KR100892656B1

KR100892656B1 - 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 조절인자

Info

Publication number: KR100892656B1
Application number: KR1020037008737A
Authority: KR
Inventors: 데니 빅; 쟈끄 폼미르; 안느-마리 리베라또르
Original assignee: 소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에르.아.에스.)
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2009-04-15
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: NO20032904D0; EP1349850A1; NZ526394A; KR20030070592A; RU2275369C2; DE60113297D1; MXPA03005914A; ES2249488T3; US20040077640A1; BR0116581A; FR2818978A1; PL363640A1; AU2002228128A1; IL156352A0; CN1483029A; CA2432959A1; HUP0600032A2; AU2002228128B2; JP2004517121A; WO2002053559A1

Abstract

본 발명은 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 신규 조절인자에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 상응한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-는 결합, -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH- 라디칼을 나타내고, R⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼들은 임의로 치환됨)을 나타내고; R²는 특히 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 임의로 치환되는 아릴 라디칼을 나타내고; R³은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 임의로 치환되는 아릴 라디칼을 나타낸다.

나트륨 채널 조절인자, 2-피페리딜이미다졸

Description

2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 조절인자 {Sodium Channel Modulators derived from 2-piperidylimidazoles}

본 발명은 2-피페리딜이미다졸에서 유래된 나트륨 채널의 새로운 조절인자에 관한 것이다.

나트륨 채널을 조절하는 화합물은 하기와 같은 치료 용도에 매우 유용하다:

·통증, 특히

- 신경병증 동통, 예컨대 삼차신경통, 후포진성 동통, 당뇨병성 신경병증, 설인신경통, 전이성 침윤에 관련된 2차신경근병 및 신경병증, 동통성 지방증 및 화상과 관련된 동통,

- 편두통,

- 수술후 동통,

- 대뇌혈관손상, 시상손상 및 다발성 경화증으로 인한 중추 동통, 및

- 만성 염증성 동통 또는 암관련 동통의 치료 또는 예방;

·간질병의 치료;

·심장조율장애의 치료;

·신경변성에 관련된 장애, 특히

- 대뇌혈관손상,

- 대뇌외상, 및

- 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 신경변성증의 치료;

·우울증 및 양극성 장애의 치료;

·과민 대장 증후군의 치료;

·당뇨 망막병증의 치료.

출원인은 본 출원의 출원일에 공개되지 않은 선행 출원에서 라세미체, 거울상 이성질체 형태, 또는 이런 형태들의 임의 조합으로 존재하는, 나트륨 채널을 조절하는 화학식 (A1)의 화합물을 이미 기재하였다.

상기 식에서, Het은 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로 고리로서, 상기 화학식 (A1)은 전적으로 하기의 세부 화학식들 중 하나에만 상응한다:

상기 식들에서,

A는 특히 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;

B는 특히 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고;

X는 특히 NH 또는 S를 나타내고;

Y는 O 또는 S를 나타내고;

R¹ 및 R²는 특히 독립적으로 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;

Ω는 NR⁴⁶R⁴⁷ 또는 OR⁴⁸ 라디칼 (식 중, R⁴⁶및 R⁴⁷은 특히 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄) 중 하나를 나타내거나, 또한 -COOR⁵¹ 라디칼 (식 중, R⁵¹은 특히 알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)을 나타낸다.

또한, 일부의 특허 또는 특허 출원이 2-피페리딜이미다졸의 유도체를 기재하고 있다.

PCT 특허 출원 WO 96/16040에는 화학식 (A2)의 화합물이 기재되어 있다.

상기 식에서,

R1은 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (이들 라디칼은 할로겐 원자, CF₃, CN, OH, 알킬 또는 알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 임의로 치환됨), SO₂R9 라디칼 (식 중, R9는 NH₂ 또는 NHCH₃를 나타냄) 중 하나를 나타내고;

X는 NR2 (식 중, R2는 H 또는 알킬을 나타냄)를 나타내고;

Y는 N 또는 CR3을 나타내고;

Z는 CR3 또는 N을 나타내되;

단, Y와 Z가 동시에 CR3 또는 N일 수는 없고,

R3는 H, 알킬, 할로겐, 하이드록시알킬 또는 페닐 (상기 페닐은 H, CF₃, CN, SO₂NH₂, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;

m은 0, 1 또는 2를 나타내고;

R4는 H 또는 알킬을 나타내고;

Z가 CR3을 나타내면, R3 및 R4는 또한 함께 -(CH₂)_n1- (식 중, n1은 2 내지 4의 정수임)을 나타낼 수 있거나, R2 및 R4는 또한 함께 -(CH₂)_n2- (식 중, n2는 2 내지 4의 정수임)를 나타낼 수 있고;

R5 및 R6는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬을 나타내고;

R4 및 R5는 또한 함께 -(CH₂)_n3- (식 중, n3은 2 또는 3을 나타냄)을 나타낼 수 있고;

NR5R6은 특히 함께 하기의 화합물들을 나타낼 수 있다:

