[go: up one dir, main page]

PL216740B1 - Preparat w postaci płynnego sprayu - Google Patents

Preparat w postaci płynnego sprayu

Info

Publication number
PL216740B1
PL216740B1 PL364177A PL36417702A PL216740B1 PL 216740 B1 PL216740 B1 PL 216740B1 PL 364177 A PL364177 A PL 364177A PL 36417702 A PL36417702 A PL 36417702A PL 216740 B1 PL216740 B1 PL 216740B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thc
cbd
cannabinoids
formulation
formulation according
Prior art date
Application number
PL364177A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364177A1 (pl
Inventor
Geoffrey Guy
Brian Whittle
Original Assignee
Gw Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0103638A external-priority patent/GB0103638D0/en
Priority claimed from GB0111597A external-priority patent/GB2377633A/en
Priority claimed from GB0121715A external-priority patent/GB2381194A/en
Application filed by Gw Pharma Ltd filed Critical Gw Pharma Ltd
Publication of PL364177A1 publication Critical patent/PL364177A1/pl
Publication of PL216740B1 publication Critical patent/PL216740B1/pl

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatu w postaci płynnego sprayu. Wynalazek stosowany jest przy podawaniu leków lipofilowych poprzez błony śluzowe.
Leki pobierane przez usta i połykane są absorbowane najpierw do krwi, perfundując przewód pokarmowy. Drenaż żylny z przewodu pokarmowego zachodzi do krwi perfundującej wątrobę. Oznacza to, że leki absorobowane ze światła przewodu pokarmowego są natychmiastowo prezentowane wątrobie - głównemu narządowi odtruwającemu ciała. Poza zabezpieczaniem organizmu przed toksynami pobranymi z pokarmem, wątroba matabolizuje także leki, które są traktowane w taki sam sposób. Krew z wątroby powraca następnie do lewej strony serca poprzez wątrobową żyłę wrotną i osiąga resztę układu krążenia. Skutkiem tego pierwszego przejścia przez wątrobę może być usunięcie zasadniczej ilości pobranego leku. Wpływ pierwszego przejścia bywa bardziej wymowny dla pewnych leków niż dla innych; w przypadku kanabinoli, ponad 90% pobranej dawki jest usuwana podczas pierwszego przejścia.
Pewne obszary przewodu pokarmowego posiadają drenaż żylny, który nie bierze udziału w pierwszym przejściu przez wątrobę. Obszary te (błona śluzowa jamy policzkowej, pod językiem oraz część nosowa gardła, a także dalsza część odbytnicy), przesączają się bezpośrednio do lewej strony serca. Unikanie efektu pierwszego przejścia jest racjonalnym uzasadnieniem stosowania preparatów policzkowych, nosowych, podjęzykowych, a także czopków. Każdy z tego rodzaju preparatów ma następujące wady i zalety:
Czopki podlegają ograniczeniom higieny i zgody pacjenta.
Preparaty przeznaczone do podawania na śluzówkę nosa mogą powodować ból lub odruchowe kichanie, a krańcowych przypadkach podrażnienie i uszkodzenie śluzówki nosa.
Preparaty podjęzykowe mogą stymulować wypływ śliny i pacjentowi trudno jest unikać przełykania gdy produkowane są duże ilości śliny. Preparaty policzkowe mogą podlegać tym samym ograniczeniom.
Preparaty zarówno podjęzykowe jak i policzkowe zależą od skutecznego przenoszenia leku z hydrofilowego nośnika do błony śluzowej śluzówki podjęzykowej lub policzkowej. Przeniesieniem leku przez szpary pomiędzy, albo przez komórki nabłonka rządzi zasadniczo rozpuszczalność leku w tłuszczach. Jeśli lek jest nierozpuszczalny w wodzie, stanowi to dodatkową barierę dla absorpcji z obszaru podjęzykowego. Są to zatem fizyczne i biologiczne ograniczenia użyteczności terapeutycznej leków lipofilowych, takich jak np. konopie i kanabinole podawane przez usta i przełykane.
Niniejszy wynalazek odnosi się do preparatów, które są szczególnie odpowiednie do stosowania przy podawaniu leków lipofilowych poprzez powierzchnię śluzową, taką jak np. śluzówka podjęzykowa albo śluzówka policzkowa.
Z tego powodu opisuje się preparat farmaceutyczny do stosowania przy podawaniu leku lipofilowego poprzez powierzchnię śluzową, zawierający lek lipofilowy, przy czym po uwodnieniu preparat tworzy emulsję zawierającą lek lipofilowy, który jest zdolny do przywierania do powierzchni śluzowej i pozwala na kontrolowane uwalnianie leku.
Przedmiotem wynalazku jest preparat w postaci płynnego sprayu uzyskiwanego w wyniku działania pompki, niebędącego aerozolem napędzanym przez gaz, do podawania policzkowego, charakteryzujący się tym, że zawiera roztwory lub zdatne do emulgacji preparaty zawierające co najmniej 1 mg kanabinoli na 0,1 ml preparatu w postaci płynnego sprayu, rozpuszczalnik i rozpuszczalnik równoległy, przy czym kanabinolami są tetrahydrokanabinol (THC) i kanabidiol (CBD) we wcześniej określonym stosunku wagowym, rozpuszczalnikiem jest etanol, rozpuszczalnikiem równoległym jest glikol propylenowy lub glicerol, lub rozpuszczalnik równoległy działa jako wzmacniacz rozpuszczalności i jest nim polioksyetylenowa pochodna oleju z rącznika, a preparat w postaci płynnego sprayu jest wyładowywany przez przycisk rozbijający i dostarczany przez dyszę tak, że przeciętna średnica aerodynamiczna wytwarzanych cząstek wynosi między 15 i 45 mikronów.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem równoległym jest glikol propylenowy i stosunek etanol:glikol propylenowy wynosi od 4:1 do 1:4.
Korzystnie, stosunek THC:CBD jest większy od 95:5.
Korzystnie, stosunek THC:CBD wynosi w przybliżeniu 50:50.
Korzystnie, stosunek THC:CBD jest mniejszy od 25:75.
Korzystnie, stosunek THC:CBD jest mniejszy od 5:95.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest zasadniczo pozbawiony kanabinoli innych niż CBD i THC.
PL 216 740 B1
Korzystnie, wspomniany CBD i THC występują w postaci zasadniczo czystej.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny dodatkowo obejmuje jeden lub więcej innych kanabinoli.
Korzystniej, jednym lub więcej innych kanabinoli jest tetrahydrokanabinowaryna (THCV) i/lub kanabidiowaryna (CBDV).
Korzystnie, CBD i THC pochodzą z co najmniej jednego ekstraktu z co najmniej jednej rośliny Cannabis, przy czym wymieniony co najmniej jeden ekstrakt obejmuje wszystkie kanabinole naturalnie występujące w wymienionej roślinie.
Korzystniej, wymieniony ekstrakt wytwarza się przez nadkrytyczną albo podkrytyczna ekstrakcję fluidalną suszonej rośliny Cannabis.
Korzystnie, każdy ekstrakt pochodzi z konkretnej odmiany chemicznej.
Korzystnie, roślina Cannabis jest wybrana spośród Cannabis sativa. Cannabis indica, krzyżówek genetycznych między nimi, krzyżówek własnych albo ich hybryd.
Korzystniej, rośliną Cannabis jest Cannabis sativa, podgatunek indica i jest wybrana spośród odmiany indica i odmiany kafiristanica.
Najkorzystniej, preparat ten zawiera ekstrakty spośród dwóch lub więcej różnych odmian Cannabis.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest botanicznym produktem lekowym wytworzonym z botanicznej substancji lekowej.
Korzystniej, botaniczna substancja lekowa ma profil HPLC, W którym THC, CBD i CBN mają czas retencji wynoszący 9,6-10,6 minut, 5,4-5,9 minut i 7,9-8,7 minut odpowiednio.
W bezpośrednim doświadczeniu wykazano, że leki lipofilowe można skutecznie doprowadzać do bliskiego kontaktu z absorpcyjną błoną śluzową, jeśli są opracowane jako preparat samoemulgujący.
W kontekście niniejszego wynalazku, następujące określenia będą rozumiane jako posiadające następujące znaczenia:
„Środek samo emulgujący” oznacza środek, który będzie tworzył emulsję po zetknięciu z kolejną fazą, z minimalną konieczną energią. W przeciwieństwie, środek emulgujący, w przeciwieństwie do środka samoemulgującego, wymaga dodatkowej energii do utworzenia emulsji. W przypadku preparatów w postaci sprayu opisanych w niniejszym, samoemulgowanie następuje podczas zetknięcia z fazą alternatywną (ślina).
„Pierwotny” (samo)emulgator oznacza ten, którego funkcją pierwotną jest (samo)emulgowanie.
„Drugorzędny” (samo)emulgator oznacza ten, którego drugorzędną funkcją jest (samo)emulgowanie. Drugorzędny (samo)emulgator może mieć drugą funkcję, np. jako rozpuszczalnik albo środek zwiększający lepkość.
Ogólnie, środkiem samoemulgującym będzie rozpuszczalne mydło, sól albo alkilosiarczan, zwłaszcza niejonowy środek powierzchniowo czynny albo związek czwartorzędowy. Są one często znane jako mające stopień samoemulgowania (stopień SE), np. monooleinian glicerylu stopnia SE oraz monostearynian glicerylu stopnia SE.
Układ „równowagi hydrofilowej-Iipofilowej” (HLB), równowaga między cząstkami hydrofilowymi i lipofilowymi cząsteczki aktywnej powierzchniowo, stosuje się jako podstawę do racjonalnych środków selekcji i klasyfikacji środków emulgujących. W układzie HLB każdemu środkowi emulgującemu jest przypisany numer między 1 i 20 (patrz Kodeks farmaceutyczny). Środki emulgujące o wartości HLB między 3 i 6 są lipofilowe i tworzą emulsje woda w oleju, podczas gdy wartości 8 do 18 wskazują cechy przede wszystkim hydrofilowe i tworzenie emulsji olej w wodzie. Korzystne środki emulgujące do stosowania w niniejszym wynalazku wykazują generalnie wartości HLB wynoszące między 8 i 18.
Niespodziewanie, preparaty według wynalazku nie wywołują odruchowego ślinienia, ponieważ wydzielana ślina jest przyciągana przez jednostkę dawkowania i tworzy in situ zemulgowaną masę. Dodatkowo, tak utworzona masa przylega i tworzy warstwę na powierzchni śluzowej, zwykłe śluzówce policzka i/lub podjęzykowej, zapewniając przez to kontrolowane uwalnianie preparatu.
Wytwarzanie preparatów płynnych do dostarczania kanabinoli do części ustnej gardła, jest obciążone licznymi problemami. Po pierwsze, konieczne jest dostarczenie co najmniej 1,0 mg, korzystniej co najmniej 2,5 mg, a nawet korzystniej co najmniej 5 mg kanabinoli na 0,1 ml płynnego preparatu, aby uzyskać efekt terapeutyczny W dawce jednostkowej. Z tego względu, pacjent może wymagać pobierania do 120 mg kanabinoli/dzień, średnio około 40 mg/dzień, w maksymalnie sześciu dawkach.
W przypadku dostarczania podjęzykowego czy policzkowego, oznacza to dostarczenie tej ilości składnika aktywnego w ilości preparatu, która nie będzie przełykana i przez pacjenta, jeśli składnik aktywny ma być absorbowany przez błonę śluzową.
PL 216 740 B1
Choć takie ilości można uzyskać przez rozpuszczenie kanabinoli w etanolu jako rozpuszczalniku, wysokie stężenia etanolu wywołują uczucie kłucia i są poza zakresem tolerancji.
Istnieje więc potrzeba stosowania równoległego rozpuszczalnika, w celu zmniejszenia ilości etanolu, choć wciąż umożliwiających rozpuszczenie wystarczających ilości kanabinolu.
Zgłaszający odkrył, że wybór równoległego rozpuszczalnika jest ograniczony i powinien on być wybrany spośród:
i) równoległego rozpuszczalnika, który działa jak wzmacniacz rozpuszczalności albo ii) równoległego rozpuszczalnika, którego efekt rozpuszczający jest wystarczający do rozpuszczenia wystarczającej ilości kanabinolu w dawce jednostkowej, mianowicie co najmniej 1,0 mg/0,1 ml preparatu, i który pozwala na zmniejszenie ilości występującego rozpuszczalnika do poziomu w granicach tolerancji pacjenta.
Szczególnie odpowiednimi równoległymi rozpuszczalnikami w odniesieniu do i) powyżej, są polieksyetylenowane pochodne oleju rycynowego, szczególnie kremofor.
Szczególnie odpowiednimi równoległymi rozpuszczalnikami w odniesieniu do ii) powyżej, są glikol propylenowy i glicerol.
Odpowiednie środki samoemulgujące, które można wprowadzić do preparatów według wynalazku obejmują, między innymi, te substancje, które są zaznaczone jako emulgatory pierwotne i drugorzędowe w tablicy 2. Korzystne środki samoemulgujące obejmują monooleinian glicerylu i monostearynian glicerylu (szczególnie stopnia samoemulgującego). Do monooleinianu glicerylu i monostearynianu glicerylu (innych niż stopnia samoemulgującego), zwykle dodaje się np. małą ilość zasady w celu wytworzenia środka „samo emulgującego”.
Całkowita ilość samoemulgatora zmienia się generalnie w stosunku do całkowitej ilość składnika aktywnego (leku lipofilowego) zawartego w preparacie; większa ilość składnika aktywnego, większa ilość środków samoemulgujących. Preparaty według wynalazku w zamierzeniu przyjmują ilości większe niż 1% składnika aktywnego. Najkorzystniej względny stosunek środka samoemulgującego do składnika aktywnego powinien wynosić między 1% samoemuigatora na 10% składnika aktywnego i 1% samoemulgatora na 5% składnika aktywnego. Całkowita ilość środków samoemulgujących może się także zmieniać w celu wytworzenia preparatu o pożądanej charakterystyce rozpuszczania/rozpadu w ustach, ponieważ w doświadczeniach obserwuje się, że zwiększająca się ilość środka samoemulgującego ma wpływ na wydłużanie się czasu rozpuszczania/rozpadu (patrz przykład 14).
Preparat może dodatkowo obejmować jeden lub więcej środków poprawiających lepkość (środki, które zwiększają lepkość). Odpowiednie środki poprawiające lepkość obejmują te wymienione w tablicy 2 poniżej.
Korzystnie, środek(i) poprawiający lepkość nie jest/są kopolimerem blokowym oksyetylenu i oksypropylenu. Korzystniej, środkami poprawiającymi lepkość są środki powierzchniowo czynne niebędące niejonowymi. W ostatnim przypadku, preparaty te mogą zawierać środki samoemulgujące, które są niejonowymi środkami powierzchniowo czynnymi, lecz dodatkowo zawierają co najmniej środek poprawiający lepkość, który nie jest niejonowym środkiem powierzchniowo czynnym.
Preparat może obejmować co najmniej jeden środek poprawiający lepkość, który jest rozpuszczany przez działanie enzymu występującego w ślinie. Przykłady takich środków poprawiających lepkość obejmują skrobie, np. skrobię wstępnie zżelowaną, która rozpuszcza się w wyniku działania amylazy ślinowej.
Wprowadzenie środków poprawiających lepkość, które są wrażliwe na rozkład enzymatyczny może powodować tworzenie In situ masy zawierającej lek lipofilowy, który posiada charakterystykę dla optymalizacji absorpcji z jamy policzkowej i śluzówki podjęzykowej. Ma to tę korzyść, że pozwala na bardzo szybkie rozpuszczenie stałych żeli (np. w ciągu minut).
W preparatach farmaceutycznych można stosować rozmaite hydrofilowe środki poprawiające lepkość i wiadomo, że żele utworzone przez uwodnienie tych substancji mogą mieć powierzchniowy ładunek elektryczny. Tablica 2 wymienia niektóre środki (lecz bez ograniczenia się do zakresu wynalazku), które posiadają tę właściwość, i zaznacza te, które uzyskały prawną akceptację w preparatach przeznaczonych do podawania doustnego. Tablica wskazuje także znak ładunku powierzchniowego tam, gdzie jest on znany.
