KR101174930B1

KR101174930B1 - ２-아미노-１,３-프로판디올 화합물의 화합물 제제

Info

Publication number: KR101174930B1
Application number: KR1020077002168A
Authority: KR
Inventors: 타이티완 부라나초크파이산; 로즈-마리 단넨펠저; 핑 리
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-07-30
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2012-08-17
Anticipated expiration: 2025-07-29
Also published as: RU2007107171A; EP2829268A1; CA2574664C; EP1773307B1; AU2005266449B2; JP5214966B2; RU2468793C2; ES2527055T3; AU2009217456A1; RU2402324C2; EP1773307B8; US20160101179A1; MX2007001236A; BRPI0513935A; US20140094522A1; AU2005266449A1; US20080096972A1; RU2010124600A; CN1993115A; KR20070042988A

Abstract

본 발명은 유기 용매 또는 반-수성 용매 중에 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물, 그의 유사체 및 그의 염, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 농축 제제, 및 희석되지 않은 농축물 및 희석된 농축물을 투여하는 방법을 제공한다.

2-아미노-1,3-프로판디올 화합물, 제약학적 농축 제제, 유기 용매, 반-수성 용매

Description

２-아미노-１,３-프로판디올 화합물의 화합물 제제{Compound Formulations of 2-Amino-1,3-propanediol Compounds}

본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물의 유사체의 제약학적 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비경구, 예를 들어 정맥내(i.v.) 투여용 제약학적 제제에 관한 것이다.

2-아미노-1,3-프로판디올 화합물, 특히 하기 도시된 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 (종종 FTY720으로도 지칭됨) 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 EP 0627406 B1호에 기재된 바와 같이 기관 또는 골수 이식에서의 거부 반응의 억제제로서 또는 다양한 자가면역 질환의 치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다.

2-아미노-2-[2-(4- 옥틸페닐 )에틸]-프로판-1,3- 디올

2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올, 특히 그의 염 형태는 물에 가용성인데, 제조 직후 또는 보관시에 수용액 중에서 상기 화합물의 결정성 침 착물이 발견되었다. 미국 특허 제6,476,004호에 기재된 바와 같이 시클로덱스트린을 상기 화합물의 수용액에 첨가하는 것이 상기 화합물의 결정성 침착물을 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌지만, 시클로덱스트린의 사용은 비용 및 조절의 측면에서 제한되었다. 상기 언급한 미국 특허 제6,476,004호에 기재된 나트륨 라우릴술페이트 또는 폴리비닐피롤리돈 K12 PF를 함유하는 수용액 중에서도 상기 화합물의 결정성 침착물이 발견되었다.

에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 상기 화합물의 반-수성 제제가 상기 언급한 EP 0627406 B1호에 기재되어 있다. 이 반-수성 제제에서 결정성 침착물이 생성되는 것에 대해서는 전혀 언급이 없으며, 제제에 존재하는 고농도의 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜로 인해 정맥내 주사시 국소적 자극 및 용혈과 같은 문제점이 상기 제제에서 나타났다.

따라서, 상기 화합물 및 다른 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 보관시에 결정이 형성되지 않는 물리학적으로 안정한 제약학적 제제의 개발이 여전히 요구되고 있으며, 이러한 제제가 본 발명의 주제이다.

<발명의 요약>

본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물, 그의 유사체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 안정성이 개선된, 즉 보관시에 결정이 형성되지 않는 제약학적 농축 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 투여하기 전에 상기 농축 제제에 희석용 비히클을 첨가함으로써 상기 화합물이 형성되는 제약학적 용액을 제공한다.

본원에 인용된 특허 출원 및 특허는 그의 전문이 참고로 포함된다.

본 발명은 에탄올 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함하는 유기 용매 중에 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 그의 염, 특히 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물의 유사체를 포함하는 제약학적 유기 농축 제제, 및 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 반-수성 용매 중에 상기 언급한 화합물을 포함하는 제약학적 반-수성 농축 제제에 관한 것이다. 상기 농축 제제를 주위 조건 및 냉장 조건하에 장시간 동안, 예를 들어 6개월 넘게 보관할 때 결정이 생성되지 않는다. 본 발명은 또한 투여하기 전에 상기 농축 제제에 희석용 비히클을 첨가함으로써 형성되는 제약학적 용액에 관한 것이다. 상기 제약학적 용액은 비경구 투여시에 비용혈성, 비발포성 및 비자극성이다.