- 임의로 치환된 2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴)라디칼,

(식 중, R7은 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼 중 하나를 나타내고, 상기 페닐고리가 치환될 수 있음);

(식 중, p는 1 내지 3의 정수이고,

W는 N이고, R8은 H, CF₃이거나, 할로겐, OH, 알킬 또는 알콕시로부터 선택된 라디칼에 의해 1회 또는 2회 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼 중 하나를 나타내거나,

W는 CH이고, R8은 임의로 치환된 페닐 또는 아릴기 상에서 임의로 치환된 아르알킬을 나타냄)

상기 화합물들은 대뇌 도파민의 하위 수용체의 부분적 작용제 또는 길항제이거나, 그러한 부분적 작용제 또는 길항제의 프로드러그 형태의 부분적 작용제 또는 길항제이다. 그러므로 유용한 특성은 파킨슨병과 같은 일부 운동장애 뿐만 아니라 정신분열증 및 우울증과 같은 정신장애의 진단과 치료에서도 발휘될 것이다.

미국 특허 5,717100 및 6,083,349와 PCT출원 WO 97/12876, WO 97/36587 및 WO 97/47618은 주로 화학식 (A3)의 화합물이 항암제로서 사용될 수 있다고 지적하고 있다.

상기 식에서,

Ar은 R 치환기들 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 나타내고;

X 및 X'은 특히 -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n- 라디칼 (식 중, m 및 n은 0 내지 4의 정수이고, Y는 특히 결합, O, S, SO, SO₂, OCO, COONH 또는 CONH를 나타냄)을 나타내고;

Y는 CH 또는 N을 나타내고;

HetCy는 하나 이상의 질소원자를 포함하는 4 내지 10원의 비방향족 헤테로 고리를 나타내고;

R과 R" 라디칼은 포함될 때마다 특히 할로겐 원자, OH, CF₃, SH, NH₂ 또는 NO₂기를 포함하는 군 중에서 독립적으로 선택되고, 알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 임의로 치환되고;

R' 라디칼은 포함될 때마다 특히 하이드록시, 아미노, 임의로 치환된 알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 군 중에서 독립적으로 선택된다.

전술한 문헌에서와 달리, PCT 특허 출원 WO 00/57877은 나트륨 채널의 억제제로서 특히 화학식 (A4)의 화합물을 기재하고 있다.

상기 식에서,

R₁은 (특히) 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르복시알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐 및 헤테로시클로술포닐 라디칼을 나타내고,

X는 O, S 또는 NR₁₅ 라디칼 (식 중, R₁₅는 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고,

R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃은 (특히) 독립적으로 수소 원자, 할로 겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼을 나타낸다.

출원인은 지금부터 설명될 2-피페리딜이미다졸의 유도체인, 나트륨 채널을 조절하는 새로운 종류의 화합물을 발견하였다.

본 발명에 따르면, 라세미체 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이 형태들의 임의 조합으로서 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 제약상 허용가능한 염이 나트륨 채널에 조절 활성을 갖도록 하는 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-는 결합, -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH- 라디칼을 나타내고, R⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내며, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환됨)을 나타내고;

R²는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내며, 상기 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, NR⁵R⁶, SO₂R⁷, 아릴아미노 또는 아릴 라디칼 (상기 아릴아미노 또는 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴기 상에서 임의로 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 치환됨) 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 임의로 1회 내지 4회, (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 치환되고,

R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R⁵ 및 R⁶는 이미 존재하는 질소원자와 함께 추가의 일원이 -CH₂-, -O-, -S- 및 -NR⁸-로부터 선택되는 5 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,

R⁷은 포함될 때마다 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,

R⁸은 포함될 때마다 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 더 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되거나,

또는 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나,

[상기 식에서,

R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² 및 R¹³은 독립적으로 수소 원자, 할로겐, OH기 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,

R¹⁴는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

W는 존재하지 않거나, 결합, 또는 -O-, -S- 또는 -NR¹⁵- (식 중, R¹⁵는 수소 원자 또는 알킬 다리칼을 나타냄)를 나타냄]

또는 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나,

[상기 식에서,

R¹⁶은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

T는 -(CH₂)_m- 라디칼 (식 중, m은 1내지 2임)을 나타냄]

마지막으로 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

[상기 식에서,

R¹⁷은 수소 원자 또는 알킬, -Σ-NR¹⁸R¹⁹ 또는 -Σ-CHR²⁰R²¹ 라디칼을 나타내고,

Σ는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌 라디칼을 나타내고,

R¹⁸ 및 R¹⁹는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 및 NR²²R²³ 라디칼 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,

R²² 및 R²³은 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

T는 -(CH₂)_m- 라디칼 (식 중, m은 1 또는 2임)을 나타냄]

R³은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 상기 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, NR²⁴R²⁵, SO₂R²⁶ 또는 아릴 라디칼 (상기 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환됨) 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되고,

R²⁴ 및 R²⁵는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R²⁴ 및 R²⁵는 이미 존재하는 질소원자와 함께 추가의 일원이 -CH₂-, -O-, -S- 및 -NR²⁸- 중에서 선택되는 5 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,

R²⁶은 포함될 때마다 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,

R²⁸은 포함될 때마다 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타낸다.

