RU2075478C1 - 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль - Google Patents
2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2075478C1 RU2075478C1 RU92004429/04A RU92004429A RU2075478C1 RU 2075478 C1 RU2075478 C1 RU 2075478C1 RU 92004429/04 A RU92004429/04 A RU 92004429/04A RU 92004429 A RU92004429 A RU 92004429A RU 2075478 C1 RU2075478 C1 RU 2075478C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- pyridine
- fluorophenyl
- piperazinyl
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- PWYYKWZKLRXRSM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC2=C1CCCCCC2 PWYYKWZKLRXRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 abstract 1
- -1 1-piperazinyl Chemical group 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNKDSWZTOGFUER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound CC1=CC(C(O)CO)=CC=C1O LNKDSWZTOGFUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRGMBZXUOBGZMM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylphenyl)methyl]-4-(4-phenylpyridin-2-yl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CCN(C=2N=CC=C(C=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 BRGMBZXUOBGZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TULBDJVBFLZTMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-fluorophenyl)-6-methylpyridin-2-yl]-4-phenylpiperazine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C(C)=NC(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 TULBDJVBFLZTMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLSSWOGFAAOHGT-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-6-methylpyridin-2-yl]-4-phenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=NC(C)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 OLSSWOGFAAOHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBPUFOEUCRBDM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC2=C1CCCC2 BTBPUFOEUCRBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CCO KIZQNNOULOCVDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBYGRUWZLMEUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(=O)NC2=C1CCCC2 SBYGRUWZLMEUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRCKJADNRBXLB-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C=1C(C)=NC(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 BMRCKJADNRBXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORXGMHCFCGLEE-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2CCCCC=2NC(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 LORXGMHCFCGLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTHYVKYRPGSET-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CC=C1c1cc(-c(cc2)ccc2F)c(CCCCCC2)c2c1 Chemical compound CN(CC1)CC=C1c1cc(-c(cc2)ccc2F)c(CCCCCC2)c2c1 JFTHYVKYRPGSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000690623 Doras Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N benzoylacetonitrile Chemical compound N#CCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZJRCIQAMTAINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FCRIOPQKJNGNNX-UHFFFAOYSA-N formic acid;propan-2-one Chemical compound OC=O.CC(C)=O FCRIOPQKJNGNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004050 homopiperazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002871 norepinephrines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N phenylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)C1=CC=CC=C1 MLCHBQKMVKNBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000003196 psychodysleptic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: использование в медицине. Продукт: 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта /в/ пиридин формулы (I), приведенной в формуле изобретения, или его кислотно-активная соль, полезные в качестве психотропных агентов. Выход 25%, т.пл. 123 - 124oC. Дималеат, т. пл. 165 - 167oC /этанол/. Дигидрохлорид, т.пл. 215 - 222oC /ацетон/. Фумарат, т. пл. 228 - 230oC /этанол/. Цитрат, т.пл. 184 - 187oC /этанол/. Реагент 1: 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта /в/ пиридин. Реагент 2: N-этилпиперазин. Условия: в присутствии иодида калия при 170oC. 1 з. п. ф-лы, 7 табл.
Description
Данное изобретение относится к новым производным 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина, имеющим психотропную активность.
До настоящего времени были известны некоторые производные 2-(1-пиперазинил)-4-арилпиридина и родственные соединения, которые обладают фармакологической активностью. Например, пат. США N 4469696, первая публикация Японии (Kokai) N 58-963 раскрывает производные 2-(1-пиперазинил)-4-арилпиридина, однако соединения, раскрытые в нем, являются соединениями, имеющими арильную группу или группу 2-фурил в положении 5 пиридинового кольца, структура которого полностью отличается от структуры соединений данного изобретения. Кроме того, фармакологическая активность этих соединений, раскрытая в вышеупомянутой ссылке, заключается в ингибирующем действии по отношению к абсорбции липида, которая также полностью отличается от фармакологической активности соединений данного изобретения. Из экспериментов, проведенных данными авторами, ясно, что 4,5-бис-(4-фторфенил)-6-метил-2-(4-фенил-1- пиперазинил)пиридин, раскрытый в упомянутом выше пат. США, не показывает никакой психотропной активности, т.е. он не оказывает ингибирующего действия на рвоту, вызываемую апоморфином, что может быть показателем для акти-психотического лекарственного препарата, и не проявляет свойств связывания с рецепторами допамина (D2) и серотонина (S2).