본 발명의 제약학적 농축 제제 및 제약학적 용액에 유용한 상기 언급한 화합물은 다음과 같다:

- EP 627406 B1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

상기 식에서,

R₁은 선형 또는 분지형 (C₁₂ _-22) 쇄이고,

- 상기 쇄는 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR₆ (여기서, R₆은 H, 알킬, 아르알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐임) 및 카르보닐로부터 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고/있거나,

- 치환기로서 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시이미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있고;

또는, R₁은

- 알킬이 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소쇄인 페닐알킬; 또는

- 알킬이 선형 또는 분지형 (C₁ _-30)탄소쇄인 페닐알킬 (여기서, 상기 페닐알킬은

- 할로겐으로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)탄소쇄,

- 할로겐으로 임의로 치환된 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)알콕시 쇄,

- 선형 또는 분지형 (C₆ _-20)알케닐옥시,

- 페닐알콕시, 할로페닐알콕시, 페닐알콕시알킬, 페녹시알콕시 또는 페녹시알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 시클로알킬알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,

- 헤테로시클릭 C₆ _- ₂₀알킬, 또는

- C₂ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬로 치환되고,

상기 알킬 잔기는

- 상기 탄소쇄에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR₆ (여기서, R₆은 상기 정의된 것과 같음)로부터 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있고,

- 치환기로서 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알킬옥시, 아실, 알킬아미노, 알킬티오, 아실아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시를 가질 수 있음)이고;

각각의 R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

- EP 1002792 A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

상기 식에서, m은 1 내지 9이고, 각각의 R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 독립적으로 H, 알킬 또는 아실이다.

- EP 0778263 A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

상기 식에서,

W는 H; C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐; 치환되지 않거나 OH로 치환된 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐, 및 OH로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

X는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 p개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 쇄, 또는 치환되거나 치환되지 않은 (p-1)개의 탄소 원자를 갖는 선형 알콕시 쇄이며, 예를 들어 C_1-6알킬, OH, C_1-6알콕시, 아실옥시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C_1-6알킬, 할로겐, 치환되지 않은 페닐, 및 C_1-6알킬, OH, C_1-6알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C_1-6알킬아미노, 아실아미노, 할로C_1-6알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;

Y는 H, C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고;

Z₂는 단일 결합, 또는 q개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌 쇄이고;

각각의 p 및 q는 독립적으로 1 내지 20이되, 단, 6≤p+q≤23이고, m'는 1, 2 또는 3이고, n은 2 또는 3이고;

각각의 R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

- WO 02/18395호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.

상기 식에서,

X_a는 O, S, NR_1s 또는 -(CH₂)_na- 기 (이 기는 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고, n_a는 1 또는 2이고, R_1s는 H, 또는 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 (C₁ _-4)알킬임)이고;

R_1a는 H, OH, (C_1-4)알킬 또는 O(C_1-4)알킬이고, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고;

R_1b는 H, OH 또는 (C_1-4)알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 R_2a는 독립적으로 H 또는 (C₁ _-4)알킬로부터 선택되고, 상기 알킬은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고;

R_3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C_1-4)알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고;

R_3b는 H, OH, 할로겐, (C_1-4)알킬 (상기 알킬은 히드록시로 치환되거나 치환되지 않음), 또는 O(C_1-4)알킬 (상기 알킬은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음)이고;

Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고;

R_4a는 (C₄ _-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐이다.

- WO 02/076995호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 V 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

상기 식에서

m_c는 1, 2 또는 3이고;

X_c는 O 또는 직접 결합이고;

R_1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C₃ _- ₁₀시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;

R_2c는

(여기서, R_5c는 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고, R_6c는 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬임)이고;

각각의 R_3c 및 R_4c는 독립적으로 H, 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 또는 아실이고,

R_c는 쇄 중에 산소 원자를 임의로 가질 수 있고, 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환될 수 있는 C₁₃ _- ₂₀알킬; 또는 하기 화학식 a의 잔기이고;

(여기서, R_7c는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고, R_8c는 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일, 페닐C_1-14알킬 (상기 C₁ _- ₁₄알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨), 시클로알킬C₁ _- ₁₄알콕시 또는 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (상기 시클로알킬 또는 페닐 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨), 페닐C₁ _- ₁₄알콕시-C₁ _- ₁₄알킬, 페녹시C₁ _- ₁₄알콕시 또는 페녹시C₁ _- ₁₄알킬임)

R_c는 또한 R_1c가 C₁ _- ₄알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐인 경우 R_8c가 C_1-14알콕시 인 상기 화학식 a의 잔기이다.

상기 식에서,

n_x는 2, 3 또는 4이고,

R_1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 시클로알킬, 페닐 또는 히드록시-페닐렌으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬; C₂ _- ₆알케닐; C₂ _- ₆알키닐; 또는 OH로 임의로 치환된 페닐이고;

R_2x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이고,

각각의 R_3x 및 R_4x는 독립적으로 H, 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬, 또는 아실이고,

R_5x는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시이고,

R_6x는 시클로알킬로 치환된 C₁ _- ₂₀알카노일; 시클로알킬C₁ _- ₁₄알콕시 (상기 시클로알킬 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨); 페닐C₁ _- ₁₄알콕시 (상기 페닐 고리는 할로겐, C₁ _- ₄알킬 및/또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의로 치환됨)이고,

또한, R_1x가 OH로 치환된 C₂ _- ₄알킬인 경우 R_6x는 C₄ _- ₁₄알콕시이거나, R_1x가 C₁ _- ₄알 킬인 경우 R_6x는 펜틸옥시 또는 헥실옥시이되,

단, R_5x가 H이거나 R_1x가 메틸인 경우에는, R_6x는 페닐-부틸렌옥시가 아니다.

