬)m8k4-아미노기 및 [2] 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8알킬)m8k5-아미노카르보닐기,
m8k5:0~2,
<6> C1-8알킬설포닐기,
<7> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기,
<8> C1-8알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k6-아미노설포닐기,
m8k6:0~2, 또는,
R8E3:
<1> [1] 수산기 및 [2] C1-8알킬카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<3> 수산기,
<4> C3-8시클로알킬기,
<5> C1-8알콕시기,
<6> C1-8알콕시카르보닐기,
<7> C1-8알킬설포닐기,
<8> (C1-8알킬)m8k8-아미노카르보닐기
m8k8:0~2,
<9> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<10> 옥소기, 또는,
<11> [1] C1-8알카노일기, [2] C1-8알콕시카르보닐기 및 [3] C1-8알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E6:
<1> C2-8알케닐카르보닐옥시기,
<2> 수산기,
<3> 시아노기,
<4> 수산기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k9-아미노기
m8k9:0~2,
<5> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<6> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<7> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는,
<8> 5~14원 헤테로아릴기,
R8E7:
<1> 수산기, 또는,
<2> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
(15) 1 이상의 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
R8F:
<1> 1 이상의 R8F1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C3-8시클로알킬기,
<3> 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<4> C1-8알킬카르보닐옥시기,
<5> C1-8알콕시카르보닐기,
<6> 1 이상의 R8F2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<7> C1-8알킬설포닐기,
<8> 수산기, 또는,
[9] C6-10아릴기,
R8F1:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, 또는 [3] 할로겐원자,
R8F2:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, 또는 [3] C1-8알킬설포닐기,
(16) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(17) 4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐옥시기,
(18) (C1-8알킬)m8l1-아미노설포닐옥시기,
m8l1:0~2,
(19) [1] (C1-8알킬)m8l2-아미노기, [2] 수산기 또는 [3] 히드록시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m8l2:0~2,
(20) 1 이상의 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
R8G:[1] 히드록시카르보닐기, [2] 수산기, 또는 [3] (C1-8알킬)m8l3-아미노기,
m8l3:0~2,
(21) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기,
(22) C2-8알케닐옥시기, 및
(23) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기
로부터 선택되고;
R9은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R9A:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 1 이상의 R9A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [3] 수산기, [4] C1-8알콕시기, 또는 [5] 히드록시카르보닐기,
R9A1:[1] C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, 또는 [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
(3) 1 이상의 R9B로 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기,
R9B:[1] (C1-8알킬)m9a-아미노기, [2] 1 이상의 R9B1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R9B1:[1] C3-8시클로알킬기, 또는 [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
m9a:0~2,
(4) 1 이상의 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
R9C:[1] C1-8알콕시기, [2] C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m9b-아미노기, [3] 1 이상의 R9C1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [4] C3-8시클로알킬기, [5] 수산기, [6] 히드록시카르보닐기, 또는 [7] C1-8알킬옥시카르보닐기,
m9b:0~2,
R9C1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [3] 옥소기,
(5) C3-8시클로알킬기,
(6) 1 이상의 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R9D:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [4] C1-6알킬설포닐기, 또는 [5] C1-8알콕시카르보닐기,
(7) 1 이상의 R9E로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기,
R9E:[1] 할로겐원자, [2] 수산기, [3] 히드록시카르보닐기, 또는 [4] 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, 또는 [5] C1-8알콕시기,
(8) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(9) 시아노기,
(10) C1-8알카노일기,
(11) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(12) 할로겐원자,
(13) 1 이상의 R9F로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m9c-아미노기,
m9c:0~2,
(14) (C1-8알킬)m9d-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
m9d:0~2,
(15) C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
(16) (C1-8알킬)m9e-아미노설포닐(C0-8알킬)아미노기,
m9e:0~2,
(17) 니트로기,
(18) 수산기,
(19) 1 이상의 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R9G:[1] 수산기, [2] 히드록시카르보닐기, [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기, [4] (C1-8알킬)m9g1-아미노기, [5] 1 이상의 R9G1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기, [6] 5~14원 헤테로아릴기, 또는 [7] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
m9g1:0~2,
R9G1:[1] C1-8알콕시기, 또는 [2] 히드록시카르보닐기,
(20) [1] 4~10원 헤테로시클로알킬기 또는 [2] C1-8알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기,
(22) (C1-8알킬)m9f-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m9f:0~2,
(23) (C1-8알킬)m9g-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
m9g:0~2,
(24) (C1-8알킬)m9h-아미노설포닐기,
m9h:0~2,
(25) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기, 및
(26) 히드록시카르보닐기
로부터 선택된다.].
[2] R3가 시아노기 또는 할로겐원자인, 상기 [1]의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[3] A5가 NR5이고, R5가 수소원자인, 상기 [1]의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[4] A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 및 A10이 모두 탄소원자인, 상기 [1]의 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[5] 화학식 중,
A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 및 A10은 모두 C이거나, 또는 A2, A3, A4, A7, A8 및 A9 중 어느 하나가 N이고(단, N인 경우는 치환기를 갖지 않는다), 그 이외는 C이며;
A5는 NR5, O 및 S로부터 선택되고;
R1은 [1] 수소원자, [2] 시아노기, 또는 [3] 할로겐원자를 나타내며;
R2는
(1) 수소원자,
(2) C1-8알킬기,
(3) 시아노기,
(4) 할로겐원자, 및
(5) C1-8알킬설포닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m2-아미노기,
m2:0~2
로부터 선택되고;
R3는
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) 시아노기,
(4) 1 이상의 R3A로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3a-아미노카르보닐기,
R3A:[1] C6-10아릴기, [2] C1-8알콕시기, [3] 5~14원 헤테로아릴기, 또는 [4] C6-10아릴설포닐기,
m3a:0~2,
(5) 히드록시카르보닐기,
(6) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기,
(7) 할로겐원자,
(8) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3b-아미노기,
m3b:0~2,
(9) [1] C6-10아릴기 또는 [2] C6-10아릴옥시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(10) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(11) 니트로기,
(12) 수산기,
(13) 1 이상의 R3B로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R3B:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, [3] C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐기, [4] (C1-8알킬)m3d-아미노기, 또는 [5] 할로겐원자,
m3d:0~2,
(14) 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(15) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(16) C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m3e-아미노카르보닐옥시기,
m3e:0~2,
(17) 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(18) C1-8알킬티오기,
(19) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(20) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(22) C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
(23) C3-8시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기, 및
(24) [1] C1-8알킬기 및 [2] C1-8알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기
로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(3) C3-8시클로알킬기,
(4) 시아노기,
(5) 아미노카르보닐기,
(6) 히드록시카르보닐기,
(7) 할로겐원자,
(8) (C1-8알킬)m4b-아미노기,
m4b:0~2,
(9) 수산기, 및
(10) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기
로부터 선택되고;
R5는
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R5A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R5A:[1] 히드록시카르보닐기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, [3] 수산기, [4] C1-8알콕시기, [5] (C1-8알킬)m5-아미노기, 또는 [6] C1-8알킬티오기,
m5:0~2, 및
(3) C1-8알킬설포닐기
로부터 선택되고;
R6 및 R6'는 각각 독립적으로
(1) C1-8알킬기이거나, 또는,
R6 및 R6'가 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
(2) C3-8시클로알킬기, 또는
(3) 4~10원 헤테로시클로알킬기
를 형성하며;
R7은
(1) 수소원자,
(2) 할로겐원자, 및
(3) 1 이상의 R7A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기
R7A:[1] (C1-8알킬)m7a-아미노기, 또는 [2] 수산기,
m7a:0~2
로부터 선택되고;
R8은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R8A:[1] 1 이상의 R8A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] 할로겐원자에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8a-아미노기, 또는 [3] 수산기,
m8a:0~2,
R8A1:[1] C1-8알킬기, [2] C1-8알킬설포닐기, [3] (C1-8알킬)m8b-아미노설포닐기, 또는 [4] 옥소기,
m8b:0~2,
(3) C2-8알케닐기,
(4) 1 이상의 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8B:
<1> 1 이상의 R8B1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C2-8알키닐기,
<3> [1] 시아노기 또는 [2] C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<4> 1 이상의 R8B2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<5> [1] C1-8알콕시기 및 [2] C3-8시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<6> C1-8알킬설포닐기,
<7> 옥소기,
<8> 시아노기,
<9> 1 이상의 R8B3로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<10> C3-8시클로알킬카르보닐기,
<11> (C1-8알킬)m8c-아미노설포닐기,
<12> C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
<13> 1 이상의 R8B4로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8d-아미노기,
<14> 수산기, 또는,
<15> (C1-8알킬)m8e-아미노카르보닐기,
m8c:0~2,
m8d:0~2,
m8e:0~2,
R8B1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 수산기, 또는 [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R8B2:[1] 할로겐원자, [2] C1-8알킬기, [3] 옥소기, 또는 [4] 수산기,
R8B3:(C1-8알킬)m8f-아미노기,
m8f:0~2,
R8B4:[1] C3-8시클로알킬기, 또는 [2] 수산기,
(5) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(6) 1 이상의 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8g-아미노카르보닐기,
m8g:0~2,
R8C:[1] 수산기, [2] <1> (C1-8알킬)m8i-아미노설포닐기 및 <2> C1-8알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8h-아미노기, 또는 [3] C1-8알킬설포닐기,
m8h:0~2,
m8i:0~2,
(7) 4~10원 헤테로시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐기(옥소기로 치환되어 있어도 된다:,
(8) (1 이상의 R8D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기:,
R8D:[1] 1 이상의 R8D1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] 수산기, 또는 [3] C1-8알킬설포닐기,
R8D1:[1] 수산기, 또는 [2] C1-8알콕시기,
(9) 히드록시카르보닐기,
(10) 수산기로 치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기,
(11) 할로겐원자,
(12) 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8j-아미노기,
m8j:0~2,
(13) 히드록시기,
(14) 1 이상의 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R8E:
<1> 수산기,
<2> C1-8알콕시카르보닐기,
<3> 1 이상의 R8E1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
<4> 1 이상의 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k1-아미노기,
m8k1:0~2,
<5> 1 이상의 R8E3로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<6> 5~14원 헤테로아릴기,
<7> 1 이상의 R8E6로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k2-아미노카르보닐기,
m8k2:0~2,
<8> 1 이상의 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<9> C1-8알킬티오기,
<10> C1-8알킬설피닐기, 또는,
<11> C1-8알킬설포닐기,
R8E1:
<1> C1-8알콕시카르보닐기,
<2> C1-8알카노일기,
<3> C1-8알킬설포닐기,
<4> (C1-8알킬)m8k3-아미노설포닐기
m8k3:0~2, 또는,
<5> 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E2:
<1> 수산기,
<2> C1-8알콕시카르보닐기,
<3> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기,
<4> [1] (C1-8알킬)m8k4-아미노기 및 [2] 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
m8k4:0~2,
<5> (C1-8알킬)m8k5-아미노카르보닐기,
m8k5:0~2,
<6> C1-8알킬설포닐기,
<7> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기,
<8> (C1-8알킬)m8k6-아미노설포닐기,
m8k6:0~2, 또는
R8E3:
<1> [1] 수산기 및 [2] C1-8알킬카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> 수산기,
<3> C3-8시클로알킬기,
<4> C1-8알킬설포닐기,
<5> (C1-8알킬)m8k8-아미노카르보닐기,
m8k8:0~2,
<6> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<7> 옥소기, 또는,
<8> [1] C1-8알카노일기, 및 [2] C1-8알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R8E6:
<1> C2-8알케닐카르보닐옥시기,
<2> 수산기,
<3> 시아노기,
<4> 수산기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m8k9-아미노기,
m8k9:0~2,
<5> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
<6> C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는,
<7> 5~14원 헤테로아릴기,
R8E7:
<1> 수산기, 또는,
<2> 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
(15) 1 이상의 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
R8F:
<1> 1 이상의 R8F1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
<2> C3-8시클로알킬기,
<3> 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기,
<4> C1-8알콕시카르보닐기,
<5> 1 이상의 R8F2로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
<6> C1-8알킬설포닐기, 또는,
<7> 수산기,
R8F1:[1] 수산기, [2] C1-8알콕시기, 또는 [3] 할로겐원자,
R8F2:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기, [2] C1-8알콕시카르보닐기, 또는 [3] C1-8알킬설포닐기,
(16) 5~14원 헤테로아릴옥시기,
(17) (C1-8알킬)m8l1-아미노설포닐옥시기,
m8l1:0~2,
(18) (C1-8알킬)m8l2-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m8l2:0~2,
(19) 1 이상의 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
R8G:[1] 히드록시카르보닐기, [2] 수산기, 또는 [3] (C1-8알킬)m8l3-아미노기,
m8l3:0~2,
(20) C2-8알케닐옥시기, 및
(21) 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기
로부터 선택되고;
R9은
(1) 수소원자,
(2) 1 이상의 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
R9A:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 1 이상의 R9A1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [3] 수산기, 또는 [4] C1-8알콕시기,
R9A1:[1] C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, 또는 [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
(3) C2-8알케닐기,
(4) 1 이상의 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
R9C:[1] C1-8알콕시기, [2] C6-10아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)m9b-아미노기, [3] 1 이상의 R9C1으로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, [4] C3-8시클로알킬기, [5] 수산기, 또는 [6] 히드록시카르보닐기,
m9b:0~2,
R9C1:[1] C3-8시클로알킬기, [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [3] 옥소기,
(5) C3-8시클로알킬기,
(6) 1 이상의 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
R9D:[1] 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기, [2] C3-8시클로알킬기, [3] 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 [4] C1-6알킬설포닐기,
(7) 1 이상의 R9E로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기,
R9E:[1] 할로겐원자, [2] 수산기, [3] 히드록시카르보닐기, 또는 [4] 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
(8) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기,
(9) 시아노기,
(10) C1-8알카노일기,
(11) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
(12) 할로겐원자,
(13) (C1-8알킬)m9c-아미노기,
m9c:0~2,
(14) (C1-8알킬)m9d-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기,
m9d:0~2,
(15) C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
(16) (C1-8알킬)m9e-아미노설포닐(C0-8알킬)아미노기,
m9e:0~2,
(17) 니트로기,
(18) 수산기,
(19) 1 이상의 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
R9G:[1] 수산기, [2] 히드록시카르보닐기, [3] C1-8알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기, [4] (C1-8알킬)m9g1-아미노기, [5] 1 이상의 R9G1으로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기, 또는 [6] 5~14원 헤테로아릴기,
m9g1:0~2,
R9G1:[1] C1-8알콕시기, 또는 [2] 히드록시카르보닐기,
(20) 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기,
(21) (C1-8알킬)m9f-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기,
m9f:0~2,
(22) (C1-8알킬)m9g-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기,
m9g:0~2,
(23) (C1-8알킬)m9h-아미노설포닐기,
m9h:0~2, 및
(24) C1-8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기
로부터 선택되고;
R10은 [1] 수소원자, 또는 [2] 4~10원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기를 나타내는, 청구항 1에 기재된 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[6] 9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로프-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
8-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴; 및
9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
로부터 선택되는, 청구항 1에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
[7] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 의약.
[8] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 ALK 저해제.
[9] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는, 암, 암전이, 우울, 또는 인지기능장애의 예방제 또는 치료제.
[10] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[11] 암, 암전이, 우울, 또는 인지기능장애의 치료를 요하는 사람 환자에 대해, 상기 [1] 내지 [4]에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물을, 그 질환을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에게 있어서의 증식성 질환의 치료방법.
[12] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물의, 의약의 제조를 위한 사용.
[13] 인간을 포함하는 포유동물의 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물의 제조를 위한 상기 [14]에 기재된 사용으로서, 이 질환이 ALK 활성에 관련된 것인 상기 사용.
본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 우수한 ALK 저해작용을 가져, 체내에 있어서의 안정성 및 물에 대한 용해성이 우수하여, 증식성 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염은, 백혈병(급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 등), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 등 등), 뇌종양, 신경아세포종, 신경교종, 갑상선암, 골수 이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 췌장암, 간암, 담낭암, 피부암, 악성 흑색종, 신장암, 신우뇨관암, 방광암, 자궁암, 정소암, 전립선암과 같은 각종 암 등의 질환의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은, 고형암의 침윤·전이의 예방제 또는 치료제(특히 치료제)로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은, ALK와 관련된 기타 질환, 예를 들면 우울, 또는 인지기능장애의 예방제 또는 치료제로서도 유효하다.
이들의 방법은, 개시한 본 발명의 화합물 또는 그의 의약적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물의 의약적으로 유효한 양을, 이러한 치료를 필요로 하거나 또는 이러한 질환 또는 상태에 걸린 환자에게 투여하는 공정을 포함한다.
이하, 본 발명의 화합물, 그의 제법, 이 화합물을 함유하는 의약에 대해서 설명한다.
(정의)
본 발명에 있어서 「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미한다. 본 발명에 있어서 할로겐원자가, 방향족 탄소 고리, 방향족 헤테로 고리 등의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐원자로서, 불소, 염소원자 및 브롬원자를 들 수 있다. 본 발명에 있어서 할로겐원자가 알킬기, 또는 알킬을 그 일부에 포함하는 기(알콕시, 알케닐, 불포화 탄소 고리, 불포화 헤테로 고리 등)의 치환기가 되는 경우, 바람직한 할로겐원자로서, 불소원자를 들 수 있다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 헵타플루오로프로필기, 노나플루오로부틸기, 트리플루오로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 헵타플루오로프로폭시기, 노나플루오로부톡시기, 트리플루오로아세틸기, 펜타플루오로프로피오닐기, 헵타플루오로부티릴기, 노나플루오로펜타노일기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬기」란, 탄소수 1~8의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-5알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬기, 또는 알킬기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬기가 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기이다.
「C2-8알케닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 이중결합(2개의 인접 SP2 탄소원자)을 갖는 1가의 기이다. C2-8알케닐기로서는, 구체적으로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2-6알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-5알케닐기이며, 보다 바람직하게는 C2-4알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 C2-3알케닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기」란, 무치환의 상기 C2-8알케닐기, 또는 알케닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 탄소원자가 단일 결합의 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기이다. 보다 바람직하게는, C2-6알케닐기 및 C2-5알케닐기에 대해, 1~3 치환기이고, C2-3알케닐기에 대해서는 1~2 치환기이다.
「C2-8알키닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 삼중결합(2개의 인접 SP 탄소원자)을 갖는, 1가의 기이다. 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파길기, 3-부티닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2-6알키닐기, 보다 바람직하게는 C2-5알키닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-4알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 C2-3알키닐기를 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기」란, 무치환의 상기 C2-8알키닐기, 또는 알키닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 탄소원자가 단일 결합의 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기이다. 보다 바람직하게는, C2-6알키닐기 및 C2-5알키닐기에 대해, 1~3 치환기이고, C2-3알키닐기에 대해서는 1~2 치환기이다.
「C3-8시클로알킬기」는, 환상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 C3-6시클로알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C3-6시클로알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기」란, 무치환의 상기 C3-8시클로알킬기, 또는 상기 C3-8시클로알킬기의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C3-8시클로알킬기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬기」란, O, S 및 N으로부터 선택된 1~3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리 구성 원자 수 4~10개로 되는 포화 또는 부분 불포화의 복소환기를 의미한다. 당해 헤테로시클로알킬기는 단환(單環), 또는 2환 또는 스피로환식 헤테로시클로알킬기여도 된다. 구체적으로는, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로피라닐기, 피롤리디노기, 피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페리디닐기, 피페라지노기, 피페라지닐기, 모르폴리노기, 모르폴리닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 티오모르폴리노기, 이미다졸리디닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 테트라히드로피라닐기, 1,3-디옥사닐기, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐기, 1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데카닐기, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데카닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 4~8원 헤테로시클로알킬기, 보다 바람직하게는 4~6원 헤테로시클로알킬기이다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬기이거나, 헤테로시클로알킬기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~4 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기이다. 보다 바람직하게는, 4~8원 헤테로시클로알킬기에 대해 1~4 치환기, 4~6원 헤테로시클로알킬기에 대해 1~3 치환기이다. 치환기가 옥소기일 때는, 2개의 옥소기가 동일한 황원자에 결합해도 된다. 4급 암모늄염을 형성할 때는, 질소원자 상에 2개의 알킬기가 결합되어 있어도 된다.
「C6-10아릴기」는, 1가의 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. C6-10아릴기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴기, 또는 상기 C6-10아릴기의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기이다.
「5~14원 헤테로아릴기」는, 고리를 구성하는 원자 5~14개 중에 1 또는 복수 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족성의 고리의 기를 의미한다. 고리는 단환, 또는 벤젠 고리 또는 단환 헤테로아릴 고리와 축합한 2환식 헤테로아릴기여도 된다. 구체적으로는, 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈옥사디아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조디옥솔릴기, 인돌리지닐기, 이미다조피리딜기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 5~6원 헤테로아릴기이다.
「치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기」란, 무치환의 상기 5~14원환 헤테로아릴기이거나, 헤테로아릴기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기이다. 더욱 바람직하게는, 5~6원 헤테로아릴기에 대해 1~3 치환기 또는 1~2 치환기이다.
「C1-8알카노일기」란, C1-8알킬-C(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-6알카노일기이고, 더욱 바람직하게는, C1-3알카노일기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기」란, 무치환의 상기 C1-8알카노일기, 또는 알카노일기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알카노일기이다. 더욱 바람직하게는, C1-6알카노일기 및 C1-3알카노일기에 대해, 1~2 치환기를 갖는다.
「C3-8시클로알킬카르보닐기」란, C3-8시클로알킬-C(O)-기를 의미하고, C3-8시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-CO-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 아미노카르보닐기」란, 무치환의 아미노카르보닐기, 또는 질소원자 상의 1 또는 2개의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C3-8시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, C3-8시클로알킬-NHC(O) O-기 또는 C3-8시클로알킬-N(C1-8알킬)C(O)O-기를 의미하고, C3-8시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필아미노카르보닐옥시기, 시클로부틸아미노카르보닐옥시기, 시클로펜틸아미노카르보닐옥시기, 시클로헥실아미노카르보닐옥시기, 시클로프로필(N-메틸)아미노카르보닐옥시기, 및 시클로부틸(N-메틸)아미노카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노카르보닐기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2-C(O)-기, (C1-8알킬)-N-C(O)-기 또는 (C1-8알킬)2-N-C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, N-메틸아미노카르보닐기, N-에틸아미노카르보닐기, N-n-부틸-아미노카르보닐기, 및 N,N-디메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노카르보닐기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노카르보닐기, 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐기」는, C6-10아릴 NHC(O)-기 또는 C6-10아릴 N(C1-8알킬)C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, 페닐-NHC(O)-기, 또는 페닐-(N-메틸)-아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. C6-10아릴 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐아미노기 및 페닐아미노카르보닐(N-메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기가 결합한 카르보닐기를 의미한다. 여기서, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기(4~10원 함질소 헤테로시클로알킬기)란, 헤테로원자로서 적어도 1개의 질소원자를 포함하는, 고리 구성 원자가 4~10개로 되는 헤테로시클로알킬기를 의미하고, 헤테로시클로알킬 고리 중의 질소원자를 매개로 카르보닐기에 결합하는 것이 바람직하다. 그러한 헤테로시클로알킬기로서는, 구체적으로는, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 모르폴리노기, 피페라지노기, 피페리디노기 등을 들 수 있다. 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기로서는, 피롤리디노카르보닐기, 피페리디노카르보닐기, 피페라지노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬 NHC(O)-기 또는 4~10원 헤테로시클로알킬 N(C1-8알킬)C(O)-기를 의미한다. 구체적으로는, 옥세탄-3-일-아미드기 및 (1,1-디옥소-테트라히드로티오펜-3-일) 아미드기 등을 들 수 있다.
「1 이상의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기이거나, 헤테로시클로알킬 부분에 1 이상의 옥소기가 치환된 기를 의미한다.
「C6-10아릴설포닐기」란, C6-10아릴-S(O)2-기를 의미하고, C6-10아릴기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐설포닐기 등을 들 수 있다.
「5~14원 헤테로아릴설포닐기」란, 5~14원 헤테로아릴-S(O)2-기를 의미하고, 5~14원 헤테로아릴기는 상기와 같다. 구체적으로는, 이미다졸설포닐기 등을 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, 아미노기, NH(C1-8알킬)기, 또는 NH(C1-8알킬)2기를 의미한다. 구체적으로는, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 부틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-3알킬아미노기이다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노기」는, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노기 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수의 치환기가 존재할 때는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알킬-C(O)-NH-기, 또는 C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, 프로필카르보닐아미노기, 부틸카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기의 말단의 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-C(O)-NH-기, 또는 C6-10아릴-C(O)-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C6-10아릴기 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기의 아릴 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「(C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2C(O)NH-기, (C1-8알킬)NHC(O)NH-기, NH2C(O)N(C1-8알킬)-기, 또는 (C1-8알킬)NHC(O)N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 아미노카르보닐-(N-메틸)아미노 및 (N-메틸)아미노카르보닐-(N'-메틸)아미노 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기, 또는 질소원자 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 바람직하게는, 페닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x-아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C1-8알킬설포닐아미노기」란, C1-8알킬-S(O)2-NH-기를 의미하고, C1-6알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐(C0-8알킬)아미노기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2S(O)2NH기, NH(C1-8알킬)-S(O)2NH기 또는, N(C1-8알킬)2-S(O)2NH기, NH2S(O)2N(C1-8알킬)-기, NH(C1-8알킬)-S(O)2(C1-8알킬)N-기, 또는 N(C1-8알킬)2-S(O)2(C1-8알킬)N-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸아미노설포닐아미노기 및 디메틸아미노메틸설포닐아미노기를 들 수 있다.
「C1-8알콕시기」란 C1-8알킬-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기, 1-메틸-시클로프로필메톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-5알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-4알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-3알콕시기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기」란, 무치환의 C1-8알콕시기, 또는 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기이다. 보다 바람직하게는, C1-6알콕시기 및 C1-4알콕시기에 대해, 1~3 치환기이고, C1-3알콕시기에 대해 1~2 치환기이다.
「C1-8알콕시카르보닐기」란, C1-8알킬-O-C(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, C1-3알콕시카르보닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알콕시카르보닐기, 또는, C1-8알콕시카르보닐기 상의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알콕시카르보닐기의 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐기이다.
C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, HO-NH-C(O)-기, C1-8알킬-NH-C(O)-기, HO-N(C1-8알킬)-C(O)-기, 또는 C1-8알킬-N(C1-8알킬)-C(O)-기를 의미하고, C1-8알콕시기 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시아미노카르보닐기, 에톡시아미노카르보닐기, n-프로폭시아미노카르보닐기, i-프로폭시아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6알콕시아미노카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, C1-3알콕시아미노카르보닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기」란, 무치환의 상기 히드록시아미노카르보닐기, 또는 C1-8알콕시아미노카르보닐기, 히드록시(C1-8알킬)아미노카르보닐기 또는, C1-8알콕시(C1-8알킬)아미노카르보닐기의 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시아미노카르보닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬옥시기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-O-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기이다.
「C6-10아릴옥시기」는, C6-10아릴-O-기를 의미하고, C6-10아릴기는 상기와 같다.
「5~14원 헤테로아릴옥시기」란, 5~14원 헤테로아릴-O-기를 의미하고, 상기 5~14원 헤테로아릴을 갖는다. 구체적으로는, 피리미디닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬카르보닐옥시기」란, C1-8알킬-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 C1-8알킬을 갖는다. 구체적으로는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C2-8알케닐카르보닐옥시기」란, C2-8알케닐-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 C2-8알케닐을 갖는다. 구체적으로는, 2-메틸-2-부테노일옥시기 등을 들 수 있다.
「4~10원 헤테로시클로알킬카르보닐옥시기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-C(O)-O-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「(C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NHC(O)-O-기, N(C1-8알킬)C(O)-O-기, 또는 N(C1-8알킬)2C(O)-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 메틸아미노-카르보닐옥시기, 에틸아미노-카르보닐옥시기, 및 프로필아미노-카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기」란, 무치환의 (C1-8알킬)x아미노카르보닐옥시기, 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬-S(O)2-기를 의미한다. 구체적으로는, 모르폴리노-설포닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기이거나, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기이다.
「4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기」란, 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬-S(O)2-O-기를 의미한다. 구체적으로는, 모르폴리노-설포닐옥시기 및 피페라지노-설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기」란, 무치환의 상기 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기이거나, 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐옥시기이다.
「C1-8알킬설포닐옥시기」란, C1-8알킬-S(O)2-O-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설포닐옥시기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐옥시기이다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸설포닐옥시기를 들 수 있다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐옥시기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2S(O)2O-기, N(C1-8알킬)S(O)2O-기, 또는 N(C1-8알킬)2S(O)2O-기를 의미한다. 구체적으로는, N-메틸아미노설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1-8알킬티오기」란, C1-8알킬-S-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, s-부틸티오, i-부틸티오, t-부틸티오, n-펜틸티오, 3-메틸부틸티오, 2-메틸부틸티오, 1-메틸부틸티오, 1-에틸프로필티오, n-헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3-에틸부틸티오, 및 2-에틸부틸티오 등이 포함된다. 바람직하게는, C1-6알킬티오기이고, 더욱 바람직하게는, C1-3알킬티오기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기」란, 무치환의 알킬티오기, 또는 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬티오기이다.
「C1-8알킬설포닐기」란, C1-8알킬-S(O)2-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-6알킬설포닐기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬설포닐기이다.
「C1-8알킬설피닐기」란, C1-8알킬-S(O)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-6알킬설피닐기, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬설피닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설포닐기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기이다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설피닐기」란, 무치환의 상기 C1-8알킬설피닐기이거나, 알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬설포닐기이다.
「4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 4~10원 헤테로시클로알킬-S(O)2-기를 의미하고, 상기 4~10원 헤테로시클로알킬을 갖는다.
「치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기」란, 무치환의 상기 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 더 나아가서는 헤테로시클로알킬 부분이 스피로 결합에 의해 환상 치환기에 의해 치환되어 있어도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬설포닐기이다.
「(C1-8알킬)x아미노설포닐기」(식 중, x는 청구항에 있어서 정의된 기호를 나타낸다)란, NH2-S(O)2-기, C1-8알킬아미노-S(O)2-기 또는 (C1-8알킬)2아미노-S(O)2-기를 의미하고, C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 아미노설포닐기, 메틸아미노설포닐기, 디메틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 (C1-8알킬)x아미노설포닐기」란, 무치환의 아미노설포닐기, 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 복수 치환의 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다.
「C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알콕시-C(O)-NH기, 또는 C1-8알콕시-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C1-8알콕시 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르바모일기 및 N-에틸카르보닐-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는, 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 바람직하게는, 1~3 치환기로 치환된 C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C1-8알콕시카르보닐(C0-8알킬)아미노설포닐기」란, C1-8알콕시-C(O)-NHS(O)2-기, 또는 C1-8알콕시-C(O)-N(C1-8알킬)S(O)2-기를 의미하고, C1-8알콕시 및 C1-8알킬은 상기와 같다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐아미노설포닐기 및 에톡시카르보닐-N-메틸아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
「C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-O-C(O)-NH기, 또는 C6-10아릴-O-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐옥시카르보닐아미노기 및 N-메틸-N-페닐옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴옥시카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, C6-10아릴-NH-C(O)-NH기, C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-NH기, 또는 C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-N(C1-8알킬)기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐아미노기 및 페닐아미노카르보닐(N-메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐(C0-8알킬)아미노기이다.
「C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, C6-10아릴-NH-C(O)-O-기, 또는 C6-10아릴-N(C1-8알킬)-C(O)-O-기를 의미하고, C6-10아릴 및 C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 페닐아미노카르보닐옥시기 및 페닐(N-메틸)아미노카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기」란, 무치환의 상기 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기 또는 질소원자 상 또는 알킬 부분의 적어도 하나의 수소원자가 소정의 치환기에 의해 치환된 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴(C0-8알킬)아미노카르보닐옥시기이다.
「C1-8알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기」란, C1-8알킬-S(O)2-NH-기 또는 C1-8알킬-S(O)2-N(C1-8알킬)-기를 의미하고, C1-8알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기 및 메틸설포닐(N-메틸)아미노기 등을 들 수 있다.
「C2-8알케닐옥시기」란, C2-8알케닐-O-기를 의미하고, C2-8알케닐은 상기와 같다. C2-8알케닐옥시기의 구체예로서는, 비닐옥시기, 알릴옥시기 등을 들 수 있다.
바람직하게는, A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 및 A10 모두가 C이거나, A2, A4, A7 및 A9 중 어느 하나는 N이고, 그 이외는 C(단, A2, A4, A7 또는 A9이 N일 때는, R2, R4, R7 또는 R9의 치환기를 갖지 않는다). 보다 바람직하게는, 모두가 C이거나, A4가 N이고, 그 이외는 C, 더욱 바람직하게는, 모두가 C이거나, A4, A7 및 A9이 N이고, 그 이외는 C(단, A4, A7 또는 A9이 N일 때는, R4, R7, R9의 치환기는 갖지 않는다)이다.
A5는, 바람직하게는 NR5 또는 O, 보다 바람직하게는 NR5, 더욱 바람직하게는 NH이다.
R1은, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 할로겐원자,
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 불소원자,
[3] 염소원자.
R10은, 바람직하게는 수소원자.
R2는, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] C1-5알킬기,
[3] 시아노,
[4] 할로겐원자,
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] C1-3알킬기,
[3] 불소원자,
[4] 염소원자,
[5] 브롬원자.
더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 할로겐원자,
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자이다.
R4는, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 1-11의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[3] C3-6시클로알킬기,
[4] 시아노,
[5] 할로겐원자,
[6] (C1-3알킬)m4b-아미노기(m4b:0~2),
[7] 히드록시,
[8] 1-4의 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] C3-5시클로알킬기,
[4] 시아노,
[5] 불소원자,
[6] 브롬원자,
[7]아미노(C1-3알킬)m4b-아미노기,
[8] 히드록시,
[9] 1-2의 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시기.
더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 적어도 하나의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-8알킬기,
[3] C3-8시클로알킬기,
[4] 시아노,
[5] 할로겐원자,
[6] 히드록시,
[7] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-8알콕시기,
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 할로겐원자이다.
R5는, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 1-5의 치환기 R5A로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[3] C1-5알킬설포닐기,
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-3의 치환기 R5A로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] C1-3알킬설포닐기.
더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] C1-8알킬기,
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자.
R5A는, 바람직하게는
[1] C1-5알콕시카르보닐기,
[2] 히드록시,
[3] C1-5알콕시기,
[4] (C1-5알킬)m5-아미노기(m5:0-2),
[5] C6아릴,
[6] C1-5알킬티오기,
보다 바람직하게는,
[1] C1-3알콕시카르보닐기,
[2] 히드록시,
[3] C1-3알콕시기,
[4] (C1-3알킬)m5-아미노기(m5:0-2),
[5] C1-3알킬티오기,
더욱 바람직하게는,
[1] 히드록시,
[2] C1-5알콕시기,
[3] (C1-5알킬)m5-아미노기(m5:0-2),
[4] C1-5알킬티오기.
R6 및 R6'는, 바람직하게는,
[1] C1-8알킬기,
또는, 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
[2] C3-8시클로알킬기,
[3] 4~10원 헤테로시클로알킬기,
보다 바람직하게는,
[1] C1-3알킬기,
또는, 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
[2] C3-6시클로알킬기,
[3] 4~6원 헤테로시클로알킬기,
더욱 바람직하게는
[1] 메틸,
또는, 그들이 결합하는 탄소원자와 일체가 되어,
[2] 시클로펜탄,
[3] 테트라히드로피란, 또는
[4] 피페라진.
R7은, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 불소원자,
[3] 브롬원자,
[4] 염소원자,
[5] 1-4의 치환기 R7A로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
보다 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 할로겐원자,
더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 불소원자,
[3] 브롬원자,
[4] 염소원자, 그리고
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자.
R7A는, 바람직하게는
[1] (C1-5알킬)m7-아미노기(m7:0~2),
[2] 히드록시,
[3] C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
보다 바람직하게는,
[1] (C1-3알킬)m7-아미노기(m7:2),
[2] 히드록시.
R3는, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 1-11의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[3] 시아노,
[4] 1-5의 치환기 R3A로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m3a-아미노카르보닐기(m3a:0~2),
[5] 히드록시카르보닐,
[6] 1-4의 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬카르보닐,
[7] 할로겐원자,
[8] 1-2의 C6아릴로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m3b-아미노기(m3b:0~2),
[9] 1-2의 C6아릴 또는 1-2의 C6아릴옥시로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬카르보닐(C0 -3알킬)아미노기,
[10] 1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 1-5의 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6아릴카르보닐(C0-3알킬)아미노기,
[11] C6아릴로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m3c-아미노카르보닐(C0-3알킬)아미노기(m3c:0-1),
[12] 니트로,
[13] 히드록시,
[14] 1-4의 R3B로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[15] 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기
[16] 6원 헤테로아릴옥시,
[17] 1-3의 C6아릴로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m3e-아미노카르보닐옥시기(m3e:0~2),
[18] 4~6원 함질소 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기,
[19] C1-5알킬티오기,
[20] 1-3의 C1-5콕시기로 치환되어 있어도 되는 1-4의 C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[21] C1-3알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시카르보닐(C0-3알킬)아미노기,
[22] 1-9의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 1-3의 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 C6아릴옥시카르보닐(C0-3알킬)아미노기,
[23] 1-3의 R3C로 치환되어 있어도 되는 C6아릴옥시카르보닐(C0-3알킬)아미노카르보닐(C0-3알킬)아미노기,
[24] C3-6시클로알킬(C0-3알킬)아미노카르보닐옥시기, 및
[25] C1-5알킬기 및 C1-5알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6아릴(C0-3알킬)아미노카르보닐옥시기.
R3는, 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] 시아노,
[4] 1-4의 치환기 R3A로 치환되어 있어도 되는 (C1-4알킬)m3a-아미노카르보닐기(m3a:0~1)
[5] 히드록시카르보닐,
[6] 할로겐원자,
[7] 1-2의 C6아릴 또는 1-2의 C6아릴옥시로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬카르보닐(C1-3알킬)아미노기,
[8] C6아릴카르보닐(C0-3알킬)아미노기(1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 된다),
[9] 니트로,
[10] 히드록시,
[11] 1-3의 치환기 R3B로 치환되어 있어도 되는 C1-4알콕시기,
[12] 4원 헤테로시클로알킬옥시기,
[13] C6아릴로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m3e-아미노카르보닐옥시기(m3e:1),
[14] 6원 함질소 헤테로시클로알킬아미노카르보닐기,
[15] C1-3알킬티오기,
[16] C1-3알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 5원 헤테로아릴기,
[17] 치환기 R3C로 치환되어 있어도 되는 C6아릴옥시카르보닐(C0-3알킬)아미노카르보닐(C0-3알킬)아미노기,
[18] C6시클로알킬(C0 -2알킬)아미노카르보닐옥시기, 및
[19] C1-4알킬기 및 C1-3알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C6아릴(C0-3알킬)아미노카르보닐옥시기.
R3는, 더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 시아노,
[3] 할로겐원자,
R3는, 보다 더욱 바람직하게는,
[1] 시아노,
[2] 할로겐원자.
R3A는, 바람직하게는
[1] C6아릴,
[2] C1-5알콕시기,
[3] 5~6원 헤테로아릴기,
[4] C6아릴설포닐.
R3B는, 보다 바람직하게는
[1] 히드록시,
[2] C1-5알콕시기,
[3] C6아릴(C0-3알킬)아미노카르보닐기,
[4] (C1-3알킬)m3d-아미노기(m3d:0~2),
[5] 할로겐원자,
보다 바람직하게는,
[1] 히드록시,
[2] C1-5알콕시기.
R3C는, 바람직하게는
[1] 1-11의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[2] C1-5알콕시기,
보다 바람직하게는,
[1] 1-9의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-4알킬기,
[2] C1-3알콕시기.
R8은, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 1-5의 치환기 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[3] C2 -5알케닐기,
[4] 1-4의 치환기 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[5] 1-4의 C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[6] 1-3의 치환기 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8g-아미노카르보닐기(m8g:0~2),
[7] 1-2의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬(C0-3알킬)아미노카르보닐기,
[8] 1-4의 치환기 R8D로 치환되어 있어도 되는 4~6원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
[9] 히드록시카르보닐,
[10] 1-3의 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시(C0-3알킬)아미노카르보닐기,
[11] 할로겐원자,
[12] 1-2의 치환기 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8j-아미노기(m8j:0~2),
[13] 히드록시,
[14] 1-4의 치환기 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[15] 1-5의 치환기 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
[16] 6원 헤테로아릴옥시기,
[17] (C1-5알킬)m8l1-아미노설포닐옥시기(m8l1:0-2),
[18] 1-4의 치환기 R8I로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬티오기,
[19] 1-4의 치환기 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬설포닐기,
[20] C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬설포닐기,
[21] C2 -5알케닐옥시기, 및
[22] 1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬설포닐옥시기.
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-3의 치환기 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] C2 -4알케닐기,
[4] 1-3의 치환기 R8B로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬기,
[5] 1-2의 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[6] 1-2의 치환기 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8g-아미노카르보닐기(m8g:0~2),
[7] 1-2의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬(C0 -1알킬)아미노카르보닐기,
[8] 1-2의 치환기 R8D로 치환되어 있어도 되는 6원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
[9] 히드록시카르보닐,
[10] 1-2의 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시(C0-3알킬)아미노카르보닐기,
[11] 브롬원자,
[12] 1-2의 치환기 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8j-아미노기(m8j:0~2),
[13] 히드록시,
[14] 1-3의 치환기 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[15] 1-3의 치환기 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
[16] 6원 헤테로아릴옥시기,
[17] (C1-3알킬)m8l1-아미노설포닐옥시기(m8l1:0-2),
[18] 1-2의 치환기 R8I로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬티오기,
[19] 1-2의 치환기 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬설포닐기,
[20] C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬설포닐기,
[21] C2 -3알케닐옥시기, 및
[22]트리플루오로메틸설포닐옥시기,
더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-3의 치환기 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] 1-3의 치환기 R8B로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬기,
[4] 1-2의 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[5] 1-2의 옥소기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬(C0 -1알킬)아미노카르보닐기,
[6] 1-2의 치환기 R8D로 치환되어 있어도 되는 6원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
[7] 1-2의 치환기 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8j-아미노기(m8j:0~2),
[8] 히드록시,
[9] 1-3의 치환기 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[10] 1-3의 치환기 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
[11] 6원 헤테로아릴옥시기,
[12] 1-2의 치환기 R8I로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬티오기,
[13] 1-2의 치환기 R8G로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬설포닐기, 및
[14] C2 -3알케닐옥시기,
보다 더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1-3의 치환기 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[3] 1-3의 치환기 R8B로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬기,
[4] 1-2의 치환기 R8H로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8j-아미노기(m8j:0~2),
[5] 1-3의 치환기 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기, 및
[6] 1-3의 치환기 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 1 이상의 하기 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기,
더욱 한층 바람직하게는,
[1] 적어도 하나의 할로겐원자, C1 - 8알킬기, 또는 옥소로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기.
R8A는, 바람직하게는
[8A-1] 1-4의 치환기 R8A1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8A-2] 1-11의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8a-아미노기(m8a:0~2), 및
[8A-3] 히드록시;
R8A는, 보다 바람직하게는,
[8A-1] 1-2의 치환기 R8A1으로 치환되어 있어도 되는 6원 헤테로시클로알킬기,
[8A-2] 1-11의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8a-아미노기(m8a:0~2), 및
[8A-3] 히드록시.
R8A1은, 바람직하게는
[8A1-1] C1-5알킬기,
[8A1-2] C1-5알킬설포닐기,
[8A1-3] (C1-5알킬)m8b-아미노설포닐기(m8b:0~2), 또는
[8A1-4] 옥소기,
보다 바람직하게는,
[8A1-1] C1-3알킬기,
[8A1-2] C1-3알킬설포닐기, 또는,
[8A1-3] (C1-3알킬)m8b-아미노설포닐기(m8b:0).
R8B는, 바람직하게는
[8B-1] 1-13의 치환기 R8B1으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
[8B-2] C2-6알키닐기,
[8B-3] [1] 시아노 또는 [2] C1-6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-6시클로알킬기,
[8B-4] 1-10의 치환기 R8B2로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8B-5] [1] C1-5알콕시기 및 [2] C3-6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-5의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기,
[8B-6] C1-5알콕시카르보닐기,
[8B-7] C1-5알킬설포닐기,
[8B-8] 5~6원 헤테로아릴설포닐기,
[8B-9] 시아노,
[8B-10] 1-2의 치환기 R8B3로 치환되어 있어도 되는 C1-6알카노일기,
[8B-11] C3-8시클로알킬카르보닐기,
[8B-12] (C1-5알킬)m8c-아미노설포닐기(m8c:0-2),
[8B-13] C1-6알킬설포닐(C0 -6알킬)아미노기,
[8B-14] 1-3의 치환기 R8B4로 치환되어 있어도 되는 (C1 - 8알킬)m8d-아미노기(m8d:0-2),
[8B-15] 히드록시,
[8B-16] (C1-6알킬)m8e-아미노카르보닐기(m8e:0-2), 또는
[8B-17] C1-4알콕시카르보닐아미노기.
보다 바람직하게는,
[8B-1] 1-3의 R8B1으로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[8B-2] C2 -5알키닐기,