Кроме того, сообщалось, что производное пиридина, имеющее пиперазинильную группу и фенильную группу соответственно в 2-положении и 4-положении пиридинового кольца 2-[4-(4-метил-бензил)-1-пиперазинил]-4-фенилпиридин обладает слабой активностью в качестве лекарственного препарата против психоза или нейтролептического лекарственного препарата [см. Пат. США N 4831034, первая публикация Японии (Kokai) N 63-48267] Однако структура этого соединения очевидно отличается от структуры соединений данного изобретения в том, что она не образует сконденсированного кольца между 5- и 6-положениями пиридинового кольца.
Настоящие изобретатели провели обширный поиск соединений, имеющих активность в отношении центральной нервной системы, и нашли, что новые производные 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина формулы (I), раскрытые здесь ниже, имеют превосходную психотропную активность и полезны в качестве лекарственного препарата против психоза или лекарственного препарата, подавляющего страх.
Новые производные 2-(1-пиперазинил)-4-фенилциклоалканпиридина или их кислотно-аддитивные соли данного изобретения имеют следующую формулу (I):
2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта [в] пиридин.
2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта [в] пиридин.
Соль соединения формулы (I) включает соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфонат, фосфат и т.д.) и соли органических кислот (например, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, тартрат, лактат, бензоат, метансульфонат и т.д.). Кроме того, эти соли могут необязательно присутствовать в форме гидрата, и, следовательно, соединения данного изобретения включают также эти гидратные соединения.
Соединения данного изобретения могут быть приготовлены, например, следующим способом.
Соединения формулы (I) получают взаимодействием соединения формулы (II)
где X удаляемые атом или группа,
с N-этилпиперазином.
где X удаляемые атом или группа,
с N-этилпиперазином.
Удаляемый атом или группа Х в формуле (II) обозначает любой атом или группу, которые могут отщепляться в условиях реакции в форме HX с атомом водорода, связанным с атомом азота в 4-положении 1-замещенных пиперазинов или гомопиперазинов.
Примерами отщепляющегося атома или группы являются атомы галогена, нижние алкилтио группы (например, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и т. д. ), арилсульфонилокси группы (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и т. д.) и алкилсульфонилокси группы (например, метансульфонилокси и т.д.).
Взаимодействие соединения формулы (II) с N-этилпиперазином проводят в подходящем растворителе или без использования какого-либо растворителя при атмосферном давлении или под давлением выше атмосферного. Подходящими примерами растворителя являются ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол и т.д.), кетоны (например, метилэтилкетон и т.д.), эфиры (например, диоксан, диглим и т.д.), спирты (например, этанол, изопропиловый спирт, бутанол и т. д. ), N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основных веществ. Подходящими примерами основного вещества являются карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.), кислые карбонаты щелочных металлов (например, кислый карбонат натрия, кислый карбонат калия и т.д.), третичные амины (например, триэтиламин и т.д. и вместо основного вещества может быть использовано избыточное количество N-этилпиперазина). Когда N-этилпиперазин используется в форме гидрата, может быть использован гидрат. Температура реакции обычно лежит в области от 40 до 200oC. Исходное соединение (II) может быть получено по методике, описанной в ссылочных примерах с 1 по 4, приведенных здесь ниже, или по аналогичному способу.
Соединения формулы (I), полученные вышеупомянутым способом, могут быть выделены из реакционной смеси и очищены стандартным способом.
Соединения формулы (I) данного изобретения получают в форме свободного основания или соли, или гидрата в зависимости от типа исходного соединения, типов реакции, условий реакции и тому подобное. Когда соединения получают в форме соли, они могут быть превращены в соответствующие свободные основания стандартным способом, например путем их обработки основным веществом, таким как гидроксид щелочного металла. Кроме того, когда соединения получают в форме свободного основания, они могут быть превращены в соответствующую соль стандартным способом, например обработкой их различными кислотами.
Соединения формулы (I) данного изобретения проявляют ингибирующее действие на исследовательскую активность, антагонистическое действие на рвоту, вызываемую апоморфином, способность к связыванию с рецепторами допамина (S2) и серотонина (D2), эффект увеличения концентрации моноаминовых метаболитов головного мозга и почти отсутствие токсичности. Таким образом, соединения данного изобретения являются полезными в качестве лекарственного препарата против психоза (нейролептик) или лекарственного препарата против страха (ксиолитик).
Фармакологические активности соединений данного изобретения иллюстрируются следующими экспериментами.
В экспериментах в качестве сравнительных соединений используют три соединения, раскрытые в вышеупомянутом пат. США N 4469696.
Соединение А (раскрытое в примере 4 указанного патента):
4,5-бис-(4-фторфенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.
4,5-бис-(4-фторфенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.
Соединение В (раскрытое в примере 1):
4,5-бис-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.
4,5-бис-(4-метоксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин.
Соединение С (раскрытое в примере 2):
4,5-бис-(-4-гидроксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин
и одно соединение (Соединение Д), раскрытое в патенте США N 4831034, а именно 2-[4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил]-4-фенилпиридин.
4,5-бис-(-4-гидроксифенил)-6-метил-2-(4-фенилпиперазино)пиридин
и одно соединение (Соединение Д), раскрытое в патенте США N 4831034, а именно 2-[4-(4-метилбензил)-1-пиперазинил]-4-фенилпиридин.
Эксперимент 1.
Ингибирующее действие на исследовательскую активность.
Используют группу из 5 самцов (Std-ddy штамм, 20 25 г). Через два часа после орального применения испытываемого соединения (10 мг/кг) мышей помещают индивидуально в бокс для испытания (23 х 35 х 30 см) для измерения Animex активности (Farad Co). Немедленно после этого начинают подсчет активности и продолжают в течение трех минут. Средние результаты подсчета группы, обработанной соединением, сравнивают со средними значениями соответствующей контрольной (недозированной) группы, и вычисляют процент ингибирования. Результаты представлены в таблице 1.
Эксперимент 2.
Антагонистическое действие на рвоту, вызванную апоморфином.
Группу из 3 4 собак (Beagle, 8 15 кг) используют для изучения действия испытываемых соединений на рвоту, вызываемую апоморфином, известное испытание для оценки нейролептических лекарственных препаратов.
Каждой собаке вводят подкожно инъекцию гидрохлорида апоморфина (0,3 мг/кг) через два часа после обработки опытными соединениями. Затем в течение одного часа подсчитывают частоту оральной рвоты. Средние значения подсчета группы, обработанной соединением, сравнивают со средним значением соответствующей контрольной (недозированной) группы и подсчитывают процент ингибирования. Результаты представлены в таблице 2.
Эксперимент 3.
Способность к связыванию in vitro с рецепторами допамина (D2), серотонина (S1, S2) и адреналина (α1).
Испытания по связыванию рецепторов допамина (D2), серотонина (S1, S2) и адреналина (α1) проводят согласно методам 1. Creese et al. [Fur. J. Pharmacol. 46, 377 (1977)] S.J. Peroutka et al. [Mol. Pharmacol. 16, 687 (1979)] J.E. Leusen et al. [Mol. Pharmacol. 21, 301 (1982)] и D.C.U' Prichard et al. [Mol. Pharmacol. 13, 454 (1977)] соответственно.
Неочищенные синаптосомные фракции получают из некоторых областей головного мозга крыс в качестве рецепторных источников. Используемыми радиоактивными лигандами являлись /3H/ спиперон (D2), /3H/ серотонин (S1), /3H/ кетансерин (S2) и /3H/ WB 4101 (α1). Испытание по связыванию проводят инкубированием определенных количеств синаптосомной фракции в буферном растворе (конечный объем 1 мл), содержащем /3H/ меченый лиганд и испытываемое соединение. Испытание заканчивают быстрой фильтрацией через стеклянные волоконные фильтры Wnatman GF/B, связанные с ячейкой сборником (Brandel), и подсчитывают радиоактивность на фильтрах с помощью сцинтилляционного счетчика Packard Triscarb. Специфическое связывание рассчитывают как разницу между количествами радиоактивности в присутствии и отсутствии намеченного линагда /спиперон (D2), серотонин (S1), метисергид (S2) и празозин (α1)/. Значение IC50 испытываемых соединений (концентрация, вызывающая 50% ингибирование /3H/ специфического связывания /3H/ лиганда) определяют с помощью пробит анализа. Результаты представлены в таблице 3.