- WO 02/06268 A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.

상기 식에서,

각각의 R_1d 및 R_2d는 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;

R_3d는 수소, 히드록시-보호기 또는 화학식

의 잔기이고;

R_4d는 저급 알킬이고;

n_d는 1 내지 6의 정수이고;

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 D-CH₂-의 기 (여기서, D는 카르보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N임), 아릴, 또는 하기 정의된 a 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 아릴이고;

Y_d는 단일 결합; C₁ _- ₁₀알킬렌; a 기 및 b 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기 로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌, 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _- ₁₀알킬렌; 또는 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖고, a 기 및 b 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌이고;

R_5d는 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, a 기 및 b 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 시클로알킬, a 기 및 b 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 아릴, 또는 a 기 및 b 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 치환된 헤테로사이클이고;

각각의 R_6d 및 R_7d는 독립적으로 H 또는 a 기로부터 선택된 치환기이고;

각각의 R_8d 및 R_9d는 독립적으로 H, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고;

a 기는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 저급 지방족 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;

b 기는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클이며, 각각의 경우 a 기로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되나;

단, R_5d가 수소인 경우, Y_d는 단일 결합 또는 선형 C₁ _- ₁₀알킬렌이다.

- JP-14316985호 (JP2002316985호)에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.

상기 식에서, R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985호에 개시된 바와 같다.

- WO 03/29184호 및 WO 03/29205호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 약리학적 염, 예를 들어 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올.

상기 식에서, X_f는 O 또는 S이고, R_1f, R_2f, R_3f 및 n_f는 WO 03/29184호 및 WO 03/29205호에 개시된 바와 같고, 각각의 R_4f 및 R_5f는 독립적으로 H 또는 화학식

의 잔기 (여기서, 각각의 R_8f 및 R_9f는 독립적으로 H 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C_1-4알킬임)이다.

- WO 03/062252 A1호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물.

상기 식에서,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

각각의 m_g 및 n_g는 독립적으로 0 또는 1이고;

A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁ _- ₃알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되고;

각각의 R_1g 및 R_2g는 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

각각의 R_4g는 독립적으로 할로겐, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알콕시이고;

각각의 R_g 및 M은 WO 03/062252 A1호에서 각각 B 및 C로 나타낸 의미 중 하나를 갖는다.

- WO 03/062248 A2호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XI의 화합물.

상기 식에서,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고;

n은 2, 3 또는 4이고;

A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H 또는 PO(R_5h)OH이고, 여기서, R_5h는 C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 페닐, -CO-C₁ _- ₃알콕시 및 -CH(OH)-페닐로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 페닐 잔기는 임의로 치환되고;

각각의 R_1h 및 R_2h는 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 페닐이고;

R_3h는 H, 또는 할로겐 및/또는 OH로 임의로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

각각의 R_4h는 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C₁ _- ₄알킬, S(O)_{0, 1 또는 2}C₁ _- ₃알킬, C_1-3알콕시, C₃ _- ₆시클로알콕시, 아릴 또는 아르알콕시이고, 상기 알킬 부분은 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고;

각각의 R_g 및 M은 WO 03/062248호에서 각각 B 및 C로 나타낸 의미 중 하나를 갖는다.

화학식 I 내지 XI의 화합물이 분자 중에 1개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 다양한 광학 이성질체뿐 아니라, 라세미화물, 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 III 또는 IVb의 화합물은 아미노기를 갖는 탄소 원자가 비대칭인 경우, 바람직하게는 상기 탄소 원자에서 R-형태를 갖는다.

화학식 I 내지 XI의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 XI의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 무기산과의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 및 술페이트, 유기산과의 염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염, 또는 적절한 경우 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속과의 염, 트리에틸아민과 같은 아민과의 염, 및 리신과 같은 이염기성 아미노산과의 염이 있다. 본 발명의 조합물에서 화합물 및 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.

상기 기재된 아실은 R_y-CO- 잔기 (여기서, R_y는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬임)일 수 있다. 달리 언급하지 않는다면, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 선형 또는 분지형일 수 있다.

