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ES2293036T3 - N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos. - Google Patents

N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos. Download PDF

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ES2293036T3
ES2293036T3 ES03768776T ES03768776T ES2293036T3 ES 2293036 T3 ES2293036 T3 ES 2293036T3 ES 03768776 T ES03768776 T ES 03768776T ES 03768776 T ES03768776 T ES 03768776T ES 2293036 T3 ES2293036 T3 ES 2293036T3
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ES
Spain
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hydroxy
pyridin
benzyl
halo
ylmethyl
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ES03768776T
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English (en)
Inventor
Namal Chithranga Warshakoon
Rodney Dean Bush
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (I) en donde: a) cada R1 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; b) cada R2 se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; c) R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos; d) R5 y R6 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; e) o isómeros, diastereoisómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos.
Campo de la invención
La invención se refiere a ciertas N-alquil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas útiles como agentes antimicrobianos.
Antecedentes de la invención
La bibliografía química y médica describe compuestos supuestamente antimicrobianos, es decir, capaces de destruir o inhibir el crecimiento o la proliferación de microorganismos como las bacterias. Por ejemplo, dichos agentes antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se describen en Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982), y E. Gale y col., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2ª edición (1981).
Los mecanismos de acción de estos agentes antibacterianos son variables. Un mecanismo significativo son los inhibidores de la aminopeptidasa bacteriana (bMAP). La inhibición de la bMAP es un importante objetivo terapéutico en el área del enfoque antiinfeccioso porque está involucrada en la traducción de proteínas maduras y se conserva entre bacterias patógenas conocidas. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima debería conducir a agentes antimicrobianos de amplio espectro.
Muchos intentos para producir agentes antimicrobianos más eficaces conducen a resultados ambiguos. De hecho, se producen pocos agentes antimicrobianos auténticamente aceptables desde el punto de vista clínico en relación con su espectro de actividad antimicrobiana, su capacidad para evitar la resistencia microbiana y su farmacología. Por todo ello persiste la necesidad permanente de desarrollar agentes antimicrobianos de amplio espectro que sean eficaces frente a microbios resistentes.
La patente DE 24 43 714 describe 4-benciloxi-2(IH)-piridonas como agentes antimicrobianos y su método de fabricación.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos que son potentes inhibidores de la bMAP y que son eficaces para tratar infecciones microbianas. En particular, la presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura según la fórmula (I) siguiente:
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1
Otro aspecto de la invención se refiere a métodos para usar los compuestos de fórmula (I) para tratar una infección microbiana en un sujeto en necesidad de los mismos.
Otro aspecto proporciona métodos para elaborar compuestos de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención I. Términos y definiciones
A continuación se incluye una lista de definiciones de los términos utilizados en la presente memoria:
"Acil" o "carbonil" es un radical formado al eliminar el grupo hidroxi de un ácido carboxílico (es decir, R-C(=O)-). Los grupos acilo preferidos incluyen (p. ej.), acetil, formil y propionil.
"Alquil" es una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace doble carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple carbono-carbono y que tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas preferidas son las alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas alquilo, alqueno y alquino pueden estar sustituidas, independientemente entre sí, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p. ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi, arilo (p. ej., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos hidrocarbonados preferidos incluyen metil, etil, propil, isopropil, butil, vinil, alil, butenil y exometilenil.
En la presente memoria, un resto alquilo, alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior") es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en el caso del resto alquilo y de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de los restos alqueno y alquino.
El término "alcoxi" es un radical oxígeno con un sustituyente en la cadena hidrocarbonada, en donde la cadena hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquil o -O-alquenil). Los grupos alcoxi preferidos incluyen (p. ej.), metoxi, etoxi, propoxi y aliloxi.
"Aril" es un anillo hidrocarbonado aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6 átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos también reciben el nombre de anillos fenílicos. Los anillos arilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente de 9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos arilo pueden no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, ariloxi, alcoxi, heteroalquiloxi, carbamil, haloalquilo, metilenodioxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos arilo preferidos incluyen naftil, tolil, xilil y fenil. El radical del anillo arilo más preferido es fenil.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-aril). Los grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.), fenoxi, naftiloxi, metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
"Cicloalquil" es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos. Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados, espiro o con puente. Los anillos cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17, preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros que están fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo puede sustituirse por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos. Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropil, ciclopentil y ciclohexil.
"Halo" o "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el flúor.
