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KR100886668B1 - 약학적 제제 - Google Patents

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KR100886668B1
KR100886668B1 KR1020037010780A KR20037010780A KR100886668B1 KR 100886668 B1 KR100886668 B1 KR 100886668B1 KR 1020037010780 A KR1020037010780 A KR 1020037010780A KR 20037010780 A KR20037010780 A KR 20037010780A KR 100886668 B1 KR100886668 B1 KR 100886668B1
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지더블유 파마 리미티드
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Abstract

본 발명은 점막 표면을 통해서 친유성 약제의 투여에 사용되는 약학적 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 점막 표면을 통해서 친유성 약제의 투여에 사용되는 약학적 제제를 제공하고, 약학적 제제는 수화됐을 때, 점막 표면에 부착하고 약제의 제어 배출을 가능하게 하는 친유성 약제를 함유하는 에멀션을 형성한다. 본 발명은 활성 성분으로서, 기정의된 비율로 카나비노이드의 특정 조합을 함유하는 약학적 제제를 더 제공한다.
친유성 약제

Description

약학적 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS}
본 발명은 약제, 특히 점막 표면을 통한 친유성 약제의 투여에 사용되는 약학적 제제에 관한 것이다.
구강을 통해 섭취하거나 삼키는 약제들은 처음에 위장을 흐르는 혈액 속에 흡수된다. 위장으로부터의 정맥 환류는 간을 흐르는 혈액 속에 있다. 이것은 위장의 내강으로부터 흡수된 약제들이 즉시 간-신체의 주요 해독 기관-에 전달된다는 것을 의미한다. 섭취된 독소로부터 유기체를 보호하는 것이외에, 간은 동일한 방식으로 처리되는 약제을 대사한다. 간으로부터의 혈액은 간문맥(hepatic portal vein)을 통해 심장의 왼쪽으로 돌아오고 대순환(systemic circulation)의 나머지에 도달한다. 간초회통과는 섭취된 약제의 상당한 양을 제거할 수 있다. 초회통과효과는 다른 것들보다 어떤 약제에 대해 더욱 민감하다; 카나비노이드의 경우 섭취된 양의 90%이상이 초회통과하는 동안 제거된다.
소화관의 어떤 부분들은 간을 흐르는 초회통과를 포함하지 않는 정맥 환류를 갖는다. 이런 부분들은(구강의 점막, 혀와 비인두 및 말단 직장의 아래) 심장의 왼쪽면으로 바로 배출된다. 초회통과효과를 피하는 것은 구강, 비강 및 설하 제제 및 좌약의 사용에 대한 근본적 이유이다. 이런 타입들의 제제의 각각은 다음과 같은 장단점을 갖는다:
좌약들은 위생 상태 및 환자의 협력 제한들에 영향을 받기 쉽다.
코점막에 투여할 제제들은 통증 또는 즉각적인 재채기를 일으킬 수 있고, 심한 경우에는 코점막에 염증과 손상을 일으킬 수 있다.
설하 제제들은 타액의 흐름을 자극할 수 있고 많은 양의 타액이 생겼을 경우 환자가 삼키는 것을 피하기 어렵다. 구강 제제들은 동일한 제한들에 영향을 받기 쉽다.
설하 및 구강 제제들은 친수성 운반체로부터 설하 또는 구강 점막으로의 효과적인 약제 전달에 의존한다. 상피세포들 사이의 틈새 또는 상피세포들을 통한 약제의 전달은 약제의 지질 용해도에 의해 주로 결정된다. 약제가 물에 용해되지 않는 경우, 설하 지역으로부터의 흡수에 대한 다른 제한이 된다. 따라서, 구강으로 섭취하거나 삼키는 카나비스 및 카나비노이드와 같은 친유성 약제들의 치료적 유용성에 대한 물리적 및 생물학적 제한들이 있다.
본 발명은 예를 들어, 설하 점막 또는 구강 점막과 같은 점막 표면을 통한 친유성 약제들의 투여에 사용하기 특히 적절한 제제들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 양태에 따라, 적어도 하나의 친유성 약제 및 적어도 하나의 자가 유화제를 포함하는 점막 표면을 통한 친유성 약제의 투여에 사용하기 위한 약학적 제제가 제공되고, 수화되었을 때, 제제는 점막에 부착할 수 있고 약제를 제어하여 배출할 수 있는 친유성 약제를 포함하는 에멀션을 형성한다.
직접적인 실험에 의해, 친유성 약제들은 이들이 자가-유화 제제로 제조될 때 흡수 점막과 밀접한 접촉을 효과적으로 이룰 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명의 명세서에서, 다음의 용어들은 다음의 의미들을 갖는 것으로 이해될 것이다:
"자가-유화제"는 최소 에너지 요건으로 바뀌는 상태로 제공될 때 에멀션을 형성할 약제이다. 반대로, 자가 유화제와는 반대로 유화제는 에멀션을 형성하는데 추가의 에너지를 필요로하는 것이다. 본 명세서에 기술된 스프레이 제제들의 경우에, 자가-유화는 양자택일 상(alternativ phase)(타액)과 접촉하여 발생한다.
"주요"(자가) 유화제는 주요 기능이 (자가) 유화제인 것이다.
보조(자가) 유화제는 보조 기능이 (자가) 유화제인 것이다. 보조 (자가) 유화제는 예를 들어, 용해제 또는 점성화제인 다른 기능을 가질 수 있다.
일반적으로 자가 유화제는 가용성 비누, 염 또는 황산염화된 알콜, 특히 비이온성 계면활성제 또는 4차 화합물일 것이다. 이들은 주로 자가 유화 등급(SE 등급), 예를 들어 SE 등급 글리세릴 모노 올레이트 및 SE 등급 글리세릴 모노스테아레이트로 알려져 있다.
"친수성 친유성 균형("Hydrophilic Lipophilic Balance"(HLB)) 시스템, 표면 활성 분자의 친수성과 친유성 부분들 사이의 균형은 유화제들을 선택하고 분류하는 합리적인 방법에 대한 근거로서 사용된다. HLB 시스템에서, 각 유화제는 1 과 20 사이의 수가 부여된다(Pharmaceutical Codex 참조). 3 내지 6의 HLB 값을 가진 유화제들은 친유성이고 물/오일 에멀션들을 형성하는 반면에, 8 내지 18의 값은 주로 친수성 특성들을 나타내고 오일/물 에멀션들의 형성을 나타낸다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 유화제들은 일반적으로 8 내지 18의 HLB 값을 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 제제들은 타액 분비가 복용량 단위로 일어날 때 즉각적인 타액을 생산하지 않고 원 위치에 유화된 덩어리를 형성한다. 또한, 형성된 상기 덩어리는 점막 표면, 전형적으로 구강 및/또는 설하 점막에 부착되고 이 위에 층을 형성하여 제어된 배출 제제를 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 제제는 추진체 작동 에어로졸 또는 액체 스프레이가 아니다.
카나비노이드의 구강 전달용 액체 제제의 제조는 많은 문제들을 일으킨다. 첫째, 1회 복용으로 치료 효과를 얻기 위하여 액체 제제 0.1ml 당 적어도 1.0mg, 보다 바람직하게는 적어도 2.5mg 및 더욱 바람직하게는 적어도 5mg의 카나비노이드를 전달하는 것이 반드시 필요하다. 이런 점에서, 환자는 하루 당 120mg 이하의 카나비노이드가 필요할 수 있고, 최대 6회 복용량으로 섭취되는 평균 하루 당 40mg정도가 필요할 수 있다.
설하 또는 구강 전달의 경우에, 만일 활성 성분이 점막을 통해서 흡수된다면, 이것은 환자에 의해 삼킬 수 없는 양의 제제에서 활성 성분의 양을 전달한다는 것을 의미한다.
이런 양들은 용매로서 에탄올에 카나비노이드를 용해함으로써 얻을 수 있는 반면에, 고 농도의 에탄올은 통증을 유발하고 인내 한도를 초과한다.
따라서, 에탄올의 양을 줄이는 반면 여전히 충분한 양의 카나비노이드가 용 해되게 만들기 위해 보조 용매를 사용할 필요가 있다.
출원인은 보조 용매의 선택이 제한되고 아래의 i) 또는 ii)가 선택되야 한다는 것을 발견하였다:
i) 용해도 증가제로서 작용하는 보조 용매, 또는
ii) 1회 복용 즉, 적어도 제제 1.0mg/0.1ml로 충분한 카나비노이드가 용해되도록 하기에 충분한 용해 효과를 갖고, 제공되는 용매의 양이 환자의 인내 한도 내의 정도로 감소되게 하는 보조 용매.
상기 i)에 관해 특히 적절한 보조 촉매들은 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 특히 크레모포(cremophor)이다.
상기 ii)에 관해 특히 적절한 보조 촉매들은 프로필렌 글리콜 및 글리세롤이다.
보다 바람직하게는 본 발명에 따른 제제는, 예를 들어, 고체 겔(예를 들어, 유연하지만, 공간 안정성이 있는 겔), 파스텔, 압축된 정제, 마름모꼴 정제, 캡슐 등 또는 겔-스프레이와 같은 고체 복용 형태이다
복용 단위는 바람직하게 동일한 조성물이고, 첨부된 실시예들과 같이 다른 조성물의 층으로부터 형성된 다층 복용 단위, 예를 들어, 2층 정제들 및 겔들, 본 발명의 범위 내에 포함되고, 다른 층들은 다른 활성 성분들을 함유하고 및/또는 다른 배출 특성들을 나타낸다.
겔-스프레이 제제들은 하나 또는 그 이상의 용매들은 포함하고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 보조 용매들을 포함한다.
겔-스프레이 제제들에서 사용하기 위한 적절한 용매들은 에탄올을 포함한다. 적절한 보조 용매들은 글리세롤을 포함한다.
겔-스프레이들은 점도를 기초로하여 "액체"제제로부터 분리될 수 있다. 일반적으로 겔-스프레이들은 간단한 에탄올 용액보다 더욱 점도가 높다. 전형적으로, 겔-스프레이의 점도는 10,000-20,000 센티포아즈(centipoise)의 범위가 될 것이다.
본 발명의 제제 속에 포함될 수 있는 적절한 자가 유화제들은, 특히, 표 2에서 주요 및 보조 유화제로 나타낸 물질들을 포함한다. 바람직한 자가 유화제들은 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트(특히 자가 유화 등급). 글리세릴 모노올레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트(자가 유화 등급들 이외)를 가지고, 예를 들어, "자가-유화"제를 제조하기 위하여 적은 양의 알칼리를 첨가하는 것이 유용하다.
고체 복용 제제들에 대해 제제 안에 함유되는 자가-유화제(들)의 전체 양은 바람직하게는 적어도 제제의 5% w/w, 보다 바람직하게는 적어도 10% w/w이다.
일반적으로 자가 유화제의 전체 양은 제제 안에 함유되는 활성 성분(친유성 약제)의 전체 양에 비례하여 변화한다; 활성 성분의 양이 클수록, 자가 유화제들의 양이 커진다. 본 발명에 따른 제제들은 1% 이상의 활성 성분을 수용하게 된다. 보다 바람직하게는 자가 유화제와 활성 성분의 상대적 비율은 활성 성분 10% 당 자가 유화제 1%와 활성 성분 5% 당 자가 유화제 1% 사이이어야 한다. 자가 유화제들의 전체 양은, 자가 유화제의 양의 증가가 융해/분해 시간을 증가시키는 효과를 갖는 것으로 나타나기 때문에, 구강 내에서 원하는 융해/분해 특성들을 가진 제제를 제 조하기 위하여 변할 수 있다(실시예 14 참조).
제제는 하나 또는 그 이상의 점성화제(점도를 증가시키는 물질)를 더 포함할 수 있다. 적절한 점성화제들은 하기의 표 2에 나열된 것을 포함한다.
바람직하게는 점성화제(들)은 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블럭 코폴리머가 아니다. 보다 바람직하게는 점성화제들은 비이온성 계면활성제들이다. 후자의 경우, 이들 제제들은 비이온성 계면활성제들인 자가 유화제들을 포함할 수 있고, 비이온성 계면활성제가 아닌 적어도 하나의 점성화제를 더 포함할 수 있다.
바람직한 실시예에서, 제제는 타액에 있는 효소의 작용에 의해 용해되는 적어도 하나의 점성화제를 포함할 수 있다. 이런 점성화제들의 실시예들은 타액 아밀라제의 작용에 의해 용해되는 전분, 예를 들어, 젤라틴화 전 전분을 포함한다.
효소적 열화에 민감한 점성화제들의 포함은 구강 및 설하 점막으로부터의 흡수를 최적화하기 위한 특성들을 가진 친유성 약제를 포함하는 양을 형성하게 된다. 이것은 고체 겔들이 빠르게 용해되게 하는 장점을 갖는다(예를 들어, 미세한 문제).
다양한 친수성 점성화제들은 약학적 제조에 사용되었고 이 물질들의 수화에 의해 형성된 겔들은 표면 전하를 가지는 것으로 알려졌다. 표 2에 이 특성을 갖는 약제들을(본 발명의 범위에 대한 제한 없이)을 나열하고, 구강 투여를 위한 제조에서 규제적 승인을 받은 것들을 나타낸다. 또한 이 표는 표면 전하의 표시를 나타낸다.
바람직한 실시예에서, 제제는 수화됐을 때 양 표면 전하를 갖는 겔을 형성하 는 적어도 하나의 점성화제 및 수화됐을 때 음 표면 전하를 갖는 적어도 하나의 점성화제를 포함할 수 있다. 가장 바람직한 실시예에서, 제제는 수화됐을 때 양 표면 전하를 갖는 젤라틴 또는 글리코젤라틴인 겔을 형성하는 적어도 하나의 점성화제 및 수화됐을 때 음 표면 전하를 갖는 전분, 전젤라틴화 전분, 아카시아 또는 폴리덱스트로스인 겔을 형성하는 적어도 하나의 점성화제를 포함할 수 있다.
놀랍게도 반대 전하의 겔을 제조하는 물질들을 선택적으로 혼합하면 얻어진 혼합물의 용해도 특성을 변화시키고 특히 타액 안에 존재하는 아밀로틱 효소에 의해 적어도 하나의 성분을 용해시킴으로써 이 제제로부터 약제의 배출 속도를 제어할 수 있다는 것을 발견하였다.
점성화제들의 전체 양을 변화시키고 양성 및 음성 표면 전하의 겔 형성 물질들의 비율을 변화시킴으로써 투약 형태의 물리적 특성들을 변화시킬 수 있다. 일반적으로, 양전하를 띄는 점성화제(예를 들어, 젤라틴 또는 글리코젤라틴)의 상대적 양을 증가시키면 구강 내의 분해/분산을 느리게 하는 효과를 가지는 반면에, 음전하를 띄는 점성화제(예를 들어, 전분 또는 전젤라틴화 전분)의 상대적 양을 증가시키면 구강 내의 분해/분산을 증가시키는 효과를 갖는다(실시예 14 참조).
따라서 제제에서 양 및 음 전하를 띄는 점성화제들의 비율은 원하는 배출 특성들을 나타내는 투여 형태를 제조하기 위해 변형될 수 있다.
고체 투약 형태를 위해, 제제 안에 포함되는 점성화제(들)의 전체 양(임의의 젤화제들 포함)은 바람직하게는 제제의 60% w/w 이상일 것이다.