Preparat może obejmować co najmniej jeden środek poprawiający lepkość, który po uwodnieniu tworzy żel mający dodatni ładunek powierzchniowy, oraz co najmniej jeden środek poprawiający lepkość, który po uwodnieniu tworzy żel mający ujemny ładunek powierzchniowy. Preparat mu może obejmować co najmniej jeden środek poprawiający lepkość, który po uwodnieniu tworzy żel mający
PL 216 740 B1 dodatni ładunek powierzchniowy, którym jest żelatyna albo glikożelatyna, oraz co najmniej jeden środek poprawiający lepkość, który po uwodnieniu tworzy żel mający ujemny ładunek powierzchniowy, którym jest skrobia, skrobia wstępnie zżelowana, akacja albo polidekstroza.
Niespodziewanie odkryto, że przez selektywną domieszkę materiałów tworzących żele o przeciwnym ładunku elektrycznym, możliwe jest modyfikowanie charakterystyki rozpuszczalności otrzymanej mieszaniny oraz kontrolowanie tempa uwalniania leku z tego preparatu, w szczególności rozpuszczalności co najmniej jednego składnika przez enzym amylolityczny występujący w ślinie.
Korzystnie jest modyfikować właściwości fizyczne postaci dawkowania przez zmienianie całkowitej ilość środków poprawiających lepkość, a także przez zmienianie udziału materiałów tworzących żele o dodatnim i ujemnym ładunku powierzchniowym. Ogólnie, zwiększanie wzajemnej ilości dodatnio naładowanego środka poprawiającego lepkość (np. żelatyny albo glikożelatyny) ma efekt spowalniania rozpuszczania/rozpadu w ustach, podczas gdy zwiększanie ilości ujemnie naładowanego środka poprawiającego lepkość (np. skrobi albo skrobi wstępnie zżelowanej) ma efekt przyspieszania rozpuszczania/rozpadu w ustach (patrz przykład 14). Udział dodatnio i ujemnie naładowanych środków poprawiających lepkość zawartych w preparacie, może się zatem zmieniać w celu utworzenia postaci dawkowania, która wykazuje żądaną charakterystykę uwalniania.
Dodatkowe zaróbki można wprowadzić do preparatów według wynalazku, według potrzeby. Przykładowo, preparaty mogą zawierać jeden lub więcej przeciwutleniaczy. Korzystne przeciwutleniacze obejmują α-tokoferol, palmitynian askorbylu, butylowany hydroksyanizol (BHA) itd. Preparat może także zawierać jeden lub więcej środków barwiących. Odpowiednie barwniki obejmują np. kurkuminę lub chlorofile.
Załączone przykłady ilustrują preparaty, które optymalizują absorpcję silnie lipofilowych leków przez śluzówkę policzka i nabłonka podjęzykowego i dają w efekcie profil farmakokinetyczny dla optymalnego działania terapeutycznego. Preparaty zawierają co najmniej jeden składnik samoemulgujący, który w zetknięciu ze śliną tworzy lepką emulsję, która przywiera, w sposób odwracalny, do błony śluzowej, bez wywoływania podrażnienia czy uszkodzenia, albo stymulowania nadmiernego ślinienia.
Jeśli postać dawkowania jest wprowadzana do dołu żuchwy lub szczęki górnej, albo umieszczana pod językiem, uwadnia się i przywiera do śluzówki. Tak utworzona, uwodniona, zemulgowana masa pozostaje w kontakcie z wielkim obszarem śluzówki policzkowej i podjęzykowej i uwalnia lek przez jakiś okres czasu.
Charakterystykę kontrolowanego uwalniania preparatu, czyli czas rozpadu, można zmieniać przez zmianę względnych ilości zaróbek wprowadzonych do preparatu, w szczególności ilości środków samoemulgujących i środków poprawiających lepkość, jeśli występują. Charakterystykę rozpadu można zatem zmieniać aby dopasować rodzaj leku lipofilowego wprowadzonego do preparatu, ponieważ pożądane jest aby preparat pozostawał w kontakcie z powierzchnią śluzową, przez okres czasu wystarczający do zaabsorbowania zasadniczo całego leku lipofilowego przez powierzchnię śluzową, do układu krążenia. Tempo, w jakim lek lipofilowy jest absorbowany, jest oczywiście zależny od charakteru leku. W przypadku kanabinoli, istotną absorpcję przez śluzówkę policzkową lub podjęzykową uzyskuje się w okresie około 10 minut. Jest więc pożądane aby każdy preparat do dostarczania kanabinoli pozostawał zasadniczo nieuszkodzony i w kontakcie z powierzchnią śluzową co najmniej przez ten okres czasu.
Najkorzystniejsze preparaty według wynalazku będą się rozpadać całkowicie w ciągu 0,1-60 minut, korzystniej w ciągu 0,5-15 minut, lecz w zakresie wynalazku zostały sporządzone preparaty, których czas rozpadu wynosi co najmniej 90 minut.
Tablica 1 wymienia przykłady leków, które można wprowadzić do preparatów według wynalazku. Klasy związków są zaznaczone czcionką pogrubioną. Przykłady związków są w zamierzeniu ilustracyjne, a nieograniczające wynalazek. Fachowiec będzie świadom, że związki mające dawkę jednostkową mniejszą niż 10 mg podaje się najdogodniej w postaci małych tabletek, jakie opisano w przykładzie 6. Związki, gdzie dawka jednostkowa jest większa, najwygodniej wprowadza się do preparatów żelowych, które mogą przyjąć wyższe dawki jednostkowe leku.
PL 216 740 B1
T a b l i c a 1
Klasa leku Przykład leku
Ekstrakty bogate w alkaloidy Belladonna atropa Hioscyna Hioscymina Atropina
Ekstrakty bogate w alkaloidy Gallanthus spp.
Ekstrakty bogate w alkaloidy Narcissus spp.
Ekstrakty bogate w alkaloidy opium Morfina Kodeina Diamorfina
Ekstrakty bogate w alkaloidy Pilokarpiny Salicylan pilokarpiny
Środki przeciwastmatyczne Terbutalina
Środki przeciwbakteryjne
Środki przeciwgrzybowe Flukonazol
Środki przeciwzapalne Benzamidyna Piroksykam
Środki przeciwwirusowe Acyklowir Zidowudyna
Beklometazon
Frakcje bogate w kanabinole Cannabis sativa i Cannabis indica, oraz ich przetwory
Kanabinole A9Tetrahydrokanabinol THC) Kanabidiol (CBD) Kanabinol (CBN)
Frakcje bogate w kanabinole, zawierające kanabinole inne niż THC, CBD i CBN jako składnik występujący w największej ilości
Środki sercowo-naczyniowe Nifedypina Diltiazem Werapamil
Środki analgetyczne działające centralnie Butorfenol Buprenorfina Fenantyl
Klasa leku Przykład leku
Środki przeciwdusznicowe Azotany
Propionian flutikazonu
Wielonienasycone triglicerydy kwasu tłuszczowego n-3 i n-6 PUFA Acyloglicerole
Aminy sympatomimetyczne Salbutamol
Tablica 2 wymienia farmakologicznie dopuszczalne zarobki i rodzaje zaróbek, które można wprowadzić (bez ograniczania wynalazku) z uzyskaniem odpowiedniego stopnia lepkości, jeśli jednostka dawkowania jest umieszczona w kontakcie ze śliną. Postać dawkowania może być utworzona przez fuzję lub prasowanie w formie, którą można tak uszczelnić aby nie dopuścić światła i powietrza.
Tablica 2 wymienia klasy związku i przykłady środków, które można stosować do wytworzenia emulsji, przylegania do śluzówki i zwiększenia lepkości. Oznakowanie jako pierwotny (1°) lub drugorzędny
PL 216 740 B1 (2°) jest dla wygody. Wiele z tych środków można stosować pojedynczo lub w połączeniu, aby spełniły rolę pierwszorzędnego lub drugorzędnego emulgatora.
T a b l i c a 2
Klasa związku/przykład Korzystna ilość % wagowy Ładunek powierzchniowy (jeśli znany) Akceptacja prawna Komentarz
1 2 3 4 5
Akacja Ujemny M Tworzy lepkie koacerwaty z dodatnio naładowanymi żelami, takimi jak żelatyna
Alkohole Cetostearylowy Cetylowy 1-20 1-15 F, M 2° emulgator 2° emulgator
Anionowy wosk emulgujący 3-30 M 1° samoemulgator
Hydroksypropylo celuloza 5-35 G, F, M, R 2° emulgator, stabilizator, zwiększa lepkość
Dietanoloamlna (DEA) 1-10 M, F, R 1° samoemulgator
Żelatyna 40-70 Dodatni F, M Środek żelujący
Monooleinian glicerylu 1-30 G, F, R 1°samoemulgator, rozpuszczalnik
Monostearynian glicerylu 2-20 G, M, F, R 1°samoemulgator, rozpuszczalnik, środek poślizgowy w tabletce
Lecytyna 2-15 G,M, F, R 2° emulgator
Triglicerydy o średnim łańcuchu 1-10 G, R 2° emulgator, rozpuszczalnik
Metyloceluloza 1-5 G, M, F, R 2° emulgator, zwiększa lepkość
Niejonowy wosk emulgujący 5-25 M, R 1° emulgator, zwiększa lepkość
Poloksamer 2-10 M, F, R 2° emulgator, zwiększa lepkość
Polidekstroza 1-10 Ujemny Zwiększa lepkość
Polietylenowany olej z rącznika 10-20 M, F, R 1° samoemulgator, rozpuszczalnik, stabilizator
Polioksyetylenowane alkiloetery 1-15 M, R 1° samoemulgator, rozpuszczalnik
Etery polioksyetylenu (Makrogole) 0,5-10 M, R 1° samoemulgator, rozpuszczalnik, środek nawilżający
Estry kwasu tłuszczowego i polioksyetylenu (polisorbaty) 0,5-10 G, M, F, R 1° samoemulgator rozpuszczalnik
Stearyniany polioksyetylenu 0,5-10 M, F, R 2° emulgator, rozpuszczalnik
Skrobia wstępnie zżelowana 1-20 Ujemny G, F, R Koacerwaty z żelatyną, zwiększa lepkość
Alginian glikolu propylenowego 1-5 G, M, F, R 2° emulgator, zwiększa lepkość
Sodowy siarczan laurylu 0,5-2,5 G, M, F, R 1° samoemulgator
PL 216 740 B1
Ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5
Estry sorbitanu (estry kwasu tłuszczowego i sorbitanu) 0,1-15 Pokarm, M, F, R 1° samoemulgator, rozpuszczalnik
Skrobia 2-15 Ujemny G, M, F, R Zwiększa lepkość, rozcieńczalnik tabletki, ułatwia rozpad
Cytrynian trisodowy 0,3-4 G, M, F, R 2° emulgator, modyfikuje pH, środek maskujący
M - Monografia w głównych farmakopeach
F - Dopuszczony w FDA Inactive Ingredients Guide
R - Wchodzi w skład leków pozajelitowych, licencja w UK lub Europie
G - Generalnie uznawany za bezpieczny
Spray uzyskiwany poprzez działanie pompki jest jak się okazuje, szczególnie korzystny gdy dochodzi do dostarczania kanabinoli. W rzeczywistości, wcześniej ludzie uznali spray uzyskiwany poprzez działanie pompki za nieodpowiedni do dostarczania leku i skupili swą uwagę na systemach rozpuszczalników obejmujących gaz wytłaczający.
Choć wiadomo, że istnieją wady takich systemów, włączając prędkość podawania, fachowcy spróbowali odnieść się do tego przez spowolnienie gazu wytłaczającego, zmieniając dyszę. Zgłaszający odkryli, że stosując do m swych preparatów spray uzyskiwany poprzez działanie pompki, są oni w stanie wytworzyć spray, w którym cząstki mają średnią aerodynamiczną wielkość cząstki wynoszącą między 15 i 45 mikronów, szczególniej między 20 i 40 mikronów, a średnio około 33 mikrony. Kontrastują one z cząstkami mającymi średnią aerodynamiczną wielkość cząstki wynoszącą między 5 i 10 mikronów, dostarczanymi przy użyciu systemów ciśnieniowych.
W rzeczywistości, testy porównawcze Zgłaszających pokazały, że system sprayu uzyskiwanego poprzez działanie pompki ma takie korzyści, że jest w stanie dostarczyć składniki aktywne na większą powierzchnię docelowego obszaru. Jest to zilustrowane w odniesieniu do załączonego przykładu 12.
Odmianę rozmieszczenia cząstek i obszaru spryskiwanego zademonstrowano w doświadczeniu bezpośrednim. Preparatem jaki opisano w załączonym przykładzie 12, napełniono urządzenie do rozpylania z pompą (fiolka Valois typ VP7100 uruchomiona). Tym samym preparatem napełniono pojemnik ciśnieniowy napędzany HFA H 134a.
Oba pojemniki wyładowano w odległości 50 ml od arkusza cienkiego papieru trzymanego po odpowiednim kątem do kierunku strumienia. Wzór sprayu wytworzonego w obu przypadkach przez wyładowanie 100 μΙ uwidoczniono następnie w świetle. W obu przypadkach wzór wyładowania był okrągły, a pomiary były następujące:
Średnia średnica (mm) Średni obszar (mm2)
Spray z pompą 23 425,5
Spray pod ciśnieniem 16 201,1
Spray pod ciśnieniem wytworzył jeziorko płynu pośrodku obszaru. Spray uzyskany poprzez działanie pompki dał bardziej równomierny wzór jeziorka i mniej „odprysków”. Obszar pokryty przez spray z pompą był także znacznie większy. Warunki w jakich przeprowadzono test są istotne dla praktycznego stosowania urządzenia. Urządzenie PAS osiąga większy obszar śluzówki policzka w porównaniu z sprayem pod ciśnieniem.
Całkowita ilość rozpuszczalnika i równoległego rozpuszczalnika występujących w preparacie, przy braku gazu wytłaczającego, może być większa niż 65% wagowych, korzystniej większa niż 70% wagowych, korzystniej większa niż 75% wagowych, korzystniej większa niż 80% wagowych, korzystniej większa niż 85% wagowych preparatu. Najkorzystniej całkowita ilość rozpuszczalnika i równoległego rozpuszczalnika występujących w preparacie, może wynosić od 80% wagowych do 95% wagowych preparatu.
Korzystnymi rozpuszczalnikami do stosowania w tym preparacie są alkohole o niższej grupie alkilowej (C1-C4), najkorzystniej etanol.
PL 216 740 B1
Korzystnymi równoległymi rozpuszczalnikami do stosowania w tym preparacie, są glikol propylenowy, glicerol, makrogole, a także równoległe rozpuszczalniki, które są także środkami rozpuszczającymi, z których najkorzystniejszymi przykładami są polioksyuwodornione oleje rycynowe. W zakresie wynalazku „środek rozpuszczający” i „środek samo emulgujący” oznaczają tę samą substancję.
W treści tego zgłoszenia określenie „środek rozpuszczający” odnosi się do substancji, która korzystnie zwiększa rozpuszczalność składnika aktywnego (czyli leku lipofilowego) w preparacie. Środek rozpuszczający może być wprowadzony w celu obejścia problemu poprawiania rozpuszczalności składnika aktywnego (leku lipofilowego) w preparatach zawierających ograniczoną ilość etanolu. A więc dodatek środka rozpuszczającego generalnie ma efekt zwiększenia ilości składnika aktywnego, który można wprowadzić do preparatu zachowując tolerancyjność pacjenta.
Korzyść wprowadzenia równoległego rozpuszczalnika jest szczególnie dobrze zilustrowana w odniesieniu do preparatów, w których lek lipofilowy obejmuje jeden lub więcej kanabinoli. Kanabinole generalnie mają ograniczoną rozpuszczalność w wielu rozpuszczalnikach i stanowi to ograniczenie ilości kanabinoli, jakie można wprowadzić do preparatów farmaceutycznych. Przykładowo, spraye aerozolowe zawierające etanol plus gaz wytłaczający mogą jedynie stabilizować 0,7 mg THC na 0,1 ml płynnego preparatu. W konsekwencji, musi być wykonywane wielokrotne aplikowanie tych preparatów w celu uzyskania farmaceutycznie istotnej dawki kanabinoli. Dodanie równoległego rozpuszczalnika, który jest lepszym rozpuszczalnikiem niż standardowe gazy wytłaczające, np. glikolu propylenowego glicerolu, makrogolu albo polioksyuwodornionych olejów rycynowych, umożliwia wprowadzenie daleko większej ilości aktywnych kanabinoli, co z kolei oznacza, że możliwe jest podanie farmaceutycznie istotnej dawki kanabinolu w pojedynczej aplikacji preparatu.