화학식 I의 화합물에서 R₁으로서의 탄소쇄가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다. 상기 탄소쇄에 임의로 치환된 페닐렌이 개재되는 경우, 상기 탄소쇄는 바람직하게는 치환되지 않 는다. 상기 페닐렌 잔기가 치환되는 경우, 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 히드록시 또는 카르복시로 치환되는 것이 바람직하다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R₁이 니트로, 할로겐, 아미노, 히드록시 또는 카르복시로 임의로 치환된 C₁₃ _- ₂₀알킬인 화합물, 더욱 바람직하게는 R₁이 할로겐으로 임의로 치환된 C₆ _- ₁₄알킬 쇄로 치환된 페닐알킬이고, 상기 알킬 잔기는 히드록시로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬이다. 더욱 바람직하게는, R₁은 페닐이 선형 또는 분지형, 바람직하게는 선형 C₆ _- ₁₄알킬 쇄로 치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬이다. 상기 C₆ _- ₁₄알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라에 위치할 수 있다.

바람직하게는, 각각의 R₂ 내지 R₅는 H이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 FTY720, 즉, 하기 도시된 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들어 히드로클로라이드이다.

바람직한 화학식 II의 화합물은 각각의 R'₂ 내지 R'₅가 H이고, m이 4인 화합물, 즉, 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올의 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태 (이후, 화합물 A라고 지칭함), 예를 들 어 히드로클로라이드이다.

바람직한 화학식 III의 화합물은 W기 CH₃이고, 각각의 R"₁ 내지 R"₃이 H이고, Z₂가 에틸렌이고, X가 헵틸옥시이고, Y기 H인 화합물, 즉, 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올의 유리 형태 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태 (이후, 화합물 B라고 지칭함), 예를 들어 히드로클로라이드이다. R-거울상 이성질체가 특히 바람직하다.

바람직한 화학식 IVa의 화합물은 FTY720-포스페이트 (R_2a가 H이고, R_3a가 OH이고, X_a가 O이고, R_1a 및 R_1b가 OH임)이다. 바람직한 화학식 IVb의 화합물은 화합물 B-포스페이트 (R_2a가 H이고, R_3b가 OH이고, X_a가 O이고, R_1a 및 R_1b가 OH이고, Y_a가 O이고, R_4a가 헵틸임)이다. 바람직한 화학식 V의 화합물은 화합물 A-포스페이트이다.

바람직한 화학식 V의 화합물은 인산 모노-[(R)-2-아미노-2-메틸-4-(4-펜틸옥시-페닐)-부틸]에스테르이다.

바람직한 화학식 VIII의 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.

한 측면으로, 프로필렌 글리콜 중 0 내지 78.9％ (w/v)의 에탄올 (밀도가 0.789 gm/cm³인 에탄올을 사용함)을 포함하는 유기 용매 중에 상기 언급한 화합물 중 하나, 바람직하게는 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그 의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 유기 농축 제제 (이후, 유기 농축물로 지칭함)가 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 유기 용매는 프로필렌 글리콜 중 0 내지 30％ (w/v)의 에탄올을 포함한다. 예를 들어, 상기 유기 용매는 프로필렌 글리콜 중 20％ (w/v)의 에탄올을 포함할 수 있다. 또다른 예로, 상기 유기 용매는 프로필렌 글리콜 100 부피부를 포함할 수 있다.

바람직한 화합물인 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 EP 0627406 B1호 및 미국 특허 제6,605,744호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 바람직한 제약학적으로 허용되는 염은 히드로클로라이드이다. 다른 제약학적으로 허용되는 염의 예로는 히드로브로마이드, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.

상기 언급한 화합물, 예를 들어, 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 전형적으로 상기 유기 용매 중에서 0.01 내지 10 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg/mL의 농도로 존재한다.

유기 농축물은 예를 들어 상기 언급한 화합물 중 하나 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 에탄올 또는 프로필렌 글리콜에 별도로 용해시키거나, 이들 용매를 조합물로 사용하는 경우에는, 먼저 상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 에탄올에 용해시킨 후에, 프로필렌 글리콜을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 또다른 예로, 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 조합물로 사용하는 경우, 상기 화 합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 먼저 프로필렌 글리콜에 용해시킨 다음, 에탄올을 첨가할 수 있다. 또다른 예로, 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 조합물로 사용하는 경우, 이들 두 용매를 혼합한 후에, 상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 첨가할 수 있다. 상기 유기 농축물은 또한 소량의 항산화제, 계면활성제, 완충제, 보존제, 가용화제, 착화제, 안정화제, 킬레이트화제 등을 포함할 수 있다.

유기 농축물은 용액 중의 결정을 관찰하는데 이용되는 표준 시험에서 지적된 바와 같이, 5℃ 또는 25℃의 온도에서 장시간 동안, 예를 들어 6개월 이상 동안 안정하다, 즉, 결정이 존재하지 않는다 (실험예 참조).

유기 농축물은 다양한 국소 또는 경구 용도로 또는 다른 경로로 사용될 수 있거나, 투여 전에 희석될 수 있다. 따라서, 또다른 측면으로, 상기 기재된 유기 농축물 및 희석용 비히클을 포함하는 제약학적 용액이 제공된다.

