KR101135260B1

KR101135260B1 - 경구투여용 흡착제, 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환치료 또는 예방제

Info

Publication number: KR101135260B1
Application number: KR1020040084245A
Authority: KR
Inventors: 소노베나오히로; 와카호이다카시
Original assignee: 가부시키가이샤 쿠레하
Priority date: 2003-10-22
Filing date: 2004-10-21
Publication date: 2012-04-12
Anticipated expiration: 2024-10-21
Also published as: US20050112114A1; EP1525886B1; DE602004012367T2; TWI327477B; KR20050039592A; TW200517139A; DE602004012367D1; ATE388716T1; US8920796B2; CN1615908B; CN1615908A; HK1076035A1; EP1525886A1; ES2301915T3

Abstract

흡착능이 높고, 상부 소장관 내 체류기간 중의 독성물질 흡착량이 많은 경구투여용 흡착제를 제공한다.

경구투여용 흡착제는 평균 입자경이 0.01~1 mm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700 ㎡/g 이상이며, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g이고, 전체 산성기가 0.30 meq/g~1.20 meq/g이며, 그리고 전체 염기성기가 0.20 meq/g~0.7 meq/g인 표면개질 구형상 활성탄으로 된다.

흡착능, 경구투여용 흡착제, 표면개질, 활성탄, 신질환, 간질환

Description

경구투여용 흡착제, 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환 치료 또는 예방제{Adsorbent for oral administration, and agent for treating or preventing renal or liver disease}

도 1은 DL-β-아미노이소부티르산 흡착속도를 비교한 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 특이한 세공(細孔)구조를 갖는 표면개질(改質) 구형상 활성탄(活性炭)으로 된 경구투여용 흡착제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는 신질환 치료 또는 예방제 및 간질환 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제는 체내의 유독한 독성물질(Toxin)에 대한 흡착능이 높고, 따라서 경구 섭취로부터 체외 배출까지의 체내 체류기간 내에 있어서, 독성물질을 흡착해야 할 일정 시간 내에 독성물질을 흡착할 수 있다.

신기능이나 간기능의 결손 환자들은 그들의 장기(臟器) 기능장애에 동반하여, 혈액 중 등의 체내에 유해한 독성물질이 축적되거나 생성되기 때문에, 요독증( 尿毒症)이나 의식장애 등의 뇌증(腦症)을 일으킨다. 이들의 환자수는 매년 증가하는 경향을 나타내고 있기 때문에, 이들 결손 장기를 대신하여 독성물질을 체외로 제거하는 기능을 가지는 장기대용 기기 또는 치료약의 개발이 중요한 과제로 되어 있다. 현재, 인공신장으로서는 혈액투석에 의한 유독물질의 제거방식이 가장 보급되어 있다. 그러나, 이러한 혈액투석형 인공신장에서는 특수한 장치를 사용하기 때문에, 안전 관리상 전문 기술자를 필요로 하고, 또한 혈액의 체외 취출(取出)에 의한 환자의 육체적, 정신적 및 경제적 부담이 높다는 등의 결점을 가지고 있어, 반드시 만족할 만한 것은 아니다.

이들 결점을 해결하는 수단으로서, 경구적인 복용이 가능하여 신장이나 간장의 기능장애를 치료할 수 있는 경구 흡착제가 개발되어 이용되고 있다(특허문헌 1). 그 경구 흡착제는 특정 관능기를 갖는 다공성 구형 탄소질물질(즉, 표면개질 구형상 활성탄)로 되어 생체에 대한 안전성과 안정성이 높고, 동시에 장내에서의 담즙산의 존재하에서도 유독물질의 흡착성이 우수하며, 또한 소화효소 등의 장내 유익성분의 흡착이 적다고 하는 유익한 선택 흡착성을 가지고, 또한 변비 등의 부작용이 적은 경구 치료약으로서, 예를 들면 간(肝)신(腎)기능장애 환자에 대해 넓게 임상적으로 이용되고 있다. 또한, 상기 특허문헌 1에 기재된 흡착제는, 석유 피치(pitch) 등의 피치류를 탄소원으로 하여 구형상 활성탄을 조제한 후, 산화처리 및 환원처리를 행함으로써 제조되고 있었다.

상기의 선택 흡착성, 즉 유독물질에 대해서는 우수한 흡착성을 나타내고, 장내 유익성분의 흡착이 적다고 하는 유익한 선택 흡착성을 더 향상시킨 경구투여용 흡착제도 알려져 있다(특허문헌 2). 이 특허문헌 2에 기재된 경구투여용 흡착제는, 세공직경 20~15000 nm의 세공용적이 0.04 mL/g 이상이고 0.10 mL/g 미만이라고 하는 특정범위의 세공용적에 있어서, 상기의 선택 흡착성이 향상되는 현상을 발견한 것을 토대로 하는 것으로, 유독물질을 충분히 흡착하는 동시에, 특히 장내 유익성분의 흡착을 억제하는 것이 바람직한 질환에 대해 매우 유효하다.

[특허문헌 1] 일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보

[특허문헌 2] 일본국 특허 제3522708호(일본국 특허공개 제2002-308785호 공보)

표면개질 구형상 활성탄으로 된 경구 흡착제에 있어서는 상기의 선택 흡착성은 매우 중요한 특성이지만, 그 한편으로 생체 내의 독성물질을 가능한 한 대량으로 또한 신속하게 흡착?제거하는 것도 중요하다. 즉, 표면개질 구형상 활성탄으로 된 경구 흡착제는, 일반적으로 상부 소장관(小腸管) 내에서의 체류시간이 3~5시간 정도이다. 따라서, 유해물질과 접촉한 후 약 3시간까지의 기간 내에서의 흡착능력이 높고, 또한 초기 흡착성능이 우수한 표면개질 구형상 활성탄이 바람직하다.

그러나, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 상기 특허문헌 1이나 상기 특허문헌 2에 기재된 경구 흡착제는, 유해물질과 접촉한 후 3시간까지의 기간에서는 흡착능력이 반드시 높지 않고, 또한 흡착능력을 완전하게는 다 사용할 수 없어, 여전히 충분한 흡착능력을 가진 상태로 소장 하부나 대장으로 보내지고, 또한 체외로 배출된다.

본 발명자는 흡착능력이 높고, 따라서 비교적 대량으로 유해물질의 흡착?제거가 가능하며, 또한 초기 흡착속도 면에서 우수한 경구 흡착제를 예의 개발하고 있던 바, 종래 공지의 경구 흡착제가 갖는 세공용적의 범위와는 상이한 세공용적 범위에 있어서, 우수한 흡착능력 및 초기 흡착속도를 나타내는 경구 흡착제가 얻어지는 것을 발견하였다. 또한, 의외로 상기의 흡착속도는 비표면적(比表面積)의 증감과는 반드시 상관관계를 나타내지 않아, 비표면적이 감소해도 흡착능력 및 초기 흡착속도의 증가가 관찰되는 것도 알 수 있었다. 더욱이, 약 3시간의 상부 소장관 내 체류시간 내에 다량의 유해물질을 흡착할 수 있기 때문에, 복용량을 감소시키는 것이 가능해진다.

본 발명은 이러한 사실을 토대로 하는 것이다.

따라서, 본 발명은 평균 입자경이 0.01~1 mm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700 ㎡/g 이상이며, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g이고, 전체 산성기가 0.30 meq/g~1.20 meq/g이며, 그리고 전체 염기성기가 0.20 meq/g~0.7 meq/g인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 상기의 경구투여용 흡착제 중 어느 하나를 유효성분으로 하는 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제에 관한 것이기도 하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제는 흡착능이 높기 때문에 초기 흡착능 면 에서도 우수하여, 일반적인 상부 소장관 내 체류시간 내에 있어서 생체 내의 유독한 독성물질을 매우 신속하게 흡착할 수 있다. 따라서, 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 유효하다. 더욱이, 복용량을 종래의 경구투여용 흡착제 보다도 감소시킬 수 있다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄은, 상기한 바와 같이 특정범위의 세공용적을 갖는다. 즉, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g이다.

