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KR100896675B1 - 항미생물제로서의엔-알킬-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈 - Google Patents

항미생물제로서의엔-알킬-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈 Download PDF

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KR100896675B1
KR100896675B1 KR1020077003807A KR20077003807A KR100896675B1 KR 100896675 B1 KR100896675 B1 KR 100896675B1 KR 1020077003807 A KR1020077003807 A KR 1020077003807A KR 20077003807 A KR20077003807 A KR 20077003807A KR 100896675 B1 KR100896675 B1 KR 100896675B1
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로드니 딘 부시
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 미생물 감염의 치료에 효과적이다.
[화학식 I]
Figure 112007014572493-pat00001
항미생물제, N-알킬-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈, bMAP, 억제제

Description

항미생물제로서의 엔-알킬-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈{N-ALKYL-4-METHYLENEAMINO-3-HYDROXY-2-PYRIDONES AS ANTIMICROBIALS}
[기술분야]
본 발명은 항미생물제로 유용한 소정의 N-알킬-4-메틸렌아미노-3-하이드록시-2-피리돈에 관한 것이다.
[배경기술]
화학 및 의학 문헌에는 항미생물성인, 즉 미생물, 예를 들어 박테리아의 성장 또는 복제를 파괴하거나 억제할 수 있다고 하는 화합물이 기술되어 있다. 예를 들어, 이러한 항균제 및 기타 항미생물제가 문헌[Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982)], 및 문헌[E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981)]에 기술되어 있다.
이러한 항균제의 작용 기전은 다양하다. 하나의 주목할만한 기전은 박테리아의 아미노펩티다제(bacterial aminopeptidase, bMAP) 억제제이다. bMAP 억제는 항-감염 병소 영역에 있어서 중요한 치료 표적인데, 이는 상기 억제가 성숙 단백질 의 번역에 연루되어 있으며 공지된 병원성 박테리아 사이에 보존되어 있기 때문이다. 따라서, 상기 효소를 억제하면 항미생물제의 스펙트럼이 광범위해진다.
개선된 항미생물제를 제조하려는 다수의 시도에 의해 다의적인 결과가 생성되었다. 실제로, 항미생물 활성 스펙트럼, 미생물 내성의 회피 및 약리학적 특성 면에서 정말 임상적으로 허용가능한 항미생물제는 거의 제조되지 않고 있다. 따라서, 내성 미생물에 대하여 효과적인 광범위한 스펙트럼의 항미생물제가 계속적으로 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 bMAP의 강력한 억제제이며 미생물 감염의 치료에 효과적인 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 구조를 가지는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112007014572493-pat00002
본 발명의 다른 태양은 미생물 감염 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 미생물 감염 치료를 위하여 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
인용된 모든 문헌은 관련 부분이 참고로 본 명세서에 포함되어 있으며, 임의의 문헌의 인용은 이 문헌이 본 발명과 관련된 종래 기술이라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[발명의 상세한 설명]
I. 용어 및 정의:
하기는 본 명세서에서 사용되는 용어 정의의 목록이다.
"아실" 또는 "카르보닐"은 카르복실산으로부터 하이드록시를 제거함으로써 형성되는 라디칼(즉, R-C(=O)-)이다. 바람직한 아실기는 (예를 들어) 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐을 포함한다.
"알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 사슬이다. "알켄"은 하나 이상(바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 2 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 더 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 사슬이다. "알카인"은 하나 이상(바람직하게는 단지 1개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 더 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 사슬이다. 알킬, 알켄 및 알카인 사슬("탄화수소 사슬"로 총칭됨)은 직쇄형이거나 분지될 수 있으며 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 분지 알킬, 알켄 및 알카인 사슬은 1개 또는 2개의 분지, 바람직하게는 1개의 분지를 가진다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알카인 탄화수소 사슬의 각각은 비치환되거나 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있으며; 치환시 바람직한 사슬은 일-, 이- 또는 삼치환된다. 알킬, 알켄 및 알카인 탄화수소 사슬의 각각은 할로, 하이드록시, 아릴옥시(예를 들어, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시(예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 아릴(예를 들어, 페닐), 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소 기는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐, 및 엑소메틸렌일을 포함한다.
또한 본 명세서에서 지칭되는 바와 같이 "저급" 알킬, 알켄 또는 알카인 부분(예를 들어, "저급 알킬")은 알킬의 경우 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 그리고 알켄 및 알카인의 경우 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 사슬이다.
"알콕시"는 탄화수소 사슬 치환기를 가지는 산소 라디칼이며, 여기서 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알켄일(즉, -O-알킬 또는 -O-알켄일)이다. 바람직한 알콕시기는 (예를 들어) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴 고리는 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 아릴 고리는 고리 중에 6개의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 아릴 고리는 페닐 고리로도 칭해진다. 바이사이클릭 아릴 고리는 고리 중에 8 내지 17개의 탄소 원자, 바람직하게는 9 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 바이사이클릭 아릴 고리는 하나의 고리가 아릴이며 다른 하나의 고리가 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 바이사이클릭 아릴 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 아릴 고리는 비치환되거나 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로알킬옥시, 카르바밀, 할로알킬, 메틸렌다이옥시, 헤테로아릴옥시 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리는 나프틸, 톨릴, 자일릴 및 페닐을 포함한다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환기를 가지는 산소 라디칼(즉, -O-아릴)이다. 바람직한 아릴옥시 기는 (예를 들어) 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시 및 메틸렌다이옥시페녹시를 포함한다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 사이클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 사이클로알킬 고리는 모노사이클릭이거나 융합, 스피로, 또는 가교 바이사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 약 3 내지 약 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 고리 중에 7 내지 17개의 탄소 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직한 바이사이클릭 사이클로알킬 고리는 5-, 6-, 또는 7-원 고리에 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 사이클로알킬 고리는 비치환되거나 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며, 더 바람직한 것은 전형적으로 클로로 및 플루오로이고, 특히 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 직쇄, 분지 또는 사이클릭 탄화수소이다. 바람직한 것은 C1-C12 할로알킬이며; 더 바람직한 것은 C1-C6 할로알킬이며; 더욱 더 바람직한 것은 C1-C3 할로알킬이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸이다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나보다 많은 헤테로원자를 포함하는 기는 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다..