유기 농축물과의 혼합을 위해 선택되는 희석용 비히클의 유형은 투여 경로, 특히 상기 화합물, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올이 유기 농축물 중에서 염기 형태 또는 염 형태로 존재하는지 여부에 따라 달라질 것이다. 상기 화합물이 그의 염 형태인 경우, 희석용 비히클은 전형적으로 물 또는 등장액, 예컨대 덱스트로즈 용액 또는 만니톨 용액을 포함한다. 상기 화합물이 유리 염기 형태로 존재하는 경우, 희석용 비히클은 산성화제, 즉 무기산 또는 유기산을 포함한다. 상기 화합물의 염기 형태를 함유하는 유기 농축물에 산성화제를 첨가하면, 상기 염기가 제약학적으로 허용되는 염으로 전환되어, 수-기재 희석용 비 히클로 희석할 때 유기 농축물이 침전되는 것이 방지된다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 등이다. 유기산의 예는 아세트산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 시트르산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등이다. 상기 화합물의 염기 형태를 함유하는 유기 농축물과의 혼합에 이용되는 희석용 비히클은 추가로 물, 등장액, 1종 이상의 가용화제, 예를 들어 계면활성제, 시클로덱스트린 및 그의 유도체, 결정 억제제 또는 이들의 조합물을 포함한다.

유기 농축물 및 희석용 비히클은 별도로, 예를 들어 제약학적 키트로서 제조되어 보관될 수 있다. 투여하기 전에, 유기 농축물 및 희석용 비히클을 합하여 제약학적 용액을 형성할 수 있다. 이렇게 형성된 제약학적 용액은 바람직하게는 형성 즉시 또는 단시간 이내에, 예를 들어 24시간 이내에 사용될 수 있다. 대안적으로, 유기 농축물 및 소정량의 희석제 각각을 이중-챔버 바이알 시스템의 별도의 챔버에 로딩하고, 환자에게 예를 들어 정맥내로 투여하기 직전에만 혼합할 수 있다.

유기 농축물과 혼합되어 제약학적 용액을 형성하는데 사용되는 희석제의 양은 제약학적 용액 중에서 상기 언급한 화합물 중 하나, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 목적하는 농도를 달성하도록 선택될 수 있다. 사용되는 희석제의 양은 또한 용액이 투여되기에 충분히 오랫동안 안정하도록 선택된다. 예를 들어, 유기 농축물로부터 제조된 제약학적 용액의 농도는 전형적으로 0.006 내지 0.06 mg/mL이다. 이러한 제약학적 용액은 24시간까지 안정하게 발견된다.

상기 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 용액은 예를 들어 적합한 용기에서 유기 농축물과 희석제, 예컨대 물 또는 등장액, 예를 들어 덱스트로즈 용액 또는 만니톨 용액과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 화합물의 염기 형태를 포함하는 제약학적 용액은 예를 들어 먼저 유기 농축물을 산, 예를 들어 히드로클로라이드로 산성화시켜, 상기 염기를 염으로 전환시킨 후, 가용화제, 물, 등장액, 결정 억제제 또는 이들의 조합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 제약학적 용액은 추가로 소량의 항산화제, 계면활성제, 가용화제, 착화제, 안정화제, 킬레이트화제, 완충제, 보존제, 보습제, pH 조정제, 등장화제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.

2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 염 형태의 바람직한 제약학적 용액은 5％ 덱스트로즈 99 mL에 희석된 1 mg/mL 유기 농축물 1 mL를 포함하여, 0.01 mg/mL 함유 용액을 수득한다.

또다른 측면으로, 물 중 40 내지 83％ (w/v)의 유기 성분 (밀도가 0.8301 gm/cm³인 프로필렌 글리콜:에탄올의 중량비 1:9를 사용함)을 포함하는 반-수성 용매 중에 상기 언급한 화합물 중 하나, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올을 포함하며, 상기 유기 성분이 에탄올 10 내지 90 중량부 및 프로필렌 글리콜 10 내지 90 중량부를 총 100 중량부로 함유하는, 제약학적 반-수성 농축 제제 (이후, 반-수성 농축물로 지칭함)가 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 반-수성 용매는 물 중 50 내지 70％ (w/v)의 유기 성분을 포함하고, 상기 유기 성분은 에탄올 10 내지 30 중량부 및 프로필렌 글리콜 70 내지 90 중량부를 함유한다. 예를 들어, 상기 반-수성 용매는 물 중 50％ (w/v)의 유기 성분을 포함하고, 상기 유기 성분은 에탄올 20 중량부 및 프로필렌 글리콜 80 중량부를 함유한다.

상기 언급한 화합물 중 하나, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 제약학적으로 허용되는 염은 상기 반-수성 용매 중에 0.01 내지 5 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.

반-수성 농축물은 예를 들어 에탄올과 프로필렌 글리콜을 혼합하고, 상기 에탄올/프로필렌 혼합물에 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 제약학적으로 허용되는 염을 용해시킨 후, 탈이온수를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

반-수성 농축물은 특정 용도로, 예를 들어 경구 또는 국소로, 또는 다른 경로로 사용될 수 있거나, 투여하기 전에 희석될 수 있다. 따라서, 또다른 측면으로, 상기 언급한 반-수성 농축물 및 희석용 비히클을 포함하는 제약학적 용액이 제공된다. 희석용 비히클은 전형적으로 물, 등장액, 예를 들어 덱스트로즈 용액 또는 만니톨 용액, 1종 이상의 가용화제, 예를 들어 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 결정 억제제 또는 이들의 조합물을 포함한다.

반-수성 농축물과 혼합되어 제약학적 용액을 형성하는데 사용되는 희석제의 양은 제약학적 용액 중에서 그의 제약학적으로 허용되는 염이 목적하는 농도를 달성하도록 선택될 수 있다. 사용되는 희석제의 양은 또한 용액이 투여되기에 충분히 오랫동안 안정하도록 선택된다. 예를 들어, 반-수성 농축물로부터 제조된 제약학적 용액의 농도는 전형적으로 0.006 내지 0.06 mg/mL이다. 이러한 제약학적 용액은 24시간까지 안정하게 발견된다.

상기 언급한 화합물 중 하나의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 히드로클로라이드를 함유하는 반-수성 농축물로 제조되는 제약학적 용액은 예를 들어 적합한 용기에서 반-수성 농축물과 희석제, 예컨대 물 또는 등장액을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 반-수성 제약학적 제제는 추가로 소량의 항산화제, 계면활성제, 가용화제, 착화제, 안정화제, 킬레이트화제, 완충제, 보존제, 보습제, pH 조정제 및 등장화제를 포함할 수 있다.

2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 염 형태의 바람직한 제약학적 용액은 5％ 덱스트로즈 97 mL에 희석된 0.3 mg/mL 유기 농축물 3 mL를 포함하여, 0.01 mg/mL 함유 용액을 수득한다.

반-수성 농축물 및 희석용 비히클은 별도로, 예를 들어 제약학적 키트로서 제조되어 보관될 수 있다. 투여하기 전에, 반-수성 농축물 및 희석용 비히클을 합하여 제약학적 용액을 형성할 수 있다. 이렇게 형성된 제약학적 용액은 바람직하게는 형성 즉시 또는 단시간 이내에, 예를 들어 24시간 이내에 사용될 수 있다. 대안적으로, 반-수성 농축물 및 소정량의 희석제 각각을 이중-챔버 바이알 시스템의 별도의 챔버에 로딩하고, 환자에게 예를 들어 정맥내로 투여하기 직전에만 혼합할 수 있다.

상기 기재된 유기 및 반-수성 농축물 및 이들 각각의 제약학적 용액은 전형적인 경로로, 예를 들어 경구, 국소 및 비경구로, 예를 들어 주입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 유기 농축물 또는 반-수성 농축물로부터 제조된 제약학적 용액은 주입 용액으로서 비경구로 투여된다.

따라서, 한 실시양태에서, 환자에게 상기 유기 농축물 또는 반-수성 농축물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급한 화합물 중 하나, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 치료에 반응하는 질환의 치료를 위해 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법이 제공된다.

또다른 실시양태에서,

(a) 상기 유기 농축물 또는 반-수성 농축물을 희석용 비히클로 희석하여 제약학적 용액을 형성하는 단계, 및

(b) 상기 제약학적 용액을 환자에게 투여하는 단계

를 포함하는, 상기 언급한 화합물 중 하나, 예를 들어 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 이용하는 치료에 반응하는 질환의 치료를 위해 그러한 치료가 필요한 환자에게 상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법이 제공된다.

본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 기관 또는 골수 이식후 거부 반응의 억제, 면역 억제 유지 요법, 안 질환, 예컨대 베체트(Behcet) 질환 및 포도막염, 및 피부염, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 알 러지성 피부염의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 상기 농축물 및 제약학적 용액은 다양한 질환 (예를 들어, 기관 또는 골수 이식을 위한 면역 억제, 다양한 자가면역 질환, 다양한 알러지성 질환 등)의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 기관 또는 조직 이식 (예를 들어, 심장, 신장, 간, 폐, 골수, 각막, 췌장, 소장, 팔다리, 근육, 신경, 지방 골수, 십이지장, 피부 및 췌도 세포의 이식, 및 이종 이식)에서 내성 또는 거부 반응, 골수 또는 소장 이식에서 그라프트-대-숙주 (GvH) 질환, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 신증후군 루푸스, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 진성 당뇨병, 제II형 성인 발병 진성 당뇨병, 포도막염, 신증후군, 스테로이드 의존성 및 스테로이드 내성 신증, 수장족저 농포증, 알러지성 뇌척수염, 사구체신염 등, 및 병원성 미생물에 의해 야기되는 감염 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.