한편, 상기 특허문헌 1(일본국 특허공고 제(소)62-11611호 공보)의 실시예 1~3에서는, 세공반경(半徑) 37.5~75000 Å의 공극(空隙)용적이 0.20~0.23 mL/g의 흡착제가 실제로 조제되어 있어, β-아미노이소부티르산, γ-아미노-n-부티르산, 디메틸아민 및 옥토파민(octopamine)의 흡착성이 우수한 것이 실제로 확인되어 있다. 또한, 상기 특허문헌 1에는 세공반경 100~75000 Å의 공극용적(즉, 세공직경 20~15000 nm의 세공용적)이 0.1~1 mL/g의 다공성 구형상 탄소질물질로 된 흡착제가 일반적으로 기재되어 있다. 그러나, 그 특허문헌 1의 실시예 1~3에서 구체적으로 개시되어 있는 흡착제는, 상기한 바와 같이 세공반경 37.5~75000 Å의 공극용적이 0.20~0.23 mL/g인 흡착제 뿐으로, 또한 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 경우에, 흡착량이 증가하고, 초기 흡착속도가 향상되는 것은 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 본 발명의 다공성 구형상 탄소질물질의 구조가, 세공반경 37.5~75000 Å의 공극용적(즉, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적)이 0.20~0.23 mL/g을 갖는 특허문 헌 1에 기재된 다공성 구형상 탄소질물질의 구조와 세공용적 면에서 상이한 것은 말할 필요도 없다.

상기 특허문헌 1에 기재된 다공질 구형상 탄소질물질에 있어서의 세공(세공직경 7.5~15000 nm의 세공)은 주로 나프탈렌의 용해 및 추출에 의해 형성되어 있었다. 이 경우, 피치로 첨가하는 나프탈렌의 양 및 석출속도 등에 의해 피치 중으로 석출되는 결정의 형태가 결정되고, 그것을 추출함으로써 세공구조를 제어할 수 있다. 상기 특허문헌 1의 출원당시의 기술로 세공용적을 증가시키기 위해서는 나프탈렌의 석출량을 증가시킬 필요가 있고, 그를 위해서는 첨가하는 나프탈렌의 양을 증가시키는 것을 생각할 수 있다. 그러나, 실제로는 첨가하는 나프탈렌량을 지나치게 증가시키면 나프탈렌의 석출상황이 변화되어, 커다란 세공이 많이 형성되기 쉬어짐으로써 다공성 구형상 피치나 다공성 구형상 활성탄의 강도저하를 일으킨다고 하는 문제가 있었다. 더욱이, 구형상 피치 성형체(成形體) 표면으로 석출되는 나프탈렌량이 증가되어 구형상 피치의 표면형상이 악화되는 등의 문제를 일으킨다. 그 때문에, 상기 특허문헌 1의 출원당시의 기술로는 나프탈렌의 첨가 가능량에는 한계가 있었다.

한편, 그 후의 세공구조 제어기술의 진보에 의해, 종래 보다는 나프탈렌 첨가량을 증가시키는 것이 가능해졌을 뿐 아니라, 예를 들면 나프탈렌의 첨가량과는 무관하게 세공구조를 제어하는 것이 가능해져, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 본 발명에 의한 표면개질 구형상 활성탄을 조제하는 것이 가능해져 있다.

또한, 상기 특허문헌 2(일본국 특허공개 제2002-308785호 공보)에는, 세공직경 20~15000 nm의 세공용적이 0.04 mL/g 이상이고 0.10 mL/g 미만의 흡착제가 우수한 선택 흡착성을 나타내는 것이 기재되어 있고, 그 실시예에서는 독성물질인 β-아미노이소부티르산에 대한 높은 흡착특성을 유지하면서, 유익물질인 α-아밀라아제에 대한 흡착특성이 낮다고 하는 선택 흡착성이 구체적 데이터를 토대로 나타내어져 있다. 그러나, 이 특허문헌 2에는 본 발명에서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄과 같이, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 표면개질 구형상 활성탄에 관한 기재는 없고, 또한 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 경우에 흡착량이 증가하고, 초기 흡착속도가 향상되는 것은 전혀 기재되어 있지 않다.

그런데, 경구 흡착제의 흡착능은 흡착부위로서 작용하는 세공의 수 및/또는 세공의 용량에 의존하는 것으로 종래부터 생각되고 있었다. 따라서, 경구 흡착제의 비표면적을 증가시키면 경구 흡착제의 흡착능이 향상되는 것으로 생각되고 있었다. 그러나, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 경구 흡착제의 흡착능, 즉 경구 흡착제가 흡착하는 유해물질의 양은 상기의 세공용적이 0.25 mL/g 이상의 영역에서 증가하여, 비표면적의 증가와는 상관관계를 나타내지 않는다.

본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄은 탄소원으로서 임의의 탄소 함유 재료를 사용할 수 있다. 사용 가능한 탄소 함유 재료로서는, 예를 들면 합성 수지 또는 피치를 사용할 수 있다. 합성 수지로서는 열용융성(熱溶融性) 수지 또는 열불융성(熱不融性) 수지를 사용할 수 있다. 여기에서, 열 용융성 수지란 불융화(不融化)처리를 행하지 않고 부활(賦活)처리를 행하면, 온도상승에 동반하여 용융된 후 분해되어 버리는 수지로, 활성탄을 얻을 수 없는 수지이다. 그러나, 미리 불융화처리를 실시한 후 부활처리를 행하면 활성탄으로 할 수 있다. 이에 대해, 열불융성 수지란 불융화처리를 행하지 않고 부활처리를 행해도 온도상승에 동반하여 분해되지 않아, 활성탄을 얻을 수 있는 수지이다. 또한, 불융화처리란 후술하는 바와 같이, 예를 들면 산소를 함유하는 분위기에서 150℃~400℃에서 산화처리를 행하는 것이다.

열용융성 수지의 대표예는 열가소성 수지로, 예를 들면 가교(架橋) 비닐 수지를 들 수 있다. 한편, 열불융성 수지의 대표예는 열경화성 수지로, 페놀 수지 또는 푸란(furan) 수지를 들 수 있다. 공지의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지 중에서, 구상체(球狀體)를 형성할 수 있는 임의의 열가소성 수지 또는 열경화성 수지를 사용할 수 있다. 또한, 가교 비닐 수지로부터 표면개질 구형상 활성탄을 얻는 경우에는 상기의 불융화처리가 필요한 것에 대해, 가교 비닐 수지에 관능기를 부여함으로써 제조되는 이온교환 수지로부터 표면개질 구형상 활성탄을 얻는 경우에는 상기의 불융화처리가 불필요하다. 이것은 관능기 부여처리나 도입된 관능기에 의해 가교 비닐 수지가 열용융성 수지에서 열불융성 수지로 변성되는 것으로 생각된다. 즉, 가교 비닐 수지는 본 명세서에 있어서의 열용융성 수지에 포함되는 것에 대해, 이온교환 수지는 본 명세서에 있어서의 열불융성 수지에 포함된다.

본 발명에 있어서의 탄소원으로서는 이온교환 수지, 가교 비닐 수지 또는 피치를 사용하는 것이 바람직하고, 이온교환 수지 또는 가교 비닐 수지를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄의 조제에 탄소원으로서 열불융성 수지(예를 들면, 이온교환 수지)를 사용하는 경우에는, 피치류를 사용하는 종래의 제조방법과 실질적으로 동일한 조작을 이용할 수 있다. 예를 들면, 맨처음에 열불융성 수지로 된 구상체를, 탄소와 반응성을 갖는 기류(氣流)(예를 들면, 스팀 또는 탄산가스) 중에서 700~1000℃의 온도로 부활처리하여 구형상 활성탄을 얻을 수 있다. 본 명세서에 있어서 「활성탄」이란 구형상의 열불융성 수지 등의 탄소 전구체를 열처리한 후에, 부활처리를 행함으로써 얻어지는 다공질체를 의미하고, 「구형상 활성탄」이란 구형상으로 비표면적이 100 ㎡/g 이상인 것을 의미한다. 본 발명에 있어서는, 비표면적이 700 ㎡/g 이상인 표면개질 구형상 활성탄을 사용한다. 출발재료로서 사용하는 열불융성 수지의 상기 구상체는 평균 입자경이 약 0.02~1.5 mm인 것이 바람직하다.