"헤테로알킬"은 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 사슬이며, 여기서 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 중에 구성원 원자(탄소 및 헤테로원자) 2 내지 15개, 바람직하게는 2 내지 10개, 더 바람직하게는 2 내지 5개를 포함한다. 예를 들어, 알콕시(즉, -O-알킬 또는 -O-헤테로알킬) 라디칼이 헤테로알킬에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 하나 또는 2개의 분지, 바람직하게는 1개의 분지를 가진다. 바람직한 헤테로알킬은 포화되어 있다. 불포화 헤테로알킬은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 및/또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 하나 또는 2개의 이중 결합 또는 하나의 삼중 결합, 더 바람직하게는 하나의 이중 결합을 가진다. 헤테로알킬 사슬은 비치환되거나 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환 헤테로알킬은 일-, 이- 또는 삼-치환된다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 하이드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 모노사이클릭 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로사이클, 아미노, 아실아미 노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 중에 탄소 원자 및 1 내지 약 6개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 헤테로아릴 고리는 고리 중에 약 5 내지 약 9개의 구성원 원자(탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5개 또는 6개의 구성원 원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 고리 중에 8 내지 17개의 구성원 원자, 바람직하게는 8 내지 12개의 구성원 원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는, 하나의 고리는 헤테로아릴이며 다른 하나의 고리는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템은 5-, 6- 또는 7-원 고리에 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 하기를 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다:
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"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴 치환기를 가지는 산소 라디칼(즉, -O-헤테로아릴)이다. 바람직한 헤테로아릴옥시기는 (예를 들어) 피리딜옥시, 푸라닐옥시, (티오펜)옥시, (옥사졸)옥시, (티아졸)옥시, (이속사졸)옥시, 피리미디닐옥시, 피 라지닐옥시 및 벤조티아졸릴옥시를 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 고리 중에 탄소 원자 및 1 내지 약 4개(바람직하게는 1 내지 3개)의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리이다. 헤테로사이클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 헤테로사이클로알킬 고리는 모노사이클릭이거나, 융합, 가교, 또는 스피로 바이사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 고리 중에 약 3 내지 약 9개의 구성원 원자(탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7개의 구성원 원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 고리 중에 7 내지 17개의 구성원 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 구성원 원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 약 7 내지 약 17개의 고리 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 고리 원자를 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 융합, 스피로 또는 가교 고리 시스템일 수 있다. 바람직한 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 융합된 것을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리는 비치환되거나 고리 상에서 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 할로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시 또는 임의의 그의 조합으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 상의 바람직한 치환기는 할로 및 할로알킬을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 고리는 하기를 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다:
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"스피로사이클"은 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 다이라디칼 치환기이며, 상기 다이라디칼 치환기는 초기에 부착되며, 상기 다이라디칼 치환기는 고리를 형성하며, 상기 고리는 4 내지 8개의 구성원 원자(탄소 또는 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6개의 구성원 원자를 포함한다.
알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기는 상기한 바와 같이 하이드록시, 아미노 및 아미도기로 치환될 수 있지만, 하기는 본 발명에서 고려되지 않는다:
1. 엔올(이중 결합을 보유하는 탄소에 부착된 OH).
2. 이중 결합을 보유하는 탄소에 부착된 아미노기(비닐 위치 아미드는 제외).
3. 단일 탄소에 부착된 하나보다 많은 하이드록시, 아미노 또는 아미도(2개의 질소 원자가 단일 탄소 원자에 부착되며 3개의 모든 원자가 헤테로사이클로알킬 고리 내의 구성원 원자일 경우는 제외).
4. 헤테로원자가 또한 부착된 탄소에 부착된 하이드록시, 아미노 또는 아미도.
5. 할로겐이 또한 부착된 탄소에 부착된 하이드록시, 아미노 또는 아미도.
"제약적으로 허용가능한 염"은 임의의 산성(예를 들어, 하이드록삼산 또는 카르복실산) 기에서 형성되는 양이온 염, 또는 임의의 염기성(예를 들어, 아미노) 기에서 형성되는 음이온 염이다. 1987년 9월 11일에 공개된 존스튼(Johnston) 등의 국제 특허 공개 제87/05297호에 개시된 바와 같이 다수의 이러한 염이 당업계에 공지되어 있다. 바람직한 양이온 염은 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속 염(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘)과 유기 염을 포함한다. 바람직한 음이온 염은 할라이드(예를 들어, 클로라이드 염), 설포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등을 포함한다.
이러한 염은 당업계의 숙련자라면 잘 알 수 있으며, 숙련자라면 당업계에 공지되어 있는 임의의 수의 염을 제조할 수 있다. 더욱이, 숙련자라면 용해도, 안정성, 제형의 용이성 등의 이유로 하나의 염을 다른 것에 비하여 선호할 수 있다고 인식된다. 이러한 염의 결정 및 최적화는 숙련자의 실시의 범위 이내이다.
"생가수분해성 아미드"는 화합물의 활성을 간섭하지 않거나, 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람 대상에 의해 생체 내에서 손쉽게 전환되어 제약적 활성 화합물을 생성하는 본 발명의 아미드 화합물이다. 이러한 아미드 유도체의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록삼산의 하이드록실 수소가 알킬 부분에 의해 대체된 알콕시아미드와, 이 하이드록실 수소가 아실 부분(즉, R-C(=O)-)에 의해 대체된 아실옥시아미드가 있다.
"생가수분해성 하이드록시 이미드"는 화합물의 활성을 간섭하지 않거나, 동 물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람 대상에 의해 생체 내에서 손쉽게 전환되어 제약적 활성 화합물을 생성하는 본 발명의 하이드록삼산 함유 화합물의 이미드이다. 이러한 이미드 유도체의 예로는 화학식 I의 화합물의 하이드록삼산의 아미노 수소가 아실 부분(즉, R-C(=O)-)에 의해 대체된 것이 있다.