알킬이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 탄소 시스템을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 3개의 축합 고리 (이 중 한 개 이 상은 방향족고리임)를 포함하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 시스템을 의미하고, 구성 고리 중 하나 이상이 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 포함할 때는 상기 시스템을 헤테로시클릭이라 지칭한다. 아릴이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 카르보시클릭 아릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴이라 함은 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 의미한다. 용어 아릴이 추가의 상술없이 사용될 때는, 전적으로 카르보시클릭 아릴 라디칼이라고 이해되어야 한다. 헤테로 고리라 함은 축합된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 시스템을 의미하고, 포화된, 부분적으로 또는 전체적으로 불포화된 방향족인 상기 시스템은 하나 이상의 일원이 O, N 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원의 고리로 구성된다. 할로알킬이라 함은 하나 이상의 수소 원자 (임의로는 전부)가 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.

알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼이라 함은 알킬, 시클로알킬 및 아릴 라디칼이 앞서 상술한 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬 라디칼을 각각 의미한다.

헤테로 고리라 함은 특히 티에닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 퀴놀리닐, 인돌리닐 및 인돌릴 라디칼을 의미한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬이라 함은, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 아릴이라 함은, 특히 페닐, 나프틸 및 페난트릴 라디칼, 바람직하게는 페닐 및 나프틸 라디칼, 보다 바람직하게는 페닐 라디칼을 의미한다. 마 지막으로, 할로겐이라 함은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.

제약상 허용가능한 염이라 함은, 특히 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트와 같은 무기산, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팜모에이트 및 스테아레이트와 같은 유기산과 이루는 부가염을 의미한다. 나트륨 또는 칼륨 하이드록시드와 같은 염기로부터 형성되는 염이 사용될 수 있으며, 이들은 본 발명의 범주에 포함된다. 제약상 허용가능한 염의 다른 예들에 대하여는, 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217]을 참조할 수 있다.

바람직하게는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 하기의 특성들 중 하나 이상을 가질 것이다:

·R¹은 수소 원자 또는 알킬, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나 또는 R¹은 X-Y-R⁴ 라디칼을 나타내고;

·R²는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 라디칼, NR⁵R⁶ 라디칼, 또는 할로겐 원자 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼 자체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;

·R³는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.

보다 바람직하게는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 하기의 특성들 중 하나 이상을 가질 것이다:

·상기 정의된 화학식 I의 화합물의 피페리딜 고리가 R² 및 R³기를 갖는 이미다졸릴 라디칼에 의해 3 또는 4 위치에서 치환되고;

·R¹은 수소 원자 또는 아르알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나, 또한 R¹은 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-기는 -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH-를 나타내고, R⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;

·R²는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 라디칼 자체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고,

·R³는 수소 원자를 나타낸다.

또한 보다 바람직하게는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 하기 특성들 중 하나 이상을 가질 것이다:

·화학식 I의 화합물의 피페리딜 고리가 R² 및 R³기를 갖는 이미다졸릴 라디칼에 의해 3 또는 4 위치에서 치환되고;

·R¹은 수소 원자 또는 벤질 또는 시클로헥실알킬 라디칼을 나타내거나, 또 한 R¹은 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-기는 -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH-를 나타내고, R⁴는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;

·R²는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 라디칼, 또는 할로겐 원자로 치환된 페닐 라디칼 자체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;

·R³는 수소 원자를 나타낸다.

비록 화학식 I의 화합물의 피페리딜 고리가 R² 및 R³기를 갖는 이미다졸릴 라디칼에 의해 3 또는 4 위치에서 치환되는 경우가 바람직하나, 화학식 I의 화합물의 피페리딜 고리가 R² 및 R³기를 갖는 이미다졸릴 라디칼에 의해 2 위치에서 치환되는 경우도 다른 유용한 변형예가 된다.

본 발명의 바람직한 변형예에 따르면, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 R¹ 라디칼이 하기의 특성들 중 하나를 갖는 -X-Y-R⁴ 라디칼을 나타낸다:

·-X-Y-가 결합을 나타내고, R⁴가 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되거나,

·또는 -X-Y-가 -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH- 라디칼을 나타내고, R⁴가 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환된다.

본 발명의 다른 바람직한 변형예에 따르면, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 R² 라디칼이 할로겐 원자 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼 자체에 의해 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 바람직한 변형예에 따르면, R¹, R² 및 R³ 중 하나 이상이 자유 라디칼을 포획하는 기인 화학식 I의 화합물 (또는 그의 제약상 허용가능한 염)은 나트륨 채널을 조절하고 반응성 산소 화학종 (또는 ROS)를 포획하도록 특별히 의도된 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이 바람직한 변형을 위해서, 화학식 I의 화합물에 대해 일반적으로 상기 기재한 것과 같은 바람직한 예에 필요한 변경을 가할 수 있다.