본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 또한 염증, 증식성 및 과증식성 피부 질환, 및 면역-매개된 질병의 피부 징후, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 아토피성 습진 (아토피성 피부염), 접촉성 피부염 및 추가로 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편형태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증, 여드름, 원형 탈모증, 호산성 근막염 및 아테롬성 경화증의 치료에 유용하다. 더욱 특히, 본 발명의 농축물 및 제약학적 용액은 모발 재생, 예컨대 여성 및 남성형 탈모, 또는 노년 탈모의 치료, 탈모 예방, 모발 발아(germination) 및/또는 모발 생성 및 모발 성장의 촉진에 유용하다

본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 또한 호흡기 질환, 예를 들어 유육종, 폐섬유증, 특발성 간질성 폐렴, 및 가역성 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식과 같은 증상, 예를 들어 기관지 천식, 유아 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식, 특히 만성 또는 습관성 천식 (예를 들어, 후기 천식 및 기도 과민반응), 기관지염 등의 치료에 유용하다. 본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 또한 허혈과 관련된 간 손상의 치료에 유용하다. 본 발명의 농축물 및 제약학적 용액은 또한 특정 안 질환, 예컨대 결막염, 유행성 결막염, 각막염, 봄철 결막염, 베체트 질환과 관련된 포도막염, 헤르페스 각막염, 원추 각막증, 각막 상피 변성, 각막 혼탁증, 눈 천포창, 무렌(Mooren) 궤양, 공막염, 그레이브스(Graves) 안구 변성, 중증 안내 염증 등의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 또한 점막 또는 혈관의 염증 (예를 들어, 류코트리엔 B4-매개된 질환, 위궤양, 허혈성 질환 및 혈전증에 의해 야기된 혈관 질환, 허혈성 장 질환, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론(Crohn) 질환 및 궤양성 결장염), 괴사성 소장결장염), 또는 열성 화상과 관련된 장내 병소의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 유기 및 반-수성 농축물 및 제약학적 용액은 또한 신장 질환, 예컨대 간질성 신염, 굿패스춰(Goodpasture) 증후군, 용혈성 요독 증후군 및 당뇨병성 신증; 다발성 근염, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 메니에르(Meniere) 질환 및 신경근병증으로부터 선택된 신경 질환; 내분비 질환, 예컨대 갑상선 기능 항진증 및 바제도(Basedow) 질환; 혈액 질환, 예 컨대 순수 적혈구 무형성, 재생 불량성 빈혈, 저형성 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 자가면역 용혈성 빈혈, 무과립구증 및 적혈구 무형성증; 골 질환, 예컨대 골다공증; 호흡기 질환, 예컨대 유육종, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴; 피부 질환, 예컨대 피부 근염, 백반증, 선천성 어린선, 광알러지성 민감증 및 피부 T 세포 림프종; 순환기 질환, 예컨대 아테롬성 경화증, 대동맥염, 결정성 다발 동맥염 및 심근증; 콜라겐 질환, 예컨대 공피증, 베게너(Wegener) 육아종 및 쇠그렌(Sjogren) 증후군; 비만증; 호산성 근막염; 치주 질환; 신증후군; 용혈성 요독 증후군: 및 근이영양증의 치료 또는 예방에 유용하다.

또한, 본 발명의 농축물 및 제약학적 용액은 장 염증 또는 알러지, 예컨대 복강 질환, 직장염, 호산성 위장관염, 비만세포증, 크론 질환 또는 궤양성 결장염; 및 위장관과 관계없는 증상적 징후 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진)를 갖는 음식 관련 알러지성 질환을 비롯한 질환의 예방 및 치료에 사용된다.

일반적으로, 상기 유기 농축물, 상기 반-수성 농축물, 및 그로부터 제조된 제약학적 용액은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 다른 개시된 화합물 중 하나의 투여에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 증상에 대한 치료 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 다른 개시된 화합물의 정확한 투여량은 광범위하게 달라질 수 있다. 그러나, 동물, 특히 인간에게 투여되는 양은 치료 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 투여량은 특정 화합물, 투여 경로, 투여 속도, 사용되는 특정 농축물 또는 제약학적 용 액의 농도, 치료하고자 하는 질환 또는 증상의 특성, 환자의 성별, 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 투여 크기 또한 상기 농축물 또는 제약학적 제제의 투여에 의해 수반될 수 있는 임의의 부작용의 존재, 특성 및 정도에 따라 달라질 수 있다.

유기 및 반-수성 농축물 및 이들 각각의 제약학적 용액은 다른 면역 억제제, 스테로이드제 (예를 들어, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 등) 또는 비스테로이드성 항염증제와 조합되어 사용될 수 있다. 활성제의 조합물은 동시에 또는 활성제 중 하나를 먼저 투여하여 연속적으로 투여될 수 있다. 병용 치료에서 활성제의 투여량은 각 활성제의 효능 및 작용 부위 뿐만 아니라, 병용 요법에 사용되는 제제들 사이의 상승 효과에 따라 달라질 수 있다.