"생가수분해성 에스테르"는 화합물의 활성을 간섭하지 않거나 동물에 의해 손쉽게 전환되어 제약적 활성 화합물을 생성하는 본 발명의 카르복실산 함유 화합물의 에스테르이다. 그러한 에스테르는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르(예를 들어, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 아이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬아실아미노알킬 에스테르(예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함한다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I의 화합물)과 용매(예를 들어, 물)의 배합에 의해 형성되는 복합체이다. 문헌[J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)] 참조. 본 발명에 따라 사용되는 제약적으로 허용가능한 용매는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 것(예를 들어, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-다이메틸포름아미드 및 숙련자에 의해 손쉽게 결정되거나 공지된 기타의 것)을 포함한다.
"광학 이성질체", "입체 이성질체", 및 "부분 입체 이성질체"라는 용어는 표 준 기술에서 인식되는 의미를 가진다(예를 들어, 문헌[Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th Ed.] 참조). 본 발명의 화합물의 특정의 보호 형태 및 기타 유도체의 예는 한정하려는 것이 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등의 응용은 숙련자의 능력 이내이다.
II. 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
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하기는 특히 바람직한 부분에 대한 설명을 제공하지만, 이는 청구의 범위의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 페닐, 아릴옥시, 알킬, 알켄일, 알 카인일, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서 R은 수소이다.
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 페닐, 아릴옥시, 알킬, 알켄일, 알카인일, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서, R2는 수소이다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알카인일, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로알킬, 알킬아릴, 알킬헤테로아릴, 알킬사이클로알킬 및 알킬헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 적어도 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 페닐, 아릴옥시, 알킬, 알켄일, 알카인일, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 스피로사이클로알킬 및 그 조합으로 치환된 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 부분을 형성한다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 페닐, 아릴옥시, 알킬, 알켄일, 알카인일, 헤테로알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 일 실시 형태에 있어서 R5 및 R6은 각각 수소이 다.
III. 화합물의 제조:
본 발명의 화합물을 다양한 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 특히 바람직한 합성법이 하기의 일반적인 반응 방법으로 설명되어 있다. (반응 방법의 예시에 사용되는 R 기는 화학식 I의 화합물의 다양한 태양의 설명에 사용되는 개개의 R 기에 상관될 필요는 없음. 즉, 예를 들어 화학식 I 중 R1은 여기에서의 R1과 동일한 부분을 나타내지는 않음). 본 발명의 화합물의 구체적인 제조예가 이하의 VII 절에 나타나 있다.
일반적인 방법
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일반적인 방법 I에 있어서, 출발 물질 S1은 공지되어 있거나 공지된 방법으 로 제조되거나 구매가능하다. S1은 알코올 용매에서 염기의 존재 하에 알킬화제로 처리함으로써 보호하여 화합물 S2를 생성하는데, 여기서 "Ar"은 아릴 부분으로 정의된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬화제"는 S1과 반응하여 각각 새로운 탄소-질소 및 탄소-산소 결합을 형성하는 S1의 질소 및 하이드록실 둘 모두를 생성하는 제제(agent)를 의미한다. 알킬화제의 비제한적인 예는 할로메틸렌아릴 또는 할로메틸렌헤테로아릴을 포함한다. 알코올 용매의 예로는 메탄올이 있다. 적합한 염기의 예는 수산화칼륨, 탄산칼륨, 포타슘 tert-부톡사이드, 소듐 메톡사이드, 및 트리톤(Triton) B를 포함한다.
다음에는, S2를 수소화제로 선택적으로 탈보호하여 S3을 생성한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "수소화제"는 탄소와 같은 다른 원자 잔기에 수소 원자를 부가하는 것을 의미한다. 적합한 수소화제의 예는 메탄올 용매 중의 그리고 수소 기체 하에서의 탄소 상의 팔라듐, 또는 탄소 상의 로듐을 포함한다.
마지막으로, S3을 각각 포르밀화제 및 아미노화제로 포르밀화 및 아미노화시킨다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "포르밀화제"는 메틸렌 단위 "CH2"또는 "
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"를 전달하는 제제를 의미한다. 포르밀화제의 비제한적 예로는 파라포름알데하이드, 포름알데하이드, 포름산-포름아미드, 포르밀이미다졸, p-니트로페닐 포르메이트가 있다. 대안적으로, 임의의 알데하이드(R-COH)가 본 출원에서 포르밀화 제로 사용될 수 있다. 그 결과, 사용되는 알데하이드를 기재로 하여 메틸렌 단위가 더 분지화된다. 이러한 포르밀화제는 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "아미노화제"는 식 NHR3의 임의의 일차 아민 또는 식 NR3R4의 임의의 이차 아민을 의미한다. 이러한 아민은 구매가능하거나 공지된 방법으로 제조된다. 예를 들어, 다수의 이러한 아민은 ChemOffice WebServer 및 ChemACX 데이터베이스를 이용하여 확인할 수 있다. 이러한 아민은 당업계에 잘 알려진 방법으로 더 변경시킬 수 있다.
이 단계는 목적 생성물의 수율의 증가를 위하여 변화시킬 수 있다. 숙련자라면 모든 성공적인 합성에 있어서의 중요한 요소로서 반응물, 용매 및 온도의 현명한 선택을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 일상적인 것이다. 따라서, 숙련자라면 상기 방법의 교시 내용을 이용하여 다양한 화합물을 제조할 수 있다.
유기 화학 분야의 숙련자라면 추가의 지침 없이 유기 화합물의 표준 조작을 손쉽게 실시할 수 있다고 인식되는데; 즉, 이는 충분히 숙련자의 범주 및 실시 범위 이내이다. 이는 카르보닐 화합물의 그의 상응하는 알코올로의 환원, 하이드록실 등의 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성의 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 이러한 조작의 예는 표준 교재, 예를 들어 문헌[March, Advanced Organic Chemistry (Wiley)], 문헌[Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2)] 및 숙련자가 알고 있는 다른 기술 문헌에 논의되어 있다.
숙련자라면 또한 분자 상의 다른 잠재적 반응성 작용기를 차폐 또는 보호함으로써 임의의 바람직하지 못한 부반응이 회피되게 하고/하거나 반응 수율이 증가되게 할 경우 소정의 반응을 가장 잘 실시할 수 있다는 것을 손쉽게 알 것이다. 종종 숙련자는 이러한 수율 증가 또는 바람직하지 못한 반응의 회피를 위하여 보호 기를 이용한다. 이러한 반응은 문헌에서 발견되며 또한 충분히 숙련자의 범주 이내이다. 다수의 이러한 조작의 예가 예를 들어 문헌[T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis]에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 예를 들어 카이랄 출발 물질, 촉매 또는 용매에 의해 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 하나의 광학 이성질체를 다른 것에 대하여 선택적으로 제조할 수도 있거나, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 둘 모두의 입체 이성질체 또는 둘 모두의 광학 이성질체를 한번에 제조할 수도 있다(라세미 혼합물). 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물로 존재할 수도 있기 때문에 입체 이성질체, 또는 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체의 혼합물을 공지된 방법, 예를 들어 카이랄 염, 카이랄 크로마토그래피 등을 사용하여 분리할 수 있다.
또한, 입체 이성질체, 또는 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 하나의 광학 이성질체는 다른 것에 비하여 유리한 특성을 가질 수도 있다고 인식된다. 따라서, 본 발명의 개시하고 청구의 범위를 기재할 때, 하나의 라세미 혼합물이 개시될 경우 실질적으로 다른 것이 없는 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체, 또는 입체 이성질체를 비롯하여 둘 모두의 광학 이성질체도 본 명세서에 개시되고 청구의 범위에 기재됨을 명백하게 고려해야 한다.
IV. 사용 방법:
본 발명의 화합물은 항미생물제로 유용하다. 이론에 구애됨이 없이, 본 화합물은 bMap 활성 부위의 코발트 이온의 킬레이트제로 작용할 수 있다. 킬레이트제로서 본 화합물은 메탈로효소의 억제제로 작용할 수 있다.
V. 조성물:
본 발명의 조성물은 (a) 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물; 및 (b) 제약적으로 허용가능한 담체를 함유한다.
따라서 본 발명의 화합물은 미생물 감염의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로 제형화할 수 있다. 표준 제약 제형 기술, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., latest edition]에 개시된 것이 사용된다.
화학식 I의 화합물의 "안전하고 유효한 양"은 본 발명의 방식으로 사용시 과도한 부작용(예를 들어, 독성, 자극, 또는 알러지 반응) 없이, 합리적인 효과/위험 비와 상응하게 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람 대상에 있어서 미생물의 성장 또는 생식을 파괴 또는 억제하는 데에 유효한 양이다. 구체적인 "안전하고 유효한 양"은 치료될 특정 병, 환자의 신체 조건, 치료 기간, (만일 있다면) 동시에 행해지는 요법의 특성, 이용되는 구체적인 투여 형태, 이용되는 담체, 담체에 대한 화학식 I의 화합물의 용해도, 및 조성물에 요망되는 투여 요법과 같은 인자들에 따라 명백히 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 외에도 제약적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "제약적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성(compatible)의 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "상용성"이라는 용어는, 조성물의 성분들이 통상의 사용 상황 하에서 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호 작용이 없도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물과, 그리고 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 물론 제약적으로 허용가능한 담체는 충분히 순도가 높고 독성이 낮아 치료되는 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여하기에 적합해야 한다.
제약적으로 허용가능한 담체 또는 그 성분으로 기능할 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예를 들어 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물유, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 및 테오브로마유; 폴리올, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어 트윈스(Tweens)(등록상표); 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트; 착색제; 착향제; 정제화제, 안정제; 산화방지제; 방부제; 발열원 제거수(pyrogen-free water); 등장 염수; 및 포스페이트 완충제가 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 제약적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 본 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물을 주사할 경우, 바람직한 제약적으로 허용가능한 담체는 혈액 상용성의 현탁제를 포함하고 pH가 약 7.4로 조정된 살균 생리 염수이다.
특히, 전신 투여를 위한 제약적으로 허용가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로오스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 식물유, 합성유, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충액, 유화제, 등장 염수, 및 발열원 제거수를 포함한다. 비경구 투여에 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참기름을 포함한다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물에서 제약적으로 허용가능한 담체는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 90% 이상으로 함유된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태(unit dosage form)로 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 "단위 투여 형태"는 양호한 의료 관행에 따라 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 사람 대상에게 단일 용량으로 투여하기에 적합한 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 5 mg(밀리그램) 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 비강 투여, 안구 투여 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 다양한 형태일 수도 있다. 원하 는 특정 투여 경로에 따라 당업계에 잘 알려진 다양한 제약적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 이들은 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 친수성 부여 물질, 계면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 제약적 활성 물질이 함유될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화학식 I의 화합물의 단위 용량당 투여용 물질의 실제 양을 제공하기에 충분해야 한다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태의 제조를 위한 기술 및 조성물이 본 명세서에 모두 참고로 인용된 하기 참고 문헌에 기술되어 있다: 문헌[Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979)]; 문헌[Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms]: Tablets (1981)]; 및 문헌[Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)].
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 비롯한 다양한 경구용 투여 형태가 사용될 수 있다. 이러한 경구 형태는 안전하고 유효한 양, 일반적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25% 내지 약 50%의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 유동 유도제 및 용융제를 포함하는 정제는 압축되거나, 정제 미분화되거나, 장용으로 코팅되거나, 당으로 코팅되거나, 필름 코팅되거나, 다중 압축될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태는 적합한 용제, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 착향제를 함유하는, 발포성 과립으로부터 재구성되는 발포성 제제와, 비발포성 과립으로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액, 현탁액, 에멀젼 및 수성 용액을 포함한 다.
경구 투여용의 단위 투여 형태의 제조에 적합한 제약적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 정제는 일반적으로 통상의 제약적으로 상용성인 불활성 희석제로서의 보조제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로오스; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스(croscarmelose); 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 글리단트, 예를 들어 이산화규소가 분말 혼합물의 유동 특성의 개선을 위하여 사용될 수 있다. 착색제, 예를 들어 FD&C 염료가 외관을 위하여 첨가될 수 있다. 감미제 및 착향제, 예를 들어 아스파탐, 사카린, 멘톨, 박하 및 과일향이 츄잉성 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐제는 일반적으로 상기에 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 본 발명의 목적에는 결정적이지 않은 기호, 비용 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 따라 달라지며, 당업계의 숙련자에 의해 손쉽게 이루어질 수 있다.
경구용 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 또한 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 제약적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 현탁액의 전형적인 담체 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁액에 있어서, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 아비셀(Avicel)(상표명) RC-591, 트래거캔스 및 알긴산나트륨을 포함하며; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 방부제는 메 틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구용 액체 조성물은 상기에 개시된 감미제, 착향제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 또한 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법으로, 일반적으로는 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅되어 본 발명의 화합물이 요망되는 작용의 연장을 위하여 다양한 시간대에서, 또는 요망되는 국소 적용 부위 부근의 위장관에서 방출되게 할 수도 있다. 이러한 투여 형태는 일반적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트(Eudragit)" 코팅, 왁스 및 셸락 중 하나 이상을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 다른 약물 활성제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 전신 전달의 달성에 유용한 다른 조성물은 설하용, 구강용 및 비강용 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 일반적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예를 들어 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과; 결합제, 예를 들어 아라비아 고무, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 함유한다. 상기에 개시된 글라이던트(glidant), 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 착향제도 함유될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 예를 들어 본 조성물을 대상의 표피 또는 상피 조직에 직접 놓거나 바름으로써, 또는 "패치"를 통한 경피 투여에 의해 대상에게 국소적으로도 투여할 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 포함한다. 이러한 국소 조성물은 바람직하게는 안전하고 유효한 양, 일반적으 로 약 0.1% 이상, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 연속성 필름으로 피부 상에서 적소에 잔존하며 땀 또는 물에의 침지에 의한 제거를 견디어낸다. 일반적으로, 담체는 사실상 유기물이며 담체에 화학식 I의 화합물이 분산 또는 용해될 수 있다. 담체는 제약적으로 허용가능한 연화제, 유화제, 증점제, 용제 등을 포함할 수 있다.
VI. 투여 방법
본 발명은 또한 안전하고 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 사람 또는 기타 동물 대상에게 투여함으로써 상기 대상에 있어서 미생물 감염을 치료하는 방법도 제공한다.
본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다. 전신 적용은 화학식 I의 화합물을 신체 조직 내로 도입하는 임의의 방법, 예를 들어 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장, 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다.
투여할 억제제의 구체적인 투여량과, 치료 기간과, 치료가 국소적인지 또는 전신적인지 여부는 상호 의존적이다. 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정의 화학식 I의 화합물, 치료 징후, 감염 부위에서 화학식 I의 화합물이 최소 억제 농도에 도달하는 능력, 대상의 개인적인 속성(예를 들어, 체중), 치료 요법에 대한 순응성, 및 임의의 치료 부작용의 존재 및 중증도와 같은 인자에 또한 의존적이다.
일반적으로 (체중이 대략 70 킬로그램인) 성인에 있어서, 전신 투여의 경우 일일 약 5 ㎎ 내지 약 3000 ㎎, 더 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더 바 람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 화학식 I의 화합물이 투여된다. 이러한 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 일일 투여량은 상기에 열거된 인자에 따라 조정될 수 있다는 것을 알아야 한다.
바람직한 전신 투여 방법은 경구 투여법이다. 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 10 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 개개의 용량이 바람직하다.
국소 투여법이 화학식 I의 화합물을 전신적으로 전달하거나 대상을 국부적으로 치료하는 데에 사용될 수 있다. 국소적으로 투여할 화학식 I의 화합물의 양은 피부 민감성, 치료할 조직의 유형 및 위치, 투여할 조성물 및 담체(만약 있다면), 투여할 특정의 화학식 I의 화합물과, 치료할 특정 장애 및 (국부적인 것과 구별되는) 전신 효과가 요망되는 정도와 같은 인자에 의존적이다.
국부적인 병에 있어서는, 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어, 눈의 미생물 감염의 치료를 위해서는 감염된 눈에 직접 적용하도록 점안약(eyedrop) 또는 에어로졸로서의 제형이 이용될 수도 있다. 각막의 치료에 있어서는, 본 발명의 화합물을 겔, 드롭 또는 연고로 또한 제형화할 수 있거나, 콜라겐 또는 친수성 중합체 차폐체(shield) 내로 혼입할 수 있다. 본 물질들은 또한 콘택트 렌즈 또는 저장체로, 또는 결막하 제형으로 삽입될 수 있다. 피부의 미생물 감염의 치료에 있어서는, 본 화합물을 국부적으로 그리고 국소적으로 겔, 페이스트, 고약 또는 연고 형태로 적용된다. 구강 감염의 치료에 있어서는, 본 화합물을 겔, 페이스트, 구강 세정제, 또는 이식체 형태로 국부적으로 적용할 수도 있다. 따라서, 치료 양식은 병의 성질을 반영하며, 임의의 선택된 경로에 적합한 제형은 당업계에서 입수가능 하다.
물론, 전술한 내용 모두에 있어서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로 투여될 수 있으며, 본 조성물은 징후에 적절한 부가적인 약물 또는 부형제를 더 함유할 수도 있다.
VII. 실시예 - 화합물의 제조
하기의 하부 구조 및 표는 본 명세서에 후술되어 있는 절차에 따라 제조한 실시예 1 - 38의 화합물의 구조를 예시한다. 본 화합물 실시예의 예시에 사용되는 R 또는 X 기는 청구의 범위의 화학식 I의 다양한 부분의 기술에 사용되는 개개의 R 및 X 기에 상관될 필요는 없다.
A. 바람직한 중간체인 N-벤질-3-하이드록시피리딘-2-온의 합성
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1-벤질-3-벤질옥시-1H-피리딘-2-온(Ghosh etal, J. Org. Chem. 1989, 54, 5073)을 무수 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 완전히 탈기한 용액에 촉매량의 Pd-C(0.1%)를 첨가한다. 이 혼합물을 모든 출발 물질이 소비될 때까지 수소 풍선 하에 수소화시킨다. 완료시, 용액을 셀라이트(Celite)(상표명)를 통하여 여과시킨다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 에테르로 세척하여 목적 생성물을 수득한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.15 (s, 2H), 6.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.71 (m, 1H), 7.31 (m, 6H), 9.07 (s, 1H).