실시예 1 내지 26에서 (때때로 염의 형태로) 기재한 화합물은 본 발명에 따라 특히 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 지금부터 설명할 실시예 1 내지 9, 12 내지 14, 17, 19 내지 24 및 26에서 선택된다.

본 발명은 더욱이 환자에게 투여하였을 때 나트륨 채널에 대해 조절 활성을 갖도록 하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 통증, 특히 신경병증 동통 및 편두통을 치료하도록 하는 약제를 제조하기 위해 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 주제는 또한, 약제로서, 라세미체 또는 거울상 이성질체 형태 또는 이 형태들의 임의 조합으로 존재하는 하위 화학식 I_m의 화합물 또는 화학식 I_m의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다.

상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-는 결합, -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH- 라디칼을 나타내고, R⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환됨)을 나타내고;

R²는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 상 기 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, NR⁵R⁶, SO₂R⁷, 아릴아미노 또는 아릴 라디칼 (상기 아릴아미노 또는 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 아릴기 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되고,

R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R⁵ 및 R⁶는 이미 존재하는 질소 원자와 함께 추가의 일원이 -CH₂-, -O-, -S- 및 -NR⁸- 중에서 선택되는 5 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,

R⁷은 포함될 때마다 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,

R⁸은 포함될 때마다 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 치환되거나,

또는 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나,

[상기 식에서,

R¹⁴은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

W는 존재하지 않거나, 결합, 또는 -O-, -S- 또는 -NR¹⁵- (식 중, R¹⁵는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타냄)을 나타냄]

또는 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내거나,

[상기 식에서,

R¹⁶은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

T는 -(CH₂)_m- 라디칼 (식 중, m은 1 또는 2임)을 나타냄]

마지막으로 R²는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고;

[상기 식에서,

R¹⁸및 R¹⁹는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

R²⁰ 및 R²¹은 독립적으로 수소 원자를 나타내거나, 알킬, OH, 할로겐, 니트로, 알콕시 및 NR²²R²³ 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,

R²² 및 R²³는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,

T는 -(CH₂)_m- 라디칼 (식 중, m은 1 또는 2임)을 나타냄]

R³는 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 상기 아릴은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 시아노, 니트로, NR²⁴R²⁵, SO₂R²⁶ 또는 아릴 라디칼 (상기 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환됨) 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 1회 내지 4회 (바람직하게는 1회 내지 3회, 보다 바람직하게는 1회 내지 2회) 임의로 치환되고,

R²⁴ 및 R²⁵는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R²⁴ 및 R²⁵는 이미 존재하는 질소 원자와 함께 추가의 일원이 -CH₂-, -O-, -S- 및 -NR²⁸- 중에서 선택되는 5 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,

R²⁶는 포함될 때마다 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,

R²⁸은 포함될 때마다 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내되;

단, R²가

또는

라디칼 중 하나를 나타내지 않을 경우, R¹은 수소 원자, 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 또는 임의로 치환된 아릴 라디칼 중에서 선택된 라디칼을 나타내지 않는다.

본 발명의 주제는 또한 약제로서, 실시예 1 내지 9에 (때때로 염의 형태로) 기재한 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.

본 발명의 주제는 또한 새로운 생성물로서, 전술한 화학식 I_m의 화합물 또는 그의 염이다. 또한 새로운 생성물로서, 실시예 1 내지 26에서 (때때로 염의 형태로) 기재한 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 전술한 화학식 I_m의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 중 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 주제는 또한 실시예 1 내지 26에서 (때때로 염의 형태로) 기재한 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 중 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물이다.

상기 언급한 생성물, 약제 및 제약 조성물에 관련하여, 화학식 I의 화합물에 대한 바람직한 예에 필요한 변경을 가할 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 예를 들어, 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약 등의 고체 형태일 수 있다. 적합한 고상 담체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토스, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스 등일 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 예를 들어, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽과 같은 액체 형태일 수도 있다. 적합한 액상 담체는 예를 들어, 물, 글리세롤 또는 글리콜 같은 유기용매뿐 아니라, 물에서 다양한 비율로 있는 그의 혼합물일 수 있다.

본 발명에 따른 약제의 투여는 국부적, 경구적, 비경구적 투여 또는 근육내 주사 등의 방법으로 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 약제의 투여량은 사용되는 활성 화합물의 유형에 따라 0.1mg 내지 10g 사이이다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 지금부터 기재하는 과정에 의하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조

두 가지 합성 경로를 통하여 R¹, R² 및 R³이 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 이 합성 경로는 하기의 반응식 1에 요약되어 있다. R¹ 라디칼의 불안정한 또는 안정한 특성에 따라, 당업계의 숙련자는 두 합성 경로 중 하나 또는 다른 것을 선택할 것이다.

경로 1: 화학식 II의 화합물로부터 합성:

R¹, R² 및 R³이 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 Gp가 아민 관능기를 위한 보호기 (예를 들어 카바메이트형의 보호기 또는 당업계의 숙련자가 적합하다고 여기는 임의의 다른 보호기, 및 특히 문헌 [Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)]에 기재된 보호기)인 화학식 II의 중간체에서 시작하여 하기에 도시된 합성 경로 (반응식 2)를 통해 제조할 수 있다. 화학식 II의 산을 화학식 III의 α-할로게노케톤과 축합시킨 후, 화학식 IV의 보호된 화합물을 탈보호시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고, 화학식 V의 화합물을 적합하게 관능화시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다 (R¹이 Gp인 경우에는 마지막 두 단계가 불필요하다).