[8B-3] [1] 시아노 또는 [2] C1-6알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3 -5시클로알킬기,
[8B-4] 1-8의 치환기 R8B2로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8B-5] [1] C1-3알콕시기 및 [2] C3-6시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[8B-6] C1-3알킬설포닐기,
[8B-7] 시아노,
[8B-8] 치환기 R8B3로 치환되어 있어도 되는 C1-6알카노일기,
[8B-9] C3 -5시클로알킬카르보닐기,
[8B-10] (C1-3알킬)m8c-아미노설포닐기(m8c:1-2),
[8B-11] C1-3알킬설포닐(C0-3알킬)아미노기,
[8B-12] 1-2의 치환기 R8B4로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8d-아미노기(m8d:0-1),
[8B-13] 히드록시, 또는,
[8B-14] (C1-3알킬)m8e-아미노카르보닐기(m8e:0-1).
R8B1은, 바람직하게는
[8B1-1] C3-6시클로알킬기,
[8B1-2] 히드록시,
[8B1-3] 1-2의 C1-5알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기, 또는
[8B1-4] 시아노,
보다 바람직하게는,
[8B1-1] C3 -5시클로알킬기,
[8B1-2] 히드록시,
[8B1-3] 하나의 C1-3알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기, 또는
[8B1-4] 시아노.
R8B2는, 바람직하게는
[8B2-1] 할로겐원자,
[8B2-2] C1-6알킬기,
[8B2-3] 옥소,
[8B2-4] 히드록시, 또는
[8B2-5] 중수소,
보다 바람직하게는,
[8B2-1] 불소원자,
[8B2-2] C1-3알킬기,
[8B2-3] 옥소, 또는,
[8B2-4] 히드록시.
R8B3는, 바람직하게는
[8B3-1] (C1-6알킬)m8f-아미노기(m8f:0-2),
보다 바람직하게는,
[8B3-1] (C1-3알킬)m8f-아미노기(m8f:2).
R8B4는, 바람직하게는
[8B4-1] C3-6시클로알킬기, 또는
[8B4-2] 히드록시.
R8C는, 바람직하게는
[8C-1] 히드록시,
[8C-2] (C1-3알킬)m8i-아미노설포닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8h-아미노기(m8h:0-1) (m8i:0-2),
[8C-3] C1-3알킬설포닐기.
R8D는, 바람직하게는
[8D-1] 치환기 R8D1으로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
[8D-2] 히드록시기,
[8D-3] C1-3알킬설포닐기, 또는
[8D-4] C1-4알콕시카르보닐기.
R8D1은, 바람직하게는
[8D1-1] 히드록시기, 또는
[8D1-2] C1-3알콕시기.
R8H는, 바람직하게는
[8H-1] 4~6원 헤테로시클로알킬기.
R8E는, 바람직하게는
[8E-1] 히드록시기,
[8E-2] 1-2의 치환기 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기,
[8E-3] C1-3알킬설포닐기,
[8E-4] C1-4알콕시카르보닐기,
[8E-5] 1-2의 치환기 R8E1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
[8E-6] 치환기 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8k1-아미노기(m8k1:0~2),
[8E-7] 1-4의 치환기 R8E3로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8E-8] 5~6원 헤테로아릴기,
[8E-9] 1-2의 치환기 R8E6로 치환되어 있어도 되는 (C1-6알킬)m8k2-아미노카르보닐기(m8k2:0~2),
[8E-10] 치환기 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기,
[8E-11] C1-3알킬티오기,
[8E-12] C1-3알킬설피닐기,
[8E-13] C1-5알킬설포닐기,
[8E-14] C1-3알킬설포닐(C0-8알킬)아미노기,
[8E-15] 1-3의 C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬설포닐(C0-3알킬)아미노기,
보다 바람직하게는,
[8E-1] 1 이상의 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8k1-아미노기(m8k1:2),
[8E-2] 1 이상의 R8E7으로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기,
[8E-3] C1-3알킬설포닐기,
[8E-4] 치환기 R8E2로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m8k1-아미노기(m8k1:0~2),
[8E-5] 1-4의 치환기 R8E3로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8E-6] 1-2의 C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬설포닐아미노기.
R8E1은, 바람직하게는
[8E1-1] C1-4알콕시카르보닐기,
[8E1-2] C1-3알카노일기,
[8E1-3] C1-5알킬설포닐기,
[8E1-4] (C1-3알킬)m8k3-아미노설포닐기(m8k3:0~2),
[8E1-5] 4~6원 헤테로시클로알킬기.
R8E2는, 바람직하게는
[8E2-1] 히드록시기,
[8E2-2] C1-6알콕시카르보닐기,
[8E2-3] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 C3-6시클로알킬기,
[8E2-4] [1] (C1-3알킬)m8k4-아미노기(m8k4:0~2) 및 [2] 할로겐원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알카노일기,
[8E2-5] (C1-3알킬)m8k5-아미노카르보닐기(m8k5:0~2),
[8E2-6] C1-3알킬설포닐기,
[8E2-7] C1-4알콕시카르보닐기로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8k6-아미노설포닐기(m8k6:0-1).
보다 바람직하게는,
[8E2-1] 히드록시기.
R8E3는, 바람직하게는
[8E3-1] [1] 히드록시기 및 [2] C1-3알킬카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
[8E3-2] C1-4알킬카르보닐옥시기,
[8E3-3] 히드록시기,
[8E3-4] C3 -5시클로알킬기,
[8E3-5] C1-4알콕시카르보닐기,
[8E3-6] C1-5알킬설포닐기,
[8E3-7] (C1-3알킬)m8k8-아미노카르보닐기(m8k8:0~2),
[8E3-8] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-3알카노일기,
[8E3-9] 옥소기, 또는,
[8E3-10] [1] C1-3알카노일기, [2] C1-4알콕시카르보닐기 및 [3] C1-3알킬설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
보다 바람직하게는,
[8E3-1] (C1-3알킬)m8k8-아미노카르보닐기(m8k8:0~2), 또는,
[8E3-2] 옥소기.
R8E4는, 바람직하게는
[8E4-1] 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8E4-2] C1-3알카노일기,
[8E4-3] C1-3알콕시카르보닐기,
[8E4-4] C1-3알킬설포닐기,
[8E4-5] C1-3알킬아미노설포닐기.
R8E6는, 바람직하게는
[8E6-1] C2 -3알케닐카르보닐옥시기,
[8E6-2] 히드록시기,
[8E6-3] 시아노,
[8E6-4] 1-2의 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m8k9-아미노기(m8k9:0~2),
[8E6-5] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시기,
[8E6-6] C1-4알킬카르보닐옥시기,
[8E6-7] 1-3의 C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8E6-8] 5~6원 헤테로아릴기.
R8E7은, 바람직하게는
[8E7-1] 히드록시기,
[8E7-2] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시기.
R8F는, 바람직하게는
[8F-1] 1-3의 치환기 R8F1으로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[8F-2] C3-6시클로알킬기,
[8F-3] 1-7의 할로겐원자로 치환되어 있어도 되는 C1-3알카노일기,
[8F-4] C1-5알킬카르보닐옥시기,
[8F-5] C1-5알콕시카르보닐기,
[8F-6] 1-3의 치환기 R8F2로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8F-7] C1-5알킬설포닐기, 또는,
[8F-8] 히드록시기;
보다 바람직하게는,
[8F-1] 치환기 R8F1으로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기,
[8F-2] C3 -5시클로알킬기,
[8F-3] 치환기 R8F2로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8F-4] C1-3알킬설포닐기,
R8F1은, 바람직하게는
[8F1-1] 히드록시기,
[8F1-2] C1-5알콕시기, 또는
[8F1-3] 할로겐원자.
R8F2는, 바람직하게는
[8F2-1] 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[8F2-2] C1-5알콕시카르보닐기, 또는
[8F2-3] C1-3알킬설포닐기.
R8G는, 바람직하게는
[8G-1] 히드록시카르보닐기,
[8G-2] 히드록시기, 또는
[8G-3] (C1-5알킬)m8l3-아미노기(m8l3:0~2).
R9은, 바람직하게는
[1] 수소원자,
[2] 1-8의 치환기 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기,
[3] C2-6알케닐기,
[4] 1-6의 치환기 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
[5] C3-6시클로알킬기,
[6] 1-5의 치환기 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[7] 1-2의 치환기 R9E로 치환되어 있어도 되는 C6아릴기,
[8] 1-3의 C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[9] 시아노,
[10] C1-6알카노일기,
[11] C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기,
[12] 할로겐원자,
[13] 치환기 R9F로 치환되어 있어도 되는 (C1-4알킬)m9c-아미노기(m9c:0~2),
[14] 히드록시,
[15] 1-5의 치환기 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기,
[16] 1 또는 2의 4~6원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
[17] (C1-3알킬)m9f-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬티오기(m9f:0~2),
[18] (C1-3알킬)m9g-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬설포닐기(m9g:0~2),
[19] (C1-3알킬)m9h-아미노설포닐기(m9h:0~2),
[20] C1-3알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기,
보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 치환기 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1-6알킬기,
[3] C2 -5알케닐기,
[4] 치환기 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
[5] C3-6시클로알킬기,
[6] 치환기 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[7] C1-5알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~6원 헤테로아릴기,
[8] 시아노,
[9] C1-3알카노일기,
[10] 할로겐원자,
[11] (C1-4알킬)m9b-n아미노기(m9b:0),
[12] 히드록시,
[13] 1-3의 치환기 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1-6알콕시기,
[14] 4~6원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬옥시기,
보다 더욱 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1 이상의 치환기 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기,
[3] 1 이상의 치환기 R9B로 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기,
[4] 1 이상의 치환기 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기,
[5] C3-8시클로알킬기,
[6] 할로겐원자,
더욱 보다 바람직하게는,
[1] 수소원자,
[2] 1 이상의 치환기 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기,
[3] 1 이상의 치환기 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기.
R9A는, 바람직하게는
[9A-1] C3-6시클로알킬기,
[9A-2] 1-3의 치환기 R9A1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[9A-3] 히드록시기, 또는
[9A-4] C1-6알콕시기,
보다 바람직하게는,
[9A-1] 치환기 R9A1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[9A-2] 히드록시기, 또는,
[9A-3] C1-3알콕시기.
R9A1은, 바람직하게는
[9A1-1] C1-5알킬기,
[9A1-2] C3 -5시클로알킬기, 또는
[9A1-3] 4~6원 헤테로시클로알킬기,
보다 바람직하게는,
[9A1-1] C1-3알킬기,
[9A1-2] C3시클로알킬기, 또는
[9A1-3] 4원 헤테로시클로알킬기.
R9C는, 바람직하게는
[9C-1] C1 - 8알콕시기,
[9C-2] 1-2의 C6아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-5알킬)m9b-아미노기(m9b:0~2),
[9C-3] 1-3의 치환기 R9C1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[9C-4] C3-6시클로알킬기,
[9C-5] 히드록시기, 또는
[9C-6] 히드록시카르보닐기;
보다 바람직하게는,
[9C-1] C1-5알콕시기,
[9C-2] 1-2의 C6아릴기로 치환되어 있어도 되는 (C1-3알킬)m9b-아미노기(m9b:2),
[9C-3] 1-2의 치환기 R9C1으로 치환되어 있어도 되는 4~6원 헤테로시클로알킬기,
[9C-4] C3 -5시클로알킬기,
[9C-5] 히드록시기.
R9C1은, 바람직하게는
[9C1-1] C3 -5시클로알킬기,
[9C1-2] 4~6원 헤테로시클로알킬기, 또는
[9C1-3] 옥소기,
보다 바람직하게는,
[9C1-1] C3시클로알킬기,
[9C1-2] 4~6원 헤테로시클로알킬기, 또는,
[9C1-3] 옥소기.
R9D는, 바람직하게는
[9D-1] 1~2의 4~6원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[9D-2] C3 -5시클로알킬기,
[9D-3] 4~6원 헤테로시클로알킬기, 또는
[9D-4] C1-3알킬설포닐기;
보다 바람직하게는,
[9D-1] 4~6원 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-5알킬기,
[9D-2] 4~6원 헤테로시클로알킬기, 또는
[9D-3] 메틸설포닐기.
R9E는, 바람직하게는
[9E-1] 할로겐원자,
[9E-2] 히드록시기,
[9E-3] 히드록시카르보닐기, 또는
[9E-4] 히드록시로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬기.
R9F는, 바람직하게는
[9F-1] C1-3알킬설포닐기,
[9F-2] (C1-3알킬)m9f1-아미노설포닐기(m9f1:0~2), 또는
[9F-3] (C1-3알킬)m9f2-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알카노일기(m9f2:0~2).
R9G는, 바람직하게는
[9G-1] 히드록시기,
[9G-2] 히드록시카르보닐기,
[9G-3] C1-3알콕시기로 치환되어 있어도 되는 C6아릴기,
[9G-4] (C1-3알킬)m9g1-아미노기(m9g1:0~2),
[9G-5] 1-3의 치환기 R9G1으로 치환되어 있어도 되는 C1-5알콕시기, 또는
[9G-6] 5~6원 헤테로아릴기,
보다 바람직하게는,
[9G-1] 히드록시기,
[9G-2] (C1-3알킬)m9g1-아미노기(m9g1:0~2),
[9G-3] 치환기 R9G1으로 치환되어 있어도 되는 C1-3알콕시기, 또는,
[9G-4] 5~6원 헤테로아릴기.
R9G1은, 바람직하게는
[9G1-1] C1-3알콕시기, 또는
[9G1-2] 히드록시카르보닐기.
바람직하게는, A5가 NH이고, 그 이외가 C이며, R3가 시아노기, R6 및 R6'가 메틸, R8이 (1) 수소원자, (2) 1 이상의 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기, (3) C2-8알케닐기, (4) 1 이상의 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, (5) C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기, (6) 1 이상의 R8C로 치환되어 있어도 되는 (C1 - 8알킬)m8g-아미노카르보닐기, (7) 1 이상의 R8D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기, (8) 히드록시카르보닐기, (9) 1 이상의 히드록시기로 치환되어 있어도 되는 C0-8알콕시(C0-8알킬)아미노카르보닐기, (10) 할로겐원자, (11) 히드록시기, (12) 1 이상의 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기, (13) 1 이상의 R8F로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬옥시기, (14) 1 이상의 C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노설포닐옥시기, (15) (C1 - 8알킬)n-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬티오기, 또는 (16) R8G로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬설포닐기, R9은 (1) 수소원자, (2) 1 이상의 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기, (3) 1 이상의 R9B로 치환되어 있어도 되는 C2-8알케닐기, (4) 1 이상의 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기, (5) C3-8시클로알킬기, (6) 1 이상의 R9D로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, (7) 1 이상의 R9E로 치환되어 있어도 되는 C6-10아릴기, (8) C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 5~14원 헤테로아릴기, (9) 시아노기, (10) C1 - 8알카노일기, (11) C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬카르보닐기, (12) 할로겐원자, (13) 1 이상의 R9F로 치환되어 있어도 되는 (C1 - 8알킬)m9c-아미노기, (14) C1 - 8알킬설포닐아미노기, (15) 니트로기, (16) 히드록시기, (17) 1 이상의 R9G로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기, (18) (C1 - 8알킬)m9f-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬티오기, (19) (C1 - 8알킬)m9g-아미노기로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬설포닐기, (20) (C1 - 8알킬)m9h-아미노설포닐기, 또는 (21) C1 - 8알킬기로 치환되어 있어도 되는 4~10원 함질소 헤테로시클로알킬설포닐기, 및 R1, R2, R5, R7 및 R10은 상기와 같다.
보다 바람직하게는, A5가 NH이고, 그 이외는 C이며, R3는 시아노기, R6 및 R6'는 메틸기, R8은 (1) 수소원자, (2) 1 이상의 R8A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기, (3) 1 이상의 R8B로 치환되어 있어도 되는 4~10원 헤테로시클로알킬기, 또는 (4) 1 이상의 R8E로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알콕시기, R9은 (1) 수소원자, (2) 1 이상의 R9A로 치환되어 있어도 되는 C1 - 8알킬기, (3) 1 이상의 R9C로 치환되어 있어도 되는 C2-8알키닐기, (4) C3-8시클로알킬기, 또는 (5) 할로겐원자, 및 R1, R2, R5, R7 및 R10은 수소원자이다.
본 발명에 있어서, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염, 초산염, 구연산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 이들의 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 화학식 I으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 무수물이어도 되고, 수화물 등의 용매화물을 형성하고 있어도 된다. 여기에서 말하는「용매화」란, 용액 중에서 용질분자 또는 이온이 그것에 인접해 있는 용매분자를 강하게 끌어당겨, 하나의 분자집단을 만드는 형상을 말하고, 예를 들면 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물 중 어느 것이어도 된다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 그의 염에는, 몇 가지의 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는, 용액 중에서, 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태의 경우는, 통상, 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있으나, 본 발명에는, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는, 화학식 I으로 표시되는 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 화학식 I은 1 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지고 있어도 되고, 본 발명에는, 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또는 용매화물의 상태로, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리체로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명은 화학식 I으로 표시되는 화합물의 모든 동위체를 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체는, 적어도 하나의 원자가, 원자번호(양자 수)가 동일하고, 질량 수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명 화합물에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소원자, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 인원자, 황원자, 불소원자, 염소원자 등이 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 붕괴하는 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포 시험 등을 할 때, 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않고, 존재량이 거의 변하지 않으며, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은, 프로드러그의 형태로 투여해도 된다. 여기서, 본 발명의 「프로드러그」란, 투여 후에, 생리 조건하, 효소적 또는 비효소적 분해에 의해, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 그들의 염으로 변환되는, 화학식 I의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는, 환자에게 투여되었을 때에는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 화학식 I의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다.
예를 들면, 프로드러그는, 특정의 pH가 되었을 때, 또는 효소의 작용에 의해 목적하는 약물형태로 전화(轉化)된다. 전형적인 프로드러그는, 생체 내에서 유리 산(free acid)을 생성하는 화합물로, 가수분해성 에스테르 잔기를 갖는 화합물이다. 그러한 가수분해성 에스테르 잔기는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들면, 유리 수소(예를 들면, 화학식 I 중의 Y가 카르복실기를 갖는 경우는, 그 카르복실기 중의 유리 수소)가 C1-4알킬기, C2-7알카노일옥시메틸기, 4~9개의 탄소원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸기, 5~10개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸기, 3~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸기, 4~7개의 탄소원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 5~8개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸기, 3~9개의 탄소원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4~10개의 탄소원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸기, 3-프탈리딜기, 4-크로토노락토닐기, γ-부티로락톤-4-일기, 디-N,N-(C1 -2)알킬아미노(C2 -3)알킬기(예를 들면 N,N-디메틸아미노에틸기), 카르바모일-(C1 -2)알킬기, N,N-디(C1 -2)알킬카르바모일-(C1 -2)알킬기, 피페리디노(C2 -3)알킬기, 피롤리디노(C2 -3)알킬기, 또는 모르폴리노(C2 -3)알킬기로 치환되어 있는 카르복실 부분을 갖는 잔기를 포함한다.
대표적 제조방법
본 발명의 화학식 I으로 표시되는 화합물은 예를 들면 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있는데, 본 발명의 화합물의 제조방법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 변경하는 것도 가능하다. 본 발명의 화합물은 모두 문헌에 기재되지 않은 신규 화합물이나, 주지의 화학적 수법에 의해 제조할 수 있다. 또한 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 또는 필요에 따라 통상의 방법에 의해 제조해도 된다.
이하의 반응공정을 나타내는 식 중, A1~A10 및 R1~R10은 화학식 I에 있어서 정의된 바와 같다. PR1~PR10은 각각, 화학식 I의 정의에 있어서의 R1~R10과 동일한 정의이거나 또는 관능기 수식 또는 탈보호에 의해, R1~R10으로 변환될 수 있는 기를 나타낸다.
이하의 반응식에 있어서 사용하는 기타 약호는, 당해 기술분야의 당업자가 이해할 수 있는 통상의 의미를 갖는 것이다.
PG는 보호기(예를 들면 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 치환 벤질, 아세틸, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 테트라히드로피라닐 등)를 나타내고, 이하에 나타낸 제조방법에 있어서, 정의한 기가 실시방법의 조건하에서 바람직하지 않은 화학적 변환을 받아버리는 경우, 관능기의 보호, 탈보호 등의 수단을 사용함으로써, 제조를 실시할 수 있다.
여기에서 보호기의 선택 및 탈착 조작은 예를 들면, 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라 적절히 사용하면 된다.
LG는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 등의 당해 반응에 적용 가능한 이탈기를 나타낸다.
또한 이하의 일반적 합성법 및 실시예에 있어서 범용되는 약호, 화학식에 대응하는 시약이나 용매의 명칭을 이하에 기재한다.
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
AcOH 초산
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BF3OEt2 삼불화붕소 에테레이트
t-BuOK t-부톡시칼륨
n-BuLi n-부틸리튬
t-BuONa t-부톡시나트륨
CDI 카르보닐디이미다졸
CPME c-펜틸메틸에테르
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
DCM 디클로로메탄
DEAD 아조디카르복실산디에틸
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DPPF 비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
EtOAc 초산에틸
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
KHMDS 칼륨헥사메틸디실라지드
LDA 리튬디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬헥사메틸디실라지드
MeCN 아세토니트릴
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
MTBE t-부틸메틸에테르
NaHMDS 나트륨헥사메틸디실라지드
NMP N-메틸피롤리돈
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2 초산팔라듐
PdCl2(CH3CN)2 디클로로(비스아세토니트릴)팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
P(t-Bu)3 트리t-부틸포스핀
PPh3 트리페닐포스핀
P(o-tol)3 트리o-톨릴포스핀
TEA 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
TFA 트리플루오로초산
TFAA 무수 트리플루오로초산
TFE 트리플루오로에탄올
THF 테트라히드로푸란
TMAD 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
TMSI 트리메틸실릴 요오다이드
DavePhos 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐
JohnPhos 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐
c-Hexyl JohnPhos 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐
S-Phos 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐
X-Phos 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐
t-ButylX-Phos 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디-t-부틸포스피노)비페닐
Xantphos 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐
제조방법 I
화학식 I에 있어서 A5가 N, R5가 H인 경우의 골격을 구축하는 방법의 하나이다.
Figure 112011103820437-pct00002
공정 I-1
환상 케톤 유도체 Ia의 알킬화공정이다. 당공정은 환상 케톤 Ia를 염기의 존재하 R6 및 R6'에 대응하는 알킬화제와 반응시킴으로써 실시 가능하고, 예를 들면 Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993, Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007에 기재된 방법 등을 참고로 실시 가능하다. 반응은 촉매의 존재 또는 비존재하, 용매 중, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다. R6와 R6'가 수소원자가 아닌 상이한 원자단인 경우의 반응순서는 임으로 선택할 수 있어, 단계별로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다.
알킬화제로서 MeI, 요오드화에틸, 2-요오도프로판, 1,4-디브로모부탄, 1,1'-옥시비스(2-브로모에탄) 등의 알킬 할라이드, 디메틸황산, 메틸메탄설포네이트, 메틸토실레이트, 메틸트리플루오로메탄설포네이트 등의 설폰산에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 MeI 등의 알킬 할라이드이다. 촉매로서는, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 등의 상간이동촉매를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트이다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 무기 염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa, 피리딘, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS, n-BuLi 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨이다. 용매로서는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, 디클로로메탄, 사염화탄소, THF, 디옥산, 아세토니트릴 등, 물, 메탄올, 에탄올 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-THF의 혼합용매, THF이다.
공정 I-2
피셔법(Fischer method)에 의한 카르바졸 골격 Id의 합성이다. 당공정은 일반적으로는 환상 케톤 Ib를 히드라진화합물 Ic와 산의 존재하, 용매 중 또는 산 그 자체를 용매로 하여, 0℃~용매비점의 반응조건에서 행해지고, 예를 들면 Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481에 기재된 방법을 참고로 실시 가능하다. 또한 반응속도가 느린 경우, 예를 들면 Organic Letters (2006), 8(3), 367-370에 기재된 조건 등을 참고로 염화아연 촉매 등을 사용하는 것도 가능하다. 반응은 페닐히드라존의 생성과정과 시그마트로피 전위의 과정으로 되나, 단계별로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다. 또한 당공정에 있어서는 원료인 아릴히드라진의 구조에 따라서는 반응성적체로서 위치 이성체 혼합물을 부여하는 경우가 있다. 이들 위치 이성체는 분리해도 되고 혼합물로서 다음 공정에 사용해도 된다.
반응에 사용하는 산으로서는 포름산, 초산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, TFA, 염산, 황산, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 등을 들 수 있고, 바람직하게는 초산, 황산, TFA이다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, NMP, DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME, TFE, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
공정 I-3
카르바졸 골격 Id의 11번 위치 벤질위치에 있어서의 산화의 공정이다. 당공정은 촉매의 존재하 또는 비존재하, 산화제를 용매 중, 기질에 작용시킴으로써 행해지고, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다. 반응조건으로서는 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다.
반응에 사용하는 산화제 및 촉매로서는 DDQ, mCPBA 등의 과산(peracid), 질산암모늄 세륨(IV) (CAN), 과망간산칼륨, 과망간산바륨 등의 과망간산염, 아염소산나트륨, 과산화수소, N-히드록시프탈이미드 등을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있고, 바람직하게는 DDQ, N-히드록시프탈이미드이다. 반응에 사용하는 용매로서는 물, t-부탄올, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄, 초산에틸 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 THF이다.
제조방법 II
화학식 I으로 표시되는 화합물의 골격을 구축할 때의 β-케토에스테르 중간체 IIg의 제조방법의 예이다.
Figure 112011103820437-pct00003
공정 II-1, 공정 II-2
니트릴 IIa 또는 카르복실산에스테르 IIc의 α위치에 있어서의 알킬화공정으로, 염기의 존재하 용매 중 R6 및 R6'에 대응하는 알킬화제와 -20℃~용매비점의 반응조건에서 반응시킴으로써 실시 가능하고, 예를 들면 J. Org. Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549, European Journal of Organic Chemistry(21), 3449-3462에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다. 반응시약, 조건의 선택은 공정 I-1과 동일하다.
공정 II-3
카르복실산에스테르 IId의 에스테르 가수분해공정이다. 당공정은 수성 용매 중, 무기 염기의 존재하에서 반응온도 0℃~용매비점에서의 가수분해에 의해 행하는 방법, 예를 들면, Tetrahedron Lett. 3529, 1977에 기재된 방법을 참고로 실시 가능하다. 또는 산의 존재하 가수분해하는 방법으로도 실시 가능하고, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2353에 기재된 방법을 참고로 할 수 있다. 무기 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨이다. 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 단독 또는 조합해서 사용할 수 있고, 바람직하게는 함수 메탄올, 함수 에탄올이다. 산가수분해에 사용하는 산으로서는 염산, 황산, 트리플루오로초산, 메탄설폰산 등을 단독 또는 조합해서 사용할 수 있고, 바람직하게는 황산이다.
공정 II-4, 공정 II-5
카르복실산에스테르 또는 니트릴의 α위치에 있어서의 직접(헤테로) 아릴화공정이다. 당공정은 이탈기를 갖는 방향족 화합물 IIf에 카르복실산에스테르, 또는 니트릴을 염기의 존재하 작용시키는 SNAr 반응에 의해 실시 가능하고, 예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713에 기재된 방법이 사용 가능하다. 또는 이탈기를 갖는 방향족 화합물 IIf에 촉매와 리간드의 존재하 카르복실산에스테르, 또는 니트릴을 염기의 존재하 작용시키는 방법으로도 실시 가능하고, 예를 들면 Org. Lett, 2008, 10(8), 1545, J. Org. Chem. 2003, 68, 8003, Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5051에 기재된 방법 등을 들 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, LiHMDS, NaHMDS, LDA, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피롤리디드, KHMDS, t-BuONa, t-BuOK 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 NaHMDS, KHMDS, t-BuONa이다. 반응에 사용하는 촉매, 리간드, 또는 촉매 리간드 복합체로서는 예를 들면, 초산팔라듐, Pd2(dba)3, π-알릴팔라듐 클로라이드 다이머, PdCl2(CH3CN)2, 트리알킬프로아자포스파트란, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Hexyl JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButylX-Phos, Xantphos, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리이소부틸프로아자포스파트란이다.
공정 II-6
니트릴 IIb의 카르복실산으로의 가수분해의 공정이다. 당공정은 산의 존재하 0℃~용매비점의 반응조건에서 가수분해하는 방법에 의해 실시 가능하고, 예를 들면, Tetrahedron, 64(36), 8464-8475; 2008에 기재된 조건 등을 들 수 있다. 반응은 산 그 자체를 용매로 해도 되고 용매로 희석해서 된다. 또는 무기 염기의 존재하 0℃~용매비점의 반응조건에서 가수분해하는 것도 가능하여 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008에 기재된 조건 등을 사용할 수 있다.
반응은 니트릴 IIb의 산아미드로의 가수분해 및 추가로 카르복실산으로의 변환과정으로 되나, 단계별로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다.
반응에 사용하는 산으로서는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로초산, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, TFE 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 무기 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
공정 II-7
카르복실산 IIe로부터 β-케토에스테르로의 변환의 공정이다. 당공정에 있어서는 원료인 카르복실산은 용매 중, 활성화제에 의해 산 클로라이드, 활성 에스테르 등으로 0℃~용매비점의 반응조건에서 변환된다. 그 후 산 클로라이드, 활성 에스테르는 말론산 모노에스테르의 에놀레이트와 탈탄산을 수반하여 0℃~용매비점의 반응조건에서 반응하여 목적물을 부여한다. 반응조건으로서는 예를 들면, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1988, 2345-2352, Synthesis 1993, 290-292.에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 카르복실산의 활성화제 방법으로서는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인 등을 사용하여 산 클로라이드로 변환하는 방법, 또는 CDI 등을 사용하여, 활성 에스테르로 변환하는 방법을 사용할 수 있고, 바람직하게는 티오닐 클로라이드, CDI이다. 활성화된 카르복실산은 그 상태로 단리 정제를 행해도 되고 연속적으로 반응을 행해도 된다. 말론산 모노에스테르의 에놀레이트의 발생방법으로서는 마그네슘 클로라이드 등 마그네슘염과 말론산 모노에스테르(및 그의 염)의 조합이나 i-프로필마그네슘 클로라이드 등의 그리냐르 시약과 말론산 모노에스테르(및 그의 염) 등을 사용할 수 있다. 반응수율의 개선을 위해 TEA, DIPEA 등 유기 염기를 반응계에 첨가하는 것도 가능하다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, MeCN, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME, 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 MeCN, THF, DME이다.
공정 II-8
니트릴 IIb로부터 β-케토에스테르로의 변환의 공정이다. 당공정은 Blaise 반응으로 불리는 2-할로카르복실산에스테르를 활성화한 아연 분말의 존재하 니트릴에 0℃~용매비점의 반응조건에서 작용시키는 방법에 의해 실시 가능하고, 예를 들면, SYNTHESIS 2004, No. 16, pp 2629-2632x.에 기재된 방법 등을 사용할 수 있다. 아연 분말의 활성화방법으로서는 사전에 산에 의한 세정과 건조를 행하는 방법, 또는 계 내에 메탄설폰산 등의 산을 촉매량 존재시키는 방법을 사용할 수 있다.
제조방법 III
제조방법 II에 있어서 제조된 중간체 IIg로부터 화합물 IIIh의 제조방법의 예이다.
Figure 112011103820437-pct00004
공정 III-1
당공정은 이탈기를 갖는 방향족 니트로화합물에 β-케토에스테르 IIg를 염기의 존재하 0℃~용매비점의 반응조건에서 작용시키는 방향족 구핵 치환반응에 의해 실시 가능하고, 예를 들면 Synlett, (5), 883-885; 2004, Tetrahedron, 38(23), 3479-83; 1982 등에 기재된 방법을 들 수 있다.
반응에 사용하는 염기로서는 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, LiHMDS, NaHMDS, LDA, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피롤리디드, KHMDS, t-BuOK, t-BuONa 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산세슘, t-BuOK, t-BuONa이다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, MeCN, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME, 아세톤, 메틸에틸케톤 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 THF, DMF, DMA, NMP 및 그들의 혼합물이다.
또는 당공정은 공정 III-5에 기재된 방법 또는 Journal of Organic Chemistry, 72(14), 5337-5341; 2007과 같이 촉매와 염기의 존재하에 실시하는 것도 가능하다.
공정 III-2
니트로기의 환원에 이어서 인돌 고리의 형성을 행하는 환원적 환화(環化)공정이다. 본반응은 β-케토에스테르 IIIa에 환원제를 0℃~용매비점의 반응조건에서 작용시켜 니트로기의 환원을 행함으로써 실시 가능하다. 반응에 사용하는 환원제로서는 Synthesis, (18), 2943-2952; 2008년에 예로 들어지는 철, Tetrahedron, 64(40), 9607-9618;2008년과 같은 아연, Organic&Biomolecular Chemistry, 3(2), 213-215;2005년에 예로 들어지는 염화티탄(III), Journal of Organic Chemistry,58(19),5209-5220;1993년에 예로 들어지는 염화주석(II), Gazzetta Chimica Italiana,121(11), 499-504;1991년에 예로 들어지는 하이드로설파이트 나트륨, Synlett,(17),2689-2691;2008년에 예로 들어지는 접촉환원 조건 등 통상 니트로기의 환원에 사용되는 조건을 사용할 수 있다. 바람직한 환원제는 철, 하이드로설파이트 나트륨이다.
공정 III-3
인돌-3-카르복실산에스테르 IIIb의 에스테르 보호기의 탈보호공정이다. 에스테르 보호기는 예를 들면 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 벤질기, 치환 벤질기 등을 사용할 수 있지만, 바람직하게는 t-부틸기이다. 이들의 탈보호는 예를 들면, 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 반응조건에 따라 적절히 사용하면 된다. 에스테르 보호기가 t-Butyl인 경우의 탈보호 조건으로서는 예를 들면 TMSI, TMSCl, BF3·OEt2를 사용할 수 있다. 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME, TFE 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있지만 바람직하게는 THF, TFE이다.
공정 III-4
인돌-3-카르복실산 IIIc의 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts)반응에 의한 카르바졸으로의 환화공정이다. 본 반응은 무수 초산, 무수 트리플루오로초산 등을 사용하여 혼합 산무수물을 형성하거나, 또는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인 등을 사용하여 산 클로라이드로 변환하여 카르복실산을 활성화한다. 바람직하게는 무수 초산, 무수 트리플루오로초산이다. 반응은 무용매, 또는 용매 중에서 행해지고, 용매로서는 톨루엔, 크실렌, 디에틸에테르, THF, CPME, MTBE, NMP, DMF, DMA, DMSO, 설포란, 디옥산, DME 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있지만 바람직하게는 THF, DMF, DMA, DME이다. 또한 TEA, DIPEA, 피리딘 등의 유기 염기를 사용해도 된다. 그 후에 용매 중 0℃~용매비점의 반응조건에서 무촉매, 브뢴스테드산(Bronsted acid) 또는 루이스산의 촉매의 존재하 환화를 행한다(Heterocycles1999, 51,2127). 루이스산 촉매로서는 염화알루미늄, 알루미늄 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, BF3·OEt2를 들 수 있고, 바람직하게는 BF3·OEt2이다. 치환기의 종류에 따라서는 공정 III-3을 경유하지 않고 직접 인돌-3-카르복실산에스테르 IIIb에 methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(Eaton 시약), 폴리인산 등을 작용시킴으로써도 실시 가능하다.
공정 III-5, III-6
당공정은 이탈기를 갖는 방향족 아실아미드화합물에 β-케토에스테르 IIg를 염기, 촉매, 배위자의 존재하 0℃~용매비점의 반응조건에서 작용시키고, 이어서 아실 보호기를 탈보호하는 방법에 의해 실시 가능하다. 예를 들면 Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 9329-9334, Organic Letters 10(4), 625-628, 2008년에 기재된 방법을 들 수 있다. 금속 촉매로서는 요오드화구리(I), 초산팔라듐, 배위자로서는 (S)-프롤린, 트리 t-부틸포스핀, 비스(t-부틸)(2'-메틸[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 등이 사용 가능하다. 반응에 사용하는 염기로서는 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, LiHMDS, NaHMDS, LDA, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피롤리디드, 칼륨헥사메틸디실라지드, t-BuONa, t-BuOK 등을 사용할 수 있다.
공정 III-7, III-8
당공정은 방향족 아미노화합물에 β-케토에스테르 IIg를 작용시켜서 에나민 중간체를 얻을 후에, 이어서 촉매적으로 환화를 행하는 반응으로, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry, 68(15), 6011-6019; 2003, European Journal of Organic Chemistry, (24), 3977-3980; 2007의 조건에 기재된 방법을 들 수 있다.
또는 환화는 산화적으로도 실시 가능하고, 예를 들면 Angewandte Chemie, International Edition, 47(38), 7230-7233; 2008에 기재된 조건을 사용하는 것도 가능하다.
공정 III-9
β-케토에스테르 IIg의 환화 반응에 의한 환화공정에 의한 1,3-디케톤 합성이다. 본 반응의 조건, 시약으로서는 β-케토에스테르 IIg를 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 568-570; 2008에 기재된 조건과 같이, 용매 중 브뢴스테드산 촉매, 루이스산 촉매를 작용시키는 방법, 또는 methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(Eaton 시약), 폴리인산 등 축합제를 작용시킴으로써 실시 가능하다.
공정 III-10, III-11
본 공정은 공정 III-1, III-2 또는 공정 III-5, III-6과 동일한 수법을 사용하여 실시할 수 있다.
제조방법 IV
화학식 IVa를 출발물질로 하는 화합물 IIIh의 제조방법의 예이다.
Figure 112011103820437-pct00005
공정 IV-1, IV-3
본 공정은 오르토 위치에 이탈기를 갖는 방향족 아민 유도체 IVa에 대해 촉매, 염기의 존재하, 촉매량의 구리 시약의 존재하 또는 비존재하 말단 알킨을 반응시키는 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)을 이용한 2-치환 인돌 유도체의 구축반응으로, 구체적으로는 Organic Letters, 11(1), 221-224; 2009에 기재된 방법을 들 수 있다. 반응은 적당한 용매 중, 팔라듐 촉매와 리간드(또는 그의 복합체)의 존재하, 염기의 존재하, 또는 비존재하, 구리 촉매의 존재하 또는 비존재하에서 행해진다. 반응에 사용하는 구리 촉매로서는 예를 들면 요오드화구리를 들 수 있다. 촉매와 리간드(또는 촉매 리간드 복합체)로서는 예를 들면, 초산팔라듐, Pd2(dba)3, Π-알릴팔라듐 클로라이드 다이머, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, 트리알킬프로아자포스파트란, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Hexyl JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButylX-Phos, Xantphos, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 사용할 수 있다. 반응에 사용하는 염기로서는 인산나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, TEA, DIPEA 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄산세슘, TEA, DIPEA이다.
공정 IV-2
본 공정은 루이스산 촉매의 존재하, 0℃~용매비점의 반응조건에서 2-치환 인돌 유도체 IVb의 3번 위치에 있어서의 아실화 및 분자내 환화를 행하는 탠덤 프리델-크래프츠반응(tandem Friedel-Crafts reaction)이다. 반응에 사용하는 촉매로서는 염화알루미늄, 알루미늄 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, BF3·OEt2 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화알루미늄이다.
공정 IV-4
본 공정은 2-치환 인돌 유도체 IVc의 카르복실산에스테르를 탈보호한 후에 인돌 3번 위치에 있어서 촉매적, 비촉매적으로 분자내 환화를 행하는 반응이다. 탈보호는 예를 들면, 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 보호기의 종류에 따라 적절히 사용하면 된다. 반응은 활성화된 인돌 유도체의 경우에는 용이하게 환화가 일어나기 때문에 비촉매적으로 실시할 수 있다. 또한 폴리인산, methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(이톤 시약) 등의 축합제를 사용하여 환화를 실시하는 것도 가능하다. 또는 공정 III-4와 동일한 조건으로 카르복실산을 카르복실산 클로라이드, 혼합 산무수물 등으로 변환 후, 루이스산 촉매의 존재하 프리델-크래프츠 조건으로 환화시키는 것도 가능하며, 이때 사용하는 루이스산 촉매로서는 염화알루미늄, 알루미늄 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트, 이테르븀 트플레이트, BF3·OEt2 등을 사용할 수 있다.
제조방법 V
화학식 I에 있어서 A5가 O, S, NH로 표시되는 화합물의 골격을 구축하는 방법의 하나이다.
Figure 112011103820437-pct00006
공정 V-1
환상 케톤 유도체 Ib에 대한 이탈기를 갖는 방향족 화합물 Va에 의한 아릴화공정이다. 반응은 염기의 존재하, 전이금속 촉매와 배위자의 조합에 의한 촉매적으로 행해지고, 예를 들면 J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370, Journal of Organic Chemistry (2003), 68(25), 9865-9866에 기재된 조건 등을 사용할 수 있다. 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면 t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 촉매와 리간드(또는 촉매 리간드 복합체)로서는 예를 들면, 초산팔라듐, Pd2(dba)3, Π-알릴팔라듐 클로라이드 다이머, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, 트리알킬프로아자포스파트란, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Hexyl JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButylX-Phos, Xantphos, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 사용할 수 있다.
공정 V-2
보호기의 탈보호공정이다. A5가 O, S인 경우의 보호기는 예를 들면 t-부틸기, 벤질기, 치환 벤질기, O의 경우는 t-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기, NH의 경우는 t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 메탄설포닐기, 트리플루오로아세틸기 등을 사용할 수 있는데, 이들의 탈보호는 예를 들면, 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 보호기의 종류에 따라 적절히 사용하면 된다.
공정 V-3
α-아릴 환상 케톤 유도체 Vc의 벤조푸란 유도체, 벤조티오펜, 인돌 Vd로의 환화공정이다. 반응은 산 촉매에 의한 조건, 또는 탈수 조건의 사용에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 Acta Pharmaceutica Hungarica (2003), 73(3), 171-178.에 기재된 조건을 사용할 수 있다. 또한 수산기의 보호기의 선택에 따라서는 Heterocycles, 26(7), 1863-71; 1987에 기재된 조건과 같이 공정 V-2의 탈보호공정과 동시에 진행시키는 것도 가능하다. 탈수 조건으로서는 트리플루오로메탄설폰산 등의 산무수물과 유기 염기의 조합 등을 사용할 수 있다.
공정 V-4
4환성 화합물 Vd의 11번 위치 벤질위치에 있어서의 산화의 공정이다. 당공정은 촉매의 존재하 또는 비존재하, 산화제를 용매 중, 기질에 작용시킴으로써 행해지고, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해지며, 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008에 기재된 방법을 사용 가능하다.
반응에 사용하는 산화제 및 촉매로서는 DDQ, mCPBA 등의 과산, 질산암모늄 세륨(IV) (CAN), 과망간산산칼륨, 과망간산바륨 등의 과망간산염, 아염소산나트륨, 과산화수소, N-히드록시프탈이미드 등을 단독 또는 조합해서 사용할 수 있다. 반응에 사용하는 용매로서는 물, t-부탄올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 초산에틸 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
제조방법 VI
화학식 I에 있어서 A5가 S로 표시되는 화합물의 골격을 구축하는 방법의 하나이다.
Figure 112011103820437-pct00007
공정 VI-1
오르토 위치에 티올을 갖는 일리드 VIa 및 아실 클로라이드 VIb의 반응에 의한 벤조티오펜 고리의 구축반응이다. 반응은 염기의 존재하에서 행할 수 있고, 예를 들면 Synthesis, (2), 155-7; 1988에 기재된 조건을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 n-부틸리튬, 나트륨메틸레이트, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다.
공정 VI-2
방향족 카르복실산의 합성반응이다. 반응은 염기의 존재하 할로겐-메탈 교환을 이용하여 리티오화, 마그네시오화 등 메탈화를 행한 후에 탄산가스, 드라이아이스 등으로 카르복실화를 행함으로써 실시할 수 있고, 예를 들면 Journal of Organic Chemistry (2008), 73(19), 7785-7788에 기재된 조건을 사용할 수 있다. 염기로서는 예를 들면 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 그리냐르 시약, 각종 에이트 착체(ate complexes)를 사용할 수 있다. 또는 e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 2001년, 전자판 http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/mrwhome/104554785/HOME에 기재된 바와 같은 전이금속 촉매를 사용한 카르복실화 조건을 사용하는 것도 가능하다.
공정 VI-3
본 공정은 2-치환 벤조티오펜 유도체 VId의 3번 위치에 있어서 촉매적, 비촉매적으로 분자내 환화를 행하는 반응으로, 예를 들면 Journal of the American Chemical Society, 130(23), 7286-7299; 2008에 기재된 조건 등이 사용 가능하다. 반응은 폴리인산, methanesulfonic acid-phosphorus pentoxide(이톤 시약) 등의 축합제를 사용하여 실시하는 것이 가능하다. 또는 카르복실산을 카르복실산 클로라이드, 혼합 산무수물 등으로 변환 후 루이스산 촉매의 존재하 프리델-크래프츠 조건에서 환화시키는 것도 가능하며, 이때 사용하는 루이스산 촉매로서는 염화알루미늄, 알루미늄 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, BF3·OEt2 등을 사용할 수 있다.
제조방법 VII 관능기 변환, 관능기 수식
화학식 I 중의 관능기 PR1~PR10은 당업자에게 공지의 관능기 변환, 관능기 수식법을 사용하여 각종의 치환기를 도입할 수 있다. 이하에 대표적인 관능기 변환에 대해서 기술한다. 또한 하기의 공정에 있어서 반응식은, 4환성 화합물을 구축한 후에 있어서의 PR8, PR9의 예를 특정하여 예로 들었으나, 상기 제조방법 I~VI에서 설명한 임의의 공정 중의 중간체, 최종 화합물에 있어서 실시가 가능하고, PR1~PR4, R6~PR10의 임의의 치환 위치에서 행할 수 있다.
하기 식 중, Q1, Q2는 PR1~PR4, R6~PR10을 구성하는 임의의 치환기를 의미한다.
Figure 112011103820437-pct00008
공정 VII-1
방향족 수산기의 보호기의 탈보호공정으로, 보호기는 예를 들면 메틸기, t-부틸기, 벤질기, 치환 벤질기, t-부틸디메틸실릴기, 테트라히드로피라닐기 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 메틸기이다. 이들의 탈보호는 예를 들면, 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis"(제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 방법을 들 수 있고, 이들을 보호기의 종류에 따라 적절히 사용하면 된다. 보호기에 메틸기를 사용한 경우의 탈보호법에는 각종 반응조건을 반응성에 따라 구분하여 사용할 수 있고, 예를 들면 피리딘 염산염 중 가열조건, 용매 중 도데칸티올과 나트륨메틸레이트와 가열조건, 용매 중 무수 리튬 할라이드와 가열조건, 3브롬화붕소, TMSI 등을 들 수 있다.
공정 VII-2
방향족의 수산기로부터 에테르 결합의 형성에 의해 치환기를 도입하는 수법의 하나이다. 에테르 결합의 형성에는 예를 들면 공지의 문헌(Mitsunobu등, Synthesis, 제1호, 제1페이지, 1981년)에 기재된 미쯔노부법 또는 유사한 수법을 사용할 수 있고, 인화합물 및 아조화합물의 존재하 용매 중에서 -78℃~용매비점의 반응온도에서 행해진다. 인화합물로서는 예를 들면 PPh3, 트리-n-부틸포스핀 등을 들 수 있고, 또한 아조화합물로서는 예를 들면 DEAD, TMAD, 아조디카르복실산디이소프로필 등을 들 수 있으며, 이들을 임의로 조합해서 사용함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다.
공정 VII-3
방향족의 수산기에 대해 트리플루오로메탄설포닐화를 행하는 공정이다. 반응은 염기의 존재하 용매 중 또는 무용매로 트리플루오로메탄설폰산 등의 반응시약을 -20℃~용매비점에서 반응시킴으로써 행해진다. 반응에 사용되는 염기로서는 TEA, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸아미노피리딘 등이 사용 가능하고, 바람직하게는 피리딘을 무용매로 사용한다. 얻어진 트리플루오로메탄설폰산에스테르 VIId는 양호한 이탈기로서 각종의 유도화에 사용할 수 있다.
공정 VII-4
방향족의 수산기에 대해 설파모일화를 행하여 설파민산에스테르를 얻는 공정이다. 반응은 염기의 존재하 용매 중 또는 설파모일 클로라이드 등의 반응시약을 -20℃~용매비점에서 반응시킴으로써 행해진다. 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, TEA, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘, 디메틸아미노피리딘 등이 사용 가능하고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 얻어진 설파민산에스테르 VIIe는 공정 VII-5의 티아프리스 전위(thiaFries rearrangement)의 기질로서 각종의 유도화에 사용할 수 있다.
공정 VII-5
본 공정은 설파민산에스테르의 인접 위치가 무치환(C-H)인 경우, 루이스산 촉매의 존재하, 0℃~용매비점의 반응조건에서 설파모일기를 인접 위치에 전위시키는 반응으로, 티아프리스 전위로 불리는 반응이다. 반응에 사용하는 촉매로서는 염화알루미늄, 알루미늄 트리플레이트, 비스무트 트리플레이트, 이테르븀 트리플레이트, BF3·OEt2 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염화알루미늄이다.
공정 VII-6
Figure 112011103820437-pct00009
에테르 결합의 형성에 의해 치환기를 도입하는 공정의 별도의 수법이다. 본 공정에 있어서는 적당한 염기의 존재하에 알킬 할라이드 등 적당한 이탈기를 갖는 시약을 화합물 VIIb의 수산기와 구핵적으로 반응시켜 에테르 결합을 형성한다. 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 무기 염기, 또는 피리딘, TEA, DIPEA의 유기 염기를 들 수 있다.
또한 이탈기를 갖는 시약으로서 아릴 할라이드, 아릴붕산 등을 사용함으로써 디아릴에테르 결합의 형성도 사용 가능하다. 반응성이 충분하지 않은 경우는 구리분말, 초산구리, 요오드화구리 등의 촉매, 페난트롤린, trans-1,2-시클로헥산디아민 등의 배위자의 사용이 가능하다.
Figure 112011103820437-pct00010
공정 VII-7
이탈기를 갖는 화합물 VIIg를 사용한 아릴-헤테로원자 결합 반응으로, 반응은 반응에 불활성인 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 행해진다. 이탈기 LG로서는, 할로겐, 트리플레이트 등이 사용 가능하다. 용매로서는예를 들면 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, THF, DME, 디옥산, 아세토니트릴 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면 t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 당공정은 촉매, 배위자를 사용해서 사용하는 것도 가능하고, 촉매와 리간드(또는 촉매 리간드 복합체)로서는 예를 들면, 초산팔라듐, Pd2(dba)3, Π-알릴팔라듐 클로라이드 다이머, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, 트리알킬프로아자포스파트란, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Hexyl JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButylX-Phos, Xantphos, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 사용할 수 있다.
공정 VII-8
공정 VII-7의 반응성적체가 티오에테르 VIIh인 경우, m클로로과안식향산, 옥손, TEMPO 등으로 산화함으로써 설폭시드, 설폰화합물 VIIj로 유도하는 것이 가능하다.
공정 VII-9
Figure 112011103820437-pct00011
이탈기를 갖는 화합물 VIIg를 사용한 아릴-SP2 탄소, 아릴-SP3 탄소 결합 반응으로, 반응은 반응에 불활성인 적당한 용매 중, 염기의 존재하에서 행해진다. 이탈기 LG로서는, 할로겐, 트리플레이트 등이 사용 가능하다. 용매로서는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, NMP, THF, DME, 디옥산, 아세토니트릴, 물, 이소프로판올, 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있다. 반응에 사용되는 염기로서는 예를 들면 t-BuONa, t-BuOK, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, TEA,DIPEA 등을 사용할 수 있다. 당공정은 촉매, 배위자를 사용해서 행하는 것도 가능하고, 촉매와 리간드(또는 촉매 리간드 복합체)로서는 예를 들면, 초산팔라듐, Pd2(dba)3, Π-알릴팔라듐 클로라이드 다이머, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PPh3)2, 트리알킬프로아자포스파트란, {P(t-Bu)3PdBr}2, PPh3, P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3, DavePhos, JohnPhos, c-Hexyl JohnPhos, S-Phos, X-Phos, t-ButylX-Phos, Xantphos, 4,5-비스[비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)포스파닐]-9,9-디메틸-9H-크산텐, 1,3-디알릴디히드로이미다졸륨염 등을 사용할 수 있다.
Figure 112011103820437-pct00012
공정 VII-10
이탈기를 갖는 화합물 VIIg를 사용한 카르복실화 반응으로, 반응은 예를 들면 반응에 불활성인 적당한 용매 중, 염기, 촉매의 존재하, 포름산(또는 그의 합성 등가체)을 반응시킴으로써 실시된다. 이탈기 LG로서는, 할로겐, 트리플레이트 등이 사용 가능하다. 용매, 촉매의 선택은 공정 VII-9와 동일하다.
공정 VII-11
카르복실산 VIIm을 사용한 아미드화 반응으로, 각종 아민류, 예를 들면 암모니아, 1급아민, 2급아민, 히드라진, 치환 히드라진류 등 탈수 축합시킴으로써 실시할 수 있다. 이 반응은 산할로겐화제 또는 탈수 축합제의 존재하, 활성 에스테르화제의 존재 또는 비존재하, 염기의 존재 또는 비존재하, 비프로톤성 용매 중, -20℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다.
산할로겐화제로서는 예를 들면 염화옥살릴, 염화티오닐 등을 들 수 있다. 탈수 축합제로서는 예를 들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 브로모-트리스(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스파이트(PyBrOP), EDC, (벤조트리아졸릴옥시)트리피롤리디노-포스포늄=헥사플루오로포스파이트(PyBOP) 등을 들 수 있다. 활성 에스테르화제로서는 예를 들면 HOBt, 탄산디(N-숙신이미딜), 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면 TEA, DIPEA, DBU 등을 들 수 있다. 용매로서는 예를 들면 DMF, DMA, DCM, 아세톤, THF, 디옥산, DME, 초산에틸, MeCN, 및 그들의 혼합물을 들 수 있다.
공정 VII-12
Figure 112011103820437-pct00013
이탈기를 갖는 화합물 VIIo를 사용한 아릴-SP 탄소 결합반응이다. 반응은 적당한 용매 중, 촉매, 염기의 존재하, 촉매량의 구리 시약의 존재하 또는 비존재하 말단 알킨을 반응시키는 것으로 소노가시라 반응으로 불린다. 반응에 사용되는 시약, 조건은 공정 IV-1, 공정 IV-3의 기재와 동일하다. 소노가시라법의 변법으로서는 Tetrahedron, 63(43), 10671-10683; 2007에 기재된 수법이 있다. 즉 알킨으로서 프로파길 브로마이드를 사용하여 2급아민 등을 반응계에 공존시킴으로써 프로파길아민을 도입하는 것이 가능하다.
공정 VII-13
Figure 112011103820437-pct00014
이탈기를 갖는 화합물 VIIo를 사용한 아릴-CN 결합반응이다. 반응은 예를 들면 Organic Letters, 10(23), 5325-5328; 2008년, Tetrahedron Letters, 49(32), 4693-4694; 2008년 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(13), 6489-6500; 2008년의 조건을 참고로 적당한 용매 중, 구리, 아연 또는 팔라듐 촉매의 존재하, 배위자의 존재하 또는 비존재하에 CN-원을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. CN-원로서는 시안화구리(I), 시안화아연(II), 헥사시아노화철(III)염, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 사용할 수 있다.
원료 화합물의 합성
본 발명 화합물의 원료 화합물의 일부는 신규 화합물로, 이들의 화합물은 공지의 원료 화합물과 동일하게 하여, 또는 당업자에게 공지의 방법을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다.
이상, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조방법의 일례를 나타내었으나, 전술한 반응공정에 나타낸 목적 화합물의 단리·정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용하여 행할 수 있다.
본 발명의 의약
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명에 유용한 선택된 화합물에 더하여, 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 있어서, 「약학적으로 허용되는 담체」라는 용어는, 1종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형 희석제 또는 캡슐화 재료로서, 포유류로의 투여에 적합한 것을 의미한다. 본 세서에 있어서, 「허용되는」이라는 용어는, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 의약적인 유효성을 실질적으로 감소시키는 반응을 서로 일으키는 경우가 없는 방법으로, 조성물 중의 성분과 대상 화합물이 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 당연히, 처치되고자 하는, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유류에 대한 투여에 적합하도록, 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야만 한다.
약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 재료의 예로서는, 젖당, 포도당, 자당 등의 당류; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류; 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 유도체; 트래거캔트검 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산이나 스테아르산 마그네슘 등의 고형 윤활제; 황산칼슘; 피넛유, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 콘 오일, 식물유, 카카오 오일 등의 식물유; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올; 알긴산; TWEEN과 같은 유화제; 레시틴과 같은 습윤제; 착색제; 향료; 정제화제(tableting agent); 안정화제; 항산화제; 방부제; 파이로젠 프리 워터(pyrogen-free water); 등장염 수용액; 및 인산완충액 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 증식성 질환의 치료제 또는 예방제, 또는, 우울, 또는 인지기능장애로서 사용하는 경우, 그 투여방법은, 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적(槽內的), 질내적(膣內的), 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 작게 나누기에 적응한 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여형태는, 피하이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다.
상기의 제제는, 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
예를 들면, 부형제로서는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
코팅제로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탈크, 카나우바왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.
안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다.
교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
또한, 액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제 또는 우울, 또는 인지기능장애로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다. 예를 들면, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물)으로서, 경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이고, 1일 사용량은, 보통 체중의 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 1~800 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이다. 이를 1일 1회 또는 수 회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
NMR 해석
JEOL사 제조 JNM-EX270(270 MHz) 또는 동사 제조 JNM-GSX400(400 MHz), Varian사 제조 400MR(400 MHz)을 사용해서 행하고, NMR 데이터는 ppm(parts per million)(δ)으로 나타내며, 샘플 용매로부터의 듀테륨 록 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다.
질량 스펙트럼
JEOL사 제조 JMS-DX303 또는 동사 제조 JMS-SX/SX102A를사용하여 얻었다.
고속액체크로마토그래피를 구비한 질 량 스펙트럼 데이터( LC - MS)
Waters사 제조 996-600E 구배 고속액체크로마토그래피 부착 마이크로매스(micromass사 제조 ZMD) 또는 Waters사 제조 2525 구배 고속액체크로마토그래피 부착 마이크로매스(micromass사 제조 ZQ)를 사용하여 얻었다.
고속액체크로마토그래피의 조건은, 하기 표 1 중 어느 하나를 사용하였다.
Figure 112011103820437-pct00015
마이크로파 반응
CEM Microwave Technology사 제조 Explorer 또는 Biotage사 제조 Initiator에 의해, 스냅 캡 반응 바이알(snap cap reaction vial)을 사용하여 행해졌다. 최대출력의 세팅은 마이크로파에 의한 온도 상승을 피하기 위한, 반응용기의 공기 냉각을 포함한다.
시판의 시약은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 실온이란 20~25℃ 정도의 범위를 말한다. 모든 비수성 반응은 질소 또는 아르곤 분위기하에서 무수 용매 중 실시하였다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
화합물의 조제에 있어서, 바람직하지 않은 부반응이 일어날 가능성이 있을 때는 필요에 따라 보호기에 의해 관능기를 보호하고, 표적 분자를 조제한 후, 상기 보호기는 제거하였다. 보호기의 선택 및 탈착 조작은, 예를 들면, [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis" (제4판, John Wiley & Sons 2007)]에 기재된 방법에 의해 실시하였다.
[실시예 1]
화합물 A2
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00016
7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 209 g, 1.18 mol), 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트(40 g, 0.118 mol) 및 요오드화메틸(162 g, 2.60 mol)을 THF(500 ㎖)에 실온에서 현탁하고, 교반하면서 50% 수산화칼륨 수용액(400 g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 내온이 급격히 상승하여 환류가 일어나는데 내온 상승이 멈춘 후, 교반을 45분 계속하고, 반응액을 증류수 1 L로 희석하여 CPME 1.5 L로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 세정하고(증류수 1 L×3), 무수 황산나트륨 상 건조 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물(crude product)을 MeOH 1 L 및 증류수 500 ㎖로부터 재결정하여, 표제 화합물을 무색 침상 결정(needle-like crystal)(177 g, 73%)으로서 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00017