B. 피리돈, 포름알데하이드 및 아민 사이의 3가지 성분의 일반적인 커플링 절차:
단계 A의 피리돈 중간체(1 당량), HCHO 또는 알데하이드(2.2 당량)를 수성 EtOH(10 mL)에서 함께 혼합시키고 30분 동안 교반시킨다. 아민(2.2 당량)을 첨가하고, 12시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 잔류물을 EtOH(10 mL)에 용해시키고 HPLC (물/아세토니트릴/0.1% TFA)를 통하여 정제한다. 달리 나타내지 않는 한, 생성물을 TFA 염으로 단리한다. 수율은 75-95%이다.
C. 실시예 1-38.
실시예를 아민을 변화시킴으로써 상기 방법에 따라 제조한다.
Figure 112007014572493-pat00027
Figure 112007014572493-pat00028
Figure 112007014572493-pat00029
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Figure 112007014572493-pat00033
실시예 1. 1-벤질-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.81 (m, 6H), 3.07 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, CD3OD) δ 85.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.3, 22.7, 51.8, 52.5, 53.1, 106.4, 117.4, 127.7, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.4, 158.0; ES MS(M+1) 299.12; HRMS: C18H22N2O2의 이론치: 298.38. 실측치: (M+1) 299.17.
실시예 2. 1-벤질-3-하이드록시-4-모르폴린-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.25 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19FNMR (300 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ 51.6, 51.8, 53.4, 63.5, 107.9, 119.1, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 158.3; ES MS(M+1) 301.12; HRMS: C17H20N2O3의 이론치: 300.35.
실시예 3. 1-벤질-3- 하이드록시 -4- 티아모르폴린 -1- 일메틸 -1H-피리딘-2-온
1HNMR(300 MHz, DMSO) δ 2.92 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 9.97 (s, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 24.3, 51.9, 53.4, 53.7, 107.9, 110.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.8, 137.2, 147.6, 157.6; ES MS (M+1) 317.14; HRMS: C17H20N2O2S의 이론치: 316.42. 실측치: (M+1) 317.13.
실시예 4. 1-벤질-3-하이드록시-4-티아졸리딘-1일메틸-1H-피리딘-2-온
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 10.48 (넓은 s, 1H); 19FNMR (300 MHz, DMSO) δ 87.9; 13CNMR (75 MHz, DMSO) δ 28.3, 48.3, 50.1, 56.3, 57.0, 107.4, 122.1, 127.8, 128.2, 128.8, 137.4, 146.3, 157.6; ES MS (M+1) 303.08; 분석치: C18H19N2O4SF의 이론치: C, 51.92; H, 4.60; N, 6.73; S, 7.70. 실측치: C, 51.67; H, 4.48; N, 6.69; S, 7.65.
실시예 5. 1-벤질-4-(벤질아미노메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 4.01 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 11H), 9.16 (넓은 s, 1H); 19FNMR(252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 321.16; 분석치: C22H21F3N2O4의 이론치: C, 60.83; H, 4.87; N, 6.45. 실측치: C, 60.75; H, 4.56; N, 6.34.
실시예 6. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-[(2-피리딘-2- 일에틸아미노 ) 메틸 ]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.84 (m, 2H), 9.32 (넓은 s, 1H); 19FNMR(252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 31.5, 44.1, 46.3, 51.8, 106.9, 114.8, 127.1, 128.1, 128.8, 137.4, 143.8, 146.1, 155.3, 157.5, 158.4; ES MS (M+1) 336.18; HRMS: C20H21N3O2의 이론치: 335.40. 실측치: 336.16.
실시예 7. 1-벤질-3-하이드록시-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.96 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.43 (s, 2H),4.23 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 22.8, 50.9, 51.8, 53.7, 107.3, 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES MS (M+1) 285.13; 분석치: C19H21F3N2O4의 이론치: C, 57.28; H, 5.31; N, 7.03. 실측치: C, 57.10; H, 5.11, N, 7.02.
실시예 8. 1-벤질-4-(4-벤질피페르딘-1-일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (DMSO) δ 1.43 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) 88.8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 389.21; HRMS: C25H28N2O2의 이론치: 388.50. 실측치: (M+1) 389.22.
실시예 9. 1-벤질-4-(4- 벤질피페라진 -1- 일메틸 )-3- 하이드록시 -1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.11 (넓은 s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.46 (m, 5H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.2; 13C (75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 390.21; HRMS: C24H27N3O2의 이론치: 389.49. 실측치: (M+1) 390.21.
실시예 10. 1-벤질-3-하이드록시-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘- 2-온
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 51.8, 52.6, 61.3, 68.6, 107.4, 117.9, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES MS(M+1) 301.13; HRMS: C17H20N2O3의 이론치: 300.35. 실측치: (M+1) 301.15.
실시예 11. 1-벤질-4-[([1,3]다이옥솔란-2-일메틸메틸아미노)메틸]-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.81 (s, 3H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 5.27 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 331.18; HRMS: C18H22N2O4의 이론치: 330.38. 실측치: (M+1) 331.16.
실시예 12. 1-벤질-3-하이드록시-4-{[(테트라하이드로푸란-2-일메틸)아미노]메틸}-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 8.91 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR(75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 315.16; HRMS: C18H22N2O3의 이론치: 314.38. 실측치: (M+1) 315.16.
실시예 13. 1-벤질-3-하이드록시-4-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.13 (넓은 s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.91 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (252 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 289.13; HRMS: C16H20N2O3의 이론치: 288.34. 실측치: (M+1) 289.15.
실시예 14. 1-벤질-4-(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 10.01 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 31.7, 50.7, 51.9, 52.5, 64.5, 101.1, 108.0, 116.5, 127.8, 128.0, 128.3, 128.9, 137.3, 147.5 157.6; ES MS(M+1) 357.19; HRMS: C20H24N4O2의 이론치: 356.42. 실측치: (M+1) 357.18.