"Haloalquil" es una cadena hidrocarbonada lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más sustituyentes halo. Los haloalquilos preferidos son los C_{1}-C_{12}, más preferidos son los haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más preferido es trifluorometil.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener heteroátomos diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, no encontrándose nunca dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas heteroalquilo contienen de 2 a 15 átomos (carbono y heteroátomos) en la cadena, preferiblemente de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a 5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir, -O-alquilo u -O-heteroalquilo) están incluidos en heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las cadenas heteroalquilo insaturadas tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo insaturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas heteroalquilo pueden no estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4 sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi, carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos.
"Heteroaril" es un anillo aromático que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroarilo monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar sustituidos con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes:
2
3
"Heteroariloxi" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente heteroarilo (es decir, -O-heteroaril). Los grupos heteroariloxi preferidos incluyen (p. ej.), piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi, (oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi.
"Heterocicloalquil" es un anillo saturado o insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo no son aromáticos. Los anillos heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o sistemas de anillo bicíclicos fusionados, con puente o espiro. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo fusionados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. La cadena heterocicloalquilo puede estar sustituida con halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acil, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi o cualquier combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Los anillos heterocicloalquilo preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, los siguientes:
4
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"Espirociclo" es un sustituyente dirradical de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente dirradical está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente dirradical forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente, los siguientes no están contemplados en la invención:
1.
Enoles (OH unido a un carbono que lleva un doble enlace).
2.
Grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo para amidas vinílogas).
3.
Más de un hidroxi, amino, o amido unido a un único carbono (salvo donde dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos son átomos de un anillo heterocicloalquilo);
4.
Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
5.
Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., ácido hidroxámico o carboxílico) o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (p. ej., amino). Muchas de estas sales son conocidas en la técnica, como se describe en la patente mundial WO-87/05297, concedida a Johnston y col. y publicada el 11 de septiembre. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio) y las sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como las sales de cloruro), los sulfonatos, los carboxilatos, los fosfatos y similares.
Estas sales son bien conocidas por el experto en la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la información disponible en la técnica. Además, se reconoce que el experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La determinación y optimización de estas sales es algo que forma parte de la práctica del experto en la materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (p. ej., un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables utilizados según la presente invención incluyen aquellos que no interfieren en la actividad biológica del compuesto de la invención (p. ej., agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente determinados por el experto en la materia).
Las expresiones "isómero óptico", "estereoisómero" y "diastereómero" tienen los significados estándar reconocidos en la técnica (véase, p. ej., Condensed Chemical Dictionary de Hawley, 11th Ed.). Los ejemplos de formas protegidas específicas y de otros derivados de los compuestos de la presente invención no pretenden ser limitativos. La aplicación de otros grupos protectores, formas de sal, etc. útiles se encuentra al alcance del experto en la mate-
ria.
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II. Compuestos
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
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7 
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A continuación se incluye una descripción de restos especialmente preferidos, aunque sin intención de limitar el ámbito de las reivindicaciones.
Cada R^{1} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización, R es hidrógeno.
Cada R^{2} se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización, R^{2} es hidrógeno.
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar heteroarilo o restos heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos.
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización, R^{5} y R^{6} son, cada uno, hidrógeno.
III. Preparación del compuesto
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante diferentes procedimientos. Las síntesis especialmente preferidas se describen en el siguiente esquema general de reacción. Los grupos R utilizados para ilustrar los esquemas de reacción no están necesariamente relacionados con los respectivos grupos R utilizados para describir los diferentes aspectos de los compuestos de fórmula I. Es decir, p. ej., R^{1} en la fórmula (I) no representa el mismo resto que R^{1} aquí). Ejemplos específicos para preparar los compuestos de la presente invención se incluyen en la sección VII del presente documento.
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Esquema general
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En el esquema general I, el material de partida S1 es conocido, se elabora mediante métodos conocidos o es comercial. S1 se protege sometiéndolo a un agente alquilante en presencia de base en un disolvente de tipo alcohol para producir el compuesto S2, en donde "Ar" se define como un resto arilo. En la presente memoria, "agente alquilante" significa un agente que reacciona con S1 haciendo que tanto el nitrógeno como el hidroxilo de S1 conformen un nuevo enlace carbono-nitrógeno y carbono-oxígeno, respectivamente. Ejemplos no limitativos de un agente alquilante incluyen halometilenarilo y halometilenheteroarilo. Un ejemplo de un disolvente de tipo alcohol es metanol. Ejemplos adecuados de bases incluyen hidróxido de potasio, carbonato potásico, terc-butóxido de potasio, metóxido de sodio y Triton B.