화학식 II의 화합물의 제조

화학식 II의 산은 시판되는 것이거나, 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 표준 유기 합성 방법에 따라 시판되는 화합물로부터 쉽게 수득할 수 있다.

화학식 III의 화합물의 제조

화학식 III의 α-할로게노케톤은 당업계의 숙련자에게 알려져 있는 할로겐화 반응 (반응식 3)으로 상응하는 화학식 III.i의 케톤으로부터 쉽게 제조할 수 있다.

예를 들면, 브름화의 경우, 화학식 III.i의 케톤을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중 아세트산의 존재하에서 CuBr₂ (J. Org. Chem (1964), 29, 3459), 브롬 (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-브로모숙신이미드 (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838), 또는 에테르 또는 아세트산 중에서 HBr 또는 Br₂(문헌 [Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253-258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918])와 같은 브롬화제와의 반응, 또는 브롬화 수지의 사용 (문헌 [J. Macromol. Sci. Chem. (1977), (A1)1, (3) 507-514])을 통하여 상응하는 α-브로모케톤으로 전환시킬 수 있다.

화학식 II의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물의 제조

화학식 IV의 화합물은 당업계의 숙련자에게 알려진 방법에 따라 축합시킨 화학식 II의 산으로부터 예를 들어 세슘 카보네이트를 첨가하고, 화학식 III의 α-할로게노케톤과 축합시키고, 과량의 암모늄 아세테이트 (예를 들어 화학식 II의 산 1 당량 당 15 또는 20 당량)를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 크실렌의 혼합물에서 가열하면서 바람직하게 수행된다 (적합하다면, 반응 동안 생긴 물을 동시에 제거하는 것 또한 가능하다).

화학식 IV의 화합물로부터 화학식 V의 화합물의 제조

피페리딘의 아민 관능기를 방출시키기 위한 탈보호는 특히 문헌 [Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)]을 참조할 수 있는 당업계의 숙련인에게 알려진 표준 방법들에 따라 수행된다.

화학식 V의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

피페리딘의 아민 관능기에 도입되는 R¹ 라디칼의 유형에 따라, 과정의 마지막 단계는 당업계의 숙련자에 의해 적절히 선택되고, 예를 들어 반응식 4 내지 8에 요약되어 있고 지금부터 기재할 방법에 따라 수행될 수 있다.

R¹이 알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 할로알킬 라디칼일 때, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물의 피페리딜기의 아민 관능기에 대한 화학식 VI의 화합물 (Δ는 알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 할로알킬 라디칼을 나타냄)의 친핵성 치환 반응에 의해 수득할 수 있다 (반응식 4).

R¹이 시클로알킬 라디칼일 때, 화학식 I의 화합물은 메탄올과 같은 저급 지 방족 알콜 중에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 또는 나트륨 보로하이드리드와 같은 환원제의 존재하에 및 임의로 주변 온도에서 분자체의 존재하에 화학식 V의 화합물과 화학식 VII의 시클로알킬케톤 (n은 0 내지 4의 정수를 나타냄)의 축합 반응에 의해 수득할 수 있다 (반응식 5).

R¹이 알킬카르보닐 또는 아르알킬카르보닐 라디칼일 때, 화학식 I의 화합물은 펩티드 합성의 표준 조건하에 화학식 V의 화합물의 피페리딜기의 아민 관능기 상에서 화학식 VIII의 산 (또는 상응하는 염산) (Δ는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)의 축합에 의해 피페리딜기 수득할 수 있다 (반응식 6).

R¹이 알킬아미노카르보닐 또는 아르알킬카르보닐 라디칼일 때, 화학식 I의 화합물은 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 비활성 용매 중에서 화학식 V의 화합물의 피페리딜기의 아민 관능기 상에서 화학식 IX의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (Δ는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)의 축합에 의해 수득할 수 있다 (반응식 7).

R¹이 알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼일 때, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물의 피페리딜기의 아민 관능기 상에서 화학식 X의 화합물 (Δ는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)의 축합에 의해 수득할 수 있다. 반응은 예를 들어 NaOH와 같은 염기의 존재하에 바람직하게 수행된다.

경로 2: 화학식 IIa의 화합물로부터 합성:

R² 및 R³가 전술한 의미를 갖고, R¹이 예를 들어 -CO-O-R⁴ 라디칼 (R⁴는 전술한 대로임)인 화학식 I의 특정 화합물은 화학식 IIa의 화합물에서 시작하여 하기에 도시된 합성 경로 (반응식 9)에 의해 1단계로 제조할 수 있다. 이 반응은 모든 점에서 앞서 이미 기재한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응과 비슷하다.