한편, 열용융성 수지(예를 들면, 가교 비닐 수지)를 탄소원으로서 사용하는 경우에는, 열용융성 수지로 된 상기 구상체가, 열처리에 의해 연화(軟化)되어 형상이 비구형(非球形)으로 변형되거나 또는 구상체끼리 융착(融着)되기 때문에, 상기 부활처리 전에 불융화처리로서 산소를 함유하는 분위기에서 150℃~400℃로 산화처리를 행함으로써 연화를 억제할 수 있다.

또한, 불융처리 후의 열용융성 수지나 열불융성 수지의 구상체를 열처리하면 많은 열분해 가스 등이 발생하는 경우에는, 부활조작을 행하기 전에 적절히 예비 소성(燒成)을 행하여 미리 열분해 생성물을 제거할 수 있다.

본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄의 조제에 탄소원으로서 피치를 사용하는 경우에는, 예를 들면 금속 함유 구형상 탄소를 부활함으로써, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25~1.0 mL/g인 구형상 활성탄으로 한 후, 산세정(酸洗淨)에 의해 금속을 제거하고, 이어서 표면개질을 위한 산화처리를 행한 후, 환원처리를 행함으로써 본 발명의 표면개질 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

상기의 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25~1.0 mL/g인 구형상 활성탄을, 예를 들면 이하의 방법으로 조제할 수 있다.

석유 피치 또는 석탄 피치 등의 피치에 대해, 첨가제로서 비점(沸点) 200℃ 이상의 2환(環) 또는 3환의 방향족 화합물 또는 그의 혼합물을 가하여 가열 혼합한 후, 성형하여 피치 성형체를 얻는다. 이어서, 70~180℃의 열수(熱水) 중에서 교반하에 분산 조립(造粒)하여 미소구체화(微小球體化)하고, 추가로 피치에 대해 저용해도를 가지며 또한 첨가제에 대해 고용해도를 갖는 용제(溶劑)로, 피치 성형체로부터 첨가제를 추출 제거시켜 구형상 다공성 피치를 얻을 수 있다.

상기한 방향족 첨가제의 목적은, 성형 후의 구형상 피치 성형체로부터 상기 첨가제를 추출 제거시켜 성형체를 다공질로 이루고, 후공정의 산화에 의한 탄소질재료의 구조제어 및 소성을 용이하게 하는 것에 있다. 이러한 첨가제는 예를 들면 나프탈렌, 메틸나프탈렌, 페닐나프탈렌, 벤질나프탈렌, 메틸안트라센, 페난스렌, 또는 비페닐 등의 1종류 또는 2종류 이상의 혼합물로부터 선택된다. 피치에 대한 첨가량은 피치 100 중량부에 대해 10~50 중량부의 범위가 바람직하다.

피치와 첨가제의 혼합은 균일한 혼합을 달성하기 위해 가열하여 용융상태에서 행하는 것이 바람직하다. 피치와 첨가제의 혼합물은 첨가제를 혼합물로부터 용이하게 추출할 수 있도록 하기 위해, 입경(粒徑) 1 mm 이하의 입자로 성형하는 것이 바람직하다. 성형은 용융상태에서 행해도 되고, 또 혼합물을 냉각 후 분쇄하는 등의 방법으로 해도 된다.

피치와 첨가제의 혼합물로부터 첨가제를 추출 제거하기 위한 용제로서는, 부탄, 펜탄, 헥산, 또는 헵탄 등의 지방족 탄화수소, 나프타(naphtha), 또는 등유(kerosene) 등의 지방족 탄화수소 주체의 혼합물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 또는 부탄올 등의 지방족 알코올류 등이 적합하다.

이러한 용제로 피치와 첨가제의 혼합물 성형체로부터 첨가제를 추출함으로써, 성형체의 형상을 유지한 채로 첨가제를 성형체로부터 제거할 수 있다. 이 때, 성형체 중에 첨가제가 빠져 나간 구멍이 형성되어, 균일한 다공성을 갖는 구형상 다공성 피치가 얻어지는 것으로 추정된다.

이렇게 하여 얻어진 구형상 다공성 피치를 이어서 불융화처리, 즉 산화제를 사용하여, 바람직하게는 상온(常溫)에서 300℃까지의 온도에서의 산화처리에 의해, 열에 대해 불융의 구형상 다공성 불융성 피치를 얻을 수 있다. 산화제로서는 산소가스(O₂), 또는 산소가스(O₂)를 공기나 질소 등으로 희석한 혼합가스를 들 수 있다.

금속 함유 구형상 탄소의 조제방법으로서는, 예를 들면 (1) 피치로의 첨가, (2) 다공성 피치로의 첨착(添着), (3) 다공성 불융 피치로의 첨착, (4) 다공성 불 융 피치를 가열처리한 구형상 탄소로의 첨착, 또는 (5) 부활처리를 행한 구형상 활성탄으로의 첨착 등의 방법을 들 수 있다. 금속화합물의 첨가 및 첨착은 금속화합물을 용제에 의해 용해하여 금속화합물 용액으로 한 후, 탄소 전구체로 첨가 및 첨착한 후에 용매를 가열 증발에 의해 제거하여, 금속 함유 피치, 금속 함유 구형상 다공성 피치, 금속 함유 구형상 다공성 불융화 피치, 또는 금속 함유 구형상 활성탄 등을 얻을 수 있다. 피치로의 금속화합물의 첨가 및 구형상 다공성 피치로의 금속화합물 첨착의 경우, 상기 방법에 의해 금속 함유 구형상 다공성 불융화 피치로 한 후, 탄소와 반응성을 갖는 기류, 예를 들면 스팀 또는 탄산가스, 또는 그들 가스를 주성분으로 하는 혼합가스 중, 800~1000℃의 온도에서 부활처리함으로써, 다공성의 금속 함유 구형상 활성탄으로 한 후, 이것을 산세정에 의해 금속을 제거함으로써 상기의 구형상 활성탄을 얻을 수 있다. 또한, 금속화합물의 첨착을 구형상 활성탄에 대해 행하는 경우, 금속화합물을 구형상 활성탄에 첨착한 후, 다시 부활조작을 행하고 추가로 이것을 산세정에 의해 금속을 제거함으로써, 상기의 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

상기 금속 함유 구형상 탄소의 조제에 사용하는 금속으로서는, 수증기 부활에 있어서 촉매효과를 나타내는 금속이라면 어느 금속도 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 코발트, 철, 또는 니켈 등의 전이금속, 이트륨 등의 희토류(希土類)금속, 또는 그들의 화합물, 더 나아가서는 그들의 화합물염 모두 사용할 수 있다. 금속화합물 또는 화합물염으로서는 예를 들면 상기 금속원소를 포함하는 수산화물, 염화물, 질산염, 또는 황산염 등의 무기화합물, 아세틸아세톤염, 또는 초산염 등의 유기염, 또는 유기 무기 복합염을 사용할 수 있다. 탄소에 도입하는 금속량은 부활 전의 탄소질물질에 있어서의 금속원자 농도가 0.001~10 중량%의 범위가 되도록 도입하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.001~5 중량%이다.

상기 세정처리는 경구투여용인 표면개질 구형상 활성탄의 안전상 충분한 순도를 확보하기 위해 행하는 것으로, 세정방법은 예를 들면 물 또는 염산, 질산, 황산, 또는 플루오르화 수소산 등의 산성 용액에 의한 세정에 의해, 금속분(金屬分)을 제거할 필요가 있다. 세정 후의 구형상 활성탄 중의 금속 함유량은 바람직하게는 150 ppm 이하, 보다 바람직하게는 100 ppm 이하, 특히 바람직하게는 50 ppm 이하이다.

이렇게 얻어진 큰 세공을 갖는 구형상 활성탄을 산소 함량 0.1~50 용량%, 바람직하게는 1~30 용량%, 특히 바람직하게는 3~20 용량%의 분위기하, 300~800℃, 바람직하게는 320~600℃의 온도에서 산화처리하고, 추가로 800~1200℃, 바람직하게는 800~1000℃의 온도하, 비산화성 가스분위기하에서 환원처리를 행함으로써, 본 발명의 표면개질 구형상 활성탄을 얻을 수 있다. 특정 산소 함유의 분위기는 순수한 산소, 산화질소 또는 공기 등을 산소원으로서 사용할 수 있다. 또한, 탄소에 대해서 불활성 분위기란, 질소, 아르곤, 또는 헬륨 등 단독, 또는 그들의 혼합계를 의미한다. 여기에서, 표면개질 구형상 활성탄이란 상기의 구형상 활성탄을 상기의 산화처리 및 환원처리하여 얻어지는 다공질체로, 구형상 활성탄의 표면에 산성점(酸性点)과 염기성점(鹽基性点)을 균형 좋게 부가함으로써 상부 소장관 내의 유독물질의 흡착특성을 향상시킨 것이다. 예를 들면, 상기 구형상 활성탄을 산화처리 및 환원처 리함으로써, 흡착되어야 할 독성물질에 대한 특이성을 향상시킬 수 있다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열불융성 수지는 구상체를 성형하는 것이 가능한 재료로, 500℃ 이하의 열처리에 있어서는 용융 또는 연화되지 않고, 형상 변형도 일으키지 않는 것이 중요하다. 또한, 열용융성 수지도 산화처리 등의 소위 불융화처리에 의해 용융산화를 회피할 수 있는 상태로 변성한 후 적합하게 사용할 수 있다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열불융성 수지로서는 열처리에 의한 탄소화 수율이 높은 것이 바람직하다. 탄소화 수율이 낮으면 구형상 활성탄으로서의 강도가 약해진다. 또한, 불필요한 세공이 형성되기 때문에, 구형상 활성탄의 부피밀도가 저하되고, 체적(體積)당 비표면적이 저하되기 때문에 투여 체적이 증가하여, 경구투여가 곤란해진다고 하는 문제를 일으킨다. 따라서, 열불융성 수지의 탄소화 수율은 높을수록 바람직하고, 비산화성 가스분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 수율의 바람직한 값은 30 중량% 이상이며, 더욱 바람직하게는 35 중량% 이상이다.

출발재료로서 사용하는 상기의 열불융성 수지로서는 제거해야 할 독성물질에 대한 흡착능이 높은 경구투여용 흡착제를 제조할 수 있는 점에서 이온교환 수지가 바람직하다. 이온교환 수지는 일반적으로 디비닐벤젠과, 스티렌, 아크릴로니트릴, 아크릴산, 또는 메타크릴산과의 공중합체(즉, 열용융성 수지인 가교 비닐 수지)로 되고, 기본적으로는 3차원 메쉬(mesh)골격을 갖는 공중합체 모체(母體)에, 이온교환기(基)가 결합한 구조를 갖는다. 이온교환 수지는 이온교환기의 종류에 따라 설폰산기를 갖는 강산성 이온교환 수지, 카르복실산기 또는 설폰산기를 갖는 약산성 이온교환 수지, 제4급 암모늄염을 갖는 강염기성 이온교환 수지, 제1급 또는 제3급 아민을 갖는 약염기성 이온교환 수지로 크게 나뉘고, 이 밖에 특수한 수지로서 산 및 염기의 양쪽 이온교환기를 갖는 소위 하이브리드(hybrid)형 이온교환 수지가 있고, 본 발명에 있어서는 이들 모든 이온교환 수지를 원료로서 사용할 수 있다.

탄소원으로서 열불융성 수지(특히, 이온교환 수지)를 사용하여 상기의 방법에 의해 부활처리를 실시하면, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

또한, 출발재료로서는 피치를 사용하는 것도 가능하다. 출발재료로서 사용하는 피치로서는 열처리에 의한 탄소화 수율이 높은 것이 바람직하다. 탄소화 수율이 낮으면 구형상 활성탄으로서의 강도가 약해진다. 또한, 불필요한 세공이 형성되기 때문에 구형상 활성탄의 부피밀도가 저하되고, 체적당 비표면적이 저하되기 때문에 투여체적이 증가하여, 경구투여가 곤란해진다고 하는 문제를 일으킨다. 따라서, 피치의 탄소화 수율은 높을수록 바람직하고, 비산화성 가스분위기 중 800℃에서의 열처리에 의한 수율의 바람직한 값은 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 60 중량% 이상이다.

열용융성 수지인 가교 비닐 수지는 그것을 비산화성 가스분위기 중에서 열처리하면, 연화 및 용융되어 탄소화 수율이 겨우 10% 정도밖에 되지 않는다. 그러나, 불융화처리로서 산소를 함유하는 분위기에서 다공질 가교 비닐 수지를 150℃~400℃에서 산화처리를 행함으로써, 연화 및 용융되지 않고 30% 이상의 높은 탄소화 수율로 구형상의 탄소질재료를 얻을 수 있고, 이에 대해 상기의 열불융성 수지의 경우 와 동일하게 하여 부활처리를 행함으로써 구형상 활성탄을 얻을 수 있다.

출발원료로서 사용하는 상기 가교 비닐 수지는 예를 들면 유화(乳化)중합, 괴상(塊狀)중합, 또는 용액중합에 의해 얻어지는 다공질의 구형상 폴리머, 또는 바람직하게는 현탁(懸濁)중합에 의해 얻어지는 다공질의 구형상 폴리머를 사용할 수 있다.

예를 들면, 다공질의 가교 비닐 수지를 현탁중합에 의해 조제하는 경우에는, 비닐계 모노머, 가교제, 포로겐(porogen) 및 중합개시제를 포함하는 유기상(有機相)을, 분산안정제를 함유하는 수계(水系) 분산매체 중에 첨가하여, 교반 혼합에 의해 수상(水相) 중에 현탁된 다수의 유기 액적(液滴)을 형성한 후, 가열하여 유기 액적 중의 모노머를 중합시킴으로써, 다공질의 구형상 가교 비닐 수지를 조제할 수 있다.

비닐계 모노머로서는 구형으로 성형할 수 있는 임의의 비닐계 모노머를 사용할 수 있고, 예를 들면 방향족 비닐계 모노머, 예를 들면 스티렌, 또는 비닐기 수소나 페닐기 수소가 치환된 스티렌 유도체, 또는 페닐기 대신에 복소환식(複素環式) 또는 다환식(多環式) 화합물이 비닐기에 결합한 화합물 등을 사용할 수 있다. 방향족 비닐계 모노머로서는 보다 구체적으로는, α- 또는 β-메틸스티렌, α- 또는 β-에틸스티렌, 메톡시스티렌, 페닐스티렌, 또는 클로로스티렌 등, 또는 o-, m-, 또는 p-메틸스티렌, 메톡시스티렌, 메틸실릴스티렌, 히드록시스티렌, 클로로스티렌, 시아노스티렌, 니트로스티렌, 아미노스티렌, 카르복시스티렌, 또는 설폭시스티렌, 스티렌설폰산소다 등, 또는 비닐피리딘, 비닐티오펜, 비닐피롤리돈, 비닐나프 탈렌, 비닐안트라센, 또는 비닐비페닐 등을 들 수 있다. 또한, 지방족 비닐계 모노머도 사용할 수 있고, 구체적으로는 예를 들면 에틸렌, 프로필렌, 이소부틸렌, 디이소부틸렌, 염화비닐, 아크릴산에스테르, 메타크릴산에스테르, 초산비닐 등의 비닐에스테르류, 비닐메틸케톤, 비닐에틸케톤 등의 비닐케톤류, 아크롤레인(acrolein), 메타아크롤레인 등의 비닐알데히드류, 또는 비닐메틸에테르, 또는 비닐에틸에테르 등의 비닐에테르류를 들 수 있다.