A su vez, S2 se desprotege de forma selectiva mediante un agente hidrogenante para obtener S3. En la presente memoria, "agente hidrogenante" significa adición de átomo de hidrógeno a otro residuo de átomo como carbono. Ejemplos adecuados de un agente hidrogenante incluyen paladio en carbono o rodio en carbono, en un disolvente de tipo metanol y bajo gas de hidrógeno.
Finalmente, S3 se formila y amina mediante un agente formilante y un agente aminante, respectivamente. En la presente memoria, "agente formilante" significa un agente que transfiere una unidad metileno "CH_{2}" o
9. Ejemplos no limitativos de un agente formilante son paraformaldehído, formaldehído, ácido fórmico-formamida, formilimidazol, formiato de p-nitrofenilo. De forma alternativa, se puede utilizar cualquier aldehído (R-COH) como agente formilante en esta aplicación. El resultado es que la unidad metileno se ramifica de forma adicional basándose en el aldehído utilizado. Estos agentes formilantes se comercializan o elaborar mediante métodos conocidos. En la presente memoria, "agente aminante" significa cualquier amina primaria de fórmula NHR^{3} o amina secundaria de fórmula NR^{3}R^{4}. Estas aminas se comercializan o elaboran mediante métodos conocidos. Por ejemplo, muchas de estas aminas se pueden identificar utilizando las bases de datos ChemOffice WebServer y ChemACX. Estas aminas se pueden modificar de forma adicional mediante los métodos bien conocidos en la técnica.
Estas etapas pueden cambiarse para aumentar el rendimiento del producto deseado. El experto en la materia sabrá realizar una elección juiciosa de reactivos, disolventes y temperaturas como factores importantes para el éxito de cualquier síntesis. La determinación de las condiciones óptimas, etc., es una cuestión de rutina. De esta forma el experto en la materia puede preparar diferentes compuestos utilizando como guía los esquemas anteriores.
Está reconocido que el experto en la técnica de química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la práctica del experto en la materia. Estas manipulaciones incluyen, aunque no de forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo a sus correspondientes alcoholes, las oxidaciones de hidroxilos y similares, las acilaciones, las sustituciones aromáticas tanto electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, las esterificaciones y las saponificaciones y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se tratan en textos normalizados tales como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) y otros textos conocidos por el experto en la materia.
El experto en la materia también reconocerá fácilmente que ciertas reacciones se realizan de forma óptima cuando se enmascara o protege otra funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula, evitando así reacciones secundarias no deseadas y/o mejorando el rendimiento de la reacción. A menudo el experto en la materia utiliza grupos protectores para obtener estos rendimientos superiores o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y también se encuentran dentro del ámbito de conocimiento del experto en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como consecuencia, se puede preparar de forma selectiva un isómero óptico, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, en lugar de otro, p. ej., utilizando materias primas, catalizadores o disolventes quirales, o se pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y enantiómeros al mismo tiempo (mezcla racémica). Dado que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, pueden separarse las mezclas de isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros utilizando métodos conocidos tales como sales quirales, cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero puede tener propiedades más favorables que los demás. Así cuando se describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla racémica se considera claramente que se describen y se reivindican también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los demás.
IV. Métodos de uso
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes antimicrobianos. Sin pretender imponer ninguna teoría, estos compuestos podrían actuar como quelantes del ion cobalto del sitio activo de la bMap. Como quelantes, estos compuestos podrían actuar como inhibidores de metaloenzimas.
V. Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden:
(a)
una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y
(b)
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, los compuestos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas para usar en el tratamiento de infecciones microbianas. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica estándar tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de fórmula (I) es una cantidad que resulta eficaz para destruir o suprimir el crecimiento o reproducción de microorganismos en un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente una persona, sin que se produzcan efectos adversos no deseados (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) y con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se utiliza en la forma descrita en la presente invención. La "cantidad segura y eficaz" específica variará, obviamente, en función de factores tales como, p. ej., la condición que debe ser tratada, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si existe), la forma farmacéutica específica que debe ser utilizada, el vehículo utilizado, la solubilidad del compuesto de fórmula (I) de la presente invención y el régimen de dosificación deseado para la composición.
