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KR100803796B1 - 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체 - Google Patents

세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체 Download PDF

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KR100803796B1
KR100803796B1 KR1020057024147A KR20057024147A KR100803796B1 KR 100803796 B1 KR100803796 B1 KR 100803796B1 KR 1020057024147 A KR1020057024147 A KR 1020057024147A KR 20057024147 A KR20057024147 A KR 20057024147A KR 100803796 B1 KR100803796 B1 KR 100803796B1
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알란 스토비
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마크 데이비드 앤드류스
알랜 다니엘 브라운
마크 이안 란스돌
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007022155343-pct00070
상기 식 중, R1은 H이고;
R2는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 아릴, het, 아릴-C1- 4알킬 또는 het-C1-4알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 het 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
X는 S 또는 O이고;
Y는 H, C1-6알킬, 아릴, het, 아릴-C1-4알킬 또는 het-C1-4알킬이고;
n은 1 또는 2이나, 단, n이 1인 경우, m은 0 또는 1이고, n이 2인 경우, m은 0이며, 여기서, m이 0인 경우, *은 키랄 중심을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 모두로서의 활성을 나타내고, 따라서 다양한 치료 분야, 예를 들어 요실금에 유용하다.
Ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 요실금

Description

세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의 Ｎ-피롤리딘-3-일-아미드 유도체 {N-PYRROLIDIN-3-YL-AMIDE DERIVATIVES AS SEROTONIN AND NORADRENALINE RE-UPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 모노 아민의 재흡수를 억제하는 신규 아미드 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 힘유하는 제약 조성물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 모두로서의 활성을 나타내고, 따라서 다양한 치료 분야에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애; 보다 구체적으로 세로토닌 또는 노르아드레날린 재흡수의 억제가 관련된 장애; 및 특히 세로토닌 및 노르아드레날린 둘다의 억제가 관련된 요실금과 같은 장애의 치료에 사용된다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체를 제공한다
Figure 112005073626182-pct00001
상기 식 중,
R1은 H, C1-6알킬, -C(X)Y, C3-8시클로알킬, 아릴, het, 아릴-C1-4알킬 또는 het-C1-4알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 het 기는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
R2는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 아릴, het, 아릴-C1-4알킬 또는 het-C1-4알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 또는 het 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
X는 S 또는 O이고;
Y는 H, C1-6알킬, 아릴, het, 아릴-C1-4알킬 또는 het-C1-4알킬이고;
n은 1 또는 2이나, 단, n이 1인 경우, m은 0 또는 1이고, n이 2인 경우, m은 0이며, 여기서, m이 0인 경우, *은 키랄 중심을 나타내고;
아릴은 페닐, 나프틸, 안트라실 또는 페난트릴이고;
헤테로아릴은 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유한 방향족 5- 또는 6-원의 헤테로사이클이고, 임의로는 아릴 기와 융합되고;
het는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유한 방향족 또는 비방향족 4-, 5- 또는 6-원의 헤테로사이클이고, 임의로는 5- 또는 6-원의 카르보시클릭 기 또는 하나 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유한 제2의 4-, 5- 또는 6-원의 헤테로사이클에 융합된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 H이고, R2, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, m은 0이고, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다. m이 0인 경우, *은 R 또는 S 거울상 이성질체성 배열을 나타낸다. 이에 따라, 추가 실시양태에서, m이 0인 경우, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, *은 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R1, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R2은 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4 알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의 치환되는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이다. 추가 실시양태에서, 상기 치환기는 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 CF3으로부터 선택될 수 있다. 임의로는, 상기 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐 기는 할로, OH 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 치환될 수 있다. 추가 실시양태에서, R2는 페닐이고 클로로, 플루오로, OH 및 C1-4알킬로부터 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 또다른 추가 실시양태에서, R2는 디클로로페닐이다.
추가 실시양태에서, R1, R2 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R3은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알킬-C1-6알킬이다. 추가 실시양태에서, R3은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이다.
본 발명의 추가 실시양태에서는, 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체가 제공된다.
Figure 112005073626182-pct00002
상기 식 중,
R4는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의 치환되는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
R5는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 아릴 또는 아릴-C1-4알킬이며, 여기서 상기 시클로알킬 및 아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되는 것이고;
m은 0 또는 1이며, 여기서 m이 0인 경우, *은 R 또는 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R4는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다. 치환기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로 및 CF3으로부터 임의 선택될 수 있다. 상기 페닐 또는 나프틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 페닐 또는 나프틸 기는 2개의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 상기 페닐 또는 나프틸 기는 클로로, 플루오로, C1-4알킬 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 2개의 치환기로 치환된다. 추가 실시양태에서, 상기 페닐 또는 나프틸 기는 2개의 클로로 기로 치환된다.
또다른 추가 실시양태에서, R4 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R5는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이다.
추가 실시양태에서, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, m은 0이다. 이 실시양태에서, *은 R 또는 S 거울상 이성질체를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 0이고, *은 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체가 제공된다
Figure 112005073626182-pct00003
상기 식 중, R6은 할로, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이고;
R7은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-4알킬, 아릴 또는 아릴-CH2-이며, 여기서 상기 시클로알킬 및 아릴 기는 할로, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되는 것이고;
*은 R 또는 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R7 및 *은 상기 정의된 바와 같고, R6은 할로, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이다. 상기 치환기는 클로로, 플루오로, C1-4알킬, OMe 및 OH로부터 임의 선택될 수 있다. 상기 페닐 및 나프틸 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 추가 실시양태에서, 상기 페닐 및 나프틸 기는 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 할로 기로 치환된다.
추가 실시양태에서, R6 및 *은 상기 정의된 바와 같고, R7은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이다. 추가 실시양태에서, R7은 C1-6알킬, 임의로는 C3-6알킬이다. R7이 C3-6알킬인 경우, 이는 분지된 C3-6알킬일 수 있다.
추가 실시양태에서, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, *은 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
추가 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체가 제공된다.
Figure 112005073626182-pct00004
상기 식 중,
R8은 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환된 페닐이고;
R9는 C1-6알킬이고;
*은 R 또는 S 거울상 이성질체를 나타낸다.
임의로는, R8은 디클로로페닐이고, R9는 C3-4 분지된 알킬이고, *은 S 거울상 이성질체를 나타낸다. R9는 이소부틸 기일 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
2,3-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2-클로로-3-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3-플루오로-2-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3-메톡시-2-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3-클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
4-클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
N-(2-나프틸메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
N-(2-나프틸메틸)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-나프타미드;
N-부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1-나프타미드;
4-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
4-클로로-N-(2,3-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
로부터 선택되는 화합물; 및 이들의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체가 제공된다.
추가로, 이에 제한되지 않지만, 본 발명의 범주 내의 화합물의 예로는
N-피롤리딘-3-일-N-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일메틸)-벤즈아미드;
N-(2,4-디클로로-벤질)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-플루오로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-2-카르복실산부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
나프탈렌-2-카르복실산 이소부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
나프탈렌-2-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
3-클로로-N-이소부틸-4-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-이소부틸-2,3-디메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3-클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2-클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3-클로로-2-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3-클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-부틸-2,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-시클로펜틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(2-에틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3,4-트리클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 이소부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(1,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-시클로헥실-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 sec-부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
N-sec-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-sec-부틸-2,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(1-에틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(1-에틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
2,3-디클로로-N-시클로부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-시클로부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-N-(1,2,2-트리메틸-프로필)-벤즈아미드;
N-tert-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 시클로펜틸-피롤리딘-3-일-아미드;
2,3-디클로로-N-페닐-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3-클로로-N-이소부틸-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-부틸-3,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-2-카르복실산 시클로부틸메틸-피롤리딘-3-일-아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 시클로부틸메틸-피롤리딘-3-일-아미드;
3,4-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
4-클로로-N-이소부틸-2-메톡시-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
4-클로로-N-이소부틸-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-이소부틸-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산(3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일-아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
3,4-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 (4-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일-아미드;
N-부틸-2,3,4-트리클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3,4-트리클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
N-피롤리딘-3-일-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드;
2,4-디클로로-N-페닐-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-페닐-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3,4-트리클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
나프탈렌-1-카르복실산 페닐-피롤리딘-3-일-아미드;
2,3,4-트리클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2-브로모-4-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
4-클로로-2-에톡시-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3-브로모-4-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
3,4-디클로로-N-이소부틸-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
2,4-디클로로-3-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,3-디클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,3-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,4,5-트리클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,5-디클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,3,5-트리클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,3-디클로로-6-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3,4-디클로로-6-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
3,4-디클로로-2-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2-클로로-3,6-디플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
로부터 선택되는 화합물; 및 이들의 제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체가 포함된다.
제약상 및(또는) 수의학상 허용되는 유도체란, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 수용자에게 투여되어 (직접 또는 간접적으로) 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이들의 활성 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물의 임의의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 아미드, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염을 의미한다.
제약적 또는 수의학적 용도를 위해, 상기 언급된 염은 제약상 또는 수의학상 허용되는 염일 것이지만, 다른 염들은, 예를 들어, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 또는 이들의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염의 제조에 사용됨을 발견할 수 있다.
상술된 제약상 또는 수의학상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 헤미에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로 테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적절하게 상기 화합물과 목적하는 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되아 여과로 수집될 수 있거나, 또는 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 염에서의 이온화도는 완전하게 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 범주 내에는 복합체, 예를 들어 클라트레이트, 상술된 용매화물과 달리 약물 및 숙주가 화학양론적양 또는 비-화학양론적양으로 존재하는 약물-숙주 포접 복합체가 있다. 또한, 본 발명에는, 화학양론적 또는 비-화학양론적양일 수 있는 2종 이상의 유기 및(또는) 무기 성분을 함유하는 제약적 약물의 복합체가 포함된다. 생성된 복합체는 이온화, 부분 이온화 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]를 참조한다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 유도체를 제공하기 위해 화합물 중 임의의 관능기에서 변형될 수 있다. 이러한 유도체의 예는 문헌[Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316; 및 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1]에 기재되어 있고 (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨), 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 술폰아미드, 카르바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈을 포함한다.
당업자들은 또한 본 발명의 화합물 내에 적절한 관능기가 존재하는 경우, 예를 들어, 문헌[H. Bundgaard in "Design of Prodrugs" (ibid)]에 기재된 "프로-잔기"로 공지된 특정 잔기가 상기 관능기에 대해 대체될 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물은 특정 의미의 R1 내지 R9 (예를 들어, s-부틸)로 한정된 비대칭 탄소 원자에 의해 또는 정수 m의 값에 의해 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 이러한 화합물은 다수의 입체 이성질체 형태 (예를 들어, 한 쌍의 광학 이성질체 또는 거울상 이성질체의 형태)로 존재한다. 본 발명이 모든 기하 형태, 호변 이성질체 형태 및 광학 형태를 비롯한 본 발명의 화합물 의 모든 이성질체 및 이들의 혼합을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들의 모든 호변 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들어, 2-히드록시피리디닐에 대한 청구항은 또한 그의 호변 이성질체 형태인 α-피리도닐도 포함할 것이다.
본 발명이 방사능 표지된 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물을 포함하는 것을 이해할 것이다..
화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물 및 이들의 제약상 및 수의학상 허용되는 유도체는 또한 특성이 다형성으로서 공지되어 있는 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 다형체 형태 ("다형체")는 본 발명의 범주에 포함된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력, 또는 둘다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있으며, 결정화 과정을 다양하게 함으로써 생성될 수 있다. 다형체는 다양한 물성으로 구분될 수 있으며, 전형적으로 화합물의 x-선 회절 패턴, 용해도 거동 및 융점이 다형체를 구분하는 데 이용된다.
달리 나타내지 않는 한, 임의의 알킬 기는 직선형 또는 분지형일 수 있고, 탄소 원자수가 1 내지 8개, 예를 들어 탄소 원자수 1 내지 6개 또는 탄소 원자수 1 내지 4개이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i- 부틸, s-부틸 또는 t-부틸 기이다. 알킬기가 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 경우, 이는 불포화될 수 있다. 따라서, 용어 C1-6알킬은 C2-6 알케닐 및 C2-6알키닐을 포함한다. 유사하게, 용어 C1-8알킬은 C2-8알케닐 및 C2-8알키닐을 포함하고, 용어 C1-4알킬은 C2-4 알케닐 및 C2-4알키닐을 포함한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내는 데 사용된다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 het는 N, O 및 S로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족, 포화 또는 불포화 4-, 5- 또는 6-원의 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 디티아닐, 티오모르폴리노, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 술폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사자피닐, 티아제피닐, 디아제피닐 및 티아졸리닐이 포함된다. 또한, 용어 헤테로사이클에는 융합된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴나즈디닐, 벤조티아졸릴, 프탈리미도, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴이 포함된다. 용어 het, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릭은 유사하게 해석될 수 있다.
명확하게 하기 위해, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "치환된"이란 하나 이상의 정의된 기로 치환된 것을 의미한다. 이러한 기가 다수의 대체 기로부터 선택되 는 경우, 선택된 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 것을 나타내고, 이러한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
이하, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 및 이들의 제약상 및 수의학상 허용되는 유도체, 상기의 방사능 표지된 유사체, 상기의 이성질체, 및 상기의 다형체는 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제약상 및 수의학상 허용되는 유도체, 예를 들어 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제약상 및 수의학상 허용되는 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염)을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서는, SRI 또는 NRI IC50 값이 200 nM 이하인 세로토닌 및(또는) 노르아드레날린 모노아민 재흡수 억제제인 본 발명의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 화합물의 SRI 및(또는) NRI IC50 값은 100 nM 이하이다. 추가 실시양태에서, 화합물의 SRI 또는 NRI IC50 값은 50 nM 이하이다. 추가 실시양태에서, 화합물의 SRI 및 NRI IC50 값은 50 nM 이하이다. 또다른 추가 실시양태에서, 화합물의 SRI 및 NRI IC50 값은 25 nM 미만이다.
하기 반응식 1에 따라, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 알데히드 R3CHO와 반응시킨 다음, 산 또는 산 클로라이드 R2COX (여기서, X는 OH 또는 할로 임)와 반응시키고 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005073626182-pct00005
상기 반응식에서, R2 및 m은 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기이고, 잔기 CH2R3은 R3의 정의를 만족시킨다.
(a)-환원성 아민화
1급 아민 VI을 알데히드와 반응시켜 2급 아민 VII을 형성하는 것이 환원성 아민화 반응이며, 여기서는 아민을 알데히드와 탈수시킨 후에, 형성된 이민을 실온하 적합한 용매 중에서 금속 수소화물 시약에 의해 또는 수소화에 의해 환원시킨다.
상기 반응에서, 동몰량의 아민 및 알데히드를 실온하 적합한 용매 (예를 들어, DCM, THF) 중에서 1 내지 24 시간 동안 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (STAB), NaCN(BH)3 또는 NaBH4로 통상적으로 처리한다. 별법으로, 아민 및 알데히드를 1 내지 18 시간 동안 혼합한 후에, 임의로는 건조제 (예를 들어, 분자 체)의 존재하에 또는 딘-스타르크(Dean-Stark) 기구를 이용하여 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 크실렌)로 물을 제거하면서, 적합한 용매 (예를 들어, THF, MeOH, EtOH) 중의 과량의 환원제 (예를 들어, NaBH4, LiAlH4, STAB)를 첨가한다. 추가 별법은 H2 분위기하에, 임의로는 승온 및 승압하 적합한 용매 (예를 들어, EtOH) 중에서 팔라듐 또는 니켈 촉매 (예를 들어, Pd/C, 레이니(Raney)® Ni)의 존재하에 촉매적 수소화하는 것을 포함한다.
보다 구체적인 환원성 아민화의 예는, 에탄올 중 임의로는 트리에틸아민의 존재하의 10％ Pd/C의 존재하에 수소 약 415 kPa (약 60 psi)하 실온에서 18 시간 동안 또는 메탄올 중 과량의 나트륨 보로히드리드의 존재하에 실온에서 6 시간 동안 알데히드를 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
(b)-아미드 형성
산 또는 산 할라이드와 아민 VII과의 펩티드 결합의 형성은
(i) 적합한 용매 중 과량의 산 받개(acceptor)를 갖는, 아실 할라이드 및 아민 VII, 또는
(ii) 적합한 용매 중 과량의 산 받개를 갖는, 임의로는 통상의 커플링제를 포함한 산 및 임의로는 촉매의 존재하의 아민 VII
을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 반응의 예는 하기와 같다.
(i) 산 클로라이드 (임의로는 동일계내 발생됨)를 DCM 또는 디옥산 중에서 과량의 아민 VII과, 임의로는 과량의 3급 아민, 예를 들어 Et3N, 휘니그 염기(Huenig's base) 또는 NMM과 임의로는 승온에서 1 내지 24 시간 동안 반응시키거나;
(ii) 산, WSCDI/DCCI/TBTU 및 HOBT/HOAT를 THF, DCM 또는 EtOAc 중에서 과량의 아민 VII 및 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기와 실온에서 4 또는 48 시간 동안 반응시키거나; 또는
(iii) 산 및 PYBOP®/PyBrOP®/무까야마 시약(Mukaiyama's reagent)을 THF, DCM 또는 EtOAc 중에서 과량의 아민 VII 및 과량의 NMM, Et3N, 휘니그 염기와 실온에서 4 내지 24 시간 동안 반응시킨다.
산 할라이드가 산 클로라이드 (즉, X = Cl)인 경우, 이를 표준 방법에 의해 동일계내 발생시켜 디클로로메탄 중 아민 VII 및 트리에틸아민과 70℃에서 90 분 동안 반응시킬 수 잇다.
(c)-탈보호
PG가 적합한 아민-보호기, 바람직하게는 BOC, 트리플루오로아세테이트 또는 벤질인 경우, 화학식 VIII로부터 PG를 제거하여 비보호된 아민 V을 형성하는 것은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, by TW Greene and PGM Wuts. John Wiley and Sons, Inc., 1999] (본원에 참고로 포함됨)에 상세설명 된 바와 같이 보호기에 대해 선택적인 방법으로 수행된다
이러한 탈보호 반응의 예는 하기와 같다.
PG가 BOC인 경우, 탈보호는 적합한 용매 (예를 들어, DCM, EtOAc, 디옥산) 중에서 화학식 VIII의 화합물을 과량의 강산 (예를 들어, HCl, TFA)으로 실온에서 처리하는 것을 포함한다.
PG가 트리플루오로아세테이트인 경우, 탈보호는 알콜계 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH) 중에서 화학식 VIII의 화합물을 염기 (예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NH3, Ba(OH)2)로, 임의로는 물과 함께 및 임의로는 승온에서 처리하는 것을 포함한다.
PG가 Bz인 경우, 탈보호는 극성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올) 중에서 수소 공여체 (예를 들어, NH4 +HC02 -)의 존재하에 임으로는 승온 및(또는) 승압에서 전이 금속 또는 전이 금속 염 수소화 촉매 (예를 들어, Pd/C, Pd(OH)2)로 전달 수소화되는 것을 포함하거나, 또는 적합한 용매 중에서 팔라듐 또는 니켈 촉매 (예를 들어, Pd/C, 레이니® Ni)의 존재하에 H2 분위기 하에서 임의로는 승온 및 승압에서 촉매 수소화되는 것을 포함한다.
보다 구체적으로는 하기와 같다.
PG가 BOC인 경우, 탈보호는 18 시간 동안 실온에서 디옥산 중 과량의 4M 염산으로 처리하는 것 또는 4.5 시간 동안 실온에서 DCM 중 TFA로 처리하는 것을 포함한다.
PG가 트리플루오로아세테이트인 경우, 탈보호는 메탄올:물 혼합물 (5:1 내지 10:1) 중 K2CO3으로 실온에서 18 시간 동안 처리하는 것을 포함한다.
PG가 Bz인 경우, 탈보호는 에탄올 중 NH4 +HC02 -와 10％ Pd/C로 부드러운 환류하에 6 내지 20 시간 동안 처리하는 것을 포함한다.
반응식 2에 따라, 화학식 IX의 화합물은 적합한 조건하에 화학식 VI의 화합물을 R3-L (여기서, L은 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서 생성된 화학식 IX의 화합물은 상기 반응식 1에 관련하여 상기에 기재된 유사한 방법으로 아미드 형성 및 탈보호에 의해 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112005073626182-pct00006
상기 반응식에서, R2, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기이고, L은 이탈기이며, 이들의 의미는 특히 반응의 본질 및 이용된 구체적인 반응 조건에 따라 좌우될 것이다. 적합한 이탈기는 당업자들에게 용이하게 명백할 것이고 다양한 유기 화학 교재 예를 들어 문헌["Advanced Organic Chemistry", Jerry March, Third Edition, Wiley (1985), page 587]에 기재되어 있고 (이 문헌은 본원에 참고로 포함됨); 이들은 할로겐 (예를 들어, Br) 및 술포네이트 에스테르 (예를 들어, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트)를 포함한다.
통상적으로, R3은 아릴 기이고, L은 Br이고, 반응 단계 (d)는 적합한 용매 중 승온에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수행된다. 이러한 팔라듐 매개의 아릴 아민화 반응은 당업자들에게 공지되어 있다.
반응식 2에 따른 방법의 보다 구체적인 예는 톨루엔 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 2,2'-비스(다페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 나트륨 tert-부톡시드의 존재하에 100℃에서 18 시간 동안 아릴 브로마이드를 화학식 VI의 아민으로 처리하는 것을 포함한다.
반응식 3에 따라, 화학식 IX의 화합물은 화학식 XII의 케톤을 적합한 조건 하에 1급 아민 R3-NH2과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 IX의 화합물은 반응식 1에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 아미드 형성 및 탈보호시켜 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112005073626182-pct00007
상기 반응식에서, R2, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기이다.
1급 아민 R3-NH2와 케톤 XII의 반응 (e)는 통상적으로 환원성 아민화 반응일 수 있으며, 여기서 아민을 케톤과 탈수시킨 후에, 생성된 이민을 적합한 조건하에서 예를 들어 금속 수소화물 시약에 의해 또는 수소화에 의해 환원시킨다.
통상적으로, 아민과 케톤의 반응은 THF 중 티탄(IV) 테트라이소프로폭시드의 존재하에 실온에서 18 시간 동안 수행된 다음, 메탄올 중 과량의 나트륨 보로히드리드에 의해 실온에서 5 시간 동안 환원된다.
당업자는 목적하는 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물에 대한 가장 적절한 합성 경로를 선택할 수 있다. 상기 반응식은 물론 당업자들의 통상의 지식에 따라 적절하게 변형될 수 있다.
예를 들어, 당업자는 탈보호된 아미드 II 또는 V의 피페리딘 또는 피롤리딘 질소 (m 값에 따라 좌우됨)에 부착된 수소를 목적하는 바에 따라 또다른 기로 대체하여 종래 합성 방법을 이용함으로써 n이 1이고 m이 0인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
또한, n이 2이고 m이 0인 화학식 I의 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
당업자들은 하나 이상의 감광성 관능기가 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 합성동안 보호 및 탈보호될 필요가 있음을 인지할 것이다. 이는, 예를 들어 본원에 참고로 포함되는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, by TW Greene and PGM Wuts. John Wiley and Sons, Inc., 1999]에 기재된 종래 기술로 달성될 수 있으며, 상기 문헌은 또한 이러한 기의 제거에 대한 방법도 기재하고 있다.
최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 보호된 유도체는 상기와 같은 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 특정 예에서는 경구 또는 비경구적으로 투여 이후, 신체 내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음이 당업자들에게 명백할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 전구약물로서 기재될 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따라서, 하기 화학식 X의 화합물을 산 또는 아실 할라이드: R2COX (여기서, X는 OH 또는 할로임)와 반응시키고 필요한 경우 탈보호시키는 것을 포함하는, 화학식 I, II, III 또는 IV의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112005073626182-pct00008
상기 식 중, R3, n 및 m은 상기 정의된 바와 같고, Y는 R1 또는 보호기이다.
R3이 질소 원자에 직접 결합된 메틸렌 잔기를 포함하는 경우, 화학식 X의 화합물은 화학식 XXI의 화합물을 알데히드 R3'CHO (여기서, -CH2R3'은 R3의 정의를 만족시킴)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005073626182-pct00009
별법으로, 화학식 X의 화합물은 화학식 XXI의 화합물을 할라이드, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 임의 선택되는 화합물 R3-L (여기서, L은 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 X의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 화합물 R3-NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005073626182-pct00010
상기 기재된 특정 중간체는 신규 화합물이고, 모든 신규 중간체가 본 발명의 추가 측면임을 이해할 것이다.
라세미 화합물은 키랄 정지상을 갖는 정제용 HPLC 및 컬럼을 이용하여 분리되거나 또는 당업자들에게 공지되어 있는 방법을 이용하여 개별 거울상 이성질체를 수득하도록 분할하여 분리될 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물을 분할하여 사용하여 본 발명의 키랄 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따라서는, 생체내에서 형성되는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 대사물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 이들이 보다 효능이 있거나, 활동 지속성이 더 길거나, 활성 범위가 더 넓거나, 더 안정하거나, 부작용이 더 적거나 또는 더 선택적이라는 이익을 갖거나, 또는 종래 기술의 화합물보다 보다 더 유용한 성질을 갖는다.
본 발명의 화합물은 이들이 인간을 비롯한 포유동물에서 약리학적 활성을 가 지므로 유용하다. 따라서, 이들은 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애, 보다 구체적으로는 세로토닌 또는 노르아드레날린 재흡수의 억제가 관련된 장애, 구체적으로는 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수의 억제가 관련된 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 요실금, 예를 들어 진성 복압성 요실금 (GSI), 복압성 요실금 (USI) 또는 노인성 요실금; 특발성 배뇨근 불안정성, 신경학상 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 다발성 경화증, 척수 손상 및 졸중)의 속발성 배뇨근 과활동성 및 방광 유출 폐쇄 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착 또는 협착증)의 속발성 배뇨근 과활동성을 비롯한 과활동성 방광 (OAB); 야뇨증; 상기 상태와의 합병증으로 인한 요실금 (예를 들어, 과활동성 방광과 연관된 진성 복압성 요실금); 및 비뇨기 증상, 예를 들어 빈뇨 및 급뇨의 치료에 유용하다.
상술된 이들의 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 우울증, 예를 들어 주요 우울증, 재발 우울증, 단발성 우울증, 증후군하 증상성 우울증, 암 환자에서의 우울증, 파킨슨병 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 소아 우울증, 아동 학대 유도성 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 산후 우울증, 월경전 및 그룸피(grumpy) 노인 증후군의 치료에 유용하다.
상술된 이들의 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 인지 장애, 예를 들어 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알쯔하이머병, 픽병, 헌팅돈 무도병, 파킨슨병 및 크레우츠펠트-자콥병 포함) 및 혈관성 치매 (다발-경색성 치매 포함) 뿐 아니라, 두개내 공간 점유 병변, 외상, 감염 및 그의 관련 상태 (HIV 감염 포함), 대사, 독성, 산소결핍 및 비타민 결핍과 연관된 치매; 연령과 연관된 경증 인지 손상, 특히 연령 관련 기억 손상 (AAMI), 건망증 장애 및 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD); 정신병 장애, 예를 들어 정신분열증 및 조증; 불안 장애, 예를 들어 범불안 장애, 공포증 (예를 들어, 광장공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 공황 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 불안증과 우울증의 합병증; 인격 장애, 예를 들어 회피성 인격 장애 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 성 기능장애, 예를 들어 조루증, 남성 발기 부전 (MED) 및 여성 성 기능장애 (FSD) (예를 들어, 여성 성 흥분 장애 (FSAD)); 월경전 증후군; 계절성 정동 장애 (SAD); 식이 장애, 예를 들어 신경성 거식증 및 신경성 대식증; 비만; 식욕 억제; 약물 또는 남용 물질, 예를 들어 니코틴, 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈 및 벤조디아제핀에 대한 중독으로 인한 화학물질 의존; 금단 증후군, 예를 들어 상술된 화학물질 의존으로부터 발생할 수 있는 금단 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 군집성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관성 장애와 관련된 두통, 화학물질 의존 또는 화학물질 의존으로 인한 금단 증후군과 관련된 두통, 및 긴장성 두통; 동통; 파킨슨병, 예를 들어 파킨슨병에서의 치매, 향정신병약물-유도성 파킨슨병 및 만발성 운동장애; 내분비 장애, 예를 들어 고프로락틴혈증; 예를 들어 대뇌 혈관계에서의 혈관경련; 소뇌 운동실조증; 뚜렛 증후군; 발모벽; 도벽; 감정 불안정성; 병적 울음; 수면 장애 (탈력 발작); 및 쇼크의 치료에도 유용하다.
상술된 이들의 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 저혈압; 위장관 장애 (운동성 및 분비에서의 변화 포함), 예를 들어 과민성 대장 증후군 (IBS), 장폐색증 (예를 들어, 수술 후 장폐색증 및 패혈증 동안의 장폐색증), 위부전마비 (예를 들어, 당뇨병성 위부전마비), 소화성 궤양, 위식도 역류성 질환 (GORD, 또는 그의 동의어 GERD), 고창 및 다른 기능성 대장 장애, 예를 들어 소화불량 (예를 들어, 비-궤양성 소화불량 (NUD)) 및 비-심장성 흉통 (NCCP); 및 섬유근육통 증후군을 비롯한 다수의 다른 상태 또는 장애의 치료에 유용하다.
상술된 이들의 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 또한 동통, 예를 들어, 근육통/염좌로부터의 동통, 수술 후 동통 (임의의 유형의 외과 절차 후 동통), 외상 후 동통, 화상, 심근경색증, 급성 췌장염 및 신산통의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 암 관련 급성 동통 증후군은 일반적으로 화학요법 독성, 면역요법, 호르몬 요법 및 방사능요법과 같은 치료 상호작용으로 인한 것이다. 추가 예는 종양 관련 동통 (예를 들어, 골 동통, 두통 및 안면 동통, 내장 동통) 또는 암 치료와 관련된 동통 (예를 들어, 화학요법 후 증후군, 수술 후 만성 동통 증후군, 방사선 치료 후 증후군), 헤르니아가 되거나 파열된 추간판, 또는 요부 후관절, 천장 관절, 부척수근 또는 후종인대 이상으로 인한 것일 수 있는 요통을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 신경병증성 동통의 치료에 유용할 수 있다. 이는 신경계에서 1차적인 병변 또는 기능이상으로 개시되거나 이로 인해 발병되는 동통으로 정의된다 (IASP 정의). 신경 상해는 외상 및 질환으로 인해 발병될 수 있으므로, 용어 '신경병증성 동통'은 다양한 병인을 갖는 다수의 장애를 포함한다. 이러한 것에는, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 요통, 암 신경병증, 화학요법-유도성 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 수근관 증후군, 만성 알콜중독, 갑 상선기능저하증, 삼차 신경통, 요독증, 외상-유도성 신경병증 또는 비타민 결핍증이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 유형의 동통에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
- 염증성 동통, 예를 들어, 류마티스 관절염 (RA) 및 골관절염 (OA)을 비롯한 관절염성 동통, 및 염증성 대장 질환 (IBD);
- 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청학적-음성 (비-류마티스) 관절병증, 비관절성 류마티즘, 디스트로핀이상증(dystrophinopathy), 글리코겐분해, 다발성근염, 화농성근염을 포함하나 이에 제한되지 않는 근골격계 장애;
- 중추성 졸중 후 동통, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병 및 간질을 포함하나 이에 제한되지 않는 병변 또는 기능이상으로 인한 동통으로 정의되는 중추성 동통 또는 '시상통';
- 앙기나, 심근경색, 승모판 협착증, 심낭염, 레이노드 현상, 경피증, 골격근 허혈증을 포함하나 이에 제한되지 않는 심장 및 혈관성 동통;
- 월경불순, 골반 동통, 방광염 및 췌장염과 관련된 동통을 비롯한 내장성 동통 및 위장 장애;
- 편두통, 전조를 동반한 편두통, 전조를 동반하지 않은 편두통, 군집성 두통, 긴장형 두통을 포함하나 이에 제한되지 않는 두통; 및
- 치통, 측두하악 근막통을 포함하나 이에 제한되지 않는 구강안면 동통.
특히 관심있는 장애에는 요실금, 예를 들어 복합성 요실금, GSI 및 USI; 동통; 우울증; 불안 장애, 예를 들어 강박 장애 및 외상 후 스트레스 장애; 인격 장 애, 예를 들어 ADHD; 성 기능장애; 및 화학물질 의존성 및 화학물질 의존성으로부터 발생한 금단 증후군이 포함된다.
따라서, 추가 측면에 따라, 본 발명은
i) 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
ii) 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애, 예를 들어 요실금의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
iii) 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애의 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
iv) 세로토닌 또는 노르아드레날린 조절이 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
v) 세로토닌 또는 노르아드레날린 조절이 관련된 장애의 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
vi) 세로토닌과 노르아드레날린 조절이 관련된 장애를 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
vii) 세로토닌과 노르아드레날린 조절이 관련된 장애의 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
viii) GSI 또는 USI와 같은 요실금의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
ix) GSI 또는 USI와 같은 요실금의 치료용 의약 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
x) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 모노아민 운반체 기능의 조절이 관련된 장애의 치료 방법;
xi) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 세로토닌 또는 노르아드레날린 조절이 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 또는 노르아드레날린 조절이 관련된 장애의 치료 방법;
xii) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 세로토닌과 노르아드레날린의 조절이 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌과 노르아드레날린의 조절이 관련된 장애의 치료 방법; 및
xiii) 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 GSI 또는 USI와 같은 요실금의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, GSI 또는 USI와 같은 요실금의 치료 방법
을 제공한다.
달리 상세히 언급하지 않는 한, 본원에 언급되는 모든 치료는 치유적 치료, 완화적 치료 및 예방적 치료를 포함함을 인지한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 병용 요법의 부분으로 투여될 수 있다. 치료제 배합물이 투여되는 경우, 활성 성분은 별도의 또는 조합된 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
부속 요법을 위한 적합한 작용제의 예로는
에스트로겐 아고니스트 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정자 (예를 들 어, HRT 요법 또는 라소폭시펜);
알파-아드레날린성 수용체 아고니스트, 예를 들어 페닐프로판올아민 또는 R- 450;
선택적인 알파1L-아드레날린성 수용체 길항제 (예를 들어, W098/30560호의 실시예 19)를 비롯한 알파-아드레날린성 수용체 길항제 (예를 들어, 펜톨아민, 독사자신, 탐술로신, 테라자신 및 프라자신);
베타-아드레날린성 아고니스트 (예를 들어, 클렌부테롤);
무스카린성 M3 수용체 길항제 (예를 들어, 다리페나신)를 비롯한 무스카린성 수용체 길항제 (예를 들어, 톨테로딘 또는 옥시부티닌);
Cox 억제제, 예를 들어 Cox-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 또는 에토리콕시브);
타치키닌 수용체 길항제, 예를 들어 뉴로키닌 길항제 (예를 들어, NK1, NK2 또는 NK3 길항제);
베타 3 수용체 아고니스트;
5HT1 리간드 (예를 들어, 부스피론);
5HT1 아고니스트, 예를 들어 트립탄 (예를 들어, 수마트립탄 또는 나라트립탄);
도파민 D2 수용체 아고니스트 (예를 들어, 프레미프릭살, 파마시아 업존(Pharmacia Upjohn) 화합물 번호 PNU95666; 또는 로피니롤)을 비롯한 도파민 수용 체 아고니스트 (예를 들어, 아포모르핀, US-A-5945117에서 발견될 수 있는 약제로서의 용도에 대해 교시됨);
멜라노코르틴 수용체 아고니스트 (예를 들어, 멜라노탄 II);
PGE 수용체 길항제;
PGE1 아고니스트 (예를 들어, 알프로스타딜);
추가 모노아민 전달 억제제, 예를 들어 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어, 레복세틴), 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 세르트랄린, 플루옥스틴 또는 파록세틴) 또는 도파민 재흡수 억제제;
5-HT3 수용체 길항제 (예를 들어, 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 아자세트론, 돌라세트론 또는 알로세트론);
포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예를 들어 PDE2 억제제 (예를 들어, 에리트로-9-(2-히드록실-3-노닐)-아데닌 또는 본원에 참고로 포함되는 EP 0771799의 실시예 100), 및 특히 PDE5 억제제 (예를 들어, 실데나필; 1-{[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트라진-2-일)-4-에톡시페닐]술포닐}-4-에틸피페라진, 즉, 바이엘(Bayer) BA 38-9456로서도 공지된 바르데나필; 또는 하기 구조의 아이콕스 릴리(Icos Lilly) IC351)
가 포함된다.
Figure 112005073626182-pct00011
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 추가 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 배합물을 제공한다.
인간에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 인간 치료에서는 일반적으로 의도되는 투여 경로 및 표준 제약 시행에 따라 선택되는 적합한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 투여될 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 즉시-, 지연-, 개질-, 지속-, 이중-, 제어-방출 또는 맥박성 전달 투여를 위해 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐제 (연질 겔 캡슐제 포함), 오뷸(ovule), 엘릭시르, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 경구, 구강 또는 설하로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 음경해면체내 주사를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 속성 분산 또는 속성 용해 투여 형태를 통해 투여될 수 있다.
상기 정제는 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 드어 폴 리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐제 중 충전제로서도 사용될 수 있다. 이와 관련된 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르에 대해, 본 발명의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료; 유화제 및(또는) 현탁화제; 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제; 및 이들의 배합물과 배합될 수 있다.
개질 방출 및 맥박성 방출 투여 형태는 방출 속도 개질제로서 작용하는 추가 부형제(이들은 장치 본체 상에 코팅되고(되거나) 이에 포함됨)와 함께 즉시 방출 투여 형태에 관련된 것들과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 방출 속도 개질제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 크산탄검(Xanthan gum), 카르보머(Carbomer), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화 피마자유, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정적으로 제한되지 않는다. 개질 방출 및 맥박성 방출 투여 형태는 하나의 방출 속도 개질용 부형제 또는 방출 속도 개질용 부형제의 배합물을 함유할 수 있다. 방출 속 도 개질용 부형제는 투여 형태 내에, 즉 매트릭스 내에 및(또는) 투여 형태 상에, 즉 표면 또는 코팅 위에 존재할 수 있다.
속성 분산 또는 용해 투여 제제 (FDDF)는 하기 성분: 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 시트르산, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 열분해 실리카, 규소 디옥시드, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 자일리톨을 함유할 수 있다. FDDF를 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 분산 또는 용해란 사용된 약물 성분의 용해도에 따라 좌우되며, 즉, 약물 성분이 불용성이면 분산 투여 형태가 제조되고, 약물 성분이 가용성이면 속성 용해 투여 형태가 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 복막내, 수막강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 주입 기술로 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여를 위해, 이들은 다른 성분, 예를 들어 충분한 염 또는 글루코스를 함유하여 혈액과 등장성이 되는 멸균 수성 용액제의 형태로 사용되는 것이 가장 좋다. 수성 용액제는 필요한 경우 적합하게 완충될 수 있다 (바람직하게는 pH 3 내지 9). 멸균 조건하에 적합한 비경구 제제를 제조하는 것은 당업자들에게 공지된 표준 제약 기술로 용이하게 달성될 수 있다.
인간 환자에게 경구 및 비경구 투여하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 일일 투여 수준은 일반적으로 10 내지 500 mg일 수 있다 (단일 또는 분할 투여).
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐제는 적절하게는 단독 또는 한 번에 2회 이상 투여용으로 활성 화합물 5 mg 내지 250 mg을 함유할 수 있다. 의사는 임의의 경우 임의의 개별 환자에 대해 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론, 보다 높거나 보다 낮은 투여량 범위가 유리한 개별 경우가 있을 수 있고, 이러한 것은 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자는 또한 특정 상태 (PE 포함)의 치료에서, 본 발명의 화합물이 "요구되는 경우" 기준에 따라 (즉, 필요 또는 목적하는 바에 따라) 단일 투여량으로 취해질 수 있음을 인지할 것이다.
정제 제제의 예
일반적으로 정제 제제는 전형적으로 본 발명에 따른 화합물 (또는 그의 염) 약 0.01 mg 내지 500 mg을 함유할 수 있으며, 정제 충전 중량은 50 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 10 mg 정제의 예시적인 제제를 설명한다.
성분 ％w/w
화합물의 유리 염기 또는 염 10.000*
락토스 64.125
전분 21.375
크로스카르멜로스 나트륨 3.000
스테아르산마그네슘 1.500
* 이 양은 전형적으로 약물 활성에 따라 조정되고, 유리 염기 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 비내 또는 흡입 투여될 수 있고, 통상적으로 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로-에탄, 히드로플루오로알칸, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA [상표명]), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블리저로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 배출의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하도록 하는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기 또는 네블리저는, 예를 들어 에탄올과 추진체의 혼합물을 용매로서 사용하고 추가적으로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있는, 활성 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 염기, 예를 들어 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 전달하기 위한 본 발명의 화합물 1 내지 50 mg을 함유하도록 조정된다. 에어로졸을 사용한 총 일일 투여량은 1 내지 50 mg일 수 있으며, 이는 단일 투여로 또는 보다 일반적으로 하루에 걸쳐 분할 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 미분쇄기를 통한 전달을 위해 제제화될 수 있다. 미분쇄 장치용 제제는 가용화제, 유화제 또는 현탁화제로서의 성분: 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 저분자량량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로탄소, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산을 함유할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 좌제 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 겔제, 히드로겔제, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제 또는 분진제로 국소 도포될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 스킨 패치를 사용하여 진피 또는 경피로 투여될 수 있다. 이들은 또한 눈, 폐 또는 직장 경로로 투여될 수도 있다.
안과 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중 미소화된 현탁액제로서, 또는, 바람직하게는, 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 용액제로서, 임의로는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존재와 함께 제제화될 수 있다. 별법으로, 이들은 바셀린과 같은 연고제로 제제화될 수 있다.
피부로의 국소 도포를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 연고제로서 제제화될 수 있다. 별법으로, 이들은 예를 들어 광유, 일스테아르산소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁되거나 용해된 적합한 로션제 또는 크림제로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 시클로덱스트린과 함께 병용될 수 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 포접 또는 비-포접 복합체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및(또는) 안정성 성질을 변형시킬 수 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과 시클로덱스트린의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용화제를 보조 첨가제로서 사용할 수도 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 적합한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기재되어 있다.
인간 환자에 대한 경구 또는 비경구 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염의 일일 투여 수준은 0.01 내지 30 mg/kg (단독 또는 분할 투여로)일 것이고, 바람직하게는 0.01 내지 5 mg/kg일 것이다. 따라서, 정제는 적절하다면 단독으로 또는 한번에 2회 이상으로 투여하기 위해 화합물 1 mg 내지 0.4 g을 함유할 것이다. 의사는 임의의 경우 임의의 특정 환자에 대해 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이러한 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 투여량은 물론 평균적인 경우의 예일 뿐이며, 이보다 높거나 낮은 투여량이 유리한 예가 있다면 이러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
경구 투여가 바람직하다.
수의학 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 일반 수의학 임상에 따라 적합하게 허용되는 제제로서 투여될 수 있고, 수의사는 특정 동물에 대해 가장 적절할 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.
추가 측면에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 제제를 제공한다.
상기 나타낸 배합물은 또한 제약 제제의 형태로 존재할 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 아쥬번트, 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 배합물을 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 포함한다. 이러한 배합물의 개별 성분은 별도 또는 복합 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 제2 치료제와 병용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 그 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자들에 의해 용이하게 평가될 것이다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예로 설명되며, 여기서 하기 약어 및 정의가 사용될 수 있다:
APCI 대기압 화학 이온화
아르보셀(Arbocel)® 필터제
br 넓음
BOC tert-부톡시카르보닐
CDI 카르보닐디이미다졸
δ 화학 이동
d 이중선
△ 가열
DCCI 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ES+ 전자분무 이온화 포지티브 스캔
ES- 전자분무 이온화 네가티브 스캔
h 시간
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
m/z 질량 스펙트럼 피크
min 분
MS 질량 스펙트럼
NMM N-메틸 모르폴린
NMR 핵 자기 공명
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TS+ 열분무 이온화 포지티브 스캔
WSCDI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하지만 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다. 모든 온도는 ℃이다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)는 머크(Merck) 실리카겔 60 (9385)를 사용하여 수행하였다. 고체상 추출(solid phase extraction)(SPE) 크로마토그래피를 바리안 메가 본드 일루트(Varian Mega Bond Elut) (Si) 카트리지 (아나켐(Anachem))을 사용하여 15 mmHg 진공하에 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)를 머크 실리카겔 60 플레이트 (5729) 상에서 수행하였다. 융점을 갈렌캄프(Gallenkamp) MPD350 기구를 이용하여 측정하고 보정하지 않았다. NMR을 배리안-유니티 이노바(Varian-Unity Inova) 400 MHz nmr 분광기 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury) 400 MHz nmr 분광기를 이용하여 수행하였다. 질량 분광학은 핀니간 내비게이터(Finnigan Navigator) 단일 사중 전자분무 질량 분석기 또는 핀니간 aQa APCI 질량 분석기를 이용하여 수행하였다.
제조예 1
tert-부틸 (3R)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure 112005073626182-pct00012
(3R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘 (3.0 g, 16.1 mmol, 플루로켐(Flurochem)으로부터 시판 구입가능) 및 피리딘 (3.87 mL, 48.3 mmol)을 디클로로메탄 (55 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소하에 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (2.74 mL, 32.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고 포화 중탄산나트륨 용액, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 톨루엔 (2 x 30 mL)으로 공비화하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00013
제조예 2
(3R)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00014
제조예 1의 Boc 보호 아민 (4.59 g, 16.1 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 염화수소 기체를 상기 용액을 통해 10 분 동안 버블링시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서 염화수소 기체 및 질소 기체를 상기 용액을 통해 각각 15 분 및 10 분 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00015
제조예 3
tert-부틸 (3S)-3-(이소부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112005073626182-pct00016
(3S) 3-아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3 g, 16.1 mmol) 를 에탄올 (60 mL) 중 이소부티르알데히드 (1.61 mL, 17.7 mmol)와 10％ Pd/C (360 mg)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체 약 415 kPa (약 60 psi)하에 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하면서 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 1:1로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2.8 g (73％)을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00017
제조예 4
(3S)-N-부틸-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00018
트리에틸아민 (1.9 mL, 13.72 mmol) 및 부타날 (1.3 mL, 14.41 mmol)을 에탄올 (60 mL) 중 (S)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일 아민 (3.0 g, 13.72 mmol) (문헌[J. Med. Chem., 1996, 39(14), pg. 2771, No. 6])의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10％ Pd/C (300 mg)로 처리하고, 수소 약 415 kPa (약 60 psi) 하에 실온에서 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하면 서, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄:트리에틸아민 25:75:0 다음 100:0:0 다음 99:0:1로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00019
제조예 5
(3S)-N-이소부틸-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00020
상기 화합물을 이소부티르알데히드를 사용하여 제조예 4에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00021
제조예 6
(3S)-1-벤질-N-(2-나프틸메틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00022
메탄올 (30 mL) 중 2-나프트알데히드 (2.0 g, 12.8 mmol)와 (3S)-1-벤질-3-아미노-피롤리딘 (2.37 g, 13.4 mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드리드 (969 mg, 25.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x3) 내로 추출하고, 유기물을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 97:3로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4.01 g을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00023
제조예 7
(3R)-1-벤질-N-(2-나프틸메틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00024
표제 화합물을 (3R)-1-벤질-3-아미노-피롤리딘을 사용하여 제조예 6에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00025
제조예 8
(3R)-N-(3,4-디클로로벤질)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00026
상기 화합물을 제조예 2의 아민 및 3,4-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조예 6에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00027
제조예 9
(3R)-N-(2,3-디클로로벤질)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-아민
Figure 112005073626182-pct00028
상기 화합물을 제조예 2의 아민 및 2,3-디클로로벤즈알데히드를 사용하여 제조예 6에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00029
제조예 10 내지 12
Figure 112005073626182-pct00030
적절한 카르복실산, RC02H (1 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시키고, 냉각된 용액을 옥살릴 클로라이드 (0.248 mL, 2.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 1 방울로 처리하였다. 얼음을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 디옥산 (10 mL) 중 트리에틸아민 (0.229 mL, 1.64 mmol)과 제조예 3의 아민 (200 mg, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 45 분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10％ 시트르산 용액 및 2M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 98:2로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00031
제조예 13
tert-부틸 (3S)-3-[(2,3-디클로로벤조일)(이소부틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112005073626182-pct00032
제조예 3의 아민 (200 mg, 0.826 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중 트리에틸아민 (0.229 mL, 1.652 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2,3-디클로로-벤조일 클로라이드 (207 mg, 0.99 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2M 수산화나트륨과 10％ 시트르산 용액으로 세척하였다. 유 기물을 분리하고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 278 mg (81％)을 수득하였다.
MS APCI+ m/z 315 [MH]+
제조예 14 내지 17
Figure 112005073626182-pct00033
상기 일반 화학식의 하기 화합물을 제조예 3으로부터의 아민 및 적절한 산 클로라이드를 사용하여 제조예 13에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00034
제조예 18
N-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-N-(2-나프틸메틸)벤즈아미드
Figure 112005073626182-pct00035
벤조일 클로라이드 (0.12 mL, 1.043 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 제조예 6의 아민 (300 mg, 0.948 mmol)과 트리에틸아민 (0.26 ㎕, 1.896 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 18 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 생성물 380 mg을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00036
제조예 19
N-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-N-(2-나프틸메틸)벤즈아미드
Figure 112005073626182-pct00037
표제 화합물을 제조예 7의 아민을 사용하여 제조예 18에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00038
제조예 20
N-부틸-N-[(3S)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-1-나프타미드
Figure 112005073626182-pct00039
상기 화합물을 제조예 4의 아민 및 1-나프토일 클로라이드를 사용하여 제조예 18에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00040
제조예 21
N-이소부틸-N-[(3S)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]-2-나프타미드
Figure 112005073626182-pct00041
상기 화합물을 1-나프토일 클로라이드 및 제조예 3의 아민을 사용하여 제조예 18에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00042
제조예 22
4-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-[(3R)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]벤즈아미드
Figure 112005073626182-pct00043
제조예 8의 아민 (180 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.16 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-클로로벤조일 클로라이드 (0.08 mL, 0.63 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올 100:0 내지 95:5로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00044
제조예 23
4-클로로-N-(2,3-디클로로벤질)-N-[(3R)-1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일]벤즈아미드
Figure 112005073626182-pct00045
상기 화합물을 제조예 9의 아민을 사용하여 제조예 22에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00046
실시예 1
2,3-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 시트레이트
Figure 112005073626182-pct00047
제조예 13의 Boc 보호된 생성물 (10.55 g, 25.4 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 질소하에서 용해시키고, 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산 (20 mL, 260.5 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10x)로 공비화한 다음, 진공하에 건조시켜 표제 생성물의 유리 염기를 무색 오일로서 7.281 g (91％) 수득하였다. 이 생성물의 부분 (3.327 g, 10.56 mmol)을 메탄올 중 시트르산 (2.028 g, 10.56 mmol)의 용액으로 처리하고, 진공하에 농축하고, 고압하에 건조시켜 표제 생성물을 핑크색 고체로서 4.71 g 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00048
실시예 2
2,4-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00049
제조예 14의 BOC 보호된 생성물 (157 mg, 0.561 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에서 디옥산 (1 mL) 중의 4M 염산 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 디클로로메탄 및 에테르로 공비화시킨 다음 에테르로 연화처리하여 표제 생성물 103.3 mg (87％)을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00050
실시예 3 내지 8
Figure 112005073626182-pct00051
상기 일반 화학식의 하기 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여 하기 화학식의 히드로클로라이드 염을 얻었다:
Figure 112005073626182-pct00052
실시예 9
N-(2-나프틸메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00053
에탄올 (5 mL) 중 제조예 18의 벤질 보호된 생성물 (370 mg,88 mmol), 암모늄 포르메이트 (555 mg, 8,798 mmol) 및 10％ Pd/C (40 mg)의 용액을 질소하에 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 아르보셀®을 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 그 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 100:0:0 내지 90:10:1로 용출하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 에테르계 염의 최소량의 용액 중에 용해시키고, 진공하에 농축하였다. 생성물을 에테르 (x3)로 연화처리하고 진공하에 건조시켜 표제 생성물 120 mg (36％)을 생성하였다.
Figure 112005073626182-pct00054
실시예 10
N-(2-나프틸메틸)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00055
제조예 19의 벤질 보호된 생성물을 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 실시예 9에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 생성물 160 mg (47％)을 수집하였다.
Figure 112005073626182-pct00056
실시예 11
N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-나프타미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00057
탄산칼륨 (92 mg, 0.66 mmol)을 물 (0.5 mL)과 메탄올 (5 mL) 중 제조예 21의 트리플루오로아세테이트 보호된 생성물 (130 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 10％ 탄산칼륨 용액:에틸 아세테이트 1:1 혼합물 (25 mL) 중에 용해시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에테르 중 1M 염산으로 처리 하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00058
실시예 12
N-부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1-나프타미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00059
제조예 20의 트리플루오로아세테이트 보호된 생성물을 출발 물질로서 사용하여, 상기 화합물을 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005073626182-pct00060
실시예 13
4-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00061
제조예 22의 트리플루오로아세테이트 보호된 생성물을 출발 물질로서 사용하여, 상기 화합물을 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 생성물 75 mg (47％)을 수집하였다.
Figure 112005073626182-pct00062
실시예 14
4-클로로-N-(2,3-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00063
제조예 23의 트리플루오로아세테이트 보호된 생성물을 출발 물질로서 사용하여 상기 화합물을 실시예 11에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다. 표제 생성물 90 mg (52％)을 수집하였다.
Figure 112005073626182-pct00064
실시예 15
2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112005073626182-pct00065
tert-부틸 (3S)-3-[(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)(이소부틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 3의 아민 및 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 제조예 13에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여 목적 생성물 340 mg을 수득하였다.
MS ES+ m/z 455 [MNa]+.
2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 상기 화합물로부터 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하여 표제 생성물 100 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005073626182-pct00066
실시예 16
실시예 1 내지 14의 화합물의 NRI IC50 및 SRI IC50을 하기에 따라 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.
생물학적 활성
인간 세로토닌 및(또는) 노르아드레날린 운반체에 의한 세로토닌 및(또는) 노르아드레날린의 흡수를 억제하는 화합물의 능력에 의해, 상기 화합물들을 생물학적 활성에 대해 하기와 같이 검사하였다.
(i) 세포 배양
인간 세로토닌 운반체 (hSERT), 노르아드레날린 운반체 (hNET) 또는 도파민 운반체 (hDAT)로 안정적으로 형질감염된 인간 배아 신장 세포 (HEK-293)를 표준 세포 배양 기술하에서 배양하였다 (10％ 투석된 소 태아 혈청 (FCS), 2 mM L-글루타민 및 250 ㎍/ml 제네티신으로 보충된 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (DMEM) 배양 배지 (hSERT 및 hNET 세포) 또는 5％ FCS, 5％ 갓 태어난 송아지 혈청, 2 mM L-글루타민 및 2.5 mg/ml 퓨로마이신으로 보충된 DMEM-배양 배지 (hDAT 세포) 중의 37℃ 및 5％ C02에서 세포를 성장시킴). 분석에 앞서, 세포 분리 용액 (시그마(Sigma)) 및 원심분리를 이용하여 세포를 분리에 의해 수집하고, 이를 표준 분석 완충액 (하기 참조) 중에 생세포 밀도 750,000 세포수/ml로 재현탁시켰다.
(ii) 억제제 효능의 측정
모든 시험 화합물을 100％ DMSO 중에 4 mM로 용해시키고, 물 중의 1％ DMSO로 희석하여 적절한 시험 농도를 얻었다. 분석은 96-웰 필터 바닥 플레이트에서 수행하였다. 적절한 인간 운반체 단백질을 발현하는 세포 (75,000 세포수/분석 웰 )를 시험 화합물, 표준 억제제 (양의 대조군) 또는 화합물 비히클 (물 중 DMSO; 최종 DMSO 농도는 각 분석 웰 당 0.1％임)을 함유한 표준 분석 완충액에서 5 분 동안 25℃에서 예비인큐베이션하였다. 3H-세로토닌, 3H-노르아드레날린 또는 3H-도파민 기질을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 모든 반응은 진탕 인큐베이터 중 25℃에서 수행하였다. 인큐베이션 시간은 hSERT 및 hDAT 분석에 대해 5 분, hNET 분석에 대해 15 분이었다. 빙냉 세척 완충액 (하기 참조)을 첨가함으로써 반응을 종결시킨 다음, 진공 매니폴드(vacuum manifold)를 사용하고 빙냉 세척 완충액으로 빠르게 세척하면서 분석 혼합물을 여과하였다. 이어서, 세포 내로 혼입된 3H-기질의 양을 정량하였다: 여과/세척된 분석 플레이트를 45℃에서 1 시간 동안 건조시키고, 신틸레이션 유체를 첨가하고, 신틸레이션 카운팅으로 방사능을 측정하였다. 시험 화합물의 효능을 IC50 값 (최대 (화합물 비히클 만) 및 최소 (표준 억제제에 의한 완전 억제) 반응에 대해, 세포 내로의 방사능 표지된 기질의 특정 흡수를 50％까지 억제하는 데 요구되는 시험 화합물의 농도)으로 정량화하였다.
(iii) 표준 검사 완충액 조성:
트리스(히드록시메틸)아미노 메탄 히드로클로라이드 (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4.5 mM)
KH2PO4 (1.2 mM)
MgCl2·6H2O(1.3 mM)
아스코르브산 (1.136 mM)
글루코스 (5.55 mM)
pH 7.40
CaCl2 (2.8 mM)
파르길린(Pargyline) (100 M)
주의: CaCl2 및 파르길린을 첨가하기 전에 1M NaOH를 사용하여 완충액의 pH를 7.40으로 조정하였다.
세척 완충액 조성:
트리스(히드록시메틸)메틸아민 (26 mM)
NaCl (124 mM)
KCl (4.5 mM)
KH2PO4 (1.2 mM)
MgCl2·6H2O (1.3 mM)
아스코르브산 (1.136 mM)
6M HCl를 사용하여 4℃에서의 pH 7.40
(iv) 분석 파라미터의 요약
hSERT 분석 hDAT 분석 hNET 분석
분석 웰 당 세포수 75,000 75,000 75,000
기질 농도 3H-5HT (50 nM) 3H-도파민 (200 nM) 3H-노르아드레날린 (200 nM)
인큐베이션 시간 (분) 5 5 15
Figure 112005073626182-pct00067
통상적으로, 본 발명의 화합물은 후속 후처리로 유리 염기의 형태로 단리되지만, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염이 종래 수단을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 상술된 공정 단계의 하나에서 후처리 절차 동안 형성될 수 있다.
화합물이 상기 실시예에 기재된 방식으로 제조되는 경우, 당업자는 상이한 후처리 또는 정제 조건을 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 712007004241929-pct00071
    상기 식 중,
    R1은 H이고;
    R2는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 각각 임의 치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
    R3은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-4알킬 또는 아릴-C1-4알킬이고, 여기서 상기 시클로알킬 또는 아릴 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 것이고;
    n은 1이고,
    m이 0이고, *은 키랄 중심을 나타내고;
    아릴은 페닐 또는 나프틸이나;
    단, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이 아니다:
    Figure 712007004241929-pct00075
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    q=0이고, Z는 -CHR1R2이고, 여기서 Z는 R1 및 R2와 함께 비치환된 피롤리딘-3-일 환을 형성하고;
    RD는 수소 또는 메틸이고;
    각각의 W는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -OR', -SR', C1-8알킬, C2-8알케닐, 또는 C2-8알키닐로부터 선택되고, 여기서 C1-8알킬, C2-8알케닐, 또는 C2-8알키닐기는 임의로 할로겐, -OR", 또는 -SR"'로 치환되고;
    R'은 수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-8알킬이고;
    R"는 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R"'는 C1-8알킬이고;
    RA, RB 및 RC는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -SR', -OH, 또는 -OR'로부터 선택되고, 여기서 C1-8알킬, C2-8알케닐 또는 C2-8알키닐기는 임의로 할로겐, -OR" 또는 -SR"'로 치환되고, R', R" 및 R"'는 상기에서 정의한 바와 같다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, *이 S 거울상 이성질체를 나타내는 것인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R2가 할로, OH, C1-4알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, R3이 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-2알킬, 페닐-CH2- 또는 나프틸-CH2-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 할로, OH, C1-4알킬 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
    R3이 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-3알킬, 페닐-CH2- 또는 나프틸-CH2-이고;
    m이 0인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R2는 할로, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의 치환되는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고;
    R3는 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬-C1-4알킬이고, 여기서 시클로알킬기는 할로, OH, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의 치환되고;
    *는 S 거울상 이성질체를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    2,3-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2-클로로-3-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3-플루오로-2-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3-메톡시-2-메틸-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3-클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    4-클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    N-(2-나프틸메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    N-(2-나프틸메틸)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-나프타미드;
    N-부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1-나프타미드;
    4-클로로-N-(3,4-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    N-(2,4-디클로로-벤질)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-플루오로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산 부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산 이소부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
    3-클로로-N-이소부틸-4-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-이소부틸-2,3-디메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3-클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2-클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3-클로로-2-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3-클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-부틸-2,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-시클로펜틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(2-에틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 이소부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(1,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-시클로헥실-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 sec-부틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    N-sec-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-sec-부틸-2,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(1-에틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(1-에틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 (1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
    2,3-디클로로-N-시클로부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-시클로부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-N-(1,2,2-트리메틸-프로필)-벤즈아미드;
    N-tert-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 시클로펜틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    3,4-디클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3-클로로-N-이소부틸-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-부틸-2,3-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-부틸-3,4-디클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복실산 시클로부틸메틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 시클로부틸메틸-피롤리딘-3-일-아미드;
    3,4-디클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    4-클로로-N-이소부틸-2-메톡시-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    4-클로로-N-이소부틸-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-이소부틸-3-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 (3-메틸-부틸)-피롤리딘-3-일-아미드;
    나프탈렌-1-카르복실산 (2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일-아미드;
    3,4-디클로로-N-(3-메틸-부틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-N-(4-플루오로-페닐)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-부틸-2,3,4-트리클로로-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-시클로부틸메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-피롤리딘-3-일-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-(2,2-디메틸-프로필)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3,4-트리클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-(2-시클로프로필-에틸)-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2-브로모-4-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    4-클로로-2-에톡시-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    3-브로모-4-클로로-N-이소부틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3,4-디클로로-N-이소부틸-2-메틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    2,4-디클로로-3-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,3-디클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,3-디클로로-5-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,4,5-트리클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,5-디클로로-4-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,3,5-트리클로로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2,3-디클로로-6-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3,4-디클로로-6-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    3,4-디클로로-2-플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드;
    2-클로로-3,6-디플루오로-N-이소부틸-N-[피롤리딘-3-일]벤즈아미드; 및
    4-클로로-N-(2,3-디클로로벤질)-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 2,3-디클로로-N-이소부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서, 2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-피롤리딘-3-일-벤즈아미드인 화합물 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염.
  13. 삭제
  14. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물을 포함하는, 포유동물에서 요실금, 과활동성 방광(OAB), 야뇨증, 비뇨기 증상, 우울증, 인지 장애, 연령과 연관된 경증 인지 손상, 정신병 장애, 불안 장애, 인격 장애, 성 기능장애, 월경전 증후군, 계절성 정동 장애(SAD), 식이 장애, 비만, 식욕 억제, 약물 또는 남용 물질로 인한 화학물질 의존, 금단 증후군, 두부의 동통, 동통, 파킨슨병, 내분비장애, 혈관경련, 뚜렛 증후군, 발모벽, 도벽, 감정 불안정성, 병적 울음, 수면 장애, 쇼크, 저혈압, 위장관 장애, 섬유 근육통 증후군, 신경병증성 동통, 염증성 동통, 근골격계 장애, 중추성 동통 또는 시상통, 심장 및 혈관성 동통, 내장성 동통, 두통 또는 구강안면 동통 장애의 치료용 의약.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제1항 또는 제3항에 따른 화합물을 포함하는, 포유동물에서 비뇨기 장애, 우울증, 동통, 조루증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 또는 섬유근육통의 치료용 의약.
  18. 제17항에 있어서, 포유동물에서 진성 복압성 요실금 (GSI) 또는 복압성 요실금 (USI)와 같은 요실금의 치료용 의약.
  19. 제1항 또는 제3항에 따른 치료 유효량의 화합물을 인간을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 요실금, 과활동성 방광(OAB), 야뇨증, 비뇨기 증상, 우울증, 인지 장애, 연령과 연관된 경증 인지 손상, 정신병 장애, 불안 장애, 인격 장애, 성 기능장애, 월경전 증후군, 계절성 정동 장애(SAD), 식이 장애, 비만, 식욕 억제, 약물 또는 남용 물질로 인한 화학물질 의존, 금단 증후군, 두부의 동통, 동통, 파킨슨병, 내분비장애, 혈관경련, 뚜렛 증후군, 발모벽, 도벽, 감정 불안정성, 병적 울음, 수면 장애, 쇼크, 저혈압, 위장관 장애, 섬유 근육통 증후군, 신경병증성 동통, 염증성 동통, 근골격계 장애, 중추성 동통 또는 시상통, 심장 및 혈관성 동통, 내장성 동통, 두통 또는 구강안면 동통의 치료 방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제1항 또는 제3항에 따른 치료 유효량의 화합물을 비뇨기 장애, 우울증, 동통, 조루증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 또는 섬유근육통의 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비뇨기 장애, 우울증, 동통, 조루증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 또는 섬유근육통의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, 비뇨기 장애가 진성 복압성 요실금 (GSI) 또는 복압성 요실금 (USI)와 같은 요실금인 방법.
  24. 하기 화학식 X의 화합물을 산 또는 아실 할라이드 R2COX (여기서, X는 OH 또는 할로임)와 반응시키고 필요하거나 바람직한 경우 탈보호시키는 것을 포함하는, 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 712007004241929-pct00074
    상기 식 중, R3, n, m 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같고, Y는 H 또는 보호기이다.
  25. 삭제
  26. 삭제
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