[go: up one dir, main page]

KR101166745B1 - 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101166745B1
KR101166745B1 KR1020057003816A KR20057003816A KR101166745B1 KR 101166745 B1 KR101166745 B1 KR 101166745B1 KR 1020057003816 A KR1020057003816 A KR 1020057003816A KR 20057003816 A KR20057003816 A KR 20057003816A KR 101166745 B1 KR101166745 B1 KR 101166745B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
chloro
indazol
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020057003816A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050057206A (ko
Inventor
도미니끄 르스위스
쥘르 두뜨뤽-로쎄
프랑 알리
디디에 바벵
토마스 루니
Original Assignee
아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0210962A external-priority patent/FR2844267B1/fr
Application filed by 아방티 파르마 소시에테 아노님 filed Critical 아방티 파르마 소시에테 아노님
Publication of KR20050057206A publication Critical patent/KR20050057206A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101166745B1 publication Critical patent/KR101166745B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005011683514-pct00011
위의 화학식 I에서,
R3은 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1이고,
R5 및 R6은 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 및 폴리사이클로알킬 라디칼로부터 선택된다.
아미노인다졸 유도체, 타우 단백질, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 두정 치매, 기저핵 변성 또는 픽병.

Description

의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same}
본 발명은 키나제 억제제로서의 화학식 I의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Figure 112005011683514-pct00001
본 발명은 키나제의 이상 활성으로부터 발생할 수 있는 질병, 예를 들면, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 두정 치매, 기저핵 변성, 픽병(Pick's disease), 뇌졸중, 신경 및 척수 외상 및 말초 신경병, 비만, 대사 질환, II형 당뇨병, 본태성 고혈압, 동맥경화성 심혈관 질환, 다낭 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암과 관련된 질병을 예방하고 치료하기 위한 약제 조성물을 제조하는데 있어서의 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 및 폴리사이클로알킬 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R1과 R2, R8과 R9 또는 R10과 R11이 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며,
R3이 6원의 질소계 헤테로아릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴인 경우, R5 및 R6 그룹 중의 하나 이상이, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 아릴인, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은, R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴이며,
R6이 할로겐, 메틸, 사이클로프로필, CN, OH, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸레닐, 아세틸레닐, 트리플루오로메톡시, NO2, NH2 또는 NMe2 라디칼이고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
R1과 R2가 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는, R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이며,
R6이 할로겐, 메틸, 사이클로프로필, CN, OH, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸레닐, 아세틸레닐, 트리플루오로메톡시, NO2, NH2 또는 NMe2 라디칼이고,
R1및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
R1과 R2가 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는, R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가 페닐이며,
R6이 염소이고,
R1및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 정의 및 다음의 정의에 있어서, (1-6C) 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자를 1 내지 6개 포함하고, 알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 2 내지 6개와 공액 또는 비공액 이중 결합 1 내지 3개를 포함하며, 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 탄소원자 2 내지 6개와 공액 또는 비공액 삼중 결합 1 내지 3개를 포함하고, 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 및 인데닐로부터 선택되며, 헤테로아릴 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 포함하는 3 내지 10원 환, 특히 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사디아졸릴, 이소티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴 또는 인돌릴이고, 할로겐 라디칼은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬이며, 폴리사이클로알킬 라디칼은 아다만틸, 퀴누클리디닐, 보르나닐, 노르보르나닐, 보르네닐 및 노르보르네닐로부터 선택되고, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 헤테로아릴 라디칼은 인다닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴로부터 선택되며, 헤테로사이클 라디칼은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 특히 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 2-피페리돈, 3-피페리돈, 4-피페리돈, 2-피롤리돈 및 3-피롤리돈으로부터 선택된다.
따라서, 하나 이상의 비대칭 탄소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 이성체, 라세미체, 에난티오머 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 이들의 혼합물과 마찬가지로 본 발명의 일부분을 형성한다.
본 발명에 따라 사용되는 화학식 I의 화합물 중에서,
N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(3,3-디메틸부틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(3-페닐프로필)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(사이클로펜틸메틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[3-(메틸티오)프로필]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(페닐에틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(사이클로헥실메틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-프로필-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민 수화물,
6-클로로-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(페닐메틸)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(4-시아노페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-[(4-클로로페닐)메틸]-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-[4-[[[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]아미노]메틸]페닐]아세트아미드,
6-클로로-N-[(3,5-디클로로페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[3-(4-메틸페녹시)페닐메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(6-메톡시-2-나프틸)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(펜타플루오로페닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[4-(메틸티오)페닐]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(3-티에닐메틸)-1H-인다졸-3-아민,
N-(바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-(1,1'-비페닐-4-일메틸)-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-(2,2'-비티오펜-5-일메틸)-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[1-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[1-메틸-1H-이미다졸-2-일]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(5-메틸-2-푸라닐)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(1H-피롤-2-일메틸)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[(1H-이미다졸-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[2-메틸-1H-이미다졸-4-일]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[2-페닐-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[[5-(4-클로로페닐)-2-푸라닐]메틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-1H-인다졸-3-아민,
4-[5-[[[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]아미노]메틸]-2-푸라닐]-벤젠설폰아미드,
6-클로로-5-페닐-N-(3-티에닐메틸)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[[2-페닐-1H-이미다졸-4-일]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
에틸 2-[[[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]아미노]메틸]-5-(메틸티오)-1H-이미다졸-4-카복실레이트,
6-클로로-5-페닐-N-[[5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-푸라닐]메틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(3,5-디클로로페닐)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(2-프로페닐)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(페닐메틸)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(4-페녹시페닐)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-[(4-메톡시페닐)메틸]우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(4-메톡시페닐)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-사이클로헥실우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-프로필우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(4-클로로페닐)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-N'-(트리사이클로[3.3.1.13,7]덱-1-일)우레아,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-(4-메틸페닐)우레아,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-메틸-벤젠설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]메탄설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-2-프로판설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]벤젠설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-5-(3-이속사졸릴)-2-티오펜설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-플루오로벤젠설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-메톡시벤젠설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]벤젠메탄설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-1-메틸-1H-이미다졸-4-설폰아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-(1,1-디메틸에틸)벤젠설폰아미드,
N-[4-[[(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미노]설포닐]페닐]아세트아미드,
N-[6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일]-4-메틸벤젠메탄설폰아미드,
6-클로로-N-(펜타플루오로페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-5-페닐-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(4-니트로페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(3-니트로페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(3-메톡시페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(4-메톡시페닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N,5-디페닐-1H-인다졸-3-아민,
6-클로로-N-(1-피리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민 및
6-클로로-N-(2-피리디닐)-5-페닐-1H-인다졸-3-아민으로부터 선택된 화합물 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있고, 보다 특히
N-부틸-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일아미노)티오펜-2-카보니트릴,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(피리딘-2-일)아민,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(5-니트로피리딘-2-일)아민,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)아민,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-에톡시페닐)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아,
3-[3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레이도]프로피온산 메틸 에스테르,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-이소프로필우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-사이클로헥실우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(티오펜-2-일)에틸)우레아,
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아,
1-벤질-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(펜에틸)티오우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아,
피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 메틸 에스테르,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 벤질 에스테르,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 알릴 에스테르,
(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 이소부틸 에스테르,
피페리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드,
1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-클로로프로필)우레아,
1-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아,
1-(3-아미노프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[4-(4-(피리딘-3-일)이미다졸-1-일)-부틸]우레아,
1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아,
2,5-디메틸피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-아미드,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-6-메톡시피라진-2-카복스아미딘,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)벤즈아미딘,
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-카복스아미딘 및
N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드로부터 선택된 화합물 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 물질로서,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 및 폴리사이클로알킬 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R1과 R2, R8과 R9 또는 R10과 R11이 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함 하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며,
R3이 6원의 질소계 헤테로아릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴인 경우, R5 및 R6 그룹 중의 하나 이상이, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴인, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 활성 물질로서,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메 틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴이며,
R6이 할로겐, 메틸, 사이클로프로필, CN, OH, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸레닐, 아세틸레닐, 트리플루오로메톡시, NO2, NH2 또는 NMe2 라디칼이고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이고, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
R1과 R2가 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 활성 물질로서,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가 페닐이며,
R6이 염소이고,
R1및 R2가 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알 킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5 및 R6이 서로 독립적으로 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아다만틸 및 폴리사이클로알킬 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬 로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되며,
R1, R2, R8, R9, R10 및 R11이 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고,
R1과 R2, R8과 R9 또는 R10과 R11이 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며,
R3이 6원의 질소계 헤테로아릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴인 경우, R5 및 R6 그룹 중의 하나 이상이, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴인, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로 사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가, 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 아릴이며,
R6이 할로겐, 메틸, 사이클로프로필, CN, OH, 메톡시, 트리플루오로메틸, 에틸레닐, 아세틸레닐, 트리플루오로메톡시, NO2, NH2 또는 NMe2 라디칼이고,
R1 및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며,
R1과 R2가 O, S 또는 N과 같은 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있는, 화학식 I의 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은,
R3이 (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, (1-10C) 사이클로알킬에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아다만틸, 폴리사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1 또는 C(=NH)NR1 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고,
R5가 페닐이며,
R6이 염소이고,
R1및 R2가 서로 독립적으로, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴이며, 이들은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 화학식 I의 아미노인다졸 유도체 또는 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 이들의 혼합물, 이의 토우토머 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 유도체는 1 위치의 질소가 그룹 Pr로 임의로 보호되어 있는 화학식 V의 상응하는 3-아미노 유도체로부터 수득할 수 있다. Pr은 트리메틸실릴에톡시메틸, 토실, 메실 또는 벤질 라디칼, 또는 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)]에 기재되어 있는 바와 같은 방향족 헤테로사이클의 NH 그룹 보호용으로 공지된 그룹이다.