[실시예 2]
화합물 A3-1, 화합물 A3-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
1-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00018
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 66.2 g, 324 mmol) 및 3-브로모페닐히드라진 염산염(71.0 g, 318 mmol)을 AcOH(350 ㎖)에 용해하고 6시간 환류 교반하였다. 반응용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물 A3-1, A3-2의 혼합물로서, 조생성물을 얻었다.
[실시예 3]
화합물 A4
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00019
상기에서 얻어진 조생성물(A3-1, A3-2의 혼합물)을 THF(450 ㎖)와 증류수(50 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, DDQ(115 g, 509 mmol)를 한번에 첨가하여, 1시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CPME 3 L로 희석하고, 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액 1 L로 3회, 증류수 1 L로 2회 순차 세정하여, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 500 ㎖까지 농축하고, 석출된 생성물을 여과하여 모은 후, 소량의 CPME로 세정하여, 표제 화합물을 황색 결정(48 g, 40%)으로서 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00020

[실시예 4]
화합물 AA1
4-메톡시-2-(3-트리메틸실라닐프로파-2-이닐)- 안식향산메틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00021
2-브로모메틸-4-메톡시-안식향산메틸에스테르(961 ㎎, 4.09 mmol)의 THF(16 ㎖)용액에 트리페닐포스핀(107 ㎎, 0.1 당량), 탄산세슘(1.87 g, 1.4 당량), 요오드화구리(59 ㎎, 0.076 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐(86 ㎎, 0.023 당량)을 첨가하여 탈기, 질소치환한 후, 트리메틸실릴아세틸렌(734 ㎕, 1.3 당량)을 첨가하고, 55℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(갈색 유상물, 606 ㎎, 54%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00022
HPLC 유지시간: 3.30분(분석조건 U)
[실시예 5]
화합물 AA2
2-(1,1-디메틸-3-트리메틸실라닐프로파-2-이닐)-4-메톡시- 안식향산메틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00023
4-메톡시-2-(3-트리메틸실라닐-프로파-2-이닐)-안식향산메틸에스테르(화합물 AA1, 273 ㎎, 0.988 mmol)의 톨루엔(4 ㎖)용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2.1 ㎖, 1.9 M 용액, 4 당량)와 요오도메탄(308 ㎕, 5 당량)을 -78℃에서 첨가한 후, 실온으로 승온하여 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(황색 유상물, 226 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00024
HPLC 유지시간: 3.38분(분석조건 U)
[실시예 6]
화합물 AA3
2-(1,1-디메틸프로파-2-이닐)-4-메톡시- 안식향산메틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00025
2-(1,1-디메틸-3-트리메틸실라닐프로파-2-이닐)-4-메톡시-안식향산메틸에스테르(화합물 AA2, 912 ㎎, 3 mmol)의 THF(18 ㎖)용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.061 g, 2.6 당량)를 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(황색 유상물, 524 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00026
HPLC 유지시간: 2.55분(분석조건 U)
[실시예 7]
화합물 AA4
2-[1-(6-시아노-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시- 안식향산 메틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00027
2-(1,1-디메틸프로파-2-이닐)-4-메톡시-안식향산메틸에스테르(화합물 AA3, 134 ㎎, 0.577 mmol)와 N-(2-브로모-5-시아노페닐)메탄설폰아미드(화합물 AA5, 167 ㎎, 1.05 당량)의 DMF(2 ㎖)용액에 요오드화구리(9 ㎎, 0.08 당량)와 TEA(129 ㎕, 1.6 당량)를 첨가하여 탈기, 질소치환한 후, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 ㎎, 0.05 당량)를 첨가하여 재차 탈기, 질소치환하였다. 90℃에서 2시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 152 ㎎, 62%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00028
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 U)
[실시예 8]
화합물 AA5
N-(2-브로모-5-시아노페닐)메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00029
3-아미노-4-브로모-벤조니트릴(1.98 g, 10 mmol), TEA(5.06 g, 50 mmol), 염화메틸렌(50 ㎖)의 혼합물에 메실 클로라이드(2.71 ㎖, 35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 테트라히드로푸란(100 ㎖), 물(400 ㎕), 수소화나트륨(540 ㎎, 15.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(200 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.48 g, 90%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00030
HPLC 유지시간: 1.63분(분석조건 U)
[실시예 9]
화합물 AA6
2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00031
N-(2-브로모-5-시아노페닐)메탄설폰아미드(화합물 AA5, 230 ㎎, 1 mmol), 3-메틸-2-부틴-3-올(0.15 ㎖, 1.5 mmol), X-Phos(72 ㎎, 15% mol), PdCl2(CH3CN)2(13 ㎎, 5% mol), 탄산세슘(390 ㎎, 2 mmol)에 DMA(2 ㎖)를 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물, 5 N 염산을 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(130 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00032
HPLC 유지시간: 2.12분(분석조건 U)
[실시예 10]
화합물 A5-1
3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00033
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00034
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 U)
[실시예 11]
화합물 A5-2
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00035
(수법 1) 3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A4, 10.45 g, 28.2 mmol) 및 시안화 제일구리(5.0 g, 50.2 mmol)를 NMP(100 ㎖)에 용해하고 170℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 500 mL 및 증류수 200 mL에 현탁하고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하여, 초산에틸(300 mL×2)로 세정하였다. 유기층을 EDTA2 나트륨염 수용액 200 mL로 1회, 포화식염수 200 mL로 2회 순차 세정하고, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 생성물을 소량의 CPME로 현탁 세정하여, 표제 화합물을 무색 결정(6.58 g, 73%)으로서 얻었다.
(수법 2) 2-[1-(6-시아노-1-메탄설포닐-1H-인돌-2-일)-1-메틸에틸]-4-메톡시-안식향산 메틸에스테르(화합물 AA4, 138 ㎎, 0.324 mmol)의 THF(5.6 ㎖)용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(514 ㎎, 6 당량)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반한 후, 2M-수산화나트륨 수용액(5.6 ㎖)을 첨가하고 4시간 교반하여, 1M-HCl을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 초산에틸(10 ㎖)에 용해하고 4M-HCl 초산에틸용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(89.2 ㎎, 62%)을 얻었다.
(수법 3) 니트로벤젠(5 ㎖), 염화알루미늄(400 ㎎, 3 mmol)에 염화 4-메톡시벤조일(400 ㎎, 2.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 교반 후, 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-1H-인돌-6-카르보니트릴(화합물 AA6, 200 ㎎, 1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(127 ㎎, 40%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00036
Figure 112011103820437-pct00037
HPLC 유지시간: 2.56분(분석조건 U)
[실시예 12]
화합물 A6
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00038
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A5-2, 6.58 g, 20.8 mmol)을, 피리딘 염산염(25.0 g)에 용해하고, 170℃에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 400 mL 및 증류수 400 mL로 분배하고, 수층을 초산에틸 400 mL로 추가로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 증류수 100 mL로 2회, 포화식염수 100 mL로 1회 순차 세정하여, 무수 황산나트륨 상 건조하였다. 유기층을 감압하 농축하고 생성물을 소량의 CPME로 현탁 세정하여, 표제 화합물을 무색 결정(5.91 g, 93%)으로서 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00039
Figure 112011103820437-pct00040

[실시예 13]
화합물 A7-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00041
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 30 ㎎, 0.099 mmol)을 THF(1 mL)에 용해하고, 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(40 ㎎, 2 당량), 트리페닐포스핀(52 ㎎, 2 당량), 디이소프로필아조디카르복실레이트(43 μL, 2 당량)를 순서대로 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(37 ㎎, 76%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00042
Figure 112011103820437-pct00043
HPLC 유지시간: 4.09분(분석조건 W)
[실시예 14]
화합물 A7-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-[2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에톡시]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00044
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 1-(2-히드록시-에틸)-이미다졸리딘-2-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 415 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.96분(분석조건 W)
[실시예 15]
화합물 A7-3
[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-카르바민산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00045
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 (2-히드록시-에틸)-카르바민산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 W)
[실시예 16]
화합물 A7-4
6,6-디메틸-8-(2-메틸설파닐-에톡시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00046
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-메틸티오에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.23분(분석조건 W)
[실시예 17]
화합물 A7-5
6,6-디메틸-8-(2-메틸설파닐-에톡시)-5-(2-메틸설파닐-에틸)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00047
화합물 A7-4 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.75분(분석조건 W)
[실시예 18]
화합물 A7-6
6,6-디메틸-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00048
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 테트라히드로피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00049
Figure 112011103820437-pct00050
HPLC 유지시간: 3.47분(분석조건 W)
[실시예 19]
화합물 A7-7
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피리딘-4-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00051
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 피리딘-4-일-메탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.56분(분석조건 W)
[실시예 20]
화합물 A7-8
8-(2-메톡시에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00052
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-메톡시에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00053
HPLC 유지시간: 3.38분(분석조건 W)
[실시예 21]
화합물 A7-9
8-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00054
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-(2-메톡시에톡시)에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 405 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.32분(분석조건 W)
[실시예 22]
화합물 A7-10
6,6-디메틸-8-(3-메틸옥세탄-3-일메톡시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00055
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 3-클로로메틸-3-메틸옥세탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 387 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.23분(분석조건 S)
[실시예 23]
화합물 A7-11-1
[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)에틸]에틸-카르바민산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00056
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 에틸-(2-히드록시-에틸)-카르바민산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 U)
[실시예 24]
화합물 A7-11-2
8-(2-에틸아미노에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00057
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-11-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 374 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.35분(분석조건 U)
[실시예 25]
화합물 A7-12
8-(2-히드록시에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00058
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-브로모-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 437 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 U)
[실시예 26]
화합물 A7-13-1
6,6-디메틸-11-옥소-8-(2-페닐-[1,3]디옥산-5-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00059
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-페닐-[1,3]디옥산-5-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.10분(분석조건 W)
[실시예 27]
화합물 A7-13-2
8-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00060
무수 삼염화철(56 ㎎, 5 당량)을 6,6-디메틸-11-옥소-8-(2-페닐-[1,3]디옥산-5-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A7-13-1, 13 ㎎, 0.028 mmol)의 디클로로메탄(2 mL) 현탁액에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(7 ㎎, 46%)을 얻었다.
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 W)
[실시예 28]
화합물 A7-14-1
8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00061
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 톨루엔-4-설폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.47분(분석조건 Y)
[실시예 29]
화합물 A7-14-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00062
8-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A14-1, 30 ㎎, 0.07 mmol)의 THF/수용액(4:1, 1 mL)에 캄퍼설폰산(36 ㎎, 0.14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 38시간, 실온에서 교반한 후, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 28 ㎎, 72%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00063
Figure 112011103820437-pct00064
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 U)
[실시예 30]
화합물 A7-14-3
8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00065
화합물 B3-4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-14-1로부터 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
화합물 A7-14-4
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00066
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-14-3으로부터 표제 화합물(303 ㎎,98%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.08분(분석조건 D)
[실시예 32]
화합물 A7-15-1
8-[(4R,5S)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00067
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 516 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.97분(분석조건 Y)
[실시예 33]
화합물 A7-15-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00068
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-15-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.73분(분석조건 U)
[실시예 34]
화합물 A7-16
6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00069
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 1-메틸피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00070
HPLC 유지시간: 1.42분(분석조건 S)
[실시예 35]
화합물 A7-17
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00071
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 25 ㎎, 0.083 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드(1 mL)에 용해하고, 2-클로로에틸디에틸아민(16 ㎎, 1.1 당량), 탄산세슘(54 ㎎, 2 당량)을 순서대로 첨가하여, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(11 ㎎, 32%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00072
HPLC 유지시간: 2.52분(분석조건 W)
[실시예 36]
화합물 A7-18
N-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00073
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-클로로에틸아세트아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.91분(분석조건 W)
[실시예 37]
화합물 A7-19
[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-카르바민산에틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00074
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 에틸-2-클로로에틸카바메이트로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.35분(분석조건 W)
[실시예 38]
화합물 A7-20
[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-우레아
Figure 112011103820437-pct00075
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-클로로에틸우레아로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 W)
[실시예 39]
화합물 A7-21
6,6-디메틸-8-(옥세탄-3-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00076
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 톨루엔-4-설폰산옥세탄-3-일 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 359 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 S)
[실시예 40]
화합물 A7-22
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피리미딘-2-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00077
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-브로모피리미딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 S)
[실시예 41]
화합물 A7-23
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)- 초산에틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00078
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 3-클로로-프로피온산에틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.37분(분석조건 U)
[실시예 42]
화합물 A7-24
8-(2-브로모-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00079
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-브로모에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00080
HPLC 유지시간: 2.48분(분석조건 S)
[실시예 43]
화합물 A7-25
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 염산염
Figure 112011103820437-pct00081
질소 분위기하, 3-시아노-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A6, 85 ㎎, 0.28 mmol) 및 트리페닐포스핀(150 ㎎, 2 등량)에 THF(2 ㎖)를 첨가하고, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(120 ㎎, 2 등량) 및 아조디카르복실산디에틸 톨루엔용액 2.19 규정(0.26 mL, 2 등량)을 적하하고, 실온에서 질소 분위기하 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/디클로로메탄)로 정제하여, 4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(백색 분말, 120 ㎎)를 얻었다.
얻어진 화합물에 4 N 염산디옥산용액을 냉각하면서 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 질소 기류로 용매를 제거하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 톨루엔으로 공비하여, 진공하 건조를 행하고 여과하여 모음으로써, 표제 화합물(79 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 C)
[실시예 44]
화합물 A8-1
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00082
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 A7-1, 35 ㎎, 0.072 mmol)에 THF(0.5 mL), TFA(0.5 mL)를 첨가한 후, 실온에서 화합물 A7-1이 소실될 때까지 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사를 음이온 교환 수지 PL StratoSpheresTM PL-HCO3 MP를 사용해서 탈염하여, 표제 화합물(37 ㎎, 76%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00083
HPLC 유지시간: 2.51분(분석조건 W)
[실시예 45]
화합물 A8-2
8-(2-아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00084
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 W)
[실시예 46]
화합물 A8-3
8-(2-메탄설포닐-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00085
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 409 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.13분(분석조건 W)
[실시예 47]
화합물 A8-4
8-(2-메탄설피닐-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00086
화합물 A8-3를 합성했을 때의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.87분(분석조건 W)
[실시예 48]
화합물 A8-5
5,6,6-트리메틸-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00087
화합물 A10-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 401 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 S)
[실시예 49]
화합물 A8-6-1
2-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00088
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A5-2, 50 ㎎, 0.158 mmol)을 CH3CN(1 mL)에 용해하고, NBS(56 ㎎, 2 등량)를 첨가하여, 80℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 MeOH를 첨가하고, 녹고 남은 고체를 여과하여 모음으로써 목적물(황새 분말, 20 ㎎, 38%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00089
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 S)
[실시예 50]
화합물 A8-6-2
2-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00090
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A8-6-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00091
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 S)
[실시예 51]
화합물 A8-6-3
2-브로모-8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00092
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A8-6-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00093
Figure 112011103820437-pct00094
HPLC 유지시간: 1.73분(분석조건 S)
[실시예 52]
화합물 A8-7
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)- 초산
Figure 112011103820437-pct00095
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산 에틸 에스테르(화합물 A7-23, 180 ㎎, 0.464 mmol)와 수산화칼륨(130 ㎎, 2.32 mmol)을 THF(10 ㎖)와 물(1.8 mL)에 용해시키고, 70℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수층을 1 규정 염산으로 산성으로 하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 물로 수회 세정하여, 표제 화합물(백색 고체, 130 ㎎, 78%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00096
HPLC 유지시간: 2.97분(분석조건 U)
[실시예 53]
화합물 A8-8
6,6-디메틸-8-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00097
화합물 A8-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-24와 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00098
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 U)
[실시예 54]
화합물 A8-9
8-[2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00099
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A7-24와 티오모르폴린-1,1-디옥시드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00100
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 W)
[실시예 55]
화합물 A8-10
8-(2- tert -부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00101
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A7-24와 tert-부틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00102
HPLC 유지시간: 2.55분(분석조건 W)
[실시예 56]
화합물 A8-11
8-(2- sec -부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00103
화합물 A8-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-24와 sec-부틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 57]
화합물 A8-12
8-[2-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸아미노)-에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00104
화합물 A8-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-24와 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00105
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 U)
[실시예 58]
화합물 A8-13
8-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00106
화합물 A8-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A7-24와 1-에틸-피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 443 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.68분(분석조건 U)
[실시예 59]
화합물 A8-14
8-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00107
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-이미다졸-1-일-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00108
HPLC 유지시간: 1.77분(분석조건 U)
[실시예 60]
화합물 A8-15
8-{2-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-에톡시}-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00109
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A7-24와 2-(2-히드록시-에틸아미노)-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 U)
[실시예 61]
화합물 A8-16
1-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산아미드
Figure 112011103820437-pct00110
화합물 A8-17과 동일한 조건으로, 화합물 A7-24와 피페리딘-4-카르복실산아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.28분(분석조건 S)
[실시예 62]
화합물 A8-17
6,6-디메틸-11-옥소-8-[2-(3-옥소-피페라진-1-일)-에톡시]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00111
8-(2-브로모-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A7-24, 30 ㎎, 0.07 mmol)의 DMF용액(5 mL)에, 피페라진-2-온(44.9 ㎎, 0.35 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.061 mL, 0.35 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취 TLC(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 24 ㎎, 80%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00112
HPLC 유지시간: 1.29분(분석조건 S)
[실시예 63]
화합물 A8-18
모르폴린-4-설폰산[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-아미드
Figure 112011103820437-pct00113
화합물 C1-2 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 S)
[실시예 64]
화합물 A8-19
4-메틸-피페라진-1-설폰산[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-아미드
Figure 112011103820437-pct00114
화합물 C1-4 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00115
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 65]
화합물 A8-20
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00116
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 염산염(화합물 A7-25, 30 ㎎, 0.075 mmol), 옥세탄-3-온(38 ㎎, 7 당량)을 초산 0.2 ㎖, THF 1 ㎖, 메탄올 1 ㎖에 용해하고, 시아노수소화붕소나트륨(33 ㎎, 7 당량)을 실온에서 첨가하여, 밤새 교반을 행하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출을 행하여, 황산 소다로 건조한 후, 용매를 진공하 제거함으로써 얻어진 잔사를, 분취 TLC(클로로포름:2 규정 암모니아메탄올=9:1)로 정제함으로써, 목적물을 15 ㎎ 얻었다.
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.78분(분석조건 C)
[실시예 66]
화합물 A8-21
6,6-디메틸-8-[2-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-에톡시]-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00117
화합물 A7-25, A8-20의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물(15 ㎎)을 합성하였다.
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 C)
[실시예 67]
화합물 A9-1
N-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00118
8-(2-아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 트리플루오로 초산염(화합물 A8-2, 19 ㎎, 0.044 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민(0.0157 mL, 2 당량), 염화메탄설포닐(0.0034 mL, 1 등량)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 포화식염수로 세정 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(초산에틸 100%)로 분리하여, 목적물(5.5 ㎎, 29%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00119
Figure 112011103820437-pct00120
HPLC 유지시간: 3.10분(분석조건 W)
[실시예 68]
화합물 A9-2
N-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00121
화합물 A9-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.45분(분석조건 W)
[실시예 69]
화합물 A9-3-1
8-{2-( tert -부틸옥시카르보닐아미노설포닐)아미노-에톡시}-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00122
8-(2-아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 트리플루오로 초산염(화합물 A8-2, 20 ㎎, 0.044 mmol)을 피리딘(0.5 mL)에 용해하고, N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]아자니드(13.5 ㎎, 1 당량)를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 분리하여, 표제 화합물(16.1 ㎎, 68%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00123
HPLC 유지시간: 3.48분(분석조건 W)
[실시예 70]
화합물 A9-3-2
8-{2-(메틸아미노설포닐)아미노-에톡시}-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00124
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A9-3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 425 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.95분(분석조건 W)
[실시예 71]
화합물 A9-4
8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00125
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A8-1과 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00126
Figure 112011103820437-pct00127
HPLC 유지시간: 3.41분(분석조건 U)
[실시예 72]
화합물 A9-5
8-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00128
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A8-1과 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00129
Figure 112011103820437-pct00130
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 U)
[실시예 73]
화합물 A9-6-2
8-[1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00131
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A8-1과 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로의 처리에 의해, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
[실시예 74]
화합물 A9-7
8-[1-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00132
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A8-1과 메탄설폰산 2-플루오로에틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00133
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 75]
화합물 A9-8
8-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00134
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A8-1과 염화아세틸로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 428 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.91분(분석조건 S)
[실시예 76]
화합물 A9-9
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00135
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A6과 2-브로모-아세트아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 360 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.83분(분석조건 U)
[실시예 77]
화합물 A9-10
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-메틸-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00136
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산(화합물 A8-7, 30 ㎎, 0.0838 mmol), 메틸아민 염산염(28.1 ㎎, 0.417 mmol), EDC(32 ㎎, 0.167 mmol), HOBT(0.023 ㎎, 0.167 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.145 mL, 0.833 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 교반 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸에테르를 첨가하여, 석출된 표제 화합물(백색 고체, 19.7 ㎎, 63%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00137
HPLC 유지시간: 2.43분(분석조건 U)
[실시예 78]
화합물 A9-11
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00138
화합물 A9-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A8-7과 C-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.20분(분석조건 U)
[실시예 79]
화합물 A9-12
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(2,3-디히드록시-프로필)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00139
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, A9-11로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.72분(분석조건 U)
[실시예 80]
화합물 A9-13
2-메틸-아크릴산 2-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸아미노]-에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00140
화합물 A9-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A8-7과 2-메틸-아크릴산 2-아미노-에틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 472 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.30분(분석조건 U)
[실시예 81]
화합물 A9-14
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(2-히드록시-에틸)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00141
2-메틸-아크릴산 2-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸아미노]-에틸 에스테르(화합물 A9-13, 40 ㎎, 0.085 mmol)를 메탄올(2 mL), 물(2 mL)의 혼합용매에 용해시켜, 수산화칼륨(48 ㎎, 0.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 1 규정 염산으로 중화 후, 반응용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 8.9 ㎎, 26%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00142
HPLC 유지시간: 2.83분(분석조건 U)
[실시예 82]
화합물 A9-15-1
4-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00143
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산(화합물 A8-7, 30 ㎎, 0.083 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(31 ㎎, 2 당량), HOBt(30 ㎎, 3 당량)를 0.5 ㎖의 DMF에 용해하고, EDC(48 ㎎, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사를 분취 TLC로 정제를 행하여, 표제 화합물(20 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 527, 471, 427[M-H]-
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 C)
[실시예 83]
화합물 A9-15-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 염산염
Figure 112011103820437-pct00144
4-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 A9-15-1, 20 ㎎)에 4 N 염산디옥산용액(1 ㎖)을 첨가하고, 10℃(수욕)에서 4시간 교반하였다. 반응용액에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 모아 건조함으로써, 표제 화합물(15 ㎎, 백색 분말)을 얻었다.
LCMS: m/z 429 [M+H]+
HPLC 유지시간: 0.81분(분석조건 I)
[실시예 84]
화합물 A9-16
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(2-시아노-에틸)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00145
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산(화합물 A8-7, 30 ㎎, 0.083 mmol), 3-아미노프로피오니트릴(12 ㎎, 2 당량), HOBt(30 ㎎, 3 당량)를 0.5 ㎖의 DMF에 용해하고, EDC(48 ㎎, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사를 분취 TLC로 정제를 행하여, 23 ㎎의 목적물을 얻었다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 C)
[실시예 85]
화합물 A9-17
2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00146
(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산(화합물 A8-7, 30 ㎎, 0.083 mmol), N-메틸-3-아미노프로피오니트릴(14 ㎎, 2 당량), HOBt(30 ㎎, 3 당량)를 0.5 ㎖의 DMF에 용해하고, EDC(48 ㎎, 3 당량)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사를 분취 TLC로 정제를 행하여, 7 ㎎의 목적물을 얻었다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.33분(분석조건 C)
[실시예 86]
화합물 A10
8-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00147
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 100 ㎎, 0.331 mmol), 이미다졸(67.5 ㎎, 3 당량), tert-부틸클로로디메틸실란(92.4 ㎎, 1.5 당량)의 DMF용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, tert-부틸메틸에테르로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(백색 고체, 170 ㎎, 100%)을 얻었다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.38분(분석조건 S)
[실시예 87]
화합물 A10-1
8-메톡시-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00148
트리페닐포스핀(260 ㎎, 3 당량)의 THF용액에 아조디카르복실산 디이소프로필에스테르(0.195 ㎖, 3 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하여, 8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A10, 138 ㎎, 0.331 mmol), 메탄올(1 ㎖)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응액을 HPLC에 걸어 정제하여, 표적 화합물(44.8 ㎎, 41%)을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00149
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 S)
[실시예 88]
화합물 A10-2
8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00150
화합물 B3-4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A9-4로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 U)
[실시예 89]
화합물 B1
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00151
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 550 ㎎, 0.189 mmol)을 피리딘(18 mL)에 용해하고, 무수 트리플루오로메탄설폰산(0.758 ㎖, 3 등량)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(백색 분말, 641 ㎎, 81%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00152
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.10분(분석조건 U)
[실시예 90]
화합물 B2-1
8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00153
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 40 ㎎, 0.0921 mmol)를 NMP(1 ㎖)에 용해하고, 1-이소프로필피페라진(236 ㎎, 20 등량)을 첨가하였다. 이것을 120℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 HPLC로 정제하여, 목적물(백색 분말, 12.8 ㎎, 34%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00154

[실시예 91]
화합물 B2-2
8-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00155
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 B1과 N-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00156
HPLC 유지시간: 1.27분(분석조건 S)
[실시예 92]
화합물 B2-3
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00157
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00158
HPLC 유지시간: 2.45분(분석조건 U)
[실시예 93]
화합물 B2-4
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00159
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00160

[실시예 94]
화합물 B2-5-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00161
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 S)
[실시예 95]
화합물 B2-5-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00162
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-5-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00163

[실시예 96]
화합물 B2-6
6,6-디메틸-11-옥소-8-피페리딘-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00164
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 U)
[실시예 97]
화합물 B2-7-1
8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00165
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00166
Figure 112011103820437-pct00167

[실시예 98]
화합물 B2-7-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-옥소-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00168
8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 B2-7-1, 210 ㎎, 0.545 mmol)을 DCM(2 mL)과 DMF(0.6 mL)의 혼합용매에 용해시켜, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조이오독솔-3(1H)-온(300 ㎎, 1.3 당량)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 0.25 mol/L 티오황산나트륨 수용액, 포화중주소, CPME를 첨가하여 실온에서 추가로 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 분액 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(황백색 분말, 109 ㎎, 52%)을 얻었다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 U)
[실시예 99]
화합물 B2-8
8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00169
화합물 B2-1과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 1-메탄설포닐피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00170
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 S)
[실시예 100]
화합물 B2-9
8-(3-메탄설포닐-피롤리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00171
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 3-메탄설포닐피롤리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.83분(분석조건 S)
[실시예 101]
화합물 B2-10
8-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00172
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 30 ㎎, 0.069 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL)에 용해하고, 티오모르폴린 1,1-이산화물(19 ㎎, 2 등량), Pd2dba3(6.3 ㎎, 0.1 등량), BINAP(8.6 ㎎, 0.2 등량), K3PO4(29 ㎎, 2 등량)를 첨가하고, 100℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(백색 분말, 2.1 ㎎, 7%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00173
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 S)
[실시예 102]
화합물 B2-11
8-(4-시클로펜틸-2-옥소-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00174
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 4-시클로펜틸피페라진-2-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.30분(분석조건 S)
[실시예 103]
화합물 B2-12
6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00175
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 4-피페리딘-4-일모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00176
Figure 112011103820437-pct00177
HPLC 유지시간: 1.73분(분석조건 U)
[실시예 104]
화합물 B2-13
8-(4,4-디플루오로-1,4'-비피페리딘-1'-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00178
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-7-2와 4,4-디플루오로피페리딘 염산염으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00179
Figure 112011103820437-pct00180
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 105]
화합물 B2-14
8-[4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00181
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-7-2와 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00182
Figure 112011103820437-pct00183
HPLC 유지시간: 1.83분(분석조건 U)
[실시예 106]
화합물 B2-15
8-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00184
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 2,6-디메틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.76분(분석조건 U)
[실시예 107]
화합물 B2-16-1
(S)-4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00185
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.97분(분석조건 W)
[실시예 108]
화합물 B2-16-2
6,6-디메틸-8-((S)-2-메틸-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00186
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 2-16-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 385 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.43분(분석조건 W)
[실시예 109]
화합물 B2-16-3
8-((S)-4-시클로부틸-2-메틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00187
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-16-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00188
HPLC 유지시간: 2.59분(분석조건 W)
[실시예 110]
화합물 B2-17
8-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00189
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 25 ㎎, 0.057 mmol)를 디메톡시에탄(0.5 mL)에 용해하고, 2-디에틸아미노에탄티올 염산염(19.6 ㎎, 2 등량), Pd2(dba)3(2.6 ㎎, 0.05 등량), Xantphos(3.3 ㎎, 0.1 등량), DIPEA(0.06 ㎎, 6 등량)를 첨가하고, 160℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적물(백색 비정질, 22.4 ㎎, 93%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00190
Figure 112011103820437-pct00191
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 U)
[실시예 111]
화합물 B2-18
8-(2-디이소프로필아미노-에틸설파닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00192
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 2-디이소프로필아미노에탄티올 염산염으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 U)
[실시예 112]
화합물 B2-19
8-(2-디메틸아미노-에틸설파닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00193
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 2-디메틸아미노에탄티올 염산염으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 390 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 U)
[실시예 113]
화합물 B2-20
3-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일설파닐)-프로피온산
Figure 112011103820437-pct00194
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 3-메르캅토프로피온산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.45분(분석조건 U)
[실시예 114]
화합물 B2-21
8-(2,3-디히드록시-프로필설파닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00195
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 3-메르캅토프로판-1,2-디올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.15분(분석조건 U)
[실시예 115]
화합물 B2-22-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00196
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 7.80 g, 18.0 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(6.11 g, 19.8 mmol, 1.1 등량), Pd(PPh3)2Cl2(630 ㎎, 0.898 mmol, 0.05 등량), 탄산나트륨(5.71 g, 53.9 mmol, 3.0 등량)에 DME(125 ㎖)와 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 초음파를 조사하면서 감압한 후, 질소를 충전하였다. 이 작업을 5회 반복하여 탈기를 행하였다. 질소 분위기하 80℃에서 2시간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 물(250 ㎖)을 첨가하여 추가로 30분간 교반하였다. 석출물을 여과하여 모으고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 추가로 CH3CN(50 ㎖)으로 세정하여, 목적물(회색 분말, 7.54 g, 90%)을 조생성물로서 얻었다.
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 S)
[실시예 116]
화합물 B2-22-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00197
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-22-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.47분(분석조건 S)
[실시예 117]
화합물 B2-23
6,6-디메틸-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00198
화합물 B2-22-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B1과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 367 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.42분(분석조건 U)
[실시예 118]
화합물 B2-24
6,6-디메틸-11-옥소-8-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00199
질소 분위기하, 트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 1.00 g, 2.302 mmol)에 n-프로판올(20 mL), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(854 ㎎, 3.0 당량), 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)팔라듐(217 ㎎, 0.1 당량), 트리에틸아민(1.11 ㎖, 3.0 당량)을 순서대로 첨가한 후, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 붓고, 생성된 석출물을 여과 및 증류수로 세정하고, 얻어진 잔사를 건조함으로써 표제 화합물(666 ㎎, 80%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00200
HPLC 유지시간: 3.75분(분석조건 W)
[실시예 119]
화합물 B2-25-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00201
4-메틸렌-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(409 ㎎, 2.07 mmol, 1.2 등량)를 THF(2 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하 9-BBN(0.5 M-THF용액, 4.83 ㎖, 2.42 mmol, 1.4 등량)을 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 추가로 9-BBN(0.5 M-THF용액, 5.52 ㎖, 2.77 mmol, 1.6 등량)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 이것을 실온까지 냉각하고, 플루오르화세슘(1.31 g, 8.60 mmol, 5.0 등량)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다.
상기에서 조제한 용액에, 트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 750 ㎎, 1.73 mmol)와 디클로로-((비스-디페닐포스피노)페로세닐)팔라듐(70.5 ㎎, 0.0863 mmol, 0.05 등량)을 DMF(18 ㎖)에 현탁시킨 용액을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(황색 분말, 763 ㎎, 91%)를 얻었다.
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.97분(분석조건 S)
[실시예 120]
화합물 B2-25-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-피페리딘-4-일메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00202
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-25-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.40분(분석조건 S)
[실시예 121]
화합물 B2-26-1
4-((3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)메틸)피페리딘-1-일설포닐카르바민산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00203
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-25-2와 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]아자니드(CAS 번호 872496-91-8)로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 563 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.63분(분석조건 S)
[실시예 122]
화합물 B2-26-2
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일메틸)-피페리딘-1-설폰산 아미드
Figure 112011103820437-pct00204
화합물 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 B2-26-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 S)
[실시예 123]
화합물 B2-27
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00205
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-25-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00206
Figure 112011103820437-pct00207