Además del compuesto de la presente invención, las composiciones de la presente invención contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", en la presente memoria, significa uno o más diluyentes de carga o sustancias encapsulantes sólidos o líquidos compatibles que son adecuados para ser administrados a un animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un humano. La expresión "compatible", en la presente memoria, significa que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el compuesto de la invención y entre sí de forma que no exista una interacción que pudiera reducir básicamente la eficacia farmacéutica de la composición en condiciones ordinarias de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente, presentar una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja como para resultar adecuados para ser administrados al animal, preferiblemente al mamífero y más preferiblemente al humano que deba ser tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de trigo y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de cereales y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes tales como los Tweens®; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes aromatizantes; espesantes, estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones tampón fosfato.
La elección de vehículos farmacéuticamente aceptables a utilizar junto con el compuesto de la invención se determina básicamente por la manera en que va a administrarse el compuesto.
Si el compuesto de la invención debe ser inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una solución salina fisiológica estéril con un agente suspensor compatible con la sangre con un pH ajustado a aproximadamente 7,4.
En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tampón fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua exenta de pirógenos. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilenglicol, etil oleato, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable en composiciones de administración parenteral comprende al menos 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de la presente invención se proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición de la presente invención que contiene una cantidad de un compuesto de fórmula (I) que es adecuada para ser administrada a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente una persona, en una dosis única de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Estas composiciones comprenden preferiblemente de 5 mg (miligramos) a 1.000 mg, más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, más preferiblemente de 10 mg a 300 mg, de un compuesto de fórmula (I).
Las composiciones de la presente invención pueden presentar cualquiera de las múltiples formas adecuadas (p. ej.), para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía de administración deseada, puede elegirse entre los diferentes vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes, hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o líquidas. Pueden incluirse productos farmacéuticamente activos opcionales que no interfieran prácticamente con la actividad inhibidora del compuesto de fórmula (I). La cantidad de vehículo utilizado con el compuesto de fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de producto para la administración por dosis unitaria del compuesto de fórmula (I). Las técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas útiles para los métodos de la presente invención se describen en las siguientes referencias, incorporadas todas ellas a título de referencia en la presente memoria: Modern Pharmaceutics, cap. 9 y 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman y col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª Edición (1976).
Pueden utilizarse diferentes formas farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente de al menos 5% y preferiblemente de 25% a 50%, del compuesto de fórmula (I). Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión, trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes, colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agentes fusionantes adecuados. Las formas farmacéuticas líquidas orales incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes, conservantes, emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes, agentes fusionantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes adecuados.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para administración oral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos comprenden de forma típica adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales tales como diluyentes inertes como el carbonato cálcico, el carbonato sódico, el manitol, la lactosa y la celulosa; aglutinantes tales como el almidón, la gelatina y la sacarosa; disgregantes tales como el almidón, el ácido algínico y la croscarmelosa; lubricantes tales como el estearato de magnesio, el ácido esteárico y el talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo, la sacarina, el mentol, el peppermint y los aromas de fruta son adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas comprenden de forma típica uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de los componentes vehículos depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticas para los fines de la presente invención y pueden ser fácilmente realizadas por el experto en la técnica.
Las composiciones orales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar estas composiciones son bien conocidas en la técnica. Los componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel^{TM} RC-591, tragacanto y alginato sódico; agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80 y conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Estas composiciones también pueden recubrirse mediante métodos convencionales, de forma típica con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la invención es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la aplicación tópica deseada o en veces sucesivas para extender a lo largo del tiempo la acción deseada. Estas formas farmacéuticas incluyen de forma típica, aunque no se limitan a, uno o más de los siguientes compuestos: acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, hidroxipropil ftalato de metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit^{2}, ceras y goma laca.
Las composiciones de la presente invención también pueden incluir otros principios activos.
Otras composiciones útiles para conseguir una administración sistémica de los compuestos de la presente invención incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Estas composiciones comprenden de forma típica una o más sustancias de carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. También pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes descritos anteriormente.
Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica al sujeto, p. ej., mediante aplicación directa o dispersión de la composición sobre la epidermis o el tejido el epitelial del sujeto, o por vía transdérmica mediante un "parche". Estas composiciones incluyen, p. ej., lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden preferiblemente una cantidad segura y eficaz, normalmente de al menos 0,1% y preferiblemente de 1% a 5%, del compuesto de fórmula (I). Los vehículos adecuados para la administración tópica preferiblemente permanecen sobre la piel en forma de película continua y no se despegan de allí ni por el efecto de la transpiración ni de la inmersión en agua. Por lo general, el vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de contener el compuesto de fórmula (I) en forma dispersada o disuelta. El vehículo puede incluir emolientes, emulsionantes, espesantes, disolventes farmacéuticamente aceptables y similares.
VI. Métodos de administración
Esta invención también proporciona métodos para tratar una infección microbiana en sujetos humanos o animales mediante la administración de una cantidad segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) a dicho sujeto.
Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas de forma tópica o sistémica. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de fórmula (I) en los tejidos corporales, p. ej., administración transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se administran preferiblemente por vía oral.
La dosis específica de inhibidor que debe administrarse, la duración del tratamiento y la elección de la vía (tópica o sistémica) para el tratamiento constituyen factores interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de estos factores al igual que el compuesto específico de fórmula (I) utilizado, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de fórmula (I) para alcanzar las concentraciones inhibitorias mínimas en el sitio de la infección, las características personales del sujeto (tales como peso), el cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto adverso del tratamiento.
De forma típica, para un humano adulto (con un peso de aproximadamente 70 kilogramos), se administra de 5 mg a 3.000 mg, más preferiblemente de 5 mg a 1.000 mg, más preferiblemente de 10 mg a 100 mg, de compuesto de fórmula (I) al día mediante administración sistémica. Se sobreentiende que estos intervalos de dosis se indican únicamente a título de ejemplo y que la administración diaria puede ajustarse en función de los factores anteriores.
Un método preferido de administración sistémica es por vía oral. Se prefieren dosis individuales de 10 mg a 1.000 mg, preferiblemente de 10 mg a 300 mg.
Puede utilizarse la administración tópica para suministrar el compuesto de fórmula (I) de forma sistémica, o para tratar un sujeto de forma local. Las cantidades de compuesto de fórmula (I) para administrar por vía tópica dependen de factores tales como la sensibilidad de la piel, el tipo y la localización del tejido que debe ser tratado, la composición y el vehículo (si existe) que debe administrarse, el compuesto de fórmula (I) particular que debe administrarse, así como el trastorno particular que debe tratarse y el alcance deseado de los efectos sistémicos (no locales).
Para condiciones localizadas se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar una infección microbiana de los ojos puede utilizarse una formulación en forma de gotas oftálmicas o aerosol que se aplica directamente en el ojo afectado. Para el tratamiento de la córnea también pueden formularse los compuestos de la invención como geles, gotas o pomadas, o pueden incorporarse en colágeno o en una pantalla polimérica hidrófila. Los productos también pueden insertarse como lentes de contacto o reservorios o como una formulación subconjuntival. Para el tratamiento de una infección microbiana de la piel, el compuesto se aplica de forma local y tópica en forma de gel, pasta, ungüento o pomada. Para el tratamiento de infecciones orales, el compuesto puede aplicarse de forma local en forma de gel, pasta, colutorio o implante. De esta forma el modo de tratamiento refleja la naturaleza de la condición, encontrándose disponibles en la técnica formulaciones adecuadas para cualquier vía seleccionada.
En lo anteriormente expuesto, lógicamente, los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como mezclas y las composiciones pueden incluir también otras sustancias activas o excipientes según resulte adecuado para la indicación.
VII. Ejemplos: Preparación del compuesto
Las siguientes subestructura y tabla muestran la estructura de compuestos de los ejemplos 1-38 elaborados según los procedimientos descritos a continuación en la presente memoria. Los grupos R o X utilizados para ilustrar los ejemplos de compuestos no están necesariamente relacionados con los respectivos grupos R y X utilizados para describir los diferentes restos de fórmula (I) de las reivindicaciones.
A. Síntesis de N-bencil-3-hidroxipiridin-2-ona intermedia preferida 
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Se disuelve 1-bencil-3-benciloxi-1H-piridin-2-ona (Ghosh y col., J. Org. Chem. 1989, 54, 5073) en metanol anhidro (10 ml) y se añade una cantidad catalítica de Pd-C (0,1%) a la solución completamente desgasificada. La mezcla se hidrogena bajo un globo de hidrógeno hasta que se consume todo el material de partida. Una vez terminado, la solución se filtra a través de Celite^{TM}. Se retira el disolvente al vacío y el residuo se lava con éter para conseguir el producto deseado.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,15 (s, 2H), 6,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 6,71 (m, 1H), 7,31 (m, 6H), 9,07 (s, 1H).
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B. Procedimiento general para el acoplamiento de tres componentes entre piridonas, formaldehído y aminas: se mezcla el producto intermedio de piridona de la etapa A (1 equiv.), HCHO o aldehído (2,2 equiv.) entre sí en EtOH acuoso (10 ml) y se agita durante 30 minutos. Se añade amina (2,2 equiv.), se agita durante 12 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (10 ml) y se purifica mediante HPLC (agua/acetonitrilo/0,1% de TFA). El producto se aísla como la sal de TFA salvo que se indique lo contrario. Los rendimientos son 75-95%.
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C. Ejemplos 1-38. Se preparan ejemplos según el método anterior variando la amina. El ejemplo 36 es un ejemplo comparativo.
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Ejemplo 1 1-bencil-3-hidroxi-4-piperidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,81 (m, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, CD_{3}OD) \delta 85,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299,12; HRMS calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}, 298,38. Descubierto (M+1) 299,17.
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Ejemplo 2 1-bencil-3-hidroxi-4-morfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}FNMR (300 MHz, DMSO) \delta 88,5; ^{13}C NMR (300 MHz, DMSO) \delta 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS(M+1) 301,12; HRMS calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{3}, 300,35.
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Ejemplo 3 1-bencil-3-hidroxi-4-tiamorfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}HNMR(300 MHz, DMSO) \delta 2,92 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H); ^{19}F NMR (300 MHz, DMSO) \delta 88,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+1) 317,14; HRMS calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{2}S, 316,42. Descubierto: (M+1) 317,13.
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Ejemplo 4 1-bencil-3-hidroxi-4-tiazolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR (300 MHz, DMSO) \delta 87,9; ^{13}CNMR (75 MHz, DMSO) \delta 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+1) 303,08; Anal. calculada para C_{18}H_{19}N_{2}O_{4}SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Descubierto: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
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Ejemplo 5 1-bencil-4-(bencilaminometil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 11H), 9,16 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR(252 MHz, DMSO) \delta 88,6; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 321,16; Anal. Calc. para C_{22}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Descubierto: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
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Ejemplo 6 1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-piridin-2-iletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,26 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,84 (m, 2H), 9,32 (amplio s, 1H); ^{19}FNMR(252 MHz, DMSO) \delta 88,6; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1) 336,18; HRMS calculado para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}, 335,40. Descubierto: 336,16.
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Ejemplo 7 1-bencil-3-hidroxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,7; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 285,13; Anal. Calc. para C_{19}H_{21}F_{3}N_{2}O_{4}, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Descubierto: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
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Ejemplo 8 1-bencil-4-(4-bencilpiperdin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 11H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) 88,8; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 389,21; HRMS calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{2}, 388,50. Descubierto (M+1) 389,22.
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Ejemplo 9 1-bencil-4-(4-bencilpiperacin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,11 (amplio s, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,46 (m, 5H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 390,21; HRMS calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}, 389,49. Descubierto (M+1) 390,21.
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Ejemplo 10 1-bencil-3-hidroxi-4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,90 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS(M+1) 301,13; HRMS calculado para C_{17}H_{20}N_{2}O_{3}, 300,35. Descubierto: (M+1) 301,15.
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Ejemplo 11 1-bencil-4-[([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,81 (s, 3H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 331,18; HRMS calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{4}, 330,38. Descubierto (M+1) 331,16.
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Ejemplo 12 1-bencil-3-hidroxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 8,91 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; ^{13}C NMR(75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 315,16; HRMS. Calcd. para C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}, 314,38. Descubierto (M+1) 315,16.
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Ejemplo 13 1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,13 (amplio s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,91 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,4; ^{13}C NMR (252 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 289,13; HRMS calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{3}, 288,34. Descubierto (M+1) 289,15.
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Ejemplo 14 1-bencil-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,90 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157,6; ES MS(M+1) 357,19; HRMS calculado para C_{20}H_{24}N_{4}O_{2}, 356,42. Descubierto (M+1) 357,18.
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Ejemplo 15 4-acepan-1-ilmetil-1-bencil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,61 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS(M+1) 313,18; HRMS calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{4}, 312,41. Descubierto (M+1) 313,19.
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Ejemplo 16 4-azocan-1-ilmetil-1-bencil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,59 (m, 10H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 327,2; HRMS calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43. Descubierto (M+1) 327,20.