실시예 15. 4-아제판-1-일메틸-1-벤질-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.61 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 22.8, 26.4, 51.8, 53.4, 54.4, 107.6, 117.2, 127.9, 128.0, 18.2, 128.9, 137.3, 147.2, 157.6; ES MS(M+1) 313.18; HRMS: C19H24N2O4의 이론치: 312.41. 실측치: (M+1) 313.19.
실시예 16. 4-아조칸-1-일메틸-1-벤질-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 (m, 10H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 327.2; HRMS: C20H26N2O2의 이론치: 326.43. 실측치: (M+1) 327.20.
실시예 17. 1-벤질-4-{1,4']-바이피페리디닐-1'-일메틸-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.43-1.98 (m, 10H), 2.21 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 9.85 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.6, 22.9, 23.8, 49.6, 50.5, 51.8, 53.0, 59.5, 108.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 157.6; ES MS(M+1) 382.4; HRMS: C23H31N3O2의 이론치: 383.51. 실측치: (M+1) 382.25.
실시예 18. 1-벤질-4-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H), 10.15 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 25.4; 49.3, 51.8, 52.7, 52.9, 107.6, 11.6, 116.8, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.8, 128.9, 131.7, 137.3, 147.3, 157.6; ES MS(M+1) 347.40; HRMS: C22H22N2O2의 이론치: 346.42. 실측치: (M+1) 347.17.
실시예 19. 1-(1-벤질-3- 하이드록시 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -4- 일메틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복실산 메틸 에스테르
1H NMR (300 MHz,.DMSO) δ 2.01 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.27 (d, 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 343.20; HRMS: C19H22N2O4의 이론치: 342.39. 실측치: (M+1)
실시예 20. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-[(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸에틸아미노 ) 메틸 ]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) d 1.27 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.47 (넓은 s, 2H), 9.94 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 303.19; HRMS: C17H22N2O3의 이론치: 302.37. 실측치: (M+1) 303.17.
실시예 21. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-{[(피리딘-4- 일메틸 )아미노] 메틸 }-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.07 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 322.17; HRMS: C19H19N3O2의 이론치: 321.37. 실측치: (M+1) 322.15.
실시예 22. 1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.71 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 9.60 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 329.2; HRMS: C19H24N2O3의 이론치: 328.41. 실측치: (M+1)
실시예 23. 1-벤질-4-{[(푸란-2- 일메틸 )아미노] 메틸 }-3- 하이드록시 -1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.00 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.65 (m ,1H), 7.34 (m, 6H), 7.80 (m, 1H), 9.27 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 323.15; HRMS: C18H18N2O3의 이론치: 310.35. 실측치: (M+1)
실시예 24. 1-벤질-3-하이드록시-4-[(2-메틸설파닐에틸아미노)메틸]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.10 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; ES MS(M+1) 305.14, HRMS: C16H20N2O2S의 이론치: 304.41. 실측치: (M+1)
실시예 25. 1-벤질-3-하이드록시-4-(2-피리딘-2-일피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.60 (m,. 1H), 5.10 (m, 2H), 6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.44 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.0; ES MS(M+1) 362.22; HRMS: C22H23N3O2의 이론치: 361.44. 실측치: (M+1)
실시예 26. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-[(4- 메톡시벤질아미노 ) 메틸 ]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 Mhz, DMSO) δ 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.34 (m, 6H); 9.07 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; ES MS(M+1) 351.10; HRMS: C21H22N2O3의 이론치: 350.41. 실측치: (M+1) 351.17.
실시예 27. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-[(1- 페닐에틸아미노 ) 메틸 ]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 19.6, 42.5, 51.7, 58.0, 106.8, 119.3, 128.0, 128.1, 128.2, 128.9, 129.3, 129.4, 137.3, 145.9, 158.3; ES MS(M+1) 335.13; HRMS: C21H22N2O2의 이론치: 334.41. 실측치: (M+1) 335.17.
실시예 28. 1-벤질-4-[4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일메틸]-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 11.5 (넓은 s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 42.1, 50.3, 51.9, 52.5, 108.2, 116.2; 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 129.8, 137.3, 147.4,. 157.6, 158.8; ES MS(M+1) 476.09. HRMS: C21H22ClN5N3O2의 이론치: 411.88. 실측치: (M+1) 412.76.
실시예 29. 1-벤질-3- 하이드록시 -4-[(3- 이미다졸 -1- 일프로필아미노 ) 메틸 ]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.19 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 5.17 (s, 2H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 26.5, 44.0, 46.0, 51.8, 106.8, 118.7, 120.5, 122.2, 127.9, 128.2, 128.9, 135.8, 137.4, 146.0, 158.2; ES MS(M+1) 339.05; HRMS: C19H22N4O2의 이론치: 338.44. 실측치: (M+1) 339.18.
실시예 30. 1-벤질-4-사이클로헵틸아미노메틸-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.55 (m, 10H), 2.03 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.65 (넓은 s, 2H), 9.98 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) d 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 23.0, 27.2, 30.4, 41.6, 51.7, 58.9, 107.0, 111.7, 127.9, 128.0, 128.2, 128.8, 137.4, 146.0, 157.5; ES MS(M+1) 327.13; HRMS: C20H26N2O2의 이론치: 326.43. 실측치: (M+1) 327.20.
실시예 31. 1-벤질-3-하이드록시-4-[(4-메틸사이클로헥실아미노)메틸]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 4H),1.74 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.05 (넓은 s, 2H), 9.98 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 327.14; HRMS: C20H26N2O2의 이론치: 326.43; 실측치: (M+1) 372.20.
실시예 32. 1-벤질-4-[(1-벤질피페리딘-4-일아미노)메틸]-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.77 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), .29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.49 (s, 5H), 9.12 (넓은 s, 1H), 10.05 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.6, 106.9, 118.5, 128.0, 128.1, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.4; ES MS(M+1) 404.56; HRMS: C25H28N3O2의 이론치: 403.52. 실측치: (M+1) 404.23.