겔-스프레이 투약 형태를 위해, 제제 안에 포함되는 점성화제(들)의 전체 양 은 바람직하게는 제제의 1% w/w 이상, 가장 바람직하게는 제제의 2% w/w일 것이다. 겔-스프레이 제제 안에 함유시키기 위해 바람직한 점성화제들은, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다.
본 발명에 따른 제제 안에 적절하게 다른 첨가제들이 함유될 수 있다. 예를 들어, 제제들은 하나 또는 그 이상의 자동산화제들을 포함할 수 있다. 바람직한 항산화제들은 α-토코페롤(tocopherol), 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 뷰틸화된 하이드록시 아니졸(butylated hydroxy anisole)(BHA)) 등을 포함한다. 제제는 하나 또는 그 이상의 착색제들을 포함할 수 있다. 적절한 착색제들은, 예를 들어, 컬큐민(Curcumin) 또는 엽록소를 포함한다.
첨부된 실시예들은 구강 점막 및 설하 상피를 통해 강한 친유성 약제들의 흡수를 최적화하고 최적의 치료 작용을 위해 필요한 약동학적 분포(pharmacokinetic profile)를 얻게 하는 제제들을 나타낸다. 이 제제들은 타액과 접촉하여 통증 또는 손상 또는 과량의 타액 분비를 자극하지 않으며 점막에 가역적으로 부착되는 점성 에멀션을 형성하는 적어도 하나의 자가 유화 성분을 포함한다. 투여 형태가 하악와(mandibular fossae) 또는 상악와(maxillary fossae) 속으로 유입되거나 혀 아래에 놓여질 때, 수화되어 점막에 부착된다. 이렇게 형성된 수화되고 에멀션화된 덩어리는 구강 및 설하 점막의 넓은 부분과 접촉한 상태로 있고 시간이 지나면서 배출된다.
제제의 제어된 배출 특성들, 즉, 분해 시간은 만일 존재한다면 제제 안에 포함되는 제제들의 상대적인 양, 특히 자가 유화제들 및 점성화제들의 양을 변화시킴 으로써 변화될 수 있다. 제제가 친유성 약제의 전부가 실질적으로 점막 표면을 통해 체순환으로 흡수되기에 충분한 시간 동안 점막 표면과 접촉하도록 하는 것이 필요하기 때문에, 분해 특성들은 제제 안에 포함되는 친유성 약제의 타입과 일치하게 변화될 수 있다. 친유성 약제가 흡수되는 시간은 분명히 약제의 성질에 달려있다. 카나비노이드의 경우에, 구강 및 설하 점막을 통한 현저한 흡수가 약 10분 내에 이루어진다. 따라서, 카나비노이드의 전달을 위한 임의의 제제는 실질적으로 손상이 없고 적어도 이 시간 동안 점막 표면과 접촉하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 제제들은 0.1-60분 내, 보다 바람직하게는 0.5-15분 내에 완전히 분해될 것이지만, 본 발명의 범위 내에 있는 제제들은 분해 시간이 적어도 90분인 것이 제조되어 왔다.
표 1은 본 발명에 따른 제제에 포함될 수 있는 약제들의 예들을 나타낸다. 화합물의 종류는 굵은 글씨로 나타내었다. 화합물의 예들은 본 발명을 제한하기 보다는 예시하는 것이다. 당업계의 기술자는 10mg이하의 1회 복용량을 가진 화합물들이 실시예 6에서 기술된대로 작은 정제의 형태로 가장 편리하다는 것을 알 것이다. 1회 복용량이 더 큰 화합물들은 더 많은 양의 약제를 수용할 수 있는 겔 제제들에 가장 편리하게 포함될 수 있다.
약제의 종류 약제의 예
벨라돈나풀의 알칼로이드 풍부 추줄물 히오스신 히오스민 아트로핀
갈란터스속 전종의 알칼로이드 풍부 추출물
수선의 알칼로이드 풍부 추줄물
아편의 알칼로이드 풍부 추줄물 모르핀 코데인 다이아모르핀
필로카르핀의 알칼로이드 풍부 추출물 필로카르핀 살리실레이트
항천식제 터부헬러
항박테리아제
항곰팡이제 플르코나졸
항염증제 벤지다민 피록시캄
항바이러스제 아시클로버 지도부딘
베클로메카손
카나비스 사티바 및 카나비스 인디카 및 이들로부터유도된 케모바스의 카나비노이드 풍부 부분
카나비노이드 Δ-9테트라하이드로카나비놀(THC) 카나비돌(CBD) 카나비놀(CBN)
가장 풍부한 성분으로서 THC, CBD 또는 CBN 이외의 카나비노이드를 함유하는 카나비노이드 풍부 부분 니페디핀 딜티아젬 베라파밀
심장혈관제
중추성 진통제 뷰토페놀 뷰프레노핀 펜타닐
항협심제 질산염
플루티카손 프로프라이오네이트
폴리포화지방산 트라이글리세라이드 n-3 및 n-6 PUFAs 아실글리세롤
심파토미메틱 아민 살부타몰
표 2는 복용량이 타액과 접촉할 때 적절한 정도의 점도를 주기 위해 포함될 수 있는(본 발명을 제한함이 없이) 약학적으로 허용가능한 첨가제들 및 첨가제의 타입을 나열한다. 복용형태는 빛과 공기를 차단할 수 있도록 밀봉된 몰드 속에 융합 또는 압축함으로써 형성될 수 있다.
표 2는 에멀션을 제조하고, 점액점착 및 점도를 증가하는데 사용할 수 있는 화합물의 종류 및 약제들의 실시예들을 나열한다. 명칭은 편의상 주요(1°) 또는 보조(2°) 유화제로 한다. 많은 약제들은 주요 또는 보조 유화제의 역할을 수행하 기 위하여 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
화합물 종류/실시예 바람직한 양 %W/W 표면 전하 조절 승인 평가
아카시아 음성 M 젤라틴과 같은 양전하를 띄는 겔을 갖는 눈에 띄는 코아세르베이트를 형성
알콜 세토스테아릴 세틸 1-20 1-15 F,M 2°유화제 2°유화제
음이온 유화 왁스 3-30 M 1°자가 유화제
셀룰로오스, 하이드록시 프로필 5-35 G,F,M,R 2°유화제, 안정제, 점성화제
다이에탄올아민(DEA) 1-10 M,F,R 1°자가 유화제
젤라틴 40-70 양성 F,M 젤화제
글리세릴 모노올레이트 1-30 G,F,R 1°자가 유화제,용해제
글리세릴 모노스테아레이트 2-20 G,M,F,R 1°자가 유화제, 용해제, 정제 윤활제
레시틴 2-15 G,M,F,R 2°자가 유화제
중간 고리 트라이글리세라이드 1-10 G,R 2°자가 유화제, 용매
메틸셀룰로오스 105 G,M,F,R 2°자가 유화제,점성화제
비이온성 유화 왁스 5-25 M,R 1°자가 유화제,점성화제
폴록사머(Poloxamer) 2-10 M,F,R 2°자가 유화제,점성화제
폴리덱스트로스 음성 점성화제
폴리에톡시화된 피마자유 1-10 M,F,R 1°자가 유화제, 용해제, 점성화제
폴리에틸렌 알킬 이써 10-20 M,R 1°자가 유화제, 용해제
폴리에틸렌 이써 (매크로골) 1-15 M,R 1°자가유화제, 용해제, 습식제
폴리옥시에티렌 지방산 이써(폴리소르베이트) 0.5-10 G,M,F,R 1°자가 유화제, 용해제
폴리옥시에틸렌 스테아레이트 0.5-10 M,F,R 2°유화제, 점성화제
젤라틴화전 전분 1-20 음성 G,F,R 젤라틴을 가진 코아세르베 이트, 점성화제
폴리프로필렌 글리콜 알기네이트 1-5 G,M,F,R 2° 유화제, 점성화제
소디윰 라우릴 설페이트 0.5-2.5 G,M,F,R 1°자가 유화제
소리비탄 에스터(소르비탄 지방산 에스터) 0.1-15 음식,M,F,R 1°자가 유화제, 용해제
전분 2-15 음성 G,M,F,R 점성화제, 정제 희석제, 분 해물질
트라이-소디윰 시트르산염 0.3-4 G,M,F,R 2°유화제, pH 변형제, 고립제
M-주요 약전의 모노그래프
F-FDA 비활성 성분 안내에서의 허용
R-영국 또는 유럽에서 승인된 비경구용 약제에 포함
G-일반적으로 안전한 것으로 여겨진다
본 발명의 두 번째 양태에 따라, 점막 표면을 통해 친유성 약제의 투여에 사용하기 위한 약학적 제제를 제공하고, 제제는 적어도 하나의 친유성 약제, 적어도 하나의 용매, 바람직하게는 용해제인 적어도 하나의 보조 용매 및 적어도 하나의 자가 유화제를 포함하는 제제, 제제의 수화는 점막 표면에 부착할 수 있고 약제를 조절하여 배출하게 하는 친유성 약제를 포함하는 에멀션을 형성하고, 제제 안에 존재하는 용매 및 보조 용매의 전체 양이 제제의 55% w/w보다 큰 것을 특징으로 한다.
바람직한 실시예에서 이 제제는, 예를 들어, 에어로졸, 액체 스프레이 또는 방울들인 액상 복용 형태일 수 있다. 친유성 약제의 흡수를 허용하는데 충분한 시간 동안 점막에 부착하는 자가 유화제에서 점막 표면에 대한 친유성 활성 성분들의 전달의 기술적 원리는 액체 복용 형태까지 미칠 수 있다. 바람직한 실시예는 펌프 작용 스프레이를 통해 투여되는 액체 제제이다.
펌프 작용 스프레이는 카나비노이드를 전달하는데 특히 유익한 것으로 밝혀졌다. 실제, 이전 사람들은 펌프 작용 스프레이들을 약제 전달에 어울리지 않는 것으로 생각했고 추진제를 포함하는 용매제들에 이들의 관심을 집중하였다.
반면에 이 계들은 배달 속도를 포함하는 단점이 있는 것으로 알려졌고, 당업자들은 노즐을 변화시킴으로써 추진체를 늦춤으로써 이 문제를 해결하려고 하였다. 본 출원인들은 이들 제제를 가진 펌프 스프레이를 사용함으로써 제제들이 15 내지 45마이크론, 보다 바람직하게는 20 내지 40마이크론 및 약 33마이크론의 평균 공기 역학적 입자 크기를 갖는다.
사실, 출원인에 의한 비교 검사들은 이런 펌프 작용 스프레이제가 표적 지역 내의 더 큰 표면에 활성 성분들을 전달할 수 있는 장점들을 갖는다는 것을 나타낸다. 이것은 첨부된 실시예 12를 참조하여 설명된다.
입자 분포 및 도포된 지역의 변이는 직접 실험에 의해 증명되었다. 첨부된 실시예 12에 기술된 제제는 펌프 작용 스프레이 어셈블리로 충전되었다(작동되는 발루아 약병 타입). 동일한 제제가 HFA134a에 의해 작동된 가압된 컨테이너로 충전되었다.
모든 컨테이너들은 제트의 경로 방향에 대해 오른쪽 각으로 위치한 얇은 종이로부터 50ml를 방출하였다. 100㎕의 방출에 의해 모든 경우들에서 발생된 분사 패턴은 빛을 통해 가시화되었다. 모든 경우에서, 방출의 형태는 원형이고 치수는 다음과 같다:
평균 지름(mm) 평균 면적(mm2)
펌프 작용 스프레이 23 425.5
가압된 스프레이 16 201.1
가압된 스프레이는 면적의 중심에 액체 웅덩이를 생산한다. 펌프 작용 스프레이는 보다 평평한 형태의 웅덩이를 만들고 덜 되튀어 나오게 한다. 펌프 작용 스프레이에 의해 덮힌 현저하게 더 큰 면적이 있었다. 이 실험이 실행된 조건들은 장치의 실제 사용과 관련된다. 점막의 넓은 면적은 가압된 스프레이와 비교하여 PAS에 의해 도달될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 제제 안의 추진체가 없는 용매 및 보조 용매의 총량은 이 제제의 65% w/w이상, 보다 바람직하게는 70% w/w이상, 보다 바람직하게는 80% w/w이상, 보다 바람직하게는 85% w/w이상이다. 보다 바람직하게는 제제 안의 용매 및 보조 용매의 총량은 제제의 80% w/w 부터 95% w/w의 범위에 있다.
이 제제에 사용하기 위한 바람직한 용매들은 저급 알킬(C1-C4)알콜, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
이 제제에 사용하기 위한 바람직한 보조 용매들은 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 마이크로골 및 용해제들인 보조 용매들을 포함하고, 바람직한 실시예들은 폴리옥시 수소화된 피마자유이다. 제제 안에 포함되는 "용해제" 및 "자가 유화제"가 동일한 화학 물질이 될 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
이 출원의 내용중에서, 용어 "용해제"는 바람직하게는 제제 안의 활성 성분(즉, 친유성 약제)의 용해도를 증가시키는 물질로 언급된다. 본 발명의 두 번째 양태에 따른 제제에서, 용해제는 제한된 양의 에탄올을 포함하는 제제 안의 활성 성분(친유성 약제)의 용해도를 증가시키는 문제를 극복하는 것을 포함할 수 있다. 그래서 일반적으로 용해제의 첨가는 제제 안에 혼합될 수 있는 활성 성분의 양을 증가시키는 효과를 갖는 반면 환자의 건강상태를 유지시킨다.
보조 용매를 포함하는 장점은 하나 또는 그 이상의 카나비노이드를 포함하는 친유성 약제인 제제를 참조하여 특히 잘 설명된다. 일반적으로 카나비노이드는 많은 용매들에서 제한된 용해도를 갖고 약학적 제제들 속에 혼합될 수 있는 카나비노 이드의 양에 제한을 가한다. 예를 들어, 추진체가 포함된 에탄올을 포함하는 에어로졸 스프레이들은 액체 제제의 0.1ml 당 0.7mg의 THC를 안정화시킬 수 있다. 결과적으로, 이들 제제들의 복수 사용은 활성 카나비노이드의 약학적으로 현저한 양을 얻기 위하여 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 매크로골 또는 폴리옥시 수소화된 피마자유인 표준 추진체보다 좋은 용해제인 보조 용매의 첨가는 본 발명에 내용대로, 제제의 일회 사용으로 카나비노이드의 약학적으로 관련된 복용량을 투여하는 것이 가능하다는 것을 의미한다.
바람직한 실시예에서, 제제는 용매로서 에탄올 및 보조 용매로서 프로필렌 글리콜을 포함한다. 이 실시예에서, 제제 안의 프로필렌 글리콜에 대한 에탄올의 비율은 바람직하게는 4:1 내지 1:4이고 보다 바람직하게는 1:1이다.
보다 바람직한 실시예에서, 제제는 용매로서 에탄올 및 보조 용매/용해제로서 폴리옥시 수소화된 피마자유(가장 바람직한 크레모포 RH40)를 포함한다. 이 실시예에서, 제제 안의 폴리옥시 수소화된 피마자유는 바람직하게는 5% w/w 및 55% w/w이고, 보다 바람직하게는 20% 및 40% w/w이고 보다 바람직하게는 제제 안의 폴리옥시 수소화된 피마자유와 에탄올(% w/w)의 총량의 30% w/w이다. 폴리옥시 수소화된 피마자유와 에탄올의 전체 양은 제제의 97% w/w 이하 일 수 있다.