W korzystnej postaci realizacji, preparat zawiera etanol jako rozpuszczalnik, oraz glikol propylenowy jako równoległy rozpuszczalnik. W tej postaci, stosunek etanolu do glikolu propylenowego występującego w preparacie, wynosi korzystnie od 4:1 do 1:4, a najkorzystniej 1:1.
Preparat może zawierać etanol jako rozpuszczalnik i polioksyuwodorniony olej rycynowy (najkorzystniej kremofor RH40) jako równoległy rozpuszczalnik/środek rozpuszczający. Ilość polioksyuwodornionego oleju rycynowego występującego w preparacie może wynosić korzystnie między 5% i 55% wagowych, korzystniej między 20% i 40% wagowych, a najkorzystniej 30% wagowych całkowitej ilości polioksyuwodornionego ojelu rycynowego plus etanolu (% wagowy) występujących w preparacie, i jest korzystniejsza z całkowitej ilości polioksyuwodornionego oleju rycynowego plus etanolu (% wagowy) występujących w preparacie. Całkowita ilość polioksyuwodornionego oleju rycynowego plus etanolu może wynosić do 97% preparatu.
Odpowiednimi środkami samoemulgującymi, które można wprowadzić do tego preparatu, są te wymienione w tablicy 2 i opisane powyżej. Najkorzystniejsze są monooleinian glicerylu i monostearynian glicerylu (korzystnie stopnia samoemulgującego).
W tym preparacie, całkowita ilość środków samoemulgujących może być korzystnie większa niż 1% wagowy preparatu.
Do preparatu można wprowadzić inne zarobki, takie jak przeciwutleniacze, aromaty ltd., jak opisano powyżej. Najkorzystniej preparat nie zawiera żadnego gazu wytłaczającego, takiego jakie występują powszechnie w preparatach aerozolowych napędzanych gazem wytłaczającym.
Preparaty płynne i w postaci sprayu żelowego można dostosować do aplikowania na śluzówkę policzkową.
W wyniku bezpośrednich badań, odkryto, że w pewnych okolicznościach mogą wystąpić ograniczenia w możliwościach stosowania leków na powierzchnię śluzową pod językiem, które ograniczają użyteczność zastosowań podjęzykowych. Pewne wysoce rozpuszczalne w tłuszczach leki (łącznie z kanabinolami i ekstraktami z konopi) można wprowadzać do roztworu jedynie przez rozpuszczenie w rozpuszczalnikach (zasadniczo) niewodnych. Rozpuszczalniki te, takie jak glikol propylenowy, etanol (z dodatkiem glikolu lub bez) oraz środki rozpuszczające, są dopuszczalne farmaceutycznie, lecz po zakropieniu lub rozpryskaniu na śluzówkę podjęzykową (i w zależności od stężenia etanolu) mogą stwarzać uczucie ostrego kłucia. Tak wywołane uczucie kłucia może spowodować odruch przełykania. W rezultacie część dawki może zostać połknięta przez stymulację odruchu przełykania. Poniżej części ustnej gardła absorbowany jest zmienny procent dawki I przedmiotem zmienności jest także absorpcja w wyniku efektu pierwszego przejścia. Czynniki te prowadzą do przypuszczenia o zmiennej absorpcji leku drogą podjęzykową.
PL 216 740 B1
Odkryto, że stosowanie roztworów albo preparatów zdatnych do emulgacji bezpośrednio na powierzchnię policzka, albo w postaci kropli albo korzystnie w postaci sprayu uzyskiwanego przez działanie pompy, rozwiązuje problem pierwszego przejścia i ma liczne inne nieoczekiwane korzyści:
(1) Po skierowaniu konwencjonalnego aerozolu ciśnieniowego do przestrzeni ustnej, widoczna jest chmura cząstek wydostająca się z ust, wskazując na utratę leku. Można tego uniknąć przez rozpylenie bezpośrednio na powierzchnię policzka, z daleka od obszaru pod językiem. Problem można pełniej rozwiązać stosując spray uzyskany przez działanie pompy, sterowanej ręcznie (PAS). PAS działa przy niskim ciśnieniu, wytwarza spray o większej średniej aerodynamicznej średnicy (np. między 15 i 45 mikronów) i może być skierowany bardziej na policzek niż obszar podjęzykowy ust;
(2) Uniknięcie lub minimalizacja niedopuszczalnego uczucia kłucia (śluzówka policzkowa jest pod tym względem mniej wrażliwa niż obszar podjęzykowy);
(3) Zasadnicze unieruchomienie dawki leku w zetknięciu z powierzchnią policzka, pozwalające na absorpcję z miejsca, niezakłóconą ślinieniem. Po aplikacji, śluzówka policzka powraca do swej normalnej pozycji W przyłożeniu do zewnętrznej powierzchni dziąsła szczęki górnej lub żuchwy i dawka jest tam utrzymywana w kieszonce, w kontakcie z powierzchniami absorbującymi;
(4) Minimalizacja utraty dawki przez połknięcie. Odruch połykania nie jest stymulowany przez aplikację policzkową, a ponieważ lek znajduje się w zamkniętej przestrzeni, pacjent może przełykać wytworzoną ślinę normalnie, bez naruszania kieszonki policzkowej;
(5) obszar pod krzywą absorpcji (AUC) jest podobny dla preparatów podjęzykowych i policzkowych, w przypadku kanabinoli. Po podaniu policzkowym występuje zasadnicza redukcja ilości pierwotnego (11-hydroksy-)metabolitu kanabinoli. Potwierdza to, że większy udział kanabinolu/aktywnego jest absorbowany przez błonę śluzową niż z obszaru podjęzykowego. Wyższy stopień absorpcji ma miejsce po użyciu preparatów policzkowych opisanych poniżej (patrz przykład 12).
Charakter leku lipofilowego
Przykłady ilustrują sposób, w jaki preparaty podjęzykowe i policzkowe można sporządzić z opornych, lipofilowych substancji lekowych, takich jak kanabinole lub trinitrogliceryny (GTN). Jednakże, wykorzystanie wynalazku nie jest ograniczone do tej klasy składnika aktywnego, a tablica 1 wymienia niektóre ze składników aktywnych przez odniesienie do klasy, a poszczególne leki można sporządzić według niniejszego wynalazku.
Jeśli leki są rozpuszczalne w wodzie, możliwa jest dyspersja leku na nabłonku jamy policzkowej oraz śluzówki podjęzykowej. Pod warunkiem, że cząsteczka leku (jeśli jest zjonizowana) ma odpowiednią stałą jonizacji, przejdzie ona przez nabłonek i będzie zaabsorbowana do układu krążenia. Nienaładowane, cząsteczki lipidowe przejdą jedynie do śluzówki jamy ustnej i przez nią, jeśli są doprowadzone do bliskiego kontaktu ze śluzówką.
Jeśli leki są nierozpuszczalne w wodzie, dyspersja oleistych materiałów w wodnym środowisku ust jest nierównomierna. Jeśli oleiste leki są doprowadzone do bliskiego kontaktu ze śluzówką, istnieje możliwość absorpcji przez nabłonek. Jednak substancje oleiste wywołują ogólnie nieprzyjemne odczucie w ustach i konieczne jest opracowanie ich w celu obejścia tego problemu. Emulsje wywołują odczucie, które jest bardziej akceptowalne niż olej, przez większość pacjentów. Posłuszeństwo (czyli okresowe powstrzymanie się od przełykania) jest zatem większe.
Kanabinole, aktywne składniki konopi, są rozpuszczalne w wysoce niepolarnych rozpuszczalnikach (czyli W substancjach, takich jak chloroform, dichlorometan i wysokie stężenia alkoholu); mają także ograniczoną rozpuszczalność w glikolach. Niektóre z tych rozpuszczalników są farmaceutycznie niedopuszczalne, a rozpuszczalniki farmaceutycznie dopuszczalne powinny być stosowane w wysokich stężeniach aby wytworzyć roztwory, które można stosować na śluzówki ust. Rozpuszczalność w niektórych z tych rozpuszczalników narzuca pułap dawce, którą można podawać przy użyciu konwencjonalnych farmaceutycznych metod opracowywania.
W celu absorpcji ze śluzówki podjęzykowej/policzkowej, istotne jest aby kanabinol doprowadzić do bliskiego kontaktu z powierzchnią komórek błony śluzowej. W tym celu preparat musi być „możliwy do zwilżenia”. Tetrahydrokanabinol (THC) jest oleistą cieczą w temperaturze pokojowej; kanabidiol jest ciałem stałym rozpuszczalnym w tłuszczu. Oba mają bardzo niską rozpuszczalność w zaróbkach wodnych.
W bezpośrednim doświadczeniu odkryto, że preparat kanabinolu z co najmniej jednym samoemulgującym środkiem powierzchniowo czynnym, nieoczekiwanie powoduje tworzenie emulsji olej w wodzie (o/w) w ciągu kilku sekund, czyli gdy tylko produkt ulega zwilżeniu przez ślinę. Aby zapewnić przyleganie tak utworzonej emulsji do nabłonka jamy policzkowej, można dodawać do preparatu środki
PL 216 740 B1 poprawiające lepkość, ewentualnie o właściwościach klejących. Środki poprawiające lepkość na bazie węglowodanów ulegają rozkładowi przez enzymy amylolityczne śliny i można obmyśleć kombinację środków poprawiających lepkość tak, że występuje postępujące zmniejszanie lepkości w czasie przebywania w jamie policzkowej. Można także wykorzystać wpływ pewnych glikoli i alkoholi cukrowych, które wzmacniają preparaty zawierające kanabinole, np. umożliwiając redukcję poziomu etanolu. Cukry, które rozpuszczają się gwałtownie, przyspieszają rozpuszczanie. Jeśli konieczne jest stosowanie rozpuszczalników niewywołujących próchnicy, korzystnie stosuje się alkohole cukrowe.
„Ekstrakt roślinny” oznacza ekstrakt z materiału roślinnego jaki określono w Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, sierpień 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research.
„Materiał roślinny” jest określany jako roślina lub część rośliny (np. kora, drewno, liście, łodygi, korzenie, lin kwiaty, owoce, nasiona, jagody lub ich części) jak również wycieki.
Określenie „roślina(y) konopie” obejmuje dzikiego typu Cannabis sativa, a także jego odmiany, włączając odmiany chemiczne, które naturalnie zawierają różne ilości poszczególnych kanabinoli. Cannabis sativa podgatunek indica, włączając odmiany indica i kafiristanica, Cannabis indica, a także rośliny, które są wynikiem krzyżówek genetycznych, krzyżówek własnych i ich hybryd. Określenie „materiał roślinny konopi” należy w związku z tym interpretować jako obejmujące materiał roślinny pochodzący od jednej lub więcej roślin konopi. Dla uniknięcia wątpliwości, ustala się w niniejszym, że „materiał roślinny konopi” obejmuje suchą biomasę konopi.
W kontekście tego zgłoszenia, określenia „ekstrakt z konopi” albo „ekstrakt z rośliny konopi”, które stosuje się zamiennie, obejmują „botaniczne substancje lekowe” pochodzące od materiału roślinnego konopi”. Botaniczną substancję lekową określa się w Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, sierpień 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research, jako: „Substancję lekową pochodzącą od jednej lub więcej roślin, alg lub grzybów makroskopowych. Jest ona wytwarzana z surowców botanicznych za pomocą jednego lub więcej następujących procesów: proszkowania, wykonywania wywaru, wytłaczania, ekstrakcji wodnej, ekstrakcji etanolowej lub innych podobnych procesów”. Botaniczna substancja lekowa nie obejmuje wysoko oczyszczonej albo chemicznie modyfikowanej substancji pochodzącej ze źródeł naturalnych. Tak więc, w przypadku konopi, „botaniczne substancje lekowe” pochodzące z roślin konopi nie obejmują wysoko oczyszczonych kanabinoli stopnia określonego w Farmakopei.
„Botaniczne substancje lekowe” pochodzące od roślin konopi obejmują pierwotne ekstrakty wytworzone przez takie procesy jak np. maceracja, perkolacja, ekstrakcja rozpuszczalnikami, takimi jak alkohole Cl do CS (np. etanol), Norflurane (HFA134a), HFA227 oraz ciekły ditlenek węgla pod ciśnieniem. Pierwotny ekstrakt może być dodatkowo oczyszczony np. przez ekstrakcję nadkrytyczną albo podkrytyczną, odparowywanie i chromatografię. Jeśli stosuje się rozpuszczalniki, taki jak te wymienione powyżej, otrzymany ekstrakt zawiera niespecyficzny materiał rozpuszczalny w tłuszczach. Można go usunąć rozmaitymi metodami włączając „zimowanie”, które obejmuje schłodzenie do temperatury -20°C, po czym filtrację w celu usunięcia obciążeń woskowych, ekstrakcję ciekłym ditlenkiem węgla oraz destylację.
Korzystne „ekstrakty konopi” obejmują te, które można uzyskać stosując którąkolwiek z metod albo procesów konkretnie opisanych w niniejszym dla wytwarzania ekstraktów z materiału roślinnego z konopi. Ekstrakty są korzystnie zasadniczo pozbawione wosków i innego niespecyficznego materiału rozpuszczalnego w tłuszczach, lecz korzystnie zawierają zasadniczo wszystkie kanabinole występujące naturalnie w roślinie, najkorzystniej w zasadniczo takich samych proporcjach, w jakich występują w nieuszkodzonej roślinie konopi.
Botaniczne substancje lekowe opracowuje się w „botaniczne produkty lekowe”, które określa się w for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, sierpień 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research, jako: „Produkt botaniczny przeznaczony do stosowania jako lek; produkt lekowy, jaki sporządza się z botanicznej substancji lekowej”.
„Kanabinole” mogą być wysoko oczyszczonymi substancjami stopnia określonego w Farmakopei i można je otrzymać przez oczyszczanie ze źródła naturalnego albo za pomocą syntezy. Kanabinole będą obejmować, lecz bez ograniczenia, tetrahydrokanabinole, ich prekursory, analogi alkilowe (zwłaszcza propylowe), kanabidiole, ich prekursory, analogi alkilowe (zwłaszcza propylowe) oraz kanabinol.
PL 216 740 B1
Lek lipofilowy oznacza jakąkolwiek kombinację dwóch lub więcej kanabinoli wybranych spośród tetrahydrokanabinolu, propylowego analogu Δ9-tetrahydrokanabinolu, kanabidiolu, propylowego analogu kanabidiolu, kanabinolu, kanabichromenu, propylowego analogu kanabichromenu i kanabigerolu.
Zasady wytwarzania odpowiedniego do podawania ekstraktów konopi i kanabinoli można także stosować do innych leków, takich jak alkaloidy, zasady i kwasy. Wymogi są takie, że jeśli lek jest nierozpuszczalny w ślinie, powinno się go rozpuścić i/lub doprowadzić do odpowiedniej postaci niejonizowanej przez dodanie buforowanych soli i wyregulowanie pH.
Preparaty według wynalazku można stosować do dostarczania ekstraktów rośliny konopi, a także poszczególnych kanabinoli, albo ich syntetycznych analogów, czy to pochodzących od roślin konopi czy nie, mu oraz kombinacji kanabinoli. „Roślina konopi” obejmuje dzikiego typu Cannabis sativa i jej odmiany, włączając odmiany chemiczne konopi, które naturalnie zawierają różne ilości poszczególnych kanabinoli. W szczególności, wynalazek opisuje preparaty konopi na bazie ekstraktów lekowych (CBME).
Konopie stosuje się w medycynie od wielu lat, a w czasach wiktoriańskich były szeroko stosowanym składnikiem przepisywanych lekarstw. Stosowano je jako lek nasenny uspokajający do leczenia „histerii, delirium, epilepsji, bezsenności nerwowej, migreny, bólu i bolesnego miesiączkowania”. Stosowanie konopi miało miejsce do połowy dwudziestego wieku, a ich użyteczność jako przepisywanego leku, jest obecnie ponownie oceniana. Odkrycie specyficznych receptorów kanabinolowych oraz nowych metod podawania, umożliwiły rozszerzenie stosowania leków na bazie konopi do wskazań historycznych i nowych.
Używanie konopi dla przyjemności przynagliło działania legislacyjne, czego efektem było zabronienie ich używania. Historycznie, konopie były postrzegane przez wielu lekarzy jako unikalne; mające zdolność do zwalczania bólu opornego na opioidowe środki przeciwbólowe, w stanach takich jak uszkodzenie rdzenia kręgowego i innych postaci bólu neuropatycznego, łącznie z bólem i skurczami w stwardnieniu rozsianym.