또한, 가교제로서는 상기의 비닐계 모노머의 가교화에 사용할 수 있는 임의의 가교제를 사용할 수 있고, 예를 들면 디비닐벤젠, 디비닐피리딘, 디비닐톨루엔, 디비닐나프탈렌, 디알릴 프탈레이트, 에틸렌글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트, 디비닐크실렌, 디비닐에틸벤젠, 디비닐설폰, 글리콜 또는 글리세롤의 폴리비닐 또는 폴리알릴 에테르류, 펜타에리스리톨의 폴리비닐 또는 폴리알릴 에테르류, 글리콜의 모노 또는 디티오 유도체의 폴리비닐 또는 폴리알릴 에테르류, 또는 레조르시놀(resorcinol)의 폴리비닐 또는 폴리알릴 에테르류, 디비닐케톤, 디비닐설피드, 알릴 아크릴레이트, 디알릴 말레이트, 디알릴 푸마레이트, 디알릴 숙시네이트, 디알릴 카보네이트, 디알릴 말로네이트, 디알릴 옥살레이트, 디알릴 아디페이트, 디알릴 세바세이트, 트리알릴 트리카르발리레이트, 트리알릴 아코니테이트, 트리알릴 시트레이트, 트리알릴 포스페이트, N,N'-메틸렌디아크릴아미드, 1,2-디(α-메틸메틸렌설폰아미드)에틸렌, 트리비닐벤젠, 트리비닐나프탈렌, 폴리비닐안트라센, 또는 트리비닐시클로헥산을 사용할 수 있다. 특히 바람직한 가교제의 예에 포함되는 것은, 폴리비닐 방향족 탄화수소(예를 들면, 디비닐벤젠), 글 리콜디메타크릴레이트(예를 들면, 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트), 또는 폴리비닐 탄화수소(예를 들면, 트리비닐시클로헥산)이다. 디비닐벤젠은 그 열분해 특성이 우수하기 때문에 가장 바람직하다.

적당한 포로겐으로서는 탄소원자수 4~10의 알칸올(예를 들면, n-부탄올, sec-부탄올, 2-에틸헥산올, 데칸올, 또는 4-메틸-2-펜탄올), 탄소원자수가 적어도 7인 알킬에스테르(예를 들면, n-헥실아세테이트, 2-에틸헥실 아세테이트, 메틸 올레이트, 디부틸 세바세이트, 디부틸 아디페이트, 또는 디부틸 카보네이트), 탄소원자수 4~10의 알킬케톤(예를 들면, 디부틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤), 또는 알킬카르복실산(예를 들면, 헵탄산), 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 또는 벤젠), 고급 포화지방족 탄화수소(예를 들면, 헥산, 헵탄, 또는 이소옥탄), 또는 환식 지방족 탄화수소(예를 들면, 시클로헥산)를 들 수 있다.

중합개시제로서는 특별히 한정되지 않고, 이 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것을 사용할 수 있지만, 중합성 단량체에 가용성인 유용성(油溶性) 중합개시제가 바람직하다. 중합개시제로서는 예를 들면 과산화디알킬, 과산화다아실, 퍼옥시에스테르, 퍼옥시디카보네이트, 또는 아조화합물을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들면 메틸에틸 퍼옥시드, 디-t-부틸 퍼옥시드, 디쿠밀 퍼옥시드(dicumyl peroxide) 등의 과산화디알킬; 이소부틸 퍼옥시드, 벤조일 퍼옥시드, 2,4-디클로로벤조일 퍼옥시드, 3,5,5-트리메틸헥사노일 퍼옥시드 등의 과산화디아실; t-부틸퍼옥시 피발레이트(pivalate), t-헥실퍼옥시 피발레이트, t-부틸퍼옥시 네오데카노에이트(neodecanoate), t-헥실퍼옥시 네오데카노에이트, 1-시클로헥실-1-메틸에틸퍼 옥시 네오데카노에이트, 1,1,3,3-테트라메틸부틸퍼옥시 네오데카노에이트, 쿠밀퍼옥시 네오데카노에이트, (α,α-비스-네오데카노일퍼옥시)디이소프로필벤젠 등의 퍼옥시 에스테르; 비스(4-t-부틸시클로헥실)퍼옥시 디카보네이트, 디-n-프로필-옥시 디카보네이트, 디-이소프로필퍼옥시 디카보네이트, 디(2-에틸에틸퍼옥시)디카보네이트, 디-메톡시부틸퍼옥시 디카보네이트, 디(3-메틸-3-메톡시부틸퍼옥시)디카보네이트 등의 퍼옥시 디카보네이트; 2,2'-아조비스 이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸 발레로니트릴(valeronitrile), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸 발레로니트릴), 1,1'-아조비스(1-시클로헥산 카르보니트릴) 등의 아조화합물; 등을 들 수 있다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄은 평균 입자경이 0.01~1 mm이다. 표면개질 구형상 활성탄의 평균 입자경이 0.01 mm 미만이 되면 표면개질 구형상 활성탄의 외표면적이 증가하여, 소화효소 등의 유익물질의 흡착이 일어나기 쉬워지기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 평균 입자경이 1 mm를 초과하면 표면개질 구형상 활성탄의 내부로의 독성물질의 확산거리가 증가하여, 흡착속도가 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 평균 입자경은 바람직하게는 0.02~0.8 mm이다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄은 BET법에 의해 구해지는 비표면적(이하 「SSA」로 생략하는 경우가 있다)이 700 ㎡/g 이상이다. SSA가 700 ㎡/g 보다 작은 표면개질 구형상 활성탄에서는 독성물질의 흡착성능이 낮아지기 때문에 바람직하지 않다. SSA는 바람직하게는 1000 ㎡/g 이상 이다. SSA의 상한(上限)은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 부피밀도 및 강도의 관점에서 SSA는 3000 ㎡/g 이하인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄에 있어서의 세공직경이 7.5~15000 nm의 세공용적은 0.25 mL/g~1.0 mL/g, 바람직하게는 0.3 mL/g~0.8 mL/g이다. 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g 미만이면 유해물질의 흡착능이 저하되고, 세공용적이 1.0 mL/g을 초과하면 소화효소 등의 유용물질의 흡착량이 증가되어 버리는 경우가 있다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄에서는 관능기의 구성에 있어서, 전체 산성기가 0.30~1.20 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20~0.7 meq/g이다. 관능기의 구성에 있어서 전체 산성기가 0.30~1.20 meq/g이고, 전체 염기성기가 0.20~0.7 meq/g의 조건을 만족하지 않는 표면개질 구형상 활성탄에서는 상술한 유독물질의 흡착능이 낮아지기 때문에 바람직하지 않다. 관능기의 구성에 있어서, 전체 산성기는 0.30~1.00 meq/g인 것이 바람직하고, 전체 염기성기는 0.30~0.60 meq/g인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄이 갖는 각 물성값, 즉 평균 입자경, 비표면적, 세공용적, 전체 산성기 및 전체 염기성기는 이하의 방법에 의해 측정한다.

(1) 평균 입자경

레이저 회절식(回折式) 입도(粒度)분포 측정장치[(주)시마즈제작소: SALAD-3000S]를 사용하여 체적 기준의 입도 누적선도를 작성하고, 입도 누적률 50%에 있 어서의 입자경을 평균 입자경으로 하였다.

(2) 비표면적(BET법에 의한 비표면적의 계산법)

연속 유통식(流通式)의 가스 흡착법에 의한 비표면적 측정기(예를 들면, MICROMERITICS사제 「Flow Sorb II 2300」)를 사용하여, 표면개질 구형상 활성탄시료의 가스 흡착량을 측정하여, BET식에 의해 비표면적을 계산할 수 있다. 구체적으로는, 시료인 표면개질 구형상 활성탄을 시료관에 충전(充塡)하고, 그 시료관에 질소 30 용량%를 함유하는 헬륨가스를 흘리면서 이하의 조작을 행하여, 표면개질 구형상 활성탄시료로의 질소 흡착량을 구한다. 즉, 시료관을 -196℃로 냉각하여 표면개질 구형상 활성탄시료에 질소를 흡착시킨다. 이어서, 시료관을 실온으로 되돌린다. 이 때 표면개질 구형상 활성탄시료로부터 이탈되어 오는 질소량을 열전도도형(熱傳導度型) 검출기로 측정하여 흡착 가스량(v)로 한다.