본 발명은 실시예 및 비교예를 참고하여 더욱 상세히 기재된다. 실시예에서 본 발명의 화합물은 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 히드로클로라이드이다.

실시예 1

20/80 (w/v) 에탄올/프로필렌 글리콜 중 본 발명의 화합물 1.0 mg/mL

본 발명의 화합물 100 mg을 에탄올 20 g에 용해시킨 후, 프로필렌 글리콜을 100 mL가 될 때까지 충분량을 첨가하였다.

실시예 2

100％ 프로필렌 글리콜 중 본 발명의 화합물 1.0 mg/mL

본 발명의 화합물 100 mg을 프로필렌 글리콜 100 mL에 용해시켰다.

실시예 3

물 중 10/40 (w/w) 에탄올/프로필렌 글리콜 중 본 발명의 화합물 0.3 mg/mL

에탄올 10 g을 프로필렌 글리콜 40 g과 혼합한 후, 상기 에탄올/프로필렌 글리콜 혼합물에 본 발명의 화합물 0.3 mg을 용해시켰다. 그 후, 탈이온수 또는 주사용 수 (WFI)를 100 mL가 될 때까지 충분량을 첨가하였다.

비교예 1

물 중 본 발명의 화합물 0.1 내지 10 mg/mL

본 발명의 화합물 0.1 내지 10 mg을 탈이온수 100 mL에 용해시켰다.

비교예 2

물 중 5％ 에탄올 중 본 발명의 화합물 0.2 mg/mL

본 발명의 화합물 0.2 mg을 에탄올 5 g에 용해시킨 후, 탈이온수를 100 mL가 될 때까지 충분량을 첨가하였다.

실험예

물리적 안정성

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 및 2의 용액의 투명성을 수동 검사 후드 및 현미경으로 모니터링하였다. 제제를 25℃ 및 5℃ 챔버에서 보관하였다. 2주, 1개월, 3개월 및 6개월 시점에서 샘플링을 수행하였다. 예정된 시점에서, 샘플을 취하여, 하기 기재된 바와 같이 투명성 및 결정 부재에 대해 시험하였다.

먼저, 용액 샘플의 투명성을 수동 입자 검사 후드 (엠.더블류. 테크놀로지즈 인크.(M.W. Technologies Inc.))로 체크하였다. 각각의 샘플 (투명한 바이알 중) 을 틴달(Tyndal) 광 하에서 검은색 배경 앞에 두었다. 바이알을 원운동으로 부드럽게 회전시켰다. 이는 움직이면서 광을 반사시켜서, 가시하의(Sub-visible) 결정이 용이하게 관찰되었다.

현미경 방법을 수행하여 결정의 형태 및 크기를 확인하였다. 용액을 샘플링하고, 투명한 유리 슬라이드 위에 적하시키고, 결정의 존재 또는 부재를 현미경하에서 관찰하였다.

수동 입자 검사 후드 및 현미경 방법을 이용하여, 실시예 1 내지 3에서 제조된 용액으로부터 취한 모든 샘플은 가시적인 결정이 없이 투명하였다. 비교예 1 및 2에서 제조한 용액으로부터 취한 샘플은 흐리고, 일부 결정이 발견되었다.

Claims

프로필렌 글리콜 중 0 내지 78.9％ (w/v)의 에탄올을 포함하는 유기 용매 중에 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올, 그의 포스페이트 (FTY720-포스페이트로 명명됨) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물을 포함하는 제약학적 유기 농축 제제.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 유기 농축 제제.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올의 히드로클로라이드 염인 유기 농축 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 프로필렌 글리콜 중 0 내지 30％ (w/v)의 에탄올을 포함하는 것인 유기 농축 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매가 프로필렌 글리콜 100 부피부를 포함하는 것인 유기 농축 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 염의 농도가 0.01 내지 10 mg/mL인 유기 농축 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 농축 제제를 포함하는 제약학적 키트.
(a) 프로필렌 글리콜 중 0 내지 78.9％ (w/v)의 에탄올을 포함하는 유기 용매 중 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올, 그의 포스페이트 (FTY720-포스페이트로 명명됨) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물의 용액을 제조하는 단계, 및

(b) (a)에서 제조된 용액을 희석제로 희석하는 단계

를 포함하는, 투여용 제약학적 제제의 제조 방법.
2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올, 그의 포스페이트 (FTY720-포스페이트로 명명됨) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물을 프로필렌 글리콜 중 0 내지 78.9％ (w/v)의 에탄올을 포함하는 유기 용매 중에 용해시키는 단계를 포함하는, 상기 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 결정성 침착물을 방지하는 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물이 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]-프로판-1,3-디올 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제