화학식 IIa의 화합물의 제조

화학식 IIa의 산은 시판되는 것이거나, 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 표준 유기 합성 방법에 따라 시판되는 화합물로부터 쉽게 수득할 수 있다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 보통 전문가들에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에 언급된 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참고 문헌들은 참고 문헌으로서 포함된다.

하기의 실시예들은 상기 과정들을 설명하기 위하여 제시하였고, 본 발명의 범위를 제한한다고 여겨져서는 안된다.

실시예 1 : 부틸 4-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

1.1) 1-(부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산

수소화나트륨의 1N 용액 (100ml)과 피페리딘-4-카르복실산 (12.9 g, 0.1 mol)을 함유하는 혼합물을 23℃에서 수 분 동안 교반하였다. 그 후, 수소화나트륨의 1N 용액 (100 ml)과 n-부틸 클로로포르메이트 (13.65 g, 0.1 mol)을 동시에 적가하면서 반응 매질의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 이 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 산성 pH가 될 때까지 염산의 1N 용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 (2회 50ml), 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기를 사용하여 용매를 증발 제거하였다. 수득한 오일을 이소프로필 에테르-이소펜탄 혼합물로부터 결정화하였다. 고체를 프릿 상에서 여과시키고, 이소펜탄으로 세척하였다. 백색 분말을 83%의 수득률로 수득하였다.

MH+=230.1.

1.2) 2-브로모-1-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)에타논

4-(4-브로모페닐)아세토페논 (10 g, 36.3 mmol)을 메탄올/디클로로메탄 혼합 물 (100/150 ml)에 용해시켰다. 피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 고분자 수지 (65 g)를 첨가하고, 반응 매질을 23℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 수지를 프릿 상에서 여과하여 회수하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 수득한 여과물을 건조 증발시키고, 생성된 고체를 소량의 디클로로메탄-헵탄 용매 혼합물 (1 대 1)로 세정하였다. 엷은 베이지색 분말을 70%의 수득률로 수득하였다.

NMR H¹(δppm, DMSO): 4.96 (s, 2H); 7.69-7.75 (m, 4H); 7.90 (dd, 2H); 8.08(dd, 2H).

1.3) 부틸 4-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

무수 메탄올 30ml 중 1-(부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (1.1 단계에서 제조됨; 2.29 g, 0.01 mol) 및 세슘 카보네이트 (1.62 g, 0.005 mol)를 함유하는 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 증발시킨 후 40 ml의 디메틸포름아미드로 희석하였다. 미리 제조한 2-브로모-1-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)에타논 (4.00 g, 0.01 mol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 베인펌프를 이용하여 용매를 증발 제거하였다. 50 ml의 크실렌을 첨가하고, 세슘 브로마이드를 프릿 상에서 여과하였다. 그 후, 암모늄 아세테이트 (15.4 g, 0.2 mol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 30분 동안 가열한 후, 빙냉수에 부었고 80 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 경사 분리한 후, 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시 키고, 용매를 증발 제거하였다. 수득한 오일을 이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. 반응 매질을 프릿 상에서 여과시키고, 15 ml의 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화하였다. 프릿 상에서 다시 여과시킨 후, 회수된 고체를 이소프로필 에테르, 이어서 이소펜탄으로 세정한 후, 진공하에 건조시켰다. 백색 분말을 17%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 150 내지 152℃.

실시예 2 : tert-부틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

이용된 실험 프로토콜은 실시예 1의 1.2 및 1.3 단계와 동일하고, Boc-이소니페코트산 (13.8 g, 0.06 mol)으로 중간체 1.1을 대체시켰다. 수득한 최종 생성물은 62% 수득률의 베이지색 분말이었다. 녹는점: 120-122℃.

실시예 3 : 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 히드로클로라이드

100 ml의 에틸 아세테이트 중 실시예 2의 화합물 (14.9 g, 0.037 mol)을 함유한 현탁액을 약 5℃까지 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 중 3N 염산 용액 100 ml를 이 온도에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 23℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 프릿 상에서 여과시킨 후, 에틸 아세테이트와 에테르로 세정하였다. 진공하에 건조시킨 후, 베이지색 분말을 100%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 260℃ 초과.

실시예 4 : 1-벤질-4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 (실시예 3에서 제조; 0.6 g, 0.0018 mol)을 20 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.6 ml, 0.0044 mol), 이어서 벤질 브로마이드 (90.3 ml, 0.0024 mol)를 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 제거하였다. 그 후, 50 ml의 물과 60 ml의 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 수득한 오일을 실리카 컬럼 (용리: CH₂Cl₂-MeOH/95-5) 상에서 정제하였다. 백색 분말을 14%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 110 내지 112℃.

실시예 5 : 1-(시클로헥실메틸)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 (실시예 1과 비슷한 작업 방법에 따라 제조; 0.1 g, 0.0004 mol)을 5 ml의 메탄올에 용해시켰다. 시클로헥산카르복스알데히드 (0.06 ml, 0.0005 mol)를 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (0.17 g, 0.0008 mol)를 첨가하였다. 이 온도에서 2일 동안 교반한 후, 약 10 ml의 물을 첨가하였다. 수성상을 20 ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 수득한 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 잔여 오일을 에테르를 사용하여 결정화하였다. 프릿 상에서 여과시킨 후, 결정을 에테르 및 이소펜탄으로 세척하였다. 베이지색 분말을 37%의 수득률로 수 득하였다. 녹는점: 220 내지 222℃.

실시예 6 : 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-부틸피페리딘-1-카르복스아미드

4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 (실시예 3에서 제조; 1.12 g, 0.003 mol)을 20 ml의 디클로로-1,2-에탄에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.84 ml, 0.006 mol), 이어서 n-부틸이소시아네이트 (0.34 ml, 0.003 mol)를 이 현탁액에 23℃에서 첨가하였다. 약 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 20 ml의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 프릿 상에서 여과한 후, 디클로로-1,2-에탄 및 에테르로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 백색 분말을 46%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 99 내지 100℃.

실시예 7 : 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-부틸피페리딘-1-카르보티오아미드

4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 (실시예 3에서 제조; 1.12 g, 0.003 mol)을 25 ml의 디클로로-1,2-에탄에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.84 ml, 0.006 mol), 이어서 n-부틸이소티오시아네이트 (0.38 ml, 0.003 mol)를 이 현탁액에 23℃에서 첨가하였다. 약 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 23℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 20 ml의 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 프릿 상에서 여과한 후, 디클로로-1,2-에탄 및 에테르로 세척하였다. 수득한 고체를 실리카 컬럼 (용리: CH₂Cl₂-에탄올: 90-10) 상에서 정제하였다. 백색 분말을 31%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 102 내지 103℃.

실시예 8 : 에틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트

4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드 (실시예 3에서 제조; 1.12 g, 0.003 mol)를 30 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.83 ml, 0.006 mol), 이어서 n-에틸 클로로포르메이트 (0.28 ml, 0.003 mol)을 이 현탁액에 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 트릴에틸아민 (0.42 ml, 0.003 mol), 이어서 20 ml의 물을 첨가하였다. 수성상을 20 ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고, 수득한 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 수득한 오일을 실리카 컬럼 (용리: 에틸 아세테이트-헵탄: 95-5) 상에서 정제하였다. 담황색 분말을 20%의 수득률로 수득하였다. 녹는점: 71-72℃.

실시예 9 : 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-펜타노일피페리딘

4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 하이드로클로라이드 (실시예 3에서 제조; 1.12 g, 0.003 mol)를 30 ml의 디클로로메탄에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.83 ml, 0.006 mol), 이어서 펜타노일 클로라이드 (0.36 ml, 0.003 mol)를 이 현탁액에 23℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (0.42 ml, 0.003 mol)을 첨가하였다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 20 ml의 물을 첨가하였다. 경사분리한 후, 수성상을 20 ml의 디클로로 메탄으로 두 번 추출하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회전 증발기를 이용하여 농축시켰다. 수득한 오일을 실리카 컬럼 (용리: 디클로로메탄/에탄올: 100 내지 95-5) 상에서 정제하였다. 녹는점: 215 내지 216℃.

실시예 10 내지 26의 화합물은 실시예 1 내지 9 또는 상기 "화학식 (1)의 화합물의 제조" 부분에 기재한 것과 비슷한 절차에 따라 수득하였다.

실시예 10 : tert -부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 180 내지 182℃

실시예 11 : 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. 녹는점: 260℃ 초과

실시예 12 : 1-벤질-4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

유리 염기. 녹는점: 110 내지 112℃

실시예 13 : 부틸 4-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 98 내지 100℃

실시예 14 : 1-벤질-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. MH+ = 336.2.

실시예 15 : 부틸 3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 96.5℃

실시예 16 : 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. 녹는점: 222 내지 223℃.

실시예 17 : 1-벤질-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

유리 염기. 녹는점: 181.6℃.

실시예 18 : 부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 157.4℃.

실시예 19 : 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-헥실피페리딘

유리 염기. 녹는점: 138 내지 139℃.

실시예 20 : 부틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 73 내지 74℃.

실시예 21 : 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. MH+ = 304.2.

실시예 22 : 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. 녹는점: 226 내지 227℃.

실시예 23 : 부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 166 내지 167℃.

실시예 24 : 부틸 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘 -1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 116 내지 117℃.

실시예 25 : 4-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘

하이드로클로라이드. 녹는점: 272 내지 273℃.

실시예 26 : 부틸 4-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

유리 염기. 녹는점: 48 내지 50℃.

본 발명의 생성물의 약리학적 연구

래트(rat) 대뇌피질의 나트륨 채널 상에서 결합 시험

본 실험은 브라운(Brown)의 문헌 [J. Neurosci. (1986), 6, 2064-2070]에 기재된 프로토콜에 따라 전압-의존 나트륨 채널상의 삼중수소화 바트라코톡신의 결합에 대한 화합물의 상호작용을 측정하는 것으로 이루어진다.

래트 대뇌피질의 균질액 제조

230 내지 250 g의 무게가 나가는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (Charles River, France)의 대뇌를 제거하고, 무게를 재고, 테플론 피스톤 (10회 스트로크)이 달린 포터 분쇄기를 이용하여 10용적의 단리 완충액 (수크로스 0.32 M, K₂HPO₄5 mM, pH 7.4)에서 균질화하였다. 우선, 균질액을 1000 g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 20000 g에서 15분 동안 원심 분리하였다. 펠렛을 분리 완충액에 녹이고 20000 g에서 15분 동안 원심분리하였다. 수득한 펠렛을 인큐베이션 완충액 (HEPES 50 mM, KCl 5.4 mM, MgSO₄ 0.8 mM, 글루코스 5.5 mM, 콜린 클로라이드 130 mM, pH 7.4)에 재현탁시킨 후, 분취하여 분석일까지 -80℃에 보관하였다. 최종 단백질 농도는 4 내지 8 mg/ml이었다. 단백질 분석은 BioRad (프랑스)에서 판매되는 키트를 이용하여 수행하였다.

삼중수소화 바트라코톡신의 결합 측정

결합 반응은 75 ㎍의 단백질을 함유하는 래트 피질의 균질액 100 ㎕을 5 nM (최종 농도)의 [³H]바트라코톡신-A 20-알파 벤조에이트 (37.5 Ci/mmol, NEN) 100 ㎕, 1 μM (최종 농도)의 테트로도톡신 및 40 ㎍/ml(최종 농도)의 전갈독액 200 ㎕와 함께 100㎕의 인큐베이션 완충액 단독하에 또는 다른 농도에서 시험할 생성물의 존재하에 25℃에서 1시간 30분 동안 인큐베이션하여 수행하였다. 비특이적 결합은 베라트리딘 300 μM의 존재하에 측정되었고, 이 비특이적 결합의 값을 모든 다른 값들로부터 제하였다. 그 후, 샘플을 0.1%의 폴리에틸렌 이민 (20 ㎕/웰)과 함께 인큐베이션시킨 유니필터 (Unifilter) GF/C 평판을 이용하는 브란델(Brandel) (Gaitherburg, Maryland, USA)을 이용하여 여과하고, 2 ml의 여과 완충액 (HEPES 5 mM, CaCl₂ 1.8 mM, MgSO₄ 0.8 mM, 콜린 클로라이드 130 mM, pH 7.4)으로 두 번 세정하였다. 20 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) 0 (등록상표)을 첨가한 후, 액상 신틸레이션 계수기 (Topcount, Packard)를 이용하여 방사능을 측정하였다. 두 번 측 정하였다. 결과는 대조군에 대한 삼중수소화 바트라코톡신의 특수 결합의 %로 표현하였다.

결과

상기에 기재한 실시예 1 내지 9, 12 내지 14, 17, 19 내지 24 및 26의 화합물은 모두 1 μM 이하의 IC₅₀을 나타내었다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
하기 화학식 I_m의 화합물 또는 화학식 I_m의 화합물의 제약상 허용가능한 염.

<화학식 I_m>

상기 식에서,

R¹은 아르알킬 또는 시클로알킬알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R¹은 -X-Y-R⁴ 라디칼 (식 중, -X-Y-는 -CO-, -CO-O-, -CO-NH- 또는 -CS-NH- 라디칼을 나타내고, R⁴는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타냄)을 나타내고;

R²는 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시 라디칼, NR⁵R⁶ 라디칼, 또는 페닐 라디칼 (상기 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐 원자 또는 알콕시에 의해 치환됨)에 의해 치환된 페닐 라디칼이고,

R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, R⁵ 및 R⁶는 이미 존재하는 질소 원자와 함께 추가의 일원이 -CH₂-, -O-, -S- 및 -NR⁸- 중에서 선택되는 5 내지 7원의 헤테로 고리를 형성하고,

R⁸은 독립적으로 수소 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼을 나타내고, 상기 아르알킬 또는 아릴 라디칼은 치환되지 않거나, 할로겐 원자 및 알킬, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼에 의해 아릴 라디칼 상에서 1회 내지 4회 치환되고,

R³는 수소 원자를 나타내고,

상기 정의에서,

각각의 알킬 또는 알콕시 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄이고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하고,

각각의 할로알킬 라디칼은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼이고,

각각의 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 및 페난트릴 라디칼로부터 선택되고,

각각의 시클로알킬 라디칼은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다.
- 부틸 4-[4-(4'-브로모-1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- tert-부틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 1-벤질-4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 1-(시클로헥실메틸)-4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-부틸피페리딘-1-카르복스아미드;

- 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-N-부틸피페리딘-1-카르보티오아미드;

- 에틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-펜타노일피페리딘;

- tert-부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 1-벤질-4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 부틸 4-[4-(4-tert-부틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 1-벤질-3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 부틸 3-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 1-벤질-2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 부틸 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]-1-헥실피페리딘;

- 부틸 4-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 부틸 2-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 부틸 3-[4-(1,1'-비페닐-4-일)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;

- 4-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘;

- 부틸 4-[4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트

로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
삭제
삭제
삭제
삭제