BET식으로부터 유도된 근사식:

v_m=1/(v?(1-x))

을 사용하여 액체질소 온도에 있어서의 질소흡착에 의한 1점법(상대압력 x=0.3)에 의해 v_m을 구하고, 다음 식:

비표면적=4.35×v_m(㎡/g)

에 의해 시료의 비표면적을 계산한다. 상기의 각 계산식에서 v는 실측(實測)되는 흡착량(㎤/g)이고, x는 상대압력이다.

(3) 수은 압입법(壓入法)에 의한 세공용적

수은 세공측정기(porosimeter)(예를 들면, MICROMERITICS사제 「AUTOPORE 9200」)를 사용하여 세공용적을 측정할 수 있다. 시료인 표면개질 구형상 활성탄을 시료용기에 넣고, 2.67 Pa 이하의 압력으로 30분간 탈기(脫氣)한다. 이어서, 수은을 시료용기 내에 도입하고 서서히 가압(加壓)하여 수은을 표면개질 구형상 활성탄시료의 세공으로 압입한다(최고압력=414 MPa). 이 때의 압력과 수은의 압입량의 관계로부터 이하의 각 계산식을 사용하여 표면개질 구형상 활성탄시료의 세공용적 분포를 측정한다.

구체적으로는, 세공직경 15 ㎛에 상당하는 압력(0.06 MPa)으로부터 최고압력(414 MPa: 세공직경 3 nm 상당)까지 표면개질 구형상 활성탄시료에 압입된 수은의 체적을 측정한다. 세공직경의 산출은 직경(D)의 원통형 세공에 수은을 압력(P)로 압입하는 경우, 수은의 표면장력을 「γ」로 하고, 수은과 세공벽과의 접촉각을 「θ」로 하면, 표면장력과 세공단면에 작용하는 압력의 균형으로부터, 다음 식:

-πDγcosθ=π(D/2)²?P

가 성립된다. 따라서,

D=(-4γcosθ)/P

가 된다.

본 명세서에 있어서는 수은의 표면장력을 484 dyne/cm로 하고, 수은과 탄소의 접촉각을 130도로 하며, 압력 P를 MPa로 하고, 그리고 세공직경 D를 ㎛로 표시 하여, 하기 식:

D=1.27/P

에 의해 압력 P와 세공직경 D의 관계를 구한다. 예를 들면, 본 발명에 있어서의 세공직경 7.5~15000 nm 범위의 세공용적이란, 수은 압입압(壓入壓) 0.085 MPa에서 169 MPa까지 압입된 수은의 체적에 상당한다.

(4) 전체 산성기

0.05규정의 NaOH 용액 50 mL 중에, 200 메쉬 이하로 분쇄한 표면개질 구형상 활성탄시료 1 g을 첨가하여 48시간 진탕한 후, 표면개질 구형상 활성탄시료를 여과 분별하여 중화적정에 의해 구해지는 NaOH의 소비량이다.

(5) 전체 염기성기

0.05규정의 HCl 용액 50 mL 중에, 200 메쉬 이하로 분쇄한 표면개질 구형상 활성탄시료 1 g을 첨가하여 24시간 진탕한 후, 표면개질 구형상 활성탄시료를 여과 분별하여 중화 적정에 의해 구해지는 HCl의 소비량이다.

본 발명의 경구투여용 흡착제로서 사용하는 표면개질 구형상 활성탄은 후술하는 실시예에 있어서 나타내는 바와 같이, 간질환 증오인자(憎惡因子)나 신장병에서의 독성물질의 흡착성이 우수하기 때문에, 신질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용할 수 있다.

신질환으로서는 예를 들면 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 신증(nephrosis)증후군, 신경화증(腎硬化症), 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드(lipoid) 신증, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 또는 고혈압증후군, 또는 상기의 원질환(原疾患)에 동반되는 속발성(續發性) 신질환, 추가로 투석 전의 경도(輕度) 신부전을 들 수 있고, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 사용할 수 있다(「임상신장학」아사쿠라서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로가와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」의학서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).

또한, 간질환으로서는 예를 들면 극증(劇症) 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증(肝纖維症), 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제(藥劑) 알레르기성 간장애, 원발성(原發性) 담즙성 간경변, 진전(tremor), 뇌증, 대사이상, 또는 기능이상을 들 수 있다. 그 밖에, 체내에 존재하는 유해물질에 의한 병, 즉, 정신병 등의 치료에도 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명에 의한 경구투여용 흡착제는 신장질환 치료약으로서 사용하는 경우에는, 상기의 표면개질 구형상 활성탄을 유효성분으로서 함유한다. 본 발명의 경구투여용 흡착제를 신장질환 치료약 또는 간장질환 치료약으로서 사용하는 경우, 그 투여량은 투여대상이 인간이거나 또는 그 밖의 동물인가에 따라, 또한 연령, 개인차, 또는 병상(病狀) 등에 영향을 받기 때문에, 경우에 따라서는 하기 범위 외의 투여량이 적당한 경우도 있지만, 일반적으로 인간을 대상으로 하는 경우의 경구투여량은 1일당 1~20 g을 3~4회에 나눠 복용하고, 추가로 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다. 투여형태는 산제, 과립, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포(分包)포장체, 또는 유제(乳劑) 등일 수 있다. 캡슐제로서 복용하는 경우는, 통상의 젤라틴 외에 필요에 따라 장용성(腸溶性) 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 정제로서 사용하는 경우에는 체내에서 원래의 미소 입체(粒體)로 해정(解錠)되는 것이 필요하다. 더욱이 다른 약제인 알루미나겔이나 카이액살레이트(kayexalate) 등의 전해질 조절제와 배합한 복합제의 형태로 사용하는 것도 가능하다.

세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 본 발명에 의한 표면개질 구형상 활성탄은 종래 공지의 구형상 활성탄(즉, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 상기 범위 이외의 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄)과 혼합한 혼합물의 형태로, 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 또는, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g인 본 발명에 의한 표면개질 구형상 활성탄과, 종래 공지의 구형상 활성탄(즉, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 상기 범위 이외의 구형상 활성탄 또는 표면개질 구형상 활성탄)을 병용하여, 신질환 치료 또는 예방제, 또는 간질환 치료 또는 예방제로서 사용할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

《실시예 1》

공기 중 120℃에서 3시간 건조한 이온교환 수지(스티렌계; 유효경(有效徑)=0.50~0.65 mm: 상품명 「Amberlite15WET」; 오르가노주식회사제)를 메쉬 직경 250 ㎛의 체로 체질하여 미분말(微粉末)을 제거한 후, 미분 제거한 구형상의 이온교환 수지를 유동상(流動床)을 사용한 질소가스 분위기 중 600℃에서 3시간 열처리하여 구형상 탄소를 얻었다. 이어서, 얻어진 구형상 탄소 100 g을 다공판(perforated plate)이 부착된 석영제 세로형 반응관에 넣고, 유동상을 사용한 질소가스 분위기 중에서 820℃까지 2시간 승온한 후, 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서 820℃에서 10시간의 부활처리를 행하여 구형상 활성탄 32 g을 얻었다.

얻어진 구형상 활성탄을 추가로 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《실시예 2》

부활처리에 있어서 부활시간을 14시간으로 하고, 구형상 활성탄 17 g을 얻은 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 방법을 반복하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《실시예 3》

석유계 피치(연화점=210℃; 퀴놀린 불용분=1 중량% 이하; H/C 원자비=0.63) 68 kg과, 나프탈렌 32 kg을 교반날개가 부착된 내용적(內容積) 300 L의 내압(耐壓)용기에 넣고 180℃에서 용융 혼합을 행한 후, 아세틸아세톤코발트염 68 g을 피치에 가하고 교반하여 용해시킨 후, 140~160℃로 냉각하고 압출하여 띠형상 성형체를 얻었다. 이어서, 이 띠형상 성형체를 직경과 길이의 비가 1~2가 되도록 파쇄(破碎)하였다.

0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화(saponification)도=88%)을 용해하여 93℃로 가열한 수용액 중에, 상기의 파쇄물을 투입하여 교반분산에 의해 구상화(球狀化)한 후, 상기의 폴리비닐알코올 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하고, 20℃에서 3시간 냉각해서 피치의 고화(固化) 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형상 피치 성형체 슬러리(slurry)를 얻었다.

대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형상 피치를 유동상을 사용하여 가열 공기를 통과하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지해서 산화하여 열에 대해 불융성인 다공성 구형상 산화피치를 얻었다. 계속해서, 다공성 구형상 산화피치를 유동상을 사용하여 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서, 820℃에서 1시간 부활처리를 행하여 구형상 활성탄을 얻었다. 얻어진 금속 함유 구형상 활성탄을 10% 염산으로 세정한 후, 여과하여 여액이 pH 7이 될 때까지 이온교환수로 세정하여 질소가스 분위기 중에서 건조하였다.

건조한 구형상 활성탄을 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《실시예 4》

상기 실시예 3의 용융 피치에 가하는 아세틸아세톤코발트염의 양을 6.8 g으로 하고, 부활처리에 있어서의 부활시간을 2시간으로 한 것 이외에는, 실시예 3에 기재된 방법을 반복하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《실시예 5》

석유계 피치(연화점=210℃; 퀴놀린 불용분=1 중량% 이하; H/C 원자비=0.63) 68 kg과, 나프탈렌 32 kg을 교반날개가 부착된 내용적 300 L의 내압용기에 넣고 180℃에서 용융 혼합을 행한 후, 140~160℃로 냉각하고 압출하여 띠형상 성형체를 얻었다. 이어서, 이 띠형상 성형체를 직경과 길이의 비가 1~2가 되도록 파쇄하였다.

0.23 중량%의 폴리비닐알코올(비누화도=88%)을 용해하여 93℃로 가열한 수용액 중에, 상기의 파쇄물을 투입하여 교반분산에 의해 구상화한 후, 상기의 폴리비닐알코올 수용액을 물로 치환함으로써 냉각하고, 20℃에서 3시간 냉각해서 피치의 고화 및 나프탈렌 결정의 석출을 행하여 구형상 피치 성형체 슬러리를 얻었다.

대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형상 피치를 유동상을 사용하여 가열 공기를 통과하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지해서 산화하여 열에 대해 불융성인 다공성 구형상 산화피치를 얻었다. 계속해서, 다공성 구형상 산화피치를 유동상을 사용하여 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서, 820℃에서 230분간 부활처리를 행하여 충전밀도가 0.6 mL/g의 다공성 구형상 탄소를 얻었다.

이어서, 아세틸아세톤코발트염 0.3 g을 톨루엔 5 g에 용해시켜 상기 다공성 구형상 탄소 50 g에 첨착한 후, 톨루엔을 감압 증류 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 코발트염 첨착 활성탄을 유동상을 사용하여 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서, 820℃에서 8분간 부활처리를 행하였다. 얻어진 금속 함유 구형상 활성탄을 10% 염산으로 세정한 후, 여과하여 여액이 pH 7이 될 때까지 이온교환수로 세정하여 질소가스 분위기 중에서 건조하였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《실시예 6》

탈(脫)이온교환수 658 g 및 1.44% 메틸셀룰로오스 수용액 32 g을 1 L의 분리플라스크(separable flask)에 넣고, 여기에 스티렌 109 g, 순도 57% 디비닐벤젠(57%의 디비닐벤젠과 43%의 에틸비닐벤젠) 120 g, 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 1.3 g 및 포로겐으로서의 1-부탄올을 적절히 가한 후, 질소가스로 계내(系內)를 치환하고, 이 이상계(二相系)를 150 rpm으로 교반하여 55℃로 가열한 후, 그대로 20시간 유지하였다. 얻어진 수지를 여과한 후, 감압 건조기로 90℃에서 12시간 감압 건조함으로써 수분 및 포로겐을 감압 증류 제거하여, 평균 입자경 600 ㎛인 구형상의 다공성 합성 수지를 얻었다. 다공성 합성 수지의 비표면적은 30 ㎡/g이었다.

얻어진 구형상의 다공성 합성 수지 100 g을 다공판이 부착된 반응관에 넣고, 세로형 관상로(管狀爐)에서 불융화처리를 행하였다. 불융화 조건은 3 L/min으로 건조공기를 반응관 하부로부터 상부로 향해 흘리고, 5℃/h로 260℃까지 승온한 후, 260℃에서 4시간 유지함으로써 구형상의 다공성 산화 수지를 얻었다. 구형상의 다공성 산화 수지를 질소분위기 중 600℃에서 1시간 열처리한 후, 유동상을 사용하여 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중, 820℃에서 10시간 부활처리를 행하여 구형상 활성탄을 얻었다.

얻어진 구형상 활성탄을 추가로 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 열처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 310 ㎛였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《비교예 1》

석유계 피치(연화점=178℃; 퀴놀린 불용분=1 중량% 이하; H/C 원자비=0.67) 68 kg과, 나프탈렌 32 kg을 교반날개가 부착된 내용적 300 L의 내압용기에 넣고 200℃에서 용융 혼합을 행한 후, 140~160℃로 냉각하고 압출하여 띠형상 성형체를 얻었다. 이어서, 이 띠형상 성형체를 직경과 길이의 비가 1~2가 되도록 파쇄하였다.

대부분의 물을 여과에 의해 제거한 후, 구형상 피치 성형체의 약 6배 중량의 n-헥산으로 피치 성형체 중의 나프탈렌을 추출 제거하였다. 이와 같이 하여 얻은 다공성 구형상 피치를 유동상을 사용하여 가열 공기를 통과하면서 235℃까지 승온한 후, 235℃에서 1시간 유지해서 산화하여 열에 대해 불융성인 다공성 구형상 산화피치를 얻었다. 계속해서, 다공성 구형상 산화피치를 유동상을 사용하여 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서, 820℃에서 400분간 부활처리를 행하여 충전밀도가 0.5 mL/g의 구형상 활성탄을 얻었다.

이어서, 구형상 활성탄을 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소 가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《비교예 2》

공기 중 120℃에서 3시간 건조한 이온교환 수지(스티렌계; 유효경=0.50~0.65 mm: 상품명 「Amberlite15WET」; 오르가노주식회사제)를 메쉬 직경 250 ㎛의 체로 체질하여 미분말을 제거한 후, 미분 제거한 구형상의 이온교환 수지를 유동상을 사용한 질소가스 분위기 중 600℃에서 3시간 열처리하여 구형상 탄소를 얻었다. 이어서, 얻어진 구형상 탄소 100 g을 다공판이 부착된 석영제 세로형 반응관에 넣고 유동상을 사용한 질소가스 분위기 중에서 820℃까지 2시간에 승온한 후, 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서 820℃에서 10시간의 부활처리를 행하여 구형상 활성탄 32 g을 얻었다. 평균 입자경은 0.35 mm였다.

얻어진 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《비교예 3》

구형상의 페놀 수지(입자경=10~700 ㎛: 상품명「고기능 진구(眞球) 수지 마릴린 HF500 타입」; 군에이화학주식회사제)를 메쉬 직경 250 ㎛의 체로 체질하여 미분말을 제거한 후, 미분 제거한 구형상의 페놀 수지 150 g을 다공판이 부착된 석영제 세로형 반응관에 넣고, 유동상을 사용한 질소가스 분위기 중 900℃에서 1시간 열처리하여 구형상 탄소 68 g을 얻었다. 이어서, 얻어진 구형상 탄소 68 g을 다공판이 부착된 석영제 세로형 반응관에 넣고, 유동상을 사용한 질소가스 분위기 중에 서 900℃까지 2.5시간으로 승온한 후, 64.5 부피%의 수증기를 포함하는 질소가스 분위기 중에서 900℃에서 부활처리를 행하여 충전밀도가 0.5 g/mL의 구형상 활성탄 30 g을 얻었다.