상기 제제 안에 포함될 수 있는 적절한 자가 유화제들은 표 2에 나타내었고, 본 발명의 첫 번째 양태와 관련하여 상기에 기술된다. 가장 바람직한 것은 글리세릴-올레이트 및 글리세릴 모노스테아레이트이다(바람직하게는 자가 유화제).
상기 제제에서, 자가 유화제들의 총량은 바람직하게는 제제의 1% w/w 보다 크다.
상기한대로, 항산화제들, 향신료들과 같은 다른 첨가제들이 상기 제제에 포함될 수 있다. 가장 바람직하게는 제제는 추진체-유발 에어로졸 제제에 통상적으로 있는 어떤 추진체를 포함하지 않는다.
바람직한 실시예에서, 본 발명에 따른 액체 및 겔-스프레이 제제들은 구강 점막에 대한 사용에 적합할 수 있다.
직접적인 조사의 결과로, 약간의 경우들에서, 설하 사용의 유효성을 제한하는 혀 밑의 점막 표면에 대한 약제들의 하용가능성에 대한 제한이 있을 수 있다는 것을 발견하였다. 어떤 높은 지질 용해성 약제들(카나비노이드 및 카나비스 추출물 포함)은 (주로) 비 수용성 용매들에 용해함으로써 용액 속으로 유입될 수 있다. 프로필렌 글리콜, 에탄올(글리콜의 첨가 또는 첨가 없이) 및 용해제와 같은 이런 용매들은 설하 점막 위에 적하 또는 분사되었을 때 뜨겁고 톡쏘는 느낌이 발생할 수 있다면 약학적으로 허용가능하다. 이렇게 발생된 톡쏘는 느낌은 반사적으로 삼키게 할 수 있다. 결과적으로 복용량의 일부는 삼키는 반사작용의 자극에 의해 삼켜질 수 있다. 복용량의 가변적인 비율은 구강인두의 단계 아래의 GIT로부터 흡수되고 초회통과효과에 의한 흡수 가변성에 영향을 받는다. 이런 인자들은 설하 루트로 추정되는 것에 의해 약제들의 가변적인 흡수를 유발한다.
방울 또는 바람직하게는 펌프 작용 스프레이로 점막 표면으로 향하는 용액 또는 유화가능한 제제들은 초회통과 문제를 해결하고 다음과 같은 다른 예상치 못한 장점들을 갖는다:
(1) 통상적인 가압 에어로졸이 구상인두 표면에 직접 유도될 때, 약제의 손실을 나타내는 입자들의 구름이 입으로부터 빠져나오는 것을 볼 수 있다. 이것은 혀 밑의 부분에서 떨여져 점막 표면에 직접 분사함으로써 피할 수 있다. 상기 문제는 펌프 작용, 수동으로 작동되는 스프레이(PAS)를 사용함으로써 보다 완벽하게 해결될 수 있다. PAS는 낮은 압력에서 작동하고, 더 큰 평균 공기역학적 지름(예를 들어, 15 내지 45마이크론)을 가진 스프레이를 만들어내고 입의 설하 부분보다는 구강을 향할 수 있다;
(2) 허용할 수 없는 톡 쏘는 느낌의 회피 또는 감소(이런 점에서 구강 점막은 설하 지역보다 덜 민감하다);
(3) 정상적인 분비에 의해 방해받지 않는 위치로부터 흡수를 가능하게 하는 구강 표면과 접촉하여 약제의 복용량의 상당량의 고착화. 사용 후에, 구강 점막은 턱뼈 또는 위턱의 외부 잇몸 표면에 반대인 점막의 정상적 위치로 돌아가고 흡수 표면들과 접촉하여 낭(囊)이 생긴다;
(4) 삼킴에 의해 복용량의 손실의 감소. 삼키는 반사작용은 구강 사용에 의해 자극되지 않고 약제가 밀폐된 공간에 있기 때문에, 환자가 구강 낭을 방해하지 않고 정상적으로 발생되는 타액을 삼키는 것이 가능하다;
(5) 흡수 곡선 아래의 지역(AUC)은 카나비노이드에 대한 설하 및 구강 제제와 유사하다. 구강 투여 후에, 카나비노이드의 1차(11-하이드록시-) 대사산물의 양의 감소가 있다. 이것은 카나비노이드/활성제의 많은 비율이 설하 지역보다는 점막을 통해 더 큰 비율이 흡수된다는 것을 입증한다. 하기의 구강 제제들의 사용에 의 해 설하 점막보다 구강 점막에서 더 높은 정도의 흡수가 일어난다(실시예 12 참조).
친유성 약제의 성질
실시예들은 설하 및 구강 제제들이 고치기 어렵고, 카나비오니드 또는 글리세리드 트라이나이트레이트(GTN)과 같은 친유성 물질들로부터 만들어질 수 있는 방식을 설명한다. 그러나, 본 발명의 사용은 이런 종류의 활성 성분에 한정되지 않고 표 1은 종류를 참고하여 소정의 활성 성분들 및 본 발명에 따라 제조될 수 있는 개별 약제들을 나열한다.
약제들이 물에 용해될 경우, 약제가 구강 동공 및 설하 점막의 상피 위로 약제를 분산할 수 있다. 만일 약제 분자(이온화된다면)가 적절한 이온 농도를 갖는다면, 이것은 상피를 통과할 것이고 체순환 속으로 흡수될 것이다. 전하를 띄지 않는 , 지질 분자들은 이들이 점막과 밀접하게 접촉한다면, 구강인두 점막 속으로 통과하고 이 점막을 관통할 것이다.
약제들이 불수용성인 경우, 입의 수용성 환경에서 기름 물질들의 분산은 균일하지 않다. 기름 약제들이 점막과 밀접하게 접촉할 때, 상피를 통한 흡수의 기회가 있다. 그러나, 기름 물질들은 일반적으로 불괘한 구감(mouthfeel)을 갖기 때문에, 이런 문제를 해결하도록 제조하는 것이 필수적이다. 에멀션들은 기름보다 더 허용할 만한 구감을 갖는다. 따라서, 순응성이 향상된다(즉, 삼키는 것으로부터 일시적 끊음).
카나비노이드, 카나비스의 활성 성분들은 높은 비극성 용매들에서 용해가능 하다(즉, 클로로폼, 다이클로로메테인 및 알콜의 고 농도와 같은 물질들에서); 이들은 또한 글리콜에서 제한된 용해도를 갖는다. 소정의 이런 용매들은 약학적으로 허용가능하고, 약학적으로 허용가능한 용매들은 구강 점막에 사용될 수 있는 용액을 제조하기 위하여 높은 농도로 사용될 필요가 있다. 소정의 이런 용매들에서 용해도는 제제의 통상적인 약학적 방법들을 사용하여 주어질 수 있는 복용량의 한계를 부여한다.
설하/구강 점막을로부터 흡수되도록 하기 위하여, 카나비노이드가 점막 세포들의 표면과 밀접하게 접촉하게 되는 것이 필수적이다. 어느 정도까지는 제제는 반드시 "젖을 수 있어야 한다". 테트라하이드로카나비놀(THC)은 실온에서 기름성 액체이다; 카나비놀은 기름 용해 고체이다. 모두는 수용성 첨가제들에서 매우 낮은 용해도를 갖는다.
직접적인 실험에 의해, 적어도 하나의 자가 유화 계면활성제를 가진 카나비노이드의 제제가 놀랍게도 수 초 내, 즉, 생성물이 타액에 의해 젖자마자, 물(기름/물) 에멀션에서 기름이 발생되게 한다는 것을 밝혀내었다. 선택적으로 접착성을 갖는 점성화제들은 이렇게 형성된 에멀션이 구강 동공의 상피에 접촉하는 것을 명확히 하기 위하여 제제에 첨가될 수 있다. 탄화수소계 점성화제들은 타액 내의 가수분해 효소에 의해 열화된다. 점성화제들의 조합은 변형될 수 있어서, 구강 동공에서의 잔류 시간에 의해 점성도에서 상당한 감소가 나타난다. 장점은 또한 어떤 글리콜 및 예를 들어, 에탄올의 단계를 줄이게함으로써 카나비노이드를 포함하는 제제들을 향상시키는 수크로오스 알콜들의 효과로 부터 얻을 수 있다. 빠르게 용해되는 수크로오스는 분해를 촉진시킨다.
따라서, 본 발명의 세 번째 양태에 따라, 점막 표면을 통해서 친유성 약제의 투여에 사용하기 위한 약학적 제제가 제공되어, 제제는 적어도 하나의 친유성 약제 및 적어도 하나의 자가 유화제를 포함하고, 수화되자마자, 제제는 점막 표면과 접촉할 수 있고 약제의 조절된 방출을 허용할 수 있는 친유성 약제를 포함하는 에멀션을 형성하고, 친유성 약제는 카나비스 식물로부터의 적어도 하나의 추출물이다.
"식물 물질"은 식물 또는 식물의 일부(예를 들어, 껍질, 나무, 잎, 가지, 뿌리, 꽃, 열매, 씨, 과실 또는 이들의 일부)뿐만 아니라 삼출물로 정의된다.
용어 "카나비스 식물(들)"은 야생 카나비스 및 개별 카나비노이드들의 다른 양을 천연적으로 포함하는 카나비스 케모바스(cannabis chemovars)를 포함하는 이들의 변형체, 변형체 바. 인디카(variants var. indica) 및 바. 카피리스타니카(var. Kafiristnaica), 카나비스 인디카(Cannabis indica)를 포함하는 카나비스 사티바(Cannabis sativa) 하부종들 인디카(indica) 및 유전적 교배, 자가-교배들 또는 이들의 잡종의 결과인 식물들 포함한다. 따라서, 용어 " 카나비스 식물 물질"은 하나 또는 그 이상의 카나비스 식물들로부터 유도된 식물 물질을 포함하는 것으로 해석된다. 명확하게 하기 위하여, 본 명세서에서 "카나비스 식물 물질"은 건조된 카나비스 바이오마스(cannabis biomass)를 포함하는 것으로 기술한다.
본 출원의 명세서에서, 혼용해서 사용하는 용어 "카나비스 추출물" 또는 "카나비스 식물로부터의 추출물"은 카나비스 식물 물질로부터 유래한 "식물 약제"를 포함한다. 식물 약제는 2000년 8월, 산업적 약제 제조 초안 지침를 위한 지침, 미국 보건복지부, 약제 평가 및 연구를 위한 식약청에서 하나 또는 그 이상의 식물들, 녹조류, 또는 미세 곰팡이로부터 유래된 약제로 정의된다. 이것은 하나 또는 그 이상의 분쇄, 달임, 착유, 수용성 추출, 에탄올 추출의 과정들 또는 다른 유사한 과정들에 의해 식물 천연 물질들로부터 제조된다. 식물 약제는 고도로 정제되거나 천연 자원으로부터 유래된 화학적으로 변형된 물질을 포함하지 않는다. 그래서, 카나비스의 경우에, 카나비스 식물들로부터 유래된 "식물 약제들"은 고도로 정제되고, 약전 등급 카나비노이드를 포함하지 않는다.
카나비스로부터 유래된 "식물 약제들"은 불림, 거름, C1 내지 C5 알콜(예를 들어, 에탄올), 가압하에서 노플루란(HFA134a), HFA227 및 가압하의 액체 이산화 탄소와 같은 용매들에 의한 추출과 같은 공정들에 의해 제조되는 첫 번째 추출물을 포함한다. 첫 번째 추출물은 예를 들어, 초임계 또는 임계이하 추출, 기화 및 크레마토그래프에 의해 더 정화될 수 있다. 상기한 용매들이 사용될 때, 얻어진 추출물은 비특이적 지질 용해 물질을 포함한다. 이것은 -20℃까지의 냉각, 기름진 밸러스트을 제거하기 위한 여과, 액체 탄화수소에 의한 추출 및 증류를 포함하는 "윈터리제이션("winterisation")"을 포함하는 다양한 공정들에 의해 제거될 수 있다.
바람직한 "카나비스 추출물"은 카나비스 식물 물질로부터의 추출물을 제조하기 위하여 특이적으로 기술된 임의의 방법 또는 공정들을 사용하여 얻을 수 있는 것들을 포함한다. 추출물들은 바람직하게는 실질적으로 왁스 및 다른 비특이적 지질 용해성 물질이나 바람직하게는 식물에 천연적으로 존재하는 모든 카나비노이드, 가장 바람직하게는 이들이 손상되지 않은 카나비스 식물에서 실질적으로 발생하는 동일한 비율을 포함한다.
식물 약제들은 2000년 8월, 산업적 약제 제조 초안 지침를 위한 지침, 미국 보건복지부, 약제 평가 및 연구를 위한 식약청에서 약제로 사용하기 위한 식물 제품; 식물 약제로 제조되는 약제 제품으로 정의되는 "식물 약제 제품들"로 조제된다.
본 발명의 네 번째 양태에 따라, 점막 표면을 통해서 친유성 약제의 투여에 사용하기 위한 약학적 제제가 제공되어, 제제는 적어도 하나의 친유성 약제 및 적어도 하나의 자가 유화제를 포함하고, 수화되자마자, 제제는 점막 표면과 접촉할 수 있고 약제의 조절된 방출을 허용할 수 있는 친유성 약제를 포함하는 에멀션을 형성하고, 친유성 약제는 둘 또는 그 이상의 천연 또는 합성 카나비노이드의 조합을 포함한다.
이 실시예에서 "카나비노이드"는 고도로 정제되고, 약전 등급 물질들일 수 있고 천연 공급원으로부터 정제에 의해 또는 합성 방법을 통해서 얻을 수 있다. 카나비노이드는 테트라하이드로카나비노이드, 이들의 전구체, 알킬(특히, 프로필) 유사체, 카나비놀, 이들의 전구체들, 알킬(특히, 프로필) 유사체, 및 카나비놀을 포함할 것이나 이에 제한되지 않는다.
바람직한 실시예에서, 친유성 약제는 테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀, Δ9-테트라하이드로카나비놀 프로필 유사체, 둘 또는 그 이상의 카 나비노이드, 카나비놀, 카나비놀 프로필 유사체, 카나비놀, 카나비크로멘, 카나비크로멘 프로필 유사체 및 카나비게롤로부터 선택되는 둘 또는 그 이상의 카나비노이드의 임의의 조합을 포함한다.
카나비스 추출물 및 카나비노이드의 투여에 적절한 제제의 원리들은 알칼로이드, 염기 및 산과 같은 다른 약제들에도 적용될 수 있다. 만일 약제가 타액에서 불용성이라면, 필요조건들은 용해되거나 완충 염들 및 pH 조절제의 첨가에 의해 적절한 비이온화 형태가 되어야 한다는 것이다.
본 발명에 따른 제제들은 카나비스 식물의 추출물 및 또한 개별 카나비노이드 또는 카나비스 식물들 및 카나비노이드들의 조합으로부터 유래되건 되지 않건 이들이 합성 유사체의 전달에 사용될 수 있다. "카나비스 식물들"은 개별 카나비노이드의 다른 양을 자연적으로 포함하는 카나비스 케모바스를 포함하는 야생 카나비스 사티바 및 이들의 변형체들을 포함한다. 특히, 본 발명은 카나비스 염기 약 추출물(CBME)의 제제들을 제공한다.
카나비스는 수 년동안 의료적으로 사용되어 왔고, 빅토리아 시대에는 조제 의약들의 성분으로 널리 사용되었다. 이것은 "히스테리증, 광란, 간질, 신경성 불면증, 편두통, 통증 및 월경 곤란"의 치료를 위한 최면성 안정제로서 사용되었다. 카나비스의 사용은 20세기 중반까지 이어졌고, 제조 의약으로서의 용도는 이제 재평가되고 있다. 특이적 카나비노이드 수용체의 발견 및 투여의 새로운 방법들은 카나비스계 의약들의 사용이 역사적이고 새로운 지표에 이르게 하는 것을 가능하게 한다.
칸바니스의 향락적 사용 때문에 이것의 사용을 금지하는 법이 만들어졌다. 역사적으로, 카나비스는 많은 물리학자들에 의해 척수 손상 및 다발성 경화증에서 의 통증 및 경련을 포함하는 신경장애 통증의 다른 형태와 같은 상태에서 아편성 진통제에 저항하는 통증을 중화시키는 능력을 가진 독특한 것으로 생각되었다.
미국과 카리브해에서, 향락용으로 재배된 카나비스는 다른 카나비노이드의 비용으로 많은 양의 테트라하이드로카나비놀이 포함되도록 선택되었다. 머크 인덱스(1996)에서, 카나비디올 및 카나비놀과 같은 카나비스에서 발생하는 것으로 공지된 다른 카나비노이드는 비활성 물질들로 알려졌다. 비록 카나비디올이 전에 비활성성분으로서 여겨졌더라도 여러면에서 THC와는 다른 약리적 작용을 갖는다는 증거가 나타나고 있다. 카나비스의 치료적 효과들은 하나 또는 다른 "활성"성분들로 만족스럽게 설명될 수 없다.
테트라하이드로카나비놀(THC)만으로는 카나비스의 추출물로서 주어진 THC의 동일한 양보다 더 낮은 정도의 통증 완화를 주는 것으로 나타났다. 이 현상의 기초를 이루는 약리학적인 기초가 연구되었다. 어떤 경우에, THC 및 카나비디올(CBD)은 동일한 증상 발생 전 검사에서 반대 효과 및 다른 검사에서 동일한 약리학적 성질들을 갖는다. 예를 들어, 임상 실험들 및 예시적 보고들을 통해, CBD가 THC의 정신에 작용하는 효과들을 변형한다는 인식이 있다. 두 카나비노이드들의 작용의 범위는 세계의 다른 지역에서 재배된 카나비스의 치료적 이익의 일부를 설명하는 것을 도울 수 있다. 이것은 또한 THC 및 CBD의 조합으로부터 발생된 유효한 효과들을 설명한다. 출원인이 조사를 실시하였다. 아래의 표 3은 두 카나비노이드의 약리학적 성질들에 차이점을 나타낸다.
효과 THC THCV CBD CBDV 참고문헌
CB1(뇌 수용체) ++ ± Pertwee et al, 19
CB2(말초신경 수용체) + -
CNS 효과
항경련제 † -- ++ Carlini et al, 19
항메트라졸 - - GW Data
항전기쇼크 - ++ GW Data
근육 이완 -- ++ Petro, 1980
항유해수용성 ++ + GW Data
상동증 ++ ++ GW Data
정신활성 ++ - GW Data
항정신 - ++ Zuardi et al, 199
신경보호 항산화제* + ++ Hampson A J et al
작용 ++ - 1998
진토성 + +
진정(감소된 연속 작용) ++ Zuardi et al, 199
식욕 자극 ++
식욕 억제 - ++
불안해소 GW Data
심장혈관 효과
서맥(Bradycardia) - + Smiley et al, 197
빈맥(Tachycardia) + -
고혈압§ + -
저혈압§ - + Adams et al, 1977
항염증 ± ± Brown, 1998
면역조절/항염증 작용
라우 파우 오데마 검사(Raw Paw Oedema Test) - ++ GW Data
Cox 1 GW Data
Cox 2 GW Data
TNFA 길항작용 + + ++ ++
녹내장 ++ +
* 효과는 CB1 수용체 의존
†THC는 친 경련 유인제
§THC는 혈압에 영면적 효과를 갖는다; 처음인 환자들에서 상태성 저혈압증을 일으킬 수 있고 오랜 사용으로 저혈압증을 일으킬 수 있다고 보고된다. GW 내부 보고 No 002/000159.
이런 약리학적 특성들과 출원인에 의해 수행된 직접적인 실험들로부터, 놀랍 게도, 비율을 변화시킨 THC 및 CBD의 조합이 어떤 치료적 상태의 치료에 특히 유용한 것으로 나타났다. THC 및 CBD의 혼합물의 독성이 THC 단독의 독성보다 낮은 것으로 임상적으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 다섯 번째 양태는 CBD 대 THC의 특정한 비율을 갖는 카나비노이드을 포함하는 약학적 제제들을 제공하여, 특정 질환 또는 의학적 상태를 치료하거나 조절하는데 임상적으로 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 다른 양태에서는 테트라하이드로카나비노바린(THCV) 또는 카나비다이바린(CBDV)의 특정 비율을 갖는 약학적 제제들을 제공한다. THCV 및 CBDV(각각 THC및 CBD의 프로필 유사체들)는 특히 카나비스 식물 변형체들에서 주로 발생되고 THCV가 각각 THC 및 CBD와 비교하여 정성적으로 유리한 특성들을 갖는다는 것을 밝혀냈다. THCV를 다룬 주제들은 THCV에 의해 발생되는 기분 향상은 THC에 의해 발생되는 것보다 덜 혼란스러운 것으로 보고한다. 이것은 또한 덜 심한 숙취를 발생시킨다.
본 발명의 또 다른 양태는 THCV 대 THC의 특정 비율들을 갖는 약학적 제제들을 제공한다. 이런 제제들은 통증 완화 및 식욕 자극의 분야에서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
바람직한 실시예에서 본 발명의 다섯 번째 및 후속 양태에 따라 제공되는 제제들, 예를 들어, 카나비노이드의 특정 비율을 포함하는 제제들은 상기한 "자가-유화" 제제들의 모든 필수 특징들을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 약학적 제제들을 제조하는 방법들뿐만 아니라 특정 질환 또는 건강 상태를 치료하거나 조절하는데 이들을 사용하는 방법들을 제공한다. 제제들, 방법 및 본 발명의 사용의 실시예들은 첨부된 청구항에 기술하였다.
본 출원인들은 특정 카나비노이드들의 조합들이 개별 카나비노이드의 임의의 하나보다 더 유익하다는 것을 관찰하였다. 바람직한 실시예들은 CBD의 양이 THC의 양보다 중량으로 더 큰 제제들이다. 이런 제제들은 "역-비율" 제제들로서 지정되고, 전세계에서 이용할 수 있는 의료적 및 향락적 카나비스 식물의 다양한 변형체들에서 새롭고 독특하기 때문에, CBD는 THC와 비교하여 적은 카나비노이드 성분이다. 다른 실시예에서, THC 및 CBD 또는 THCV 및 CBDV는 대략 동일한 양으로 존재하거나 또는 THC 또는 THCV는 주요 성분이고 존재하는 전체 카나비노이드의 95.5%이하일 수 있다.
특히 바람직한 실시예들 및 이들이 적절한 대상 건강 상태는 아래의 표 4에 나타냈다.
제품 그룹 THC:CBD 비율 대상 치료 부위
높은 THC > 95:5 암 통증, 편두통, 식욕 자극
같은 비율 50:50 다발성 경화증, 척수 손상, 말초신경염, 다른 신경성 통증
역/넓은 비율CBD <25:75 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환들
높은 CBD <5:95 정신 분열(스키조프리니어), 간질 및 행동 장애 발작, 뇌 손상, RA에서 질환 변형 및 다른 염증성 질환 식욕 억제
본 발명의 약학적 제제들은 약학적 담체들 및 당업자에게 공지된 첨가제들과 조합하여 순수한 카나비노이드로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, CBD 및 THC는 시 그마-알드리치 회사, 팬시 로드, 풀 도르세트, BH12 4QH로부터 구입할 수 있다. CBDV 및 THCV는 당업자에게 공지된 기술들을 사용하여 카나비스 식물들로부터 추출될 수 있다. 카나비스 식물들 및 카나비노이드들을 재배하기 위해서는 일부 지역등에서는 정부의 허가를 필요로하나 정부는 의료적 연구 및 의약들의 상업적 개발을 위해서 신청하는 집단들에게 이 라이센스를 쉽게 이용할 수 있게 만든다. 영국에서, 라이센스는 내무부로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 제제들은 전체 카나비스 식물들, 특히 카나비스 사티바, 카나비스 인디카 또는 유전적 교배, 자가 교배 또는 이들의 잡종의 결과인 식물들의 하나 또는 그 이상의 변형체의 추출물들을 포함한다. 임의의 특정 카나비스 변형체의 정확한 카나비노이드 양은 TLC 또는 HPLC와 같이 당업계에 공지된 방법들을 사용하여 정성적 및 정량적으로 결정된다. 따라서, 누구나 CBD 대 THC 또는 CBDV 대 THCV 또는 THCV 대 THC의 원하는 비율을 만드는 추출물을 제조하기 위하여 카나비스 변형체를 선택할 수 있다. 선택적으로, 둘 또는 그 이상의 다른 변형체들의 추출물은 약학적 제제 속에 조제하기 위해 바람직한 카나비노이드 비율을 가진 물질을 제조하기 위하여 혼합하거나 융합될 수 있다.
THC- 및 CBD-함유 의약들의 알맞은 비율의 제조는 카나비스의 특정 케모바스의 재배에 의해 가능하다. 이런 케모바스(제조된 카나비노이드에 의해 구별되는 식물들, 오히려 식물의 형태적 특징들)는 당업자에 익숙해질 것인 다양한 식물 재배 기술들에 의해 재배될 수 있다. 제조 물질를 위한 삽수에 의한 식물들의 번식은 유전자형이 고정되고 식물들의 각 열매가 실질적으로 동일한 비율로 카나비노이드를 포함한다.
게다가, 원예 선택의 과정에 의해, 주로 테트라하이드로카나비노바린(THCV) 또는 카나비다이바린(CBDV)로서 이들의 카나비노이드 성분을 나타내는 다른 케모바스들을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
원예학적으로, 삽수로부터 주요 카나비노이드인 THC, THCV, CBD 및 CBDV를 생산하는 케모바스를 재배하는 것은 편리하다. 이것은 각 수확물의 유전자형이 동일하고 정성적 제제(바이오마스에서의 각 카나비노이드의 비율)이 동일하다는 것을 입증한다. 이들 케모바스로부터, 추출물들은 유사한 추출 방법에 의해 제조될 수 있다. 첫 번째 추출물을 제조하는 편리한 방법들은 불림, 거름, C1 내지 C5 알콜(예를 들어, 에탄올), 가압하에서 노플루란(HFA134a), HFA227 및 가압하의 액체 이산화 탄소와 같은 용매에 의한 추출을 포함한다. 첫 번째 추출은 초임계 또는 아임계 추출, 증발 및 크로마토그래피에 의해 더 정화될 수 있다. 상기한 용매들이 사용될 때, 얻어진 추출물은 비 특이적 지질 용해 물질을 포함한다. 이것은 -20℃로 냉각시키고 기름 밸러스트를 제거하기 위한 여과, 액체 탄화 수소에 의한 추출 및 증류가 뒤 따르는 다양한 공정들에 의해 제거될 수 있다. 바람직한 식물 재배 및 추출 준비 방법들이 실시예들에 나타난다. 얻어진 추출물은 약학적 조합제의 혼합에 적절하다. 투여 방법들은 설하 적하, 설하 정제, 겔 및 스프레이, 에어로졸 흡입, 기화제들, 다른 통상적인 약학적 구강 복용 형태들, 에나멜 및 직장 좌약에 의할 수 있다. 다른 가능한 제제들은 첨부된 청구항에서 설명된다. 가장 바람직하게는, 추출물들은 본 발명의 첫 번째 및 두 번째 양태에 따라 자가 유화 제제로 조제 될 수 있다.
투여의 이들 경로의 각각에 따른 장단점들이 있다. 일반적으로, 호흡기관, 구강/비강관 및 직장 말단을 통해 투여되는 조합제들은 간초회통과 효과를 피할 수 있다. 삼킨 약제들은 간을 통한 초회통과 동안에 거의 대사되기 쉽고, 생산되는 대사물의 유형은 투여 경로에 따라 변할 수 있다.
카나비스에 의해 효과적으로 치료될 수 있는 많은 치료 상태가 있다. 이런 제제들에서 다른 카나비노이드의 비율은 최상으로 치료되는 특정의 치료 상태를 겨정하고, 본 발명은 이 목적을 위해 가장 적절한 제제를 제시한다. 상기한대로 본 발명의 내용은 카나비노이드의 특정 비율을 포함하는 제제의 사용에 의해 설명되고, 실시예들에 의해 더 설명된다.
직접적인 실험에 의해, THC의 투여 전에 CBD의 투여는 경험된 인식적 효과들을 변형하는 것으로 나타났다. THC의 신경반응 효과들은 감소하고, 이어지는 진정상태는 지연되고 완화된다. 이 감소는, 만일 THC가 CBD 전에 투여된다면 관찰되지 않는다. 따라서, 본 발명의 한 바람직한 실시예는 CBD 또는 CBDV의 빠른 용해 층 및 덜 빠르게 용해되는 THC 또는 THCV의 두 번째 층 또는 코어를 갖는 구강용 또는 설하 투여용 정제이다. 이 제제는 약제들이 정해진 순서로 흡수되도록 하는 방법들을 제공한다. 적어도 두 상들을 포함하는 변형된 배출 형태들을 갖는 다양한 제제들이 조제될 수 있다.
본 출원인들은 CBD가 약학제 제제들의 약학적 안정제로서 작용할 수 있어서 저장수명을 연장한다는 것을 더 관찰하였다. 이론에 한정됨이 없이, 이것은 CBD의 항-산화 특성들에 의한 것으로 생각된다. 비록 이 항-산화제 특성들이 생체와 관련하여 약학적 환경에서 유용하다는 것이 알려져 있지만, 약학적 안정제로서의 이것의 효과들은 이전에는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성 성분들을 포함하는 약학적 제품의 저장수명을 증가시키기 위한 CBD의 사용에 관한 것이다. 바람직한 생물학적 활성 성분들은 상기 표 1에 나타난 첨부된 청구항들에서 열거되고 약제들 및 특정 약제들의 하나 또는 그 이상의 종류일 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 다음의 실시예들을 참조하여 더 이해될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 복용 형태의 한 실시예의 포장을 개략적으로 도시한다. (a) A-A에서의 단면도 (b) 박층 포장에서 밀봉된 제품 (c) 천공 (d) 개봉된 팩 (e) 사용을 위한 제품.
도 2는 턱뼈 구멍에 대한 본 발명에 따른 복용 형태의 사용을 개략적으로 도시한다.
도 3은 알맞은 위치에 복용 형태를 개략적으로 도시한다.
도 4는 복용 형태가 1분 동안 제 위치에 있는 후에 관찰될 수 있는 점막의 전형적인 얼룩을 개략적으로 도시한다.
도 5는 CBD 약초 약제 추출물에 대한 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은 THC 약초 약제 추출물에 대한 HPLC 크로마토그램이다.
실시예 1
젤라틴화되기 전의 전분(성분 A)의 10% 용액을 9 파트에 분말의 젤라틴화되기 전의 전분의 1중량부를 분산시키고, 젤라틴화될 때까지 가열하고 그 후에 냉각함으로써 제조한다. 젤라틴화되기 전의 옥수수전분은 미국 국립 처방집에서 모노그래프의 주제이다. 이 제품은 나중 실시예들에 주어진 다른 제제들의 성분으로서 사용되고, "전분 겔"로서 언급된다. 이것은 음성 표면 전하를 갖는다.
실시예 2
홉(hop) 추출물이 기름성 레진 물질이고 대체 활성 성분으로서 사용되는 본 발명에 따른 제제의 제조의 설명이 이어진다. 이것은 쓴 맛이 있어서, 활성 성분이 미뢰를 자극할 때, 암시적으로 점막과 상호작용할 때, 환자가 즉시 분별하게 한다. 구강 및 설하 점막 위로의 제제의 분산은 색의 퍼짐을 통해서 드러난다. 제제를 삼키려는 환자의 일부에 대한 증가된 욕구는 직접적인 관찰에 의해 측정될 수 있다.
이 실시예에서, 제제는 겔(음 표면 전하를 갖는 적어도 하나의 활성 성분을 포함)과 반대 표면 전하의 겔을 함께 혼합함으로써 제조된다. 반대 표면 전하의 겔은 선택적으로 반대 전하의 겔 또는 다른 활성 성분에서와 같이 동일한 적어도 하나의 활성 성분을 임의적으로 포함할 수 있다. 반대 표면 전하의 겔이 함께 모였을 때, 코아세르베이션이 발생하여 비록 얻어진 겔은 여전히 열가소성이고 주형에 들어갈 수 있지만 점도의 변화를 가져온다. 냉각하자마자 겔은 유동적인 그러나 강직성 겔로 응고된다.
글리코겔라틴은 100중량부의 최종 무게를 만들기에 충분한 증류된 물과 소 또는 돼지 겔라틴 또는 물고기 겔라틴(부레풀)18 중량부 및 글리세롤 2 중량부를 가열함으로써 제조된다. 이렇게 제조된 글라코겔라틴은 깨끗하고, 놀랍게도 본질적으로 안정하다. 이것은 미생물 공격에 대항하고 60-70%의 상대 습도에서 공기와 평형을 이룬다.
제제는 아래로부터 제조된다:
글리세릴 모노스테아레이트(SE) 5 중량부
대두 레시틴 7 중량부
엽록소(기름 용해성) 3 중량부
성분 A 30 중량부
a-토코페롤 0.1 중량부
홉의 추출물 10 중량부
100 중량부를 만드는 글리코겔라틴
혼합물을 가열하고, 90℃의 온도로 교반한다(워터바스 또는 전자레인지를 사용). 혼합물을 완전히 교반하고 용융된 2g은 이형제(releasing agent)로 처리되는 알루미늄 금박 주형 속에 분산된다. 이형제들의 범위는 이 목적에 적절하다; 실리콘의 용액 또는 일반 헥산에서 밀랍을 오목 주형에 분사하고 용매를 증발시킨다. 최종 생성물의 중량은 대략 THC 또는 CBD의 150mg의 함량을 나타내는 피스 당 대략 250mg 이하로 카나비스 추출물의 양들을 조절하여 변화될 수 있다.
냉각시켰을 때, 박편 박층은 주형 위에 놓여지고 열을 사용하여 밀봉된다. 공기의 배출 및 질소에 의한 치환은 최종 복용 단위에서 작고, 잔여 공간이 안정하고, 비산화 공기이기 위해서 최종 밀봉 전에 수행된다.
이렇게 형성된 생성물은 하나의 볼록 표면과 하나의 평면을 가진 렌즈 모양의 난형 겔이다. 이것은 오일 용해성인 착색제를 포함하고 구강 동공 위로 에멀션의 분포 패턴을 나타낸다. 디스클로징제로서 엽록소의 혼합은 임의적이다; 이것을 사용하는 경우는 약제를 포함하는 제품이 분포될 수 있는 구강 점막의 부분을 나타낸다. 본 발명의 이런 특징들은 도 1-4에서 도시된다. 당업자에게 유화제의 변형 및 포장의 물리적 모양 및 형태가 본 발명의 내용 내에 있다는 것이 명확할 것이다.
실시예 3
상기한 제제는 탄성체이지만 단단한 겔인 생성물을 생성한다. 정제의 반이 위턱과 각 측면의 입의 안쪽(턱뼈 와) 사이에 놓일 때, 1분 내에 녹기 시작하고 2분 내에 구강 점막을 덮는 에멀션화된 덩어리를 생성한다. 상기 겔은 턱뼈와 구강 점막 사이에 놓일 때 식별가능한 느낌을 일으키지 않고 대상의 일부에 조합제를 삼키려고 하는 욕구를 일으키지 않는다. 덮히는 구강 점막의 부분은 복용 후에 1분, 2분, 5분 및 10분 또는 다른 편리한 시간 간격으로 사진 기록에 의해 나타낼 수 있다.
이 제제는 겔이 제 위치에 놓인 후에 10분 이하 동안 식별할 수 있는 엽록소 및 홉의 추출물의 약간의 맛을 갖고 이 기간 동안 구강인두에서 "방출된 약제"의 존재를 나타낸다.
색의 분배(1분 이내 및 10분 이하 동안 맛의 저항성)는 이 타입의 제제가 카나비스 추출물 또는 카나비노이드롸 같은 고 지질 용해성 약제의 투여를 위한 운반체로서 적절하다는 것을 나타낸다. 조제된대로, 이것은 임상적 시험에서 자가 진단 위약으로 사용될 수 있다. 첨부된 도면은 입에 놓인 생성물의 절반의 분배를 나타낸다. 제 위치에 에멀션이 될 때, 이 생성물의 외형 및 생성물의 분배의 부분이 도 1-4에서 나타난다. 도 3은 장치가 최초로 놓인 위치를 나타낸다. 설명을 명확히 하기 위하여, 예시는 입의 한 측면에 놓은 생성물을 보여준다. 그러나, 최대로 분배시키기 위하여 양쪽으로 나뉘고 놓일 수 있다. 선택적으로, 다른 활성 성분들을 함유하는 생성물들은 동시에, 그러나 입의 분리된 측면에 놓일 수 있다.
실시예 4
실시예 1에 기술된 장치는 나일론 그물의 두 쪽 사이에 고정되고 35℃에서 정제 용융 장치(BP 디자인)의 바스켓에 부착된다. 겔은 미세하고 평평한 구조의 에멀션을 만들기 위하여 1-2분 내에 분산된다.
실시예 5
이 실시예는 카나비스의 추출물의 혼합물을 함유하는 복용 형태의 제조에 관한 것이다. 카나비스의 추출물은 참고하기 쉽게 카나비스계 약제 추출물(CBME)로 언급된다. 카나비디올(CBD)로서 전체 카나비노이드의 90% 이상을 생성하는 카나비스의 케모바로부터의 추출물은 건조된 카나비스 약초의 초임계 용액 추출에 의해 제조될 수 있다. 이것은 CBME-G5로 언급된다. 유사하게, 테트라하이드로카나비놀(T HC)로서 높은 비율(95% 이상) 전체 카나비노이드를 가진 추출물은 CBME-G1로 언급 된다. 이 실시예에서 제법은 더 많거나 더 적은 함량의 카나비노이드를 가진 CBME를 조절하기 위하여 변화될 수 있다. THC 대 CBD의 다른 비율을 함유하는 생성물들은 특정 치료적 상태의 치료를 위해 유용하다.
혼합물은 다음의 성분들을 함께 용융시킴으로써 생성된다:
글리세릴 모노-올레이트 10 중량부
대두 레시틴 10 중량부
컬큐민(curcumin) 0.1 중량부
성분 A 20 중량부
CBD를 만드는 CBME - G5 1 중량부
CBD를 만드는 CBME - G1 2 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
아스코빌 팔미테이트 BP 0.1 중량부
100 중량부를 만들기 위한 글리코제라틴
상기 성분들을 워터바스에서 온화한 열로 혼합하고, 교반하고 뜨거운 상태로 주형에 붓는다.
이 제제에서 컬큐민은 입에서 생성물의 분배의 지역이 확인되게 하는 밝은 노란색을 부여한다.
α-토코페롤 및 아스코빌 팔미테이트는 글리세릴 모노 올레이트와 함게 효과적인 항산화제 시스템을 제공하는 항산화제들이다.
이 복용 형태의 상대적으로 큰 크기(1-2g)은 비교적 많은 양의 활성 성분이 복용 형태에 혼합되게 한다. 카나비디올은 900mg/일의 양으로 주어질 수 있고 상기한 복용 형태는 하루 당 2-9(및 바람직하게는 2-4)회 복용량으로 주어지게 한다.
테트라하이드로카나비놀은 카나비디올보다 더 활성 w/w이고, THC의 더 작은 복용량이 필요한 경우, 통상적인 크기의 설하 정제로 이 복용량을 포함할 수 있다. 실시예 6은 이런 정제의 제제를 도시한다.
실시예 6
글리세릴 모노스테아레이트 5 중량부
(자가 유화 등급)
폴리소르베이트 80 0.5 중량부
락토오스 (직접 비교 등급) 79.3 중량부
테트라하이드로카나비놀 5 중량부
아스코빌 팔미테이트 0.1 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
에탄올(탈수) BP 10 중량부
GMS, 폴리소르베이트, 아스코빌 팔미테이트, α-토코페롤 및 THC는 알콜 속에 분산되고 용해된다. 알콜 용액은 완전히 혼합되는 건조 분말 성분들에 분사된다. 에탄올은 증발되고 미립자는 1%의 활석으로 덮혀 통상적인 정제 압력으로 101mg의 표적 정제 중량으로 가압된다. 7mm 또는 9mm의 지름을 가진 비콘벡스 펀치로 높은 표면/중량비를 갖는 정제를 생성한다. 이것은 설하 또는 구강 점막과 접촉하게 놓일 때 물을 흡수한다. 분해 속도는 압축의 정도를 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 1-3 뉴턴의 압력으로 압축된 정제들은 0.5-5분 내에 분산되는 정제들이 된다. 분해는 실시예 4에서 기술된 방법에 의해 결정되고 이런 정제들에 대해서는 4분 이하이다.
실시예 7
자가-유화 제제로부터의 에멀션의 발생은 고체 복용 형태에 한정되는 것은 아니다. 다음의 실시예에서, 설하 사용에 적합한 3개의 액체 제제들이 예시된다. 용액은 다음의 성분들(중량부로 주어진 양)을 함께 용해시킴으로써 생성된다:
A B C
글리세릴 모노-올레이트 2 2 2
(자가 유화)
중간 사슬 트라이글리세라이드 5 - -
크레모퍼 RH40 30 26.5 -
CBME 10 10
THC를 만드는 CBME-G1 5
CBD를 만드는 CBME-G5 5
α-토코페롤 0.1 - -
아스코빌 팔미테이트 0.1 - -
프로필렌 글리콜 - - 44
에탄올 BP 52.8 61.5 44
전체 100 100 100
이들 성분들을 혼합하여 형성된 생성물들은 10ml 양으로 유리병에 분산되고 펌프 작용 스프레이 중단 버튼으로 밀폐된다. 생성물의 각 1ml는 100mg의 THC를 함유하고 및 펌프의 발동 작용은 설하 점막의 부분으로 유도될 수 있는 정교한 스프레이를 전달한다.
에탄올에서 CBME의 용액은 일반적으로 스프레이로서 사용되기에 적절하지 않다. 용매로서의 순수한 에탄올의 공격성은 환자에게 불편을 끼치지 않고 점막에 도포될 수 있는 양을 더욱 제한한다. 놀랍게도, 자가 유화 주요 계면활성제 및 용해제의 첨가는 카나비노이드의 더 많은 양이 1회 복용량에 함유되게 한다. 작은 양을 설하 또는 구강 점막에 분사하면 에탄올의 많은 양이 증발되고 이렇게 생성된 에멀션은 비자극적이고 삼키는 반사작용을 자극하지 않는다. 이것은 동시에 형성된 에멀션이 설하 또는 구강 점막과 더 오랜 시간 접촉하도록 한다. 이 제제의 특이한 특징은 보조 유화제로서 작용하는 중간 사슬 트라이글리세라이드의 보조 용매 작용이다.
상기의 제제 "B"는 100-350 센티푸아즈의 점성도를 갖는다.
실시예 8
고체 복용 형태는 부드러운 젤라틴 캡슐일 수 있어서, 에멀션을 만들기 위해 약제를 배출하도록 부서질 수 있다. 상기 캡슐은 복용량의 잔류물을 위장관의 잔류물에 흡수시키기 위해 삼킬 수 있다. 부드러운 젤라틴 캡슐은 GT 관의 임의의 부분으로부터 흡수될 수 있는 에멸션화된 형태의 약제를 제공한다. 캡슐 덩어리는 다음의 성분으로부터 제조될 수 있다:
글리세릴 모노스테아레이트(자가 유화) 5 중량부
폴리소르베이트 80 1 중량부
밀납 5 중량부
THC를 만드는 CBME G1 10 중량부
CBD를 만드는 CBME G5 10 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
아스코르빌 팔미테이트 0.1 중량부
100 중량부를 만들기 위한 대마 오일
실시예 9
동물이 아닌 식물을 사용하는 구강 복용 형태인 겔화제들은 다음으로 제조된다:
소르비톨 35 중량부
고무 아카시아 20 중량부
글리세릴 모노-올레이트 10 중량부
에그 레시틴 10 중량부
5mg THC를 만드는 CBME-1 5 중량부
5mg CBD를 만드는 CBME-1 5 중량부
토코페롤 0.1 중량부
아스코빌 팔미테이트 0.1 중량부
바닐린 0.1 중량부
BHT 0.01 중량부
글리세릴 5.0 중량부
물 qs
지방 용해성 성분들은 70℃의 온도에서 함께 용해된다. 소르비톨은 아카시아 고무와 혼합되고, 글리세롤에서 분산되고 다른 고체 성분들에 첨가된다. 물이 첨가되고, 덩어리는 완전히 분산되고 용해될 때 까지 끊는 물 바스에서 가열된다. 여전히 60℃인 동안, 덩어리는 주형 속에 분산된다(실시예 1에서 기술된대로). 상기 덩어리는 바람직하게는 2.5mm 두께로 시트 속에 주조되거나 감겨진다. 40mm2의 부분이 타원형 또는 6각형 모양의 조각들은 절단되고 이 조각들은 조각보다 더 큰 비-스틱 등판 시트에 도포되고 비 접착 보호막으로 뒤덮힌다. 이렇게 형성된 패치는 가열 봉쇄 박판 박층으로부터 형성된 주머니로 속에 안정한 가스 덮개하에서 밀봉된다. 이렇게 생성된 생성물은 편두통, 관절염, 간질, 다발성 경화증 및 다른 타입들의 신경병증 및 신경성 통증을 겪고 있는 환자의 치료에 적절하고, 이것은 1시간 동안 약제가 방출되게 하는데 필수적이다. 이 제제를 위한 분해 시간은 90분 이상이다.
실시예 10
연장된 시간에 대해 성분의 빠른 배출 및 더 많은 배출을 제공하는 제품은 복용 단위를 조합함으로써 제조될 수 있다. 실시예 8에 기술된 제제의 사용은, 가열된 덩어리의 다량이 주형에 채워지고 필름으로 주조되어 응고된다. 실시예 5에서 기술한대로 물질의 층은 실시예 9에서 기술한 겔의 표면 위로 주조된다. 상기 합성 겔은 실시들에서 기술한대로 채워진다. 두 층에서 덩어리의 비율의 변이는 복용 단위에 의해 제조되는 운동에너지 개요의 변형을 일으킨다.
어떤 상황에서, 시간에 따른 순서로 두 개의 약제들을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 한쌍의 약제가 다른 것에 대해 보호 효과를 갖는 경우에 발생한다. 실시예 10은 이전 실시예들에서 기술한 형태의 합성 겔 제제를 기술한다. 실시예 11에서 기술된 상기 제제는 THC에 보호 효과를 갖는 것으로 알려진 항산화제인 CBD가 THC 전에 구강/설하 점막을 통해 흡수가 가능하게 한다. 카나비디올은 빠근 배출 층에 함유되고 THC는 지연 배출 층으로부터 용해된다. 실시예 11은 다른 용해 특성들을 가진 두 개의 층으로 이루어진 복용 단위를 기술한다.
실시예 11
(a) 글리세릴 모노-올레이트 7 중량부
대두 레시틴 7 중량부
아카시아 고무 15 중량부
테트라하이드로카나비놀 10 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
자일리톨 5.1 중량부
글리세롤 3 중량부
정제된 물 100중량부를 생성
용융된 덩어리는 이전의 실시예들에서 기술된대로 제조되고 분취량은 주형 속 또는 시트로서 주조된다.
(b) 글리세릴 모노 올레이트 15 중량부
대두 레시틴 20 중량부
성분 A 20 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
카나비디올 20 중량부
100 중량부를 만들기 위한 글리코젤라틴
덩어리는 실시예 2에서 기술한대로 제조된다. 이 덩어리는 제제(a)의 분취량을 포함하는 주형 속에 두 번째 층으로서 주조된다. 접착면에서, 말착된 제품을 만들기 위하여 두 성분들의 약간의 용융 및 결합이 있다. 만일 겔이 오목 주형 속에 주조된다면, 제품은 점막과 접촉하여 놓일 때 처음으로 분산되는 평면 표면을 갖고 그래서 흡수를 위한 성분들의 제시의 필요한 순서를 만들어 낸다.
제제(b)의 층은 제제(a)의 시트의 표면에 주조될 수 있다. 두 개의 제제들은 반대 표시들을 가진 콜로이드성 성분을 포함하고 융합의 지역에서 코어세르베이션에 의해 좋은 부착이 발생된다. 합성 층은 경구 점막에 대한 사용에 적절한 모양으로 절단된다. 제품은 실시예 3에 기술된대로 포장되고 공기와 빛으로부터 보호된다.
실시예 12
다음 실시예들은 구강 점막에 스프레이 도포를 위한 제제들의 구별된 특징, 도포 방법 및 설하 투여와 비교하여 구강 흡수에 의해 발생된 혈액 등급을 나타낸다.
하기의 것은 구강 투여에 적절한 액체 제제의 실시예들이다. 용액은 다음의 성분들(정량적 상세설명은 중량부로 표현된다)을 용해(50℃를 넘지 않은 온도에서)시킴으로써 제조된다.
a b c d e
글리세릴 모노 스테아레이트(자가-유화) 2 - 2 - 2
글리세릴 모노올레이트(자가 -유화) - 2 - 2 -
크레포퍼 RH40 20 30 30 20 30
THC를 만드는 CBME-G1 5 10 - - -
CBD를 만드는 CBME-G5 - - 5 10 -
THC & CBD를 만드는 CBME-G1 및 G5 - - - - 10
α-토코페롤 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
아스코빌 팔미테이트 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
에탄올 BP 생성 100 100 100 100 100
카나비스계 약제 추출물(CBME)은, 예를 들어, 액체 이산화탄소에 의한 퍼컬레이션(percolation), 농축된 에탄올 용액을 -20℃로 냉각함으로써 밸러스트의 제거 및 여과 또는 원심분리에 의한 침전된 안정한 식물 성분들의 제거에 의해 제조될 수 있다.
이들 성분들을 혼합함으로써 형성되는 제품은 유리병 속에 6ml 양으로 분산되고 펌프 작용 스프레이로 밀폐된다. 사용시에, 복용량은 멈춤 버튼 또는 통상적 인 설계를 통해 배출된다. 이를 위해 적절한 특허(proprietary) 장치들은 발로이스(Valois)에 의해 제조된 타입 VP7이나, 다른 제조사들의 유사한 디자인들이 사용가능하다. 약병은 스프레이가 구강 점막의 특정 부위로 향햐게 하는 2차 포장으로 둘러싸일 수 있다. 선택적으로, 연장되는 특허 버튼은 스프레이가 구강 점막의 바람직한 부위로 향하도록 하는데 사용될 수 있다.
제품의 각 1ml는 50-100mg의 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC) 및/또는 카나비디올(CBD)을 포함한다. 펌프의 각 발동 작용은 구강 점막으로 향할 수 있는 스프레이를 전달한다. 상기 제제에서, 공지된 카나비노이드 농도의 CBMEs가 사용된다. CBME-G1은 카나비스의 높은 THC-배출 압력으로부터의 추출물이고, CBME-G5는 높은 CBD 배출 변형체의 추출물이다. 정제된 카나비노이드, 및 카나비노이드를 포함하는 추출물들이 상기한 정량적 평가에 의해 조제될 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다.
비록 에탄올 안의 CBME의 용액이 스프레이로서 사용될 수 있지만, 전달될 수 있는 카나비노이드의 양은 용매로서 높은 농도인 순수한 에탄올의 과격성에 의해 제한된다. 이것은 환자에게 불편함을 끼치지 않고 점막에 도포될 수 있는 양을 제한한다. 환자 그룹이 상기한 타입의 용액 안에 THC 또는 CBD를 설하로 또는 구강 점막으로 향하도록 하여 섭취하였을 때, 환자는 동일하게 설하 투여에 의해 통증을 느꼈으나 동일한 용액을 구강 점막 위에 분사하였을 때 자극성이 없거나 또는 불편함이 없었다. 놀랍게도, 용해제로서 자가 유화 주요 계면활성제의 첨가가 1회 복용 량에 더 많은 양의 카나비노이드가 함유되게 한다는 것을 더 발견하였다. 구강 점막 위에 이런 타입의 제제의 소량의 분사는 삼키는 반사작용을 뚜렷하게 자극하지 않는다. 이것은 구강 표면과 접촉하여 그 위치에 형성된 에멀션의 더 많은 잔류시간을 제공한다.
제제들은 인간 대상들이 설하 정제, 설하 펌프 작용 스프레이 또는 구강 경로를 통해 4mg THC, 4mg의 CBD 또는 위약(운반체 단독)을 복용하기 위하여 13명의 인간 피실험자들의 그룹에 투여되었다.
카나비노이드 및 주요 대사물의 흡수[흡수 곡선 아래 부분]는 복용 후에 취한 혈액 샘플들에서 결정되었다. 다음 표 5는 표준화된 평균값들을 나타낸다.
투여 경로
플라스마 안의 분석대상물 PAS 설하 설하 정제 구강인두
AUC AUC AUC
THC 2158.1 1648.4 1575.0
11 OH THC 3097.6 3560.5 2601.1
CBD 912.0 886.1 858.0
이런 결과들은 설하 및 구강(구강인두) 경로에 의해 흡수된 카나비노이드의 총량은 비슷하나 구강인두(구강) 투여 후에 탐지된 11 OH 대사물의 양의 상당한 감소(대략 25%)가 있다는 것을 나타낸다. 이 발견은 구강 제제의 감소된 삼킴(및 연속적으로 감소된 간장약) 신진대사와 일치한다.
THC의 11-하이드록시 대사물이 원형 화합물보다 더 정신작용적이라는 것을 알았다. 따라서, 투여하는 동안 이 대사물의 양을 감소시키는 것이 바람직하고, 이것은 제제 및 삼키는 구강 또는 설하 복용의 양을 감소시키는 투여 방법을 사용하 여 달성될 수 있다. 펌프 작용 스프레이는 삼키고 구강인두의 높이 아래의 장의 관으로부터의 흡수에 의해 대사되는 물질의 양을 감소시키는 간단한 방법들을 제공한다.
실시예 13
펌프 작용 디스펜서를 사용함으로써 약학적 사용에 필요한 정확성과 반복성으로 정해진 양의 겔을 분산할 수 있게 된다. 겔은 다음의 성분들(중량부)로부터 제조된다:
카복시메틸셀룰로오스 나트륨 2
글리세릴 모노스테아레이트 10
글리세롤 10
THC 및 CBD를 만드는 CBME-G1 및 G5 5
에탄올 40
아스코르브산 0.1
토코페롤 0.1
100을 만드는 물 100
비수용성 성분들은 편평하게 분산될 때까지 단지 50℃의 온도에서 함께 용융된다. 물은 점성인 크림색 겔을 만들기 위해 첨가되고, 혼합하는 동안 공기가 유입되지 않도록 유의한다. 이 제품은 여전히 따뜻하고 발로이스에 의해 공급된 펌프 디스펜서 헤드(타입 251/331)로 밀봉된채로 컨테이너에 분산된다. 이 장치 위의 헤 드는 겔의 띠를 전달하고 압력이 제거되었을 때, 겔이 충분하게 수축되어 겔의 입자들이 왼쪽으로 노출되지 않게 한다. 겔의 양은 이것이 접착하는 구강 표면에 접근할 수 있도록 조절될 수 있다. 구강 표면이 정상 위치로 돌아올 때, 겔 덩어리는 사용가능한 타액으로부터 더 많은 물을 흡수하고 약제의 전하를 발생시킨다.
실시예 14
실험들은 입에서 용해/분해 시간에 자가 유화제의 양 및 음성 및 양성으로 대전된 점성화제의 비율을 변화시키는 효과를 나타낸다.
실시예 1 및 2에서 기술한대로 고체 겔 제제들은 균일한 용융 덩어리가 제조될 때까지 가열함으로써 전자렌지에서 성분들을 용해시킴으로써 제조된다. 용융된 덩어리는 길슨 타입 피펫으로 재생 기포들 속에 직접 분산되어, 70% 알콜로 세척되고 공기로 건조된다. 분해 시간은 BP 타입 장치에서 측정하였다.
이 효과들을 아래에 기술하였다:
덩어리가 증가됨에 따라 분해 시간도 증가된다:
G001/A(i) G001/A(ii) G001(iii)
덩어리(mg) 586 807 2140
Tdis(m,s) 920 1230 2110
유화제 함량의 증가는 Tdis 증가시킨다:
G001A G001B
% 유화제 10 20
Tdis 1345 8730
겔의 젤라틴 함량의 증가는 Tdis에 적은 영향을 미친다:
G001/A G001/B
덩어리(mg) 1145 807
% 젤라틴 14 25
Tdis 1345 1230
젤라틴화되기 전의 옥수수 전분(PGMS)의 첨가는 Tdis를 감소시킨다:
G002/A(ii) G003
덩어리(mg) 807 751
% PGMS 0 2
Tdis 920 405
실시예 15 의료용 카나비스의 증가
식물들은 24시간 주간에 3주 동안 25℃±1.5℃의 온도로 유리 아래에서 발아된 씨로부터 클론으로 성장한다; 이것은 식물을 식물 상태로 유지한다. 발화는 8-9주 동안 12시간 낮에 노출시킴으로써 유도된다.
인공 살충제들, 제초제들 또는 훈증약을 사용하지 않는다. 식물들은 곤충 페스트의 생물학적 제어로 유기적으로 성장한다.
씨앗 취득으로부터 건조된 의료용 카나비스의 제조의 필수 단계들이 아래에 요약된다:
씨앗 취득
↓
G-Pharm에서 발아된 씨앗 (UK)
↓
카나비노이드 함량 및 생장력 선택
↓
모체 식물
↓
뿌리 박은 삽수(澁穗)
피트 플러그(peat plug)로 14-21일
25℃, 24시간 주간 길이
↓
맞춤 퇴비의 5 리터 화분에서 심은 뿌리 박은 삽수
↓
재배된 젊은 클론 식물
3주, 24 시간 주간, 25℃
↓
3주 낮은 가지들을 제거한 말단
삽수들의 새로운 세대를 만드는데 사용
↓
발화의 유도
12 시간 주간에 식물 재배치는 발화를 유도한다.
↓
꽃 형성 및 성숙
25℃에서 8-9주
↓
수확
90%의 꽃 및 잎 노화
↓
건조
빛 제거의 조건하에서
↓
의료용 카나비스
실시예 16 식물 및 추출물에서 카나비노이드 함량의 결정
TLC에 의한 확인
a) 물질들 및 방법들
실험 용액의 정확하게 조절된 양을 전달할 수 있는 투여 장치, 즉, 1㎕ 카필러리 피펫 또는 마이크로 리터 스포이드.
뚜껑을 가진 TLC 전개 탱크
뜨거운 공기 송풍기
실리카 겔 G TLC 판(SIL N-HR/UV254),
폴리에스터 지지체 위의 형광 지시약을 가진 200㎛층
시각화 시약을 위한 디핑 탱크(dipping tank)
이동상 80% 페트롤륨 이써 60:80/20% 다이에틸 이써.
시각화 시약 0.1% w/v 수용성 패스트 블루 B(100ml의 탈이온화수에서
100mg). 선택적 방법은 UV 254 및 365nm에서 스캔하는
것이다.
b) 샘플 제조
i) 약초 원료
대략 200mg의 곱게 재배되고, 건조된 카나비스는 10ml 플라스크 속에 계량한다. 메탄올:클로로폼(9:1) 추출 용매를 사용하여 부피를 보충한다.
15분 동안 초음파로 추출한다. 상청액을 천천히 따르고 바로 크로마토그래피에 사용한다.
ii) 약초 약제 추출물
대략 50mg의 추출물을 25ml 플라스크 속에 계량한다. 메탄올 용매를 사용하여 부피를 보충한다. 용해시키기 위해 과격하게 흔든 후에 크로마토그래피에 직접 사용한다.
c) 표준 용액
메탄올 안에 0.1mg/ml 델타-9-THC.
메탄올 안에 0.1mg/ml CBD.
표준 용액들을 사용 중간에 -20℃로 냉각 저장하고 최조 제조 후에 12개월 이하로 사용한다.
d) 검사 용액들 및 방법
10mm의 최소양으로 분리된 점들을 이용한다.
i) 약초 추출물의 각 5㎕ 또는 적절하게 약초 추출물 용액의 1㎕,
ii) 메탄올 표준 용액에서 0.1mg/ml 델타-9-THC의 10㎕,
iii) 메탄올 표준 용액에서 0.1mg/ml CBD의 10㎕.
TLC 판을 통해 8cm 거리를 추출한 후에, 판을 제거한다. 용매를 판으로부터 증발시키고 2초 동안 추출한다(이중 전개).
상기 판은 카나비노이드의 특징적인 재생/오렌지 색이 전개되기 시작할 때까지 패스트 블루 B 시약에 빠르게 침지시킨다. 상기 판을 제거하고 어둠속에서 순환 상탱에서 건조시킨다.
결과물의 영원한 기록은 디지탈 스캐너(바람직한 선택) 또는 트레이싱 페이퍼에 점 위치 및 색깔을 표시함으로써 이미지의 재생성이 이루어진다.
HPLC에 의한 THC, THCA, CBD, CBDA 및 CBN 평가
a) 물질 및 방법
장치: 다이오드 배열 탐지기 및 오토샘플러를 가진 HP 1100 HPLC. 이 장치는
실내 표준 작동 순서들(SOPla037)에 따라 설치하고 작동한다.
HPLC 컬럼 C8 5㎛, 15 x 0.46 cm 플러스 Kingsorb ODS2 프리컬럼
(precolumn) 5㎛ 3 x 0.46cm 발견.
유동상 아세토나이트릴: 메탄올: 0.25% 수용성 아세트산(부피로
16:7:6)
컬럼 작동 온도 25℃
흐름 속도 1.0ml/min
주사 부피 10㎕
작동 시간 25분
탐지 천연 및 산 카나비노이드 220nm(밴드 폭 16nm)
참조 파장 400nm/밴드폭 16nm
슬릿 4nm
산 카나비노이드를 단지 정량적 검증과 확인 목적으로
규칙적으로 310nm(밴드 폭 16nm)에서 관찰한다.
데이타 수집 버전 A 7.01 소프트웨어 HP 케미스테이션
b) 샘플 제조
대략 40mg의 카나비스계 의료용 추출물을 25ml 메탄올
에서 용해시키고 이 용액을 메탄올에서 1 대 10으로 희석
한다. 이 희석제는 크로마토그래피를 위해 사용한다.
펌프 작용 설하 스프레이 복용량 내에 0.5ml의 충전
용액을 유리 피펫으로 샘플로 만들었다. 이 용액을
25ml 플라스크 속에 희석시키고 매탄올로 표시를 하였다.
200㎕의 이 용액을 800㎕의 메탄올로 희석하였다.
약초 또는 수지 샘플들을 100mg 샘플을 취하고 5 또는
10ml의 메탄올/클로로폼(9/1 w/v)을 처리함으로써 제조
한다. 이 희석제는 10분 동안 밀봉된 튜브에서 초음파
처리하고, 냉각시킨다. 분취량을 원심분리하고 크로마토
그래피 전에 메탄올로 적절하게 희석한다.
c) 표준 용액
외부 표준화가 본 방법을 위해 사용된다. 메탄올 또는 에탄올에서 THC, CBD 및 CBN의 재고 표준의 희석제가 대략 0.1mg/ml의 최종 작업 표준 용액을 만들기 위해 사용된다. 작업 표준 용액은 -20℃로 저장되고 최초 제조 후에 12개월 이하 동안 사용한다.
각 표준 용액의 주사는 임의의 검사 용액을 주사하기 전에 3회 실시한다. 검사 용액을 처리하는 동안 적절한 간격으로, 표준 용액의 반복 주사가 행해진다. 신뢰할만한 CBDA 및 THCA 표준 용액이 없이, 이들 화합물들은 각각 CBD 및 THC 표준 반응 인자들을 사용하여 분석된다.
추출 순서는 CBD, CBDA, CBN, THC 및 THCA순으로 결정된다. 다른 카나비노이드들은 이 방법을 사용하여 탐지되고 필요한대로 확인되고 결정될 수 있다.
d) 검사 용액
희석된 검사 용액들을 메탄올로 보충하였고 0.02-0.2 mg/ml의 선형 작업 범위에서 분석 대상물을 포함해야 한다.
e) 크로마토그래피 허용 기준:
다음의 허용 기준은 모든 분석 대상물의 적절한 분해를 일으키는 것으로 밝혀진대로 각 순서의 결과에 사용된다(두 개의 가장 근접하게 추출되는 분해 대상물 CBD 및 CBDA를 포함).
i) 각 분해 대상물에 대한 유지 시간 창
CBD 5.4-5.9 분
CBN 7.9-8.7 분
THC 9.6-10.6 분
ii) 피크 모양(BP 방법에 따른 대칭 인자)
CBD < 1.30
CBN < 1.25
THC < 1.35
iii) 표준 방법에 대한 많은 변형들이 전 추출 불순 피크를 포함하는 이런
샘플들을 다루기 위해 개발되었다. 즉, 방법 CBD2A는 작동 시간을 50분
으로 증가시킨다. 모든 용액들은 격막 봉인 및 캡으로 대면한 테프론
으로 밀봉된 오토샘플러 약병 속으로 이송되기 전에 원심분리에 의해
분류되어야 한다.
iv) 석유는 크로마토그래피의 질에 중요하고 후압이 71바 이상으로 상승할
경우 변화되어야 하며 또는 보유 시간 및 분석에 관한 허용 기준은 이들
의 특정 한계 바깥에 존재한다.
f) 데이타 처리
카나비노이드는 천연 및 산성으로 다시 분할되고, 정성적 확인은 DAD 이중 파장 모드를 사용하여 실행될 수 있다. 산성 카나비노이드는 220nm-310nm의 범위내에서 강하게 흡수된다. 천연 카나비노이드는 단지 220nm에서 강하게 흡수된다.
통상적으로, 220nm에서 기록된 데이타만이 정량 분석을 위해 사용된다.
DAD는 각 피크의 UV 스펙트럼 스캔을 하도록 설치될 수 있어서, 스펙트럼 라이브러리에 저장될 수 있고 확인 목적들을 위해 사용될 수 있다.
정량화를 위한 데이타 처리는 휴렛 패커드 켐스테이션의 배치 처리 소프트웨어를 사용한다.
a) 샘플 크로마토그램
THC 및 CBD 약초 약제 추출물을 위한 HPLC 샘플 크로마토그램은 첨부된 도면에 제공된다.
실시예 17 약초 약제 추출물의 제조
높은-THC 및 높은-CBD 케모바스로부터 추출물을 제조하는 공정을 나타내는 흐름도는 아래와 같다:
의약용 카나비스 (높은-THC 또는 높은-CBD)
↓
주로 2 내지 3mm 절단
↓
천연 카나비노이드를 생성하기 위하여 100 내지 150℃에서 충분한 시간 동안 카나비노이드의 탈카복실화된 산 형태를 가열
↓
6 내지 8 시간 동안 액체 이산화탄소의 특정 부피로 추출
↓
원액 추출물을 다시 얻기 위하여 감압에 의해 CO2 제거
↓
"윈터리제이션"-에탄올 Ph. Eur.에서 원액 추출물의 분해 후에 원치 않는 왁스를 침전시키기 위해 용액을 냉각(-20℃/48시간)
↓
냉각 여과에 의해 원치 않는 왁스 물질의 제거
↓
감압 하에서 얇은 막 증발에 의한 여과물로부터 에탄올의 제거
실시예 18
높은 THC 카나비스를 21 + 2℃, RH 50-60%의 평균 온도에서 유리 아래에서 재배하였다. 약초를 수확하였고 어둠속에서 40-45%의 RH에서 순환 실온에서 건조하였다. 건조 되었을 때, 잎과 꽃 머리를 줄기로부터 제거하였고 이 건조된 바이오매 스(biomass)를 "의약용 카나비스"로 부른다.
의약용 카나비스를 거친 분말(3mm 그물을 통과하는 입자들)로 줄였고 초임계 액체 추출기의 챔버에 쌓았다. 충전 밀도는 0.3이고 600바의 압력에서 액체 이산화탄소를 35℃에서 덩어리를 통과시겼다. 초임계 추출은 4시간 동안 수행하였고 추출물을 수집 관 속으로 단계적 감압으로 회수하였다. 얻어진 녹갈색 기름 수지성 추출물을 더 정제하였다. 에탄올 BP(2 중량부)에서 용해되고 24시간 동안 -20℃의 온도에서 영향 받기 쉬울 때, 침전물(지방 용해성, 왁스 물질로 이루어짐)을 용액 밖으로 건져내고 여과하여 제거하였다. 용매를 회전 증발기에서 낮은 압력으로 제거하였다. 얻어진 추출물은 대략 60% THC 및 대략 6%의 1-2%가 카나비디올인 다른 카나비노이드를 포함하는 부드러운 추출물이고 잔여물은 카나비놀을 포함하는 적은 카나비노이드이다. 정량적 수율은 건조된 의약용 카나비스의 무게에 기초하여 9% w/w이다.
높은 CBD 케모바스는 유사하게 처리되고 대략 4% 테트라하이드로카나비놀 이하를 가진 60% CBD를 포함하는 추출물을 내고, 6%의 다른 카나비노이드의 총량 내에서, 추출물들은 상기한 일반적인 방법을 사용하는 THCV 및 CBDV 케모바스를 사용하여 제조될 수 있다.
당업자는 온도 및 압력의 다른 조합(+10℃ 내지 35℃ 및 60-600바의 범위)이 초임계 및 아임계 조건하에서 추출물을 준비하는데 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 19
미국과 카르브해안에서 재배된 거리 카나비스(마리화나)는 전통적으로 THC로서 전체 카나비노이드의 높은 비율을 갖는다; 유럽(주로 "모로칸" 카나비스로 기술된다)산은 대략 같은 비율의 THC 및 CBD를 함유한다. 이것은 어떤 임상 연구들에서 카나비스의 효과에 대한 상반되는 보고들을 설명할 수 있다. 본 출원인은 정해진 추출물의 혼합물을 사용하고 카나비노이드의 적절한 비율을 만드는 단일 케모바스로부터의 추출물을 생산하는 두 가지 방법으로 카나비노이드의 정해진 비율을 만드는 정밀함을 도입하려고 노력했다. 이들 카나비노이드 함량을 주로 하나의 화합물로 나타나는 케모바스는 본 발명의 제제를 제조하는데 사용되었으나 특허의 내용은 합성적으로 생산되는 카나비노이드 또는 카나비스의 정제에 의해 얻어지는 카나비노이드에 사용될 수 있다.
어떤 케모바스들은 대략 50:50의 THCV/CBV의 비율을 나타낸다. 따라서, 카나비노이드이 비율을 제공하기 위해 단일 식물 추출물을 사용하는 것이 편리하다. 식물들이 삽수로부터 재배될 경우, 표현형은 고정되고 카나비노이드이 비율은 일정하다. 전체 수율은 변할 수 있으나 이것은 카나비노이드의 정해진 양을 제공하기 위해 사용되는 추출물의 양으로 조절된다. 다발성 경화증에 특히 적절한 제제는 다음과 같이 제조된다:
아래 물질을 제공하는 케모바스 G10의 CBME 추출물
5a 5b 5c
THCV 0.1 2.5 10 중량부
CBDV 0.1 2.5 10 중량부
스프레이 건조 락토오스 60 60 50 중량부
덱스트라티즈 37.7 21.5 16.5 중량부
레시틴 1 10 10 중량부
α-토코페롤 0.1 2.5 2.5 중량부
마그네슘 스테아레이트 1 1 1 중량부
CBME-G10 추출물을 에탄올 5중량부에 용해시키고 이 용액을 다른 성분들을 덩어리로 만드는데 사용한다. 이 덩어리를 체를 통과시키고 알갱이들을 낮은 온도에서 건조시킨다. 건조되었을 때, 알갱이들을 마그네슘 스테아레이트로 덮고 다발성 경화증, 척수 손상, 말초신경장애 또는 신경성 통증을 가진 환자에 설하 투여하기에 적절한 정제들을 만들기 위해 1.5뉴턴의 압력으로 가압한다.
실시예 20
THC 전에 사용가능한 카나비노이드를 제조하기 위하여, 다중층 복용량 형태가 개발되었다. 본 실시예에서, 합성 또는 천연 자원들에서 얻은 THC는 코어속에 함유된다. 카나비스 케모바 추출물과 같은 천연 자원 또는 합성 물질로부터 얻은 CBD는 외부 코팅에 포함되어, 처음에 용해되고 THC가 용해된다.
이중층 정제를 다음의 성분으로 제조한다.
내부 코어:
THC를 만드는 CBME-G1 2 중량부
직접 압축 락토오스 66.9 중량부
젤라틴화전 전분 30 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
마그네슘 스테아레이트 1 중량부
상기 CBME를 전체가 건조 성붙들에 대해 분사되기 위해 충분한 에탄올에서 용해시킨다. 이 분말을 실온에서 건조시키고 완전히 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 정제들을 6뉴톤의 강도로 압축한다. 이들 코어들은 7mm 양면볼록 틀에 의해 정제로 간편하게 압축될 수 있다. BP-타입 분해 장치에서 검사할 때, 이들 코어 정제들의 분해 시간은 5-10분 이었다.
외부층:
정제들의 외부층을 다음 성분들로부터 제조하였다:
CBME-G5 8 중량부
글리세릴 모노스테아레이트 5 중량부
레시틴 5 중량부
직접 압축 락토오스 55 중량부
젤라틴화전 전분 26.7 중량부
α-토코페롤 0.2 중량부
페파민트 오일 0.1 중량부
충분한 에탄올 BP을 다른 건조 성분들에 분사되는 CBME 추출물을 용해하는데 사용한다. 에탄올을 실온에서 증발시키고 건조 알갱이들을 완전히 혼합하고 전하의 반이 9mm 정제 틀 속에 전달되도록 하기 위하여 정제들을 배열한다. 상기 전하는 약하게 압축(0.25뉴턴)되고, 상기한 코어들을 각 틀에 첨가하고, 정제 알갱이들의 나머지들을 틀 속에 첨가한다. 정제들을 1.5 뉴턴의 강도로 압축한다.
이렇게 생성된 정제들은 제한된 처리에 견딜 수 있게 충분히 단단하게 가압된 부드러운 외부층을 갖고, 부서짐을 감소시키기 위해 기포 팩에 각각 포장한다. 정제가 혀 아래 놓였을 때, 부드러운 외부 코어는 빠르게 분해되고 CBD를 배출하는 약간 젤로틴화된 덩어리를 형성한다. BP 모델 분해 장치에서 검사했을 때, 이 코팅의 분해는 1-4분이다. THC를 함유하는 더 단단한 코어를 용해시키고 CBD가 설하 또는 구강 점막에 제공된 후에 흡수를 위해 THC를 배출한다. 이런 방식으로 이중층 정제를 사용함으로써, 카나비노이드의 제공 순서를 최적화하는 것이 가능하다. 처음에 흡수된 CBD는 THC의 안정도를 향상시키고 흡수를 돕는데 유익한 생체밖 및 생체내 항산화 작용을 갖는다. THC 성분을 제공하는데 사용되는 추출물의 CBD 성분이 항산화제로서 작용할 수 있는 CBD의 상대적으로 적은 양을 함유함에 따라, 추가의 토코페롤이 화학적 항산화제로서 작용하도록 포함된다. 이렇게 생성된 정제들은 다발성 경화증 및 다른 신경성 통증들을 치료하는데 유용하다.
6 뉴턴의 강도로 압축되었을 때, 동일한 정제 혼합물은 삼키려고 제조된 경구 조합제로서 고려할 때, 류마티스 관절염 및 다른 염증성 장질환의 치료에 적절하다.
놀랍게도, 비록 카나비스가 식욕을 자극한다고 보고되어 있지만, 직접 실험은 높은 CBD 추출물들은 쥐들의 음식 흡수 및 체중 증가를 감소시키는 것으로나타 났다. 따라서, 높은 CBD 제제는 인간의 식욕을 감소시키는 방법으로서 유용하다.
실시예 21
특정 케모바스(G9로 정해짐)는 85:15 비율의 THCV:THC 인 두 개의 주요 카나비노이드를 생산한다. 이 케모바스는 상대적으로 적은 CBD를 생산하고 이것은 높은 THC:CBD 비율의 과도한 상태를 나타낸다. THCV는 부작용의 위험을 감소시키며 THC 보다 빠른 진통 효과를 낸다. 이 추출물로부터 제조된 약제는 작용이 빨리 시작될 것이 필요한 경우 오피오이드-저항 통증의 치료에 바람직하다. 설하 분사 제제는 다음의 조제법을 포함한다.
THCV 85 중량부 THC 15 중량부를 만드는 CBME-G9 추출
크레모퍼 RH40 300 중량부
α-토코페롤 1 중량부
에탄올 BP 1,000 중량부
상기 성분들을 에탄올에서 용해시키고 10ml 양으로 유리 약병 속에 분산시키고 펌프 작용 분사 멈춤 버튼으로 밀폐시킨다. 생성물의 각 1ml는 100mg의 카나비노이드를 포함하고, 펌프의 각 작동은 혀 아래의 점막 부분에 유도되는 고운 스프레이로 100㎕을 전달한다.
이 약제는 편두통, 암 통증 및 다발성 경화증을 겪고 있는 환자에 대한 치료의 일부로서 사용된다.
실시예 22
이전의 실시예에서 기술한 제제는 CBME-G5(높은 CBD)를 대체하기 위해 만들어진다. 이 스프레이는 높은 THC/THCV 제제의 투여 전에 CBD 5-10분의 복용량을 제공함으로써 환자들에게 먹이는데 사용될 수 있다. 사유의 2-구획/이중 압력 버튼이 사용가능하고, 합성 패키지는 본 실시예 및 이전 실시예에서 기술한대로 용액을 포함한다. 편리한 포장에서 두 개의 설하 용액의 이용성은 환자가 원하는 치료적 효과를 최적화 하기 위해 각 성분의 복용량을 적정할 수 있게 한다.
생체내에서 CBD의 항산화 효과는 5±3℃에서 저장한 후에 다음의 평가 단계들에 의해 증명된다. 데이타는 최종 평가 값의 백분율로서 나타난다.
높은 THC 및 높은 CBD 및 동일한 비율 CBD/THC를 위한 안정성 데이타, 펌프 작용 스프레이(PAS) 및 설하 정제들
제제 시간 경과 후의 측정값
3개월(범위) 6개월(범위)
PASS THC CBD THC CBD
높은 THC 98.2 (96.5-100.4) 95.6 (93.7-98.5)
높은 CBD 100.6 (99.7-101.6) 101.0 (98.3-103.6)
동등한 비율 99.5 101.2 100.4 104.5
THC:CBD (98.3-101.5) (100.3-102.0) (99.3-102.8) (193.5-106.5)

5℃에서 저장된 설하 정제들
높은 THC (2mg) 98.4
높은 CBD (2mg) 99.0
동등한 비율 95.5 99.0
상기 표로부터 이 제제 안의 CBD가 좋은 안정성을 갖는 반면, THC는 낮은 안정성을 갖는 것이 명확하다. 치료적으로 중요한 농도로 CBD 및 THC를 함유하는 약 제는 보호 작용을 가지며 동등한 비율 스프레이 및 정제 제품들의 안정성을 증가시키는 것으로 보인다.
상기의 실시예들은 본 발명의 내용을 나타내고, 다른 제제들로부터의 원소들이 다양한 범위의 제제를 만들기 위해 사용될 수 있다는 것은 당업자에게 명확할 것이다. 이것들은 치료적 징후들의 범위에서의 치료에 적절하다. 원소들은 원하는 개시 속도 및 상기한 제한들 내에서 작용 지속을 갖는 특정 제제를 생성하기 위하여 임의의 상기 실시예들로부터 선택할 수 있다.
실시예 23
카나비노이드들은 염증성 장질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 그러나, 하부 장(말단 소장 및 결장)에 도달하는 카나비노이드의 양은 알려져 있지 않다. 관장약들은 염증 장의 국부적 사용에 적절하다. 다음의 제제는 기포 관장약을 기초로하고, 국부적 사용을 위한 카나비노이드의 넓은 비율의 조합을 제공한다.
THC를 만드는 CBME-G1 4mg
CBD를 만드는 CBME-G5 20mg
도큐세이트 나트륨 100mg
글리세롤 모노스테아레이트 2.5mg
카복시메틸셀룰로오스 250mg
물 250ml
CBME 추출물들을 상기 성분들에 용해하고 상기한 순서대로 혼합한다. 50ml를 말단 벌브(bulb)를 가진 150ml 관장 노즐이 장착된 압축가능 플라스틱 컨테이너 속 에 분산시킨다. 사용하기 전에, 기포를 형성하기 위하여 컨테이너를 격렬하게 흔든다. 상기 기포는 노즐에 의해 주사되고 생성된 기포의 양은 전형적으로 하부 장 속으로 1-2미터 이동한다. 상기 기포는 압축가능하여 비 암축 관장약과 비교하여 환자에게 최소의 불편함을 일으킨다. 치료 방법은 전신적으로 사용되거나 염증성 장 질환의 치료를 위한 관장약으로서 스테로이드와 조합될 수 있다.
실시예 24
실시예 10에서 기술한 제품은 턱뼈 와에 놓일 때 구강 점막 속에 성분을 배출시키고 입 속의 타액 속으로도 배출한다. 겔보다 덜 용해되는 물질로 겔의 볼록 표면을 피복하면 타액 속에서 성분이 소멸되는 것을 줄일 수 있고 이를 통해 구강 점막과 접촉하는 농도를 증가시킨다. 실시예 10에서 기술한 제제들은 겔의 볼록(표면의 먼쪽 또는 내부)표면 위의 코팅이 제품의 필수 부분을 형성하는 겔을 제공하기 위하여 더 변형될 수 있다. 첨가된 층은 겔의 용해를 지연시키며 간편하게는 불수용성 층(WIL)으로 언급된다. WIL은 50-80℃의 사이의 온도에서 주형 속으로 처음으로 분산되는 열경화성 겔이다. 여전히 따뜻한 상태에서, 실시예 10 또는 11에서 기술된 제제들은 본 명세서에서 기술된 방법과 순서로 분산된다. WIL이 계속 용융되는 동안 용융된 덩어리를 분산시키면 WIL이 오목 주형 주위를 퍼지게 하여 밀폐되고, 주형된 겔의 볼록 측면 위의 층을 만든다.
실시예 4에서 기술된 방법으로 검사할 때, 겔의 말단 부분은 용해되지 않은 WIL의 나머지를 용해한다.
WIL은 다음 조성물로부터 형성될 수 있다. 겔의 보다 단단하고, 구조적 성분 을 만들기 위해 증가시키기 위하여 실시예 11의 아카시아 고무의 농도가 증가된다.
글리세릴 모노-올레이트 5 중량부
대두 레시틴 5 중량부
아카시아 고무 30 중량부
테트라하이드로카나비놀 10 중량부
α-토코페롤 0.1 중량부
자일리톨 3 중량부
글리세롤 3 중량부
100 중량부를 형성하기 위한 정제된 물
상기 성분들을 실시예 11에서 기술한대로 혼합하고 용해될 때까지 가열한다. 분취량을 주형 또는 시트로 분산시킨다.
실시예 11에 기술된 층을 가진 WIL 내의 제제의 유사성은 표면에서 약간의 혼합, 일정한 제품을 만드는 성분들의 결합을 일으킨다.
다른 실시예들에서 기술된 카나비노이드의 타입 및 비율은 본 실시예에서 기술된대로 다층 제품 속에 도입될 수 있다.
실시예 25
수용성 층은, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스의 5% 용액을 실시예 10에서 기술한 첫 번째 성분을 유입하기 전에 주형의 내부 표면에 분사함으로써 겔에 형성될 수 있다. 알콜 용액은 밀봉 필름의 접착층을 갖는 주형의 표면을 보호하는 마스크를 통해 분사된다. 용매는 실시예 10에서 기술된대로 겔을 유입하기 전에 증발된 다. 이 순서는, 필요하다면, 주형의 내부 표면에 생물적재물(bioburden)을 감소하는 추가의 장점을 갖는다. 주형 조성물이 주형으로 유입될 때, 에틸 셀룰로오스에 강하게 부착하여 불수용성 층을 형성한다. 약제가 평면 표면에 물질의 층들을 주형함으로써 형성되는 경우, 에틸 셀룰로오스의 5% 용액을 표면 위에 분사한다. 용매의 증발 후에, 실시예 10에 기술된대로 합성물 층이 그 위에 형성된다.
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본 발명의 내용중에 포함되어 있음

Claims (121)

  1. 카나비노이드들인 카나비디올(CBD) 및 테트라하이드로카나비놀(THC)을 모두 포함하며, 암통증, 편두통, 다발성 경화증, 척수손상, 말초신경염, 신경성 통증, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 스키조프리니어를 포함하는 정신분열, 간질 및 행동 장애 발작, 뇌 손상, 류마티스성 관절염 및 다른 염증성 질환의 변형 질환, 또는 식욕 조절에 이용되며, 점막 표면을 통한 투여에 사용되기 위한 카나비스계 약학적 제제로서, 상기 제제는 펌프 스프레이를 통해 15 내지 45 미크론의 공기동역학적 입자 크기를 갖는 입자들로 투여되는 액체 복용 형태인 카나비스계 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    중량이 동일한 카나비노이드들인 상기 카나비디올(CBD) 및 상기 테트라하이드로카나비놀(THC)을 모두 포함하는 약학적 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    카나비노이드들인 상기 카나비디올(CBD) 및 상기 테트라하이드로카나비놀(THC) 모두를 포함하고, 상기 THC는 CBD의 중량에 의한 양보다 많은 양으로 존재하는 약학적 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    카나비노이드들인 상기 카나비디올(CBD) 및 상기 테트라하이드로카나비놀(THC) 모두를 포함하고, 상기 CBD는 THC의 중량에 의한 양보다 많은 양으로 존재하는 약학적 제제.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    입자 크기가 20 내지 40 미크론인 약학적 제제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    평균 입자 크기가 33 미크론인 약학적 제제.
  8. 삭제
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 CBD 및 THC 이외의 카나비노이드가 없는 약학적 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    카나비스 종(Cannabis sp)에서 발견된 다른 카나비노이드가 없는 약학적 제제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 CBD 및 THC가 순수한 형태인 약학적 제제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 다른 카나비노이드를 더 포함하는 약학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 다른 카나비노이드는 테트라하이드로카나비노바린(THCV) 또는 카나비디바린(CBDV) 중에서 선택되는 약학적 제제.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 CBD 및 THC가 적어도 하나의 카나비스 식물에서의 적어도 하나의 추출물로부터 얻어지며, 상기 적어도 하나의 추출물이 상기 식물에서 자연적으로 발생하는 모든 카나비노이드를 포함하는 약학적 제제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 카나비스 식물이 카나비스 사티바(Canabis sativa), 카나비스 인디카 (Canabis indica), 이들의 종교배, 자가교배 또는 그 잡종으로부터 선택되는 약학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 카나비스 식물은 카나비스 사티바(Canabis sativa), 아종 인디카 (subspecies indica)이고, 바. 인디카(var. indica) 및 바. 카피리스타니카(var. kafiristanica)로부터 선택되는 약학적 제제.
  17. 제 14 항에 있어서,
    둘 또는 그 이상의 다른 카나비스 종류로부터의 추출물을 포함하는 약학적 제제.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 추출물이 건조된 카나비스 식물의 초임계 또는 아임계 유체 추출에 의하여 제조되는 약학적 제제.
  19. a) CBD와 THC를 포함하는 적어도 하나의 건조된 카나비스 식물을 제공하는 단계;
    b) 상기 적어도 하나의 카나비스 식물의 추출물을 제조하는 단계;
    c) 단계(b)에서 제조된 상기 추출물 또는 추출물들로부터 재료를 제제화하는 단계; 및
    d) 펌프 스프레이를 통해 15 내지 45 미크론의 공기동역학적 입자 크기를 갖는 입자들로 투여되는 약학적 제제로 단계(c)의 생성물을 한층 더 제제화하는 단계를 포함하는, CBD와 THC를 포함하며 암통증, 편두통, 다발성 경화증, 척수손상, 말초신경염, 신경성 통증, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 스키조프리니어를 포함하는 정신분열, 간질 및 행동 장애 발작, 뇌 손상, 류마티스성 관절염 및 다른 염증성 질환의 변형 질환, 또는 식욕 조절에 이용되는 카나비스계 약학적 제제의 제조 방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 19 항에 있어서,
    상기 단계(b)의 추출물은
    (ⅰ) 마서레이션(maceration)
    (ⅱ) 퍼컬레이션(percolation)
    (ⅲ) C1-C5알콜, 노르플루란(norflurane) 및 HFA227로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용매에 의한 추출
    (ⅳ) 아임계 또는 초임계 유체 추출 중 적어도 하나를 사용하여 제조되는 카나비스계의 약학적 제제의 제조 방법.
  24. 제 19 항에 있어서,
    추출 전에 상기 건조된 카나비스가 추출물에 있는 임의의 카나비노이드의 산 형태를 탈카르복실화하기 위해 60℃ 내지 225℃의 온도로 가열되는 카나비스계 약학적 제제의 제조 방법.
  25. 제 19 항에 있어서,
    초임계 또는 아임계 CO2로 상기 적어도 하나의 카나비스 식물을 추출하는 단계를 포함하는 카나비스계 약학적 제제의 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 초임계 또는 아임계 유체로 추출한 후 상기 추출물로부터 왁스를 제거하기 위해 상기 추출물을 윈터리제이션(winterisation)하는 카나비스계 약학적 제제의 제조 방법.
  27. 제 1 항에 있어서,
    0.1 ml의 액체 제제 당 적어도 1.0mg의 카나비노이드를 전달하는 약학적 제제.
  28. 제 14 항에 있어서,
    식물 약제 생성물이 식물 약제 물질로부터 제조되는 약학적 제제.
  29. 삭제
  30. 제 28 항에 있어서,
    상기 식물 약제 물질이 각각 9.6-10.6 분, 5.4-5.9 분 및 7.9-8.7 분의 유지 시간을 갖는 THC, CBD 및 CBN에 의해 HPLC 분포를 갖는 약학적 제제.
  31. 삭제
  32. 삭제
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  34. 삭제
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  37. 삭제
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  39. 제 19 항에 따른 방법에 의하여 얻을 수 있는 카나비스계 약학적 제제.
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  73. 제 1 항에 있어서,
    추진체로 작동되는 에어로졸이나 추진체로 작동되는 액체 스프레이 형태가 아닌 약학적 제제.
  74. 삭제
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  119. 제 30 항에 있어서,
    상기 추출물이 84%의 CBD와 6%의 THC를 포함하는 CBD 약초 약제 추출물을 포함하는 약학적 제제.
  120. 제 30 항에 있어서,
    상기 추출물이 89%의 THC와 2%의 CBD를 포함하는 THC 약초 약제 추출물을 포함하는 약학적 제제.
  121. 제 1 항에 있어서,
    펌프 작용 스프레이 형태인 약학적 제제.
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