Figure 112005011683514-pct00002
화학식 II의 3-아미노 1H-인다졸은 2-플루오로벤조니트릴을 환류하에 2 내지 18시간 동안 문헌[참조: R.F. Kaltenbach, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(15), 2259-62 (1999)]에 따라 에탄올 또는 n-부탄올 유형의 알콜 속에서 하이드라진 수화물 또는 하이드로클로라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112005011683514-pct00003
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, 아릴, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 아다만틸 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, O-SO2R10, -SO2-O-R10, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)로부터 선택되는 화합물은 상응하는 할로겐화 유도체로부터 팔라듐 화학[참조: Suzuki (A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419-22 (1991), Stille (J. Stille, Angew. Chem., Int. Ed., 25, 508-24 (1986)), Heck (R. F. Heck, Org. React., 27, 345-90 (1982)), Sonogashira, (K. Sonogashira, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. Buckwald, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998)]을 수반하는 반응에 의해 수득할 수 있다.
이를 위해, 반응성 관능기를 보호해야 한다. 따라서, OH, SH, COOH 및 NH2관능기는 결합을 실시하기 전에 보호되어야 한다. 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 및 특히 문헌[참조: T.W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)]에 기재되어 있는 방법에 따라 도입된다. 1 위치의 질소를 3급-부톡시카보닐 또는 규소 유도체 등의 그룹으로 보호하는 것이 바람직하다. 플루오라이드 음이온 또는 아세트산으로 제거할 수 있는 3급-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴 실릴 그룹을 선택하고, 보다 특히는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등의 용매 속에서 환류하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)]에 의해 또는 메탄올 또는 에탄올 속에서 환류하에 2N 염산에 의해 분리할 수 있는 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹을 선택하는 것이 바람직할 것이다.
1 위치에서 트리메틸실릴에톡시메틸로 보호된 유도체는 출발 화합물을 용매(예: 디메틸포름아미드) 속에서 수소화나트륨의 존재하에 주위 온도에서 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드와 반응시켜 수득한다[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); M. P. Edwards, Tetrahedron, 42, 3723 (1986)].
마찬가지로, 인다졸의 1-NH 질소 관능기는 실릴 유도체, 벤질, 카바메이트 또는 토실 등의 그룹으로 보호될 수 있다. 예를 들면, 팔라듐을 사용하여 6 위치 에서 할로겐화된 유도체에 결합을 실시하는 경우, 다음(X = Cl, Br 또는 I)에 제시된 바와 같이 1 위치에서 질소를 보호하여야 한다.
Figure 112005011683514-pct00004
탈보호는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 및 문헌[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1999)]에 기재된 방법에 따라 실시한다. 예를 들면, 1 위치의 보호 그룹이 트리메틸실릴에톡시메틸인 경우, 다음에 제시된 바와 같이 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 탈보호시킬 수 있다.
Figure 112005011683514-pct00005
팔라듐 화학 자체를 사용하는 결합과 관련된 R5 또는 R6 그룹 중의 하나가 반응성 관능기, 예를 들면, 하이드록실, 아민, 티올 또는 산을 포함하거나 일반적으로 헤테로 원자를 포함하는 경우에는 또한 팔라듐과의 결합을 실시하기 전에 보호되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 페놀 관능기를 염소화 유도체로부터 보호된 형태(예: O-벤질)로 도입할 수 있고, 여기서 1 위치의 질소는 앞에 설명한 바와 같 이 보호된다.
Figure 112005011683514-pct00006
벤질 그룹은, 예를 들면, 아세토니트릴 속에서 환류하에 트리메틸실릴 요오다이드로 처리함으로써 후속적으로 제거될 것이다. 또한, 보호는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등의 용매 속에서 환류하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해[참조: J. P. Whitten, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B. H. Lipshutz, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)] 또는 메탄올 또는 에탄올 속에서 환류하에 2N 염산에 의해 분리할 수 있는 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹으로 실시할 수 있다.
R5 및 R6이 서로 독립적으로 아릴 및 할로겐인 경우, 아릴 관능기는 팔라듐과의 결합으로부터 브롬화 위치에 도입되고, 이때 1 및 3 위치의 질소는 적절하게 보호된다. 바람직하게는, Pr은 트리메틸실릴에톡시메틸이고, Pr'는 질소와 함께 n-부틸아미드를 형성하는 n-부틸카보닐 그룹이다. 아미드의 탈보호 단계는 DMF 속에서 환류하에 1주일 동안 에탄올아민의 존재하에 실시한다. 이러한 분리는 또한 에탄올 속에서 염화주석[참조: R J Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 1811-1819] 또는 메탄올 속에서 나트륨 메톡사이드[참조: Y. Furukawa, Chem. Pharm. Bull., 1968,16, 1076] 또는 상응하는 알콜 속에서 기타 알콕사이드를 사용하여 실시할 수 있다.
Figure 112005011683514-pct00007
화학식 II의 화합물은 이러한 관능기의 모든 통상적인 반응, 예를 들면, 알킬화, 아실화, 카보닐 유도체와의 반응, 이어서 환원, 설폰화, 우레아 또는 카바메이트로의 전환, 아릴화(카스트로 반응 또는 부흐발트 반응) 등으로 3-아미노인다졸의 1급 아민 관능기를 반응시켜 수득한 다양한 생성물을 제조하기 위한 출발 물질이다.
R3이 H이고 Pr이 트리메틸실릴에톡시메틸인 화학식 I의 유도체의 환원 아미노는 붕소 유도체, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 디클로로메탄 속에서 유형 R1CHO의 알데하이드의 존재하에 문헌[참조: Organic Reactions, Vol. 59, 1-714 (E.Baxter, A.Reitz)]에 기재된 조건하에 실시하거나 이민의 환원에 통상 사용되는 기타 환원제로 실시하여, R3이 (1-6C)알킬, 아릴(1-6C)알킬, 헤테로아릴(1-6C)알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 폴리사이클로알킬(여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시 및 (1- 6C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)인 생성물을 형성할 수 있다.
R3이 H인 화학식 I의 유도체와 유형 OCNR1의 이소시아네이트와의 축합을 특히 테트라하이드로푸란 속에서, 예를 들면, 문헌[참조: Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol. 6 (Katritzky, Meth-Cohn, Rees 1995]에 기재된 방법에 따라 실시하여, R3이 CONR1R2이고 R1 및 R2가 서로 독립적으로, 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인 생성물을 형성할 수 있다.