[실시예 124]
화합물 B2-28
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산
Figure 112011103820437-pct00208
질소 분위기하, 트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 B1, 150 ㎎, 0.345 mmol)의 디메틸포름아미드(3 ㎖)용액에, 포름산리튬 일수화물(90 ㎎, 5.0 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos)(20 ㎎, 0.1 당량), Pd2(dba)3(32 ㎎, 0.1 당량), 염화리튬(88 ㎎, 6.0 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(241 ㎕, 4.0 당량), 무수 초산(131 ㎕, 4.0 당량)을 첨가하고, 80℃에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 초산에틸을 붓고, 유기층을 1 M 염산, 증류수, 포화염화나트륨 수용액의 순서대로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(88 ㎎, 76%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00209
HPLC 유지시간: 3.08분(분석조건 W)
[실시예 125]
화합물 B2-29
8-포르밀-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00210
6,6-디메틸-11-옥소-8-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 B2-24, 600 ㎎, 1.920 mmol)의 THF(24 ㎖), 증류수(6 ㎖)의 현탁액에, 오스뮴 테트라옥시드의 t-부탄올용액(192 ㎕, 0.1 당량), 메타과옥소산나트륨(821 ㎎, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 0.3 M 티오황산나트륨 수용액을 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 10% 에틸렌디아민 사초산 이나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(470 ㎎, 77%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00211
HPLC 유지시간: 3.38분(분석조건 W)
[실시예 126]
화합물 B3-1
5,6,6-트리메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00212
화합물 A10-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.62분(분석조건 U)
[실시예 127]
화합물 B3-2-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)피페라진-1-일설포닐카르바민산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00213
화합물 A9-1과 동일한 조건으로, 화합물 B2-5-2와 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]아자니드(CAS 번호 872496-91-8)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.39분(분석조건 S)
[실시예 128]
화합물 B3-2-2
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-설폰산아미드
Figure 112011103820437-pct00214
화합물 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 B3-2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.82분(분석조건 S)
[실시예 129]
화합물 B3-3
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00215
화합물 A9-1과 동일한 조건으로, 화합물 B2-5-2와 염화디메틸설파모일로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.45분(분석조건 S)
[실시예 130]
화합물 B3-4
4-(3-시아노-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00216
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-설폰산아미드(화합물 B3-2-2, 20 ㎎, 0.04 mmol), 수소화나트륨(21.4 ㎎, 12 당량)의 DMF 현탁용액에 요오도메탄(28 ㎕, 10 당량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 여과에 의해 표적 화합물(25.8 ㎎, 100%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00217
HPLC 유지시간: 2.69분(분석조건 S)
[실시예 131]
화합물 B3-5
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00218
화합물 F5-36 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 132]
화합물 B3-6
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00219
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-5-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00220
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 U)
[실시예 133]
화합물 B3-7
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00221
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-5-2와 3-옥세탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00222
Figure 112011103820437-pct00223
HPLC 유지시간: 1.67분(분석조건 U)
[실시예 134]
화합물 B3-8
8-(2-디에틸아미노-에탄설포닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00224
8-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 B2-17, 16.8 ㎎, 0.0402 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해하고, 옥손(54.3 ㎎, 2.2 등량)을 물(0.5 mL)에 용해시켜서 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 초산에틸로 추출하여, 포화 탄산수소나트륨으로 세정한 후에 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적물(백색 고체, 5.8 ㎎, 32%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00225
Figure 112011103820437-pct00226
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 U)
[실시예 135]
화합물 B3-9
8-(2-디이소프로필아미노-에탄설포닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00227
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-18로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 478 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 U)
[실시예 136]
화합물 B3-10
8-(2-디메틸아미노-에탄설포닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00228
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-19로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 422 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 U)
[실시예 137]
화합물 B3-11
3-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-설포닐)-프로피온산
Figure 112011103820437-pct00229
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-20으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 423 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.28분(분석조건 U)
[실시예 138]
화합물 B3-12
8-(2,3-디히드록시-프로판-1-설포닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00230
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-21로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 425 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 U)
[실시예 139]
화합물 B3-13-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00231
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(화합물 B2-22-1, 16.2 g, 34.6 mmol)를 THF(800 ㎖)와 메탄올(230 ㎖)에 용해하고, 10 중량% Pd/C(3.2 g)를 첨가하여 수소 분위기하 19시간 교반하였다. 고체를 셀라이트로 여과하고, THF/메탄올=4/1의 혼합용매 400 ㎖로 용출한 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 초산에틸 400 ㎖에 용해시키고, 이것을 1%-N-아세틸시스테인 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 표제 화합물(백색 분말, 14.0 g, 86%)을 조생성물로서 얻었다.
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.88분(분석조건 S)
[실시예 140]
화합물 B3-13-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-피페리딘-4-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00232
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.30분(분석조건 S)
[실시예 141]
화합물 B3-14
8-(1,2-디히드록시-에틸)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00233
6,6-디메틸-11-옥소-8-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 B2-24, 20 ㎎, 0.064 mmol)의 THF(1 ㎖)용액에, 오스뮴 테트라옥시드의 t-부탄올용액(19 ㎕, 0.3 당량), N-메틸모르폴린-N-옥시드의 50% 수용액(30 ㎕, 2.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 10% 에틸렌디아민 사초산 이나트륨 수용액을 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(21 ㎎, 63%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00234
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 W)
[실시예 142]
화합물 B3-15
6,6-디메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00235
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산(화합물 B2-28, 15 ㎎, 0.045 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖)용액에, 모르폴린(6 ㎕, 1.5 당량), 헥사플루오로인산 우로늄 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸메탄아미늄(HATU)(26 ㎎, 1.5 당량), N,N-디이소프로필에틸아민(24 ㎕, 3.0 당량)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(11 ㎎, 55%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00236
HPLC 유지시간: 2.96분(분석조건 W)
[실시예 143]
화합물 B3-16
8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00237
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 1-메탄설포닐피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.03분(분석조건 W)
[실시예 144]
화합물 B3-17
8-(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00238
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 W)
[실시예 145]
화합물 B3-18
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드
Figure 112011103820437-pct00239
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 2-아미노프로판-1,3-디올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.60분(분석조건 W)
[실시예 146]
화합물 B3-19
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산(2-메탄설포닐-에틸)-아미드
Figure 112011103820437-pct00240
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 2-메탄설포닐에틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.87분(분석조건 W)
[실시예 147]
화합물 B3-20
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 (1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-아미드
Figure 112011103820437-pct00241
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 (1,1-디옥소테트라히드로티오펜-3-일)아민으로부터 표제 화합물을 합성하였다
LCMS: m/z 448 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.70분(분석조건 S)
[실시예 148]
화합물 B3-21
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산((R)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드
Figure 112011103820437-pct00242
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 (R)-(+)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.38분(분석조건 S)
[실시예 149]
화합물 B3-22
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112011103820437-pct00243
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 N,N-디에탄올아민으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.35분(분석조건 S)
[실시예 150]
화합물 B3-23
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 옥세탄-3-일아미드
Figure 112011103820437-pct00244
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 옥세탄-3-일아민으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.63분(분석조건 S)
[실시예 151]
화합물 B3-24
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 (2-히드록시-에톡시)-아미드
Figure 112011103820437-pct00245
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 2-아미노옥시-에탄올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 390 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.54분(분석조건 S)
[실시예 152]
화합물 B3-25-1
2-[(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르보닐)-아미노]-에틸}-카르바민산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00246
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 (2-아미노-에틸)-카르바민산 tert-부틸에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.08분(분석조건 S)
[실시예 153]
화합물 B3-25-2
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 (2-아미노-에틸)-아미드
Figure 112011103820437-pct00247
화합물 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 B3-25-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.19분(분석조건 S)
[실시예 154]
화합물 B3-25-3
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 (2-메탄설포닐아미노-에틸)-아미드
Figure 112011103820437-pct00248
화합물 A9-1과 동일한 조건으로, 화합물 B3-25-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 451 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.62분(분석조건 S)
[실시예 155]
화합물 B3-26
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드
Figure 112011103820437-pct00249
화합물 B3-15와 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 2-메틸아미노-에탄올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 S)
[실시예 156]
화합물 B3-27-1
N-(2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복사미드)에틸)설파모일카르바민산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00250
화합물 A9-1과 동일한 조건으로, 화합물 B3-25-2와 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]아자니드(CAS 번호 872496-91-8)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 552 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 S)
[실시예 157]
화합물 B3-27-2
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-N-(2-(설파모일아미노)에틸)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르복사미드
Figure 112011103820437-pct00251
화합물 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 B3-27-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 S)
[실시예 158]
화합물 B3-28
8-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00252
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 2-피페라진-1-일에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 443 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 U)
[실시예 159]
화합물 B3-29
8-(4- tert -부틸-피페라진-1-카르보닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00253
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 1-tert-부틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 160]
화합물 B3-30
8-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00254
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.83분(분석조건 U)
[실시예 161]
화합물 B3-31-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00255
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-28과 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.63분(분석조건 U)
[실시예 162]
화합물 B3-31-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페라진-1-카르보닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00256
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-31-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.78분(분석조건 U)
[실시예 163]
화합물 B3-32
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00257
화합물 B2-29(30 ㎎, 0.095 mmol)의 THF(1 ㎖)용액에, 모르폴린(6 ㎕, 1.5 당량), 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(81 ㎎, 2.0 당량)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 여과 분별한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(19 ㎎, 50%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00258
Figure 112011103820437-pct00259
HPLC 유지시간: 2.41분(분석조건 W)
[실시예 164]
화합물 B3-33
6,6-디메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00260
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-29와 1-메틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00261
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 W)
[실시예 165]
화합물 B3-34
8-[4-(1,1-디옥시드-4-티오모르폴리닐)메틸]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00262
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-29와 티오모르폴린 1,1-디옥시드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 W)
[실시예 166]
화합물 B3-35
8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00263
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-29와 1-메탄설포닐피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00264
Figure 112011103820437-pct00265
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 W)
[실시예 167]
화합물 B3-36
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일메틸)-피페라진-1-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00266
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-29와 피페라진-1-설폰산디메틸아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00267
Figure 112011103820437-pct00268
HPLC 유지시간: 2.58분(분석조건 W)
[실시예 168]
화합물 B3-37
6,6-디메틸-11-옥소-8-[(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00269
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B2-29와 2,2,2-트리플루오로에틸아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.73분(분석조건 W)
[실시예 169]
화합물 B3-38
8-히드록시메틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00270
화합물 B3-37을 합성했을 때의 반응 부생성물을 고속액체크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.91분(분석조건 W)
[실시예 170]
화합물 B4-1
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00271
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00272
HPLC 유지시간: 1.87분(분석조건 U)
[실시예 171]
화합물 B4-2
8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00273
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 메실 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00274
HPLC 유지시간: 2.37분(분석조건 S)
[실시예 172]
화합물 B4-3-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)피페리딘-1-일설포닐카르바민산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00275
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자니우밀리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일설포닐]아자니드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 549 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 S)
[실시예 173]
화합물 B4-3-2
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-설폰산아미드
Figure 112011103820437-pct00276
화합물 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 B4-3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00277
Figure 112011103820437-pct00278
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 S)
[실시예 174]
화합물 B4-4
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-설폰산 메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00279
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 2-옥소옥사졸리딘-3-설폰산 메틸아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 S)
[실시예 175]
화합물 B4-5
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00280
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 염화디메틸설파모일로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 S)
[실시예 176]
화합물 B4-6
6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00281
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 요오도메탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.50분(분석조건 S)
[실시예 177]
화합물 B4-7
8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00282
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00283
HPLC 유지시간: 1.60분(분석조건 S)
[실시예 178]
화합물 B4-8
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00284
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B3-13-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00285
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 S)
화합물 B4-8의 황산염
6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMA 5용량 및 2 규정 황산 1.4용량의 혼액에 80℃에서 용해하였다. 실온으로 냉각 후 아세톤 15용량을 적하하고 석출된 고체를 여과, 건조하여 6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 황산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00286

[실시예 179]
화합물 B4-9
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-1-카르복실산 에틸아미드
Figure 112011103820437-pct00287
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B-3-13-2와 에틸이소시아네이트로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.20분(분석조건 S)
[실시예 180]
화합물 B4-10
8-[1-(이미다졸-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00288
Journal of Organic Chemistry, 2003년, 115페이지의 문헌에 기재된 방법을 토대로, 6,6-디메틸-11-옥소-8-피페리딘-4-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 B3-13-2, 10 ㎎, 0.027 mmol), 3-(이미다졸-1-설포닐)-1-메틸-3H-이미다졸-1-이움(19 ㎎, 2 당량)과 반응시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 C)
[실시예 181]
화합물 CC1
3-메톡시-5,5-디메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-설포닐 클로라이드
Figure 112011103820437-pct00289
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 200 ㎎, 0.980 mmol)의 디클로로메탄(2 ㎖)용액에 클로로설폰산(110 ㎕, 1.70 당량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 염화옥살릴(297 ㎕, 3.0 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(45 ㎕, 0.6 당량)를 3회로 나눠 첨가한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물(295 ㎎)을 얻었다. 표제 화합물은 불안정하기 때문에, 다음 스텝에서 구조 확인을 행하였다.
[실시예 182]
화합물 CC2-1
7-메톡시-1,1-디메틸-6-(피롤리딘-1-설포닐)-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00290
3-메톡시-5,5-디메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-설포닐 클로라이드(화합물 CC1, 295 ㎎, 0.974 mmol)의 THF(4 ㎖)용액을 0℃로 냉각하고, 피롤리딘(121 ㎕, 1.5 당량)과 트리에틸아민(272 ㎕, 2 당량)을 합친 테트라푸란(1 ㎖)용액을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 화합물 CC-1이 소실될 때까지 0℃에서 교반한 후, 반응액에 증류수를 붓고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 에틸렌디아민 사초산 이나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 건조제의 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(246 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00291
HPLC 유지시간: 3.21분(분석조건 W)
[실시예 183]
화합물 CC2-2
7-메톡시-1,1-디메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00292
화합물 CC2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC1과 N-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 367 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 Y)
[실시예 184]
화합물 CC3-1
8-메톡시-6,6-디메틸-9-(피롤리딘-1-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00293
화합물 E2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.76분(분석조건 W)
[실시예 185]
화합물 CC3-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00294
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC2-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.99분(분석조건 Y)
[실시예 186]
화합물 CC4-1
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(피롤리딘-1-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00295
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00296
HPLC 유지시간: 3.40분(분석조건 W)
[실시예 187]
화합물 CC4-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00297
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 532, 534 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 U)
[실시예 188]
화합물 CC-4-3
8-메톡시-6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00298
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC4-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.93분(분석조건 U)
[실시예 189]
화합물 C1-1
디메틸-설파민산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00299
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 A6, 50 ㎎, 0.165 mmol)을 DMF(1.5 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(13 ㎎, 2.0 등량), 디메틸설파모일 클로라이드(0.02 mL, 1.2 등량)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여, 목적물(황백색 분말, 62 ㎎, 92%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00300
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 S)
[실시예 190]
화합물 C1-2
모르폴린-4-설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00301
화합물 A8-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A6과 A8-18-0으로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 191]
화합물 C1-4
4-메틸-피페라진-1-설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00302
화합물 A8-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 A6과 A8-19-0으로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 192]
화합물 C2-1
3-시아노-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00303
디메틸-설파민산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르(화합물 C1-1, 250 ㎎, 0.610 mmol)에 염화알루미늄(1.0 M, 니트로메탄용액(1.8 mL, 3.0 등량)을 첨가하고, 마이크로파 조사하, 160℃에서 10분 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적물(황백색 분말, 99 ㎎, 40%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00304
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 S)
[실시예 193]
화합물 C2-2
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(피롤리딘-1-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00305
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC4-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.32분(분석조건 W)
[실시예 194]
화합물 C2-3
8-히드록시-6,6-디메틸-9-(모르폴린-4-설포닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00306
화합물 C2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C1-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.89분(분석조건 S)
[실시예 195]
화합물 C2-4
8-히드록시-6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00307
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 CC4-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.87분(분석조건 U)
[실시예 196]
화합물 C3-1
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-9-디메틸설파모일-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00308
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00309
Figure 112011103820437-pct00310
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 S)
[실시예 197]
화합물 C3-2
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-9-(피롤리딘-1-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00311
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 568 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.00분(분석조건 W)
[실시예 198]
화합물 C4-1
3-시아노-8-(2-메톡시-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00312
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 1-브로모-2-메톡시-에탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00313
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 U)
[실시예 199]
화합물 C4-2
3-시아노-8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00314
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00315
Figure 112011103820437-pct00316
HPLC 유지시간: 1.55분(분석조건 S)
[실시예 200]
화합물 C4-3
3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00317
화합물 A7-17과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 요오도메탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 424 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 S)
[실시예 201]
화합물 C4-4
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00318
화합물 A7-1 및 A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.49분(분석조건 S)
[실시예 202]
화합물 C4-5
3-시아노-6,6-디메틸-8-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00319
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 2-모르폴린-4-일-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.64분(분석조건 S)
[실시예 203]
화합물 C4-6
3-시아노-8-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00320
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 2-(1,1-디옥소티오모르폴리노)에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 571 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 S)
[실시예 204]
화합물 C4-7
3-시아노-8-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00321
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 C2-1과 1-에틸-피페리딘-4-올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 205]
화합물 C4-8
3-시아노-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00322
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00323
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 206]
화합물 C4-9
3-시아노-8-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00324
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C3-1과 2-피페라진-1-일-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 522 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.40분(분석조건 S)
[실시예 207]
화합물 C4-10
3-시아노-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00325
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C3-1과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 S)
[실시예 208]
화합물 C4-11
4-(3-시아노-9-디메틸설파모일-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00326
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C3-1과 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 578 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 S)
[실시예 209]
화합물 C4-12
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00327
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C4-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00328
Figure 112011103820437-pct00329
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 210]
화합물 C4-13
6,6-디메틸-11-옥소-9-(피롤리딘-1-설포닐)-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00330
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C3-2와 4-(1-피롤리딜)-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00331
HPLC 유지시간: 2.81분(분석조건 W)
[실시예 211]
화합물 C4-14
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-9-(모르폴린-4-설포닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00332
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.46분(분석조건 S)
[실시예 212]
화합물 C4-15
6,6-디메틸-9-(모르폴린-4-설포닐)-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00333
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-3과 테트라히드로피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 S)
[실시예 213]
화합물 C4-16
6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00334
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-4와 테트라히드로피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 549 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 U)
[실시예 214]
화합물 C4-17
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-9-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00335
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 C2-3으로부터 표적 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 564 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.20분(분석조건 S)
[실시예 215]
화합물 C5
3-시아노-8-메톡시-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00336
화합물 C4-3을 합성할 때의 부생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.29분(분석조건 S)
[실시예 216]
화합물 D0-1-1
7-메톡시-1,1-디메틸-6-니트로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00337
질산테트라부틸 암모늄(2.47 g, 1.07 당량)을 디클로로메탄에 용해하고, 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.33 ㎖, 1.07 당량)을 첨가하여 1시간 교반한 후, 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 1.55 g, 7.59 mmol)의 DCM용액을 첨가하여 0℃에서 2시간 반 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(담황색 고체, 1.144 g, 60%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00338
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 S)
[실시예 217]
화합물 D0-1-2
7-메톡시-1,1-디메틸-8-니트로-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00339
화합물 D0-1-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00340
HPLC 유지시간: 2.15분(분석조건 S)
[실시예 218]
화합물 D0-2-1
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-9-니트로-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00341
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 401, 403 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.07분(분석조건 S)
[실시예 219]
화합물 D0-2-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-7-니트로-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00342
화합물 A3-1과 동일한 조건으로, 화합물 D0-1-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 401, 403 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.10분(분석조건 S)
[실시예 220]
화합물 D0-3-1
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-9-니트로-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00343
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로 화합물 DO-2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 415, 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.07분(분석조건 S)
[실시예 221]
화합물 DO-3-2
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-7-니트로-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00344
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-2-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 415, 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 S)
[실시예 222]
화합물 D0-4-1
8-메톡시-6,6-디메틸-9-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00345
화합물 A5-2와 동일한 조건으로, 화합물 D0-3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 362 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 S)
[실시예 223]
화합물 D0-4-2
8-메톡시-6,6-디메틸-7-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00346
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 362 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 S)
[실시예 224]
화합물 D0-5-1
8-히드록시-6,6-디메틸-9-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00347
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-4-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 348 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.28분(분석조건 S)
[실시예 225]
화합물 D0-5-2
8-히드록시-6,6-디메틸-7-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00348
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-4-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 348 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.23분(분석조건 S)
[실시예 226]
화합물 D1
6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00349
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D0-5-1과 1-메틸피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.64분(분석조건 S)
[실시예 227]
화합물 D2
9-아미노-6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00350
6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-9-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 D1, 83 ㎎, 0.19 mmol)을 에탄올에 용해하고, 초산암모늄 수용액, 염화티탄(III) 수용액을 첨가하여 실온에서 45분 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(황색 고체, 60 ㎎, 78%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00351
Figure 112011103820437-pct00352
HPLC 유지시간: 1.12분(분석조건 S)
[실시예 228]
화합물 D3-1
N-[3-시아노-6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00353
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D2와 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 229]
화합물 D3-2
3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00354
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 D2와 염화디메틸설파모일로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00355
HPLC 유지시간: 1.66분(분석조건 S)
[실시예 230]
화합물 D3-3
N-[3-시아노-6,6-디메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일]-2-디메틸아미노-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00356
화합물 A9-10과 동일한 조건으로, 화합물 D2와 N,N-디메틸글리신으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 231]
화합물 E1
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00357
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 2.0 g, 9.791 mmol)을 CH3CN(40 mL)에 용해하고, NBS(1.92 g, 1.1 등량)를 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 물(40 mL)에 붓고, 석출된 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(백색 분말, 2.55 g, 92%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00358
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 S)
[실시예 232]
화합물 E2-1
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00359
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 E1, 7.89 g, 27.85 mmol)과 3-히드라지노-벤조니트릴(4.45 g, 1.2 등량)을 TFA(250 mL)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 TFA를 제거한 후에, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액(500 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 실온에서 교반하여 석출된 고체를 여과 분별하였다(화합물 E2-2). 여액을 감압 농축함으로써 E2-2와의 혼합물로서, 표제 화합물(황백색 분말, 2.65 g)을 얻었다.
LCMS: m/z 381, 383 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.03분(분석조건 S)
[실시예 233]
화합물 E2-2
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00360
화합물 E2-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00361
HPLC 유지시간: 2.92분(분석조건 S)
[실시예 234]
화합물 E2-3, 화합물 E2-4
3,9-디브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
1,9-디브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00362
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E1로부터 표제 화합물(혼합물)을 합성하였다.
[실시예 235]
화합물 E3-1-1
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00363
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00364
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 S)
[실시예 236]
화합물 E3-1-2
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00365
화합물 E3-1-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00366
HPLC 유지시간: 2.42분(분석조건 S)
[실시예 237]
화합물 E3-1-3
3,9-디브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00367
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E2-3, E2-4(혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00368
Figure 112011103820437-pct00369
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 S)
[실시예 238]
화합물 E3-2
9-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00370
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 1.0 g, 2.53 mmol)을 NMP(10 mL)에 용해하고, NaOMe(683 ㎎, 5 등량), 1-도데칸티올(3.0 mL, 5 등량)을 첨가하여, 160℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 0.5 N 염산 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 MeOH를 첨가하고, 녹고 남은 고체를 여과하여 모음으로써 표제 화합물(황색 분말, 1.88 g, 65%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00371
Figure 112011103820437-pct00372
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 S)
[실시예 239]
화합물 E3-3
9-브로모-8-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00373
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-2와 2-브로모프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00374
HPLC 유지시간: 2.98분(분석조건 S)
[실시예 240]
화합물 E4-1
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3,9-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00375
화합물 A5-2와 동일한 조건으로, 화합물 E3-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00376
HPLC 유지시간: 2.23분(분석조건 S)
[실시예 241]
화합물 E4-2-1
9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00377
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 50 ㎎, 0.13 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(1.64 ㎎, 0.05 당량), XPhos(9.05 ㎎, 0.15 당량), 탄산세슘(185 ㎎, 4.5 당량), 3-메틸-1-부틴-1-올(18.6 ㎕, 1.5 당량)을 아세토니트릴에 용해하고, 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(갈색 고체, 21.3 ㎎, 42%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00378
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 S)
[실시예 242]
화합물 E4-2-2
9-에티닐-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00379
9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E4-2-1, 21.3 ㎎, 0.05 mmol), 수소화나트륨(3.2 ㎎, 1.5 당량)을 THF에 용해하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(갈색 고체, 9.6 ㎎, 31%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00380
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 S)
[실시예 243]
화합물 E4-3
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00381
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 50 ㎎, 0.13 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체(1:1)(10.3 ㎎, 0.1 당량), TEA(53 ㎕, 3 당량), 비닐트리플루오로붕산칼륨(51 ㎎, 3 당량)을 n-프로판올에 용해하고, 60℃에서 5일간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(갈색 분말, 25 ㎎, 19%)을 얻었다.
LCMS: m/z 343 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.55분(분석조건 S)
[실시예 244]
화합물 E4-4
9-(2-디에틸아미노-에틸설파닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00382
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 448 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 U)
[실시예 245]
화합물 E4-5
9-이소프로필설파닐-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00383
화합물 B2-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-1-1과 프로판-2-티올 나트륨염으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.98분(분석조건 U)
[실시예 246]
화합물 E4-6
8-메톡시-6,6-디메틸-9-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00384
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-1-1과 1-메틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00385
Figure 112011103820437-pct00386
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 U)
[실시예 247]
화합물 E4-7-1
4-(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00387
9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E3-1-1, 300 ㎎, 0.759 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(282 ㎎, 0.911 mmol, 1.2 등량), Pd(PPh3)2Cl2(26.6 ㎎, 0.0379 mmol, 0.05 등량), 탄산나트륨(241 ㎎, 2.28 mmol, 3.0 등량)에 DME(5 ㎖)와 물(1 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 초음파를 조사하면서 감압한 후, 질소를 충전하였다. 이 작업을 5회 반복해서 탈기를 행하였다. 질소 분위기하 80℃에서 80분 교반하였다. Pd(PPh3)2Cl2(26.6 ㎎, 0.0379 mmol, 0.05 등량)를 첨가하고, 80℃에서 추가로 20분 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 물과 초산에틸을 첨가하여 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 표제 화합물(회색 분말)을 조생성물로서 얻었다.
LCMS: m/z 498 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 S)
[실시예 248]
화합물 E4-7-2
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00388
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B4-4-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.27분(분석조건 S)
[실시예 249]
화합물 E4-8-1
4-(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00389
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B4-7-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 500 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.18분(분석조건 W)
[실시예 250]
화합물 E4-8-2
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-피페리딘-4-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00390
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 B4-8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.35분(분석조건 S)
[실시예 251]
화합물 E4-9-1
4-(3-시아노-8-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00391
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 526 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.13분(분석조건 S)
[실시예 252]
화합물 E4-9-2
8-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00392
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-9-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.40분(분석조건 S)
[실시예 253]
화합물 E4-10
9-시클로프로필-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00393
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-1-1과 시클로프로필트리플루오로붕산칼륨으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 357 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.62분(분석조건 S)
[실시예 254]
화합물 E4-11
3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-카르복실산
Figure 112011103820437-pct00394
화합물 B2-28의 합성법과 동일한 조건으로, E3-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 361 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.68분(분석조건 S)
[실시예 255]
화합물 E5-1
9-에틸-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00395
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E4-3, 25 ㎎, 0.07 mmol), 팔라듐탄소(25 ㎎)의 초산에틸 현탁용액을 수소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 3.2 ㎎, 13%)을 얻었다.
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.62분(분석조건 S)
[실시예 256]
화합물 E5-2
9-(2-디에틸아미노-에탄설포닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00396
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 480 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.97분(분석조건 U)
[실시예 257]
화합물 E5-3
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(프로판-2-설포닐)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00397
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 423 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 U)
[실시예 258]
화합물 E5-4
9-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00398
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, E4-8-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 S)
[실시예 259]
화합물 E5-5
8-메톡시-6,6-디메틸-9-(1-옥세탄-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00399
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-7-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.32분(분석조건 S)
[실시예 260]
화합물 E5-6
8-이소프로폭시-6,6-디메틸-9-(1-옥세탄-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00400
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-9-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00401
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 261]
화합물 E5-7
9-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00402
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-11과 1-이소프로필피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.18분(분석조건 S)
[실시예 262]
화합물 E5-8
8-메톡시-6,6-디메틸-9-(모르폴린-4-카르보닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00403
화합물 B3-15의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E4-11과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.68분(분석조건 S)
[실시예 263]
화합물 E6-1
(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-프로핀산메틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00404
9-에티닐-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E4-2, 27 ㎎, 0.079 mmol), 염화팔라듐(II)(2.0 ㎎, 0.14 등량), 염화구리(II)(25.0 ㎎, 2.2 등량), 및 초산나트륨(14.1 ㎎, 2.13 등량)의 혼합물에 메탄올(1.5 mL)을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 실온에서 2일간 교반하였다. 물 및 초산에틸을 첨가하여 추출하고, 불용물을 여과 분별한 후에 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄에 의해 세정하여, 표제 화합물(13.9 ㎎, 44%)을 얻었다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.81분(분석조건 F)
[실시예 264]
화합물 E6-2
(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-프로핀산
Figure 112011103820437-pct00405
(3-시아노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-프로핀산메틸에스테르(화합물 E6-1, 15.2 ㎎, 0.038 mmol)를 메탄올(1.5 mL) 및 THF(0.5 mL)의 혼합용매에 용해하고, 2N 수산화칼륨 수용액(5방울)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 0.5 N 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 고체를 디클로로메탄에 의해 세정한 후에 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 9.6 ㎎, 66%)을 얻었다.
LCMS: m/z 385 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 F)
[실시예 265]
화합물 E6-3
9-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00406
9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 E4-2-1, 21.0 ㎎, 0.0527 mmol)을 에탄올(15 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(2 mL)에 용해하고, 10% Pd/C(6.7 ㎎)를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 초산에틸로 희석하고, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물(황색 분말, 16.9 ㎎, 80%)을 얻었다.
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC 유지시간: 5.39분(분석조건 H)
[실시예 266]
화합물 F1-1
4-(9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00407
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 E3-2와 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 564, 566 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.30분(분석조건 S)
[실시예 267]
화합물 F1-2
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00408
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F1-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 464, 466 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 268]
화합물 F1-3
9-브로모-8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00409
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F1-2와 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 542, 544 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 S)
[실시예 269]
화합물 F1-4
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00410
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-2와 테트라히드로피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 465, 467 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 S)
[실시예 270]
화합물 F2
트리플루오로-메탄설폰산 9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00411
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00412
Figure 112011103820437-pct00413
HPLC 유지시간: 3.13분(분석조건 S)
[실시예 271]
화합물 F3-1
9-브로모-6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00414
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F1-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00415
HPLC 유지시간: 2.78분(분석조건 W)
[실시예 272]
화합물 F3-2
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00416
화합물 B2-1과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 517,519 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.70분(분석조건 S)
[실시예 273]
화합물 F3-3
9-브로모-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00417
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 1-메탄설포닐피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 527,529 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.48분(분석조건 S)
[실시예 274]
화합물 F3-4
9-브로모-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00418
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 450,452 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 S)
[실시예 275]
화합물 F3-5
9-브로모-8-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00419
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 2-피페라진-1-일-에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00420
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 276]
화합물 F3-6-1
[1-(9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-4-일]-카르바민산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00421
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 피페리딘-4-일-카르바민산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 563, 565 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.05분(분석조건 S)
[실시예 277]
화합물 F3-6-2
8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00422
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-6-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 463,465 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.47분(분석조건 S)
[실시예 278]
화합물 F3-7
9-브로모-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00423
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 464, 466 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 S)
[실시예 279]
화합물 F3-8
9-브로모-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00424
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 1-이소프로필피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 491, 493 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.58분(분석조건 S)
[실시예 280]
화합물 F3-9
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00425
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00426
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
[실시예 281]
화합물 F3-10
4-(9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00427
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 549, 551 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.61분(분석조건 W)
[실시예 282]
화합물 F3-11
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00428
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F2와 4-피페리딘-4-일모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00429
Figure 112011103820437-pct00430
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 S)
[실시예 283]
화합물 F4-1-1
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00431
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, F3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00432
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 W)
[실시예 284]
화합물 F4-1-2
9-에틸-6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00433
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.74분(분석조건 W)
[실시예 285]
화합물 F4-2
N-[1-(9-브로모-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00434
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-6-2와 염화메탄설포닐로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 541, 543 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.37분(분석조건 S)
[실시예 286]
화합물 F4-3
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00435
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 1-옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00436
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
화합물 F4-3의 염산염
9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴-염산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00437

[실시예 287]
화합물 F4-4
9-브로모-8-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00438
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 551,553 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 W)
[실시예 288]
화합물 F4-5
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00439
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 테트라히드로피란-4-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 533,535 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 W)
[실시예 289]
화합물 F4-6
9-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(테트라히드로-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00440
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 테트라히드로티오피란-4-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 549,551 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.86분(분석조건 W)
[실시예 290]
화합물 F4-7
9-브로모-8-[4-(1,1-디옥소-헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00441
화합물 B3-8의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 581,583 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.66분(분석조건 W)
[실시예 291]
화합물 F4-8
9-브로모-8-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00442
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 브로모메틸시클로프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 503,505 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.81분(분석조건 W)
[실시예 292]
화합물 F4-9
9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00443
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 (1-에톡시-시클로프로폭시)-트리메틸-실란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00444
HPLC 유지시간: 1.68분(분석조건 S)
[실시예 293]
화합물 F4-10
9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00445
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-9와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00446
Figure 112011103820437-pct00447
HPLC 유지시간: 2.78분(분석조건 W)
[실시예 294]
화합물 F5-1
9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00448
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00449
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 S)
[실시예 295]
화합물 F5-2
N-[1-(3-시아노-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00450
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00451
HPLC 유지시간: 2.15분(분석조건 S)
[실시예 296]
화합물 F5-3
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3,9-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00452
화합물 A5-2와 동일한 조건으로, 화합물 F3-2로부터 표적 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00453
HPLC 유지시간: 1.55분(분석조건 S)
[실시예 297]
화합물 F5-4
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00454
화합물 E4-2-1, E4-2-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00455
HPLC 유지시간: 1.60분(분석조건 S)
[실시예 298]
화합물 F5-5
9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00456
화합물 E4-2-1, E4-2-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00457
HPLC 유지시간: 2.32분(분석조건 S)
[실시예 299]
화합물 F5-6
9-(3-디메틸아미노-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00458
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 3-디메틸아미노프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00459

[실시예 300]
화합물 F5-7
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-9-(3-모르폴린-4-일-프로파-1-이닐)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00460
9-브로모-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 F3-4, 30 ㎎, 0.067 mmol), 3-브로모프로핀(0.01 ㎖, 0.13 mmol), 모르폴린(0.029 ㎖, 0.33 mmol), X-Phos(4.8 ㎎, 15% mol), PdCl2(CH3CN)2(0.9 ㎎, 5%mol), 탄산세슘(87 ㎎, 0.27 mmol)에 아세토니트릴(2 ㎖)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적물(엷은 갈색 고체, 18 ㎎, 64%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00461

[실시예 301]
화합물 F5-8
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-9-펜타-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00462
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 1-펜틴으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 438 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.88분(분석조건 S)
[실시예 302]
화합물 F5-9
9-(3-메톡시-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00463
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 3-메톡시프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00464

[실시예 303]
화합물 F5-10
9-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로파-1-이닐]-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00465
화합물 F5-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 3-브로모프로핀과 4-시클로프로필피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 534 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.40분(분석조건 S)
[실시예 304]
화합물 F5-11
6,6-디메틸-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00466
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00467
Figure 112011103820437-pct00468
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 U)
[실시예 305]
화합물 F5-12
9-시클로프로필-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00469
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 시클로프로필트리플루오로붕산칼륨으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00470

[실시예 306]
화합물 F5-13
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-9-비닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00471
화합물 B2-24의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-4와 비닐트리플루오로붕산칼륨으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 U)
[실시예 307]
화합물 F5-14
9-에티닐-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00472
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00473
Figure 112011103820437-pct00474
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 S)
[실시예 308]
화합물 F5-15-1
4-(3-시아노-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00475
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-10과 시클로프로필트리플루오로붕산칼륨으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00476
Figure 112011103820437-pct00477
HPLC 유지시간: 4.50분(분석조건 W)
[실시예 309]
화합물 F5-15-2
9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00478
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-15-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 W)
[실시예 310]
화합물 F5-16
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00479
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00480
HPLC 유지시간: 1.40분(분석조건 S)
[실시예 311]
화합물 F5-17
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3,9-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00481
화합물 A5-2의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 F4-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00482

[실시예 312]
화합물 F5-18
9-(3-메톡시-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-메톡시프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00484

[실시예 313]
화합물 F5-19
9-(3-디메틸아미노-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00485
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 디메틸-프로파-2-이닐아민으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.07분(분석조건 S)
[실시예 314]
화합물 F5-20
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-9-[3-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-프로파-1-이닐]-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00486
화합물 F5-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-브로모프로핀과 4-옥세탄-3-일-피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00487
Figure 112011103820437-pct00488

[실시예 315]
화합물 F5-21
9-시클로펜틸에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00489
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 시클로펜틸아세틸렌으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 S)
[실시예 316]
화합물 F5-22
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00490
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00491
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 U)
[실시예 317]
화합물 F5-23
9-(3-히드록시-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00492
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 트리메틸프로파-2-이닐옥시실란으로부터, 표제 화합물의 TMS체를 합성하였다. 얻어진 TMS체를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 481 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.30분(분석조건 S)
[실시예 318]
화합물 F5-24
6,6-디메틸-9-(4-메틸-펜타-1-이닐)-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00493
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 4-메틸펜타-1-인으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00494
Figure 112011103820437-pct00495

[실시예 319]
화합물 F5-25
9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00496
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 에티닐시클로프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00497
Figure 112011103820437-pct00498

[실시예 320]
화합물 F5-26
6,6-디메틸-9-(3-모르폴린-4-일-프로파-1-이닐)-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00499
화합물 F5-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-브로모프로핀과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00500

[실시예 321]
화합물 F5-27
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-펜타-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00501
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 1-펜틴으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00502
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 U)
[실시예 322]
화합물 F5-28
6,6-디메틸-9-(5-메틸-헥사-1-이닐)-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00503
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 5-메틸헥사-1-인으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.37분(분석조건 U)
[실시예 323]
화합물 F5-29
9-(3-디에틸아미노-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00504
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-디에틸아미노프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.13분(분석조건 S)
[실시예 324]
화합물 F5-30
9-[3-(벤질-에틸-아미노)-프로파-1-이닐]-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00505
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-벤질-3-에틸아미노프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 584 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.32분(분석조건 S)
[실시예 325]
화합물 F5-31
9-[3-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-프로파-1-이닐]-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00506
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 3-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 598 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.35분(분석조건 S)
[실시예 326]
화합물 F5-32
9-이소프로페닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00507
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00508
Figure 112011103820437-pct00509

[실시예 327]
화합물 F5-33
6,6,9-트리메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00510
화합물 F5-47의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00511

[실시예 328]
화합물 F5-34
9-시클로프로필-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00512
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-15-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00513
HPLC 유지시간: 2.74분(분석조건 W)
[실시예 329]
화합물 F5-35
6,6-디메틸-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00514
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-3과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 507 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 U)
[실시예 330]
화합물 F5-36-1
4-[3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00515
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 621 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.58분(분석조건 U)
[실시예 331]
화합물 F5-36-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-9-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00516
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-36-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 520 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.82분(분석조건 U)
[실시예 332]
화합물 F5-37
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00517
화합물 F5-43과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00518
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 S)
[실시예 333]
화합물 F5-38
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00519
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9와 프로핀으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00520

[실시예 334]
화합물 F5-39
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-페닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00521
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9와 페닐붕산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 487 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.15분(분석조건 U)
[실시예 335]
화합물 F5-40
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-피리딘-3-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00522
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9와 피리딘-3-붕산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 488 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 U)
[실시예 336]
화합물 F5-41
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-티오펜-2-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00523
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9와 티오펜-2-붕산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 493 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.13분(분석조건 U)
[실시예 337]
화합물 F5-42
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6,9-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00524
화합물 F5-47의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-9로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00525
Figure 112011103820437-pct00526

[실시예 338]
화합물 F5-43
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00527
질소 분위기하, 9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 F4-10, 200 ㎎, 0.397 mmol)의 MeCN(8 ㎖) 현탁액에, 에티닐트리이소프로필실란(268 ㎎, 3.0 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(Xphos)(39 ㎎, 0.2 당량), Pd(CH3CN)2Cl2(11 ㎎, 0.1 당량), 탄산세슘(518 ㎎, 4.0 당량)을 첨가하고, 가열 환류 조건하에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 증류수를 붓고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/메탄올)로 정제하여, 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(179 ㎎, 74%)을 얻었다.
얻어진 화합물(179 ㎎, 0.295 mmol)의 THF(6 ㎖)용액에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 MTHF용액(710 ㎕)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 초산에틸을 붓고, 증류수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 에탄올과 증류수의 혼합용매로 세정하여, 표제 화합물(67 ㎎, 92%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00528
HPLC 유지시간: 2.69분(분석조건 W)
[실시예 339]
화합물 F5-44
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00529
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-10으로부터 프로핀 가스 분위기하에서, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00530
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 W)
[실시예 340]
화합물 F5-45
9-시클로부틸에티닐-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00531
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-10과 에티닐시클로부탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 503 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.85분(분석조건 S)
[실시예 341]
화합물 F5-46
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00532
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-15-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00533
Figure 112011103820437-pct00534
HPLC 유지시간: 2.79분(분석조건 W)
화합물 F5-46의 염산염
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴-염산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00535

[실시예 342]
화합물 F5-47
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6,9-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00536
질소 분위기하, 9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 F4-10, 50 ㎎, 0.099 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)용액에, 트리메틸보록신(12 ㎎, 0.1 당량), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(39 ㎎, 0.2 당량), 탄산칼륨(41 ㎎, 3.0 당량)을 첨가하고, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 증류수를 붓고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(25 ㎎, 58%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00537
HPLC 유지시간: 2.66분(분석조건 W)
[실시예 343]
화합물 F5-48
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-이소프로페닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00538
화합물 E4-7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F4-10과 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 465 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.63분(분석조건 S)
[실시예 344]
화합물 F5-49
9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00539
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 U)
[실시예 345]
화합물 F5-50
6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00540
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-11과 프로핀 가스로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00541

[실시예 346]
화합물 F5-51
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00542
화합물 F5-47의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F3-11로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00543

화합물 F5-51의 메탄설폰산염
6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 2 N 메탄설폰산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 에탄올로부터 결정화하여 6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴메탄설폰산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00544

[실시예 347]
화합물 F6-1
9-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00545
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-36-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00546
Figure 112011103820437-pct00547
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 U)
[실시예 348]
화합물 F6-2
9-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00548
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-36-2로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 598 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 349]
화합물 F6-3
9-[3-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-프로필]-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00549
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-10으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.32분(분석조건 S)
[실시예 350]
화합물 F6-4
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00550
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-16으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00551
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 U)
화합물 F6-4의 염산염
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMSO 및 6 N 염산 1.05 등량을 첨가하여 용해하였다. 동결 건조 후 25% 함수 에탄올로부터 결정화하여 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴-염산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00552

[실시예 351]
화합물 F6-5
9-(3-메톡시-프로필)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00553
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-18로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00554

[실시예 352]
화합물 F6-6
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-9-[3-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-프로필]-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00555
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-20으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 609 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.00분(분석조건 S)
[실시예 353]
화합물 F6-7
9-(2-시클로펜틸-에틸)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00556
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-21로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 S)
[실시예 354]
화합물 F6-8
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00557
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-22로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00558
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 S)
[실시예 355]
화합물 F6-9
8-[4-(4-히드록시-부틸)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00559
화합물 F6-8을 합성할 때의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.61분(분석조건 S)
[실시예 356]
화합물 F6-10
9-(3-히드록시-프로필)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00560
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-23으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.42분(분석조건 S)
[실시예 357]
화합물 F6-11
6,6-디메틸-9-(3-모르폴린-4-일-프로필)-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00561
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-26으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 554 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.50분(분석조건 U)
[실시예 358]
화합물 F6-12
6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-펜틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00562
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-27로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 U)
[실시예 359]
화합물 F6-13
9-(3-이소프로폭시-프로파-1-이닐)-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00563
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-23과 2-브로모프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00564

[실시예 360]
화합물 F6-14
9-이소프로필-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00565
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-32로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00566

[실시예 361]
화합물 F6-15
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00567
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-37로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 U)
[실시예 362]
화합물 F6-16
8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00568
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-38로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.63분(분석조건 S)
[실시예 363]
화합물 F6-17
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00569
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-43으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00570
HPLC 유지시간: 2.76분(분석조건 W)
화합물 F6-17의 메탄설폰산염
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 DMF 6용량에 실온에서 용해하고 메탄설폰산 수용액(2M) 1.05 등량을 적하하였다. 이 용액을 아세토니트릴 60용량 중에 적하하고 석출된 고체를, 여과, 건조하여 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴-메탄설폰산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00571

[실시예 364]
화합물 F6-18
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00572
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-44로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00573
HPLC 유지시간: 2.96분(분석조건 W)
[실시예 365]
화합물 F6-19
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-이소프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00574
화합물 B3-13의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-48로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.67분(분석조건 S)
[실시예 366]
화합물 F6-20
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00575
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-49로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00576
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 U)
화합물 F6-20의 염산염
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 메틸에틸케톤 10용량, 물 4용량 및 초산 3용량의 혼액에 60℃에서 용해하였다. 용해액에 염산(2 규정) 1용량을 적하하였다. 60℃에서 30분 교반 후, 에탄올 25용량을 적하하고 석출된 고체를 여과, 건조하여 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴-염산염을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00577

[실시예 367]
화합물 F6-21
6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00578
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 F5-50으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00579

[실시예 368]
화합물 G2
8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[B]플루오렌
Figure 112011103820437-pct00580
2-히드라지노피리딘(1.3 g, 11.8 mmol)과 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 2.4 g, 11.8 mmol)을 NMP(60 mL)에 용해하고, 190℃에서 48시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물로 세정한 후에 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 목적물(백색 고체, 101 ㎎, 3%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00581
HPLC 유지시간: 2.08분(분석조건 U)
[실시예 369]
화합물 G3
8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct00582
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 G2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00583
Figure 112011103820437-pct00584
HPLC 유지시간: 2.13분(분석조건 U)
[실시예 370]
화합물 G4
8-히드록시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct00585
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 G3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00586
HPLC 유지시간: 1.72분(분석조건 U)
[실시예 371]
화합물 G5
트리플루오로-메탄설폰산 10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00587
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 G4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00588
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 U)
[실시예 372]
화합물 G6
10,10-디메틸-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct00589
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 G5와 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00590
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 U)
[실시예 373]
화합물 H1
6-아세틸-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00591
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 3 g, 14.7 mmol)의 디클로로메탄(70 ㎖)용액에 0℃에서 무수 초산(1.7 ㎖, 1.2 당량)과 염화알루미늄-니트로벤젠용액(1M, 44 ㎖, 3 당량)을 첨가하여 3시간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 374]
화합물 H2-1
1-(3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-에타논
Figure 112011103820437-pct00592
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H1과 (3-브로모-페닐)-히드라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.97분(분석조건 Y)
[실시예 375]
화합물 H2-2
1-(1-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-에타논
Figure 112011103820437-pct00593
화합물 H2-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.97분(분석조건 Y)
[실시예 376]
화합물 H3
9-아세틸-3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00594
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00595
Figure 112011103820437-pct00596
HPLC 유지시간: 2.73분(분석조건 U)
[실시예 377]
화합물 H4
9-아세틸-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00597
화합물 A5-2의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 H3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00598
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 U)
[실시예 378]
화합물 H5
9-아세틸-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00599
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H4로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00600
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 S)
[실시예 379]
화합물 H6-1
9-아세틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00601
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H5와 테트라히드로피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 429 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.48분(분석조건 U)
[실시예 380]
화합물 H6-2
9-아세틸-8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00602
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 U)
[실시예 381]
화합물 H7
트리플루오로-메탄설폰산 9-아세틸-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00603
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H5로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00604

[실시예 382]
화합물 H8-1
9-아세틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00605
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H7과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00606
Figure 112011103820437-pct00607
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 U)
[실시예 383]
화합물 H8-2
9-아세틸-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00608
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H7로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.02분(분석조건 U)
[실시예 384]
화합물 H8-3
9-아세틸-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00609
화합물 B2-1과 동일한 조건으로, 화합물 H7과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.11분(분석조건 S)
[실시예 385]
화합물 H8-4
9-아세틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00610
화합물 B2-1과 동일한 조건으로, 화합물 H7과 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
[실시예 386]
화합물 H8-5
9-아세틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00611
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H7과 피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.71분(분석조건 U)
[실시예 387]
화합물 H9-1
9-아세틸-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00612
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H8-5와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.82분(분석조건 U)
[실시예 388]
화합물 H9-2
9-아세틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(테트라히드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00613
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 H8-5와 테트라히드로피란-4-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.76분(분석조건 U)
[실시예 389]
화합물 H9-3
9-아세틸-8-[4-(1,1-디메틸-프로파-2-이닐)-피페라진-1-일]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00614
9-아세틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 H8-5, 25 ㎎, 0.06 mmol)의 탈수 THF용액(0.5 mL)에, 3-클로로-3-메틸-부타-1-인(0.013 mL, 0.12 mmol)과 염화구리(I)(0.6 ㎎, 0.006 mmol), 트리에틸아민(0.017 mL, 0.12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 30분간 교반한 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 아미노실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 9.8 ㎎, 35%)을 얻었다.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 390]
화합물 I1-1
6-클로로-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00615
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 3.37 g, 16.5 mmol)을 CH3CN(82 mL)에 용해하고, NCS(2.42 g, 1.1 등량)를 첨가하여, 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 제거 후, 감압 농축함으로써 목적물(황색 유상물질, 4.45 g)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00616
Figure 112011103820437-pct00617
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 U)
[실시예 391]
화합물 I1-2
9-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00618
6-클로로-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 I1-1, 4.45 g, 16.5 mmol)과 3-히드라지노벤조니트릴(2.63 g, 1.2 등량)을 TFA(91 mL)에 용해하고, 90℃에서 3시간 교반하였다. 감압 농축에 의해 TFA를 제거한 후에, 잔사에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 초산에틸을 첨가하고, 실온에서 교반하여 석출된 고체를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축함으로써 I1-3과의 혼합물로서, 목적물(적색 분말, 6.46 g)을 얻었다.
[실시예 392]
화합물 I1-3
9-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00619
화합물 I1-2 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00620
HPLC 유지시간: 3.15분(분석조건 U)
[실시예 393]
화합물 I2-1
2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure 112011103820437-pct00621
1-클로로-4-플루오로-2-메톡시-벤젠(4.3 g, 26.78 mmol), 이소부티로니트릴(9.61 mL, 4.0 등량)을 톨루엔(9.0 mL)에 용해하고, KHMDS(80 mL, 0.5 M 톨루엔용액)를 첨가하여, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 1 N 염산 수용액을 첨가하고, MTBE로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후에 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(1.72 g, 31%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00622
HPLC 유지시간: 2.33분(분석조건 S)
[실시예 394]
화합물 I2-2
4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00623
화합물 K3의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00624
HPLC 유지시간: 2.52, 3.05분(분석조건 S)
[실시예 395]
화합물 I2-3
4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(4-시아노-2-니트로-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00625
화합물 K4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I2-2로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 396]
화합물 I2-4
2-[1-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00626
화합물 K5의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I2-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 397, 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.83분(분석조건 S)
[실시예 397]
화합물 I3
9-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00627
(수법 1) 화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I1-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
(수법 2) 화합물 L8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I2-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00628
HPLC 유지시간: 2.87분(분석조건 U)
[실시예 398]
화합물 I4
9-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00629
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 U)
[실시예 399]
화합물 I5
트리플루오로-메탄설폰산 9-클로로-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00630
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.40분(분석조건 U)
[실시예 400]
화합물 I6-1
9-클로로-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00631
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 U)
[실시예 401]
화합물 I6-2
9-클로로-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00632
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 447 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 U)
[실시예 402]
화합물 I6-3
9-클로로-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00633
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00634
HPLC 유지시간: 2.88분(분석조건 U)
[실시예 403]
화합물 I6-4
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00635
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00636
HPLC 유지시간: 1.97분(분석조건 U)
[실시예 404]
화합물 I6-5-1
[1-(9-클로로-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-4-일]-카르바민산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00637
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 피페리딘-4-일-카르바민산 tert-부틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 519 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.27분(분석조건 U)
[실시예 405]
화합물 I6-5-2
8-(4-아미노-피페리딘-1-일)-9-클로로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00638
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I6-5-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.12분(분석조건 U)
[실시예 406]
화합물 I6-6
9-클로로-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00639
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 405 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.87분(분석조건 U)
[실시예 407]
화합물 I7-1
N-[1-(9-클로로-3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00640
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I6-5-2로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.62분(분석조건 U)
[실시예 408]
화합물 I7-2
9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00641
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 1-옥세탄-3-일-피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00642
HPLC 유지시간: 2.13분(분석조건 U)
[실시예 409]
화합물 I7-3
9-클로로-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00643
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I5와 1-시클로프로필피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.97분(분석조건 U)
[실시예 410]
화합물 I7-4
9-클로로-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00644
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 I6-6과 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00645
Figure 112011103820437-pct00646
HPLC 유지시간: 1.63분(분석조건 S)
[실시예 411]
화합물 J2
6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct00647
화합물 A2와 동일한 조건으로, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온과 요오도메탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 205 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.54분(분석조건 S)
[실시예 412]
화합물 J3-1
9-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00648
화합물 E2-1의 합성과 동일한 조건으로, 화합물 J2와 3-히드라지노-벤조니트릴로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.73분(분석조건 S)
[실시예 413]
화합물 J3-2
9-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-1-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00649
화합물 J3-1 합성시의 부생성물로서, 화합물 J3-2를 얻었다.
LCMS: m/z 303 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 S)
[실시예 414]
화합물 J4
9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00650
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J3-1, J3-2(혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00651
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 S)
[실시예 415]
화합물 J5
9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00652
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00653
Figure 112011103820437-pct00654
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 S)
[실시예 416]
화합물 J6
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00655
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00656
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 S)
[실시예 417]
화합물 J7-1
9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00657
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J4와 이소프로판올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 345 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.87분(분석조건 W)
[실시예 418]
화합물 J7-2-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00658
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 486 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.15분(분석조건 W)
[실시예 419]
화합물 J7-2-2
6,6-디메틸-11-옥소-9-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00659
A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.48분(분석조건 W)
[실시예 420]
화합물 J7-2-3
6,6-디메틸-9-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00660
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-2-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.61분(분석조건 W)
[실시예 421]
화합물 J7-3
6,6-디메틸-11-옥소-9-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00661
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00662
HPLC 유지시간: 1.35분(분석조건 S)
[실시예 422]
화합물 J7-4
9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00663
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6과 1-이소프로필-피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00664
HPLC 유지시간: 1.38분(분석조건 S)
[실시예 423]
화합물 J7-5
6,6-디메틸-11-옥소-9-피롤리딘-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00665
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6과 피롤리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00666
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 S)
[실시예 424]
화합물 J7-6
6,6-디메틸-11-옥소-9-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00667
화합물 B2-10의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6과 (S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.50분(분석조건 S)
[실시예 425]
화합물 J7-7
6,6-디메틸-11-옥소-9-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00668
화합물 B2-10과 동일한 조건으로, 화합물 J6과 피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 426]
화합물 J7-8
9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00669
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 369 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.16분(분석조건 S)
[실시예 427]
화합물 J7-9
9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00670
화합물 E4-2-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00671
Figure 112011103820437-pct00672
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 S)
[실시예 428]
화합물 J7-10-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00673
화합물 B2-22-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 468 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 S)
[실시예 429]
화합물 J7-10-2
6,6-디메틸-11-옥소-9-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00674
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 368 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.27분(분석조건 S)
[실시예 430]
화합물 J7-11-1
9-(피페리딘-4-일메틸)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00675
화합물 B2-25-1, B2-25-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.42분(분석조건 S)
[실시예 431]
화합물 J7-11-2
9-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00676
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-11-1과 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00677

[실시예 432]
화합물 J7-12
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-부티르산
Figure 112011103820437-pct00678
9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 J5, 30 ㎎, 0.099 mmol), 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(24.9 ㎕, 0.198 mmol), 탄산세슘(64.5 ㎎, 0.198 mmol)을 DMA(0.20 ㎖)에 용해하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 황색 고체를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌/MeOH)로 정제하여, 4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르를 중간체로서 얻었다.
이것을 MeOH(0.50 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액(6 mol/ℓ)을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 염산(3 mol/ℓ)을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축함으로써 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 염화메틸렌으로 세정하여, 표제 화합물(19.0 ㎎, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.39분(분석조건 F)
[실시예 433]
화합물 J7-13
5-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-펜탄산
Figure 112011103820437-pct00679
화합물 J7-12의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5와 5-브로모-펜탄산메틸에스테르를 반응시켜서, 표제 화합물(19.5 ㎎, 64%)을 얻었다.
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.49분(분석조건 F)
[실시예 434]
화합물 J7-14
6-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-헥산산
Figure 112011103820437-pct00680
화합물 J7-12의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5와 6-브로모-헥산산 에틸 에스테르를 반응시켜서, 표제 화합물(19.6 ㎎, 66%)을 얻었다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.61분(분석조건 F)
[실시예 435]
화합물 J7-15
3-[2-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-에톡시]-프로피온산
Figure 112011103820437-pct00681
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ2와 3-(2-히드록시-에톡시)-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 반응시켜서, 3-[2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-에톡시]-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
이것을 DMA(0.30 ㎖)에 용해하고, 시안화구리(25.5 ㎎, 0.285 mmol)를 첨가하여, 마이크로파 조사 조건하, 200℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 염화메틸렌(0.75 ㎖)에 용해하였다. 여기에 TFA(250 ㎕)를 첨가하고, 실온에서 5분 교반한 후, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(5.6 ㎎, 14%)을 얻었다.
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.31분(분석조건 F)
[실시예 436]
화합물 J7-16
6,6-디메틸-11-옥소-9-(피리딘-4-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00682
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5와 피리딘-4-일-메탄올로부터, 표제 화합물(담황색 고체, 6.1 ㎎, 31%)을 얻었다.
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.97분(분석조건 F)
[실시예 437]
화합물 J7-17
6,6-디메틸-11-옥소-9-(피리딘-3-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00683
화합물 JJ3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J5와 피리딘-3-일-메탄올로부터, 표제 화합물(담황색 고체, 7.9 ㎎, 38%)을 얻었다.
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.99분(분석조건 F)
[실시예 438]
화합물 J8-1
6,6-디메틸-9-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00684
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-7과 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 439]
화합물 J8-2
9-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00685
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-7과 (1-에톡시시클로프로폭시) 트리메틸실란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.39분(분석조건 S)
[실시예 440]
화합물 J8-3
9-(1-메탄설포닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00686
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00687
HPLC 유지시간: 2.15분(분석조건 S)
[실시예 441]
화합물 J8-4
9-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00688
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-2와 아세톤으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00689
HPLC 유지시간: 1.38분(분석조건 S)
[실시예 442]
화합물 J8-5
6,6-디메틸-9-(1-옥세탄-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00690
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00691
HPLC 유지시간: 1.34분(분석조건 S)
[실시예 443]
화합물 J8-6
9-(1-시클로프로필-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00692
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-2와 (1-에톡시시클로프로폭시) 트리메틸실란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 408 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.36분(분석조건 S)
[실시예 444]
화합물 J9-1
4-(3-시아노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00693
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J7-10-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 414, 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.83분(분석조건 S)
[실시예 445]
화합물 J9-2
6,6-디메틸-11-옥소-9-피페리딘-4-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00694
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J9-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.30분(분석조건 S)
[실시예 446]
화합물 J9-3
9-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00695
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 J9-2와 2-브로모프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00696
Figure 112011103820437-pct00697
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
[실시예 447]
화합물 J9-4
6,6-디메틸-9-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00698
화합물 B3-13-1과 동일한 조건으로, 화합물 J8-5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.26분(분석조건 S)
[실시예 448]
화합물 J9-5
9-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00699
화합물 B3-13-1과 동일한 조건으로, 화합물 J8-6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 410 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 449]
화합물 JJ1
3-브로모-9-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00700
6-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 J2, 2.15 g, 10.5 mmol) 및 3-브로모페닐히드라진 염산염(3.11 g, 1.3 등량)을 초산(12 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 100℃에서 2.5시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 THF(30 mL) 및 물(3 mL)에 용해하고, 0℃에서 DDQ(5.96 g, 2.5 등량)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 MTBE를 첨가하고, 0.5 N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MTBE로 세정하여, 표제 화합물(갈색 고체, 1.80 g, 46%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00701
HPLC 유지시간: 6.45분(분석조건 H)
[실시예 450]
화합물 JJ2
3-브로모-9-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00702
3-브로모-9-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ1, 1.50 g, 4.05 mmol) 및 염화피리디늄(15.2 g, 32.5 등량)을 질소 분위기하 160℃에서 12시간 교반하였다. 방랭 후, 물 및 초산에틸을 첨가하여 얻어진 현탁액을 여과하여, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MTBE로 세정하여, 표제 화합물(갈색 고체, 1.47 g, 100%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00703
HPLC 유지시간: 2.52분(분석조건 F)
[실시예 451]
화합물 JJ3-1
3-브로모-9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00704
질소 분위기하, 3-브로모-9-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ2, 356 ㎎, 1.00 mmol) 및 트리페닐포스핀(317 ㎎, 1.2 등량)에 THF(3 ㎖)를 첨가하고, ((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(148 μL, 1.2 등량) 및 아조디카르복실산디이소프로필(252 μL, 1.3 등량)을 적하하여, 50℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여, 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/디클로로메탄)로 정제하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물(백색 분말, 241.6 ㎎, 51%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00705
HPLC 유지시간: 3.08분(분석조건 F)
[실시예 452]
화합물 JJ3-2
3-브로모-9-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00706
3-브로모-9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ3-1, 18.7 ㎎, 0.0398 mmol)을 메탄올(1 mL) 및 THF(0.3 mL)에 용해하고, 1 N 염산(5방울)을 첨가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 디클로로메탄을 첨가하고, 고체를 여과하여 모아, 표제 화합물(황색 분말, 16.8 ㎎, 98%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00707
HPLC 유지시간: 2.02분(분석조건 F)
[실시예 453]
화합물 JJ4-1
3-브로모-9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00708
3-브로모-9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ3-1, 33.2 ㎎, 0.0706 mmol) 및 수소화나트륨(60% in oil, 6.4 ㎎, 2.3 등량)의 혼합물에, 질소 분위기하, 0℃에서 DMA(0.55 mL) 및 요오드화메틸(0.015 mL, 3.4 등량)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 고체를 MTBE로 세정하여, 표제 화합물(백색 고체, 31.2 ㎎, 91%)을 얻었다.
LCMS: m/z 484 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.34분(분석조건 F)
[실시예 454]
화합물 JJ4-2
3-브로모-9-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00709
화합물 JJ3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ4-1로부터, 표제 화합물(황색 고체, 13.3 ㎎, 83%)을 얻었다.
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 F)
[실시예 455]
화합물 JJ5
(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)- 초산
Figure 112011103820437-pct00710
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ2와 히드록시-초산메틸에스테르로부터(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-초산메틸에스테르를 얻었다. 이것을 MeOH(0.35 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액(6 mol/ℓ)을 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 반응액에 염산(3 mol/ℓ)을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축함으로써 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 염화메틸렌으로 세정하여, 표제 화합물(11.2 ㎎, 48%)을 얻었다.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.50분(분석조건 F)
[실시예 456]
화합물 JJ6
4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-부티르 산
Figure 112011103820437-pct00711
3-브로모-9-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ2, 20 ㎎, 0.056 mmol), 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(7.0 ㎕, 0.056 mmol), 탄산세슘(36.6 ㎎, 0.112 mmol)을 DMA(0.09 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 4-브로모-부티르산 메틸 에스테르(7.0 ㎕, 0.056 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 45℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-일옥시)-부티르산 메틸 에스테르를 얻었다. 이것을 MeOH(0.50 ㎖)에 용해하고, 수산화나트륨 수용액(6 mol/ℓ)을 첨가하여, 실온에서 10분 교반하였다. 반응액에 염산(3 mol/ℓ)을 첨가하여, 디에틸에테르로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축함으로써 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 염화메틸렌으로 세정하여, 표제 화합물(6.1 ㎎, 25%)을 얻었다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 F)
[실시예 457]
화합물 JJ7-1
3-브로모-9-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00712
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ2와 [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올로부터, 표제 화합물(백색 고체, 111.5 ㎎, 65%)을 얻었다.
LCMS: m/z 614 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.04분(분석조건 F)
[실시예 458]
화합물 JJ7-2
3-브로모-6,6-디메틸-9-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00713
3-브로모-9-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ7-1, 13.7 ㎎, 0.0223 mmol)을 THF(0.15 mL) 및 메탄올(0.1 mL)에 용해하고, 0.5 M 황산(0.05 mL)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 방랭 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물(백색 고체, 8.4 ㎎, 82%)을 얻었다.
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 F)
[실시예 459]
화합물 JJ8-1
9-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00714
화합물 A5-2의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 JJ7-1과 [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올로부터, 표제 화합물(11.1 ㎎, 50%)을 얻었다.
LCMS: m/z 561 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.84분(분석조건 F)
[실시예 460]
화합물 JJ8-2
6,6-디메틸-11-옥소-9-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00715
화합물 JJ7-2의 합성법과 동일한 조건으로, 9-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 JJ8-1)로부터, 표제 화합물(백색 고체, 7.8 ㎎, 97%)을 얻었다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 F)
[실시예 461]
화합물 JJ9-1
9-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00716
3-브로모-9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 JJ3-1, 49.5 ㎎, 0.105 mmol) 및 시안화구리(90%, 35.3 ㎎, 3.4 등량)에 DMA(0.5 mL)를 첨가하고, 질소 분위기하, 200℃에서 1시간 마이크로파 조사하였다. 방랭 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 불용물을 여과 분별하고, 유기층을 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 실리카겔 칼럼 플레이트(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 8.5 ㎎, 22%)을 얻었다.
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.02분(분석조건 F)
[실시예 462]
화합물 JJ9-2
9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00717
화합물 JJ9-1을 합성할 때의 부생성물로서, 표제 화합물(백색 고체, 24.8 ㎎, 57%)을 얻었다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.81분(분석조건 F)
[실시예 463]
화합물 JJ9-3
9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00718
화합물 JJ4-1의 합성법과 동일한 조건으로, 9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 JJ9-2)로부터, 표제 화합물(17.0 ㎎, 84%)을 얻었다.
LCMS: m/z 431 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.00분(분석조건 F)
[실시예 464]
화합물 JJ9-4
9-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00719
화합물 JJ3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(JJ9-3)로부터, 표제 화합물(백색 고체, 12.1 ㎎, 90%)을 얻었다.
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.13분(분석조건 F)
[실시예 465]
화합물 JJ10-1
9-벤질옥시-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00720
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ2와 벤질 브로마이드로부터, 표제 화합물(18.2 ㎎, 61%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 D)
[실시예 466]
화합물 JJ10-2
5-벤질-9-벤질옥시-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00721
화합물 JJ10-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물(5.3 ㎎,21%)을 얻었다.
LCMS: m/z 536 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.17분(분석조건 D)
[실시예 467]
화합물 JJ10-3
3-브로모-9-(4-메톡시-벤질옥시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00722
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 JJ2와 (4-메톡시페닐)-메탄올을 반응시켜서, 표제 화합물(7.5 ㎎, 28%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 476 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 D)
[실시예 468]
화합물 K2
2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure 112011103820437-pct00723
칼륨 tert-부톡시드(15.35 g, 3 당량)의 THF 현탁용액에 (3-브로모-4-메톡시페닐)아세토니트릴(화합물 K1, 10 g, 0.044 mmol)을 첨가하여 0℃에서 1시간 교반한 후, 요오도메탄(8.26 ㎖, 3 당량)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(무색 유상물, 11.24 g, 100%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00724
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 S)
[실시예 469]
화합물 K3
4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00725
아연(5.72 g, 2 당량)의 THF 현탁용액에 메탄설폰산(25.6 ㎕, 0.01 당량)을 첨가하여 80℃에서 10분 교반한 후, 2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴(10 g, 39.35 mmol)의 THF용액을 첨가하였다. 거기에 브로모초산에틸(11.07 ㎖, 1.6 당량)을 1시간에 걸쳐 첨가한 후, 추가로 30분 교반하였다. 반응액에 4 M 염산을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(오렌지색 유상물, 9.74 g, 72%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00726
HPLC 유지시간: 2.64분(분석조건 S)
[실시예 470]
화합물 K4
4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-(4-시아노-2-니트로-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00727
4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르(화합물 K3, 10.3 g, 30.01 mmol)를 DMF(80 mL)에 용해하고, 탄산세슘(24.4 g, 2.5 등량), 4-클로로-3-니트로-벤조니트릴(7.12 g, 1.3 등량)을 첨가하여, 45℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 1 N 염산 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축에 의해, 조생성물로서 표제 화합물(황색 유상물)을 얻었다.
LCMS: m/z 489, 491 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.85, 3.20분(분석조건 S)
[실시예 471]
화합물 K5
2-[1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00728
상기에서 합성한 4-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-2-(4-시아노-2-니트로-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르(화합물 K4)를 THF(140 mL)와 물(70 mL)에 용해하고, Na2S2O4(26.13 g, 5.0 등량)를 첨가하여, 50℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 포화식염수에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 1 M 탄산칼륨 수용액, 이어서 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MeCN(80 mL)으로의 정석에 의해 정제하여, 표제 화합물(황색 고체, 8.20 g, 62%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00729
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 S)
[실시예 472]
화합물 K6
8-브로모-9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00730
오산화인-메탄설폰산(12 mL)에, 2-[1-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-6-시아노-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 K5, 1.0 g, 2.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 MeCN(20 mL)으로 희석한 후에, 반응액을 물(20 mL)에 붓고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 표제 화합물(황색 고체, 763 ㎎, 85%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00731
HPLC 유지시간: 2.58분(분석조건 S)
[실시예 473]
화합물 K7-1
9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00732
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K6과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.37분(분석조건 S)
[실시예 474]
화합물 K7-2
9-메톡시-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00733
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K6과 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00734
HPLC 유지시간: 1.33분(분석조건 S)
[실시예 475]
화합물 K7-3
9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00735
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K6과 피페라진으로부터, 표적 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 401 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 476]
화합물 K7-4
9-메톡시-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00736
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K6과 모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 S)
[실시예 477]
화합물 K8
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00737
화합물 B3-32와 동일한 조건으로, 화합물 K7-3과 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00738
HPLC 유지시간: 1.45분(분석조건 S)
[실시예 478]
화합물 K9-1
9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00739
화합물 K7-1을 합성할 때의 부생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.22분(분석조건 S)
[실시예 479]
화합물 K9-2
9-히드록시-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00740
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K7-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00741
Figure 112011103820437-pct00742
HPLC 유지시간: 1.20분(분석조건 S)
[실시예 480]
화합물 K9-3
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00743
화합물 E3-2와 동일한 조건으로, 화합물 K8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00744
HPLC 유지시간: 1.31분(분석조건 S)
[실시예 481]
화합물 K9-4
9-히드록시-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00745
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K7-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 388 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.67분(분석조건 S)
[실시예 482]
화합물 K10-1
9-이소프로폭시-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00746
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-2와 2-브로모프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00747
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 S)
[실시예 483]
화합물 K10-2
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00748
화합물 A7-17과 동일한 조건으로, 화합물 K9-3과 2-요오도프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00749
Figure 112011103820437-pct00750
HPLC 유지시간: 1.65분(분석조건 S)
[실시예 484]
화합물 K10-3
9-(2-메톡시-에톡시)-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00751
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-4와 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00752
Figure 112011103820437-pct00753
HPLC 유지시간: 3.23분(분석조건 W)
[실시예 485]
화합물 K10-4
9-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00754
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-4와 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 490 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.16분(분석조건 W)
[실시예 486]
화합물 K10-5
6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-9-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00755
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-4와 3-메실옥시테트라히드로푸란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 458 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.20분(분석조건 W)
[실시예 487]
화합물 K10-6
9-이소프로폭시-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00756
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-4와 2-브로모프로판으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00757
Figure 112011103820437-pct00758

[실시예 488]
화합물 K10-7
9-(2-히드록시-에톡시)-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00759
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K9-4와 2-브로모에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00760

[실시예 489]
화합물 L2-1
(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)- 초산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00761
(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-초산에틸에스테르(화합물 L1-1, 3.0 g, 14.27 mmol)를 DMF(70 mL)에 용해하고, 2-요오도프로판(2.9 mL, 2.0 등량), 탄산칼륨(3.94 g, 2.0 등량)을 첨가하여, 80℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(황색 유상물, 2.61 g, 73%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00762
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 S)
[실시예 490]
화합물 L2-2
(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)- 초산 이소프로필 에스테르
Figure 112011103820437-pct00763
(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-초산(화합물 L1-2, 1.5 g, 8.23 mmol)을 DMF(30 mL)에 용해하고, 2-요오도프로판(3.3 mL, 4.0 등량), 탄산칼륨(4.55 g, 4.0 등량)을 첨가하여, 80℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(황색 유상물, 1.21 g, 55%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00764
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 S)
[실시예 491]
화합물 L3-1
2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00765
화합물 K2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00766
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 S)
[실시예 492]
화합물 L3-2
2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 이소프로필 에스테르
Figure 112011103820437-pct00767
화합물 K2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L2-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00768
Figure 112011103820437-pct00769
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 S)
[실시예 493]
화합물 L4
2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산
Figure 112011103820437-pct00770
2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(화합물 L3-1, 1.45 g, 5.17 mmol)를 THF(13 mL), EtOH(13 mL)에 용해하고, 1 N 수산화나트륨 수용액(10.3 mL, 2.0 등량)을 첨가하여, 80℃에서 하루 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하였다. 수층을 1 N 염산 수용액으로 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(백색 고체, 1.10 g, 84%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00771
Figure 112011103820437-pct00772
HPLC 유지시간: 1.83분(분석조건 S)
[실시예 494]
화합물 L5
4-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00773
2-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산(화합물 L4, 1.4 g, 5.55 mmol)에, 염화티오닐(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 감압 농축에 의해, 미반응의 염화티오닐을 증류 제거하여, 대응하는 산 염화물을 얻었다.
MeCN(40 mL)에 말론산 모노에틸에스테르 칼륨염(1.98 g, 2.1 등량), 트리에틸아민(2.47 mL, 3.2 등량), 염화마그네슘(1.32 g, 2.5 등량)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응액에, 상기에서 합성한 산 염화물의 MeCN(15 mL)용액을 적하하고, 적하 종료 후 실온에서 하루 교반하였다. 감압 농축에 의해, MeCN을 증류 제거한 후에, 잔사에 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(황색 유상물, 1.45 g, 81%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00774
Figure 112011103820437-pct00775
HPLC 유지시간: 2.45, 3.03분(분석조건 S)
[실시예 495]
화합물 L6
2-(4-시아노-2-니트로-페닐)-4-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00776
화합물 K4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00777
Figure 112011103820437-pct00778
HPLC 유지시간: 2.85, 3.10분(분석조건 S)
[실시예 496]
화합물 L7
6-시아노-2-[1-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00779
화합물 K5의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00780
HPLC 유지시간: 2.82분(분석조건 S)
[실시예 497]
화합물 L8-1
9-히드록시-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00781
6-시아노-2-[1-(4-이소프로폭시-3-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 L7, 1.25 g, 2.97 mmol)를 MeCN(18 mL)에 용해하고, 메탄설폰산(3.75 mL)을 첨가하여, 50℃에서 8시간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 표제 화합물(황색 고체, 185 ㎎, 19%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00782
HPLC 유지시간: 1.73분(분석조건 S)
[실시예 498]
화합물 L8-2
9-이소프로폭시-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00783
화합물 L8-1 합성시의 여액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(적색 비정질, 830 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00784
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 S)
[실시예 499]
화합물 L9
8-히드록시-9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00785
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L8-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00786
HPLC 유지시간: 2.20분(분석조건 S)
[실시예 500]
화합물 L10-1
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00787
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L9와 1-시클로부틸피페리딘-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00788
Figure 112011103820437-pct00789

[실시예 501]
화합물 L10-2
8-((R)-1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00790
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 L9와 (S)-1-시클로부틸피롤리딘-3-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00791
Figure 112011103820437-pct00792

[실시예 502]
화합물 M1
7-메톡시-3,4-디히드로-2H-스피로[시클로펜탄-1,1'-나프탈렌]-2-온
Figure 112011103820437-pct00793
7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 0.5 g, 2.84 mmol)의 THF(300 ㎖)용액에 0℃에서 수소화나트륨(36.4 ㎎, 2.2 당량)을 첨가하여 20분 교반한 후, 1,4-디브로모부탄(0.74 ㎖, 1.2 당량)을 적하하여 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(황색 고체, 0.31 g, 47%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00794
Figure 112011103820437-pct00795

[실시예 503]
화합물 M2
3-브로모-8-메톡시-5,11-디히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]
Figure 112011103820437-pct00796
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M1과 (3-브로모-페닐)-히드라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 380,382 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 Y)
[실시예 504]
화합물 M3
3-브로모-8-메톡시스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]-11(5H)-온
Figure 112011103820437-pct00797
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M2로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00798

[실시예 505]
화합물 M4
8-메톡시-11-옥소-5,11-디히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00799
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00800
Figure 112011103820437-pct00801

[실시예 506]
화합물 M5
8-히드록시-11-옥소-5,11-디히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00802
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00803

[실시예 507]
화합물 M6-1
(S)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-11-옥소-5,11-디히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00804
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M5와 톨루엔-4-설폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 508]
화합물 M6-2
(R)-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-11-옥소-5,11-디히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,1'-시클로펜탄]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00805
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 M6-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 403 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.88분(분석조건 U)
[실시예 509]
화합물 N1
7-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피란]-2-온
Figure 112011103820437-pct00806
7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 20 g, 0.11 mol)의 THF(300 ㎖)용액에 0℃에서 수소화나트륨(9.9 g, 3.7 당량)을 첨가하여 10분 교반한 후, 1-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-에탄(19 ㎖, 12 당량)을 적하하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 2회 추출하여 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 13 g, 51%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00807

[실시예 510]
화합물 N2-1, 화합물 N2-2
3-브로모-8-메톡시-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]
1-브로모-8-메톡시-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]
Figure 112011103820437-pct00808
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N1로부터 표제 화합물을 혼합물로서 얻었다.
[실시예 511]
화합물 N3
3-브로모-8-메톡시-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-11(5H)-온
Figure 112011103820437-pct00809
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00810
Figure 112011103820437-pct00811

[실시예 512]
화합물 N4
8-메톡시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00812
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00813
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 U)
[실시예 513]
화합물 N5
8-히드록시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00814
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00815
HPLC 유지시간: 2.37분(분석조건 U)
[실시예 514]
화합물 N6-1-1
(S)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00816
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 N6-2와 (S)-2,2-디메틸-4-p-톨릴옥시메틸-[1,3]디옥솔란으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 459 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 Y)
[실시예 515]
화합물 N6-1-2
(R)-8-(2,3-디히드록시프로폭시)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00817
화합물 A7-14-2와 동일한 조건으로, 화합물 N6-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 S)
[실시예 516]
화합물 N6-2
11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00818
화합물 A7-1, A8-1과 동일한 조건으로, 화합물 N5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 428 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.38분(분석조건 S)
[실시예 517]
화합물 N6-3
8-(3-모르폴리노에톡시)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00819
화합물 A8-17과 동일한 조건으로, 화합물 N5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 458 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.33분(분석조건 S)
[실시예 518]
화합물 N6-4
8-(3-모르폴리노프로폭시)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00820
화합물 A8-17과 동일한 조건으로, 화합물 N5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 472 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.41분(분석조건 S)
[실시예 519]
화합물 N6-5
3-시아노-8-[2-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-설폰산 디메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00821
화합물 A8-17과 동일한 조건으로, 화합물 N5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 S)
[실시예 520]
화합물 N6-6
8-(1-에틸피페리딘-4-일옥시)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00822
화합물 A7-1과 동일한 조건으로, 화합물 N6-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00823
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 S)
[실시예 521]
화합물 N7
트리플루오로메탄설폰산 3-시아노-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일
Figure 112011103820437-pct00824
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 477 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.58분(분석조건 Y)
[실시예 522]
화합물 N8-1
11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00825
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N7과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 481 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 U)
[실시예 523]
화합물 N8-2
8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00826
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N7과 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 497 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.70분(분석조건 U)
[실시예 524]
화합물 O1
6-브로모-7-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[나프탈렌-1,4'-피란]-2-온
Figure 112011103820437-pct00827
화합물 E1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 N1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00828