얻어진 구형상 활성탄을 추가로 유동상에서 산소농도 18.5 부피%의 질소와 산소의 혼합가스 분위기하 470℃에서 3시간 15분간 산화처리하고, 이어서 유동상에서 질소가스 분위기하 900℃에서 17분간 환원처리를 행하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.28 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

《비교예 4》

상기 비교예 3에서 사용한 페놀 수지(군에이화학주식회사제) 대신에, 스미토모 베이클라이트 주식회사제의 구형상 페놀 수지(평균 입자경=700 ㎛: 상품명 「페놀 수지 구형상 경화물 ACS 시리즈 PR-ACS-2-50C」)를 사용한 것 이외에는, 비교예 3에 기재된 방법을 반복하여 표면개질 구형상 활성탄을 얻었다. 평균 입자경은 0.41 mm였다.

얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 특성을 표 1에 나타낸다.

[경구 흡착제의 평가방법]

이하의 표 1에 나타내는 각종 특성은, 이하의 방법으로 측정하였다.

(1) 세공용적

상기 실시예 1~5 및 비교예 1~4에서 얻어진 각 표면개질 구형상 활성탄 및 활성탄의 세공용적은, 상기의 수은 압입법에 의해 구하였다. 표 1에 기재된 수치는 세공직경 7.5~15000 nm 및 세공직경 20~15000 nm 범위의 세공용적에 상당한다.

(2) 전체 산성기 및 전체 염기성기

0.05규정의 NaOH 용액 50 mL(전체 산성기) 또는 HCl 용액 50 mL(전체 염기성기) 중에, 200 메쉬 이하로 분쇄한 표면개질 구형상 활성탄시료 1 g을 첨가하여 48시간 진탕한 후, 표면개질 구형상 활성탄시료를 여과 분별하여, 중화 적정에 의해 NaOH의 소비량(전체 산성기) 또는 HCl의 소비량(전체 염기성기)을 구하였다.

(3) DL-β-아미노이소부티르산 잔량시험

상기 실시예 1~5 및 비교예 1~4에서 얻어진 각 표면개질 구형상 활성탄 및 활성탄에 관하여, DL-β-아미노이소부티르산 흡착시험을 이하의 방법으로 실시하였다.

구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료를 건조한 후, 건조시료 0.500 g을 정확하게 달아 공전(共栓) 삼각 플라스크에 취하였다. 한편, DL-β-아미노이소부티르산 0.100 g을 정확하게 달아, pH 7.4의 인산염 완충액을 가해서 용해하여 정확하게 1000 mL로 한 액(원액) 50 mL를 상기의 공전 삼각 플라스크에 정확하게 가하여, 37±1℃에서 3시간 흔들어 섞었다. 플라스크의 내용물을 여공(濾孔) 0.65 ㎛의 멤브레인 필터로 흡인(吸引)여과하여, 처음 여액 약 20 mL를 제거하고, 다음 여액 약 10 mL를 취해 시료용액으로 하였다.

시료용액 0.1 mL를 시험관에 정확하게 취하여 pH 8.0의 인산염 완충액 5 mL 를 정확하게 가하여 혼합한 후, 플루오레스카민(fluorescamine) 0.100 g을 비수(非水)적정용 아세톤 100 mL에 용해한 액 1 mL를 정확하게 가하여 혼합한 다음, 15분간 정치(靜置)하였다. 이 액에 대해 형광광도법에 의해 시험을 행하여, 여기(勵起)파장 390 nm 및 형광파장 475 nm에서 형광강도를 측정하였다.

DL-β-아미노이소부티르산 원액을 0 mL, 15 mL, 50 mL, 75 mL 및 100 mL의 양과 pH 7.4 인산염 완충액으로 100 mL로 해서 교반하고 여과하여, 여액 0.1 mL를 시험관에 정확하게 취하고, pH 8.0의 인산염 완충액 5 mL를 정확하게 가하여 혼합한 후, 플루오레스카민 0.100 g을 비수 적정용 아세톤 100 mL에 용해한 액 1 mL를 정확하게 가하여 혼합한 다음, 15분간 정치하였다. 이들 액에 대해, 형광광도법에 의해 시험을 행하여, 여기파장 390 nm 및 형광파장 475 nm에서 형광강도를 측정하여 검량선(檢量線)을 작성하였다. 마지막으로 DL-β-아미노이소부티르산의 잔존량(mg/dL)을 상기 검량선을 사용하여 계산하였다.

또한, 표 1에 나타내는 수치는 「10」(비흡착)~「0」(완전 흡착) 사이의 평가를 나타낸다.

(4) DL-β-아미노이소부티르산 잔량변화 시험

상기 (3)항의 「DL-β-아미노이소부티르산 잔량시험」에서는, 구형상 활성탄시료 또는 표면개질 구형상 활성탄시료와 DL-β-아미노이소부티르산을 접촉시켜서 진탕시키는 시간을 일정 시간(3시간)으로 하여 실험을 행하였지만, 비교예 1에서 얻어진 표면개질 구형상 활성탄에 관하여 접촉 진탕시간을 변화시킨 경우의 흡착속 도의 변화를 조사하였다.

DL-β-아미노이소부티르산의 초기농도는 10 mg/dL로 하고, 접촉 진탕시간이 1시간, 2시간, 3시간, 5시간, 8시간, 18시간 및 24시간에 있어서의 DL-β-아미노이소부티르산 잔량을 상기 (3)항의 조작과 동일하게 하여 조사하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 또한, 도 1은 실시예 5에서 얻어진 표면개질 구형상 활성탄의 진탕시간이 3시간에 있어서의 데이터를 비교하기 위해 기입하였다.

(5) 비표면적

상기의 BET법에 의해 측정하였다.

본 발명의 경구투여용 흡착제는 신질환의 치료용 또는 예방용 경구투여용 흡착제로서 사용하거나, 또는 간질환의 치료용 또는 예방용 흡착제로서 사용할 수 있다.

신질환으로서는 예를 들면 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신염, 급성 신염증후군, 급성 진행형 신염증후군, 만성 신염증후군, 신증증후군, 신경화증, 간질성 신염, 세뇨관증, 리포이드 신증, 당뇨병성 신증, 신혈관성 고혈압, 또는 고혈압증후군, 또는 상기의 원질환에 동반되는 속발성 신질환, 추가로 투석 전의 경도 신부전을 들 수 있고, 투석 전의 경도 신부전의 병태 개선이나 투석 중의 병태 개선에도 사용할 수 있다(「임상신장학」아사쿠라서점, 혼다 니시오, 고이소 겐키치, 구로가와 기요시, 1990년판 및 「신장병학」의학서원, 오마에 데루오, 후지미 사토루 편집, 1981년판 참조).

또한, 간질환으로서는 예를 들면 극증 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제 알레르기성 간장애, 원발성 담즙성 간경변, 진전, 뇌증, 대사이상, 또는 기능이상을 들 수 있다. 그 밖에, 체내에 존재하는 유해물질에 의한 병, 즉, 정신병 등의 치료에도 사용할 수 있다.

Claims

평균 입자경이 0.01~1 mm이고, BET법에 의해 구해지는 비표면적이 700 ㎡/g 이상이며, 세공직경 7.5~15000 nm의 세공용적이 0.25 mL/g~1.0 mL/g이고, 전체 산성기가 0.30 meq/g~1.20 meq/g이며, 그리고 전체 염기성기가 0.20 meq/g~0.7 meq/g인 표면개질 구형상 활성탄으로 되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 흡착제.
제1항에 있어서,

상기 표면개질 구형상 활성탄의 원료가 열용융성 수지인 경구투여용 흡착제.
제1항에 있어서,

상기 표면개질 구형상 활성탄의 원료가 열불융성 수지인 경구투여용 흡착제.
제1항에 있어서,

상기 표면개질 구형상 활성탄의 원료가 피치인 경구투여용 흡착제.
제1항에 있어서,

상기 표면개질 구형상 활성탄이, 구형상 활성탄을 300℃~800℃에서 산화처리하고, 추가적으로 800℃~1200℃에서 환원처리를 행함으로써 조제한 표면개질 구형상 활성탄인 경구투여용 흡착제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는 신질환 치료 또는 예방제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 경구투여용 흡착제를 유효성분으로 하는 간질환 치료 또는 예방제.