W Stanach Zjednoczonych i na Karaibach, konopie hodowane do użytku dla przyjemności, zostało wyselekcjonowane tak, że zawiera dużą ilość tetrahydrokanabinolu (THC), kosztem innych kanabinoli. W Merck Index (1996) inne kanabinole znane z występowania w konopiach, takie jak kanabidiol i kanabinol, były postrzegane jako substancje nieaktywne. Choć kanabidiol był uważany wcześniej za składnik nieaktywny, wyłania się dowód, że posiada on aktywność farmakologiczną, która jest m inna niż THC pod kilkoma względami. Efektu terapeutycznego konopi nie można zadowalająco wytł u maczyć po prostu w kategoriach jednego lub innego „aktywnego” składnika.
Okazało się, że sam tetrahydrokanabinol (THC) wywołuje zniesienie bólu w mniejszym stopniu niż pewna ilość THC podana jako ekstrakt konopi. Podstawa farmakologiczna tego zjawiska jest właśnie badana. W pewnych przypadkach, THC i kanabidiol (CBD) mają właściwości farmakologiczne o odwrotnym skutku w pewnych testach przedklinicznych, i taki sam efekt w innych. Przykładowo, w pewnych badaniach klinicznych oraz z anegdotycznych doniesień, istnieje odczucie, że CBD modyfikuje psychoaktywny efekt THC. To spektrum aktywności dwóch kanabinoli może pomóc w wyjaśnieniu niektórych korzyści terapeutycznych konopi hodowanych w różnych regionach świata. Wskazuje to także na użyteczny wpływ wynikający z kombinacji THC i CBD. Są one śledzone przez Zgłaszającego. tablica 3 poniżej ukazuje różnicę właściwości farmakologicznych dwóch kanabinoli.
T a b l i c a 3
Wpływ THC THCV CBD CBDV Odniesienie
CB1 (receptory mózgu) ++ + Pertwee i inni 19
CB2 (receptory obwodowe) + -
Wpływ na CNS
Przeciwdrgawkowy | -- ++ Carlini i inni, 19
Antymetrazol - - Dane GW
Antyelektrowstrząsowy - ++ Dane GW
Zwiotczający mięśnie -- ++ Petro, 1980
Antynocyceptywny ++ + Dane GW
Katalepsja ++ ++ Dane GW
Psychoaktywny ++ - Dane GW
Antypsychotyczny - ++ Zaurdi i inni, 199
Neuroprotekcyjna + ++ Hampson AJ, i inni
aktywność ++ 1998
PL 216 740 B1
przeciwutleniająca* -
Przeciwymiotny + +
Uspokojenie (zmniejszona Zuardi i inni, 199
aktywność spontaniczna) ++
Pobudzenie apetytu ++
Hamowanie apetytu - ++
Przeciwlękowe Dane GW
Wpływ sercowo-naczyniowy
Bradykardia - + Smiley i inni, 197
Tachykardia + -
Nadciśnienie § + -
Niedociśnienie § - + Adams, i inni, 1977
Przeciwzapalny + + Brow, 1998
Aktywność
immunomodulująca/-
przeciw zapalna
Test obrzęku łapy - ++ Dane GW
Cox 1 Dane GW
Cox 2 Dane GW
Antagonizm TNFa
Jaskra + + ++ ++ ++ + * Wpływ jest zależny od receptora CB1.
t THC sprzyja drgawkom § THC ma wpływ dwufazowy na ciśnienie krwi; u pacjentów, którzy nie zetknęli się z nim może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne, donoszono także, że wywołuje nadciśnienie podczas wydł u żonego stosowania.
Dane Międzynarodowego raportu nr 002/000159.
Z tej charakterystyki farmakologicznej oraz z bezpośrednich doświadczeń przeprowadzonych przez Zgłaszającego wynika w sposób zaskakujący, że kombinacje THC i CBD w zmiennych proporcjach są szczególnie użyteczne do leczenia pewnych stanów terapeutycznych. Wykazano także klinicznie, że toksyczność mieszaniny THC i CBD jest mniejsza niż samego THC.
W związku z tym, niniejszy wynalazek opisuje preparaty farmaceutyczne obejmujące kanabinole, które mają specyficzny stosunek CBD do THC, które okazały się klinicznie użyteczne przy leczeniu lub kierowaniu specyficznymi chorobami lub stanami medycznymi.
W dodatkowym aspekcie, wynalazek opisuje także preparaty farmaceutyczne, które mają specyficzny stosunek tetrahydrokanabinowaryny (THCV) lub kanabidiowaryny (CBDV). THCV i CBDV (propylowe analogi THC i CBD, odpowiednio) są znanymi kanabinolami, które występują przede wszystkim w odmianach rośliny konopie i okazało się, że THCV ma jakościowo korzystne właściwości w porównaniu z THC i CBD, odpowiednio. Podmioty biorące THCV donoszą, że wzmocnienie nastroju wywoływane przez THCV mniej przeszkadza niż wywołane przez THC. Wywołuje on także lżejszego „kaca”.
Preparaty farmaceutyczne, które mają specyficzny stosunek THCV do THC okazały się szczególnie użyteczne w dziedzinie znoszenia bólu i pobudzania apetytu.
Preparaty zawierające specyficzny stosunek kanabinoli, mogą mieć także wszystkie zasadniczą cechę preparatów „samo emulgujących” opisanych powyżej.
Opisano także sposoby sporządzania wyżej wymienionych preparatów farmaceutycznych, jak również sposobów stosowania ich do leczenia lub prowadzenia konkretnych chorób lub stanów. Postacie realizacji preparatów według wynalazku są przedłożone w załączonych zastrzeżeniach.
Zgłaszający zaobserwowali zwłaszcza, że kombinacje konkretnych kanabinoli są korzystniejsze niż którykolwiek z poszczególnych kanabinoli pojedynczo. Korzystnymi postaciami realizacji są te preparaty, w których ilość CBD jest większą ilością wagową niż ilość THC. Takie preparaty są oznaczane jako preparaty mające „odwrotny stosunek” i są nowatorskie oraz niezwykłe, ponieważ w różnych odmianach medycznych i rekreacyjnych roślinach konopi dostępnych na całym świecie, CBD jest pomniejszym składnikiem kanabinolowym w porównaniu z THC. W innych postaciach realizacji, THC i CBD albo THCV i CBDV występują w przybliżeniu równych ilościach albo THC lub THCV są głównym składnikiem i mogą wynosić do 95,5% całkowitych występujących kanabinoli.
PL 216 740 B1
Wysoka zawartość >95:5 THC Stosunek równy 50:50
Szczególnie korzystne postacie realizacji i docelowe stany chorobowe, dla których są one odpowiednie, ukazano w tablicy 4 poniżej.
T a b l i c a 4:
Docelowe grupy terapeutyczne dla różnych stosunków kanabinoli
Grupa produktu Stosunek THC:CBD Docelowy obszar terapeutyczny
Wysoka zawartość THC >95:5 Ból nowotworowy, migrena, pobudzanie apetytu
Stosunek równy 50:50 Stwardnienie rozsiane, uszkodzenie rdzenia, neuropatie obwodowe, inne bóle pochodzenia nerwowego
Odwrotny/szeroki stosunek CBD <25:7 Reumatoidalne zapalenie stawów, choroby zapalne jelit.
Wysoka zawartość CBD <5:95 Schorzenia psychotyczne (schizofrenia), epilepsja i schorzenia ruchu, udar, uraz głowy,
modyfikacja choroby w RA i innych stanach zapalnych, hamowanie apetytu
Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można opracowywać z czystych kanabinoli w połączeniu z nośnikami farmaceutycznymi i zarobkami, które są dobrze znane fachowcom. Przykładowo, CBD i THC można nabyć od Sigma-Aldrich Company Ltd, Fancy Road, Poole Dorset, BH12 4QH. CBDV i THCV można wyekstrahować z roślin konopi stosując techniki dobrze znane fachowcom. Praca z roślinami konopi i kanabinolami może wymagać zezwolenia władz na pewnych terytoriach, lecz władze łatwo przyznają takie zezwolenia grupom, które zgłoszą cele badań medycznych i opracowywania lekarstw w celach handlowych. W Wielkiej Brytanii zezwolenie można uzyskać z Home Office.
W korzystnych postaciach realizacji wynalazku, preparaty zawierają ekstrakty jednej lub więcej odmian całej rośliny konopi, szczególnie Cannabis sativa. Cannabis indica lub roślin, które są wynikiem krzyżówek genetycznych, krzyżówek własnych lub ich hybryd. Dokładną zawartość kanabinolu w każdej poszczególnej odmianie konopi można określić jakościowo i ilościowo, stosując metody dobrze znane fachowcom, takie jak TLC albo HPLC. Tak więc, można wybrać odmianę konopi, z której sporządzi się ekstrakt, który będzie zawierał żądany stosunek CBD do THC albo CBDV do THCV albo THCV do THC. Alternatywnie, można wymieszać ekstrakty z dwóch lub więcej różnych odmian w celu wytworzenia materiału o korzystnym stosunku kanabinoli do opracowania w preparat farmaceutyczny.
Sporządzanie lekarstw zawierających dogodne stosunki THC i CBD umożliwia hodowla konkretnych odmian chemicznych konopi. Te odmiany chemiczne (rośliny odróżniane bardziej przez wytworzone kanabinole, niż cechy morfologiczne rośliny) można hodować rozmaitymi technikami hodowli roślin, które są znane fachowcowi. Namnażanie roślin przez sadzonkowanie w celu otrzymania materiału produkcyjnego zapewnia, że genotyp jest utrwalony, oraz że każdy zbiór roślin zawiera kanabinole w zasadniczo takim samym stosunku.
Ponadto, odkryto, że przez proces selekcji ogrodniczej, można uzyskać inne odmiany chemiczne wykazujące zawartość kanabinoli jako przede wszystkim tetrahydrokanabinowaryny (THCV) albo kanabidiowaryny (CBDV).
W ogrodnictwie wygodniej jest hodować odmiany chemiczne wytwarzające THC, THCV, CBD i CBDV jako główny kanabinol, z sadzonek. Zapewnia to identyczny genotyp w każdym zbiorze, a preparat jest taki sam jakościowo (udział każdego kanabinolu w biomasie). Z tych odmian chemicznych sporządza się ekstrakty podobną metodą ekstrakcji. Dogodne metody sporządzania pierwotnych ekstraktów obejmują macerowanie, perkolację, ekstrakcję rozpuszczalnikami, takimi jak alkohole C1 do C5 (etanol), Norfluran (HFA134a), HFA227 i ciekłym ditlenkiem węgla pod ciśnieniem. Pierwotny ekstrakt można dodatkowo oczyścić np. przez ekstrakcję nadkrytyczną albo podkrytyczną, waporyzację i chromatografię. Jeśli stosuje się rozpuszczalniki takie jak te wymienione, uzyskany ekstrakt m zawiera niespecyficzny materiał rozpuszczalny w tłuszczu. Można go usunąć różnymi procesami, łącznie z ochłodzeniem do temperatury -20°C, następnie filtrację w celu usunięcia obciążeń woskowych, ekstrakcję ciekłym ditlenkiem węgla oraz destylację. Korzystne metody hodowli roślin i sporządzania ekstraktu są ukazane w przykładach. Otrzymany ekstrakt jest odpowiedni do wprowadzenia do preparatów
PL 216 740 B1 farmaceutycznych. Metody podawania mogą opierać się o krople podjęzykowe, tabletki podjęzykowe, żele i spraye, inhalacje aerozolowe, waporyzatory, inne konwencjonalne postacie dawkowania doustnego, irygacje i czopki doodbytnicze.
Istnieją wady i zalety związane z każdą z tych dróg podawania. Ogólnie, preparaty podawane przez układ oddechowy, układ ustny/nosowy i odbyt unikają efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Lekarstwa połykane są poddawane podstawowemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, a wzór wytworzonych metabolitów może się zmieniać według drogi podawania.
Istnieją liczne stany terapeutyczne, które można leczyć skutecznie konopiami. Udział procentowy różnych kanabinoli w takich preparatach jest określany przez konkretny stan terapeutyczny, który leczy się najlepiej, a niniejszy wynalazek bierze pod uwagę preparaty, które są najodpowiedniejsze do tego celu. Jak wspomniano, treść wynalazku jest zilustrowana przez wykorzystanie preparatów zawierających konkretne stosunki kanabinoli (tablica 4) i jest dodatkowo zilustrowana przez przykłady.
Wykazano w bezpośrednim doświadczeniu, że podawanie CBD (albo CBDV) przed podaniem THC, modyfikuje doświadczany wpływ na pojmowanie. Wpływ psychoaktywny THC jest zmniejszony, a następujące uspokojenie jest opóźnione i złagodzone. Zmniejszenia tego nie obserwuje się, jeśli THC jest podawany przed CBD. W związku z tym, tabletka do podawania policzkowego albo podjęzykowego posiada warstwę CBD lub CBDV szybko rozpuszczającą się, a drugą warstwę lub rdzeń z wolniej rozpuszczającego się THC albo THCV. Preparat zapewnia więc środki prezentujące lek do absorpcji w kolejności w czasie. W rzeczywistości można opracować rozmaite preparaty mające modyfikowany profil uwalniania, które obejmują co najmniej dwie fazy.
Zgłaszający dodatkowo zaobserwowali, że CBD jest w stanie działać jako stabilizator farmaceutyczny preparatów farmaceutyczny, a więc przedłuża okres półtrwania. Bez wiązania się z teorią, uważa się, że może to być spowodowane właściwościami przeciwutleniającymi CBD. Choć wiadomo, że jego właściwości przeciwutleniające są użyteczne w nastawieniu farmakologicznym w stosunku do żywej materii, nie obserwowano dotąd jego wpływu jako stabilizatora farmaceutycznego.
W związku z tym, CBD może być zastosowany do wydłużania okresu przechowywania produktu farmaceutycznego, który zawiera jeden lub więcej składników biologicznie aktywnych. Korzystne biologicznie składniki aktywne są przedłożone w załączonych zastrzeżeniach i mogą być jedną lub więcej klas leków i konkretnych leków ukazanych w tablicy 1 powyżej.
Wynalazek będzie dodatkowo zrozumiany w odniesieniu do następujących przykładów, razem z załączonymi rycinami, w których:
Fig. 1 schematycznie ilustruje opakowanie przykładowej postaci dawkowania według wynalazku. (a) przekrój A-A, (b) produkt uszczelniony w opakowaniu z folii, (c) perforacja, (d) otwarte opakowanie, (e) produkt gotowy do użycia.
Fig. 2 schematycznie ilustruje stosowanie postaci dawkowania do dołu szczękowego.
Fig. 3 schematycznie ilustruje postać dawkowania w miejscu.
Fig. 4 schematycznie ilustruje typowe zabarwienie śluzówki, które będzie się obserwować po umieszczeniu postaci dawkowania na okres 1 minuty.
Fig. 5 jest chromatogramem HPLC próbki dla ziołowego ekstraktu lekowego CBD.
Fig. 6 jest chromatogramem HPLC próbki dla ziołowego ekstraktu lekowego THC.
P r z y k ł a d 1
10% roztwór skrobi wstępnie zżelowanej (Składnik A) wykonuje się przez zdyspergowanie jednej części sproszkowanej skrobi wstępnie zżelowanej w 9 częściach wody, ogrzanie do zżelowania, a potem ochłodzenia. Wstępnie żelowana skrobia kukurydziana jest przedmiotem monografii w US National Formulary. Produkt ten stosuje się jako składnik innych preparatów podanych w dalszych przykładach, i jest przytaczany jako „żel skrobiowy”. Ma on ujemny ładunek powierzchniowy.
P r z y k ł a d 2
Następuje opis wytwarzania preparatu według wynalazku, w którym ekstrakt chmielowy, który jest oleistym materiałem żywicznym, stosuje się jako zastępczy składnik aktywny. Ma on gorzki smak i pozwala to pacjentowi na natychmiastowe odróżnienie, gdy składnik aktywny pobudził kubki smakowe i przez implikację wszedł w interakcję z błoną śluzową. Dyspersja preparatu na śluzówce policzka i pod językiem jest ujawniona przez rozprzestrzenienie się barwy. Każde wzmożone pragnienie pacjenta do przełknięcia preparatu, można także mierzyć przez bezpośrednią obserwację.
W tym przykładzie, wykonuje się preparat przez połączenie żelu (zawierającego co najmniej jeden składnik aktywny, który ma ujemny ładunek powierzchniowy) z żelem o przeciwnym ładunku powierzchniowym. Żel o przeciwnym ładunku powierzchniowym może zawierać ewentualnie co najmniej
PL 216 740 B1 jeden składnik aktywny, który może być taki sam jak ten w żelu o przeciwnym ładunku albo innym składnikiem aktywnym. Gdy żele o przeciwnych ładunkach powierzchniowych łączy się, następuje koacerwacja powodująca zmianę lepkości mimo, że uzyskany żel jest wciąż termoplastyczny i zdolny do włożenia do form. Po ochłodzeniu żel przekształca się w żel elastyczny lecz sztywny.
Wytwarza się glikożelatynę przez ogrzanie żelatyny bydlęcej lub świńskiej, albo żelatyny rybiej (klej rybi) w ilości 18 części i glicerolu w ilości 2 części w łaźni wodnej z wodą destylowaną wystarczającą do wytworzenia końcowego ciężaru 100 części wagowych. Tak wytworzona glikożelatyna jest klarownym, sztywnym żelem, który niespodziewanie jest naturalnie stabilny. Jest on oporny na atak drobnoustrojów i jest w stanie równowagi z powietrzem o względnej wilgotności wynoszącej 60-70%.
Preparat sporządza się z:
Monostearynianu glicerylu (SE) 5 części
Lecytyny sojowej 7 części
Chlorofilu (rozpuszczalny w tłuszczu) 3 części
Składnika A 30 części α-Tokoferolu BP 0,1 części
Ekstraktu chmielowego 10 części
Glikożelatyny do wytworzenia 100 części
Mieszaninę ogrzewa się przy mieszaniu do temperatury 90°C (przy użyciu łaźni wodnej albo w kuchence mikrofalowej). Mieszaninę dokładnie miesza się i gdy jest jeszcze stopiona umieszcza się równe ilości po 2 g w formach z folii aluminiowej, które potraktowano środkiem ułatwiającym późniejsze wyjęcie. Ilość środka ułatwiającego wyjęcie jest odpowiednia do tego celu; roztwór silikonu albo wosku pszczelego w normalnym heksanie rozprowadza się na wklęsłej formie i rozpuszczalnik pozostawia do odparowania. Ciężar ukończonego produktu może być zmienny, aby przyjąć ilość ekstraktu konopi do około 250 mg na kawałek stanowiący zawartość około 150 mg THC lub CBD.
Po ochłodzeniu laminat foliowy umieszcza się na formie i uszczelnia przez stosowanie gorąca. Odprowadzenie powietrza i zastąpienie azotem przeprowadza się przed ostatecznym uszczelnieniem tak, że mała, resztkowa przestrzeń w ukończonej jednostce dawkowania stanowi obojętną, nieutleniającą atmosferę.
Tak utworzony produkt jest soczewkowatym, owalnym żelem, którego jedna powierzchnia jest wypukła, a druga jest płaska. Zawiera środek barwiący, który jest rozpuszczalny w oleju i wskazuje wzór rozmieszczenia emulsji w jamie policzkowej. Wprowadzenie chlorofilu jako środka ujawniającego jest cechą opcjonalną; stosowany, wskazuje obszar śluzówki policzkowej, na jakim produkt zawierający lek byłby także rozprowadzony. Te cechy wynalazku są zilustrowane w fig. 1-4. Dla fachowca będzie oczywiste, że zmiany emulgatorów i kształtu fizycznego oraz postaci opakowania wchodzą w zakres treści wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Preparat opisany powyżej daje produkt, którym jest elastyczny, lecz sztywny żel. Gdy połowę tabletki umieszcza się między górną szczęką i wnętrzem ust (dół szczękowy) z każdej strony, zaczyna ona topnieć w ciągu jednej minuty, a po dwóch minutach wytwarza zemulgowaną masę, która pokrywa śluzówkę policzkową. Żel nie wywołuje rozpoznawalnego odczucia po umieszczeniu między szczęką a śluzówką policzkową, i nie indukuje u podmiotu pragnienia przełknięcia preparatu. Obszar śluzówki policzkowej, który jest pokryty, można zademonstrować przez zapis fotograficzny zrobiony przed, jedną minutę, dwie minuty, pięć minut i 10 minut albo w innym, dogodnym przedziale czasowym po podaniu dawki.
Preparat ten ma delikatny smak charakterystyczny dla chlorofilu i ekstraktu chmielowego, który był rozpoznawalny do 10 minut po umieszczeniu żelu in situ, a więc demonstruje obecność „uwalnianego leku” w ustach przez ten okres czasu.
Rozmieszczenie barwy (w ciągu jednej minuty, oraz pozostawanie smaku do 10 minut) wskazuje, że ten rodzaj preparatu jest odpowiedni jako nośnik do podawania leków wysoko rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak ekstrakty konopi czy kanabinole. Po opracowaniu można go stosować jako preparat wskaźnikowego placebo w doświadczeniach klinicznych. Załączone ryciny ilustrują rozmieszczenie jednej połowy produktu umieszczonego w ustach. Konfiguracja produktu I obszar rozmieszczenia produktu po zemulgowaniu i situ, jest ukazany w fig. 1-4. Fig. 3 ukazuje pozycję, w jakiej urządzenie jest umieszczone początkowo. Dla klarowności pokazu, ilustracja ukazuje produkt umieszczony po jednej stronie ust. Jednak można go podzielić i umieścić obustronnie aby zapewnić maksymalne rozmieszczenie.
PL 216 740 B1
Alternatywnie, produkty zawierające różne składniki aktywne można umieścić równocześnie, lecz po oddzielnych stronach ust.
P r z y k ł a d 4
Urządzenie opisane w przykładzie 1 jest ściśnięte między dwoma kawałkami sita nylonowego i przyczepione do koszyka kruszarki do tabletek (projekt BP) w temperaturze 35°C. Żel rozproszono w ciągu 1-2 minut wytwarzając drobną emulsję o równomiernej teksturze.
P r z y k ł a d 5
Przykład ten odnosi się do sporządzania postaci dawkowania zawierającej mieszaninę ekstraktów konopi. Ekstrakty konopi są przytaczane jako ekstrakt lekowy na bazie konopi (CBME) dla łatwości odniesienia. Ekstrakt z odmiany chemicznej konopi wytwarzający ponad 90% swej całkowitej zawartości kanabinoli w postaci kanabidiolu (CBD) można wytworzyć przez nadkrytyczną ekstrakcję płynną suszonego ziela konopi. Jest on przytaczany jako CBME-G5. Podobnie, ekstrakt o wysokiej zawartości (ponad 95%) całkowitego kanabinolu w postaci tetrahydrokanabinolu (THC) jest przytaczany jako CBME-G1. Preparat w tym przykładzie może się zmieniać, aby przyjąć CBME o większej lub mniejszej zawartości kanabinoli, w celu uzyskania żądanego stosunku THC do CBD i innych kanabinoli. Produkty zawierające inny stosunek THC do CBD są użyteczne do leczenia konkretnych stanów terapeutycznych.
Sporządza się mieszaninę przez stopienie następujących składników:
Monooleinian glicerylu 10 części
Lecytyna sojowa 10 części
Kurkumina 0,1 części
Składnik A 20 części
CBME-G5 dający CBD 1 część
CBME-G1 dający THC 2 części
α-Tokoferol 0,1 części
Palmitynian askorbylu 0,1 części
Glikożelatyna do wytworzenia 100 części
Składniki miesza się przy delikatnym ogrzewaniu na łaźni wodnej, miesza i wylewa na gorąco do form. Produkt w formach wykańcza się jak opisano w przykładzie 1 i uszczelnia w atmosferze gazu obojętnego.
W tym preparacie kurkumina nadaje jasnożółty kolor, który pozwala na identyfikację obszaru rozmieszczenia produktu w ustach. α-Tokoferol i palmitynian askorbylu są przeciwutleniaczami, które razem z monoleinianem glicerylu stanowią skuteczny system przeciwutleniający.
Stosunkowo wielki rozmiar (1-2 g) tej postaci dawkowania pozwala na wprowadzenie do postaci dawkowania porównywalnie wielkiej ilości składnika aktywnego. Kanabidiol może być podawany w dawkach wynoszących 900 mg/dziennie i opisana postać dawkowania pozwala na podanie tej dawki w 2-9 (a korzystnie 2-4) dzielonych dawkach dziennie.
Tetrahydrokanabinol jest bardziej aktywny wagowo niż kanabidiol i tam gdzie może być konieczna mniejsza dawka jednostkowa THC, możliwe jest wprowadzenie tej dawki do tabletki podjęzykowej dogodnego rozmiaru. Przykład 6 ilustruje preparat takiej tabletki.
P r z y k ł a d 6
Monostearynian glicerylu (stopnia samoemulgującego) 5 części
Polisorbat 80 0,5 części
Laktoza (do bezpośredniej kompresji) 79,3 części
Skrobia rozpuszczalna 10 części
Tetrahydrokanabinol 5 części
Palmitynian askorbylu 0,1 części α-Tokoferol 0,1 części
Etanol (odwodniony) BP 10 części
GMS, polisorbat, palmitynian askorbylu, α-tokoferol i THC dysperguje się i rozpuszcza w alkoholu. Roztwór alkoholowy rozpyla się na składnikach w postaci suchego proszku, które dokładnie wymieszano. Etanol pozostawia się do odparowania i granule oprósza 1% talkiem i prasuje w docelowe tabletki ważące 101 mg, w dogodne tabletkarce. Dwuwypukle stemple o średnicy 7 mm lub 9 mm wytwarzają tabletki o wysokim stosunku powierzchnia/ciężar. Absorbują one wodę po zetknięciu z śluzówką podjęzykową lub policzkową. Tempo rozpuszczania można wyregulować przez zmianę stopnia kompresji.
PL 216 740 B1
Tabletki skompresowane do ciśnienia 1-3 Newtonów dają tabletki, które dyspergują w okresie 0,5-5 minut. Rozpad określa się metodą opisaną w przykładzie 4 i dla tych tabletek wynosił mniej niż 4 minuty.
P r z y k ł a d 7
Tworzenie emulsji z preparatu samoemulgującego nie ogranicza się do stałych postaci dawkowania.
W następującym przykładzie przedstawione są trzy płynne preparaty odpowiednie do stosowania podjęzykowego. Wytwarza się roztwór przez stopienie (w temperaturze nieprzekraczającej 50°C) następujących składników (ilości podano w częściach wagowych):
A B C
Monooleinian glicerylu
(samoemulgujący) 2 2 2
Triglicerydy o średnim łańcuchu 5 - -
Kremofor RH40 30 26,5 -
CBME 10 10
CBME-G1 dający THC 5
CBME-G5 dający CBD 5
α-Tokoferol 0,1 - -
Palmitynian askorbylu 0,1 - -
Glikol propylenowy - - 44
Etanol BP 52,8 61,5 44
Całość 100 100 100
Produkty utworzone przez wymieszanie tych składników umieszcza się w ilościach 10 ml
w fiolkach szklanych i zamyka przyciskiem pompki rozbijającej. Każdy 1 ml produktu zawiera 100 mg
THC i każde uruchomienie pompy dostarcza drobny spray, który można skierować do obszaru śluzówki pod językiem.
Roztwory CBME w samym etanolu nie są generalnie odpowiednie do stosowania w postaci sprayu. Agresywny charakter czystego etanolu jako rozpuszczalnika dodatkowo ogranicza ilość, którą można aplikować na śluzówkę bez wywoływania dyskomfortu u pacjenta. Nieoczekiwanie, dodatek samoemulgującego pierwotnego środka powierzchniowo czynnego i środka rozpuszczającego pozwala na wprowadzenie do dawki jednostkowej większej ilości kanabinolu. Rozpylenie małych ilości na śluzówkę podjęzykową lub policzkową powoduje wyparowanie znacznej ilości etanolu, a tak wytworzona emulsja nie jest drażniąca i nie stymuluje odruchu połykania. Zapewnia to dłuższy czas przebywania emulsji utworzonej in situ w kontakcie ze śluzówką podjęzykową czy policzkową. Szczególną cechą tego preparatu jest pomocnicza aktywność rozpuszczająca triglicerydów o średnim łańcuchu, które także działają jako drugorzędny emulgator.
Preparat „B” jaki wymieniono powyżej ma lepkość w zakresie 100-350 centypuazów.
P r z y k ł a d 8
Stałą postacią dawkowania może być kapsułka z miękkiej żelatyny, którą można zgnieść aby uwolnić lek, w celu uzyskania emulsji. Następnie kapsułkę można przełknąć zapewniając absorpcję reszty dawki w dalszej części przewodu pokarmowego. Kapsułka z miękkiej żelatyny zapewnia zemulgowaną postać leku, która może być absorbowana z każdej części przewodu pokarmowego. Masę kapsułki można wykonać z następujących składników:
Monostearynian glicerylu (samoemulgujący) 5 części
Polisorbat 80 1 część
Wosk pszczeli 5 części
CBME G1 dający THC 10 części
CBME G5 dający CBD 10 części α-tokoferol 0,1 części
Palimitynian askorbylu 0,1 części
Olej konopny dający 100 części wagowych
P r z y k ł a d 9
Postać dawkowania do stosowania policzkowego, która wykorzystuje raczej roślinne środki żelujące niż zwierzęce, można wykonać następująco:
Sorbitol 35 części
Guma akacjowa 20 części
Monooleinian glicerylu 10 części
Lecytyna jaja 10 części
PL 216 740 B1
CBME-1 dający 5 mg THC CBME-5 dający 5 mg CBD Tokoferol
Palmitynian askorbylu
Wanilina
BHT
Glicerol
Woda części 5 części 0,1 części 0,1 części 0,1 części 0,01 części 5,0 części qs
Składniki rozpuszczalne w tłuszczu stapia się w temperaturze 70°C. Sorbitol miesza się z gumą akacjową, dysperguje w glicerolu i dodaje do innych stałych składników. Dodaje się wodę i masę ogrzewa na wrzącej łaźni wodnej do równomiernego zdyspergowania/ rozpuszczenia. Przy temperaturze 60°C masę rozmieszcza się w formach (jak opisano w przykładzie 1). Masę można także odlać lub rozwałkować w arkusz, korzystnie 2,5 mm grubości. Wycina się owalne lub sześciokątne kawałki 2 o powierzchni 40 mm2 i nakłada na nieprzywierającą blachę piekarniczą większą niż kawałek, i przykrywa nieprzylegającą błoną zabezpieczającą. Tak utworzony plaster zamyka się w atmosferze obojętnego gazu, w kieszonkę utworzoną z foliowego laminatu termozgrzewalnego. Tak wytworzony produkt jest odpowiedni do leczenia pacjentów cierpiących z powodu migreny, reumatyzmu, epilepsji, stwardnienia rozsianego i innych rodzajów bólu neuropatycznego i pochodzenia nerwowego, gdzie konieczne jest uwalnianie leku przez okres godzin. Czas rozpadu dla tego preparatu jest większy niż 90 minut.
P r z y k ł a d 10
Produkt zapewniający szybkie uwalnianie składnika i dodatkowe uwalnianie składnika przez dłuższy czas, można wytworzyć przez wykonanie dawki kombinowanej. Stosując preparat opisany w przykładzie 8, odpowiednią ilością ogrzanej masy wypełnia się formę albo wylewa na błonę i pozostawia do stwardnienia. Następnie warstwę materiału jaki opisano w przykładzie 5 wylewa się na powierzchnię żelu opisanego w przykładzie 9. Potem kompozytowy żel opakowuje się jak opisano w tych przykładach. Zmiany proporcji masy w dwóch warstwach zapewniają modyfikację profilu kinetycznego wytworzonego przez jednostkę dawkowania.
W pewnych okolicznościach może być pożądane podanie dwóch leków w porządku zależnym od czasu. Może tak być gdy jeden lek z pary ma wpływ zabezpieczający na drugi. Przykład 10 opisuje preparat żelu kompozytowego typu opisanego we wcześniejszych przykładach. Preparat opisany w przykładzie 11 zapewnia CBD, będący przeciwutleniaczem, znanym z zabezpieczającego wpływu na THC, i udostępnia CBD do absorpcji przez śluzówkę policzkową/podjęzykową tuż przed THC. Kanabidiol jest zawarty w warstwie szybko uwalniającej, a THC jest rozpuszczany z warstwy opóźnionego uwalniania. Przykład 11 opisuje jednostkę dawkowania składającą się z dwóch warstw o różnej charakterystyce rozpuszczania.