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Ejemplo 17 1-bencil-4-{1,4']-bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,43-1,98 (m, 10H), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,43 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,7; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS(M+1) 382,4; HRMS calculado para C_{23}H_{31}N_{3}O_{2}, 383,51. Descubierto (M+1) 382,25.
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Ejemplo 18 1-bencil-4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 10H), 10,15 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS(M+1) 347,40; HRMS calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{2}, 346,42. Descubierto (M+1) 347,17.
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Ejemplo 19 Éster bencílico del ácido 1-(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilmetil)pirrolidin-2-carboxílico
^{1}H NMR (300 MHz,.DMSO) \delta 2,01 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,30 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 343,20; HRMS calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{4}, 342,39. Descubierto (M+1)
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Ejemplo 20 1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) d 1,27 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,47 (amplio s, 2H), 9,94 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 303,19; HRMS calculado para C_{17}H_{22}N_{2}O_{3}, 302,37. Descubierto (M+1) 303,17.
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Ejemplo 21 1-bencil-3-hidroxi-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,07 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,0; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 322,17; HRMS calculado para C_{19}H_{19}N_{3}O_{2}, 321,37. Descubierto (M+1) 322,15.
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Ejemplo 22 1-bencil-3-hidroxi-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
1H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,71 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 9,60 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 329,2; HRMS calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3}, 328,41. Descubierto (M+1)
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Ejemplo 23 1-bencil-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 4,00 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H), 9,27 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,3; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 323,15; HRMS calculado para C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}, 310,35. Descubierto (M+1)
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Ejemplo 24 1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metilsulfaniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,10 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ES MS(M+1) 305,14, HRMS calculado para C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}S, 304,41. Descubierto (M+1)
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Ejemplo 25 1-bencil-3-hidroxi-4-(2-piridin-2-ilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,12 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,0; ES MS(M+1) 362,22; HRMS calculado para C_{22}H_{23}N_{3}O_{2}, 361,44. Descubierto (M+1)
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Ejemplo 26 1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 Mhz, DMSO) \delta 3,70 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,34 (m, 6H); 9,07 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,0; ES MS(M+1) 351,10; HRMS calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{3}, 350,41. Descubierto (M+1) 351,17.
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Ejemplo 27 1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 11H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS(M+1) 335,13; HRMS calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}, 334,41. Descubierto (M+1) 335,17.
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Ejemplo 28 1-bencil-4-[4-(6-cloropiridacin-3-il)piperacin-1-ilmetil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 11,5 (amplio s, 1H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS(M+1) 476,09. HRMS calculado para C_{21}H_{22}ClN_{5}N_{3}O_{2}, 411,88. Descubierto (M+1) 412,76.
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Ejemplo 29 1-bencil-3-hidroxi-4-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,19 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS(M+1) 339,05; HRMS calculado para C_{19}H_{22}N_{4}O_{2}, 338,44. Descubierto (M+1) 339,18.
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Ejemplo 30 1-bencil-4-cicloheptilaminometil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,55 (m, 10H), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (amplio s, 2H), 9,98 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) d 88,6; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS(M+1) 327,13; HRMS calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43. Descubierto (M+1) 327,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (m, 4H),1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,05 (amplio s, 2H), 9,98 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,9; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta; ES MS(M+1) 327,14; HRMS calculado para C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}, 326,43; descubierto (M+1) 372,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 1-bencil-4-[(1-bencilpiperidin-4-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,77 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 0,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (amplio s, 1H), 10,05 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,8; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS(M+1) 404,56; HRMS calculado para C_{25}H_{28}N_{3}O_{2}, 403,52. Descubierto (M+1) 404,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 3-[(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilmetilamino]acepan-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,25 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,07 (amplio s, 2H), 9,90 (amplio s, 1H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS(M+1) 342,01; HRMS calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}, 341,40. Descubierto (M+1) 342,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 1-bencil-4-[(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 11H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS(M+1) 390,14; HRMS calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{2}, 389,49. Descubierto (M+1) 390,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 3-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,89 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,98 (amplio s, 1H), 10,72 (amplio s, 1H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 23,0; 50,3, 51,7; 53,2; 55,4, 107,6, 113,2, 114,2, 118,2, 120,3, 127,8, 130,0, 18,8, 146,4, 157,6, 159,6; ES MS(M+1) 315,82; HRMS calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{3}, 314,38. Descubierto (M+1) 315,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo 36
3-hidroxi-1-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,81 (m, 4H), 3,05 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 4,23 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 9,53 (amplio s, 2H), 11,5 (amplio s, 1H), ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 22,7, 24,1, 44,5, 48,8, 50,1, 53,0, 108,2, 119,1, 125,3, 127,7, 42,1, 146,5, 156,7, 158,3; ES MS(M+1) 286,99; HRMS calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{2}, 285,34. Descubierto (M+1) 286,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 1-bencil-3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 2,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 88,5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS(M+1) 405,82; HRMS calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}, 405,49. Descubierto (M+1) 406,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletil-R-amino)metil]-1H-piridin-2-ona
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); ^{19}F NMR (252 MHz, DMSO) \delta 89,4; ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS(M+1) 335,13; Anal. Calc. para C_{21}H_{22}N_{2}O_{2}, 334,41. Descubierto (M+1) 335,31.