실시예 33. 3-[(1-벤질-3-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일메틸아미노]아제판-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.25 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.07 (넓은 s, 2H), 9.90 (넓은 s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.0, 27.2, 28.4, 43.4, 51.7, 59.3, 107.1, 118.9, 127.8, 127.9, 128.1, 128.9, 137.4, 146.0, 157.5, 166.3; ES MS(M+1) 342.01; HRMS: C19H23N3O3의 이론치: 341.40. 실측치: (M+1) 342.18.
실시예 34. 1-벤질-4-[(1-벤질피롤리딘-3-일아미노)메틸]-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.22 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.5, 106.9, 118.5, 128.0, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.5; ES MS(M+1) 390.14; HRMS: C24H27N3O2의 이론치: 389.49. 실측치: (M+1) 390.21.
실시예 35. 3-하이드록시-1-(3-메톡시벤질)-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.89 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.98 (넓은 s, 1H), 10.72 (넓은 s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 23.0; 50.3, 51.7; 53.2; 55.4, 107.6, 113.2, 114.2, 118.2, 120.3, 127.8, 130.0, 18.8, 146.4, 157.6, 159.6; ES MS(M+1) 315.82; HRMS: C18H22N2O3의 이론치: 314.38. 실측치: (M+1) 315.17.
실시예 36. 3-하이드록시-1-피리딘-4-일메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.81 (m, 4H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 9.53 (넓은 s, 2H), 11.5 (넓은 s, 1H), 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 22.7, 24.1, 44.5, 48.8, 50.1, 53.0, 108.2, 119.1, 125.3, 127.7, 42.1, 146.5, 156.7, 158.3; ES MS(M+1) 286.99; HRMS: C16H19N3O2의 이론치: 285.34. 실측치: (M+1) 286.15.
실시예 37. 1-벤질-3-하이드록시-4-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 47.2, 51.8, 53.0, 55.3, 108.1, 112.2, 114.8, 116.2, 118.6, 121.2, 123.8, 127.8, 128.0, 128.9, 137.3, 139.6, 147.5, 152.2, 157.6; ES MS(M+1) 405.82; HRMS: C24H27N3O3의 이론치: 405.49. 실측치: (M+1) 406.21.
실시예 38. 1-벤질-3-하이드록시-4-[(1-페닐에틸-R-아미노)메틸]-1H-피리딘-2-온
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 19.6, 42.6, 51.7, 58.0, 106.9, 18.7, 128.0, 128.1, 128.8, 129.3, 129.4, 137.2, 137.4, 145.9, 157.5; ES MS(M+1) 335.13; 분석치: C21H22N2O2의 이론치: 334.41. 실측치: (M+1) 335.31.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 양, 백분율, 부, 및 비율을 포함한 모든 양 은 단어 "약"의 수식을 받는 것으로 이해되며, 양은 유효 숫자를 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
달리 기재된 경우를 제외하고는, 단수 명사는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.
본 발명의 상세한 설명에 인용된 모든 문헌은 관련 부분이 본 명세서에 참고로 포함되며, 임의의 문헌의 인용은 이 문헌이 본 발명과 관련된 종래 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본 발명의 특정 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 당해 기술 분야의 숙련자에게는 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어남이 없이 각종 수정 및 변경이 행해질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 속하는 그러한 모든 변경 및 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 항미생물제로 유용하다. 이론에 구애됨이 없이, 본 화합물은 bMap 활성 부위의 코발트 이온의 킬레이트제로 작용할 수 있다. 킬레이트제로서 본 화합물은 메탈로효소의 억제제로 작용할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I을 갖고, 그의 모든 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는, 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112009003673013-pat00034
    (여기서,
    a) 각각의 R1은 독립적으로 수소 및 C1-C4 알콕시로부터 선택되고;
    b) R2는 수소이고;
    c) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일, C2-C4 알카인일, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 2 내지 5개의 구성원 원자를 갖고, 어느 2개의 헤테로원자도 인접하지 않는, 포화 또는 불포화 헤테로알킬, 6개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 아릴 또는 9 내지 12개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 아릴, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 5 또는 6개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 8 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 3 내지 7개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬, 또는 7 내지 12개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 사이클로알킬 고리, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 5 또는 9개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 7 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 치환되고, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 2 내지 5개의 구성원 원자를 갖고, 어느 2개의 헤테로원자도 인접하지 않는, 포화 또는 불포화 헤테로알킬, 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬로 치환된, 6개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 아릴 고리 또는 9 내지 12개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 아릴 고리로부터 선택되거나; R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 합해져서 하나 이상의 하이드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 페닐, C1-C4 알킬, 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 2 내지 5개의 구성원 원자를 갖고, 어느 2개의 헤테로원자도 인접하지 않는, 포화 또는 불포화 헤테로알킬, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 5 또는 6개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 8 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 5 또는 9개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 7 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리, 4 내지 8개의 탄소 원자를 고리 중에 갖는 스피로사이클로알킬, 및 그 조합으로 임의 치환된, 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 5 또는 6개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자와 탄소 원자를 함유하는 8 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 5 또는 9개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자를 함유하는 7 내지 12개의 구성원 원자를 고리 중에 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
    d) R5 및 R6은 각각 수소임)
    또는 그의 제약적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 합해져서 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    1-벤질-3-하이드록시-4-피페리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-모르폴린-1-일메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-티아모르폴린-1-일메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-티아졸리딘-1일메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-4-(1,4-다이옥사-8-아자스피로[4,5]데크-8-일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온;
    4-아제판-1-일메틸-1-벤질-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온;
    4-아조칸-1-일메틸-1-벤질-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-4-{1,4']-바이피페리디닐-1'-일메틸-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-4-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일메틸)-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온;
    1-(1-벤질-3-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-3-하이드록시-4-(2-피리딘-2-일피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온;
    1-벤질-4-[4-(6-클로로피리다진-3-일)피페라진-1-일메틸]-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온; 및
    3-하이드록시-1-(3-메톡시벤질)-4-피롤리딘-1-일메틸-1H-피리딘-2-온
    으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 1-벤질-3-하이드록시-4-(2-메톡시메틸피롤리딘-1-일메틸)-1H-피리딘-2-온인 화합물.
  6. 삭제
  7. a. 안전하고 유효한 양의 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물; 및
    b. 제약적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는 항미생물 활성을 갖는 제약 조성물.
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