P r z y k ł a d 11 (a) Monooleinian glicerylu 7 części
Lecytyna sojowa I części
Guma akacjowa 15 części
Tetrahydrokanabinol 10 części α-tokoferol 0,1 części
Ksylitol 5,1 części
Glicerol 3 części
Woda oczyszczona do wytworzenia 100 części
Sporządza się stopioną masę jak opisano w poprzednich przykładach i wylewa równe ilości do form albo w postaci arkusza.
(b) Monooleinian glicerylu 15 części
Lecytyna sojowa 10 części
Składnik A 20 części α-tokoferol 0,1 części
Kanabidiol 20 części
Gliceryna do wytworzenia 100 części
Masę wytwarza się jak opisano w przykładzie 2. Masę wylewa się jako drugą warstwę do formy zawierającej równą ilość preparatu (a). Faza rozdzielająca jest lekko stopiona i wiąże dwa składniki, dając zwarty produkt. Jeśli żel jest wylewany do formy wklęsłej, produkt ma powierzchnię płaską, która
PL 216 740 B1 po umieszczeniu w kontakcie ze śluzówką dysperguje najpierw, a więc uzyskuje się wymaganą sekwencję prezentacji składników do absorpcji.
Warstwę preparatu (b) można wylać na powierzchnię arkusza preparatu (a). Dwa preparaty zawierają koloidalne składniki o przeciwnym znaku, a w strefie fuzji wytwarzana jest dobra adhezja przez koacerwację. Następnie warstwę kompozytową tnie się z uzyskaniem kształtów odpowiednich do aplikacji na śluzówkę jamy ustnej. Produkt opakowuje się jak opisano w przykładzie 3 i zabezpiecza przed powietrzem i światłem.
P r z y k ł a d 12
Następujące przykłady ilustrują odmienne cechy preparatów przeznaczonych do stosowania w postaci sprayu na śluzówkę policzkową, sposób aplikacji i poziom we krwi wytworzony przez absorpcję policzkową, w porównaniu z podawaniem podjęzykowym.
Następujące przykłady obrazują preparaty płynne odpowiednie do podawania policzkowego. Sporządza się roztwór przez rozpuszczenie (w temperaturze nie przekraczającej 50°C), następujących składników (szczegóły ilościowe są wyrażone jako części wagowe):
a b c d e
Monostearynian glicerylu (samoemulgujący) 2 - 2 - 2
Monooleinian glicerylu (samoemuIgujący) 2 - 2 - 2
Kremofor RH40 20 30 30 20 30
CBME-G1 dający THC 5 10 - - -
CBME-G5 dający CBD - - 5 10 -
CBME-G1 i G5 dający THC i CBD - - - - 10każdy
α-Tokoferol 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Palmitynian askorbylu 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Etanol BP do wytworzenia 100 100 100 100 100
Ekstrakt lekowy na bazie konopi (CBME) jest ekstraktem konopi, który można sporządzić np.
przez perkolację ciekłym ditienkiem węgla, z usuwaniem balastu przez ochłodzenie stężonego roztworu etanolowego do temperatury -20°C i usunięcie wytrąconych obojętnych składników roślinnych przez filtrację albo wirowanie.
Produkt utworzony przez wymieszanie tych składników umieszcza się w ilościach 6 ml do szklanych fiolek i zamyka pompką. W użyciu, dawkę wyładowuje się przez przycisk rozbijający albo konwencjonalne rozwiązanie. Opatentowanymi urządzeniami, które są odpowiednie do tego celu, jest Typ VP7 produkowany przez Valois, lecz podobne rozwiązania są dostępne od innych wytwórców. Fiolka może być zamknięta w drugim opakowaniu, co pozwala na skierowanie sprayu na poszczególny obszar śluzówki policzka. Alternatywnie, można stosować opatentowany przycisk z przedłużaczem, do kierowania sprayu w korzystny obszar śluzówki policzka.
Każdy 1 ml produktu zawiera 50-100 mg Δ9-tetrahydrokanabinolu (THC) i/lub kanabidiolu (CBD). Każde uruchomienie pompy dostarcza spray, który można skierować na śluzówkę policzka. W powyższych preparatach wykorzystuje się CBME o znanej sile kanabinoli. CBME-G1 jest ekstraktem ze szczepu konopi o wysokiej wydajności THC, a CBME-G5 pochodzi z odmiany od wysokiej wydajności CBD. Dla fachowca będzie oczywiste, że oczyszczone kanabinole i ekstrakty zawierające kanabinole można wytwarzać jak opisano powyżej przez ilościowe wyregulowanie.
Choć roztwory CBME w samym etanolu można stosować jako spray, ilość kanabinolu, który można dostarczyć, jest ograniczona przez agresywny charakter czystego etanolu w wysokim stężeniu jako rozpuszczalnika. Ogranicza to ilość, jaką można aplikować na śluzówkę bez wywołania dyskomfortu U pacjenta. Gdy grupa pacjentów otrzymywała THC lub CBD w roztworze typu opisanego powyżej, skierowanie sprayu albo podjęzykowo albo na śluzówkę policzka opisywane było przez wszystkich pacjentów jako uczucie kłucia przy aplikacji pod język, lecz łagodny lub brak dyskomfortu gdy ten sam spray rozpryskiwano na śluzówkę policzka. Okazało się także niespodziewanie, że dodatek samoemulgującego pierwotnego środka powierzchniowo czynnego jako rozpuszczalnika pozwolił na wprowadzenie większej ilości kanabinolu do dawki jednostkowej. Rozpylenie małych ilości tego typu preparatu na śluzówce policzka nie stymulowało wyraźnego odruchu połykania. Zapewnia to dłuższy czas przebywania emulsji utworzonej in situ w kontakcie z powierzchnią policzka.
Preparaty podano grupie 13 pacjentów będących ludźmi tak, że otrzymali 4 mg THC, 4 mg CBD lub placebo (sam nośnik) w tabletce podjęzykowej, w podjęzykowym sprayu uzyskiwanego pod działaniem pompy lub dopoliczkowo.
PL 216 740 B1
Absorpcję [obszar po krzywą absorpcji (AUC)] kanabinolu i pierwotny metabolit określono w próbkach krwi pobranych po podaniu dawki. Następująca tablica 5 podaje je jako znormalizowane wartości średnie.
T a b l i c a 5
Analit w Droga podawania
osoczu PAS podjęzykowy AUC Tabletka podjęzykowa AUC Część ustna gardła AUC
THC 2158,1 1648,4 1575,0
11OH THC 3097,0 3560,5 2601,1
CBD 912,0 886,1 858,0
Wyniki te pokazują, że całkowita ilość kanabinolu absorbowanego drogą podjęzykową i policzkową (część ustna gardła) jest podobna, lecz występuje zasadnicza (około 25%) redukcja ilości metabolitu 11OH wykrytego po podaniu do części ustnej gardła (policzkowym). To odkrycie jest zgodne ze zmniejszonym przełykaniem (i późniejszym zmniejszonym metabolizmem wątrobowym) preparatu policzkowego.
Wiadomo, że metabolit 11-hydroksy-THC jest prawdopodobnie bardziej psychoaktywny niż związek wyjściowy. Jest zatem pożądane aby zminimalizować ilość tego metabolitu podczas podawania i jest to możliwe do uzyskania przy stosowaniu preparatu i metody aplikowania, które redukują ilość dawki policzkowej lub podjęzykowej, która jest przełykana. Okazuje się, że spray uzyskiwany pod działaniem pompy oferuje prosty środek redukujący ilość materiału, który ulega połknięciu i metabolizowaniu przez absorpcję z przewodu pokarmowego poniżej jamy ustnej.
P r z y k ł a d 13
Stosowanie dozownika z pompką umożliwia dozowanie określonych ilości żelu z wymaganą precyzją i powtarzalnością dla zastosowań farmaceutycznych. Sporządza się żel z następujących składników (części wagowe):
Karboksymetyloceluloza sodowa 2
Monostearynian glicerylu 10
Glicerol 10
CBME-G1 i G5 dające THC i CBD 5
Etanol 40
Kwas askorbinowy 0,1
Tokoferol 0,1
Woda do 100
Składniki niewodne stapia się w temperaturze nie wyższej niż 50°C do uzyskania równomiernej
zawiesiny. Następnie dodaje się wodę aby wytworzyć lepki żel o konsystencji śmietany, uważając aby nie wprowadzać powietrza podczas mieszania. Produkt umieszcza się w pojemnikach na gorąco i uszczelnia głowicą dozownika z pompką (typ 251/331) dostarczonego przez Valois. Głowica tego urządzenia wytwarza pasek żelu, a po zaprzestaniu naciskania, następuje wystarczające cofanie się żelu aby zapewnić, że cząstki żelu nie pozostają wyeksponowane. Można skierować pewną ilość żelu na dostępną powierzchnię policzka, do której przywiera. Po powrocie powierzchni policzka do swej normalnej pozycji, masa żelu absorbuje więcej wody z dostępnej śliny i udostępnia swój ładunek leku.
P r z y k ł a d 14
Doświadczenia pokazały wpływ różnych ilości samoemulgatora i proporcji ujemnie i dodatnio naładowanych środków poprawiających lepkość, na czas rozpuszczania/rozpadu w ustach.
Sporządzono stałe preparaty żelowe jakie opisano w przykładzie 1 i 2, rozpuszczając składniki przez ogrzanie w kuchence mikrofalowej do wytworzenia jednorodnej stopionej masy. Stopioną masę umieszczono przy użyciu pipety typu Gilson, bezpośrednio do recyklingowanych opakowań tabletek, które przemyto 70% alkoholem i wysuszono na powietrzu. Mierzono czas rozpadu w aparacie typu BP.
Efekty opisano poniżej:
Czas rozpadu zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy:
G001/A (i) G001/A (ii) G001 (iii)
Masa (mg) 586 807 2140
Tdis (m, s) 920 1230 2110
Zwiększenie zawartości emulgatora zwiększa Tdis:
G001A G001B % emulsji 10 20
PL 216 740 B1
Tdis 1345 8730
Zwiększenie zawartości żelatyny w żelu ma mały wpływ na Tdis
G001/A G001/B
Masa (mg) 1145 807
% żelatyny 14 25
Tdis 1345 1230
Dodatek wstępnie zżelowanej skrobi kukurydzianej (PGMS) zmniejsza Tdis:
G002/A (ii) G003
Masa (mg) 807 751
% żelatyny 0 2
Tdis 920 405
P r z y k ł a d 15 Hodowla leczniczych konopi
Rośliny hoduje się w postaci klonów ze skiełkowanych nasion, pod szkłem w temperaturze 25°C ± 1,5°C, przez 3 tygodnie w 24 świetle; utrzymuje to rośliny w stanie wegetacji. Kwitnienie indukuje się przez ekspozycję na 12 godzin światła dziennego przez 8-9 tygodni.
Nie stosuje się żadnych sztucznych pestycydów, herbicydów, insektycydów ani środków do odymiania. Rośliny hoduje się organicznie, z biologiczną kontrolą szkodników.
Zasadnicze etapy produkcji od dostępu do nasion do suszonych konopi lekarskich, są w skrócie następujące:
Dostęp do nasion i
Nasiona skiełkowane na G-Pharm (UK) i
Selekcja pod względem zawartości kanabinoli i żywotności i
Roślina macierzysta i
Ukorzenienie sadzonek
14-21 dni we wkładach torfowych
25°C, 24 godzinny dzień i
Ukorzenione sadzonki pikowane do 5 litrowych doniczek z zamówionym kompostem i
Ustalenie młodej sklonowanej rośliny 3 tygodnie, 24 godzinny dzień, temperatura 25°C i
Dolne gałązki usunięte, koniec 3 tygodnia Użyte do wytworzenia nowego pokolenia sadzonek i
Indukcja kwitnienia
Zmiana długości dnia na 12 godzinny aby indukować kwitnienie i
Tworzenie się kwiatów i dojrzewanie 8-9 tygodni w temperaturze 25°C i
Zbiór
90% kwiatów i liści zestarzało się i
Suszenie
W warunkach braku światła i
Konopie lekarskie
P r z y k ł a d 16 Określanie zawartości kanabinoli w roślinach i ekstraktach
Identyczność przez TLC
PL 216 740 B1
a) Materiały i metody
Sprzęt: Urządzenie do aplikacji zdolne do dostarczenia dokładnie kontrolowanej objętości roztworu, czyli I μ1 pipeta kapilarna albo strzykawka mikrolitrowa.
Zbiornik TLC z pokrywką
Dysza gorącego powietrza
Płytki TLC z żelem krzemionkowym G (SIL N-HR/UV254), 200 μm warstwa ze wskaźnikiem fluorescencyjnym na podłożu poliestrowym.
Zbiornik do zanurzania dla odczynnika uwidaczniającego.
Faza ruchoma: 80% eter naftowy 60:80/20% eter dietylowy.
Odczynnik uwidaczniający 0,1% ciężar/objętość wodnego roztworu Fast Blue B (100 mg w 100 ml wody dejonizowanej). Optymalną metodą jest skaning przy długości fali UV 254 i 365 nm.
b) Przygotowanie próbki
i) Surowiec zielarski
Około 200 mg drobno zmielonych, suszonych konopi odważa się do 10 ml kolby wolumetrycznej. Wykonać do objętości przy użyciu rozpuszczalnika ekstrakcyjnego metanol:chloroform (9:1).
Ekstrahować za pomocą ultradźwięków przez 15 minut. Zdekantować i stosować bezpośrednio do chromatografii.
ii) Ziołowy ekstrakt lekowy Około 50 mg ekstraktu odważa się do 25 ml kolby wolumetrycznej. Wykonać do objętości przy użyciu rozpuszczalnika metanolowego. Wytrząsać energicznie aby rozpuścić, a potem stosować bezpośrednio do chromatografii.
c) Standardy
0,1 mg/ml delta-9-THC w metanolu.
0,1 mg/ml CBD w metanolu.
Roztwory standardowe przechowuje się zamrożone w temperaturze -20°C między używaniem i stosuje się je do 12 miesięcy po początkowym wytworzeniu.
d) Roztwory testowe i metoda
Nakładać do punktów rozdzielonych minimum 10 mm.
i) albo 5 μl ekstraktu ziołowego albo 1 μl roztworu ekstraktu ziołowego, odpowiednio, ii) 10 μl 0,1 mg/ml delta-9-THC w metanolowym roztworze standardowym, iii) 10 μl 0,1 mg/ml CBD w metanolowym roztworze standardowym, wymywać płytkę TLC na dystansie 8 cm, następnie usunąć płytkę. Pozostawić rozpuszczalnik do odparowania z płytki, a potem powtórzyć wymywanie drugi raz (podwójne wywoływanie).
Płytkę zanurza się na krótko w odczynniku Fast Blue B do pojawienia się charakterystycznego czerwono/pomarańczowego koloru kanabinoli. Płytkę usuwa się i pozostawia do wyschnięcia w warunkach otoczenia, w ciemności.
Wykonuje się stały zapis albo przez reprodukcję obrazu na skanerze cyfrowym (korzystna opcja) albo przez notowanie pozycji plam i barwy na kalce kreślarskiej.
Test THC, THCA, CBD, CBDA i CBN za pomocą HPLC
a) Materiały i metody
Sprzęt: HPLC HP 1100 z detektorem w postaci diody szeregowej i autosamplerem. Sprzęt jest ustawiony i działa zgodnie z miejscowymi standardowymi procedurami operacyjnymi (SOPlab037)
Kolumna HPLC: Discovery CS, 5 μm, 15x0,46 cm plus kolumna wstępna Kingsorb ODS2, 5 μm
3x0,46 cm.
Faza ruchoma: Acetonitryl:metanol:0,25% wodny roztwór kwasu octowego (16:7:6 objętościowo)
Temperatura operacyjna kolumny; 25°C
Prędkość przepływu: 1,0 ml/minutę
Objętość wstrzyku: 10 μl
Czas przebiegu: 25 minut
Detekcja: Kanabinole obojętne i kwasowe 22 nm (szerokość prążka 16 nm). Długość fali odniesienia 400 nm/szerokość prążka 16 nm
Szczelina: 4 nm
Kanabinole kwasowe monitoruje się rutynowo przy 310 nm (szerokość prążka 16 nm) jedynie dla potwierdzenia jakościowego i celów identyfikacyjnych.