[실시예 525]
화합물 O2
9-브로모-8-메톡시-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00829
화합물 E2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O1로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 526]
화합물 O3
9-브로모-8-메톡시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00830
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00831
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 U)
[실시예 527]
화합물 O4
9-플루오로-8-메톡시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00832
화합물 O5-3의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.29분(분석조건 S)
[실시예 528]
화합물 O5-1
9-플루오로-8-히드록시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00833
화합물 E3-2와 동일한 조건으로, 화합물 O4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 363 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 S)
[실시예 529]
화합물 O5-2
트리플루오로메탄설폰산 3-시아노-9-플루오로-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일
Figure 112011103820437-pct00834
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O5-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.47분(분석조건 Y)
[실시예 530]
화합물 O5-3
9-플루오로-11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00835
9-브로모-6-테트라히드로피란-8-피롤리디노피페리딘-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 O8-1, 90 ㎎, 0.161 mmol)의 THF(0.9 ㎖)용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 THF용액(2M-용액, 0.241 ㎖, 3 당량)을 첨가하여 30분 교반한 후, N-플루오로벤젠 설폰이미드(152 ㎎, 3 당량)의 THF(1 ㎖)용액을 적하하고, 실온으로 승온하여 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 고속액체크로마토그래피로 정제하여, 목적물(백색 고체, 0.44 ㎎, 0.5%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00836
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 U)
[실시예 531]
화합물 O5-4
8-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-9-플루오로-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00837
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O5-2와 1-시클로부틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.97분(분석조건 U)
[실시예 532]
화합물 O6-1
9-브로모-8-히드록시-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00838
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 423,425 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 U)
[실시예 533]
화합물 O6-2
트리플루오로메탄설폰산 9-브로모-3-시아노-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일
Figure 112011103820437-pct00839
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 555, 557 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.13분(분석조건 U)
[실시예 534]
화합물 O7-1
9-브로모-11-옥소-8-(피페라진-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00840
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-2와 피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 491, 493 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 535]
화합물 O7-2
4-(9-브로모-3-시아노-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일)피페라진-1-카르복실산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00841
9-브로모-11-옥소-8-(피페라진-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴(화합물 O7-1, 250 ㎎, 0.509 mmol)과 탄산 모노-tert-부틸 에스테르 무수물(122 ㎎, 0.560 mmol)의 디클로로메탄용액(5 mL)에 트리에틸아민(0.21 mL, 1.53 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 백색 고체의 목적물(212 ㎎, 70%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00842
HPLC 유지시간: 3.23분(분석조건 T)
[실시예 536]
화합물 O7-3
4-(3-시아노-11-옥소-9-(프로파-1-이닐)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일)피페라진-1-카르복실산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct00843
화합물 O9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O7-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.92분(분석조건 Y)
[실시예 537]
화합물 O7-4
11-옥소-8-(피페라진-1-일)-9-(프로파-1-이닐)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00844
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O7-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: 451 m/z [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.87분(분석조건 U)
[실시예 538]
화합물 O7-5
4-(3-시아노-9-에티닐-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일)피페라진-1-카르복실산 tert -부틸
LCMS: m/z 537 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.82분(분석조건 Y)
[실시예 539]
화합물 O8-1
9-브로모-11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00846
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-2와 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 559, 561 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 U)
[실시예 540]
화합물 O8-2
9-브로모-8-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00847
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-2와 1-시클로부틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 547 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.61분(분석조건 S)
[실시예 541]
화합물 O8-3
9-브로모-8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00848
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-2와 4-피페리딘-4-일-모르폴린으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 575, 577 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 U)
[실시예 542]
화합물 O8-4
9-브로모-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00849
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O7-1과 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 547, 549 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 543]
화합물 O8-5
9-브로모-8-(4- tert -부틸피페라진-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00850
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O6-2와 1-tert-부틸피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: 547, 549 m/z [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.07분(분석조건 U)
[실시예 544]
화합물 O9-1
11-옥소-9-(프로파-1-이닐)-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00851
9-브로모-11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴(화합물 O8-1, 100 ㎎, 0.170 mmol), 트리부틸(1-프로피닐)주석(0.082 mL, 0.268 mmol), 비스(아세토니트릴) 디클로라이드 팔라듐(II)(2.64 ㎎, 0.00895 mmol), X-Phos(12.8 ㎎, 0.0269 mmol), 탄산세슘(262.4 ㎎, 0.806 mmol)을 아세토니트릴(1 mL)에 현탁시키고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘 상 건조시켰다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 목적물(엷은 황색 고체, 3.8 ㎎, 4.1%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00852
Figure 112011103820437-pct00853
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 U)
[실시예 545]
화합물 O9-2
9-에티닐-11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00854
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 505 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 U)
[실시예 546]
화합물 O9-3
11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3,9-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00855
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: 506 m/z [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.87분(분석조건 U)
[실시예 547]
화합물 O9-4
9-(3-히드록시-3-메틸부타-1-이닐)-11-옥소-8-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00856
화합물 E4-2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 563 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 U)
[실시예 548]
화합물 O9-5
8-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-11-옥소-9-(프로파-1-이닐)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00857
화합물 O9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00858
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 U)
[실시예 549]
화합물 O9-6
8-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-9-에티닐-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00859
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00860
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 U)
[실시예 550]
화합물 O9-7
8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-9-(프로파-1-이닐)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00861
화합물 O9-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00862
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 U)
[실시예 551]
화합물 O9-8
9-에티닐-8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00863
화합물 F5-43의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O8-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 521 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 U)
[실시예 552]
화합물 O9-9
8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-11-옥소-9-(프로파-1-이닐)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00864
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O7-4와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 507 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.43분(분석조건 S)
[실시예 553]
화합물 O10-1-1
4-(3-시아노-9-에틸-11-옥소-2',3',5,5a,5',6',11,11a-옥타히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-8-일)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸
Figure 112011103820437-pct00865
화합물 B3-13-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O7-5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 541 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.08분(분석조건 S)
[실시예 554]
화합물 O10-1-2
9-에틸-11-옥소-8-(피페라진-1-일)-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00866
화합물 A8-1의 합성과 동일한 조건으로, 화합물 O10-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.42분(분석조건 S)
[실시예 555]
화합물 O10-2
9-에틸-8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00867
화합물 B3-13-1의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 O9-8로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00868
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 S)
[실시예 556]
화합물 O10-3
9-에틸-8-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00869
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O10-1-2와 옥세탄-3-온으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00870
HPLC 유지시간: 1.42분(분석조건 S)
[실시예 557]
화합물 O10-4
8-(4-시클로부틸피페라진-1-일)-9-에틸-11-옥소-2',3',5,5',6',11-헥사히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00871
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 O10-1-2와 시클로부타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 S)
[실시예 558]
화합물 P1(중간체)
8-메톡시-6,6-디메틸-2-니트로-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct00872
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A2와 4-니트로페닐히드라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 323 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.08분(분석조건 W)
[실시예 559]
화합물 P2(중간체)
8-메톡시-6,6-디메틸-2-니트로-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00873
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 P1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00874
HPLC 유지시간: 3.55분(분석조건 W)
[실시예 560]
화합물 P3(중간체)
8-히드록시-6,6-디메틸-2-니트로-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00875
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 P2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 323 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.11분(분석조건 W)
[실시예 561]
화합물 P4(중간체)
4-(6,6-디메틸-2-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00876
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 P3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00877
Figure 112011103820437-pct00878
HPLC 유지시간: 4.17분(분석조건 W)
[실시예 562]
화합물 P5
2-아미노-6,6-디메틸-8-(피페리딘-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00879
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 P6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00880
HPLC 유지시간: 4.17분(분석조건 W)
[실시예 563]
화합물 P6(중간체)
4-(2-아미노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00881
4-(6,6-디메틸-2-니트로-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(화합물 P4, 103 ㎎, 0.204 mmol)의 에탄올(8 ㎖)현탁액에, 철가루(228 ㎎, 20 당량), 염화암모늄(109 ㎎, 10 당량), 증류수(4 ㎖)를 첨가하고, 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응종료 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(115 ㎎, 57%)을 얻었다.
LCMS: m/z 476 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.82분(분석조건 W)
[실시예 564]
화합물 P7(중간체)
4-(2-메탄설포닐아미노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00882
4-(2-아미노-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(화합물 P6, 50 ㎎, 0.105 mmol)의 피리딘(2 ㎖)용액에, 메실 클로라이드(9 ㎕, 1.2 당량)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 감압 농축하여 미정제물로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 554 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.60분(분석조건 W)
[실시예 565]
화합물 P8
N-[6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-2-일]-메탄설폰아미드
Figure 112011103820437-pct00883
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 P7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00884
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 W)
[실시예 566]
화합물 Q3(중간체)
2-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00885
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A2와 3-시아노-4-플루오로페닐히드라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.13분(분석조건 W)
[실시예 567]
화합물 Q4(중간체)
2-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00886
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Q3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00887
HPLC 유지시간: 3.61분(분석조건 W)
[실시예 568]
화합물 Q5(중간체)
2-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00888
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Q4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.16분(분석조건 W)
[실시예 569]
화합물 Q6(중간체)
4-(3-시아노-2-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸에스테르
Figure 112011103820437-pct00889
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Q5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 504 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.25분(분석조건 W)
[실시예 570]
화합물 Q7
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00890
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Q5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00891
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 W)
[실시예 571]
화합물 Q8
2-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페리딘-4-일옥시)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00892
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Q6으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00893
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 W)
[실시예 572]
화합물 R2
2-플루오로-3-히드라지닐벤조니트릴
Figure 112011103820437-pct00894
3-아미노-2-플루오로-벤조니트릴(100 ㎎, 0.735 mmol)을 물(0.94 mL)에 용해시키고, 농염산(0.74 mL)을 0℃에서 첨가한 후에, 아질산나트륨(61 ㎎, 0.882 mmol)의 수용액(0.294 mL)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화주석(321 ㎎, 1.69 mmol)의 농염산용액(0.94 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 수산화나트륨 수용액으로 반응액을 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 목적물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 573]
화합물 R3
4-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00895
화합물 E2-1의 합성과 동일한 조건으로, 화합물 A2와 화합물 R2로부터, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
[실시예 574]
화합물 R4
4-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00896
화합물 A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 335 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 U)
[실시예 575]
화합물 R5
4-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00897
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 321 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.32분(분석조건 U)
[실시예 576]
화합물 R6
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-4-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00898
화합물 A7-17과 동일한 조건으로, 화합물 R5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.51분(분석조건 S)
[실시예 577]
화합물 R7
트리플루오로메탄설폰산 3-시아노-4-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일
Figure 112011103820437-pct00899
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.82분(분석조건 Y)
[실시예 578]
화합물 R8-1
4-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00900
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R7과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 U)
[실시예 579]
화합물 R8-2
4-플루오로-8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00901
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R7로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 431 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.07분(분석조건 U)
[실시예 580]
화합물 R9-1
8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-4-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00902
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R5와 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터, 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 581]
화합물 R9-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00903
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 R9-1로부터 표제 화합물(9.9 ㎎,80%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 395 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 C)
[실시예 582]
화합물 S1-1
3-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00904
화합물 A3-1, A4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A2, (3-클로로페닐)-히드라진 염산염으로부터, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 583]
화합물 S1-2
3-클로로-8-메톡시-2,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00905
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 99.1 ㎎, 0.485 mmol) 및 (3-클로로-4-메틸-페닐)히드라진 염산염(100.4 ㎎, 1.1 등량)을 TFA(1 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 80℃에서 10분간 마이크로파를 조사하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 THF(2 mL) 및 물(0.2 mL)에 용해하고, DDQ(125.7 ㎎, 1.1 등량)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 헥산 및 초산에틸의 혼합용매를 첨가하고, 건식 실리카겔 칼럼으로 원점 성분을 제거하여, 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(19.4 ㎎, 12%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00906
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 F)
[실시예 584]
화합물 S1-3
3-클로로-4-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00907
화합물 A3-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A2와 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-히드라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 344, 346 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 S)
[실시예 585]
화합물 S1-4
9-브로모-3-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00908
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 E1, 0.2 g, 0.71 mmol) 및 3-클로로페닐히드라진 염산염(0.17 g, 1.3 당량)을 초산(0.5 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 90℃에서 8시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 10% 함수 THF(3 mL)에 용해하고, 실온에서 DDQ(227 ㎎, 3 등량)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 THF/디에틸에테르 1:1의 혼합액을 첨가하고, 0.5 N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 황산 소다로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 헥산/디에틸에테르 1:1의 혼합액으로 세정하여, 표제 화합물(갈색 분말, 86 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 404,406,408 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.02분(분석조건 C)
[실시예 586]
화합물 S2-1
3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00909
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 S1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 312 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.18분(분석조건 H)
[실시예 587]
화합물 S2-2
3-클로로-8-히드록시-2,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00910
3-클로로-8-메톡시-2,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S1-2, 18.9 ㎎, 0.0556 mmol) 및 염화피리디늄(220 ㎎, 34 등량)을 185℃에서 2.5시간 교반하였다. 방랭 후, 물 및 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축에 의해, 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 588]
화합물 S2-3
3-클로로-4-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00911
3-클로로-4-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S1-3, 220.0 ㎎, 0.640 mmol)과 염화피리디늄(800 ㎎, 6.922 mmol)을 혼합하고, 160℃로 가열하여 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 석출된 흑색 고체를 여과하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(139.4 ㎎, 66%)을 얻었다.
LCMS: m/z 330 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.60분(분석조건 F)
[실시예 589]
화합물 S2-4
9-브로모-3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00912
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 S1-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 390,392,394 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 C)
[실시예 590]
화합물 S3
3-클로로-8-(2-디에틸아미노에톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온( CH5263231 -000)
Figure 112011103820437-pct00913
3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S2-1, 10 ㎎, 0.03207 mmol)을 DMF(0.1 mL)에 용해하고, (2-클로로에틸)디에틸아민(5.5 ㎎, 0.03207 mmol), 탄산세슘(20.9 ㎎, 0.06414 mmol)을 첨가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(11.6 ㎎, 76%)을 얻었다.
LCMS: m/z 411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.49분(분석조건 H)
[실시예 591]
화합물 S4
3-클로로-2,6,6-트리메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00914
화합물 S2-2의 조생성물을 트리페닐포스핀(18.9 ㎎,1.3 등량) 및 [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올(17 ㎎, 1.2 등량)의 THF용액(0.2 mL)과 함께, 질소 분위기하 THF(0.4 mL)에 용해하고, DEAD(40% 톨루엔용액, 0.0031 mL, 1.2 등량)를 첨가하여, 실온에서 40분간 및 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 트리페닐포스핀(18.9 ㎎, 1.3 등량) 및 DEAD(40% 톨루엔용액, 0.002 mL, 0.8 등량)를 첨가하여 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-3-클로로-2,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온의 조정제물(12.6 ㎎)을 얻었다.
이것을 질소 분위기하 THF(0.15 mL) 및 메탄올(0.03 mL)에 용해하고, 0.5 M 황산(0.05 mL)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 방랭 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 탄산수소나트륨(8.4 ㎎) 및 물을 첨가하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물(백색 고체, 5.3 ㎎, 22%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00915
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 F)
[실시예 592]
화합물 S5
3-클로로-8-에톡시-4-플루오로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00916
화합물 S6을 합성할 때의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 358 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.16분(분석조건 F)
[실시예 593]
화합물 S6
3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4-플루오로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00917
3-클로로-4-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S2-3, 20.0 ㎎, 0.061 mmol)을 THF(0.25 mL)에 용해하고, ((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(9.8 μL, 0.079 mmol), 트리페닐포스핀(20.7 ㎎, 0.079 mmol), 아조디카르복실산디에틸(35.9 ㎕, 0.079 mmol)을 첨가하여 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 중간체 3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-4-플루오로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온을 얻었다. 이것을 THF(0.10 mL) 및 MeOH(0.08 ㎖)에 용해하고, 황산(0.5 M, 0.045 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 황색 고체를 염화메틸렌/헥산용매로 세정하여, 여과함으로써 표제 화합물(4.3 ㎎, 18%)을 얻었다.
LCMS: m/z 404 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.34분(분석조건 F)
[실시예 594]
화합물 S7-1
3-클로로-9-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00918
질소 분위기하, 9-브로모-3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S2-4, 76 ㎎, 0.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(69 ㎎, 1.3 등량)에 THF(2 ㎖)를 첨가하고, ((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(35 ㎎, 1.3 등량) 및 아조디카르복실산디에틸 톨루엔용액 2.19 규정(118 μL, 1.3 등량)을 적하하여, 50℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 식염수로 세정하여, 황산 소다로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/디클로로메탄)로 정제하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 표제 화합물(갈색 분말, 53 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 504,506,508 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.17분(분석조건 C)
[실시예 595]
화합물 S7-2
9-브로모-3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00919
3-클로로-9-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S7-1, 56 ㎎,0.11 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 1 N 염산(0.2 ㎖)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하여, 석출된 고체를 여과하여 모아, 표제 화합물(백색 분말, 26 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 464,466,468 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 C)
[실시예 596]
화합물 S7-3
3-클로로-9-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00920
질소 분위기하, 9-브로모-3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S2-4, 112 ㎎, 0.29 mmol) 및 트리페닐포스핀(227 ㎎, 3 등량)에 THF(2 ㎖)를 첨가하고, ((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(114 ㎎, 3 등량) 및 아조디카르복실산디에틸 톨루엔용액 2.19 규정(0.4 mL, 3 등량)을 적하하여, 40℃에서 질소 분위기하 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(백색 분말, 100 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 504,506,508 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.15분(분석조건 C)
[실시예 597]
화합물 S7-4
9-브로모-3-클로로-8-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00921
화합물 S7-2와 동일한 조건으로, 화합물 S7-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 464,466,468 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 C)
[실시예 598]
화합물 S8-1
9-히드록시-3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00922
9-브로모-3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S7-1, 30 ㎎, 0.06 mmol)을 물·디옥산 1:1의 혼합용매(0.5 mL)에 용해하고, 트리스(벤질리덴 아세톤 2팔라듐)클로로포름 착체(3.1 ㎎, 0.05 당량), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(2.5 ㎎, 0.1 당량), KOH(0.5 규정 수용액 180 μL, 1.5 당량)을 첨가하여, 60℃에서 12시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(백색 고체, 4.6 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 442,444 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.78분(분석조건 C)
[실시예 599]
화합물 S8-2
3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-9-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00923
화합물 S7-2와 동일한 조건으로, 화합물 S8-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 402,404 [M+H]+
HPLC 유지시간: 0.90분(분석조건 I)
[실시예 600]
화합물 S9-1
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-9-(1H-테트라졸-5-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00924
9-브로모-3-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S1-4, 150 ㎎, 0.37 mmol)을 NMP에 용해하고, CuCN(100 ㎎, 3 당량)을 첨가하여, 마이크로파 조사하, 210℃에서 1.5시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 물, 및 초산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DMF(1 ㎖)에 용해하고, 아지드화 소다(100 ㎎, 8 당량), 염화암모늄(5 ㎎)을 첨가하여 봉관(封管) 중 120℃에서 24시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 불용물을 여과하여 모아, HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(6.5 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.22분(분석조건 C)
[실시예 601]
화합물 S9-2
3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-9-(1H-테트라졸-5-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00925
화합물 S9-1을 합성할 때의 합성 중간체로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 380, 382 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 C)
[실시예 602]
화합물 S10
3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00926
9-브로모-3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S7-1, 50 ㎎, 0.1 mmol), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 디클로라이드(2.6 ㎎, 0.01 등량), 탄산세슘(195 ㎎, 6 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(14.3 ㎎, 0.03 당량)의 혼합물에 아세토니트릴(2 mL)을 첨가하여, 80℃에서 12시간 교반하였다. 감압 농축하여 얻어진 타르상 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(갈색 분말, 105 ㎎)을 얻었다.
얻어진 3-클로로-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-9-(3-히드록시-3-메틸-부타-1-이닐)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(20 ㎎, 0.04 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해하고, 1 N 염산(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 염화메틸렌으로 세정함으로써, 표제 화합물(엷은 황색 분말, 5.2 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 468,470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 C)
[실시예 603]
화합물 S11-1
3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00927
3-클로로-9-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 S7-2, 17 ㎎, 37 μmol)을 DMA에 용해하고, CuCN(17 ㎎, 5 당량)을 첨가하여, 마이크로파 조사하, 220℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 HPLC로 정제함으로써, 표제 화합물(4 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 409,411 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.65분(분석조건 C)
[실시예 604]
화합물 S11-2
3-클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-9-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00928
화합물 S11-1 합성의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 337, 339 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 C)
[실시예 605]
화합물 T1-1
3-브로모-6,6-디메틸-8-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00929
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 (S)-테트라히드로-푸란-3-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.08분(분석조건 D)
[실시예 606]
화합물 T1-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-[(R)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00930
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 A)
[실시예 607]
화합물 T2-1
3-브로모-6,6-디메틸-8-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00931
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 (R)-테트라히드로-푸란-3-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC 유지시간: 6.12분(분석조건 H)
[실시예 608]
화합물 T2-2
6,6-디메틸-11-옥소-8-[(S)-(테트라히드로-푸란-3-일)옥시]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct00932
화합물 A5-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T2-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 D)
[실시예 609]
화합물 T3-1
3-브로모-6,6-디메틸-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00933
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 테트라히드로-피란-4-올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 440 [M+H]+
HPLC 유지시간: 8.07분(분석조건 H)
[실시예 610]
화합물 T3-2
3-브로모-5,6,6-트리메틸-8-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00934
화합물 A10-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T3-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC 유지시간: 6.88분(분석조건 H)
[실시예 611]
화합물 T4-1
3-브로모-6,6-디메틸-8-(2-페닐-[1,3]디옥산-5-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00935
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 5-페닐-[1,3]디옥산-2-올로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 518 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 D)
[실시예 612]
화합물 T4-2
3-브로모-8-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00936
화합물 A7-13-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T4-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.64분(분석조건 H)
[실시예 613]
화합물 T5-1
4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00937
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 539 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 D)
[실시예 614]
화합물 T5-2
4-(3-브로모-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00938
화합물 A10-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T5-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 553 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 D)
[실시예 615]
화합물 T5-3
3-브로모-5,6,6-트리메틸-8-(피페리딘-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00939
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T5-2로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 453 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 D)
[실시예 616]
화합물 T5-4
3-브로모-8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00940
화합물 A9-7의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T5-3과 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 531 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 D)
[실시예 617]
화합물 T5-5
8-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00941
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T5-3과 무수 초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 D)
[실시예 618]
화합물 T6-1
3-브로모-6,6-디메틸-8-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00942
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T6-2와 무수 트리플루오로초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 535 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 D)
[실시예 619]
화합물 T6-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-(피페리딘-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00943
3-브로모-6,6-디메틸-8-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T6-1, 28.0 ㎎, 52.3 μmol)을 THF(1.00 mL)와 메탄올(0.50 mL)에 용해하고, 수산화칼륨 수용액(1.00 mL, 20 wt%)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 클로로포름과 메탄올의 혼합용액으로 추출하여, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 3-브로모-6,6-디메틸-8-(피페리딘-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온을 조생성물로서 얻었다.
LCMS: m/z 439 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.83분(분석조건 D)
[실시예 620]
화합물 T6-3
3-브로모-8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00944
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T6-2와 메실 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 517 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.23분(분석조건 D)
[실시예 621]
화합물 T6-4
8-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-3-브로모-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00945
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T6-2와 무수 초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.27분(분석조건 D)
[실시예 622]
화합물 T7-1
3-브로모-8-이소프로폭시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00946
화합물 T4-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.18분(분석조건 F)
[실시예 623]
화합물 T7-2
3-브로모-8-이소프로폭시-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00947
화합물 A10-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T7-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.70분(분석조건 D)
[실시예 624]
화합물 T8-1
3-브로모-5,6,6-트리메틸-8-(2-페닐-[1,3]디옥산-5-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00948
화합물 A10-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T4-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 D)
[실시예 625]
화합물 T8-2
3-브로모-8-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00949
화합물 A7-13-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T4-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 444 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 D)
[실시예 626]
화합물 T9
N-[2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00950
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 (N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 D)
[실시예 627]
화합물 T10
3-브로모-6,6-디메틸-8-(옥세탄-3-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00951
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 톨루엔-4-설폰산 옥세탄-3-일 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 412 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 D)
[실시예 628]
화합물 T11
3-브로모-8-(4-히드록시-테트라히드로-푸란-3-일옥시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00952
질소 분위기하, 테트라히드로-푸로[3,4-d] [1,3,2]디옥사티올 2,2-디옥시드 (71.5 ㎎, 0.420 mmol)를 DMF(1.40 mL)에 용해하고, 3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A5-1, 50.0 ㎎, 0.140 mmol), 탄산세슘(228 ㎎, 0.700 mmol)을 첨가하여 80℃에서 15시간 교반하였다. 계속해서, 황산(0.10 mL, 18 M), THF(3.00 mL) 및 물(0.50 mL)을 첨가하여 실온에서 24시간, 60℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로 세정한 후, NH 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/THF)로 정제하여, 목적물(44.7 ㎎, 72%)을 얻었다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 D)
[실시예 629]
화합물 T12-1
초산 ( 2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-6-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-2-메톡시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct00953
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 메틸 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-글루코피라노시드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 658 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 D)
[실시예 630]
화합물 T12-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메톡시-테트라히드로-피란-2-일메톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00954
질소 분위기하, 초산 (2S,3R,4S,5R,6R)-4,5-디아세톡시-6-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-2-메톡시-테트라히드로-피란-3-일 에스테르(화합물 T12-1, 34.0 ㎎, 51.63 μmol)에 암모니아의 메탄올용액(2.50 mL, 2 M)을 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 목적물(25.7 ㎎, 94%)을 얻었다.
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.42분(분석조건 D)
[실시예 631]
화합물 T13-1
(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)- 초산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00955
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 브로모-초산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 D)
[실시예 632]
화합물 T13-2
(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)- 초산
Figure 112011103820437-pct00956
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.50분(분석조건 D)
[실시예 633]
화합물 T13-3
2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-N-(3-에틸-3-히드록시-펜틸)-아세트아미드
Figure 112011103820437-pct00957
질소 분위기하, (3-아지드-1,1-디에틸-프로폭시)-트리메틸-실란(16.6 ㎎, 72.42 μmol)을 톨루엔(0.48 mL)에 용해하고, 3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-초산(20.0 ㎎, 48.28 μmol)과 분자체 4Å을 첨가하여 실온에서 5분간 교반한 후, 트리메틸포스핀(10.2 μL, 96.56 μmol)을 첨가하여 80℃에서 22시간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 목적물(0.7 ㎎, 3%)을 얻었다.
LCMS: m/z 527 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.93분(분석조건 D)
[실시예 634]
화합물 T13-4
4-[2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸]-피페라진-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00958
화합물 A9-10의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-2와 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 582 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.32분(분석조건 D)
[실시예 635]
화합물 T13-5
3-브로모-6,6-디메틸-8-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온 염산염
Figure 112011103820437-pct00959
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.75분(분석조건 D)
[실시예 636]
화합물 T13-6
3-브로모-8-[2-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00960
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-5와 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 560 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 D)
[실시예 637]
화합물 T13-7
3-브로모-6,6-디메틸-8-{2-옥소-2-[4-(프로판-2-설포닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00961
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-5와 염화이소프로필설포닐로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 588 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.47분(분석조건 D)
[실시예 638]
화합물 T13-8
8-[2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00962
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-5와 무수 초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 524 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.85분(분석조건 D)
[실시예 639]
화합물 T13-9
3-브로모-6,6-디메틸-8-[2-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-2-옥소-에톡시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00963
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-5와 3-옥세탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 D)
[실시예 640]
화합물 T13-10
4-[2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-아세틸]-피페라진-1-설폰산 메틸아미드
Figure 112011103820437-pct00964
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T13-5와 2-옥소-옥사졸리딘-3-설폰산 메틸아미드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 575 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.29분(분석조건 A)
[실시예 641]
화합물 T14-1
4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00965
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 553 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.80분(분석조건 D)
[실시예 642]
화합물 T14-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온 염산염
Figure 112011103820437-pct00966
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 D)
[실시예 643]
화합물 T14-3
3-브로모-6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00967
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-2와 3-옥세타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct00968
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 A)
[실시예 644]
화합물 T14-4
8-(1-아세틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00969
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-2와 무수 초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 A)
[실시예 645]
화합물 T14-5
3-브로모-8-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00970
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-2와 메탄설포닐 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 531 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 D)
[실시예 646]
화합물 T14-6
3-브로모-6,6-디메틸-8-[1-(프로판-2-설포닐)-피페리딘-4-일메톡시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00971
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-2와 염화이소프로필설포닐로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 559 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.58분(분석조건 D)
[실시예 647]
화합물 T14-7
3-[4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-피페리딘-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00972
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-2와 3-옥소-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 608 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.29분(분석조건 A)
[실시예 648]
화합물 T14-8
8-(1-아제티딘-3-일-피페리딘-4-일메톡시)-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00973
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-7로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 A)
[실시예 649]
화합물 T14-9
3-브로모-8-[1-(1-메탄설포닐-아제티딘-3-일)-피페리딘-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00974
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-8과 메실 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 586 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.06분(분석조건 A)
[실시예 650]
화합물 T14-10
8-[1-(1-아세틸-아제티딘-3-일)-피페리딘-4-일메톡시]-3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00975
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T14-8과 무수 초산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 A)
[실시예 651]
화합물 T15-1
4-[2-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00976
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 N-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘에탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 567 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.29분(분석조건 D)
[실시예 652]
화합물 T15-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-(2-피페리딘-4-일-에톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00977
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T15-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 D)
[실시예 653]
화합물 T15-3
3-브로모-6,6-디메틸-8-[2-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-에톡시]-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00978
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T15-2와 3-옥세탄으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 523 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.28분(분석조건 D)
[실시예 654]
화합물 T16-1
4-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00979
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A5-1과 3-히드록시-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 595 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.08분(분석조건 A)
[실시예 655]
화합물 T16-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-(1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데카-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00980
화합물 A8-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T16-1로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.99분(분석조건 A)
[실시예 656]
화합물 T16-3
3-브로모-8-(8-메탄설포닐-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데카-4-일옥시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00981
화합물 A9-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T16-2와 메실 클로라이드로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 573 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.56분(분석조건 A)
[실시예 657]
화합물 T16-4
3-브로모-6,6-디메틸-8-(8-옥세탄-3-일-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데카-4-일옥시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00982
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T16-2와 3-옥세타논으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 551 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.01분(분석조건 A)
[실시예 658]
화합물 T17-1
3,7,9-트리브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00983
질소 분위기하, 4-[1,3]디티안-2-일리덴-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(100 g, 0.332 mmol)를 디클로로메탄(2.50 mL)에 용해하고, 트리플루오로메탄설폰산(30.8 μL, 0.348 mmol)을 -20℃에서 첨가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 -70℃로 냉각한 후, 3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A5-1, 177 ㎎, 0.498 mmol)과 트리에틸아민(78.6 μL, 0.564 mmol)을 디클로로메탄(2.50 mL)에 용해한 용액을 적하한 후, 트리에틸아민 삼플루오르화 수소산염(262 μL, 1.610 mmol)과 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(460 ㎎, 1.610 mmol)을 첨가하여, -70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산) 및 아미노실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 목적물(42.0 ㎎, 25%)을 얻었다.
LCMS: m/z 511 [M+H]+
HPLC 유지시간: 6.34분(분석조건 B)
[실시예 659]
화합물 T17-2
3,7,9-트리브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00984
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 A17-1과 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 625 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.41분(분석조건 A)
[실시예 660]
화합물 T17-3
3,7,9-트리브로모-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00985
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 T17-2로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 585 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.44분(분석조건 A)
[실시예 661]
화합물 T18-1
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00986
3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 A5-1, 18.0 ㎎, 50.5 μmol)을 DMF(0.18 mL)에 용해하고, 톨루엔-4-설폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르(14.5 ㎎, 0.0505 mmol), 탄산칼륨(10.0 ㎎, 0.07575 mmol)을 첨가하여 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 예비 TLC(염화메틸렌/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(16.6 ㎎, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 470 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.01분(분석조건 F)
[실시예 662]
화합물 T18-2
3-브로모-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00987
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T18-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 430 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.72분(분석조건 H)
[실시예 663]
화합물 T19-1-1
3-브로모-8-메톡시-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00988
화합물 A10-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.84분(분석조건 D)
[실시예 664]
화합물 T19-1
3-브로모-8-히드록시-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00989
화합물 A6의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T19-1-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 370 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 D)
[실시예 665]
화합물 T19-2
3-브로모-8-(2-디에틸아미노에톡시)-6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00990
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A5-1로부터 표제 화합물(9.8 ㎎, 36%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.96분(분석조건 D)
[실시예 666]
화합물 T19-3
3-브로모-8-(2-디에틸아미노에톡시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00991
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T19-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 469 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.09분(분석조건 D)
[실시예 667]
화합물 T20
5-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-펜탄산
Figure 112011103820437-pct00992
화합물 A7-17의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A5-1과 메틸 5-브로모발레레이트를 반응시킨 후, 1N-NaOH(140 μL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-HCl(70 μL)을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔사를 예비 TLC(염화메틸렌:메탄올=15:1)로 정제하여, 7 ㎎(55%)을 얻었다.
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC 유지시간: 5.88분(분석조건 H)
[실시예 668]
화합물 T21
(R)-5-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시)-4-히드록시-펜탄산
Figure 112011103820437-pct00993
화합물 T20의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A5-1과 톨루엔-4-설폰산 (R)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸에스테르를 반응시켜서, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 471 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.57분(분석조건 H)
[실시예 669]
화합물 T22-0
[5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올
Figure 112011103820437-pct00994
THF(50 mL)에 실온에서 NaH(1.41 g, 0.032 mmol)를 첨가한 후, ((4R,5R)-5-히드록시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(5.0 g, 0.031 mmol)을 실온에서 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. TBSCl(5.11 g, 0.034 mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(8.21 g, 96%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00995

[실시예 670]
화합물 T22-1
3-브로모-8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00996
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A5-1과 [5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올(화합물 T22-0)로부터, 표제 화합물(704 ㎎, 80%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 614 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.00분(분석조건 F)
[실시예 671]
화합물 T22-1-1
3-브로모-8-((1R,5R)-5-히드록시메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct00997
질소 분위기하, 3-브로모-8-[(1R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T22-1, 50.3 ㎎, 0.0818 mmol)과 요오드화구리(I)(34 ㎎)의 DMF(0.4 mL) 현탁액에 나트륨 메톡시드(1 M 메탄올용액, 0.82 mL, 0.818 mmol)를 첨가하고, 외온 90℃에서 6시간 45분간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르 및 초산에틸을 첨가하고, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 농축 잔사에 디에틸에테르, 헥산, 초산에틸 및 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 계속해서 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 예비 TLC(Merck60 F254, 0.5 mm)로 정제{용리액:헥산/초산에틸(1:2)}하여, 표제 화합물(무색 유상물, 22.6 ㎎, 55%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct00998
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 C)
[실시예 672]
화합물 T22-1-2
초산 ( 3R,4R)-5-(3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct00999
화합물 T22-1-1 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물(백색 고체, 17.8 ㎎, 40%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01000
HPLC 유지시간: 3.00분(분석조건 C)
[실시예 673]
화합물 T22-2
3-브로모-6,6-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01001
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T22-1로부터 표제 화합물(2.83g,95%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.50분(분석조건 H)
[실시예 674]
화합물 T22-3
3-브로모-8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01002
화합물 B3-4의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T22-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 628 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.74분(분석조건 F)
[실시예 675]
화합물 T22-4
3-브로모-8-((2R,3R)-2,3-디히드록시-펜틸옥시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01003
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T22-3으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 475 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.86분(분석조건 H)
[실시예 676]
화합물 T22-5
{3-브로모-8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일}- 초산 메틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01004
질소 분위기하, 3-브로모-8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T22-1, 40.0 ㎎, 65.2 μmol)을 DMF(0.20 mL)에 용해하고, 브로모초산메틸(30.5 μL, 134.5 μmol), 수소화나트륨(4.5 ㎎, 132 μmol)을 0℃에서 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(44.5 ㎎, 85%)을 얻었다.
LCMS: m/z 686 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.35분(분석조건 D)
[실시예 677]
화합물 T22-6
{3-브로모-8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일}- 초산
Figure 112011103820437-pct01005
{3-브로모-8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일}-초산 메틸 에스테르(화합물 T22-5, 40 ㎎, 60.0 μmol)를 메탄올(120 ㎕)과 물(30 ㎕)의 혼합용매에 용해시켜, 수산화리튬 일수화물(10 ㎎, 240 μmol)을 첨가하고, 40℃에서 15분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로 정제하여, 목적물(35.2 ㎎, 96%)을 얻었다.
LCMS: m/z 672 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.41분(분석조건 D)
[실시예 678]
화합물 T22-7
[3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일]- 초산
Figure 112011103820437-pct01006
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T22-6으로부터 표제 화합물(6.2 ㎎,31%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 518 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.30분(분석조건 D)
[실시예 679]
화합물 T22-8
[3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일]- 초산 메틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01007
[3-브로모-6,6-디메틸-11-옥소-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-벤조[b]카르바졸-5-일]-초산(화합물 T22-6, 15.0 ㎎, 29.0 μmol)을 메탄올(0.30 mL)에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(0.10 mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로 정제하여, 목적물(15.2 ㎎, 96%)을 얻었다.
LCMS: m/z 532 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 D)
[실시예 680]
화합물 T23-1
3-브로모-5-((R)-1,2-디히드록시에틸)-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01008
화합물 T18-1, T18-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A5-1, 톨루엔-4-설폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 366 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.50분(분석조건 H)
[실시예 681]
화합물 T23-2
3-브로모-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01009
화합물 T18-1, T18-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 A4, 톨루엔-4-설폰산(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 366 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.50분(분석조건 H)
[실시예 682]
화합물 T24-1
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01010
질소 분위기하, 3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T18-1, 112.2 ㎎, 0.239 mmol)과 수소화나트륨(60%)(19 ㎎, 0.477 mmol)의 빙욕에서 냉각한 DMF(1 mL) 현탁액에 요오드화메틸(37 mL, 0.596 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반 후, 빙랭하에서 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 초산에틸/디에틸에테르/헥산으로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 계속해서 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 플래시 칼럼크로마토그래피{Merck Kieselgel60, 용리액:헥산/초산에틸(1:1)}로 정제하여, 표제 화합물(백색 고체, 107.3 ㎎, 93%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01011
HPLC 유지시간: 6.59분(분석조건 B)
[실시예 683]
화합물 T24-2
3-브로모-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01012
질소 분위기하, 3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-5,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T24-1, 15.5 ㎎, 0.0320 mmol)의 THF(0.15 mL)-MeOH(0.1 mL)용액에 실온에서 0.5 M 황산 수용액(128 μL, 0.0640 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 외온 55℃에서 2시간 교반 후, 실온으로 냉각하여 디에틸에테르, 계속해서 탄산수소나트륨(11 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르/초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(백색 고체, 11.9 ㎎, 84%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01013
Figure 112011103820437-pct01014
HPLC 유지시간: 4.65분(분석조건 B)
[실시예 684]
화합물 T25
3-브로모-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01015
화합물 A3-1, A4의 합성법과 동일한 조건으로, 3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온으로부터, 표제 화합물(560 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 340 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.57분(분석조건 H)
[실시예 685]
화합물 T26-1
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-3-요오도-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01016
질소 분위기하, 3-브로모-8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 T22-1, 300 ㎎, 0.47 mmol)과, 요오드화나트륨(147 ㎎, 0.94 mmol) 및 요오드화구리(9.40 ㎎, 0.047 mmol)를 디옥산(1.00 ㎖)에 용해시킨 후, (1R,2R)-N,N,N',N'-테트라메틸-시클로헥산-1,2-디아민(15.4 ㎕, 0.094 mmol)을 첨가한 후, 110℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(220 ㎎, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 662 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.40분(분석조건 D)
[실시예 686]
화합물 T26-2
3-요오도-6,6-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01017
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 T26-1로부터 표제 화합물(17.0 ㎎, 90%)을 얻었다.
LCMS: m/z 508 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.77분(분석조건 D)
[실시예 687]
화합물 T27-1
3-브로모-9-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01018
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 E1, 410 ㎎, 1.44 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(80 ㎎, 0.05 등량), 탄산나트륨(614 ㎎, 4 당량)의 혼합물에 톨루엔(3 mL), 물(1 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 90℃에서 3시간 교반하였다. 물 및 디에틸에테르를 첨가하여 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(백색 고체, 320 ㎎)을 얻었다.
얻어진 6-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(320 ㎎, 0.1 mmol) 및 3-브로모페닐히드라진(0.29 g, 1.3 당량)을 초산(1 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 90℃에서 8시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 10% 함수 THF(3 mL)에 용해하고, 실온에서 DDQ(227 ㎎, 3 등량)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 THF/디에틸에테르 1:1의 혼합액을 첨가하여, 0.5 N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하고, 황산 소다로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(적색 고체, 75 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 494,496 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.10분(분석조건 C)
[실시예 688]
화합물 T27-2
3-브로모-9-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01019
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 T27-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 464,466 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.68분(분석조건 C)
[실시예 689]
화합물 U5
4-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01020
2-브로모-3-니트로-벤조니트릴(화합물 U1, 678 ㎎, 2.987 mmol)을 에탄올(20.9 mL)과 물(8.96 mL)에 용해하고, 초산(2.39 mL, 41.81 mmol)과 염(1.17 g, 20.91 mmol)을 첨가하여 60℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 3-아미노-2-브로모-벤조니트릴(화합물 U2)의 조생성물을 얻었다.
상기 조생성물을 12 M 염산 수용액(4.00 mL)에 용해하고, 아질산나트륨(247 ㎎, 3.584 mmol)을 물(3.58 mL)에 용해한 수용액을 0℃에서 천천히 첨가하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 차광 조건하, 반응액에 염화주석 이수화물(2.02 g, 8.961 mmol)을 12 M 염산 수용액(4.00 mL)에 용해한 수용액을 0℃에서 천천히 첨가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 5 M 수산화나트륨 수용액에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 2-브로모-3-히드라지노-벤조니트릴(화합물 U3)의 조생성물을 얻었다.
질소 분위기하, 상기의 조생성물과 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 462 ㎎, 2.260 mmol)에 TFA(6.78 mL)를 첨가하고 100℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화중조수에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 4-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U4)의 조생성물을 얻었다.
상기의 조생성물을 THF(10.0 mL)와 물(1.00 mL)에 용해하고, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(1.54 g, 6.780 mmol)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 1 M 수산화나트륨 수용액에 붓고, 시클로펜틸메틸에테르로 추출하여, 1 M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 시클로펜틸메틸에테르로 세정하여, 표제 화합물(460 ㎎, 52%)을 얻었다.
LCMS: m/z 395 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 D)
[실시예 690]
화합물 U6
8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01021
4-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U5, 325 ㎎, 0.822 mmol)에 피리딘 염산염(3.80 g, 32.89 mmol)을 첨가하여 160℃에서 28시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 D)
[실시예 691]
화합물 U7-1
4-브로모-8-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01022
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U6과 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 반응시켜서, 목적물(354 ㎎, 87%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 495 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 D)
[실시예 692]
화합물 U7-2
4-브로모-8-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01023
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U7-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 C)
[실시예 693]
화합물 U8-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-5,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01024
화합물 U7-1, U7-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U6과 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 반응시켜서, 목적물(4.5 ㎎, 29%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 455 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.37분(분석조건 C)
[실시예 694]
화합물 U8-3-1
8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3,4-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01025
질소 분위기하, 4-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U6, 20.0 ㎎, 40.37 μmol)을 DMA(0.35 mL)에 용해하고, 시안화구리(I)(18.1 ㎎, 201.9 μmol)를 첨가하여 마이크로파 조사하, 200℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 조생성물로서 표제 화합물 얻었다.
LCMS: m/z 442 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 D)
[실시예 695]
화합물 U8-3-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3,4-디카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01026
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-3-1로부터 표제 화합물(9.5 ㎎, 59%)을 얻었다.
LCMS: m/z 402 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.40분(분석조건 D)
[실시예 696]
화합물 U8-4-1
8-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-4-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01027
화합물 U9의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-1로부터 표제 화합물(9.5 ㎎, 59%)을 조생성물로서 합성하였다.
LCMS: m/z 433 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.34분(분석조건 A)
[실시예 697]
화합물 U8-4-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01028
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-4-1(조생성물)로부터 표제 화합물(9.7 ㎎, 52%)을 얻었다.
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.69분(분석조건 A)
[실시예 698]
화합물 U8-4-3
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01029
질소 분위기하, 8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U8-4-2, 8.0 ㎎, 20.39 μmol)을 메탄올(2.0 mL)과 클로로포름(2.00 mL)에 용해하고, 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸에테르용액, 2 M, 15.3 μL, 30.58 μmol)과 디이소프로필에틸아민(0.05 mL)을 첨가하여, 실온에서 31시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(5.1 ㎎, 62%)을 얻었다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.74분(분석조건 A)
[실시예 699]
화합물 U8-5-1
8-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-4-트리플루오로메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01030
질소 분위기하, 4-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U8-1, 25.0 ㎎, 50.47 μmol)을 DMF(0.75 mL)에 용해하고, 요오드화구리(I)(48.0 ㎎, 252.3 μmol)와 디플루오로-플루오로설포닐-초산 메틸에스테르(31.9 μL, 252.3 μmol)를 첨가하여 100℃에서 2일간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 485 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.88분(분석조건 A)
[실시예 700]
화합물 U8-5-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-4-트리플루오로메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01031
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-5-1로부터 표제 화합물(4.0 ㎎, 30%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 445 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 A)
[실시예 701]
화합물 U8-6-1
4-시클로프로필-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01032
질소 분위기하, 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(13.2 ㎎, 78.73 μmol)과 인산칼륨(212.27 ㎎, 212.0 μmol)을 물(0.20 mL)에 용해하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 4-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U8-1, 30.0 ㎎, 60.56 μmol), 초산팔라듐(1.36 ㎎, 6.056 μmol), 트리시클로헥실포스핀(톨루엔용액, 20 wt%, 17.0 ㎎, 12.11 μmol)을 첨가하고, 80℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 포화중주소, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(13.6 ㎎, 49%)을 얻었다.
LCMS: m/z 457 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 D)
[실시예 702]
화합물 U8-6-2
4-시클로프로필-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01033
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-6-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.42분(분석조건 A)
[실시예 703]
화합물 U8-7-1
(S)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-4,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01034
질소 분위기하, 4-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U8-1, 30.0 ㎎, 60.56 μmol)과 염화리튬(7.70 ㎎, 181.7 μmol)을 DMF(1.00 mL)에 용해하고, 테트라메틸주석(12.5 μL, 90.84 μmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(3.50 ㎎, 6.056 μmol), 트리시클로헥실포스핀(톨루엔용액, 20 wt%, 17.0 ㎎, 3.028 μmol)을 첨가하고, 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-4,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(20.9 ㎎, 80%)을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 704]
화합물 U8-7-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-4,6,6-트리메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01035
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-7-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 391 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.82분(분석조건 A)
[실시예 705]
화합물 U8-8-1
3-시아노-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-4-카르복실산 아미드
Figure 112011103820437-pct01036
질소 분위기하, 4-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U8-1, 30.0 ㎎, 60.56 μmol), 초산팔라듐(1.36 ㎎, 6.056 μmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(3.36 ㎎, 6.056 μmol), 이미다졸(4.12 ㎎, 60.56 μmol), tert-부톡시칼륨(10.2 ㎎, 90.84 μmol)을 포름아미드(3.00 mL)에 용해하고, 마이크로파 조사하, 180℃에서 5분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 목적물(7.6 ㎎, 27%)을 얻었다.
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.82분(분석조건 A)
[실시예 706]
화합물 U8-8-2
3-시아노-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-4-카르복실산
Figure 112011103820437-pct01037
화합물 A7-14-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U8-8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 421 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.57분(분석조건 A)
[실시예 707]
화합물 U8-8-3
3-시아노-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-4-카르복실산 아미드
Figure 112011103820437-pct01038
화합물 U8-8-2 합성시의 부생성물로서, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.27분(분석조건 A)
[실시예 708]
화합물 U9
4-히드록시-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01039
질소 분위기하, 4-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U5, 10.0 ㎎, 25.30 μmol), X-phos(1.07 ㎎, 2.530 μmol), 수산화나트륨(4.36 ㎎, 75.90 μmol) 및 Pd2dba3·CHCl3(1.31 ㎎, 1.265 μmol)를 디옥산(0.50 mL)과 물(0.50 mL)에 용해하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 염산(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제한 후, 디클로로메탄으로 세정하여 표제 화합물(5.4 ㎎, 64%)을 얻었다.
LCMS: m/z 333 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.62분(분석조건 D)
[실시예 709]
화합물 U10-1
4-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01040
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U9와 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 반응시켜서, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.06분(분석조건 A)
[실시예 710]
화합물 U10-2
4-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01041
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 U9와 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 반응시켜서, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.06분(분석조건 A)
[실시예 711]
화합물 U11
4-아미노-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01042
질소 분위기하, 4-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 U5, 25.0 ㎎, 63.25 μmol), 요오드화구리(2.41 ㎎, 12.65 μmol), 아지드화나트륨(20.6 ㎎, 316.3 μmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민(2.70 ㎎, 18.98 μmol), 아스코르브산나트륨(1.25 ㎎, 6.325 μmol)을 에탄올(0.70 mL)과 물(0.30 mL)에 용해하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수산화나트륨 수용액(1 M)에 붓고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제 화합물(5.6 ㎎, 27%)을 얻었다.
LCMS: m/z 332 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.16분(분석조건 A)
[실시예 712]
화합물 V2
3-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct01043
질소 분위기하, 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 101.0 ㎎, 0.495 mmol)과 (3-플루오로-페닐)-히드라진 염산염(화합물 V1, 96.5 ㎎, 0.593 mmol)의 초산(1 mL)현탁액을 외온 95℃에서 3.75시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 물(1 mL) 및 헥산/초산에틸(15:1)(0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 고체를 여과하여 모으고, 헥산/초산에틸(15:1)로 세정 후, 감압하 건조하여 표제 화합물(베이지 분말, 72.7 ㎎, 50%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01044

[실시예 713]
화합물 V3
3-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01045
질소 분위기하, 3-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸(화합물 V2, 72.4 ㎎, 0.245 mmol)의 THF(1.8 mL)-물(0.18 mL)용액에 DDQ(122.4 ㎎, 0.539 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르 및 0.5 N 수산화나트륨 수용액(2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액(2 mL)으로 2회, 계속해서 식염수(2 mL)로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물에 헥산/초산에틸(5:1) 및 디에틸에테르를 첨가하여, 고체를 분쇄 후, 상청액을 제거하고 감압 건조 후, 표제 화합물(황색 고체, 57.0 ㎎, 75%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01046

[실시예 714]
화합물 V4
3-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01047
3-플루오로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 V3, 56.6 ㎎, 0.183 mmol)과 염화피리디늄(0.65 g)의 혼합물을 외온 160℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 4회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물(갈색 고체, 61.6 ㎎, 100%)을 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112011103820437-pct01048

[실시예 715]
화합물 V5-1
8-[(1R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-3-플루오로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01049
질소 분위기하, 3-플루오로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 V4, 0.183 mmol), (4S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-올(75.9 ㎎, 0.275 mmol) 및 트리페닐포스핀(72 ㎎, 0.275 mmol)의 THF(1.5 mL)용액에 실온에서 DEAD의 톨루엔용액(125 μL, 0.275 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 외온 40℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 예비 TLC(Merck 60 F254, 0.5 mm)로 정제{용리액:헥산/초산에틸(3:1)}하여, 표제 화합물(엷은 오렌지색 비정질, 54.1 ㎎, 53.4%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01050
Figure 112011103820437-pct01051

[실시예 716]
화합물 V5-2
3-플루오로-6,6-디메틸-8-((3R,4R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01052
질소 분위기하, 8-[(1R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-3-플루오로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 V5-1, 52.8 ㎎, 0.0954 mmol)의 THF(0.3 mL)-MeOH(0.1 mL)용액에 실온에서 0.5 M 황산 수용액(0.19 mL, 0.0954 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 외온 55℃에서 4시간 교반 후, 실온으로 냉각하여 디에틸에테르, 계속해서 탄산수소나트륨(20 ㎎) 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르로 2회 계속해서 초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄으로 세정 후, 감압하 건조하여 표제 화합물(백색 분말, 29.9 ㎎, 78%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01053
HPLC 유지시간: 4.02분(분석조건 H)
[실시예 717]
화합물 W2
7-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01054
나트륨-t-부톡시드(700 ㎎, 2.5 당량)의 톨루엔 현탁액에, 8-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 W1, 500 ㎎, 2.9 mmol)을 0℃에서 적하하였다. 15분 후에는 용액은 흑록색으로 변화되었다. 당 혼합용액에 대해, 메틸 이오디드(1.03 g, 2.5 당량)를 적하하여 첨가하고, 15℃에서 밤새 교반을 행하였다. 갈색의 침전이 생겼다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액/디에틸에테르에 교반하면서 냉각하 첨가하고, 디에틸에테르로 추출을 행하여, 황산 소다로 건조하였다. 감압하 용매를 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제를 행하여, 8-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(350 ㎎)을 얻었다.
얻어진 8-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(250 ㎎, 1.23 mmol)과 3-시아노페닐히드라진(0.2 g, 1.2 등량)을 트리플루오로초산(1 mL)에 용해하고, 마이크로파 조사하, 120℃에서 1시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 10% 함수 THF(3 mL)에 용해하여, 실온에서 DDQ(227 ㎎, 3 등량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 THF/디에틸에테르 1:1의 혼합액을 첨가하고, 0.5 N 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하여, 황산 소다로 건조하고, 여과하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 7-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(갈색 고체, 54 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 317 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.00분(분석조건 I)
[실시예 718]
화합물 W3
7-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01055
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 W2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 316 [M+H]+
HPLC 유지시간: 0.93분(분석조건 I)
[실시예 719]
화합물 W4-1
7-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01056
질소 분위기하, 7-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(화합물 W3, 15 ㎎, 0.05 mmol) 및 트리페닐포스핀(40 ㎎, 3 등량)에 THF(1 ㎖)를 첨가하고, ((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(20 ㎎, 3 등량) 및 아조디카르복실산디에틸 톨루엔용액 2.19 규정(68 μL, 3 등량)을 적하하여, 50℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하여, 식염수로 세정하고, 황산 소다로 건조하여, 여과하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 분취 TLC(초산에틸/디클로로메탄)로 정제하고, 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여, 목적물(갈색 분말, 5 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 417 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.04분(분석조건 I)
[실시예 720]
화합물 W4-2
7-((S)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01057
화합물 S7-2와 동일한 조건으로, 화합물 W4-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 377 [M+H]+
HPLC 유지시간: 0.88분(분석조건 I)
[실시예 721]
화합물 X1
1,1-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01058
7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A1, 100 ㎎, 0.568 mmol)을 톨루엔(4 mL)에 용해하고, NaH(60% in oil, 68 ㎎, 3 eq)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합액에 비스-(2-요오도-에틸)-p-톨루엔설폰아미드(172 ㎎, 0.568 mmol)를 첨가하여 질소 기류하 70℃에서 2시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸/3:1)로 정제하여, 표제 화합물(무색 유상물, 62 ㎎, 33%)을 얻었다.
LCMS: m/z 400 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.02분(분석조건 B)
[실시예 722]
화합물 X2
1,1-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01059
1,1-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 X1, 400 ㎎, 1.0 mmol), 페닐히드라진(217 ㎎, 1.5 eq), 초산(6 mL)에 용해하고, 질소 분위기하, 120℃에서 4시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물에 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸/4:1)로 정제하여 표제 화합물(갈색 고체, 185 ㎎, 43%)을 얻었다.
LCMS: m/z 473 [M+H]+
HPLC 유지시간: 7.23분(분석조건 B)
[실시예 723]
화합물 X3
6,6-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-8-메톡시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01060
6,6-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-8-메톡시-5,6-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸(화합물 X2, 400 ㎎, 0.848 mmol), DDQ(770 ㎎, 4 eq)를 THF(10 mL), 물(2 mL)에 용해하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 용액에 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산:초산에틸/3:1)로 정제하여 얻어진 고체를 에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물(황색 고체, 86 ㎎, 21%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01061
HPLC 유지시간: 6.05분(분석조건 B)
[실시예 724]
화합물 X4
6,6-스피로-4-피페리딘-8-히드록시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01062
6,6-스피로-4-피페리딘-N-파라톨루엔설포닐-8-메톡시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 X3, 35 ㎎, 0.072 mmol), 피리딘 염산염(800 ㎎)의 혼합물을, 봉관 중 160℃에서 10시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물에 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올/4:1)로 정제하여, 표제 화합물(황색 고체, 30 ㎎, 98%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01063
HPLC 유지시간: 2.86분(분석조건 B)
[실시예 725]
화합물 X5
8-(2-디에틸아미노에톡시)-6,6-스피로-4-피페리딘-8-히드록시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01064
6,6-스피로-4-피페리딘-8-히드록시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 X4, 30 ㎎, 0.094 mmol), 디에틸아미노에탄올(22 ㎎, 2 eq), 트리페닐포스핀(50 ㎎, 2 eq), DIAD(39 ㎎, 2 eq)를 THF(4 mL)에 용해하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 첨가하고, 초산에틸로 추출, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올/4:1)로 정제하여, 표제 화합물(황색 유상물, 6.8 ㎎, 17%)을 얻었다.
LCMS: m/z 418 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.75분(분석조건 B)
[실시예 726]
화합물 Y2
2,3-디클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸
Figure 112011103820437-pct01065
질소 분위기하, 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 92.3 ㎎, 0.452 mmol)과 (3,4-디클로로페닐)히드라진 염산염(화합물 Y1, 96.5 ㎎, 0.452 mmol)의 초산(1 mL)현탁액을 외온 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르 및 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 플래시 칼럼크로마토그래피{Merck Kieselgel60, 용리액:헥산/초산에틸(4:1)}로 정제하여, 표제 화합물(담황색 고체, 62.1 ㎎, 40%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01066

[실시예 727]
화합물 Y3
2,3-디클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01067
질소 분위기하, 2,3-디클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸(화합물 Y2, 61.0 ㎎, 0.176 mmol)의 1,4-디옥산(1.7 mL)-물(0.1 mL)용액에 DDQ(120 ㎎, 0.529 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 칼럼크로마토그래피{Merck Kieselgel60, 용리액:헥산/초산에틸(2:1)}로 정제하여, 표제 화합물(엷은 오렌지색 고체, 16.7 ㎎, 26%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01068

[실시예 728]
화합물 Y4
2,3-디클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01069
2,3-디클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 Y3, 16.5 ㎎, 0.0457 mmol)과 염화피리디늄(0.2 g)의 혼합물을 외온 160℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 초산에틸 및 물을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물(갈색 고체, 14.8 ㎎, 94%)을 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112011103820437-pct01070

[실시예 729]
화합물 Y5-1
8-[(1R,5R)-5-( tert -부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-2,3-디클로로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01071
질소 분위기하, 2,3-디클로로-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 Y4, 12.9 ㎎, 0.0373 mmol), (4S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-올(15.5 ㎎, 0.0559 mmol) 및 트리페닐포스핀(14.7 ㎎, 0.0559 mmol)의 THF(0.3 mL)용액에 실온에서 DEAD의 톨루엔용액(25.4 μL, 0.0559 mmol)을 적하하였다. 반응 혼합물을 외온 40℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 예비 TLC(Merck 60 F254, 0.5 ㎜)로 정제{용리액:헥산/초산에틸(3:1)}하여, 표제 화합물(백색 고체, 15.1 ㎎, 67%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01072

[실시예 730]
화합물 Y5-2
2,3-디클로로-6,6-디메틸-8-((3R,4R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01073
질소 분위기하, 8-[(1R,5R)-5-(tert-부틸디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-2,3-디클로로-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(화합물 Y5-1, 14.6 ㎎, 0.0242 mmol)의 THF(0.2 mL)-MeOH(0.1 mL)용액에 실온에서 0.5 M 황산 수용액(96.6 μL, 0.0483 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 외온 55℃에서 3시간 교반 후, 실온으로 냉각하여 디에틸에테르, 계속해서 탄산수소나트륨(10 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르로 2회 추출하고, 유기층을 물 및 식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄으로 세정 후, 감압하 건조하여 표제 화합물(백색 고체, 8.3 ㎎, 76%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01074
Figure 112011103820437-pct01075
HPLC 유지시간: 4.92분(분석조건 H)
[실시예 731]
화합물 Z3
2-[1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-벤조[b]티오펜
Figure 112011103820437-pct01076
2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-2-메틸-프로피온산(1.5 g, 5.5 mmol)을 염화메틸렌(15 mL)에 용해하고, 옥살릴 클로라이드(1.5 mL), 디메틸포름아미드(2 μL)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 용매를 제거 후, 잔사를 톨루엔에 용해하고, 실온에서 2-[(트리페닐-5-포스파닐)-메틸]-벤젠티올 하이드로브로마이드(2.56 g, 5.5 mmol), 트리에틸아민(2.27 mL)을 첨가하고, 30분 가열환류 후, O℃로 냉각하여 리튬헥사메틸디실라지드(1 M 테트라히드로푸란용액, 5.5 mL)을 첨가하고, 24시간 가열환류하였다. 반응 혼합물을, 초산에틸로 추출하여, 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(0.55 g, 28%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01077

[실시예 732]
화합물 Z4
2-(1-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸-에틸)-4-메톡시- 안식향산
Figure 112011103820437-pct01078
2-[1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-벤조[b]티오펜(화합물 Z3, 40 ㎎, 0.11 mmol)을 테트라히드로푸란(0.5 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, n-부틸리튬(1.57 M, 헥산용액, 0.07 mL)을 첨가하여, 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 드라이 아이스를 첨가하고, 1시간 방치 후, 0.5 N 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(22 ㎎, 55%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01079

[실시예 733]
화합물 Z5
8-메톡시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-11-온
Figure 112011103820437-pct01080
2-(1-벤조[b]티오펜-2-일-1-메틸에틸)-4-메톡시-안식향산(화합물 Z4, 68 ㎎, 0.22 mmol)에 폴리인산(3.5 g)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하여, 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(41 ㎎, 63%)을 얻었다.
LCMS: m/z 309 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.89분(분석조건 C)
[실시예 734]
화합물 Z6
8-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-11-온
Figure 112011103820437-pct01081
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 Z5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 295 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.91분(분석조건 F)
[실시예 735]
화합물 Z7
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]티오펜-11-온
Figure 112011103820437-pct01082
화합물 A7-17의 합성과 동일한 수법으로, 화합물 Z6으로부터 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 394 [M+H]+
HPLC 유지시간: 5.06분(분석조건 F)
[실시예 736]
화합물 Z9
2-브로모-1,3-디히드록시테트라히드로피란벤젠
Figure 112011103820437-pct01083
4-브로모-벤젠-1,3-디올(화합물 Z8, 20 g, 105.8 mmol), 및 3,4-디히드로-2H-피란(38.6 mL)에 피리듐 파라톨루엔 설포네이트(266 ㎎)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(31.82 ㎎, 84%)을 얻었다.
LCMS: m/z 358 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.15분(분석조건 C)
[실시예 737]
화합물 Z10
3-(2,4-디히드록시-페닐)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01084
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 10 g), 2-브로모-1,3-디히드록시테트라히드로피란벤젠(화합물 Z9, 20.98 g), 나트륨 t-부톡시드(5.88 g), 초산팔라듐(550 ㎎), 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로 붕산염(710 ㎎)에 톨루엔(40 mL)을 첨가하고, 질소 분위기하 70℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 실온에서 메탄올(38 mL), 트리플루오로초산(14.54 mL)을 첨가하고, 실온에서 하루 교반하였다. 잔사에 염화메틸렌, 포화인산수소 이칼륨을 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(5.53 g, 36%)을 얻었다.
LCMS: m/z 312 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.39분(분석조건 F)
[실시예 738]
화합물 Z11
트리플루오로메탄설폰산 8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01085
3-(2,4-디히드록시-페닐)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 Z10, 5.53 g)을 염화메틸렌(40 mL)에 용해하고, 무수 트리플루오로메탄설폰산(2.98 mL)을 실온에서 첨가하였다. 5℃로 냉각 후, 디이소프로필에틸아민(9.25 mL), 무수 트리플루오로메탄설폰산(4.47 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 염화메틸렌, 포화인산수소 이칼륨을 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(4.82 g, 64%)을 얻었다.
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC 유지시간: 8.95분(분석조건 H)
[실시예 739]
화합물 Z12
트리플루오로메탄설폰산 8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01086
트리플루오로메탄설폰산 8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르(화합물 Z11, 4.82 g)를 아세토니트릴(48 mL), 물(24 mL)에 용해하고, 아염소산나트륨(2.55 g), N-히드록시프탈이미드(369 ㎎)를 첨가하고, 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(2.80 g, 56%)을 얻었다.
LCMS: m/z 441 [M+H]+
HPLC 유지시간: 8.02분(분석조건 H)
[실시예 740]
화합물 Z13
트리플루오로메탄설폰산 8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01087
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 Z12로부터 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 741]
화합물 Z14
트리플루오로-메탄설폰산 8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01088
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 Z13과 [5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올(화합물 T22-0)로부터, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
[실시예 742]
화합물 Z15
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01089
트리플루오로-메탄설폰산 8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르(화합물 Z14, 24 ㎎)를 DMF(0.5 mL)에 용해하고, 시안화아연(II)(8.2 ㎎), 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀(2.0 ㎎)을 첨가하여, 마이크로파 조사에 의해 200℃에서 20분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(15 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 562 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.14분(분석조건 F)
[실시예 743]
화합물 Z16
6,6-디메틸-11-옥소-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01090
화합물 S7-2와 동일한 조건으로, 화합물 Z15로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 408 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.51분(분석조건 H)
[실시예 744]
화합물 K7-5
4-(3-시아노-9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01091
화합물 B2-22-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 K6와 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 498 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.24분(분석조건 W)
[실시예 745]
화합물 K7-6
9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-8-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01092
화합물 A8-1의 합성에 사용한 수법과 동일한 조건으로, 화합물 K7-5로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 W)
[실시예 746]
화합물 K8-1
8-(1-시클로부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01093
화합물 B3-32의 합성에 사용한 수법과 동일한 조건으로, 화합물 K7-6와 시클로부타논으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 452 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.72분(분석조건 W)
[실시예 747]
화합물 K8-2
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-9-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01094
화합물 B3-13-1의 합성에 사용한 수법과 동일한 조건으로, 화합물 K8-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.76분(분석조건 W)
[실시예 748]
화합물 K9-5
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-9-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01095
화합물 E3-2의 합성에 사용한 수법과 동일한 조건으로, 화합물 K8-2로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 440 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 W)
[실시예 749]
화합물 K10-8
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일)-9-이소프로폭시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01096
화합물 A7-17과 동일한 조건으로 화합물 K9-5와 요오드화 이소프로필로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 482 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.74분(분석조건 S)
이하의 표 2 및 3의 화합물은 화합물 K, L 계통의 중간체를 사용하여 화합물 A7-1에 사용한 미쯔노부 반응, 또는 화합물 A7-17의 합성에 사용한 수법을 사용해서(표 기재), 수산기를 알킬화하여 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01097
Figure 112011103820437-pct01098
이하의 표 4의 화합물은 화합물 B 계통의 중간체로부터 표에 기재된 수법으로 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01099
[실시예 777]
화합물 E6-4
9-에틸-8-히드록시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01100
화합물 E3-2의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E5-1로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 331 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.42분(분석조건 W)
[실시예 778]
화합물 E7
트리플루오로-메탄설폰산 3-시아노-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01101
화합물 B1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E6-4로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 463 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.39분(분석조건 W)
[실시예 779]
화합물 E8-1
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01102
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 수법으로, 화합물 E7과 피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 399 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.88분(분석조건 U)
[실시예 780]
화합물 E8-2
9-에틸-6,6-디메틸-8-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01103
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E7 및 2-(S)-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 413 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.76분(분석조건 W)
[실시예 781]
화합물 E8-3
8-((3R,5S)-3,5-디메틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01104
화합물 B2-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E7과 시스-2,6-디메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.00분(분석조건 U)
[실시예 782]
화합물 E8-4
8-(1-시클로부틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
화합물 7을 화합물 B2-22-1 및 2와 동일한 수법으로 변환하고, 이어서 화합물 B3-32와 동일한 수법으로 환원적 아미노화를 행하여 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01105
LCMS: m/z 450 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.12분(분석조건 U)
[실시예 783]
화합물 E9-1
8-((S)-4-시클로부틸-3-메틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01106
화합물 B3-32의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 E8-2와 시클로부타논으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 467 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 W)
이하의 표 5 화합물은 화합물 E8-1을 사용하여 화합물 A9-10과 동일한 수법으로 아실화하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01107
[실시예 791]
화합물 E9-9
8-[4-(1-시아노-시클로헥실)-피페라진-1-일]-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01108
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-피페라진-1-일-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 45 ㎎, 시클로헥사논 25 ㎎을 클로로포름 2 ㎖에 현탁하고 트리메틸실릴시아니드 30 ㎎ 및 요오드화아연 5 ㎎을 첨가하여 60℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 20 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼(디클로로메탄/메탄올=99/1)으로 정제하여 표제 화합물 12 ㎎(수율 30%)을 얻었다.
LCMS: m/z 506 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.00분(분석조건 U)
이하의 표 6의 화합물은 화합물 E9-9와 동일한 수법으로 화합물 E8-1 또는 화합물 PR10-1로부터 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01109
이하의 표 7의 화합물은 화합물 F2를 사용하여 화합물 B2-1과 동일한 수법으로 아미노화하였다. 이어서 화합물 B3-32와 동일한 수법으로 환원적 아미노화함으로써 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01110
[실시예 797]
화합물 PR1
2-(4-비닐페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112011103820437-pct01111
2-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판산 30 g, PPh3 5.0 g, 칼륨비닐트리플루오로보레이트 24.8 g, 탄산칼륨 51.2 g, 초산팔라듐 1.43 g을 1-프로판올 198 mL 및 증류수 99 ㎖에 용해하고 탈기한 후 질소 분위기하 6시간 환류 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고 1-프로판올 210 ㎖로 세정하여, 여액을 감압하 농축하였다. 농축잔사를 CPME 300 mL, 증류수 150 mL(에틸렌디아민 4.17 ㎖를 포함한다)로 분배한 후, 유기층을 제거하고, 수층은 2 N 염산으로 pH 5로 조정하였다. 수층을 초산이소프로필 240 mL 및 헵탄 240 mL의 혼합물로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 감압하 농축하였다. 이것에 에탄올 300 ㎖를 첨가하여 현탁 세정하였다. 고체를 셀라이트로 여과 제거하고, 여액을 감압하 농축하여 표제 화합물 21.7 g(93%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01112
Figure 112011103820437-pct01113
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 S)
[실시예 798]
화합물 PR2
2-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112011103820437-pct01114
2-(4-비닐페닐)-2-메틸프로판산 58 g을 에탄올에 용해하고 10% 팔라듐탄소 5.8 g 상에서 3시간 상압 수소 분위기하 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하고 조생성물을 헥산으로 현탁 세정하여 표제 화합물 56.5 g(94.8%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01115
HPLC 유지시간: 2.18분(분석조건 S)
[실시예 799]
화합물 PR3
2-(4-에틸-3-요오도페닐)-2-메틸프로판산
Figure 112011103820437-pct01116
2-(4-에틸페닐)-2-메틸프로판산 58.1 g(302.2 mmol)을 초산(175 mL)에 용해하고, N-요오도숙신이미드 71.4 g(317.3 mmol, 1.05 등량) 및 농황산 75 mL를 0℃에서 첨가하고, 그 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각 후, 10% 아황산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. H2O(450 mL)를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아 조생성물로서 표제 화합물을 얻었다. 조생성물에 에탄올(150 mL), 10% 아황산수소나트륨 수용액(50 mL)을 첨가하고, 50℃에서 가열 용해시켰다. 용해를 확인 후, 실온까지 냉각하고, H2O(300 mL)를 첨가한 후, 0℃에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 모아 표제 화합물 95.8 g(99%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01117
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 S)
[실시예 800]
화합물 PR4
4-(4-에틸-3-요오도페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct01118
말론산 모노-tert-부틸 72.5 g을 DME 360 mL에 용해하고 TEA 189 mL 및 마그네슘 클로라이드 29.63 g을 첨가하여 2시간 교반하였다. 별도 용기에서, 2-(4-에틸-3-요오도페닐)-2-메틸프로판산 90 g의 DME 360 mL 용액에 CDI 52.75 g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 용액을 조제하고, 이것을 전술한 혼합물에 적하하고 DME 90 mL로 세정한 후 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산이소프로필 225 mL 및 헵탄 225 mL로 희석하여 유기층을 2 N 염산 684 mL, 0.17 N 염산 540 mL, 15% 염화암모늄 수용액 540 mL, 1 N 수산화나트륨 수용액 540 mL, 15% 식염수 540 mL로 순서대로 세정하였다. 유기층을 감압하 농축하여 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112011103820437-pct01119

[실시예 801]
화합물 PR5-1
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-요오도페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 tert -부틸
Figure 112011103820437-pct01120
4-(4-에틸-3-요오도페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄산 tert-부틸 117.76 g을 DMF 471 mL에 용해하고 탄산세슘 276.5 g을 첨가하였다. 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 63.9 g의 DMF 176.6 mL 용액을 적하(DMF 58.8 mL로 세정)하여 35℃에서 6시간 교반하였다. 혼합물에 THF 588.8 mL, 초산에틸 588.8 mL, 초산 72.87 mL, 증류수 588.8 mL를 첨가하여 분배하고 수층을 제거하였다. 유기층에 THF 588.8 mL 및 물 588.8 mL를 첨가하여 교반하면서 하이드로설파이트나트륨(80%) 147.76 g을 조금씩 투입하면서, 실온에서 3시간 교반하였다. 수층을 제거한 후에 유기층을 15% 식염수 588.8 mL로 세정하였다. 유기층에 1 N 염산 94.2 mL를 첨가하여 1시간 교반 후 1 N 수산화나트륨 수용액 329.7 mL를 첨가하였다. 수층을 제거한 후에, 유기층을 감압 농축하였다. 농축잔사를 에탄올 824.3 mL에 용해하고 증류수 247.3 mL를 적하하여 석출된 결정을 여과하여 모으고, 물:에탄올=1:2의 혼액 588.8 mL로 세정한 후 건조하여 표제 화합물 98.12 g(2공정 63.5%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01121

[실시예 802]
화합물 PR5-2
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-요오도페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 메틸
Figure 112011103820437-pct01122
말론산 모노메틸 및 2-(4-에틸-3-요오도페닐)-2-메틸프로판산으로부터 화합물 PR4 및 화합물 PR5-1과 동일한 수법으로 표제 화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01123
Figure 112011103820437-pct01124

[실시예 803]
화합물 PR6
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 tert -부틸 염산염
Figure 112011103820437-pct01125
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-요오도페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 390.5 g, 4-모르폴린-4-일피페리딘 158 g, 1,3-비스-(2,6-디이소프로필페닐)-이미다졸릴-2-일리덴-(알릴)팔라듐(II) 클로라이드 8.83 g을 NaHMDS(1.9 M, THF용액) 1.32 L 및 DME 1.95 L의 혼합물에 질소 기류하 용해하고 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산이소프로필 1.95 L 및 20% 염화암모늄용액 1.95 L로 분배하여 유기층을 10% 식염수액 1.56 L로 2회 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 DME 3.9 L, 물 78.1 mL의 혼합물에 용해하고 N-아세틸시스테인 12.39 g을 첨가하여 45℃에서 1시간 교반한 후에 불용물을 여과하여 DME 1.95 L로 세정하고, 여액을 감압하 농축하였다. 잔사를 아세톤 5.5 L에 용해하고 피리딘 염산염 96.5 g의 아세톤 195 mL 및 에탄올 78 mL에 용해시킨 용액을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 모으고, 아세톤 1.95 L로 세정한 후 건조하여 표제 화합물 373 g(83%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01126

[실시예 804]
화합물 PR7
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112011103820437-pct01127
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 염산염 1400 g을 질소 기류하 TFE 7 L에 현탁시키고, 8℃에서 TMSCl 554 mL를 적하하였다. 3시간 교반 후, 반응액에 아세톤 5.6 L를 첨가하고 NaOH 수용액(1 N) 4.39 L, 10% K2HPO4 수용액 1.4 L를 첨가하여 중화하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고, 물:아세톤=1:1의 혼액 2.8 L로 2회 세정한 후 건조하여 표제 화합물 1061 g(96.6%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01128
HPLC 유지시간: 1.53분(분석조건 U)
[실시예 805]
화합물 F6-20
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01129
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 500 g을 질소 기류하에 DMA 9.4 L, 무수 초산 270 mL, DIPEA 1170 mL의 혼합물에 용해하고 90℃에서 1시간 교반하였다. 실온 냉각 후, 메탄올 3.525 L, 이어서 증류수 5.875 L를 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 모으고, 메탄올:물=3:5의 혼액 1.41 L로 2회 세정한 후 건조하여 표제 화합물 389.6 g(85%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01130
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 U)
화합물 F6-20의 염산염
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 400 g을 메틸에틸케톤 4.8 L, 초산 1.44 L 및 증류수 1.68 L의 혼합용매에 실온에서 용해하고, 이 용액을 에탄올 12 L 및 2 N 염산 0.8 L의 혼합물 중에 적하하였다. 석출된 고체를 여과하여 모으고 에탄올 2 L로 세정 건조하여 화합물 F6-20의 염산염 357 g을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01131

[실시예 806]
화합물 F6-22
9-에틸-6,6-디메틸-10-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01132
화합물 F6-20 조제시의 여과 모액(母液)으로부터 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01133
HPLC 유지시간: 1.52분(분석조건 U)
[실시예 807]
화합물 PR8
9-에틸-6,6-디메틸-8-요오도-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01134
6-시아노-2-(2-(4-에틸-3-요오도페닐)프로판-2-일)-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 11 g을 이톤시약 200 g에 용해하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 아세토니트릴 200 mL 및 증류수 400 mL로 희석하고 석출된 고체를 여과하여 모아 증류수로 세정하고 건조하였다. 조생성물을 DMA 45 ㎖로 용해 후 아세토니트릴 20 mL 및 증류수 18 mL로 희석하고 재침전하여 표제 화합물 6.62 g(70%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01135
Figure 112011103820437-pct01136
HPLC 유지시간: 3.17분(분석조건 U)
[실시예 808]
화합물 PR9-1
8-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데카-8-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01137
9-에틸-6,6-디메틸-8-요오도-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 5.0 g, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 2.08 mL, Pd2(dba)3 520 ㎎, S-Phos 963 ㎎의 디옥산 50 mL 용액을 질소 치환한 후, NaHMDS(1 M, THF용액) 40 mL를 첨가하여 60℃에서 1시간 교반한 반응 혼합물을 초산에틸 200 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 3회 세정한 후에 감압하 농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다. 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.78분(분석조건 U)
[실시예 809]
화합물 PR9-2
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01138
화합물 PR9-1일 때의 부생성물로서 실시예 810의 실리카겔 칼럼에 의한 분리로 표적 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 315 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.77분(분석조건 U)
[실시예 810]
화합물 PR10-1
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-옥소피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01139
실시예 809에서 조제한 8-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데카-8-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 THF 10 mL에 용해하고 5 N 염산 50 mL를 첨가하여 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여 초산에틸 200 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=99/1~90/10)으로 정제하여 표제 화합물 2.9 g(2공정 수율 64%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01140
Figure 112011103820437-pct01141
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 U)
[실시예 811]
화합물 PR11-1
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(3-옥소-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01142
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-옥소피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 30 ㎎, 2-케토피페라진 10 ㎎을 THF 2 ㎖에 용해하고 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 30 ㎎을 첨가하여 30℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 20 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=99/1~90/10)으로 정제하여 표제 화합물 11.5 ㎎(수율 32%)을 얻었다.
LCMS: m/z 496 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.90분(분석조건 U)
[실시예 812]
화합물 PR11-2
9-에틸-8-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01143
화합물 PR11-1일 때의 부생성물로서 표적 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 414 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.13분(분석조건 S)
이하의 표 8~10의 화합물을 9-에틸-6,6-디메틸-8-요오도-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴에 화합물 PR9-1의 합성에 사용한 수법으로 대응하는 아민을 도입하여 합성하였다. 질소원자에 3급 알킬기가 부착된 아민의 일부는 문헌 미지이나 Journal of Medicinal Chemistry, 45(14), 3143-3160, 2002에 기재된 방법으로 조제하였다. 또는 9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-옥소피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴에 대응하는 아민을 화합물 PR11-1의 합성에 사용한 수법(환원적 아미노화)으로 도입하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01144
Figure 112011103820437-pct01145
Figure 112011103820437-pct01146
[실시예 853]
화합물 PR11-22
9-에틸-8-(4-히드록시이미노-피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01147
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-옥소피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 30 ㎎, 히드록실아민 염산염 10 ㎎을 에탄올 5 ㎖에 용해하고 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 20 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=99/1~90/10)으로 정제하여 표제 화합물 23.5 ㎎(수율 74%)을 얻었다.
LCMS: m/z 427 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.08분(분석조건 Y)
[실시예 854]
화합물 PR10-2
9-에틸-6,6-디메틸-5-(2-모르폴린-4-일-에틸)-8-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01148
9-에틸-6,6-디메틸-8-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 10 ㎎을 DMF 1 mL에 용해하고 K2CO3 10 ㎎ 및 1-(2-클로로에틸) 모르폴린 8 ㎎을 첨가하여 90℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 10 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(디클로로메탄/메탄올=99/1~90/10)으로 정제하여 표제 화합물 6.4 ㎎(수율 58%)을 얻었다.
LCMS: m/z 556 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.78분(분석조건 Y)
[실시예 855]
화합물 F7
9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(4-옥시-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01149
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 400 ㎎을 트리플루오로에탄올 80 mL에 용해하고 30% 과산화수소수 0.8 mL를 첨가하여 60℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL로 농축한 후 물 20 mL로 희석하였다. 석출물을 여과하여 모으고, 건조하여 표제 화합물 375 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
LCMS: m/z 499 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.05분(분석조건 U)
[실시예 856]
화합물 FR1
6-시아노-2-[1-(4-에틸-3-요오도페닐)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01150
4-(4-에틸-3-요오도-페닐)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르(1.00 g, 2.40 mmol)를 NMP(4 ㎖)에 용해하고, 탄산세슘(1.56 g, 4.80 mmol, 2.0 등량)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 4-클로로-3-니트로-벤조니트릴(542 ㎎, 2.88 mmol, 1.2 등량)의 NMP용액(2 ㎖)을 첨가하고, 질소 분위기하 50℃에서 64시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 초산에틸 20 ㎖를 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액 20 ㎖로 유기층을 세정하였다. 추가로 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(백색 비정질, 320 ㎎, 26%)을 얻었다.
LCMS: m/z 516 [M+H]+
[실시예 857]
화합물 FR2
6-시아노-2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤조푸란-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01151
6-시아노-2-[1-(4-에틸-3-요오도페닐)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 화합물 PR6와 동일한 수법으로 변환하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 558 [M+H]+
[실시예 858]
화합물 FR3
6-시아노-2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤조푸란-3-카르복실산 요오드화 수소산염
Figure 112011103820437-pct01152
6-시아노-2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤조푸란-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 트리메틸실릴 요오다이드를 사용하여 화합물 PR7과 동일한 수법으로 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 502 [M+H]+
[실시예 859]
화합물 FR4
9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01153
6-시아노-2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-벤조푸란-3-카르복실산 요오드화수소산염을 실시예 805에 기재된 방법과 동일하게 변환하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 484 [M+H]+
[실시예 860]
화합물 LB1
2-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산
Figure 112011103820437-pct01154
2-(4-에틸-3-요오도페닐)-2-메틸프로판산을 사용하여 화합물 PR6의 조제에 사용한 수법으로 아미노화를 행하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 361 [M+H]+
[실시예 861]
화합물 LB2
2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-6-요오도-1H-인돌-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01155
2-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-2-메틸-프로피온산을 화합물 PR5-1의 합성에 사용한 수법으로 변환하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 658 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.76분(분석조건 U)
[실시예 862]
화합물 LB3
2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-6-요오도-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112011103820437-pct01156
2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-6-요오도-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 화합물 PR7의 조제에 사용한 수법으로 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 602 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 U)
[실시예 863]
화합물 LB4
9-에틸-3-요오도-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01157
2-{1-[4-에틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-6-요오도-1H-인돌-3-카르복실산을 실시예 805에 기재된 방법과 동일하게 해서 변환하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 584 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.25분(분석조건 U)
이하의 표 11의 화합물은 9-에틸-3-요오도-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온으로부터 표에 기재된 수법으로 변환하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01158
[실시예 867]
화합물 AZ1
메탄설폰산 (2-플루오로피리딘-4-일)메틸에스테르
Figure 112011103820437-pct01159
(2-플루오로피리딘-4-일)메탄올 1 g을 DCM 40 mL에 용해하고, TEA 3.3 mL 및 메실 클로라이드 0.67 mL를 첨가하여 0℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 농축 후 실리카겔 칼럼(n-헥산/초산에틸=4/1)으로 정제하여 표제 화합물 1.18 g(77%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01160

[실시예 868]
화합물 AZ2
(2-플루오로피리딘-4-일) 아세토니트릴
Figure 112011103820437-pct01161
메탄설폰산 (2-플루오로피리딘-4-일)메틸 에스테르 1.16 g의 DMF 28 mL 용액에 시안화나트륨 0.42 g을 첨가하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 초산에틸 100 mL로 희석하고, 15% 식염수, 증류수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 농축 후, 실리카겔 칼럼(n-헥산/초산에틸=5/1)으로 정제하여 표제 화합물 278 ㎎(36%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01162

[실시예 869]
화합물 AZ3
(2-플루오로피리딘-4-일)2-메틸프로피오니트릴
Figure 112011103820437-pct01163
(2-플루오로피리딘-4-일)아세토니트릴로부터 화합물 K2와 동일한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01164

[실시예 870]
화합물 AZ4
4-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르
Figure 112011103820437-pct01165
(2-플루오로피리딘-4-일)2-메틸프로피오니트릴로부터 화합물 K3와 동일한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01166

[실시예 871]
화합물 AZ5
6-시아노-2-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸에스테르
Figure 112011103820437-pct01167
4-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-메틸-3-옥소펜탄산 에틸에스테르로부터 화합물 K4 및 K5와 동일한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01168

[실시예 872]
화합물 AZ6
6-시아노-2-[1-(2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸에스테르
Figure 112011103820437-pct01169
6-시아노-2-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸에스테르 110 ㎎을 NMP 3.3 mL에 용해하고 4-모르폴린-4-일-피페리딘 319 ㎎을 첨가하여 봉관 중 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 50 mL로 희석하고, 15% 식염수, 증류수로 순서대로 세정하였다. 유기층을 농축 후, 실리카겔 칼럼(DCM/메탄올=20/1)으로 정제하여 표제 화합물 120 ㎎(76%)을 얻었다.
LCMS: m/z 502 [M+H]+
[실시예 873]
화합물 AZ7-1
5,5-디메틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-피리도[4,3-b]카르바졸-8-카르복실산 아미드
Figure 112011103820437-pct01170
6-시아노-2-[1-(2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸에스테르 110 ㎎을 이톤시약 2.5 mL에 용해하고 55℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화중조수로 중화하여 석출물을 여과하여 모으고, 물로 세정하여 표제 화합물 72 ㎎(70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 474 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.17분(분석조건 U)
Figure 112011103820437-pct01171

[실시예 874]
화합물 AZ7-2
5,5-디메틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-피리도[4,3-b]카르바졸-8-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01172
5,5-디메틸-3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-피리도[4,3-b]카르바졸-8-카르복실산 아미드 54 ㎎을 DMF 1 mL에 용해하고 티오닐 클로라이드 25 μL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 석출물을 여과하여 모아 표제 화합물 25 ㎎(49%)을 얻었다.
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.55분(분석조건 U)
Figure 112011103820437-pct01173