R3이 H인 화학식 I의 유도체의 설폰화를 R1SO2Cl 유형의 설포닐 클로라이드로부터 염기(특히 트리에틸아민 등의 3급 아민 또는 피리딘 등의 방향족 아민)의 존재하에 통상의 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 실시하여, R3이 SO2R1이고 R1이, 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴인 생성물을 형성할 수 있다.
Pr이 트리메틸실릴에톡시메틸인 화학식 IV의 화합물은 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸이고, 다음 방식으로 수득한다:
3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸
에탄올아민 1.63cm3 및 탄산칼륨 2.24g을 디메틸포름아미드 75cm3 속에서 이하에 기재된 바와 같이 N-[5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 2.4g에 첨가하고, 혼합물을 1주일 동안 환류 가열한다. 반응 매질을 감압하에 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트 250cm3 및 물 100cm3에 용해시킨다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 물 100cm3 및 염화나트륨 용액 75cm3으로 2회 연속적으로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압(2kPa, 50℃)하에 농축 건조시킨다. 수득한 조 오일을 실리카 겔 컬럼(입자 크기 40 내지 60㎛, 직경 4cm)으로 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그래피로 정제한다(여기서, 용출은 사이클로헥산/에틸 아세테이트(80/20용적) 혼합물로 실시하고, 35cm3 분획을 수집한다). 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa, 45℃)시킨 후, 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]-인다졸 0.43g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H N.M.R. 스펙트럼(300MHz, (CD3)2SO, δppm): -0.05 (s, 9H), 0.83 (t, J = 8Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.75 (브로드 s, 2H), 7.30 내지 7.55 (mt, 5H), 7.77 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
N-[5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드를 다음과 같은 방식으로 수득한다:
페닐보론산 821mg, 증류수 30cm3 중의 탄산나트륨 1.14g 및 마지막으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 347mg을 디옥산 180cm3 속에서 N-[5-브로모-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 2g에 첨가한다. 혼합물을 90분 동안 환류 가열시킨 다음, 20℃로 되게 하여 에틸 아세테이트 100cm3 및 증류수 100cm3를 첨가한다. 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 100cm3으로 세척하고, 정치시켜 분리한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 후, 여액을 감압(2kPa; 50℃)하에 농축 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(입자 크기 40 내지 60㎛, 직경 4.5cm)으로 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그래피로 정제한다(여기서, 용출은 사이클로헥산/에틸 아세테이트(80/20용적) 혼합물로 실시하고, 분획 35cm3을 수집한다). 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 갑압(2kPa; 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90kPa, 45℃)시킨 후, N-[5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 2g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H N.M.R. 스펙트럼(300MHz, (CD3)2SO, δppm): -0.05 (s, 9H), 0.85 (t, J = 8Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.63 (mt, 2H), 2.38 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.56 (t, J = 8Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.30 내지 7.55 (mt, 5H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 10.59 (브로드 s, 1H).
N-[5-브로모-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드는 다음과 같은 방식으로 수득한다:
피리딘 0.22cm3를 클로로포름 15cm3 속에서 이하에 기재된 N-[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 1g에 첨가하고, 브롬 0.14cm3를 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 50cm3 및 포화 황산나트륨 수용액 50cm3를 후속적으로 첨가한다. 10분 동안 교반한 후, 불용성 물질을 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하여 제거하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 수용액 50cm3으로 세척한다. 유기 상을 정치시켜 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압(2kPa, 45℃)하에 증발 건조시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(입자 크기 40 내지 60㎛, 직경 3.5cm)으로 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그래피에 의해 정제한다(여기서, 용출은 에틸 아세테이트/사이클로헥산(20/80용적) 혼합물로 실시하고, 분획 35cm3을 수집한다). 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압(2kPa, 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa, 45℃)시킨 후, N-[5-브로모-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 0.94g을 융점 130℃의 백색 고체 형태로 수득한다.
1H N.M.R. 스펙트럼(300MHz, (CD3)2SO, δppm): -0.08 (s, 9H), 0.82 (t, J = 8Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.66 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.52 (t, J = 8Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.67 (브로드 s, 1H) .
N-[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드는 다음과 같은 방식으로 수득한다:
디메틸포름아미드 40cm3 용액 중의 N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 3g을 디메틸포름아미드 20cm3 중의 60% 수소화나트륨 606mg에 첨가한다. 약 5℃로 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 10cm3 중의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 2.68cm3을 첨가한다. 온도를 약 21℃로 되게 하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 매질을 감압(2kPa, 45℃)하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 200cm3 및 증류수 100cm3에 용해시킨다. 세척을 증류수 100cm3 및 포화 염화나트륨 수용액 100cm3으로 2회 실시한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 다음, 갑압(2kPa, 50℃)하에 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼(입자 크기 40 내지 60㎛, 직경 4.5cm)으로 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그래피로 정제한다(여기서, 용출은 사이클로헥산/에틸 아세테이트(80/20용적) 혼합물로 실시하고, 분획 100cm3를 수집한다). 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압(2kPa, 50℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa, 50℃)시킨 후, N-[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 3g을 황색 오일 형태로 수득한다.
1H N.M.R. 스펙트럼(300MHz, (CD3)2SO, δppm): -0.08 (s, 9H), 0.83 (브로드 t, J = 8Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.53 (t, J = 8Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.16 (dd, J = 9 내지 2Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9Hz, 1H), 10.53 (분해되지 않은 피크, 1H).
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드
부티릴 클로라이드 0.47cm3를, 반응 매질을 약 3℃로 냉각시킨 후, 피리딘 10cm3 중의 3-아미노-6-클로로-1H-인다졸 750mg에 첨가한다. 이어서, 매질을 후속적으로 14시간에 걸쳐 19℃로 되게 한다. 반응 매질을 감압(2kPa, 40℃)하에 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 50cm3, 테트라하이드로푸란 50cm3 및 증류수 50cm3에 용해시킨다. 유기 상을 다시 증류수 50cm3 및 포화 염화나트륨 수용액 50cm3으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼(입자 크기 40 내지 60㎛, 직경 2.5cm)으로 50kPa의 아르곤 압력하에 크로마토그래피로 정제한다(여기서, 용출은 사이클로헥산/에틸 아세테이트(70/30용적) 혼합물로 실시하고, 분획 25cm3을 수집한다). 예상 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압(2kPa, 40℃)하에 증발시킨다. 건조(90Pa, 45℃)시킨 후, N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)부탄아미드 200mg을 융점 230℃의 백색 고체 형태로 수득한다.
1H N.M.R. 스펙트럼 (300MHz, (CD3)2SO, δppm): 0.98 (t, J = 7Hz, 3H), 1.67 (mt, 2H), 2.40 (t, J = 7Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 9 및 2Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9Hz, 1H), 10.39 (분해되지 않은 피크, 1H), 12.50 내지 13.00 (분해되지 않은 브로드 피크, 1H).
3-아미노-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸은 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸로부터 수득한다.
2N HCl 300㎕를 메탄올 4.7ml 중의 화합물 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 108.3mg에 첨가한다. 반응은 140℃에서 150초 동안 마이크로파하에 실시한다.
혼합물을 포화 KH2PO4 용액에 부어 넣고, AcOEt로 추출한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카를 통해 정제하고, 화합물 3-아미노-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸 63.5mg을 수득한다.
화학식 I의 화합물을 분리하고, 통상의 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 유기 용매(예: 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매) 중의 산의 작용으로 무기 또는 유기 산과의 부가 염으로 임의로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 또한 본 발명의 일부분을 형성한다.
예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 벤젠설포네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 시트레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 요오데이트, 말레에이트, 이세티오네이트, 메탄설포네이트, 메틸렌비스-β-옥시나프토에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오필린아세테이트 및 p-톨루엔설포네이트의 약제학적으로 허용되는 염이 언급될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 키나제 억제제이고, 따라서 신경퇴행성 질병, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 두정 치매, 기저핵 변성, 픽병(Pick's disease), 뇌졸중, 신경 및 척수 외상 및 말초 신경병, 비만, 본태성 고혈압, 동맥경화성 심혈관 질환, 다낭 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암의 예방 및 치료에 사용된다.
당해 활성은 성숙한 랫트 피질 절편에서 타우 단백질의 포스포릴화 억제를 측정함으로써 결정된다.
두께 300㎛의 피질 절편을 8 내지 10주령의 참수로 희생시킨 수컷 OFA 랫트(Iffa-Credo)로부터 제조한다. 이들을 피루베이트 및 글루코즈 4.5g/l를 함유하는 DMEM 배지 5ml에서 40분 동안 37℃로 항온처리한다. 이어서, 절편을 매질로 2회 세척하고, 마이크로튜브(매질 500㎕ 중의 50㎕, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에)에 분배시키고, 교반하면서 37℃로 항온처리한다. 2시간 후, 원심분리하여 실험을 중단한다. 절편을 용해시키고, 초음파 처리한 다음, 4℃에서 15분 동안 18300g으로 원심분리한다. 상청액 중의 단백질 농도는 로우리(Lowry) 방법에 기초하는 시판되는 분석기[참조: BCA 단백질 분석기, Piece]로 측정한다.
70℃에서 10분 동안 미리 변성시킨 샘플을 MOPS-SDS 완충제의 존재하에 4 내지 12% 비스트리스 수직 겔로 분리하고, 니트로셀룰로즈 막으로 전기이동시킨다. 면역 표지는 타우 단백질의 Ser396/404 포스포릴화 에피토프를 특정하게 인식하는 모노클로날 항체 AD2를 사용하여 실시한다. 면역 반응성 단백질은 마우스 IgG에 대해 유도하고 퍼옥시다제에 결합시킨 2차 항체 및 화학발광 기질을 첨가하여 가시화한다. 마지막으로, 수득된 자가 방사선상을 신젠(Syngene)(GeneGnome, Ozyme)사의 "진툴(GeneTools)" 소프트웨어를 사용하여 정량화하여 IC50 값을 측정한다.
화학식 I의 화합물은 매우 유리한 활성을 나타내고, 특히 일부 화합물은 IC50 값이 100μＭ 미만이다.
LC/MS에 의한 생성물의 분석 조건은 LC 부분에 대해서는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2695 장치에서, 질량 부분에 대해서는 워터스-마이크로매스 플랫폼(Waters-Micromass Platform) II에서 생성되었다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다.
실시예 A1: N-부틸-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민
단계 1: n-부티르알데히드 24㎎ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 113㎎을 메틸렌 클로라이드 5㎤ 중의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 100㎎ 용액에 가한다. 주위 온도에서 3시간 후 반응 매질을 가수분해시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/헥산(80/20, v/v)으로 정제하여 부틸[6-클로로-5-페닐-1-(2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸-1H-인다졸-3-일]아민(황색 고체) 21㎎을 수득할 수 있다.
질량 스펙트럼: 432 [M+H]+; 체류 시간: 5.26분.
1H NMR [d6-DMSO]: 7.83 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 6.25 (1H, t, J = 6 Hz), 5.49 (2H, s), 3.52 (2H, t, J = 8 Hz), 3.24 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7 Hz), 0.81 (2H, t, J = 8 Hz), -0.07 (9H, s).
단계 2: 2N HCl 0.7㎖을 메탄올 0.3㎤ 중의 부틸[6-클로로-5-페닐-1-(2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]아민 21㎎ 용액에 가한다. 반응 매질을 48시간 동안 주위 온도에서, 그리고 1시간 동안 환류 온도에서 교반한 다음, 증발 시킨다. 수득한 고체를 진공하에 건조시켜 N-부틸-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민(황색 고체) 16㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼: 300[M+H]+; 체류 시간: 4.25분.
1H NMR [d6-DMSO]: 7.52 (1H, s), 7.95(1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 3.30 (2H, t, J = 7 Hz), 1.61 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz).
실시예 A2: 3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일아미노)티오펜-2-카보니트릴
2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 38㎎, Pd2dba3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) 20㎎, 2-시아노 3-브로모티오펜 52㎎ 및 나트륨 3급 부톡사이드 23㎎을 NMP(1-메틸-2-피롤리돈) 0.5㎖ 중의 화합물 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 52㎎에 가한다.
반응물을 극초단파하에 140℃에서 3분 동안 위치시킨다. 통상적인 처리 후에, 조 생성물을 메탄올 중의 2N HCl로 처리하여, 정제 후, 3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일아미노)티오펜-2-카보니트릴 8.4㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼: 351[M+H]+; 체류 시간: 4.19분.
1H NMR [d6-DMSO]:7.40 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.53 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (2H, s).
실시예 A3 내지 A5
아래의 실시예들은 실시예 A2와 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간
/[M+H]+ 		NMR
달리 언급되지 않는 경우 d6-DMSO
A3 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(피리딘-2-일)아민 2-브로모-피리딘 2.89/
321		 7.07ppm (b, 1H), 7.36ppm 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.55ppm (b, 1H), 7.67ppm (s, 1H), 7.87ppm (s, 1H), 7.95ppm (l, 1H), 8.21ppm (b, 1H)
MeOD 중에서
A4 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(5-니트로피리딘-2-일)아민 2-브로모-5-니트로-피리딘 4.58/
366		 7.42 내지 7.52ppm (m,5H), 7.63ppm (s,1H), 7.65ppm (s,1H), 7.94ppm (d, J=9Hz,1H), 8.43ppm (dd, J=2.5 및 9 Hz, 1H), 9.13ppm (d,J=2.5Hz, 1H), 7.77ppm (bs,1H), 9.55ppm (bs,1H)
A5 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)아민 2-브로모-6-메톡시피리딘 3.87ppm (s, 3H), 6.31ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36ppm (bd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.36ppm (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.54ppm (s, 1H), 7.69ppm (bs, 1H) CDCl3 중에서
실시예 B1: N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아
단계 1: 테트라하이드로푸란 2.5㎤ 중의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트 리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 102.2㎎ 용액에 페닐 이소시아네이트 39㎕를 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용출제: 메틸 클로라이드/아세톤(98/2, v/v))로 정제하여 1-[6-클로로-5-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-3-페닐우레아(무색 고체) 122.5㎎을 수득할 수 있다..
질량 스펙트럼: 493[M+H]+; 체류 시간: 6.02분.
1H NMR [d6-DMSO]: 9.89 (1H, 브로드 s), 9.86(1H, 브로드 s), 8.20 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.35-7.50 (5H, m), 5.81 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 8 Hz), 0.92 (2H, t, J = 8 Hz), -0.12 (9H, s).
단계 2: 2N HCl 1㎖를 메탄올 12㎤ 중의 1-[6-클로로-5-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-3-페닐우레아 106㎎ 용액에 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 48시간 동안, 그리고 환류 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 수득한 고체를 진공하에 건조시켜 N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아(무색 고체) 82㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼: 363 [M+H]+; 체류 시간: 5.15분.
1H NMR [d6-DMSO]: 12.64 (1H, 브로드 s), 9.70(1H, 브로드 s), 9.59 (1H, 브로드 s), 8.07 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (7H, m), 7.30 (2H, m), 7.0 (1H, m).
실시예 B2: 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-에톡시페닐)우레아
4-에톡시페닐 이소시아네이트 36.4㎎을 THF 1㎎ 중의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 80㎎에 가한다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 포화 KH2PO4 용액 중에서 가수분해하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 건조 및 증발시킨 후, 조 생성물을 AcOEt/헥산 혼합물을 사용하여 실리카상 크로마토그래피로 정제한다. 수득한 생성물을 환류 온도에서 3시간 동안 1/1 MeOH/2N HCl 혼합물 2㎖ 중에서 탈보호시킨다. 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-에톡시페닐)우레아 62.5㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼: 407 [M+H]+; 체류 시간: 4.36분.
1H NMR [d6-DMSO]: 1.3 (3H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87 및 7.36 (AA'-BB', 4H), 7.36-7.50 (5H, m), 7.63 (1H, s), 8.08 (1H, s), 9.53 (2H, s), 12.53 (1H, s)
실시예 B3 내지 B12:
생성물 B3 내지 B12를 생성물 B2와 동일한 방법으로 수득한다.