Salvo que se indique lo contrario, todas las cantidades, incluidos números, porcentajes, partes y proporciones, se entiende que están modificadas por la palabra "aproximadamente" y no está previsto que las cantidades indiquen dígitos significativos.
Salvo que se indique lo contrario, los artículos "un", "una" y "el", "la" significan "uno o más".

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I)
18
en donde:
a)
cada R^{1} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
b)
cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
c)
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos;
d)
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
e)
o isómeros, diastereoisómeros y enantiómeros ópticos de la fórmula anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que cada R^{2} es hidrógeno.
3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
4. La composición de la reivindicación 1, seleccionada de:
1-bencil-3-hidroxi-4-piperidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-morfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-tiamorfolin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-tiazolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(bencilaminometil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-piridin-2-iletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(4-bencilpiperdin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(4-bencilpiperacin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(3-hidroxipirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona-1-bencil-4-[([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetila-
mino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-4-acepan-1-ilmetil-1-bencil-3-
hidroxi-1H-piridin-2-ona;
4-azocan-1-ilmetil-1-bencil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-1-bencil-4-{1,4']-bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidroxi-1H-
piridin-2-ona;
1-bencil-4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilmetil)-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-hidroxi-1,1-dimetiletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-{[(piridin-4-ilmetil)amino]metil}-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(2-metoximetilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(2-metilsulfaniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-(2-piridin-2-ilpirrolidin-1-ilmetil)-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-[4-(6-cloropiridacin-3-il)piperacin-1-ilmetil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(3-imidazol-1-ilpropilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-cicloheptilaminometil-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-4-[(1-bencilpiperidin-4-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona-3-[(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-
dihidropiridin-4-ilmetilamino]acepan-2-ona;
1-bencil-4-[(1-bencilpirrolidin-3-ilamino)metil]-3-hidroxi-1H-piridin-2-ona;
3-hidroxi-1-(3-metoxibencil)-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
3-hidroxi-1-piridin-4-ilmetil-4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperacin-1-ilmetil]-1H-piridin-2-ona;
1-bencil-3-(bencilaminometil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona; y
1-bencil-3-hidroxi-4-[(1-feniletil-R-amino)metil]-1H-piridin-2-ona-5;
5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para tratar una infección bacteriana en un paciente que lo necesite.
6. Una composición farmacéutica que comprende:
a.
una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la reivindicación 1
b.
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un método para elaborar un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
a)
cada R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
b)
cada R^{2} se selecciona de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
que comprende las etapas de:
(a)
suministrar un compuesto de fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
20
\quad
en donde cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
(b)
proteger dicho compuesto de fórmula II con un agente alquilante en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula III:
21
en donde:
a)
R^{1} y R^{1'} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
b)
cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
c)
desproteger de forma selectiva el compuesto de fórmula III con un agente hidrogenante para producir un compuesto de fórmula (IV).
8. El método de la reivindicación 7, que además comprende formilar con un agente formilante y aminar con un agente aminante el compuesto de fórmula (IV) para producir un compuesto de fórmula (I):
22
en donde:
a)
cada R^{1} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
b)
cada R^{2} se selecciona, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
c)
R^{3} y R^{4} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar heteroarilo o restos heterocicloalquilo, de forma opcional sustituidos con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociloalquilo y combinaciones de los mismos;
d)
R^{5} y R^{6} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
9. El método de la reivindicación 8, en el que todos y cada uno de los R^{2}, R^{5} y R^{6} del compuesto de fórmula (I) son hidrógeno.
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