Эксперимент 4.
Эффект увеличения концентрации моноаминовых метаболитов головного мозга.
Группу из 5 самцов (Std-ddy 25 30 г) используют для изучения действия соединений на концентрацию моноаминовых метаболитов головного мозга. Обычно полагают, что увеличение каждого моноамина вызывается, главным образом, благодаря блокаде каждого моноаминового рецептора.
Мышей убивают путем декапитации через 2 часа после обработки испытываемыми соединениями. Головной мозг быстро вынимают, гомогенизируют в 1 н. (норм. ) растворе смеси муравьиная кислота ацетон и центрифугируют в центрифуге с охлаждением. Плавающий сверху слой (супернатант) испаряют продуванием N2 газа. Затем остаток снова растворяют в 0,01 норм. уксусной кислоте и используют для определения концентрации допаминовых метаболитов, 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты ДОРАС и гомованилиновой кислоты HVA, норэпинефриновых метаболитов, 3-метил-4-гидроксифенилэтилен гликоля (MOPEG), и концентраций серотониновых метаболитов, 5-гидроксииндол-3-уксусной кислоты (5-HIAA) методом ВЭЖХ с электрохимическим определением. Действие испытываемых соединений на концентрацию каждого моноаминового метаболита показано как контроля (уровень недозированных животных 100) в таблице 4.
Эксперимент 5.
Острая токсичность.
Используют группу из 5 самцов мышей (Std-ddy, 25 30 г). Опытное (испытываемое) соединение вводят орально испытываемому животному в форме 0,5% раствора или суспензии трагаканта, и в течение 7 дней после введения опытного соединения наблюдают летальность животных. Результаты приведены в таблице 5.
Соединения данного изобретения могут быть введены либо оральным способом, парентеральным способом или интраректальным способом, но предпочтительно оральным способом. Доза соединений может варьироваться в зависимости от вида соединений, способов введения, тяжести заболевания и возраста пациентов, но обычно находится в пределах от 0,01 до 50 мг/кг/день, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг/день.
Соединения данного изобретения обычно применяют в форме стандартной фармацевтической рецептуры в смеси со стандартным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель включает стандартные фармацевтически приемлемые носители или разбавители, которые не должны взаимодействовать с соединениями данного изобретения.
Подходящими примерами носителей или разбавителя являются лактоза, глюкоза, маннит, сорбит, декстрин, циклодекстрин, крахмал, сахароза, алюминат метасиликата магния, синтетический силикат алюминия, кристаллическая целлюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропил-крахмал, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза, ионообменная смола, метилцеллюлоза, желатин, аравийская камедь, пуллулан, гидроксипропил-целлюлоза, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметил целлюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, рыхлый кремневый ангидрид, стеарат магния, тальк, трагакант, бентонит, веегум, карбоксивиниловый полимер, оксид титана, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, глицерин, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, безводный ланолин, глицерожелатин, полисорбат, макрогол, растительное масло, воск, пропиленгликоль, вода и тому подобное.
Фармацевтический препарат включает таблетки, капсулы, гранулы, тонкие гранулы, порошки, сиропы, суспензии, инъекции, суппозитории и тому подобное. Эти препараты могут быть получены стандартным способом. Жидкие препараты могут быть в форме такой, что они растворяются или суспендируются в воде или любой другой стандартной среде при использовании. Таблетки, гранулы и тонкие гранулы могут быть покрыты стандартным покрывающим агентом. Инъекции обычно получают растворением соединения данного изобретения в воде, но иногда в физиологическом растворе соли или растворе глюкозы, который необязательно объединяют с буферным раствором или консервирующим агентом. Фармацевтические препараты могут также содержать другие фармацевтически активные соединения.
Данное изобретение иллюстрируется следующими ссылочными примерами, примерами и препаратами, но не должно пониматься как ограниченное ими. Соединения идентифицируют элементным анализом, масс-спектром, ИК-спектром, УФ-спектром, ЯМР-спектром и т.п.
В ссылочных примерах и примерах иногда используются следующие сокращения:
этанол,
IP: изопропиловый спирт.