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
d6-DMSO
B3 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)우레아 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 4.75/
407[M-H]		 7.38 내지 7.48ppm (m, 6H), 7.53ppm (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.66ppm (s, 1H), 7.90ppm (d,J = 2.5 Hz, 1H), 8.01ppm (s, 1H), 9.70ppm (s, 1H), 9.84ppm (s, 1H), 12.72ppm (bs, 1H)
B4 3-[3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-우레이도]-프로피온산 메틸 에스테르 펜에틸 이소시아네이트 3.71/
373		 2.56ppm (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.44ppm (m, 2H), 3.61 (s,3H), 7.36 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.58ppm (s, 1H), 7.81 (b, 1H), 8.08ppm (s, 1H), 9.48ppm (s, 1H), 12.52ppm (bs, 1H)
B5 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-(디메틸아미노페닐)우레아 4-(디메틸-아미노)페닐 이소시아네이트 3.26/
406		 3.10ppm (s, 6H), 7.38 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.64 (b, 4H), 7.66ppm (s, 1H), 8.03ppm (s, 1H), 9.70ppm (s, 1H), 9.95ppm (s, 1H), 12.72ppm (bs, 1H)
B6 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-이소프로필우레아 이소프로필 이소시아네이트 3.95
329		 1.16ppm (d,J = 6.5 Hz, 6H), 3.85ppm (m, 1H), 7.38 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.58ppm (b, 1H), 7.60ppm (s, 1H), 8.10ppm (s, 1H), 9.36ppm (s, 1H), 12.48ppm (bs, 1H)
B7 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-사이클로헥실우레아 사이클로헥실 이소시아네이트 4.37/
369		 1.3 내지 1.9ppm (m, 10H), 3.58ppm (m, 1H), 7.38 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.57ppm (s, 1H), 7.68ppm (bd,J= 5.5 Hz, 1H), 8.10ppm (s, 1H), 9.38ppm (s, 1H), 12.48ppm (bs, 1H)
B8 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 3-(트리플루오로-메틸페닐 이소시아네이트 4.61/
431		 7.34ppm (bd,J = 8 Hz, 1H), 7.38ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.53ppm (t,J = 8 Hz, 1H), 7.66ppm (s, 1H), 7.69ppm (bd,J = 8 Hz, 1H), 7.98ppm (bs, 1H), 8.03ppm (s, 1H), 9.71ppm (s, 1H), 9.96ppm (s, 1H), 12.76ppm (bs, 1H)
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
d6-DMSO
B9 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(티오펜-2-일)에틸)우레아 2-(티오펜-2-일)에틸
이소시아네이트		 4.2/
397		 3.02ppm (t,J = 7 Hz, 2H), 3.46ppm (m, 2H), 6.92ppm (dd,J = 1.5 및 3.5 Hz, 1H), 6.95ppm (dd,J = 3.5 및 5 Hz, 1H), 7.32ppm (dd,J = 1.5 및 5 Hz, 1H), 7.37 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.58ppm (s, 1H), 7.80ppm (bt,J = 6 Hz, 1H), 8.08ppm (s, 1H), 9.50ppm (s, 1H), 12.48ppm (bs, 1H)
B10 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아 1,3-벤조디옥솔-5-일 이소시아네이트 4.19/
407		 5.97ppm (s, 2H), 6.81ppm (dd,J = 2.5 및 8.5 Hz, 1H), 6.84ppm (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.22ppm (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.65ppm (s, 1H), 8.05ppm (s, 1H), 9.56ppm (s, 1H), 9.6ppm (s, 1H), 12.65 (bs, 1H)
B11 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-우레아 3,5-디메틸-이속사졸-4-일 이소시아네이트 3.76/
382		 2.13ppm (s, 3H), 2.29ppm (s, 3H), 7.36 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.64ppm (s, 1H), 8.03ppm (s, 1H), 8.75ppm (s, 1H), 9.74ppm (s, 1H), 12.68ppm (bs, 1H)
B12 1-벤질-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-우레아 벤질 이소시아네이트 4.2/
377		 4.43ppm (d,J = 6 Hz, 2H), 7.20 내지 7.50ppm (m, 10H), 7.58ppm (s, 1H), 8.10ppm (bs, 2H), 9.57ppm (s, 1H), 12.50ppm (s, 1H)
B13 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(펜에틸)티오-우레아 펜에틸 이소티오시아네이트 2.96ppm (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86ppm (dt, J = 5.5 및 7.0 Hz, 2H), 7.15 내지 7.35ppm (m, 5H), 7.35 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.64ppm, (s, 1H), 8.37ppm (s, 1H), 10.14ppm (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.97ppm (s, 1H), 12.73ppm (s, 1H)
실시예 C1: 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로 필]우레아
단계 1: 피리딘 62㎕ 및 에틸 클로로포르메이트 125㎕를 메틸렌 클로라이드 2㎖ 중의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 387.8㎎에 연속적으로 가한다. 반응을 75분 후에 완료한다. 가수분해, 추출 및 증발 후, 조 카바메이트, (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 에틸 에스테르 571㎎을 수득한다.
단계 2: 4-(3-아미노프로필)-1-메틸피페라진 377㎎을 트리플루오로톨루엔 2.6㎖ 중의 위의 카바메이트 106㎎에 가하고, 반응을 극초단파 방사선하에 200℃에서 20분 동안 수행한다. 제조용 LC/MS(아세토니트릴/pH = 9 완충액)로 정제한 후, 1-[6-클로로-5-페닐-1-(2-트리메틸실라닐)-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아 60mg을 수득한다.
단계 3: 위의 화합물을 1/1 MeOH/2N HCl 혼합물 2㎖에 용해시키고, 3시간 동안 환류시킨다.
1H NMR [d6-DMSO]: 1.63 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.33 (10H, m), 3.21 (2H, m), 7.36-7.48 (5H, m), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, s), 9.37 (1H, s), 12.70 (1H, s).
실시예 C2 내지 C19
생성물 C2 내지 C19를 생성물 C1과 동일한 방법으로 수득한다.
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
d6-DMSO
C2 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아 3-(이미다졸-1-일)프로필아민 3/
395		 2.05ppm (m, 2H), 3.24ppm (m, 2H), 4.25ppm (t,J = 6 Hz, 2H), 7.38 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.61ppm (s, 1H), 7.69ppm (bs, 1H), 7.76ppm (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.83ppm (bs, 1H), 8.08ppm (s, 1H), 9.19ppm (s, 1H), 9.53ppm (s, 1H), 12.53ppm (bs, 1H)
C4 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-하이드록시-에틸)우레아 에탄올-아민 3.36/
331		 3.27ppm (m, 2H), 3.49ppm (t,J = 6.5 Hz, 2H), 7.38 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.59ppm (s, 1H), 7.83ppm (b, 1H), 8.10ppm (s, 1H), 9.49ppm (s, 1H), 12.50ppm (bs, 1H)
C5 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아 3-(4-메틸-피페라진-1-일)프로필아민 2.52/
427
C6 피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드 피롤리딘 4/
340		 1.84ppm (m, 4H), 3.37ppm (m, 4H), 7.37 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.61ppm (s, 1H), 7.72ppm (s, 1H), 8.80ppm (s, 1H), 12.62ppm (s, 1H)
C7 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 메틸 에스테르 메틸 클로로포르메이트 4.1/
302		 3.66ppm (s, 3H), 7.33ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.65ppm (s, 1H), 7.78ppm (s, 1H), 10.1ppm (s, 1H), 12.80ppm (s, 1H)
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
d6-DMSO
C8 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아 수성 암모니아 3.39/
287		 6.89ppm (bs, 2H), 7.37ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.59ppm (s, 1H), 8.09ppm (s, 1H), 9.37ppm (s, 1H), 12.51ppm (bs, 1H)
C9 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 벤질 에스테르 벤질 클로로포르메이트 4.5/
378		 5.14ppm (s, 2H), 7.29 내지 7.49ppm (m, 10H), 7.65ppm (s, 1H), 7.76ppm (s, 1H), 10.08ppm (bs, 1H), 10.77ppm (bs, 1H)
C10 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 알릴 에스테르 알릴 클로로포르메이트 4.4/
328		 4.61ppm (dl,J = 5Hz, 2H), 5.21ppm (dl,H = 11Hz, 1H), 5.34ppm (dl,J = 17.5 Hz, 1H), 5.96ppm (m, 1H), 7.39 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.65ppm (s, 1H), 7.78ppm (s, 1H), 10.06ppm (bs, 1H), 12.76ppm (bs, 1H)
C11 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 이소부틸 에스테르 이소부틸 클로로포르메이트 4.55/
344		 0.90ppm (d,J = 6.5 Hz, 6H), 1.90ppm (m, 1H), 3.86ppm (d,J = 6.5 Hz, 2H), 7.38ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.66ppm (s, 1H), 7.79ppm (s, 1H), 9.93ppm (bs, 1H), 12.93ppm (bs, 1H)
C12 피페리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-아미드 피페리딘 3.92/
355		 1.40ppm (m, 4H), 1.60ppm (m, 2H), 3.43ppm (m, 4H), 7.37ppm 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.61ppm (s, 1H), 7.62ppm (s, 1H), 9.07ppm (s, 1H), 12.62ppm (s, 1H)
C13 1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-우레아 아제티딘(이중 첨가) 1.50ppm (m, 2H), 2.02ppm (m, 1H), 3.20ppm (m, 2H), 2.54ppm (마스킹됨, 2H), 3.27ppm (마스킹됨, 4H), 7.35ppm 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.59ppm (s, 1H), 7.72ppm (bt,J = 6 Hz, 1H), 8.09ppm (s, 1H), 9.44ppm (s, 1H), 12.50ppm (s, 1H)
C14 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-클로로-프로필)우레아 아제티딘(HCl 개환) 4.26/
363		 1.94ppm (m, 2H), 3.30ppm (마스킹됨, 2H), 3.60ppm (t,J = 6.5 Hz, 2H), 7.38ppm 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.58ppm (s, 1H), 7.60ppm (bt,J = 6 Hz, 1H), 8.07ppm (s, 1H), 9.40ppm (s, 1H), 12.41ppm (s, 1H)
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
d6-DMSO
C15 1-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아 3-(이미다졸-1-일)프로필아민 1.94ppm (m, 2H), 3.18ppm (q, J = 6.5 Hz, 2H), 4.02ppm (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.89ppm (s, 1H), 7.21ppm (s, 1H), 7.42ppm (bt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50ppm (bt, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55ppm (bd, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65ppm (s, 1H), 7.73ppm (bt, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05ppm (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.58ppm (s, 1H)
C16 1-(3-아미노-프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아 3-아미노프로필아민 2.74/
344		 1.77ppm (m, 2H), 2.81ppm (m, 2H), 3.28ppm (m, 2H), 7.38ppm 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.60ppm (s, 1H), 7.81ppm (m, 3H), 8.08ppm (s, 1H), 9.54ppm (s, 1H), 12.54ppm (s, 1H)
C17 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[4-(4-(피리딘-3-일)이미다졸-1-일)부틸]우레아 4-(4-(피리딘-3-일)이미다졸-1-일)부틸아민 2.95/
486		 1.51ppm (m, 2H), 1.90ppm (m, 2H), 3.26ppm (m, 2H), 4.23ppm (t,J = 7 Hz, 2H), 7.37ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.58ppm (s, 1H), 7.75ppm (m, 2H), 8.08ppm (s, 1H), 8.37ppm (d,J = 2 Hz, 1H), 8.47ppm (m, 1H), 8.69ppm (dd,J = 1.5 및 5Hz, 1H), 9.00ppm (bs, 1H), 9.12ppm (d,J = 2 Hz, 1H), 9.48ppm (s, 1H), 12.40ppm (bs, 1H)
C18 1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아 2-(피롤리딘-1-일)에틸아민 2.8/
384		 1.83ppm (m, 2H), 1.99ppm (m, 2H), 3.03ppm (m, 2H), 3.28ppm (m, 2H), 3.56ppm (마스킹됨, 4H), 7.36ppm 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.61ppm (s, 1H), 7.80ppm (bt,J = 5.5 Hz, 1H), 8.08ppm (s, 1H), 9.65ppm (s, 1H), 10.02ppm (bs, 1H), 12.62ppm (bs, 1H)
C19 2,5-디메틸-피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드 2,5-디메틸-피롤리딘 4.08/
369		 1.10 및 1.21ppm (d,J = 7 Hz, 6H), 1.50 및 1.61ppm (m, 2H), 1.99 및 2.12ppm (m, 2H), 4.03 및 4.15ppm (m, 2H), 7.36 내지 7.49ppm (m, 5H), 7.60ppm (s, 1H), 7.67 및 7.69ppm (s, 1H), 8.52 및 8.66ppm (s, 1H), 12.60ppm (bs, 1H)
실시예 D1: N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아세트아미딘
메틸 아세트이미데이트 33㎎을 아세토니트릴 3㎖와 아세트산 12㎎ 중의 3-아미노-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸 50㎎에 가한다. 반응을 극초단파 방사선하에 180℃에서 5분 동안 위치시킨다. 통상적인 처리 및 실리카를 통한 정제 후, N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아세트아미드 35㎎을 수득한다.
실시예 D2 내지 D4
아래의 생성물은 D1과 동일한 방법으로 수득하였다.
번호 화합물명 출발 물질 체류 시간/
[M+H]+ 		NMR
D2 N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-6-메톡시피라진-2-카복스아미딘 에틸 6-메톡시피라진-2-카복스이미데이트 3.61/
379		 4.08ppm (s, 3H), 7.40 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.68ppm (s, 1H), 7.93ppm (s, 1H), 8.24ppm (bs, 1H), 8.43ppm (s, 1H), 8.69ppm (bs, 1H), 9.27ppm (s, 1H), 12.80ppm (bs, 1H)
D3 N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미딘 에틸 벤즈이미데이트 3.42/
347/		 7.36ppm 내지 7.50ppm (m, 8H), 7.64ppm (s, 1H), 7.80ppm (s, 1H), 8.12ppm (m, 2H), 8.24ppm (bs, 1H), 8.76ppm (bs, 1H), 12.60ppm (bs, 1H)
D4 N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-피리딘-2-카복스아미딘 에틸 피리딘-2-카복스이미데이트 7.35 내지 7.50ppm (m, 5H), 7.54ppm (dd, J = 5.0 및 7.5 Hz, 1H), 7.67ppm (s, 1H), 7.87ppm (s,1H), 7.94ppm (dt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 8.30ppm (bs, 1H), 8.58ppm (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.64ppm (bs, 1H), 8.58ppm (dd, J = 1.5 및 5.0 Hz, 1H), 12.70ppm (bs, 1H)
실시예 E1: N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드
단계 1: 피리딘 0.236㎤과 3-메톡시페닐설포닐 클로라이드 26.5㎎을 메틸렌 클로라이드 2㎖ 중의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸 54.1㎎ 용액에 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 조 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드/아세톤(98/2, v/v))로 정제하여 1N-[6-클로로-5-페닐-1-(2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시벤젠설폰아미드(무색 발포체) 70㎎을 수득할 수 있다.
질량 스펙트럼: 546[M+H]+; 체류 시간: 4.24분.
1H NMR [d6-DMSO]: 10.96 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.30-7.55 (8H, m), 7.17 (1H, dd), 5.63 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.38 (2H, t, J=8Hz), 0.74 (2H, t, J=8Hz), 0.12 (9H, s).
단계 2: 2N HCl 1㎤을 메탄올 1㎤ 중의 1N-[6-클로로-5-페닐-1-(2-(트리메틸실라닐)에톡시메틸)-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시벤젠설폰아미드 10.8㎎ 용액에 가한다. 반응 매질을 주위 온도에서 48시간 동안, 그리고 환류 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 수득한 고체를 진공하에 건조시켜 N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드(무색 고체) 8㎎을 수득한다.
질량 스펙트럼: 414[M+H]+; 체류 시간: 4.04분.
1H NMR [d6-DMSO]: 12.90 (1H, 브로드 s), 10.74(1H, 브로드 s), 7.67 (1H, s), 7.31-7.56 (10H, s), 7.20 (1H, dd), 3.77 (3H, s).
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 순수한 상태로 또는 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는 다른 약제학적 혼화성 생성물과 혼합한 조성물의 형태로 구성된다. 본 발명에 따르는 약제는 경구, 비경구, 직장내 또는 국소적으로 사용할 수 있다.
이는 경구 투여용 고형 조성물, 정제, 환제, 산제(경질 젤라틴 캡슐, 카세제) 또는 입제로서 사용할 수 있다. 이들 조성물에서, 본 발명에 따르는 활성 성분은 아르곤 스트림하에 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카 등의 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합한다. 이들 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 하나 이상의 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 활석, 착색제, 피막제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수도 있다.
이는 물, 에탄올, 글리세롤, 식물유 또는 액상 파라핀 등의 불활성 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 용제, 현탁제, 에멀션, 시럽 및 엘릭서인 경구 투여용 액상 조성물로서 사용할 수 있다. 이들 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤화, 가당, 농축, 향미 또는 안정화 생성물을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 형태, 현탁제 또는 에멀션 중의 용제일 수 있다. 이는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유, 특히 올리브유, 주사 가능 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트, 기타 적합한 유기 용매를 용매 또는 비히클로서 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 포함할 수도 있다. 안정화는 몇가지 방법, 특히 방부성 여과시키거나, 조성물에 멸균제를 혼입시키거나, 조사시키거나, 가열하여 수행할 수 있다. 이는 또한 멸균수 또는 기타 주사 가능 멸균 매질 중에서 사용시 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 제조할 수도 있다.
장내 투여용 조성물은 활성 생성물 외에도, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 부형제를 포함하는 좌제 또는 직장투여 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은, 예를 들면, 크림, 로션, 점안약, 구강 청결제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.
본 발명의 주제는 키나제의 이상 활성으로 인한 질환, 예를 들면, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 두정 치매, 기저핵 변성, 픽병, 뇌졸중, 신경 및 척수 외상 및 말초 신경병, 비만, 대사 질환, II형 당뇨병, 본태성 고혈압, 동맥경화성 심혈관 질환, 다낭 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암과 연관된 질환을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서의 화학식 I의 아미노인다졸 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용도에 관한 것이다.
이상 키나제 활성으로서, 예를 들면, CDK의 PI3K, AkT 또는 GSK3베타 등을 언급할 수 있다.
사람 치료법에서, 본 발명에 따르는 화합물은 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 두정 치매, 기저핵 변성, 픽병, 뇌졸중, 신경 및 척수 외상 및 말초 신경병, 비만, 대사 질환, II형 당뇨병, 본태성 고혈압, 동맥경화성 심혈관 질환, 다낭 난소 증후군, X 증후군, 면역결핍증 및 암의 치료 및/또는 예방에 사용된다.
용량은 목적하는 효과, 치료 기간 및 사용되는 투여 경로에 좌우되고, 일반적으로 경구 투여시 성인에 대해 1일 5 내지 1000㎎이며, 단위 용량은 활성 물질 1 내지 250㎎의 범위이다.
일반적으로, 의사는 연령, 체중 및 치료되는 환자에 특이적인 기타 모든 인자에 따라 적합한 투여량을 결정할 것이다.
다음 실시예는 본 발명에 따르는 조성물을 예시한다:
실시예 A
다음 조성을 갖는 활성 생성물 50㎎ 용량을 포함한 경질 젤라틴 캡슐을 통상적인 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 50㎎
- 셀룰로스 18㎎
- 락토스 55㎎
- 콜로이드성 실리카 1㎎
- 나트륨 카복시메틸 전분 10㎎
- 활석 10㎎
- 스테아르산마그네슘 1㎎
실시예 B
다음 조성을 갖는 활성 생성물 50㎎ 용량을 포함한 정제를 통상적인 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 50㎎
- 락토스 104㎎
- 셀룰로스 40㎎
- 폴리비돈 10㎎
- 나트륨 카복시메틸 전분 22㎎
- 활석 10㎎
- 스테아르산마그네슘 2㎎
- 콜로이드성 실리카 2㎎
- 제피정 1정을 제조하는데 대한 적정량의 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤 및 산화티탄의 혼합물(72/3.5/24.5) 245㎎
실시예 C
다음 조성을 갖는 활성 생성물 10㎎ 용량을 포함한 주사용 액제를 통상적인 기술에 따라 제조한다:
- 화학식 I의 화합물 10㎎
- 벤조산 80㎎
- 벤질 알콜 0.06㎖
- 벤조산나트륨 80㎎
- 95% 에탄올 0.4㎖
- 수산화나트륨 24㎎
- 프로필렌 글리콜 1.6㎖
- 물 4㎖
본 발명은 또한 타우 단백질의 포스포릴화에 관련된 질환을 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하여 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 토우토머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112011027238963-pct00009
    위의 화학식 I에서,
    R3은 (1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, 또는 SO2R1이고, 여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2 또는 OR1 으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
    R5는 아릴이며,
    R6은 할로겐이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO(1-6C)알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디-C1-6-알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나,
    R1과 R2는 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며,
    여기서, 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
    헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 2 내지 6개 탄소 원자와 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 포함한다.
  3. 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이의 토우토머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112011027238963-pct00010
    위의 화학식 I에서,
    R3은 (1-6C)알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1 또는SO2R1이고, 여기서, 이들 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2 또는 OR1으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고,
    R5는 페닐이며,
    R6은 할로겐이고,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO(1-6C)알킬, CONH2, 포르밀, 옥소, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디-C1-6-알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나,
    R1과 R2는 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며,
    여기서, 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
    헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 2 내지 6개 탄소 원자와 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 포함한다.
  4. 삭제
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    N-부틸-6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-아민,
    3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일아미노)티오펜-2-카보니트릴,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(피리딘-2-일)아민,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(5-니트로피리딘-2-일)아민,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)(6-메톡시피리딘-2-일)아민,
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-N'-페닐우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-에톡시페닐)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아,
    3-[3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레이도]프로피온산 메틸 에스테르,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(4-(디메틸아미노)페닐)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-이소프로필우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-사이클로헥실우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(티오펜-2-일)에틸)우레아,
    1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아,
    1-벤질-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(펜에틸)티오우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아,
    피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 메틸 에스테르,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 벤질 에스테르,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 알릴 에스테르,
    (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)카밤산 이소부틸 에스테르,
    피페리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아미드,
    1-(3-(아제티딘-1-일)프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-클로로프로필)우레아,
    1-(3-아미노프로필)-3-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-[4-(4-(피리딘-3-일)이미다졸-1-일)-부틸]우레아,
    1-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레아,
    2,5-디메틸피롤리딘-1-카복실산 (6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-아미드,
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)아세트아미드,
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-6-메톡시피라진-2-카복스아미딘,
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)벤즈아미딘,
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)피리딘-2-카복스아미딘 및
    N-(6-클로로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-메톡시벤젠설폰아미드로부터 선택된 화합물, 이의 라세미체, 이의 에난티오머, 이의 토우토머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. R3이 치환되지 않거나 할로겐, CN, NO2 또는 OR1으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되는 (1-6C)알킬이고, R1이 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO(1-6C)알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디-C1-6-알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며,
    이때 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
    헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 2 내지 6개 탄소 원자와 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 포함하는, 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 당해 화합물이 디클로로메탄 속에서 R3이 H인 화학식 I의 유도체, R1CHO(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드로부터 제조되고, 수득된 생성물을 임의로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, R3이 상기 정의한 바와 같은 제2항 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  12. R3이 CONR1R2이고, R1 및 R2가 서로 독립적으로, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO(1-6C)알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디-C1-6-알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며,
    이때 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
    헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 2 내지 6개 탄소 원자와 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 포함하는, 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 당해 화합물이 테트라하이드로푸란 속에서 OCNR1(여기서, R1은 상기 정의된 바와 같다) 및 R3이 H인 화학식 I의 유도체로부터 제조되고, 수득된 생성물을 임의로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, R3이 상기 정의된 바와 같은 제2항 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  13. R3이 SO2R1이고, R1이 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴, C3-7사이클로알킬, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로사이클릴-C1-6-알킬, (1-6C)알킬, 아릴, 알케닐 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 할로겐, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO(1-6C)알킬, CONH2, 포르밀, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디-C1-6-알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며,
    이때 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고;
    헤테로아릴 라디칼은 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 이속사졸릴 또는 벤조디옥솔릴이며;
    헤테로사이클 라디칼은 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 아제티디닐을 나타내고;
    알케닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄의 2 내지 6개 탄소 원자와 1 내지 3개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 포함하는, 제2항 또는 제3항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서, 당해 화합물이 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드 R1SO2Cl(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같다), R3이 H인 화학식 I의 유도체 및 디클로로메탄로부터 제조되고, 수득된 화합물을 임의로 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, R3이 상기 정의한 바와 같은 제2항 또는 제3항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  14. 중간체 생성물로서의 3-아미노-5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸, N-[5-페닐-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드, N-[5-브로모-6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드 또는 N-[6-클로로-1-[(2-트리메틸실릴에톡시)메틸]인다졸-3-일]부탄아미드.
  15. 1-(6,7-디플루오로-5-페닐-1H-인다졸-3-일)-3-(3-(이미다졸-1-일)프로필)우레아인 화합물, 이의 라세미체, 이의 에난티오머, 이의 토우토머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
KR1020057003816A 2002-09-05 2003-09-03 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Expired - Fee Related KR101166745B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0210962A FR2844267B1 (fr) 2002-09-05 2002-09-05 Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR02/10,962 2002-09-05
US41996502P 2002-10-22 2002-10-22
US60/419,965 2002-10-22
PCT/FR2003/002633 WO2004022544A1 (fr) 2002-09-05 2003-09-03 Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050057206A KR20050057206A (ko) 2005-06-16
KR101166745B1 true KR101166745B1 (ko) 2012-07-23

Family

ID=31979938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057003816A Expired - Fee Related KR101166745B1 (ko) 2002-09-05 2003-09-03 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7166629B2 (ko)
EP (1) EP1537087B1 (ko)
JP (2) JP4648703B2 (ko)
KR (1) KR101166745B1 (ko)
CN (1) CN1678589A (ko)
AU (1) AU2003278249B8 (ko)
BR (1) BR0314098A (ko)
CA (1) CA2497351C (ko)
HR (1) HRP20050217A2 (ko)
MA (1) MA27392A1 (ko)
MX (1) MXPA05001807A (ko)
NO (1) NO330739B1 (ko)
NZ (1) NZ539193A (ko)
PL (1) PL374946A1 (ko)
RU (1) RU2378259C2 (ko)
WO (1) WO2004022544A1 (ko)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ541193A (en) 2002-12-12 2009-01-31 Aventis Pharma Sa Aminoindazole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
FR2848554A1 (fr) * 2002-12-12 2004-06-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1638941B1 (en) * 2003-05-22 2010-06-02 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
AU2004290499C1 (en) 2003-11-03 2011-02-24 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7994196B2 (en) * 2004-02-12 2011-08-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Indazole compound and pharmaceutical use thereof
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
DE102004028862A1 (de) * 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
EP1647549A1 (en) 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
CA2633023C (en) * 2005-12-13 2015-11-24 Schering Corporation Polycyclic indazole derivatives that are erk inhibitors
CA2633584A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
WO2007098826A2 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
RU2442777C2 (ru) 2006-01-31 2012-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы киназ и способы их применения
DE102006005179A1 (de) * 2006-02-06 2007-08-09 Merck Patent Gmbh Aminoindazolderivate
DE102006033140A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Merck Patent Gmbh Aminoindazolharnstoffderivate
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
CN101528710B (zh) * 2006-10-19 2012-11-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氨基甲基-4-咪唑类
EP1932845A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
JP2010513232A (ja) * 2006-12-15 2010-04-30 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ３−ｈ−ピラゾロピリジン類及びそれらの塩類、それらを含んで成る医薬組成物類、それらの調製方法及びそれらの使用
DE102007002717A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
DE102007022565A1 (de) 2007-05-14 2008-11-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Indazolderivate
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PT2934145T (pt) * 2012-12-19 2018-02-13 Celgene Quanticel Res Inc Inibidores de histona demetilase
NZ720807A (en) * 2013-12-20 2017-02-24 Gilead Sciences Inc Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
RU2563181C1 (ru) * 2014-11-27 2015-09-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ лечения синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков негормональными препаратами
CN107207471B (zh) 2014-12-02 2020-06-26 伊尼塔公司 用于治疗神经母细胞瘤的组合
WO2016100184A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Forum Pharmaceuticals, Inc. Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of alpha-7 nicotinic acetylcholine receptors
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
WO2016201096A1 (en) 2015-06-10 2016-12-15 Forum Pharmaceuticals, Inc. Aminobenzisoxazole compounds as agonists of a7-nicotinic acetylcholine receptors
WO2017027600A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Forum Pharmaceuticals, Inc. GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2017034872A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole derivatives useful as cb-1 inverse agonists
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
EP3654952A1 (en) 2017-07-19 2020-05-27 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
CN112823036B (zh) * 2018-07-03 2024-11-08 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
WO2021067801A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
RU2733045C1 (ru) * 2019-10-25 2020-09-28 Всеволод Иванович Киселёв Способ восстановления репродуктивной функции у женщин с многократными неудачными попытками экстракорпорального оплодотворения
WO2022150585A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Ifm Due, Inc. Heterobicyclic compounds having an urea or analogue and their compositions for treating conditions associated with sting activity
CN115260165B (zh) * 2021-04-29 2024-08-06 中国科学院上海药物研究所 苯并含氮五元杂环化合物及其合成和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022601A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51143010A (en) * 1975-06-04 1976-12-09 Kao Corp Stable bleaching detergent composition
DE3381617D1 (de) * 1982-03-17 1990-07-05 Asahi Chemical Ind Indazol-derivate.
JP3245765B2 (ja) * 1994-07-05 2002-01-15 コニカ株式会社 写真用シアンカプラー
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE354573T1 (de) * 2000-12-21 2007-03-15 Vertex Pharma ßPYRAZOLVERBINDUNGEN, DIE SICH ALS PROTEINKINASEINHIBITOREN EIGNENß
US6593349B2 (en) * 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022601A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1537087B1 (fr) 2012-11-28
KR20050057206A (ko) 2005-06-16
BR0314098A (pt) 2005-07-19
AU2003278249A1 (en) 2004-03-29
RU2005109561A (ru) 2005-11-20
AU2003278249B2 (en) 2010-09-16
WO2004022544A8 (fr) 2004-04-22
MXPA05001807A (es) 2005-04-19
RU2378259C2 (ru) 2010-01-10
US20070093479A1 (en) 2007-04-26
US20040110956A1 (en) 2004-06-10
NO20051645L (no) 2005-05-19
NZ539193A (en) 2008-04-30
CA2497351A1 (fr) 2004-03-18
JP2011026340A (ja) 2011-02-10
US7582669B2 (en) 2009-09-01
US7166629B2 (en) 2007-01-23
EP1537087A1 (fr) 2005-06-08
JP4648703B2 (ja) 2011-03-09
JP2006503824A (ja) 2006-02-02
PL374946A1 (en) 2005-11-14
HRP20050217A2 (en) 2006-06-30
CN1678589A (zh) 2005-10-05
AU2003278249B8 (en) 2010-11-18
WO2004022544A1 (fr) 2004-03-18
NO330739B1 (no) 2011-06-27
JP5171918B2 (ja) 2013-03-27
MA27392A1 (fr) 2005-06-01
CA2497351C (fr) 2012-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101166745B1 (ko) 의약으로서의 신규한 아미노인다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
RU2339624C2 (ru) Производные аминоиндазолов и их применение в качестве ингибиторов киназ
EP2781517B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound
AU2020303269A1 (en) Analogues of 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-{(1R)-1-[2-(trifluoro-methyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}benzamide
CN104837836B (zh) 多晶型物
TWI345561B (en) Novel aminoindazole derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions including them
HK1101080A (en) Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
WO2021218992A1 (zh) 取代的吡咯烷类化合物及其在药物中的应用
CN1982316A (zh) 作为药物的新氨基吲唑衍生物与含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20150713

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20150713

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000