이하의 표 12 및 13의 화합물을 6-시아노-2-[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 에틸에스테르에 대응하는 아미노기를 도입한 후에, 화합물 AZ7-1의 합성에 사용한 수법으로 환화(環化)하여 조제하였다. 또한 화합물 AZ7-2의 합성에 사용한 수법으로 3번 위치의 치환기를 카르복시아미드기로부터 시아노기로 변환함으로써 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01174
Figure 112011103820437-pct01175
이하의 표 14의 화합물을 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메탄올로부터 화합물 AZ1~AZ7-2의 합성에 사용한 수법으로 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01176
[실시예 900]
화합물 BZ1
2-시아노-4-히드라지노피리딘
Figure 112011103820437-pct01177
4-클로로-2-시아노피리딘 1 g을 히드라진 1 수화물 1 mL 및 1,4-디옥산 10 mL에 용해하고 밤새 환류 교반하였다. 반응용액을 물 30 mL로 희석하고 초산에틸로 반복해서 추출하였다. 유기층을 농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
LCMS: m/z 135 [M+H]+
[실시예 901]
화합물 BZ2-1
8-메톡시-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[f]피리도[4,3-b]인돌-3-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01178
2-시아노-4-히드라지노피리딘 및 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4디히드로-1H-나프탈렌-2-온으로부터 화합물 A3-1의 조제에 사용한 수법으로 중간체를 조제하고, 이것을 정제하지 않고 화합물 A4의 조제에 사용한 수법으로 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.10분(분석조건 U)
[실시예 902]
화합물 BZ2-2
3-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[f]피리도[4,3-b]인돌-11-온
Figure 112011103820437-pct01179
2-클로로-4-히드라지노피리딘 및 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4디히드로-1H-나프탈렌-2-온으로부터 화합물 A3-1의 조제에 사용한 수법으로 중간체를 조제하고, 이것을 정제하지 않고 화합물 A4의 조제에 사용한 수법으로 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 327,329 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.80분(분석조건 S)
[실시예 903]
화합물 CZ1
2-브로모-8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01180
2-브로모-6-히드라지노피리딘 및 7-메톡시-1,1-디메틸-3,4디히드로-1H-나프탈렌-2-온으로부터 화합물 A3-1의 조제에 사용한 수법으로 중간체를 조제하고, 이것을 정제하지 않고 화합물 A4의 조제에 사용한 수법으로 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 371,373 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 U)
[실시예 904]
화합물 CZ2
8-메톡시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01181
2-브로모-8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온으로부터 화합물 A5-2의 수법 1로 시아노화를 행하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.35분(분석조건 U)
[실시예 905]
화합물 CZ3
8-히드록시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01182
8-메톡시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 304 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.72분(분석조건 S)
[실시예 906]
화합물 CZ4
트리플루오로메탄설폰산 2-시아노-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01183
8-히드록시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 B1의 조제에 사용한 수법으로 트리플루오로메탄설폰에스테르화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 436 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.32분(분석조건 Y)
[실시예 907]
화합물 CZ5-1
10,10-디메틸-5-옥소-8-피페라진-1-일-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01184
트리플루오로메탄설폰산 2-시아노-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르를 화합물 B2-1의 조제에 사용한 수법으로 피페라진을 도입하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 372 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.17분(분석조건 S)
[실시예 908]
화합물 CZ5-2
10,10-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01185
트리플루오로메탄설폰산 2-시아노-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르를 화합물 B2-1의 조제에 사용한 수법으로 4-모르폴린-4-일피페리딘을 도입하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 456 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.68분(분석조건 U)
[실시예 909]
화합물 CZ6
8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01186
10,10-디메틸-5-옥소-8-피페라진-1-일-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 B3-32의 합성에 사용한 수법으로 시클로부타논과 환원적 아미노화를 행하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 426 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.60분(분석조건 U)
[실시예 910]
화합물 DZ1
6-에티닐-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01187
6-브로모-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 1 g을 아세토니트릴 50 mL에 용해하고 PdCl2(CH3CN)2 45 ㎎, X-phos 168 ㎎, CsCO3 1.2 g, 트리메틸실릴아세틸렌 0.9 mL를 첨가하고 85℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 100 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 2회 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 THF 10 mL에 용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF용액 4 mL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 100 mL로 희석하고 유기층을 10% 식염수액으로 2회 세정한 후에 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(n-헥산/초산에틸=9/1)으로 정제하여 표제 화합물 346 ㎎(2공정 수율 43%)을 얻었다.
LCMS: m/z 229 [M+H]+
[실시예 911]
화합물 DZ2
6-에틸-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
6-에티닐-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 346 ㎎을 에탄올:THF=2:1의 혼합용매 20 mL에 용해하고 10% Pd/Cl 70 ㎎을 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 유기층을 감압하 농축하여 표제 화합물 322 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
LCMS: m/z 233 [M+H]+
[실시예 912]
화합물 DZ3
2-브로모-7-에틸-8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01189
2-브로모-6-히드라지노피리딘 및 6-에틸-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온으로부터 화합물 A3-1의 조제에 사용한 수법으로 중간체를 조제하고, 이것을 정제하지 않고 화합물 A4의 조제에 사용한 수법으로 산화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 399,401 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.35분(분석조건 Y)
[실시예 913]
화합물 DZ4
7-에틸-8-메톡시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01190
2-브로모-7-에틸-8-메톡시-10,10-디메틸-10,11-디히드로-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-5-온으로부터 화합물 A5-2의 수법 1로 시아노화를 행하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 346 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.05분(분석조건 Y)
[실시예 914]
화합물 DZ5
7-에틸-8-히드록시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01191
7-에틸-8-메톡시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 A5의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 332 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.60분(분석조건 Y)
[실시예 915]
화합물 DZ6-1
트리플루오로-메탄설폰산 2-시아노-7-에틸-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르
Figure 112011103820437-pct01192
7-에틸-8-히드록시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 B1의 조제에 사용한 수법으로 트리플루오로메탄설폰에스테르화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 464 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.50분(분석조건 Y)
이하의 표 15의 화합물을 트리플루오로-메탄설폰산 2-시아노-7-에틸-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-8-일 에스테르와 대응하는 아민으로부터 화합물 B2-10의 합성에 사용한 수법으로 조제하였다. 실시예 919, 920은 반응시의 부생성물로서 얻어졌다.
Figure 112011103820437-pct01193
[실시예 921]
화합물 DZ6-2
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-11-(2-디에틸아미노-에틸)-7-에틸-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01194
7-에틸-8-히드록시-10,10-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-1,11-디아자-벤조[b]플루오렌-2-카르보니트릴을 화합물 A7-17의 조제에 사용한 수법으로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 530 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.38분(분석조건 Y)
[실시예 922]
화합물 EZ1
2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피온산에틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01195
2-브로모-6-메톡시피리딘 7.0 g, 이소부티르산 에틸 4.75 g, 트리t-부틸포스핀 300 ㎎, Pd2(dba)3 680 ㎎을 톨루엔 200 mL에 질소 분위기하에 용해하고 LiHMDS THF용액(1.6 M) 24 mL를 첨가하여 100℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸 300 mL로 희석하고 15% 식염수 200 ㎖로 3회 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼(n-헥산/초산에틸=4/1)으로 정제하여 표제 화합물 5.353 g(수율 60%)을 얻었다.
LCMS: m/z 224 [M+H]+
[실시예 923]
화합물 EZ2
2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피온산
Figure 112011103820437-pct01196
2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 5.33 g을 메탄올 200 mL에 용해하고 5 N 수산화칼륨 수용액 25 mL를 첨가하여 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 2 N 염산으로 중화하여 석출물올 여과하여 모으고, 건조하여 표제 화합물 3.55 g을 얻었다.
LCMS: m/z 196 [M+H]+
[실시예 924]
화합물 EZ3
4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01197
2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-2-메틸-프로피온산 및 말론산 모노-tert-부틸로부터 화합물 PR4의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하여 추가로 정제하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
[실시예 925]
화합물 EZ4-1
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01198
4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴로부터 화합물 PR5-1의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 392 [M+H]+
[실시예 926]
화합물 EZ4-2
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011103820437-pct01199
4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-4-메틸-3-옥소-펜탄산 tert-부틸 에스테르 및 4-클로로-3-니트로벤조니트릴로부터 화합물 FR1의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 393 [M+H]+
[실시예 927]
화합물 EZ5-1
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산
Figure 112011103820437-pct01200
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 화합물 PR7의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 336 [M+H]+
[실시예 928]
화합물 EZ5-2
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산
Figure 112011103820437-pct01201
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 화합물 PR7의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 337 [M+H]+
[실시예 929]
화합물 EZ6-1
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르복실산 아미드
Figure 112011103820437-pct01202
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-1H-인돌-3-카르복실산으로부터 화합물 AZ7-1의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 336 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.98분(분석조건 S)
[실시예 930]
화합물 EZ6-2
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르복실산 아미드
Figure 112011103820437-pct01203
6-시아노-2-[1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-벤조푸란-3-카르복실산으로부터 화합물 AZ7-1의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 337 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 S)
[실시예 931]
화합물 EZ7-1
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01204
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르복실산 아미드로부터 AZ7-2의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 318 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.60분(분석조건 S)
[실시예 932]
화합물 EZ7-2
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01205
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르복실산 아미드로부터 AZ7-2의 조제에 사용한 수법으로 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 319 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.18분(분석조건 S)
[실시예 933]
화합물 EZ8-1
2-히드록시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01206
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르보니트릴로부터 화합물 A5의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 304 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.70분(분석조건 U)
[실시예 934]
화합물 EZ8-2
2-히드록시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure 112011103820437-pct01207
2-메톡시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르보니트릴로부터 화합물 A5의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 305 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.17분(분석조건 U)
이하의 표 16의 화합물은 2-히드록시-11,11-디메틸-5-옥소-10,11-디히드로-5H-피리도[2,3-b]카르바졸-8-카르보니트릴 또는 2-히드록시-11,11-디메틸-5-옥소-5,11-디히드로-벤조[4,5]푸로[3,2-g]퀴놀린-8-카르보니트릴로부터 표에 기재된 수법을 사용하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01208
이하의 표 17의 화합물을 화합물 W3 및 대응하는 할라이드로부터 화합물 A7-17의 합성에 사용한 수법으로 수산기를 알킬화하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01209
이하의 표 18의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 J2 및 페닐히드라진으로부터 화합물 A3, A4의 조제에 사용한 방법으로 화합물 GT1-1을 조제하였다. 이어서 화합물 A10-1과 동일한 수법으로 메틸화하여 화합물 GT1-2를 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01210
이하의 표 19의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 A2 및 페닐히드라진으로부터 화합물 A3, A4의 조제에 사용한 방법으로 화합물 GT2-1을 조제하였다.
이어서 화합물 A10-1과 동일한 수법으로 알킬화하여 화합물 GT2-2, 화합물 GT2-8을 조제하였다.
화합물 GT2-1 또는 화합물 GT2-1의 5-알킬체로부터의 화학적 변환을 표에 기재하는 이미 기술한 관능기 변환(화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하고 그 후 관능기 도입 등)을 조합해서 실시하여 표의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01211
이하의 표 20의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 A2 및 대응하는 치환기를 갖는 페닐히드라진으로부터 화합물 A3, A4의 조제에 사용한 방법으로 2(또는 3)-치환-8-메톡시-6,6-디메틸-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-11-온에 도입하였다. 이어서 이들로부터의 화학적 변환을 표에 기재하는 이미 기술한 관능기 변환을 조합해서 실시하여 표의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01212
이하의 표 21의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 E1 및 대응하는 치환기를 갖는 페닐히드라진으로부터 화합물 A3, A4의 조제에 사용한 방법으로 9-브로모-1-클로로-8-메톡시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온 또는 9-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-3-트리플루오로메톡시-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온에 도입하였다. 이어서 이들로부터의 화학적 변환을 표에 기재하는 이미 기술한 관능기 변환을 조합해서 실시하여 표의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01213
이하의 표 22 및 23의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 GT3-3을 화합물 D2의 조제에 사용한 수법으로 접촉 환원하여 화합물 GT5-1에 도입하였다.
화합물 GT5-1을 B3-32의 조제에 사용한 수법으로 환원적 알킬화하여 메틸기 또는 벤질기를 도입하였다(화합물 GT5-2, 화합물 GT5-3).
화합물 GT5-3을 화합물 D2의 조제에 사용한 수법으로 접촉 환원하여 화합물 GT5-4를 조제하였다.
얻어진 화합물 GT5-1~4의 아미노 유도체에 대해 화합물 A9-1의 조제에 사용한 수법으로 대응하는 아실 클로라이드, 이소시아네이트 또는 클로로포메이트를 반응시킴으로써 표의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01214
Figure 112011103820437-pct01215
이하의 표 24의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 T22-1을 출발원료로 하여, 화합물 B2-28의 조제에 사용한 수법을 사용하여 8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-5,6-디히드로-11-옥소-벤조[b]카르바졸-3-카르복실산을 조제하였다.
이 카르복실산에 대해 화합물 A9-10의 조제에 사용한 수법으로 대응하는 아민, 알코올을 탈수 축합시키고, 이어서 화합물 T22-1-1, 및 T22-1-2의 수법으로 탈보호를 실시하여 표의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01216
이하의 표 25의 화합물을 화합물 T17-3으로부터 JACS 2006년 128권 10964페이지에 기재된 방법으로 수산기를 도입하고, 이어서 A7-14-2 및 T22-2의 방법으로 탈보호를 행하여 하기의 화합물을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01217
이하의 표 26의 화합물을 화합물 GT7-1 또는 GT7-2로부터 화합물 A7-1의 조제에 사용한 수법으로 알킬화, 또는 A9-1의 조제에 사용한 수법으로 카바메이트화함으로써 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01218
[실시예 1015]
화합물 GT9-1
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01219
8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴(20.0 ㎎, 0.048 mmol), 염화암모늄(1.28 ㎎, 0.024 mmol) 및 NaN3(6.24 ㎎, 0.096 mmol)를 DMF에 녹이고, 120℃에서 14시간 교반하였다. 추가로 NaN3(6.24 ㎎, 0.096 mmol)를 추가하고, 120℃에서 30시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산 수용액을 첨가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 감압 농축하였다. 농축하여 얻어진 개체를 헥산:초산에틸=1:1로 세정하여, 8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-3-(2H-테트라졸-5-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온을 백색 고체로서 얻었다. 생성물을 MeOH(1.0 ㎖)에 현탁시키고, 1 규정 염산 수용액을 첨가하여 60℃에서 1시간반 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 DCM으로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 고체(13.4 ㎎, 66.3%)로서 얻었다.
LCMS: m/z 420 [M+H]+
[실시예 1016]
화합물 GT9-2
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-3-티오펜-3-일-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01220
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(20.0 ㎎, 0.043 mmol), 티오펜-3-보론산(10.9 ㎎, 0.085 mmol), K3PO4(40 ㎎) 및 Pd(PPh3)4(9.9 ㎎, 0.0086 mmol)를 DMA(0.8 ㎖) 및 물(0.2 ㎖)에 용해하고, 마이크로파 조사하 140℃에서 10분 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-3-티오펜-3-일-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온을 얻었다.
이 생성물을 MeOH(1.0 ㎖)에 현탁시키고, 1 규정 염산을 첨가하여 60℃에서 1시간반 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 얻어진 고체를 DCM으로 세정하여, 표제 화합물을 황색 고체(12.6 ㎎, 67.1%)로서 얻었다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
화합물 T18-1과 대응하는 보론산의 조합, 또는 (S)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5H-벤조[b]카르바졸-11(6H)-온과 대응하는 브로마이드의 조합으로 화합물 GT9-2와 동일한 방법을 실시하여, 이하의 표 27의 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01221
[실시예 1022]
화합물 GT10-1
8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시부톡시)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[벤조[b]카르바졸-6,4'-피란]-11(5H)-온
Figure 112011103820437-pct01222
화합물 N6-1-2와 동일한 수법으로 조제하였다.
LCMS: m/z 434 [M+H]+
HPLC 유지시간:1.56분(분석조건 A)
이하의 표 28~32의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 A2와 브로모페놀로부터 화합물 Z10, Z11, Z12 및 Z13의 조제에 사용한 수법을 사용하여 8-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 조제하였다. 여기에 화합물 A7-1의 조제에 사용한 미쯔노부반응, A7-17의 방법 등으로 대응하는 측쇄 또는 그의 합성 등체가를 도입 후, 필요에 따라 탈보호 조작 등의 관능기 변환을 행하여 이하의 화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01223
Figure 112011103820437-pct01224
Figure 112011103820437-pct01225
Figure 112011103820437-pct01226
Figure 112011103820437-pct01227
이하의 표 33의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 화합물 A2 및 대응하는 위치에 불소원자를 갖는 2-브로모페놀로부터 화합물 Z10, Z11 및 Z12의 조제에 사용한 수법을 사용하여 대응하는 위치에 불소원자를 갖는 8-메톡시-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(화합물 GT12-1, GT12-2, GT12-5 및 GT12-7)을 조제하였다. 이어서 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 대응하는 위치에 불소원자를 갖는 8-히드록시-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온에 도입하였다. 그 후, 화합물 A7-1의 조제에 사용한 미쯔노부반응 또는 화합물 A7-17의 조제에 사용한 알킬화로 대응하는 측쇄를 도입하고 필요에 따라 탈보호 조작 등의 관능기 변환을 행하여 이하의 화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01228
이하의 표 34의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 8-히드록시-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 화합물 B1의 조제에 사용한 수법을 사용하여 트리플루오로메탄설폰산에스테르로 하였다. 이어서 이에 대해 화합물 B2-1 또는 화합물 B2-18의 조제에 사용한 수법을 실시하여 화합물 GT13-1, 화합물 GT13-2 및 화합물 GT13-3을 조제하였다. 화합물 GT13-3을 화합물 B3-8의 조제에 사용한 수법으로 산화하여 화합물 13-4를 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01229
이하의 표 35의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 화합물 Z13에 대해 화합물 A7-17의 조제에 사용한 수법으로 측쇄를 도입하여 화합물 GT13-5를 조제하였다. 추가로 합물 GT13-5 또는 화합물 Z14의 트리플루오로메탄설폰산에스테르를 화합물 T20의 조제에 사용한 수법으로 가수분해를 행하여 화합물 GT13-6 및 화합물 GT13-7을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01230
이하의 표 36의 화합물을 화합물 GT13-6 또는 GT13-7에 화합물 A7-1의 조제에 사용한 미쯔노부반응을 실시하여 대응하는 측쇄 또는 그의 합성 등가체를 도입 후, 필요에 따라 탈보호 조작을 행하여 이하의 화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01231
이하의 표 37의 화합물을 화합물 GT13-7로부터 화합물 A9-1의 조제에 사용한 수법으로 카바메이트화하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01232
이하의 표 38의 화합물을 대응하는 중간체로부터 표에 기재된 수법으로 알킬화, 카바메이트화하여 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01233
[실시예 1133]
화합물 GT14-1
3-클로로-8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[f]피리도[4,3-b]인돌-11-온
Figure 112011103820437-pct01234
화합물 BZ2-2로부터 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화를 행하고, 이어서 화합물 A7-14-1 및 A7-14-2의 조제에 사용한 수법으로 치환기 도입과 탈보호를 실시하여 조제하였다.
LCMS: m/z 386 [M+H]+
HPLC 유지시간:3.02분(분석조건 B)
[실시예 1134]
화합물 GT15-1
2-요오도-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘
Figure 112011103820437-pct01235
2-요오도-피리딘-3-올(50 ㎎, 0.226 mmol), K2CO3(62 ㎎, 0.452 mmol) 및 DMF(2 mL)에 파라메톡시벤질 클로라이드(46 μL, 0.339 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 밤새 가열 교반하였다. 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(21 ㎎, 27%)을 얻었다.
LCMS: m/z 342 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.44분(분석조건 Y)
[실시예 1135]
화합물 GT15-2
7-메톡시-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘-2-일]-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01236
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 36 ㎎), 2-요오도-3-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘(화합물 GT15-1, 50 ㎎), 나트륨 t-부톡시드(35.3 ㎎), Pd2dba3(13.5 ㎎), Xantphos(17 ㎎)에 톨루엔 0.5 ㎖를 첨가하고, 질소 분위기하 80℃에서 2.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 초산에틸로 희석하여, 셀라이트 여과하였다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(27 ㎎, 44%)을 얻었다.
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.31분(분석조건 Y)
[실시예 1136]
화합물 GT15-3
8-메톡시-10,10-디메틸-5,10-디히드로-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌
Figure 112011103820437-pct01237
7-메톡시-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘-2-일]-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 GT15-2, 21 ㎎), 초산에틸(0.8 mL)의 혼합물에 황산(0.2 mL)을 첨가하고, 70℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(7 ㎎, 50%)을 얻었다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.71분(분석조건 Y)
[실시예 1137]
화합물 GT15-4
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01238
8-메톡시-10,10-디메틸-5,10-디히드로-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌(화합물 GT15-3, 22 ㎎)을 MeCN(0.26 mL), 물(0.13 mL)에 용해하고, 아염소산나트륨(14 ㎎), N-히드록시프탈이미드(2.6 ㎎)를 첨가하여, 40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.85분(분석조건 Y)
[실시예 1138]
화합물 GT15-5
8-히드록시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01239
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온(화합물 GT15-4, 25 ㎎) 및 피리딘 염산염(492 ㎎)의 혼합물을, 178℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 포화중조수로 중화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM/MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(13 ㎎, 54%)을 얻었다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 Y)
[실시예 1139]
화합물 GT15-6
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-10,10-디메틸-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01240
화합물 GT15-5 및 화합물 T22-0으로부터, 화합물 A7-1과 동일한 수법으로, 표제 화합물(29 ㎎, 50%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.64분(분석조건 Y)
[실시예 1140]
화합물 GT15-7
10,10-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01241
8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-10,10-디메틸-10H-11-옥사-4-아자-벤조[b]플루오렌-5-온(화합물 GT15-6, 27 ㎎), MeOH(0.1 mL), THF(0.3 mL)의 혼합물에 0.5 규정 황산(0.1 mL)을 첨가하고, 55-60℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 포화중조수로 중화하였다. 생성된 고체를 여과하여 모은 후, 고체는 디에틸에테르로 세정하였다. 여액을 DCM:MeOH=10:1 혼합액으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 모은 고체와 감압 농축하여 얻어진 잔사를 합하고 실리카겔 칼럼(DCM/MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(5.4 ㎎, 28%)을 얻었다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.02분(분석조건 Y)
[실시예 1141]
화합물 GT15-8
7-메톡시-3-(3-메톡시메톡시-피리딘-4-일)-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01242
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 924 ㎎), 4-요오도-3-메톡시메톡시-피리딘(1 g), 나트륨 t-부톡시드(906 ㎎), Pd2dba3(173 ㎎), S-Phos(185 ㎎)에 톨루엔(19 mL)을 첨가하고, 질소 분위기하 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(610 ㎎, 47%)을 얻었다.
LCMS: m/z 342 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.60분(분석조건 Y)
[실시예 1142]
화합물 GT15-9
3-(3-히드록시-피리딘-4-일)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01243
7-메톡시-3-(3-메톡시메톡시-피리딘-4-일)-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 GT15-8, 430 ㎎), 4 규정 염산 디옥산용액(5 mL)의 혼합물을, 실온에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 DCM:MeOH=9:1로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM/MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(280 ㎎, 75%)을 얻었다.
LCMS: m/z 298 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.41분(분석조건 Y)
[실시예 1143]
화합물 GT15-10
8-메톡시-10,10-디메틸-5,10-디히드로-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌
Figure 112011103820437-pct01244
3-(3-히드록시-피리딘-4-일)-7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 GT15-9, 270 ㎎) 및 메탄설폰산(1 mL)의 혼합물을, 110℃에서 0.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 2 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 DCM:MeOH(9:1) 혼합물로 추출하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM/MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(110 ㎎, 43%)을 얻었다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.53분(분석조건 Y)
[실시예 1144]
화합물 GT15-11
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01245
8-메톡시-10,10-디메틸-5,10-디히드로-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌(화합물 GT15-10, 20 ㎎)을 아세토니트릴(0.2 mL), 물(0.15 mL)에 용해하고, 아염소산나트륨(16 ㎎), N-히드록시프탈이미드(2.3 ㎎)를 첨가하여, 40℃에서 40분간 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(12 ㎎, 57%)을 얻었다.
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.51분(분석조건 Y)
[실시예 1145]
화합물 GT15-12
8-히드록시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01246
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌-5-온(화합물 GT15-11, 10 ㎎)의 DCM(0.34 mL)용액을 -78℃로 냉각하고, 1.0 M BBr3 DCM용액(0.17 mL)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화중조수를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 모았다. 여액을 DCM:MeOH=9:1 혼합액으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 여과하여 모은 고체와 감압 농축하여 얻어진 잔사를 합하여, 표제 화합물(9.5 ㎎, 99%)을 얻었다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.50분(분석조건 Y)
[실시예 1146]
화합물 GT15-13
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-10,10-디메틸-10H-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01247
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-12 및 화합물 T22-0으로부터, 표제 화합물(38 ㎎, 66%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.55분(분석조건 Y)
[실시예 1147]
화합물 GT15-14
10,10-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-10H-11-옥사-2-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01248
화합물 GT15-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-13으로부터, 표제 화합물(2.1 ㎎, 84%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.70분(분석조건 Y)
[실시예 1148]
화합물 GT15-15
3-브로모-2-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘
Figure 112011103820437-pct01249
화합물 G15-1의 합성법과 동일한 조건으로, 3-브로모-피리딘-2-올로부터, 표제 화합물(740 ㎎, 88%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 295 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.86분(분석조건 Y)
[실시예 1149]
화합물 GT15-16
7-메톡시-3-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘-3-일]-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온
Figure 112011103820437-pct01250
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 845 ㎎), 3-브로모-2-(4-메톡시-벤질옥시)-피리딘(화합물 GT15-15, 1.46 g), 나트륨 t-부톡시드(597 ㎎), 초산팔라듐(18.6 ㎎), 테트라플루오로붕산 트리-TERT-부틸포스핀(21 ㎎)에 톨루엔(10 mL) 및 THF(2 mL)를 첨가하고, 질소 분위기하 90℃에서 2.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(140 ㎎, 8%)을 얻었다.
LCMS: m/z 419 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.50분(분석조건 Y)
[실시예 1150]
화합물 GT15-17
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-1-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01251
화합물 GT15-3의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-16으로부터, 표제 화합물(49 ㎎, 52%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.39분(분석조건 Y)
[실시예 1151]
화합물 GT15-18
8-히드록시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-1-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01252
화합물 GT15-5의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-17로부터, 표제 화합물(6.5 ㎎, 51%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.10분(분석조건 Y)
[실시예 1152]
화합물 GT15-19
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-10,10-디메틸-10H-11-옥사-1-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01253
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-18 및 화합물 T22-0으로부터, 표제 화합물(4.5 ㎎, 11%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.88분(분석조건 Y)
[실시예 1153]
화합물 GT15-20
10,10-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-10H-11-옥사-1-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01254
화합물 GT15-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-19로부터, 표제 화합물(7.9 ㎎, 51%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.57분(분석조건 Y)
[실시예 1154]
화합물 GT15-21
8-메톡시-10,10-디메틸-5,10-디히드로-11-옥사-3-아자-벤조[b]플루오렌
Figure 112011103820437-pct01255
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온(화합물 A2, 2.5 g), 3-브로모-4-클로로-피리딘(2 g), 나트륨 t-부톡시드(3 g), Pd2dba3(476 ㎎), S-Phos(512 ㎎)에 톨루엔(20 mL)을 첨가하고, 질소 분위기하 100℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 냉각 후, 초산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(112 ㎎, 4%)을 얻었다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.46분(분석조건 Y)
[실시예 1155]
화합물 GT15-22
8-메톡시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-3-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01256
화합물 GT15-3의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-21로부터, 표제 화합물(49 ㎎, 52%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 294 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.30분(분석조건 Y)
[실시예 1156]
화합물 GT15-23
8-히드록시-10,10-디메틸-10H-11-옥사-3-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01257
화합물 GT15-12의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-22로부터, 표제 화합물(110 ㎎, 77%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 280 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.95분(분석조건 Y)
[실시예 1157]
화합물 GT15-24
8-[(4R,5R)-5-( tert -부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-10,10-디메틸-10H-11-옥사-3-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01258
화합물 A7-1의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-23 및 화합물 T22-0으로부터, 표제 화합물(38 ㎎, 49%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 538 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.40분(분석조건 Y)
[실시예 1158]
화합물 GT15-25
10,10-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-10H-11-옥사-3-아자-벤조[b]플루오렌-5-온
Figure 112011103820437-pct01259
화합물 GT15-7의 합성법과 동일한 조건으로, 화합물 GT15-24로부터, 표제 화합물(17 ㎎, 72%)을 합성하였다.
LCMS: m/z 384 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.48분(분석조건 Y)
[실시예 1159]
화합물 GT16-1
2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-프로판-2-올
Figure 112011103820437-pct01260
1-(2-브로모-4-메톡시페닐)-에타논(300 ㎎)의 THF용액(3 mL)의 혼합물에, 질소 분위기하 0℃에서 MeMgBr(3M THF용액) 0.52 mL를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(220 ㎎, 69%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01261

[실시예 1160]
화합물 GT16-2
2-[1-(2-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]벤조푸란
Figure 112011103820437-pct01262
2-(2-브로모-4-메톡시페닐)-프로판-2-올(100 ㎎), 2,3-벤조푸란(0.19 mL) 및 폴리인산(1 g)의 혼합물을 90℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(143 ㎎, 51%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01263

[실시예 1161]
화합물 GT16-3
2-(1-벤조푸란-2-일-1-메틸-에틸)-5-메톡시- 안식향산
Figure 112011103820437-pct01264
2-[1-(2-브로모-4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]벤조푸란(140 ㎎) 및 THF(2 mL)의 혼합물에 질소 분위기하, -78℃에서 n-부틸리튬(2.5 M 용액, 0.17 mL)을 첨가하고, 20분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 이산화탄소가스를 15분간 불어넣었다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM/MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(68 ㎎, 54%)을 얻었다.
LCMS: m/z 311 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.92분(분석조건 Y)
[실시예 1162]
화합물 GT16-4
9-메톡시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01265
2-(1-벤조푸란-2-일-1-메틸에틸)-5-메톡시안식향산(63 ㎎)의 DCM용액(1 mL)에 질소 분위기하, 실온에서 트리플루오로초산 무수물(0.03 mL)을 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출하여 유기층을 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM)으로 정제하여, 표제 화합물(50 ㎎, 84%)을 얻었다.
LCMS: m/z 293 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.49분(분석조건 Y)
[실시예 1163]
화합물 GT16-5
9-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01266
화합물 A6과 동일한 조건으로, 화합물 GT16-4로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 279 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.05분(분석조건 Y)
[실시예 1164]
화합물 GT16-6
9-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01267
화합물 A7-17과 동일한 조건으로, 화합물 GT16-5로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 378 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.41분(분석조건 Y)
[실시예 1165]
화합물 GT16-7
9-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01268
화합물 A7-17과 동일한 조건으로, 화합물 GT16-5와 톨루엔-4-설폰산 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸 에스테르로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.22분(분석조건 Y)
[실시예 1166]
화합물 GT16-8
9-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01269
화합물 A7-14-2와 동일한 조건으로, 화합물 GT16-7로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 353 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.83분(분석조건 Y)
[실시예 1167]
화합물 GT16-9
3-(6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-9-일)- 안식향산
Figure 112011103820437-pct01270
화합물 GT9-2와 동일한 수법으로, 화합물 GT16-5로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 383 [M+H]+
HPLC 유지시간: 7.11분(분석조건 H)
[실시예 1168]
화합물 GT16-10
9-(4-히드록시메틸-페닐)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01271
화합물 GT9-2와 동일한 수법으로, 화합물 GT16-5로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 369 [M+H]+
HPLC 유지시간: 6.97분(분석조건 H)
이하의 표 39의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다. 즉 8-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H나프탈렌-2-온과 브로모페놀로부터 화합물 Z10, Z11 및 Z12의 조제에 사용한 수법을 사용하여 화합물 GT17-1을 조제하였다. 화합물 GT17-1을 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 7-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 조제하였다. 얻어진 히드록시체를 화합물 A7-1의 조제에 사용한 알킬화, 또는 화합물 A7-17의 조제에 사용한 미쯔노부반응으로 대응하는 측쇄 또는 그의 합성 등가체를 도입 후, 필요에 따라 관능기 변환을 행하여 화합물 GT17-2 및 화합물 GT17-3을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01272
이하의 표 40의 화합물은 이하의 방법에 의해 조제하였다.
화합물 M1과 브로모페놀로부터 화합물 Z10, Z11 및 Z12의 조제에 사용한 수법을 사용하여 화합물 GT18-1을 조제하였다. 화합물 GT18-1은 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 8-히드록시-11H-스피로[벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-6,1'-시클로펜탄]-11-온을 조제하고, 이것을 화합물 A7-1의 조제에 사용한 알킬화로 측쇄 도입하여 화합물 GT18-2를 조제하였다.
동일하게 하여 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 및 대응하는 디브로마이드로부터 이하의 스피로화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01273
[실시예 1178]
화합물 GT19-1
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-3-트리플루오로메틸-6H-벤조[B]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01274
7-메톡시-1,1-디메틸-3,4-디히드로-1H나프탈렌-2-온과 2-브로모-5-트리플루오로페놀로부터 기술한 수법으로 조제하였다.
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC 유지시간:3.25분(분석조건 C)
[실시예 1179]
화합물 GT19-2
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-3-페닐-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01275
화합물 GT23-5 및 대응하는 보론산 시약을 사용하여 화합물 GT9-2의 조제에 사용한 수법으로 스즈키 커플링을 행함으로써 표제 화합물을 조제하였다.
LCMS: m/z 454 [M+H]+
HPLC 유지시간:2.67분(분석조건 F)
[실시예 1180]
화합물 GT20-1
8-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-페닐-에탄설포닐)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01276
3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(72.2 ㎎, 0.203 mmol), 2-페닐에탄티올(0.0297 ㎖, 0.221 mmol), Pd2dba3(9.3 ㎎, 0.0102 mmol), Xantphos(11.6 ㎎, 0.020 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(0.068 ㎖, 0.40 mmol)을 디옥산(0.6 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하 110℃에서 16시간 교반하였다. 물 및 초산에틸을 첨가하여 얻어진 현탁액을 여과하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를, 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하였다. 얻어진 잔사를 THF(4 ㎖)에 용해하고, 상청액 2 ㎖를 채취하여, 그것에 물(1 ㎖)을 첨가하고, OXONE(99 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물-초산에틸로 분배하여, 유기층을 식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(37.1 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 446 [M+H]+
HPLC 유지시간:2.51분(분석조건 F)
[실시예 1181]
화합물 GT20-2
6,6-디메틸-3-(2-페닐-에탄설포닐)-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온 및
화합물 GT20-3
8-이소프로폭시-6,6-디메틸-3-(2-페닐-에탄설포닐)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01277
8-히드록시-6,6-디메틸-3-(2-페닐-에탄설포닐)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(30 ㎎, 0.0673 mmol), [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일] 메탄올(22.3 ㎎, 0.0808 mmol), PPh3(23 ㎎, 0.0875 mmol)를 THF(0.5 ㎖)에 용해하고, DIAD(0.0169 ㎖, 0.0808 mmol)를 첨가하여, 50℃에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 여과하고, 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여 얻어진 잔사를 THF(0.4 ㎖) 및 물(0.13 ㎖)에 용해하고, 캄퍼 설폰산(28.1 ㎎, 0.121 mmol)을 첨가하여, 질소 분위기하 80℃에서 15분간 마이크로파 조사하였다. 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여, 화합물 GT20-2(10.5 ㎎) 및 화합물 GT20-3(2.4 ㎎)을 얻었다.
화합물 GT20-2
LCMS: m/z 550 [M+H]+
HPLC 유지시간:2.20분(분석조건 F)
화합물 GT20-3
LCMS: m/z 488 [M+H]+
HPLC 유지시간:3.13분(분석조건 F)
[실시예 1182]
화합물 GT20-4
3-메탄설포닐-6,6-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01278
화합물 GT23-2(59.6 ㎎, 0.167 mmol), 나트륨 메탄티오레이트(77 ㎎, 1.10 mmol), Pd2dba3(23.7 ㎎, 0.0259 mmol), Xantphos(29.7 ㎎, 0.0513 mmol)의 DMA용액(0.6 ㎖)을 질소 분위기하 180℃에서 30분간 마이크로파 조사하였다. 반응액을 인산이수소칼륨 수용액, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산 및 MeOH/DCM)으로 정제하였다. 얻어진 고체를 THF(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)에 용해하고, OXONE(101.4 ㎎)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물 및 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 MTBE로 현탁 세정하였다. 얻어진 고체를 THF(0.4 ㎖)에 용해하고, PPh3(37 ㎎, 0.141 mmol), [(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일]-메탄올(39.0 ㎎, 0.141 mmol) 및 DEAD(2.2 M 톨루엔용액, 0.064 ㎖, 0.141 mmol)를 첨가하여, 질소 분위기하 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을, 물, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(MeOH/DCM)으로 정제하였다. 얻어진 생성물을 THF(0.25 ㎖) 및 MeOH(0.05 ㎖)에 용해하고, 0.5 M 황산(0.1 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 5시간 교반하였다. 방랭 후, 디에틸에테르를 첨가하고, 탄산수소나트륨(13 ㎎, 0.15 mmol)을 첨가하여, 분리된 수층을 여과하고, 감압 농축하고, MeOH로 현탁 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(10.4 ㎎, 14%).
LCMS: m/z 460 [M+H]+
HPLC 유지시간:1.71분(분석조건 F)
[실시예 1183]
화합물 GT20-5
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-3-메틸설파닐-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01279
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(47.3 ㎎, 0.101 mmol), 나트륨 메탄티오레이트(34.6 ㎎, 0.493 mmol), Pd2(dba)3(13.1 ㎎, 0.0413 mmol), 및 Xantphos(17.9 ㎎, 0.0309 mmol)를 DMA(0.5 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하 200℃에서 30분간 마이크로파 조사하였다. 인산이수소칼륨 수용액과 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(초산에틸/DCM)로 정제하였다. 얻어진 고체를 THF(0.23 ㎖) 및 MeOH(0.06 ㎖)에 용해하고, 0.5 M 황산(0.12 ㎖)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 탄산수소나트륨(15.5 ㎎, 0.185 mmol)으로 중화한 후, 식염수 및 초산에틸로 분배하였다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 모아, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(15.8 ㎎, 39%).
LCMS: m/z 398 [M+H]+
HPLC 유지시간:4.46분(분석조건 H)
[실시예 1184]
화합물 GT20-5
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디메틸-3-티아졸-2-일-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01280
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온(47 ㎎, 0.10 mmol), 비스(피나콜레이트)디보론(33 ㎎, 0.13 mmol), Pd(dppf)2Cl2·DCM(8.2 ㎎, 0.010 mmol) 및 초산칼륨(294 ㎎, 0.3 mmol)을 디옥산(0.6 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하, 100℃에서 밤새 교반하였다. 인산이수소칼륨 수용액, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/DCM)으로 정제하여 8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온(30.2 ㎎)을 얻었다. 생성물 11 ㎎을 DMA(0.4 ㎖)에 용해하고, 2-브로모티아졸(0.0038 ㎖, 0.0428 mmol), Pd(PPh3)4(5.3 ㎎, 0.00459 mmol), 인산칼륨(27.4 ㎎, 0.129 mmol) 및 물(0.1 ㎖)을 첨가하여, 질소 분위기하 140℃에서 7분간 마이크로파 조사하였다. 인산이수소칼륨 수용액, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 박층 크로마토그래피(MeOH/DCM)로 정제하여 얻어진 고체를 MeOH(1 ㎖)에 용해하고, 1N-HCl(3방울)을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 잔사를, DCM/헥산(2/1)으로 현탁 세정하고 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(8.7 ㎎).
LCMS: m/z 435 [M+H]+
HPLC 유지시간:1.76분(분석조건 A)
동일한 수법으로 이하의 표 41의 화합물을 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01281
[실시예 1187]
화합물 GT20-8
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3-메톡시메틸-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온 및
화합물 GT20-9
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-3-히드록시메틸-6,6-디메틸-5,6-디히드로-벤조[b]카르바졸-11-온
Figure 112011103820437-pct01282
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-5,6-디히드로벤조[b]카르바졸-11-온(200.2 ㎎, 0.426 mmol), 초산팔라듐(II)(19 ㎎, 0.0848 mmol), 헥사카르보닐몰리브덴(115.5 ㎎, 0.438 mmol) 및 트리스(o-톨릴) 포스핀(52.5 ㎎, 0.172 mmol)을 THF(1.3 ㎖) 및 에탄올(0.075 ㎖)에 용해하고, DBU(0.195 ㎖)를 첨가하여, 질소 분위기하 160℃에서 15분간 마이크로파 조사하였다. 반응액을 인산이수소칼륨 수용액, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 에탄올(10 ㎖) 및 THF(3 ㎖)에 용해하고, 2N-KOH(2 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 2시간, 50℃에서 밤새, 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 인산이수소칼륨 수용액, 초산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 MTBE/헥산(1/1)에 현탁 정제하였다(155.4 ㎎). 이 중 109 ㎎의 THF용액(1.5 ㎖)에 빙랭하 TEA(0.052 ㎖, 0.373 mmol) 및 클로로포름산에틸(0.029 ㎖, 0.303 mmol)을 첨가하여, 0℃에서 2시간 교반하였다. 이어서 에탄올(1 ㎖) 및 수소화붕소나트륨(75.7 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸, 인산이수소칼륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(MeOH/DCM)으로 정제하였다(35.2 ㎎). 얻어진 고체의 9.6 ㎎을 MeOH(1 ㎖)에 용해하고, 1N-HCl(3방울)을 첨가하여, 60℃에서 90분간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하여, TLC(MeOH/DCM)로 정제하여, 화합물 GT20-8(6.2 ㎎, 백색 고체) 및 화합물 GT20-9(4.3 ㎎, 백색 고체)를 얻었다.
화합물 GT20-8
LCMS: m/z 396 [M+H]+
HPLC 유지시간:1.66분(분석조건 A)
화합물 GT20-9
LCMS: m/z 382 [M+H]+
HPLC 유지시간:1.37분(분석조건 A)
[실시예 1188]
화합물 GT21-1
8-[(E)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-비닐]-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01283
트리플루오로-메탄설폰산 6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-8-일 에스테르(300 ㎎), 2,2-디메틸-4-비닐-[1,3]디옥솔란(469 ㎎), PdCl2(PPh3)2(103 ㎎)의 DMF용액(4 mL)에 탄산수소나트륨(184 ㎎)을 첨가하고, 질소 분위기하 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정하여, 감압 농축한 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(130 ㎎, 46%)을 얻었다.
LCMS: m/z 389 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.28분(분석조건 Y)
[실시예 1189]
화합물 GT21-2
8-(3,4-디히드록시-부틸)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01284
8-[(E)-2-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-비닐]-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(125 ㎎)의 MeOH용액(5 mL)에 10% Pd-C(25 ㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과로 제거한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 HPLC 정제하여, 표제 화합물(35 ㎎, 31%)을 얻었다.
LCMS: m/z 351 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.79분(분석조건 Y)
[실시예 1190]
화합물 GT21-3
8-아미노-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01285
트리플루오로-메탄설폰산 6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-8-일에스테르(100 ㎎), 벤즈히드릴리덴아민(0.05 mL), 탄산세슘(110 ㎎), 초산팔라듐(2 ㎎), BINAP(7 ㎎)에 THF(2 mL)를 첨가하고, 질소 분위기하 65℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(16 ㎎, 23%)을 얻었다.
LCMS: m/z 278 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.52분(분석조건 Y)
[실시예 1191]
화합물 GT21-4
8-[((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)-아미노]-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01286
8-아미노-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(50 ㎎), (R)-4-요오도메틸-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란(104 ㎎), 탄산칼륨(150 ㎎), DMF(2 mL)의 혼합물을 질소하 160℃에서 2일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하였다. 얻어진 화합물(71 ㎎)에 THF(1 mL) 및 농염산(8방울)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화중조수를 첨가하고, 초산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정하고 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(34 ㎎, 51%)을 얻었다.
LCMS: m/z 392 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.11분(분석조건 Y)
[실시예 1192]
화합물 GT21-5
8-((S)-2,3-디히드록시-프로필아미노)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01287
화합물 GT21-4를 화합물 A7-14-2와 동일한 방법으로 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 352 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.26분(분석조건 Y)
[실시예 1193]
화합물 GT22-1
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-3-프로필-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01288
화합물 A7-25와 동일한 수법으로 조제한 트리플루오로-메탄설폰산 8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-3-일 에스테르(15 ㎎), 트리스(1-메틸-3-옥소-1-부테닐옥시)철(III)(1 ㎎)NMP(0.3 mL) 및 THF(0.3 mL) 혼합물에 질소 분위기하, 0℃에서 n-PrMgBr(0.88 M, THF용액, 0.291 mL) 및 염화아연(0.5 M THF용액, 0.114 mL)을 첨가하고, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(4.5 ㎎, 38%)을 얻었다.
LCMS: m/z 420 [M+H]+
HPLC 유지시간: 5.77분(분석조건 H)
[실시예 1194]
화합물 GT22-2
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-에틸-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01289
화합물 GT22-2와 동일하게 하여 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 406 [M+H]+
HPLC 유지시간: 5.12분(분석조건 B)
[실시예 1195]
화합물 GT23-1
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01290
화합물 GT20-5와 동일한 조건으로, 화합물 Z12로부터 조제한 8-메톡시-6,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(10.3 ㎎)을 브롬화구리(II)(16.5 ㎎), MeOH(0.5 mL), 물(0.25 mL)과 혼합하여 70℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액에 DCM을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 농축하고, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물(9.4 ㎎)을 얻었다.
LCMS: m/z 371 [M+H]+
HPLC 유지시간: 7.55분(분석조건 B)
[실시예 1196]
화합물 GT23-2
3-브로모-8-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01291
3-브로모-8-메톡시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 화합물 GT15-5와 동일한 수법으로 탈보호하여 표제 화합물을 합성하였다.
LCMS: m/z 357 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.82분(분석조건 A)
이하의 표 42의 화합물을 화합물 GT23-2로부터 표의 조제법에 따라 합성하였다.
Figure 112011103820437-pct01292
[실시예 1200]
화합물 GT24-1
8-((R)-2,3-디히드록시- 프로폭시)- 3- 요오도 -6,6-디메틸-6H- 벤조[b]나프토 [2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01293
3-브로모-8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(15 ㎎, 0.032 mmol), CuI(6.2 ㎎, 0.032 mmol), NaI(9.6 ㎎, 0.064 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.01 ㎖)을 첨가하고 질소하, 48시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸/헥산)으로 정제하여, 8-((S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-3-요오도-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온(16 ㎎, 97%)을 얻고, 이것을 A-14-2의 방법에 따라 탈보호를 행하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 479 [M+H]+
HPLC 유지시간: 4.26분(분석조건 A)
[실시예 1201]
화합물 GT24-2
3-요오도-6,6-디메틸-8-((2R,3R)-2,3,4-트리히드록시-부톡시)-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01294
화합물 GT24-1과 동일하게 하여 3-브로모-8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온으로부터 3-요오도-8-[(4R,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 합성하고, 이어서 화합물 T22-2의 수법에 의해 탈보호하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 1202]
화합물 GT25-1
6,6-디메틸-8-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01295
8-히드록시-6,6-디메틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온으로부터 화합물 B1의 조제 수법을 사용하여, 트리플루오로-메탄설폰산 6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-8-일 에스테르를 조제하였다. 이 트리플루오로메탄설폰산에스테르 205 ㎎, (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 13 ㎎, 초산팔라듐 6 ㎎, 2-트리메틸실라닐-에탄티올 90 μL, 탄산칼륨 85 ㎎을 DME 중 반응시킴으로써, 120 ㎎의 생성물을 얻었다. 생성물 50 ㎎, 벤질알코올용액 90 μL에 N-클로로숙신이미드 90 ㎎의 DCM용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 물, 초산에틸로 분배한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 백색 고체의 DCM용액에 N-메틸피페라진 10 uL를 첨가하여 교반하였다. 용매를 증류 제거한 잔사를 TLC에 의해 정제하여, 표제 화합물 6 ㎎을 백색 고체로서 얻었다.
[실시예 1203]
화합물 GT26-1
(2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세토니트릴
Figure 112011103820437-pct01296
2-브로모-5-메톡시-안식향산 메틸 에스테르(20 g, 81.6 mmol)의 THF용액(1000 ㎖)에, 빙랭하, LAH(4.07 g, 102 mmol)의 THF 현탁액(50 ㎖)을 첨가하고, 빙랭하 30분 교반하였다. 반응액을 포화 Na2SO4 수용액, 초산에틸로 분배하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 얻어진 잔사를 DCM(200 ㎖)에 용해하고, 빙랭하, TEA(12.51 ㎖, 89.76 mmol), MsCl(6.63 ㎖, 85.68 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 구연산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 포화식염수로 순서대로 세정하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 DMF(100 ㎖)에 용해하고, NaCN(40 g, 81.6 mmol)의 DMF(500 ㎖)용액을, 빙랭하에서 첨가하였다. 빙랭하에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸=10:1)으로 정제하여, 표제 화합물(12.1 g, 67%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01297

[실시예 1204]
1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보니트릴
화합물 GT26-2
Figure 112011103820437-pct01298
2-브로모-5-메톡시-페닐)-아세토니트릴(12.2 g, 53.97 mmol)을 톨루엔(50 ㎖)에 용해하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드(3.55 g, 10.79 mmol), 디브로모에탄(7.05 ㎖, 80.95 mmol), 50% NaOH 수용액(50 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:초산에틸)으로 정제하여, 표제 화합물(11.18 g, 82%)을 얻었다.
Figure 112011103820437-pct01299

[실시예 1205]
1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산
화합물 GT26-3
Figure 112011103820437-pct01300
1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보니트릴(3.0 g, 11.9 mmol)을 에틸렌글리콜(30 ㎖)에 용해하고, KOH(2.1 g, 33.3 mmol)를 첨가하여, 180℃에서 7시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 1 N HCl을 90 ㎖ 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 물, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 표제 화합물(12.3 g, 72%)을 얻었다.
LCMS: m/z 272 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.03분(분석조건 Y)
[실시예 1206]
화합물 GT26-4
2-[1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로필]-벤조푸란
Figure 112011103820437-pct01301
1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산(0.3 g, 1.1 mmol)의 DCM용액(6 ㎖)에 DMF 2방울, 옥살릴 클로라이드(0.23 ㎖, 2.5 mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 톨루엔(6 ㎖)에 용해하고, (2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브롬화물(0.605 g, 1.32 mmol), TEA(0.46 ㎖, 3.3 mmol)을 첨가하여, 100℃에서 밤새 가열 교반하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:DCM)으로 정제하여, 표제 화합물(0.309 g, 81%)을 얻었다.
LCMS: m/z 343 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.55분(분석조건 Y)
[실시예 1207]
화합물 GT26-5
2-(1-벤조푸란-2-일-시클로프로필)-4-메톡시- 안식향산
Figure 112011103820437-pct01302
2-[1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-시클로프로필]-벤조푸란(0.259 g, 0.75 mmol)의 THF용액(3 ㎖)에 -78℃에서 n-BuLi를 첨가하고 -78℃에서 20분 교반한 후, 이산화탄소가스를 스프레이하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼(DCM:MeOH)으로 정제하여, 표제 화합물(0.163 g, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 309 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.67분(분석조건 Y)
[실시예 1208]
화합물 GT26-6
8-메톡시-11H-스피로[벤조[d]나프토[2,3-b]푸란-6,1'-시클로프로판]-11-온
Figure 112011103820437-pct01303
2-(1-벤조푸란-2-일-시클로프로필)-4-메톡시-안식향산(1.0 g, 3.24 mmol)의 DCM용액(10 ㎖)에 -78℃에서 무수 트리플루오로초산(0.45 ㎖, 3.24 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 10분, -50℃에서 10분, -30℃에서 20분, 교반하였다. 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 감압 농축하여 얻어진 잔사를 DCM, 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 얻었다(0.163 g, 70%)을 얻었다.
LCMS: m/z 291 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.90분(분석조건 Y)
[실시예 1209]
화합물 GT26-7
8-(2-(디에틸아미노)에톡시)-11H-스피로[벤조[d]나프토[2,3-b]푸란-6,1'-시클로프로판]-11-온
Figure 112011103820437-pct01304
8-메톡시-11H-스피로[벤조[d]나프토[2,3-b]푸란-6,1'-시클로프로판]-11-온으로부터, 화합물 A6 및 A7-17과 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 376 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.65분(분석조건 Y)
[실시예 1210]
화합물 GT27-1
2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-2-에틸-부티르산
Figure 112011103820437-pct01305
(2-브로모-5-메톡시-페닐)-초산 메틸 에스테르(3.51 g, 13.5 mmol)를 DMF(4.5 ㎖)에 용해하고, NaH(2.1 g, 67.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서 15-crown-5(1.38 ㎖, 6.8 mmol), EtI(5.5 ㎖, 67.7 mmol)를 O℃로 냉각하여 첨가하였다. 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세정하여 감압 농축한 잔사를, 실리카겔 칼럼(헥산-초산에틸)으로 정제하였다. 이어서, 에탄올(80 ㎖), 물(80 ㎖)에 용해하고 KOH(91 g)를 첨가하여, 140℃에서 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 감압 농축하여 목적물을 얻었다(10.62 g, 78%).
LCMS: m/z 301 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.07분(분석조건 Y)
[실시예 1211]
화합물 GT27-2
2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-2-에틸-부티르 산 o-톨릴 에스테르
Figure 112011103820437-pct01306
화합물 GT27-1(0.5 g, 1.66 mmol)을 DCM(10 ㎖)에 용해하고, DMF(2방울), 옥살릴 클로라이드(0.28 ㎖, 3.32 mmol)를 첨가하여, 2시간 교반하였다. 감압 농축한 반응 혼합물을 톨루엔(5 ㎖)에 용해하고, DMAP(406 ㎎, 3.32 mmol)를 첨가하여, 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하여, 1 N HCl, 포화식염수로 세정하고, 감압 농축한 잔사를, 실리카겔 칼럼(헥산-초산에틸)으로 정제하여 목적물을 얻었다(0.36 g, 86%).
LCMS: m/z 393 [M+H]+
HPLC 유지시간: 3.03분(분석조건 Y)
[실시예 1212]
화합물 GT27-3
2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-2-에틸-부티르산 2-[(트리페닐-포스파닐)-메틸]- 페닐 에스테르 브롬산염
Figure 112011103820437-pct01307
화합물 GT27-2(0.118 g, 0.302 mmol)를 사염화탄소(3 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신이미드(54 ㎎, 0.302 mmol)를 첨가하여 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼으로 정제하였다(초산에틸-헥산). 생성물을 톨루엔(3 ㎖)에 용해하고, PPh3(77 ㎎, 0.302 mmol)를 첨가하여 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 목적물을 얻었다(130 ㎎, 57%).
[실시예 1213]
화합물 GT27-4
2-[1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-1-에틸-프로필]-벤조푸란
Figure 112011103820437-pct01308
화합물 GT27-3(0.14 g, 0.137 mmol)의 톨루엔용액(3 ㎖)에 1 M LiHMDS 톨루엔용액(0.16 ㎖, 0.164 mmol)을 첨가하여 4시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(초산에틸:헥산)으로 정제하여, 표제 화합물(28 ㎎, 35%)을 얻었다.
LCMS: m/z 373 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.73분(분석조건 Y)
[실시예 1214]
화합물 GT27-5
8-(2-디에틸아미노-에톡시)-6,6-디에틸-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01309
화합물 GT27-4로부터 A7-17과 동일한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 407 [M+H]+
HPLC 유지시간: 1.92분(분석조건 Y)
[실시예 1215]
화합물 GT27-6
8-((R)-2,3-디히드록시-프로폭시)-6,6-디에틸-6H벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온
Figure 112011103820437-pct01310
화합물 GT27-4로부터 화합물 A7-14-1 및 A7-14-2와 동일한 수법으로 표제 화합물을 얻었다.
LCMS: m/z 381 [M+H]+
HPLC 유지시간: 2.38분(분석조건 Y)
이하의 표 43의 화합물을 이하의 방법에 의해 조제하였다. 화합물 A2 및 2-브로모-5-클로로페놀로부터 화합물 Z10, Z11 및 Z12의 조제에 사용한 수법을 사용하여 3-클로로-8-메톡시-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온을 조제하였다. 이어서 화합물 A6의 조제에 사용한 수법으로 탈메틸화하여 3-클로로-8-히드록시-6H-벤조[b]나프토[2,3-d]푸란-11-온에 도입하였다. 그 후, 화합물 A7-1의 조제에 사용한 미쯔노부반응 또는 화합물 A7-17의 조제에 사용한 알킬화로 대응하는 측쇄를 도입하고 필요에 따라 탈보호 조작 등의 변환을 행하여 이하의 화합물을 조제하였다.
Figure 112011103820437-pct01311
약리학적 시험법
1. ALK의 엔자임의 저해활성
ALK 저해활성은, 비오틴화 펩티드(EGPWLEEEEEAYGWMDF)의 인산화반응의 저해활성에 의해 측정하였다. 인산화 비오틴화 펩티드의 검출은, 유로피움 크리프테이트(europium cryptate)를 결합시킨 항인산화 티로신 항체 및 알로피코시아닌의 케톤 유도체인 XL665를 결합시킨 스트렙트아비딘을 사용한 시간분해 형광측정법으로 행하여, 피검물질을 포함하지 않는 대조군에 대한 저해율로부터 50% 저해농도(IC50값)를 산출하였다.
2. Karpas-299 세포 생육 저해활성의 측정
피험화합물은 디메틸설폭시드로 계열 희석 후, Ca2 +, Mg2 + 불포함 인산완충 생리식염수로 50배 희석하고, 그 10 μL를 96웰 플레이트에 분주하였다. 인간 림프종 세포주 KARPAS-299는, RPMI-1640배지에 10% 소태아 헐청을 첨가한 배지에서, 10,000 세포/190 μL가 되도록 세포현탁액을 조제하였다. 이 세포현탁액을 피험화합물 첨가 완료 플레이트에 1웰당 190 μL 분주하고, 37℃, 5% 탄산가스 인큐베이터에서 배양하였다. 96시간 후, 10 μL의 WST-8(도진)을 각 웰에 첨가하고, 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 피험화합물 무첨가의 대조에 대한 피험화합물 첨가시의 증식 저해율로부터, 피험화합물의 50% 증식 저해농도(IC50값)를 산출하였다. 결과를 표 44~49에 기록한다.
Figure 112011103820437-pct01312
Figure 112011103820437-pct01313
Figure 112011103820437-pct01314
Figure 112011103820437-pct01315
Figure 112011103820437-pct01316
Figure 112011103820437-pct01317

Claims (10)

  1. 9-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-시클로프로필에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-브로모-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-브로모-8-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-클로로-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로파-1-이닐-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    6,6,9-트리메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-에티닐-6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    6,6-디메틸-11-옥소-8-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에티닐-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    8-(2-tert-부틸아미노-에톡시)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-에티닐-8-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    9-브로모-8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    6,6-디메틸-8-(4-옥세탄-3-일-피페라진-1-일)-11-옥소-9-프로필-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴; 및
    9-에티닐-6,6-디메틸-8-모르폴린-4-일-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴;
    로부터 선택되는 화합물, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  2. 6,6-디메틸-8-(1-옥세탄-3-일-피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-시클로프로필-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 8-(4-시클로부틸-피페라진-1-일)-9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
  5. 9-에틸-6,6-디메틸-8-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴, 그의 염 또는 그들의 용매화물.
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