этанол,
IP: изопропиловый спирт.
Кроме того, растворитель, показанный в скобках, в отношении точки плавления в приведенных ниже примерах означает растворитель для перекристаллизации.
Ссылочный пример 1.
Получение 4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-2 (IH)хинолинона.
Смесь бензоилацетонитрила (25 г), циклогексанона (25 г) и 75% полифосфорной кислоты (250 г) перемешивают при 50oC в течение 30 минут и далее при 110oC в течение 1,5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и туда добавляют диэтиловый эфир (300 мл). Смесь перемешивают и высадившиеся кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы перекристаллизуют из смеси N,N-диметилформамид-этанол, получая желаемое соединение (27 г), т.пл. 285 288oC.
Ссылочный пример 2.
Тем же самым способом, как описано в ссылочном примере 1, за исключением того, что используют соответствующие исходные материалы, получают соединение, показанное в таблице 6.
Ссылочный пример 3.
Получение 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.
Смесь 4-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-(2H)-хинолинона (18,7 г) и дихлорида фенилфосфиновой кислоты (29 мл) перемешивают при 170oC в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь растворяют в хлороформе (200 мл) и смесь по каплям добавляют в ледяную воду при перемешивании на протяжении периода около 30 минут. Смесь подщелачивают путем добавления по каплям концентрированного водного аммиака. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси изопропанол-петролейный эфир, получая желаемый продукт (15,1 г), т. пл. 111 112oC.
Ссылочный пример 4.
Тем же самым способом, что описан в ссылочном примере 3, за исключением того, что используют соответствующие исходные материалы, получают соединение, представленное в таблице 7.
Пример 1.
Получение 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроцикло- окта /в/ пиридина.
Смесь 2-хлор-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта /в/ пиридина (2,0 г), N-этилпиперазина (2,4 г), иодида калия (1,1 г) перемешивают при 170oC в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь растворяют в этилацетате и воде. Органический слой промывают водой и экстрагируют 5% соляной кислотой. Экстракт подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении.
(а) Остаток перекристаллизуют из ацетонитрила, получая желаемый продукт (1,2 г), т.пл. 123 124oC.
Этот продукт, полученный по вышеупомянутому (а), превращают в следующую его соль обработкой продукта различными кислотами.
(в) Дималеат, т.пл. 165 167oC (этанол).
(с) Дигидрохлорид. 1/2 гидрат, т.пл. 215 222oC (ацетон).
(d) Фумарат, т.пл. 228 230oC (этанол).
(е) Цитрат, т.пл. 184 187oC (этанол).
Claims (2)
1. 2-(4-Этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10 -гексагидроциклоокта(в)пиридин, представленный формулой
или его кислотно-аддитивная соль.
или его кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение по п.1, обладающее психотропной активностью.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52544/89 | 1989-03-03 | ||
| JP5254489 | 1989-03-03 | ||
| JP52544/1989 | 1989-03-03 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU4743292 Division |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92004429A RU92004429A (ru) | 1995-08-20 |
| RU2075478C1 true RU2075478C1 (ru) | 1997-03-20 |
Family
ID=12917732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU92004429/04A RU2075478C1 (ru) | 1989-03-03 | 1992-11-12 | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5021421A (ru) |
| EP (1) | EP0385237B1 (ru) |
| KR (1) | KR0149649B1 (ru) |
| AT (1) | ATE107922T1 (ru) |
| AU (1) | AU623981B2 (ru) |
| CA (1) | CA2011346C (ru) |
| DD (1) | DD292909A5 (ru) |
| DE (1) | DE69010232T2 (ru) |
| DK (1) | DK0385237T3 (ru) |
| ES (1) | ES2058630T3 (ru) |
| FI (1) | FI94413C (ru) |
| HU (1) | HU204810B (ru) |
| NO (1) | NO177095C (ru) |
| RU (1) | RU2075478C1 (ru) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041443A (en) * | 1989-02-21 | 1991-08-20 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof |
| DK0706796T3 (da) * | 1993-06-25 | 2001-03-26 | Pola Chem Ind Inc | Dopamingenoptagelsesinhibitorer til behandling af parkinsonisme |
| CA2144669A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
| US6458789B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-10-01 | Lion Bioscience Ag | 2-aminopyridine derivatives and combinatorial libraries thereof |