Wychwyt danych: HP Chemistation z programem wersji A7.01
PL 216 740 B1
b) Przygotowanie próbki
Około 40 mg ekstraktu lekarskiego na bazie konopi rozpuszcza się w 25 ml metanolu i ten roztwór rozcieńcza się do 1 do 10 w metanolu. To rozcieńczenie stosuje się do chromatografii.
0,5 ml roztworu do napełniania, zawartego w jednostce sprayu podjęzykowego z pompką, próbkuje się szklaną pipetą. Roztwór rozcieńcza się w 25 ml kolbie i dopełnia do znaczka metanolem. 200 μl tego roztworu rozcieńcza się 800 μl metanolu.
Próbki ziela albo żywicy sporządza się biorąc 100 mg próbkę i traktowanie 5 lub 10 ml mieszaniny metanol/chloroform (9/1 ciężar/objętość). Dyspersję poddaje się działaniu ultradźwięków w szczelnej rurce, przez 10 minut, pozostawia do ochłodzenia i równe ilości wiruje i odpowiednio rozcieńcza metanolem, przed chromatografią.
c) Standardy
Do tej metody stosuje się zewnętrzną standaryzację.
Wykonuje się rozcieńczenia standardów macierzystych THC, CBD i CBN w metanolu lub etanolu, z uzyskaniem końcowych standardów roboczych o przybliżonej dokładności 0,1 mg/ml. Standardy robocze przechowuje się w temperaturze -20°C i stosuje do 12 po sporządzeniu.
Wstrzyknięcie każdego standardu wykonuje się potrójnie przed wstrzyknięciem każdego roztworu testowego. W odpowiednich przedziałach czasowych podczas obróbki roztworów testowych wykonuje się powtarzane wstrzyknięcia standardów. Przy braku pewnych standardów CBDA i THCA, związki te analizuje się przy użyciu czynników odpowiedzi na standard odpowiednio CBD i THC.
Porządek wymywania został określony jako CBD, CBDA, CBN, THC i THCA. Przy użyciu tej metody wykrywa się inne kanabinole i można je identyfikować i określać według potrzeby.
d) Roztwory testowe
Wykonuje się rozcieńczone roztwory testowe w metanolu i powinny zawierać anality w liniowym zakresie roboczym wynoszącym 0,02-0,2 mg/ml.
e) Kryteria akceptacji dla chromatografii:
Do wyników każdej sekwencji zastosowano następujące kryteria akceptacji, ponieważ miały one miejsce w odpowiedniej rozdzielczości wszystkich analitów (włączając dwa anality o najbliższym wymywaniu CBD i CBDA)
i) Okienka czasu retencji dla każdego analitu:
CBD 5,4-5,9 minuty
CBN 7,9-8,7 minuty
THC 9,6-10,6 minuty ii) Kształt piku (czynnik symetrii według metody BP)
CBD < 1,30
CBN < 1,25
THC <1,35 iii) Opracowano liczne modyfikacje metody standardowej, aby poradzić sobie z tym próbkami, które zawierają późno wymywające piki zanieczyszczeń, np. metoda CBDA2 wydłuża czas przebiegu do 50 minut. Wszystkie roztwory powinny być klarowane przez wirowanie przed przeniesieniem do fiolek autosampiera uszczelnionych uszczelką powleczoną teflonem oraz kapslem.
iv) Kolumna wstępna jest krytyczna dla jakości chromatografii i powinna być zmieniana gdy ciśnienie wsteczne wzrośnie powyżej 71 barów i/lub kryteria akceptacji odnoszące się do czasu retencji i rozdzielczości wypadną poza określone granice.
f) Obróbka danych
Kanabinole można podzielić na obojętne i kwaśne; identyfikacji jakościowej można dokonać stosując tryb DAD o podwójnej długości fali. Kanabinole kwaśne absorbują silnie w regionie 220 nm-310 nm. Kanabinole obojętne absorbują silnie jedynie w regionie 220 nm.
Rutynowo do analizy ilościowej wykorzystuje się tylko dane zapisane przy 220 nm.
DAD można także ustawić na wychwyt skanów widmowych każdego piku, które można potem przechowywać w bibliotece widm I użyć do celów identyfikacji.
Obróbka danych dla analiz ilościowych wykorzystuje program do obróbki zbiorczej na Chemstation Hewlett Packard.
a) Chromatogramy próbek
Chromatogramy próbek HPLC dla ziołowych ekstraktów lekowych THC i CBD są dostarczone w załączonych rycinach.
PL 216 740 B1
P r z y k ł a d 17 Sporządzanie ziołowego ekstraktu lekowego
Schemat ukazujący proces wytwarzania ekstraktu z odmian chemicznych o wysokiej zawartości THC i wysokiej zawartości CBD, jest podany poniżej:
Konopie lekarskie (wysoka zawartość THC albo wysoka zawartość CBD) i
Pocięcie głównie na 2-3 ram i
Ogrzewanie w temperaturze 100-150°C przez czas wystarczający do dekarboksylacji formy kwaśnej kanabinoli z utworzeniem kanabinoli obojętnych i
Ekstrakcja określoną objętością ciekłego ditlenku węgla przez 6 do 8 godzin i
Usunięcie CO2 przez odprowadzenie ciśnienia aby odzyskać surowy ekstrakt i „Zimowanie”-rozpuszczanie surowego ekstraktu w etanolu Ph.Eur., następnie chłodzenie roztworu (-20°C/48 godzin) aby wytrącić niepożądane woski) i
Usuwanie niepożądanego materiału woskowego przez filtrację na zimno i
Usuwanie etanolu z przesączu przez odparowanie z cienkiej warstwy pod zmniejszonym ciśnieniem
P r z y k ł a d 18
Konopie o wysokiej zawartości THC hodowano pod szkłem W średniej temperaturze 21±2°C, RH 50-60%. Ziele zebrano i wysuszono w temperaturze otoczenia, przy RH wynoszącej 40-45%, w ciemności. Po wysuszeniu, liść i główki kwiatów oderwano od łodygi i tę suchą biomasę przytaczano jako „konopie lekarskie”.
Konopie lekarskie zredukowano do grubego proszku (cząstki przechodzą przez sito o rozmiarze 3 mm) i zapakowano do komory Supercritical Fluid Extractor. Gęstość upakowania wynosiła 0,3 i przez masę przepuszczono ciekły ditlenek węgla pod ciśnieniem 600 barów, w temperaturze 35°C. Ekstrakcję nadkrytyczną prowadzono przez 4 godziny i ekstrakt odzyskano przez etapową dekompresję do naczynia zbiorczego. Otrzymany zielono-brązowy oleisty, żywiczny ekstrakt dodatkowo oczyszczono. Po rozpuszczeniu w etanolu BP (2 części) i poddaniu temperaturze wynoszącej -20°C przez 24 godziny, odrzucono złogi (zawierające materiał woskowy rozpuszczalny w tłuszczu) i usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Uzyskany ekstrakt jest delikatnym ekstraktem, który zawiera około 60% THC i około 6% innych kanabinoli, z których 1-2% to kanabidiol, a pozostałość to pomniejsze kanabionole włączając kanabinol. Wydajność ilościowa wynosiła 9% wagowych na podstawie ciężaru suchych konopi lekarskich.
Odmianę chemiczną o wysokiej zawartości CBD traktowano podobnie i uzyskano ekstrakt zawierający około 60% CBD i do 4% tetrahydrokanabinolu w całkowitej ilości innych kanabinoli wynoszącej 6%. Wykonano ekstrakty przy użyciu odmian chemicznych THCV i CBDV, stosując ogólną metodę opisaną powyżej.
Fachowiec pozna, że do wytworzenia ekstraktów w warunkach nadkrytycznych i podkrytycznych można stosować inne kombinacje temperatury i ciśnienia (w zakresie +10°C do 35°C i 60-600 barów).
P r z y k ł a d 19
Konopie uliczne (marihuana) hodowane w Stanach Zjednoczonych i na Karaibach, zwykle mają wysoki udział procentowy całkowitych kanabinoli w postaci THC; europejskie (zwykle opisywane jako konopie „marokańskie”) zawiera w przybliżeniu równe ilości THC i CBD. Mogą z tego wynikać sprzeczne doniesienia dotyczące skuteczności konopi w niektórych badaniach klinicznych. Zgłaszający dokonał wprowadzenia dokładności przy wytarzaniu określonych stosunków kanabinoli, na dwa sposoby: stosując mieszaniny określonych ekstraktów, a także wytwarzając ekstrakty z pojedynczej odmiany chemicznej, która daje odpowiedni stosunek kanabinoli. Odmiany chemiczne, które wyrażają swą zawartość kanabinoli jako w większości jeden związek, wykorzystano do wytworzenia preparatów
PL 216 740 B1 według wynalazku, lecz treść patentu można stosować do kanabinoli produkowanych syntetycznie albo kanabinoli otrzymanych przez oczyszczenie konopi.
Pewne odmiany chemiczne wyrażają stosunek THCV/CBDV wynoszący w przybliżeniu 50:50. Jest zatem wygodne stosowanie ekstraktu z pojedynczej rośliny, zapewniającej stosunek kanabinoli. Gdy rośliny są hodowane z sadzonek, genotyp jest trwały i stosunek kanabinoli jest stały. Całkowita wydajność może się zmieniać, lecz jest to wpisane w ilość ekstraktu użytego do zapewnienia określonej ilości kanabinolu. Wykonano preparat, który jest szczególnie odpowiedni do leczenia stwardnienia rozsianego, o następującym składzie:
Ekstrakt CBME odmiany chemicznej G10 dający
5a 5b 5c
THCV 0,1 2,5 10 części
CBDV 0,1 2,5 10 części
Laktoza suszona rozpyłowo: 60 60 50 części
Dekstrany 37,7 21,5 16,5 części
Lecytyna 1 10 10 części
α-tokoferol 0,1 2,5 2,5 części
Stearynian magnezu 1 1 1 część
Ekstrakt CBME-G10 rozpuszcza się w 5 częściach etanolu i ten roztwór stosuje się do masy innych składników. Masę przeciska się przez sito i granulki suszy w niskiej temperaturze. Po wysuszeniu granulki oprusza się stearynianem magnezu i prasuje do 1,5 Newtona uzyskując tabletki odpowiednie do podawania podjęzykowego pacjentom ze stwardnieniem rozsianym, urazem rdzenia kręgowego, neuropatią obwodową lub innym bólem pochodzenia nerwowego.
P r z y k ł a d 20
Aby wytworzyć kanabidiol dostępny przed THC, opracowano postać dawkowania o wielu warstwach. W tym przykładzie , THC otrzymany albo ze źródeł syntetycznych albo naturalnych, jest zawarty w rdzeniu. CBD otrzymany ze źródła naturalnego, takiego jak ekstrakt z odmiany chemicznej konopi albo z materiału syntetycznego, występuje w otoczce zewnętrznej, która rozpuszcza się najpierw, a za nią THC.
Sporządza się dwuwarstwową tabletkę z następujących składników:
Rdzeń wewnętrzny:
CBME-G1 zapewniający THC 2 części
Laktoza do bezpośredniej kompresji 66,9 części
Skrobia wstępnie zżelowana 30 części α-tokoferol 0,1 część
Stearynian magnezu 1 część
CBME rozpuszczono w wystarczającej ilości etanolu aby całość rozprowad zić na inne suche składniki. Proszek pozostawiono do wyschnięcia w temperaturze pokojowej i dokładnie wymieszano. Dodano stearynian magnezu i tabletki sprasowano do twardości 6 Newtonów. Rdzenie te można prasować dognie w tabletkarce z 7 mm dwuwklęsłymi stemplami. Po przetestowaniu w aparacie do rozbijania typu BP, czas rozpadu tych tabletek rdzeniowych wynosił 5-10 minut.
Warstwa zewnętrzna:
Wykonano warstwę zewnętrzną tabletek, z następujących składników:
CBME-G5 8 części
Monostearynian glicerylu 5 części
Lecytyna 5 części
Laktoza do bezpośredniej kompresji 55 części
Skrobia wstępnie zżelowana 26,7 części α-tokoferol 0,2 części
Olejek mięty pieprzowej 0,1 części
Do rozpuszczenia ekstraktu CBME użyto wystarczającej ilości etanolu BP, następnie rozprowadzono na innych suchych składnikach. Etanol pozostawiono do odparowania w temperaturze pokojowej i suche granulki wymieszano dokładnie, a tabletkowanie zaplanowano tak, że połowę ładunku dostarczono do 9 mm stempla stołowego. Ładunek prasuje się lekko (0,25 Newtona) do każdego stempla dodaje się rdzeń jaki opisano powyżej i do stempla dodaje pozostałość granulek tabletki. Tabletki prasuje się do twardości 1,5 Newtona.
PL 216 740 B1
Tak wytworzone tabletki mają miękką powłokę zewnętrzną, którą prasuje się tak aby była wystarczająco twarda do wytrzymania ograniczonych manipulacji, i pakuje się je indywidualnie w pęcherzowe opakowania w celu zredukowania ocierania się o siebie. Po umieszczeniu tabletki po językiem, miękki rdzeń zewnętrzny szybko rozpada się i tworzy lekko galaretowatą masę, która zawiera CBD. Rozpad tej powłoki po przetestowaniu w aparacie do rozkładania model BP, wynosi 1-4 minuty. Twardszy rdzeń zawierający THC rozpuszcza się później i zawiera THC do absorpcji po prezentacji CBD śluzówce podjęzykowej lub policzkowej. Stosując tabletkę dwuwarstwową jest w ten sposób możliwa optymalizacja kolejności prezentacji kanabinoli. CBD zaabsorbowany najpierw, posiada aktywność przeciwutleniającą in vitro oraz in vivo, która jest korzystna przy wzmacnianiu stabilności THC i wspomagania jego absorpcji. Ponieważ składnik CBD ekstraktu użyty do uzupełnienia składnika THC zawiera stosunkowo małe ilości CBD, który działałby jako przeciwutleniacz, wprowadza się dodatkowo tokoferol działający jako chemiczny przeciwutleniacz. Tak wytworzone tabletki są użyteczne przy leczeniu stwardnienia rozsianego i innych bóli pochodzenia nerwowego.
Taka sama mieszanka tabletki, po sprasowaniu do twardości 6 Newtonów, jest użyteczna w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób zapalnych jelit, przy podawaniu w postaci preparatu doustnego przeznaczonego do połykania.
Niespodziewanie, choć donosi się, że konopie stymulują apetyt, wykazano w bezpośrednim doświadczeniu, że ekstrakty o wysokiej zawartości CBD zmniejszają pobieranie pokarmu i przyrost wagi u myszy. Preparat o wysokiej zawartości CBD jest zatem użyteczny jako środek do zmniejszania apetytu u ludzi.
P r z y k ł a d 21
Konkretna odmiana chemiczna (oznaczona G9) wytwarza dwa podstawowe kanabinole, THCV:THC w stosunku 85:15. Ta odmiana chemiczna wytwarza stosunkowo małą ilość CBD i stanowi przykład ekstremalnego stosunku THC:CBD. THCV wywołuje szybszy efekt przeciwbólowy niż THC, przy zmniejszeniu potencjalnego „kaca”. Preparat farmaceutyczny wytworzony z tego ekstraktu jest zatem pożądany do leczenia bólu opornego wobec opioidów, gdzie wymagane jest szybkie działanie. Preparat sprayu podjęzykowego ma następujący skład:
Ekstrakt CBME-G9 dostarczający THCV 85 części
THC 15 części
Kremofor RH40 300 części α-tokoferol 1 część
Etanol BP do wytworzenia 1000 części
Składniki rozpuszcza się w etanolu i umieszcza w ilości 10 ml w szklanej fiolce, zamkniętej przyciskiem rozbijającym pompki. Każdy 1 ml produktu zawiera 100 mg kanabinolu, a każde uruchomienie pompki dostarcza 100 μl drobnego sprayu, który jest kierowany na obszar śluzówki pod językiem.
Preparat ten stosuje się jako część leczenia pacjentów cierpiących z powodu migreny, bólu nowotworowego i stwardnienia rozsianego.
P r z y k ł a d 22
Wykonuje się preparat jaki opisano w poprzednim przykładzie, podstawiając CBME-G5 (wysoka zawartość CBD). Ten spray można stosować do przygotowania pacjentów przez podanie dawki CBD 5-10 minut przed podaniem preparatu o wysokiej zawartości THC/THCV.
Dostępne są opatentowane urządzenia dwuprzedziałowe/z podwójnymi przyciskami, a kompozytowe opakowanie zawiera roztwór jaki opisano w tym i poprzednim przykładzie. Dostępność dwóch roztworów podjęzykowych w wygodnym opakowaniu pozwala pacjentowi dokładnie odmierzyć każdy składnik aby zoptymalizować wymagany efekt terapeutyczny.
Wpływ przeciwutleniający CBD in vitro jest przedstawiony przez następujące poziomy testów po przechowywaniu w temperaturze 5±3°C. Dane są przytoczone jako procent początkowej wartości testu.
T a b l i c a 6:
Dane stabilności dla wysokiej zawartości THC i wysokiej zawartości CBD oraz CBD/THC o równym stosunku, spray z pompą (PAS) i tabletki podjęzykowe.
Preparat Wartość testu po upływie czasu miesiące (zakres) 6 miesięcy (zakres)
PASS THC CBD THC CBD
Wysokie THC 98,2 95,6 (95,6-100,4) (93,7-98,5)
PL 216 740 B1
Wysokie CBD
Równy stosunek 99,5 THC:CBD (98,1-101,5)
100,6 (99,7-101,6)
101,2
100,4
Wysokie THC (2 mg)
Wysokie CBD (2 mg)
Równy stosunek
1,5) (100,3-102,0) (99,3-102,8) (193,5-106,5) Tabletki podjęzykowe przechowywane w temperaturze 5°C 98,4
99,0
95,5
99,0
101,0 (98,3-103,6)
104,5
Z powyższej tablicy wynika wyraźnie, że CBD w tym preparacie ma dobrą stabilność, podczas gdy THC jest mniej stabilny. Preparat zawierający zarówno CBD i THC w stężeniach, które są interesujące pod względem terapeutycznym, okazuje się mieć działanie zabezpieczające i wzmacnia stabilność produktów o równym stosunku sprayu i tabletki.
P r z y k ł a d 23
Wiadomo, że kanabinole są użyteczne w leczeniu zapalnej choroby jelit. Jednak ilość kanabinolu osiągająca jelito grube (krętnica i okrężnica) jest nieznana. Do miejscowego aplikowania do chorego jelita odpowiednie są irygacje. Następujący preparat jest na bazie pienistej irygacji i zapewnia szeroki stosunek kombinacji kanabinoli do stosowania miejscowego.
CBME-G1 dostarczający THC 4 mg
CBME-G5 dostarczające CBD 20 mg
Dokuzan sodowy (Docusate sodium) 100 mg
Monostearynian glicerolu 2,5 mg
Karboksymetyloceluloza 250 mg
Woda 250 ml
Ekstrakty BME rozpuszcza się w składnikach i miesza w porządku wskazanym powyżej. Ilość 50 ml umieszcza się w ściśliwym plastikowym pojemniku połączonym dyszą irygatora o pojemności 150 ml z końcową bańką. Przed użyciem, pojemnik wstrząsa się energicznie aby wytworzyć pianę. Pianę wstrzykuje się przez dyszę i pewna ilość wytworzonej piany przemieszcza się zwykle 1-2 metry w głąb jelita grubego. Piana jest ściśliwa i wywołuje minimalny m dyskomfort u pacjenta, w porównaniu z irygacjami nieściśliwymi. Metodę leczenia można połączyć ze steroidami podawanymi albo układowo albo w postaci irygacji, do leczenie choroby zapalnej jelita.
P r z y k ł a d 24
Produkt jaki opisano w przykładzie 10, po umieszczeniu w dole szczękowym uwalnia składnik do śluzówki policzka, lecz także do śliny obecnej w ustach. Otoczenie wypukłej powierzchni żelu materiałem, który jest mniej rozpuszczalny niż substancja żelu, zredukuje ilość składnika utraconego do śliny, a przez to zwiększy stężenie stykające się ze śluzówką policzka. Preparaty jakie opisano w przykładzie 10 można dodatkowo modyfikować w celu zapewniania żelu, w którym otoczka na powierzchni wypukłej (bliższej albo skierowanej do wewnątrz powierzchni zewnętrznej) żelu, tworzy integralną część produktu. Dodana warstwa opóźnia rozpuszczanie żelu i dla wygody jest przytaczana jako warstwa nierozpuszczalna w wodzie (WIL). WIL jest żelem termoutwardzalnym, który umieszcza się w formie w temperaturze między 50-80°C. Następnie wciąż na ciepło, preparaty opisane w przykładzie 10 lub 11 umieszcza się w sposób I w kolejności opisanej w niniejszym. Umieszczenie stopionej masy gdy WIL jest wciąż stopiona, powoduje, że rozprowadzenie WIL wokół wklęsłej m formy i daje warstwę, która znajduje się po wypukłej stronie umieszczanego, formowanego żelu.
Po przetestowaniu w metodzie opisanej w przykładzie 4, dalsza część żelu rozpuszcza się pozostawiając WIL nierozpuszczoną.
WIL można utworzyć z następującej kompozycji, w której stężenie gumy akacjowej z przykładu 11 jest większa, co daje sztywniejszy, strukturalny składnik żelowy.
Monooleinian glicerylu 5 części
Lecytyna sojowa 5 części
Guma akacjowa 30 części
Tetrahydrokanabinol 10 części α-Tokoferol 0,1 części
Zylitol 3 części
PL 216 740 B1
Glicerol 3 części
Woda oczyszczona do wytworzenia 100 części
Składniki miesza się jak opisano w przykładzie 11 i ogrzewa do rozpuszczenia. Równe ilości umieszcza się w formach albo w postaci arkusza.
Podobieństwo preparatu w WIL z warstwą opisaną w przykładzie 11 daje delikatny stopień wymieszania w warstwie międzyfazowej, a związanie składników daje zwarty produkt.
Rodzaj kanabinolu i udział procentowy kanabinolu, które są opisane w innych przykładach, można wprowadzić do produktu wielowarstwowego jak opisano w tym przykładzie.
P r z y k ł a d 25
Warstwę nierozpuszczalną w wodzie można także wytworzyć na żelach, np. przez rozpryskanie 5% roztworu etylocelulozy w etanolu na wewnętrzną powierzchnię formy przed wprowadzeniem pierwszego składnika opisanego w przykładzie 10. Roztwór alkoholowy rozpryskuje się przez maskę, co zabezpiecza powierzchnię formy, jeśli w zamierzeniu ma posiadać przylegającą warstwę błony uszczelniającej. Rozpuszczalnik pozostawia się do odparowania przed wprowadzeniem żelu jaki opisano w przykładzie 10. Ta procedura ma dodatkową korzyść, jeśli trzeba, zredukowania biozanieczyszczeń na wewnętrznej powierzchni formy. Gdy „kompozycję wprowadza się do formy przylega ona silnie do etylocelulozy i tworzy warstwę nierozpuszczalną dla wody. Jeśli lek jest wytwarzany przez wylanie warstw materiału na płaskiej powierzchni, rozpryskuje się 5% roztwór etylocelulozy na powierzchni. Po odparowaniu rozpuszczalnika, tworzy się na niej kompozytowa warstwa jaką opisano w przykładzie 10.
Odniesienia
Adams M.D. i inni, (1977)
A Cannabinoid with Cardiovascular Activity but no Overt Behaviorai effects Experientia, 33, 1204-1205
Burstein S i Raz A. (1972)
Inhibition of prostaglandin E2 biosynthesis by D1-tetrahydrokannabinol. Prostaglandins 2: 369-375.
Wydawca Brown D.T, 207 Cannabis „The Genus Cannabis”
Carlini E.A., Leiter J.R., Tannhauser M i Berardi A.C. (1973) Cannabidiol and cannabis sativa Extract Protect Mice and Rats against Convulsive agents J.Pharm.Pharmacol. 25, 664-665
Davis K H Jr, McDaniel i A Jr i inni Some Smoking Characteristics of Marijuana Cigarettes.
The Cannabinoids: Chemica, Pharmacologic and Therapeutic Aspects
Academia Press, Inc. (1984)
De Meijer E.P.M I Keizer L.C.P. (1996)
Patterns of diversity In Cannabis. Genetic Resources and Crop evolution, 43, 41-52
Guy G.W, Whittle BA i Grey MJ
Dose disposing Apparatus
Zgłoszenie patentowe nr GB 25809.5, 20 październik 2000 Guy G.W, Whittle BA i Grey MJ Secure dispesing Apparatus
Zgłoszenie patentowe nr GB 25811.1, 20 październik 2000
Hampson A.J., Grimaldi M., Axelrod J. i Wink D. (1998)
Cannabidiol and (-) 9-Tetrahydrocannabinol are
Neuroprotective Antioxidants
Proc.Nat. Acad. Sci. 95, 8268-8273
Hardy i inni
Respiratory Medicine (1993) 87:461-465
House of Lords Science and Technology Sub Committee report
The Development of Prescription Cannabis-Based Medicines (styczeń 2001)
Domowy raport GPA 002/000159
CBD Primary Screening Program (2000)
Iversen L.L.
The Science of Marijuana, Oxford University Press, 48-49 (2000)
Mechoulam R. wydawca
Cannabinoids as Therapeutic Agents, CRC Press, Boca Raton, FL, Nowy Jork (1976)
Merck Index, 12-te wydanie (1996) #1792
Merck's Manual (19899), część I, strona 26.
Pate D. Zgłoszenie patentowe nr US 08/919317, 28 sierpnia 1997
Pertwee R.G. (1998)
PL 216 740 B1
Advances In Cannabinoid Receptor Pharmacology in Cannabis The Genus Cannabis (wydawca Brown D.T.) Harwood Publishers, 125-174
Petro D.J. (1980)
Marijuana as a Therapeutic Agent for Muscle Spasm or Spasticity
Psychosomatics 21 (1), 81-85
Price MAP i Notcutt W G Cannabis in Pain Relief
W Cannabis: The Genus Cannabis (wydawca Brown D.T.) Harwood Publishers, 223-246 Raman A. The Cannabis Plant: Cultivation and Processing for Use W Cannabis:the genus Cannabis, 29-54, wydawca Brown D T Ram i Sett (1982) Zeischift fur pflanzenphysiologie, 107(1), 85-89 Samuelsson G
Drugs of Natural Origin 155-160 Swedish Pharmaceutical Press, Sztokholm, Szwecja.
Smiley K.A., Karber R. i Turkanis S.A. (1976) effect of Cannabinoids on the Perfussed Rat Heart Res.Comm.Chem. Pathol.Pharmacol, 14 659-673
Tashkin DP, Shapiro B J i Frank I M
Acute pulmonary and physiological effects of smoked marijuana and oral delta-9-THC In healthy young men N Engl J Med, 289, 336-341
Touitou E
Opis patentowy nr US 5 540 934 (30 Iipca 1996)
Touitou E, Fabin B, Danny S i Almog S Transdermal Delivery of Tetrahydrocannabinol Int. J. of Pharmaceutics (1988) 43: 9-15 Whittle B A i Guy G W
Formulations for sublingual delivery
Zgłoszenie patentowe nr GB 103638.3, 14 luty 2001
Zuardi A.W i Guimares F.S. (1991)
Cannabidiol as an Anxiolytic and Antipsychotic w Cannabis:
The Medicine Plant McFarland & Co, Londyn: 133-141

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat w postaci płynnego sprayu uzyskiwanego w wyniku działania pompki, niebędącego aerozolem napędzanym przez gaz, do podawania policzkowego, znamienny tym, że zawiera roztwory lub zdatne do emulgacji preparaty zawierające co najmniej 1 mg kanabinoli na 0,1 ml preparatu w postaci płynnego sprayu, rozpuszczalnik i rozpuszczalnik równoległy, przy czym kanabinolami są tetrahydrokanabinol (THC) i kanabidiol (CBD) we wcześniej określonym stosunku wagowym, rozpuszczalnikiem jest etanol, rozpuszczalnikiem równoległym jest glikol propylenowy lub glicerol, lub rozpuszczalnik równoległy działa jako wzmacniacz rozpuszczalności i jest nim polioksyetylenowa pochodna oleju z rącznika, a preparat w postaci płynnego sprayu jest wyładowywany przez przycisk rozbijający i dostarczany przez dyszę tak, że przeciętna średnica aerodynamiczna wytwarzanych cząstek wynosi między 15 i 45 mikronów.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem równoległym jest glikol propylenowy i stosunek etanol:glikol propylenowy wynosi od 4:1 do 1:4.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek THC:CBD jest większy od 95:5.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek THC:CBD wynosi w przybliżeniu 50:50.
  5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek THC:CBD jest mniejszy od 25:75.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek THC:CBD jest mniejszy od 5:95.
  7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat farmaceutyczny jest zasadniczo pozbawiony kanabinołi innych niż CBD i THC.
  8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wspomniany CBD i THC występują w postaci zasadniczo czystej.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że preparat farmaceutyczny dodatkowo obejmuje jeden lub więcej innych kanabinoli.
    PL 216 740 B1
  10. 10. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jednym lub więcej innych kanabinoli jest tetrahydrokanabinowaryna (THCV) i/lub kanabidiowaryna (CBDV).
  11. 11. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że CBD i THC pochodzą z co najmniej jednego ekstraktu z co najmniej jednej rośliny Cannabis, przy czym wymieniony co najmniej jeden ekstrakt obejmuje wszystkie kanabinole naturalnie występujące w wymienionej roślinie.
  12. 12. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że wymieniony ekstrakt wytwarza się przez nadkrytyczną albo podkrytyczna ekstrakcję fluidalną suszonej rośliny Cannabis.
  13. 13. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że każdy ekstrakt pochodzi z konkretnej odmiany chemicznej.
  14. 14. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że roślina Cannabis jest wybrana spośród Cannabis sativa. Cannabis indica, krzyżówek genetycznych między nimi, krzyżówek własnych albo ich hybryd.
  15. 15. Preparat według zastrz. 14, znamienny tym, że rośliną Cannabis jest Cannabis sativa, podgatunek indica i jest wybrana spośród odmiany indica i odmiany kafiristanica.
  16. 16. Preparat według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera ekstrakty spośród dwóch lub więcej różnych odmian Cannabis.
  17. 17. Preparat według zastrz. 11, znamienny tym, że preparat farmaceutyczny jest botanicznym produktem lekowym wytworzonym z botanicznej substancji lekowej.
  18. 18. Preparat według zastrz. 17, znamienny tym, że botaniczna substancja lekowa ma profil HPLC, w którym THC, CBD i CBN mają czas retencji wynoszący 9,6-10,6 minut, 5,4-5,9 minut i 7,9-8,7 minut odpowiednio.
PL364177A 2001-02-14 2002-02-14 Preparat w postaci płynnego sprayu PL216740B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0103638A GB0103638D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Pharmaceutical formulations
GB0111597A GB2377633A (en) 2001-05-11 2001-05-11 Pharmaceutical compositions comprising the cannabinoids THC and CBD
GB0121715A GB2381194A (en) 2001-09-07 2001-09-07 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364177A1 PL364177A1 (pl) 2004-12-13
PL216740B1 true PL216740B1 (pl) 2014-05-30

Family

ID=34437574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364177A PL216740B1 (pl) 2001-02-14 2002-02-14 Preparat w postaci płynnego sprayu

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL216740B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL364177A1 (pl) 2004-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002231970B2 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulations
US10004684B2 (en) Pharmaceutical formulations
US7025992B2 (en) Pharmaceutical formulations
US10807777B2 (en) Pharmaceutical formulation
US9029423B2 (en) Pharmaceutical formulation
AU2002231970A1 (en) Mucoadhesive pharmaceutical formulations
AU2009202434B2 (en) Cannabinoid liquid formulations for mucosal administration
US20180042842A1 (en) Pharmaceutical formulations
GB2381194A (en) Pharmaceutical formulations
GB2380129A (en) Self-emulsifying pharmaceutical compositions
CN1886117B (zh) 药物制剂
ZA200501228B (en) Cannabinoid liquid formulations of mucosal administration
CA2533400C (en) Cannabinoids pharmaceutical formulations
PL216740B1 (pl) Preparat w postaci płynnego sprayu
TWI222882B (en) Pharmaceutical formulations
HK1056509B (en) Liquid spray formulations for buccal delivery of cannabinoids

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification