JPH0920664A - 麻薬拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（１）で表される化合物又はその
生理的に許容される塩を有効成分とする麻薬拮抗剤、及
び麻薬依存症予防・治療剤。 【化１】 （Ｒ¹ 及びＲ² は同一でも異なっていてもよく、それぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、Ｒ³ は水素原子、アルキル
基又はアシル基、Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基、アシル
基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていても
よいカルボキシル基、Ａｒはハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有して
いてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香
環基、ｍは１〜５の数、ｎは０〜５の数） 【効果】 コカイン等による麻薬依存症の予防及び治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は麻薬拮抗剤及び麻薬
依存症の予防・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】コカインをはじめとする麻薬はベトナム
戦争を契機に、今や世界中に広がっている。これらの麻
薬類は強い依存性を有するが故に、一度麻薬依存症にな
ると、その治療は極めて困難である。それ故、各国の多
大の麻薬取締の努力にも係わらず、益々広がる勢いが増
大している。

【０００３】かかる観点から、コカイン依存症治療用の
化合物の開発が試みられ、例えば、特表平４−５０４８
５９号公報に示される様な、神経レセプターに対して作
用のあるピペラジン誘導体に麻薬依存症治療作用がある
ことが見いだされて開発されている。しかし、このピペ
ラジン誘導体が薬効を発現する濃度では、他の薬効も強
く発現してしまい、当該他の薬効が副作用となってしま
う場合が少なくなかった。従って、麻薬レセプターに更
に強く作用する物質が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は強い麻薬拮抗
作用を有する麻薬依存症予防・治療剤を提供することを
目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
状況を踏まえ、各種化合物について、麻薬拮抗作用を指
標にスクリーニングを重ねた結果、後記一般式（１）で
表される化合物が強い麻薬拮抗作用を有し、麻薬依存症
の予防及び治療剤として有用であることを見いだし、発
明を完成させた。

【０００６】即ち、本発明は、一般式（１）で表される
化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする
麻薬拮抗剤を提供するものである。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、
Ｒ³ は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ⁴
は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニ
ル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を
示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ
基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基
から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェ
ニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍ
は１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示す）

【０００９】また、本発明は上記一般式（１）で表され
る化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分と
する麻薬依存症予防・治療剤を提供するものである。

【００１０】上記一般式（１）で示される化合物が、カ
ルシウム拮抗作用、ドーパミン再取り込み阻害作用、セ
ロトニン再取り込み阻害作用及び抗酸化作用を有してい
ることは知られているが、強い麻薬拮抗作用を有してい
ることは知られていなかった。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明で用いられる一般式（１）
で表される化合物において、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子又
はハロゲン原子を示すが、ここでハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が
挙げられる。

【００１２】Ｒ³ は水素原子、アルキル基又はアシル基
を示すが、ここでアルキル基としては炭素数１〜６の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、その具体例とし
てはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。またアシル基
としては、炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられ、
このうちホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基等が特に好ましい。

【００１３】Ｒ⁴ は水素原子、アルキル基、アシル基、
アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示すが、ここでアルキル基及びアシル
基としては前記Ｒ³ と同様のものが例示される。アルキ
ルスルホニル基としては、炭素数１〜６のアルキルスル
ホニル基が挙げられ、メチルスルホニル基、エチルスル
ホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホ
ニル基等が挙げられる。またエステル化されていてもよ
いカルボキシル基としては、カルボキシル基又はＣ_1-6
アルコキシカルボニル基が挙げられる。ここでＣ_1-6ア
ルコキシルカルボニル基としてはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基等が挙げられる。

【００１４】Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水
酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい
フェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示す
が、ここでフェニル基に置換していてもよいハロゲン原
子としては前記Ｒ¹ と同様のものが挙げられる。またア
ルキル基としては前記Ｒ³ と同様のものが挙げられる。
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が
挙げられ、このうちメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基等がより好ましい。また、
アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミ
ノ基が挙げられ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ
−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等がより好
ましい。窒素を含有する単環の複素芳香環基としては、
ピリジル、ピリミジニル等が挙げられるが、ピリジル基
が特に好ましい。

【００１５】また、ｍは１〜５が好ましく、ｎは０〜４
が好ましい。

【００１６】本発明の有効成分である一般式（１）で表
される化合物は例えばＷＯ９２／０５１６５に記載の方
法により製造することができる。

【００１７】化合物（１）の性状は置換基の種類と数に
より異なるが、無色から淡黄色の液体、アモルファス又
は固体であり、概ね水に溶け難く、メタノール、クロロ
ホルム、ベンゼン等の有機溶媒に溶け易い。化合物
（１）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結
晶等の通常の方法により容易に精製できる。

【００１８】化合物（１）は有機溶媒中、酸と混合する
こと等により、塩とすることができる。この場合、酸と
しては、その塩が生理的に許容されるものであれば特段
の限定は受けず、例えば、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸等の
鉱酸；クエン酸、蓚酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸等の有機酸などが例示でき
る。これらの内最も好ましいものは、取扱い、経済性、
物性の点からマレイン酸又は塩酸である。

【００１９】この様にして得られる化合物（１）の塩
は、概ね白色、淡黄色ないしは淡青色の固体であり、化
合物（１）に比して、水溶性、安定性ともに向上したも
のである。

【００２０】本発明に用いられる化合物（１）として
は、次に示す表１〜表５に記載された化合物１〜化合物
２５が例示できる。

【００２１】

【表１】

【００２２】

【表２】

【００２３】

【表３】

【００２４】

【表４】

【００２５】

【表５】

【００２６】化合物（１）は、麻薬に拮抗して麻薬レセ
プターに強く結合し、麻薬が麻薬レセプターに結合する
ことを阻害する。勿論、化合物（１）に麻薬の様な作用
は認められない。従って、化合物（１）は麻薬拮抗剤及
び麻薬依存症予防・治療剤として有用である。本発明の
医薬が有効な麻薬は、コカイン、アンフェタミン及びフ
ェンシクリジンであり、中でもコカインに対する作用が
最も期待できる。その強さは後記実施例に示すが如く、
非常に強い。

【００２７】化合物（１）の安全性は、ＷＯ９２／０５
１６５に記載された通り、何れもマウスに於けるＬＤ₅₀
値が１０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、安全性に優れたも
のでる。

【００２８】本発明の医薬は、化合物（１）又はその塩
を有効成分とするものであるが、この化合物以外に、製
剤上、一般的に用いられる任意成分を含有させることが
できる。この様な任意成分としては、例えば、賦形剤、
増量剤、結合剤、被覆剤、糖衣剤、安定剤、崩壊剤、着
色剤、滑沢剤、ｐＨ調製剤、可溶化剤、分散剤、増粘
剤、等張剤、油剤、ワックス等が例示できる。本発明の
医薬はこれら化合物（１）又はその生理的に許容される
塩から選ばれる１種以上と製剤上の任意成分を常法に従
って製剤化することにより得られる。

【００２９】本発明の医薬製剤の種類は、法的に許容さ
れているものであれば特段の限定はされず、例えば、通
常若しくは徐放の経口投与剤、経皮吸収製剤、経鼻剤、
経直腸投与剤、点滴或いはボーラスの注射剤などが例示
できるが、好ましいのは、経口投与剤、注射剤又は経鼻
剤である。適当な投与量としては、症状、年齢、体型等
の患者特性により異なるが、成人１人１日当たり化合物
にして、経口投与に於いては、１０〜１０００ｍｇが適
当であり、非経口投与に於いては、１〜５００ｍｇが適
当である。投与は一日数回に分けて行うのが、血中濃度
が維持できるので好ましい。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明について更に詳
しく説明するが、本発明がこれら実施例に何等限定を受
けないことは言うまでもない。

【００３１】実施例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏに於けるコカイン誘導体の結合阻害作
用 ウィスター系雄性ラットを断頭し、線条体を速やかに摘
出し、湿重量を測定し、組織をポリトロンを用いて、氷
冷下にて１０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸バッファー
（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、得られたホモジネー
トを遠心分離し（３８７００Ｇ、２０分、４℃）、得ら
れた沈渣を元の組織重量の４０倍量の５０ｍＭのトリス
塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー（ｐＨ７．
４）に懸濁した。

【００３２】５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナ
トリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した粗膜標本
とコカインの誘導体である、〔³Ｈ〕ＷＩＮ３５，４２
８（リサーチバイオケミカルズ社製，最終濃度：０．５
ｎＭ）及び試験薬物（最終濃度：１×１０^-10〜１×１
０^-5Ｍ）をインキュベーションチューブに入れ、氷冷下
（０〜４℃）で２時間反応させた。反応停止は予め０．
１％ＢＳＡ溶液に少なくとも４０分間浸したグラスフィ
ルター（ワットマン社製ＧＦ／Ｂ）にセルハーベスター
を用いて吸引濾過し、５ｍｌの５０ｍＭのトリス塩酸バ
ッファー（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターと
１０ｍｌのアクアゾール２（デュポンＮＥＭ社製）をバ
イアル瓶に入れ、一晩放置した後、液体シンチレーショ
ンカウンターにて放射活性を測定した。非特異的結合量
は１０μＭ（最終濃度）のＷＩＮ３５，０６５−２（リ
サーチバイオケミカルズ社製，コカイン誘導体）存在下
で得られる結合量を測定した。特異的結合量は、総結合
量から非特異的結合量を減ずることによって求め、５０
％阻害濃度はヒルプロットより算出した。結果を表６に
示す。また、陽性対照としては現在コカインの治療薬と
して開発が進められているＧＢＲ１２９０９（リサーチ
バイオケミカルズ社製）を用いた。

【００３３】

【表６】

【００３４】この表より、化合物（１）の多くはＧＢＲ
１２９０９よりも強い結合阻害作用を有しており、化合
物（１）は今までにない強度の結合阻害作用を有してい
ることが判る。また、本実験に於いては、化合物（１）
とコカイン誘導体の平衡系であり、且つコカイン誘導体
がレセプターに結合すると脱離し難いことを勘案する
と、この平衡系に於いて、化合物（１）がレセプターと
コカイン誘導体との結合を切って、レセプターに結合し
ていることが推測できる。即ち、化合物（１）が麻薬患
者の治療に有益であることをこの結果は示している。

【００３５】実施例２ ｅｘ ｖｉｖｏに於ける結合阻害作用 ウィスター系雄性ラットに化合物１５を３０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内投与し、投与３０分後にラットを断頭し、線条体
を速やかに摘出し、湿重量を測定し組織をポリトロンを
用いて、氷冷下にて１０倍量の５０ｍＭのトリス塩酸バ
ッファー（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、得られたホ
モジネートを遠心分離し（２００００Ｇ、２０分、４
℃）、得られた沈渣を元の組織重量の２０倍量の５０ｍ
Ｍのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナトリウムバッファー
（ｐＨ７．４）に懸濁した。

【００３６】５０ｍＭのトリス塩酸、１００ｍＭ塩化ナ
トリウムバッファー（ｐＨ７．４）に懸濁した粗膜標本
とコカインの誘導体である〔³Ｈ〕ＷＩＮ３５，４２８
（リサーチバイオケミカルズ社製，最終濃度：０．５ｎ
Ｍ）をインキュベーションチューブに入れ、氷冷下（０
〜４℃）で２時間反応させた。反応停止は予め０．１％
ＢＳＡ溶液に少なくとも４０分以上浸したグラスフィル
ター（ワットマン社製ＧＦ／Ｂ）にセルハーベスターを
用いて吸引濾過し５ｍｌの５０ｍＭのトリス塩酸バッフ
ァー（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。フィルターと１０
ｍｌのアクアゾール２（デュポンＮＥＭ社製）をバイア
ル瓶に入れ、一晩放置した後、液体シンチレーションカ
ウンターにて放射活性を測定した。非特異的結合量は１
０μＭ（最終濃度）のＷＩＮ３５，０６５−２（リサー
チバイオケミカルズ社製，コカイン誘導体）存在下で得
られる結合量を測定した。特異的結合量は、総結合量か
ら非特異的結合量を減ずることにより求めた。尚、コン
トロールは化合物の代わりに生理食塩水のみを腹腔内に
投与した。結果は、生理食塩水投与群の結合阻害率が０
％だったのに対して、化合物１５投与群の結合阻害率は
８６．１％であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏ同様ｅｘ ｖｉｖ
ｏに於いても同様に優れたコカインに対する結合阻害作
用が認められた。更に、本実験に於いては、化合物
（１）を前投与しているので、これより化合物（１）が
麻薬依存症予防薬としても使用できることが明らかであ
る。

【００３７】実施例３〜４（製剤例） 下記処方成分をグラッド造粒装置に秤込み、低速で混合
した後、徐々に５倍量の５０％エタノール水溶液を噴霧
し、高速で造粒し、４８時間４０℃で送風乾燥し、篩過
して顆粒剤を得た。

【００３８】

【表７】 （成分） （重量部） 結晶セルロース ３８ 乳糖 ４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ 化合物１の塩酸塩 １０ アウミニウムステアレート ２

【００３９】

【表８】 （成分） （重量部） 結晶セルロース ３８ 乳糖 ４０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ 化合物２の蓚酸塩 ５ 化合物３のクエン酸塩 ５ アウミニウムステアレート ２

【００４０】実施例５（製剤例） 下記処方成分を８０℃で加熱溶解し、型に詰めて冷却し
型から外し、坐剤を得た。

【表９】 （成分） （重量部） ワセリン ２０ サポジトリベースＧ ７０ 化合物４ １０

【００４１】実施例６（製剤例） 化合物１の１ｇを１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と１００ｍｌのジエチルエーテルで液液抽出し、
エーテル層を採り、水洗後溶媒を溜去し、化合物１のフ
リー体を得た。このうち１００ｍｇを２０ｍｌの容積を
持つエアゾール缶に秤り込み、ノズルを付けて封じ、フ
ロンガスを注入して経鼻剤を得た。

【００４２】実施例７（製剤例） 下記処方成分をニーダーで加熱、混練り、冷却し経皮吸
収製剤を得た。

【表１０】 （成分） （重量部） ワセリン ８０ 流動パラフィン ９ フォスファチジルコリン １ 化合物６ １０

【００４３】

【発明の効果】本発明の麻薬拮抗剤は麻薬拮抗作用が強
いので、コカイン等による麻薬依存症の予防及び治療に
大変有益である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）で表される化合物又はその
   生理的に許容される塩を有効成分とする麻薬拮抗剤。 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一でも異なっていてもよく、
   それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ³ は水素原
   子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ⁴ は水素原子、
   アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエス
   テル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒは
   ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、
   アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１
   〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を
   含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数
   を、ｎは０〜５の数を示す）
2. 【請求項２】 麻薬がコカイン及び／又はその類縁体か
   ら選ばれる１種以上である請求項１記載の麻薬拮抗剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物又はその生理的に
   許容される塩を有効成分とする麻薬依存症予防・治療
   剤。
4. 【請求項４】 麻薬依存症がコカイン及び／又はコカイ
   ンの類縁体依存症である請求項３記載の麻薬依存症予防
   ・治療剤。