| PL372390A1 (en) * | 2002-02-05 | 2005-07-25 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| AP2007004144A0 (en) | 2005-03-31 | 2007-08-31 | Pfizer Prod Inc | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
| MX2007015675A (es) | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
| CA2653062A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Transtech Pharma, Inc. | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament |
| BRPI0711370A2 (pt) | 2006-05-29 | 2011-11-01 | High Point Pharmaceuticals Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)pi ridazina e seus sais e solvatos e seu uso como antagonista receptor h3 de histamina |
| CN101500570B (zh) * | 2006-06-09 | 2012-07-04 | 大日本住友制药株式会社 | 贴剂 |
| ATE477252T1 (de) * | 2006-07-14 | 2010-08-15 | Merck Sharp & Dohme | Substituierte diazepane als antagonisten an orexinrezeptoren |
| EP2578216A1 (en) | 2006-11-22 | 2013-04-10 | Seaside Therapeutics, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| CN101531634B (zh) * | 2008-03-10 | 2013-09-18 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的布南色林及其制备方法 |
| CN101530412A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种布南色林的药物组合物及其制备方法 |
| CN101747272B (zh) * | 2008-12-02 | 2012-11-28 | 浙江华海药业股份有限公司 | 布南色林晶型b及其制备方法 |
| CN101747273B (zh) * | 2008-12-02 | 2012-03-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 布南色林中间体的制备方法 |
| AU2010223919B2 (en) | 2009-03-13 | 2016-03-31 | Les Laboratoires Servier | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
| MX2012000256A (es) | 2009-06-29 | 2012-04-19 | Agios Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapeuticos y composiciones. |
| CN101619039B (zh) * | 2009-06-30 | 2011-04-13 | 严洁 | 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物 |
| EP2525790B1 (en) | 2009-10-21 | 2020-05-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders |
| EP3064595B1 (en) | 2009-10-21 | 2019-02-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods for cell-proliferation-related disorders |
| BR112013002280A2 (pt) | 2010-08-10 | 2016-05-24 | Lupin Ltd | composições farmacêuticas orais de liberação controlada compreendendo blonanseina |
| CN102372673B (zh) * | 2010-08-27 | 2014-04-09 | 天津市医药集团技术发展有限公司 | 布南色林结晶及其制备方法 |
| CN102093289B (zh) * | 2010-10-29 | 2012-12-19 | 常州华生制药有限公司 | 布南色林中间体的制备方法 |
| CN102030707A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-04-27 | 深圳万和制药有限公司 | 布南色林中间体的制备方法 |
| PT3406251T (pt) | 2011-05-03 | 2024-01-24 | Agios Pharmaceuticals Inc | Ativadores da piruvato-cinase para utilização em terapia |
| CN102827170A (zh) * | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
| CN102827073A (zh) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | 安吉奥斯医药品有限公司 | 治疗活性组合物和它们的使用方法 |
| AU2013207289B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-09-21 | Les Laboratoires Servier | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US9474779B2 (en) | 2012-01-19 | 2016-10-25 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compositions and their methods of use |
| EP2906212A4 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-08 | Agios Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS |
| WO2015003355A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| US9579324B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-02-28 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| WO2015003360A2 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| WO2015006591A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer |
| US20150031627A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Therapeutically active compounds and their methods of use |
| KR102400737B1 (ko) | 2014-03-14 | 2022-05-20 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물 |
| CN104311487B (zh) * | 2014-09-22 | 2016-08-24 | 江苏正大丰海制药有限公司 | 一种布南色林晶型及其制备方法 |
| US11234976B2 (en) | 2015-06-11 | 2022-02-01 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using pyruvate kinase activators |
| KR102699521B1 (ko) | 2015-10-15 | 2024-08-26 | 르 라보레또레 쎄르비에르 | 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 |
| FI3362065T3 (fi) | 2015-10-15 | 2024-06-19 | Servier Lab | Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi |
| KR20190028109A (ko) | 2017-09-08 | 2019-03-18 | 연성정밀화학(주) | 블로난세린 함유 서방성 제제 |
| CN110575438A (zh) * | 2018-06-07 | 2019-12-17 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种布南色林固体分散体的制备及其应用 |
| US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
| EP3939954B1 (en) | 2019-03-13 | 2025-07-23 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine |
| CN113698346A (zh) * | 2020-05-22 | 2021-11-26 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种布南色林工艺杂质b的制备方法 |
| CN113698347A (zh) * | 2020-05-22 | 2021-11-26 | 湖南省湘中制药有限公司 | 一种布南色林工艺杂质f的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54128588A (en) * | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline |
| DE3124673A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Subsituierte 2-amino-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln, sowie deren herstellung |
| FR2602771B1 (fr) * | 1986-08-12 | 1988-11-04 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1990
- 1990-02-20 ES ES90103244T patent/ES2058630T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 DE DE69010232T patent/DE69010232T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 EP EP90103244A patent/EP0385237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 DK DK90103244.1T patent/DK0385237T3/da active
- 1990-02-20 AT AT90103244T patent/ATE107922T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 US US07/481,183 patent/US5021421A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 AU AU50604/90A patent/AU623981B2/en not_active Expired
- 1990-03-01 DD DD90338287A patent/DD292909A5/de unknown
- 1990-03-01 FI FI901030A patent/FI94413C/fi active IP Right Grant
- 1990-03-01 NO NO900991A patent/NO177095C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-02 CA CA002011346A patent/CA2011346C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-02 HU HU901275A patent/HU204810B/hu unknown
- 1990-03-03 KR KR1019900002874A patent/KR0149649B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-11-12 RU RU92004429/04A patent/RU2075478C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4469696, кл. C 07 D 401/00, 1984. Патент США N 4831034, кл. A 61 K 31/495, 1988. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1005872A1 (en) | 1999-01-29 |
| FI901030A0 (fi) | 1990-03-01 |
| NO177095B (no) | 1995-04-10 |
| AU5060490A (en) | 1990-09-06 |
| CA2011346C (en) | 1999-08-03 |
| KR0149649B1 (ko) | 1998-10-15 |
| EP0385237B1 (en) | 1994-06-29 |
| HU204810B (en) | 1992-02-28 |
| NO900991D0 (no) | 1990-03-01 |
| HUT53361A (en) | 1990-10-28 |
| NO177095C (no) | 1995-07-19 |
| FI94413B (fi) | 1995-05-31 |
| EP0385237A2 (en) | 1990-09-05 |
| KR900014358A (ko) | 1990-10-23 |
| EP0385237A3 (en) | 1991-03-20 |
| US5021421A (en) | 1991-06-04 |
| ATE107922T1 (de) | 1994-07-15 |
| ES2058630T3 (es) | 1994-11-01 |
| NO900991L (no) | 1990-09-04 |
| CA2011346A1 (en) | 1990-09-03 |
| AU623981B2 (en) | 1992-05-28 |
| DE69010232D1 (de) | 1994-08-04 |
| DK0385237T3 (da) | 1994-07-25 |
| FI94413C (fi) | 1995-09-11 |
| DE69010232T2 (de) | 1994-12-01 |
| HU901275D0 (en) | 1990-05-28 |
| DD292909A5 (de) | 1991-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2075478C1 (ru) | 2-(4-этил-1-пиперазинил)-4-(4-фторфенил)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта (в) пиридин или его кислотно-аддитивная соль | |
| US5206366A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| JP2608788B2 (ja) | 精神分裂病治療剤 | |
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| CZ20033529A3 (cs) | Nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6 | |
| US5041443A (en) | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof | |
| CZ20041084A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu | |
| CA1168232A (en) | Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| SK164598A3 (en) | 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| US6245768B1 (en) | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| HU230250B1 (hu) | Piperazinilkarbonilkinolinok és -izokinolinok | |
| JPH0747574B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| US5401743A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-5-mercaptothiadiazoles the preparation and use thereof | |
| WO1999021848A2 (en) | Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5602168A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| HU201538B (en) | Process for producing 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-brackets open 2-(methylamino)-ethyl brackets closed-2,3-dihydro-5h-1,5-benzothiazepin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CN102796121B (zh) | 3-芳基-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类衍生物及其应用 | |
| KR20040095329A (ko) | 2-페닐벤조티아졸린 유도체로 이루어진 κ- 아편양 수용체작용약 | |
| JP2004509872A (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5744472A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5656632A (en) | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |