KR100784655B1

KR100784655B1 - (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 전구약물을 포함하는 치매 치료용 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100784655B1
Application number: KR1020027015968A
Authority: KR
Inventors: 샤이어리챠드; 소렌젠스티븐; 히치콕재니스
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2007-12-12
Anticipated expiration: 2021-05-23
Also published as: DE60133385D1; US20020099076A1; IL152908A0; AR029666A1; PT1289527E; NO20025630L; WO2001089498A3; EP1289527B1; ES2300333T3; NZ522659A; US20040204457A1; PL359176A1; BR0111102A; NO20025630D0; US7132433B2; ATE390134T1; CA2410554A1; EP1289527A2; DE60133385T2; CN1436078A

Abstract

본 발명은, 환자를 치매 및 도파민 유도된 정신병의 증상에 대해 치료하기 위한 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 전구약물(화학식 II)의 용도에 관한 것이다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올, 전구약물, 신경퇴행성 질환, 치매, 도파민

Description

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 전구약물을 포함하는 치매 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for the treatment of dementia comprising (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol or its prodrug}

치매는 학습 및 인지 결함을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환으로, 통상적으로는 행동적 증상, 정신적 증상 및 운동성 증상을 수반한다. 치매는 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병에서의 치매, 전측두엽성 치매, 피크병 및 피질기저핵 퇴행을 포함한다.

증례의 50 내지 60%에 대해 원인이 되는 알츠하이머병은 치매의 가장 흔한 형태이다. 두 번째로 가장 흔한 형태는 혈관성 치매로 간주된다. 루이 소체 치매(DLB: Dementia with Lewy body)는 상당한 수의 증례에 대해 원인이 될 수 있는 최근에 확인된 형태이고, 현재 치매의 두 번째로 가장 흔한 형태로 제안되어 있다[참조: Pharmacotherapy(1999) 19(7): 795-803 at 795; J Neural Transm (1998)[Suppl] 54:107-116 at 107]. 루이소체는 파킨슨병을 앓는 환자의 뇌간 핵에서 관찰되는 구형 봉입체이다. 최근, 이들은 또한 대뇌 및 변연 기질에서도 동정되었다. 루이소체는 우세하게 신경세사 및 다른 단백질, 예를 들어, 우비퀴틴을 함유한다. 이들의 발생 기원은 알려져 있지 않다.

알츠하이머병 및 DLB는 분자 수준으로 및 임상 관찰을 통해 판별할 수 있다. 알츠하이머병은 아밀로이드 단백질의 침착 및 미세소관 관련된 단백질 tau의 과인산화를 특징으로 하고, DLB는 구성 단백질의 인산화, 우비퀴틴화, 단백질분해 및 가교결합을 포함한 신경세사 이상을 특징으로 한다. 따라서, 2가지 질환은 초미세구조 및 분자 수준에서 상이한 것으로 보이며, 이러한 결론은 DLB 및 알츠하이머병과 관련된 임상 증상이 충분히 상이하여, 정확한 생전 진단을 가능하게 한다는 사실과 일치한다[참조: J Neural Transm (1998)[Suppl] 54:107-116 at 107].

질환 경과에서 초기의 정신병리의 존재는 DLB를 다른 치매와 판별한다[참조: Am J Psychiatry 156(7):1039-45]. 파킨슨 증후군의 운동 특성은 통상적으로는 운동완만 및 경직과 같은 가벼운 자발적 특성이다. 가면과 같은 무표정한 얼굴, 발성부전 및 느린 발을 끄는 걸음걸이가 또한 흔하다. 레보도파로 치료한 환자는 불량하게 반응하고, 당해 약물은 병을 악화시키거나 환각을 유발할 수 있다[참조: Pharmacotherapy 1999:19(7) 795-803 at 796].

파킨슨병을 앓는 환자는 종종 질환 경과로서 치매를 발현시키고, 환각은 레보도파 요법의 흔한 부작용("도파민 유도된 정신병")이다. 치매 및 파킨슨 증상의 발현이 각각 12개월 이내에 일어날 경우에, DLB의 진단을 수행할 수 있다. 근경련, 안정기 진전의 부재, 레보도파에 대한 반응의 결핍 또는 레보도파 투여에 대한 인지된 불필요의 증상은 파킨슨 질환에서보다 DLB에서 아마도 10배일 것이다[참조: Pharmacotherapy 1999:19(7) 795-803 at 798]. 본 발명의 화합물은 도파민 수용체에서(특정의 다른 5HT_2A 길항제와는 상이하게) 아주 적은 활성을 가지기 때문에, 이들 화합물은 도파민 유도된 정신병에 걸린 환자를 치료하는데 유용하다.

신경이완제에 대해 증가된 감수성은 DLB에서 또 다른 중요한 지시인자이고, 중요한 약물요법 관계를 갖는다. 다수의 환자는 정신병 증상을 치료하기 위해 신경이완제를 필요로 하나, 신경이완제는 DLB에서 파킨슨 증후군 증상(추체외로 증상, "EPS(extrapyramidal symptom)")을 악화시킬 수 있다. 따라서, DLB에서의 신경이완제는 처방하더라도 주의하여야만 한다[참조: Pharmacotherapy 1999:19(7) 795-803 at 796]. 본 발명의 화합물은 EPS를 악화시키지 않는다.

환자의 신경이완제에 대한 감수성, 연령 및 상태와 DLB에서 나타나는 증상의 조합은 약물 요법을 처방하는데 있어서 의사를 난처하게 한다. 공개된 요법에 대한 다수의 제안이 존재하였지만, 모든 요법은 한정되고 혼재된 성공을 거두었다.

피크병은 전두엽과 측두엽에 주로 병발하는 치매성 질환이다. 이는 임상적으로 인격 및 행동 변화, 탈억제, 언어 기능 손상 및 기억력과 지력의 감퇴의 잠행성 중년 발병(50 내지 65세)을 특징으로 한다[참조: NEUROPATHY OF DEMENTING DISORDERS, Wm. R. Markesberry, MD, editor, Arnold, Hodder Headline].

전측두엽성 치매는 전엽 및 전측두엽의 퇴행을 특징으로 하는 치매성 질환이다.

피질기저핵 퇴행은 우세하게 추체외로 운동 장애인 치매성 질환이다.

본 발명의 목적은 치매의 증상을 치료하는 것이다. 이의 증상에는 다음과 같은 증상들이 포함된다.

a) 수면 장애, 섬망(동요 포함), 공격 및 진전과 같은 행동적 증상,

b) 환각, 망상, 불안 및 우울과 같은 심리적 증상,

c) 온전한 운동 기능에도 불구하고 운동 활동을 수행하는 손상된 능력을 의미하는 운동성 증상 및

d) 학습력 및 인지력 손상, 예를 들어, 새로운 정보를 학습하거나 이전에 학습된 정보를 상기하는 손상된 능력(예를 들어, 손상된 사회적 기억), 실어증, 실행증, 실인증, 실행성 기능에서의 장애 등.

또한, 본 발명의 목적은 도파민 유도된 정신병을 치료하는 것이다. 또 다른 목적은 치매, 또는 파킨슨병 또는 DLB를 지닌 도파민 유도된 정신병을 EPS 또는 도파민 유도된 정신병을 악화시키거나 야기하지 않으면서 치료하는 것이다.

본 발명의 화합물, (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세로토닌 5HT_2A 수용체에서 강력한 길항제이다[본원에 참고로 인용된 문헌 참조: J. Pharm. Exp. Ther. (1996) 277:968-9881]. 이는 참고로 인용된 미국 특허공보 제5,134,149호에 기술되어 있다.

본 발명의 다른 화합물에는 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함되고, 이는 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올과는 상이한 화합물을 투여하여, (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 대사 후 체내에서 수득 가능하게 됨을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "전구약물"은 본원에 참고로 인용된 미국 특허공보 제6,028,083호에 화학식 II로 기재된 화합물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 구체적인 의미를 갖는다.

위의 화학식 II에서,

R은 C₁-C₂₀ 알킬이다.

"알킬"은 알킬 그룹내의 탄소의 양에 의해 특정화된 측쇄 또는 직쇄 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들어, C_1-20 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20의 측쇄 또는 직쇄 알킬을 의미하고, 이는 C₁-C₁₅, C₅-C₂₀, C₃-C₁₅, C₅-C₁₅, C₇-C₁₅ 및 C₇ 내지 C₉의 범위에 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 5HT_2A 수용체에서의 세로토닌 효과를 길항하고, 따라서 다양한 질환을 치료하는데 유용하다. (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올에 대한 특정한 용도는 특허 및 특허원에 개시되어 있다. 미국 특허공보 제5,169,096호에는 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 포함하고, 신경성 식욕부진, 이형 협심증, 레이노 현상, 관상 혈관경련의 치료, 편두통, 심장혈관 질환, 예를 들어, 고혈압, 말초 혈관 질환, 혈전성 에피소드, 심폐 응급 및 부정맥의 치료에 대한 용도가 개시되어 있고, 마취 특성을 가지고 있는, 포괄적인 범주를 갖는 화합물이 청구되어 있다. 또한, 미국 특허공보 제5,169,096호의 분할 출원인 미국 특허공보 제4,783,471호, 제4,912,117호 및 제5,021,428호를 참조한다. 또한, 미국 특허공보 제4,877,798호(섬유근육통), 미국 특허공보 제4,908,369호(불면증); 미국 특허공보 제5,106,855호(녹내장); 미국 특허공보 제6,004,980호(불안, 레이노 현상, 심부정맥; 추체외로 증상; 약물 남용, 식욕부진, 섬유근육통)를 참조한다. 이들 모두는 참고로 본원에 인용되어 있다.

(+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 이후에 5HT2 수용체에서 세로토닌을 길항하고, 불안, 이형 협심증, 신경성 식욕부진, 레이노 현상, 간헐성 파행, 관상 또는 말초 혈관경련, 섬유근육통, 추체외로 증상, 부정맥, 혈전성 질환, 일과성 허혈 발작, 약물 남용 및 정신 질환, 예를 들어, 정신분열병 및 조병을 치료하기 위한 용도가 개시되어 있는 미국 특허공보 제5,134,149호에 청구되었다. 또한, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허공보 제5,561,144호, 제5,700,812호, 제5,700,813호, 제5,721,249호 - 미국 특허공보 제5,134,149호의 분할 출원 - 및 또한 미국 특허공보 제5,618,824호(강박 장애) 및 PCT/US97/02597(주요 우울 에피소드 및 경우울증을 포함한 우울 장애, 및 양극성 장애), 및 불면증 및 수면 무호흡을 참조한다.

본원에 사용된 용어는 여기에 및 본 명세서의 다른 곳에서 정의된 의미를 갖는다.

a) "약제학적으로 허용되는 염"은 산 부가염 또는 염기성 부가염을 의미하고, 어느 쪽이든 본 발명의 화합물을 사용하여 제조할 수 있다.

"약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 나타내어진 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가염이다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 산 금속 염, 예를 들어, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 산은 모노-, 디- 및 트리-카복실산을 포함한다. 이러한 산의 예로는, 예를 들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산, 예를 들어, 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄설폰산이 있다. 일산 또는 이산 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 수화된 형태 또는 실질적 무 수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로는, 상기 화합물의 산 부가염은 이들의 유리 염기 형태와 비교하여 물과 다양한 친수성 유기 용매에 보다 가용성이며, 일반적으로는 보다 높은 융점을 나타낸다.

"약제학적으로 허용되는 염기성 부가염"은 화학식 I의 화합물 또는 임의의 이의 중간체의 무독성 유기 또는 무기 염기성 부가염을 의미한다. 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 수산화바륨; 암모니아, 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어, 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린이 있다. 적합한 염의 선택은 에스테르가 가수분해되지 않기 때문에 중요할 수 있다. 적합한 염의 선택 기준은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.

b) "환자"는, 온혈 동물, 예를 들어, 토끼, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 영장류, 예를 들어, 사람을 의미한다.

c) "치료" 또는 "치료함"은 증상을 완화시키거나, 일시적이거나 영구적인 기준으로 증상의 원인을 제거하거나, 지정된 질환 또는 상태의 증상의 발현을 억제하거나 더디게 하는 것을 의미한다.

d) "치료학적 유효량"은 지정된 질환 또는 상태를 치료하는데 유효한 화합물의 양을 의미한다.

e) "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 약제학적 조성물의 제형, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태를 가능하게 하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합되는 다른 물질이다. 이러한 담체의 일례는 비경구 투여용으로 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.

f) "수면 장애"는 조각화 수면, 수면 발작 및 "REM" 또는 "급속 안구 운동(Rapid Eye Movement)" 행동 장애, 하지 불안 및/또는 주기적 사지 운동을 의미한다.

g) "EPS" 또는 "추체외로 증후군"은 신경이완 약물의 투여시 나타날 수 있는 증상이다. 당해 증상은 환자가 근육 경직 및 진전을 경험하는 파킨슨 증후군-유사 증상을 포함한다. 몇몇은 정좌불능증 및 급성 근긴장성 반응을 경험한다.

h) "입체이성체"는 공간내에서의 분자의 원자 배향에서만 상이한 각각의 분자의 모든 이성체에 대한 일반적 용어이다. 이는 거울상 이성체(에난티오머), 기하이성체(시스/트랜스) 이성체, 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성체(디아스테레오머)를 포함한다.

i) M100907은 α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체를 의미한다.

α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체는 미국 특허공보 제5,134,149호에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 특정의 적합한 방법은 다음과 같다.

반응식 I의 단계 A에서, 에스테르화 반응은 라세미 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(구조식 1) 및 알파-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체(구조식 2) 사이에서 수행된다. 이러한 에스테르화는 구조식 3으로서 확인된 디아스테레오머 혼합물을 생성시킨다. 이들 디아스테레오머를 2개의 디아스테레오머를 분리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜, 단계 B에 도시된 바와 같은 (+,+) 디아스테레오머를 분리한다. 단계 C에 있어서, (+,+) 디아스테레오머를 가수분해하여, 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)- 이성체를 생성시킨다.

에스테르화 반응은 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 통상적으로는, 대략 등량의 라세미 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 및 알파-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체를 유기 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, THF, 클로로포름 또는 톨루엔 중에서 접촉시키고, 5 내지 24시간 범위내의 시간 동안 환류 가열한다. 에스테르화는 통상적으로는 등량의 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 수행한다. 생성된 디아스테레오머를 디사이클로헥실우레아의 여과 및 여액의 증발에 의해 분리할 수 있다.

이어서, 디아스테레오머를 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜, (+,+) 및 (-,+) 디아스테레오머를 분리한다. 이러한 크로마토그래피 분리는 당해 분야에 공지된 바와 같이 수행할 수 있다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물은 특정의 적합한 용출제이다.

이어서, 생성된 (+,+) 디아스테레오머를 가수분해 반응에 적용시켜, 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-에난티오머를 생성시킨다. 디아스테레오머를 수성 알콜계 용액 중의 과량의 염기, 예를 들어, 탄산칼륨과 접촉시킴으로써 가수분해를 수행한다. 가수분해는 약 15 내지 30℃의 온도에서 2 내지 24시간 범위의 시간 동안 수행한다. 다음, 생성된 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 (+)-이성체는 물로의 희석 및 메틸렌 클로라이드로의 추출에 의해 회수할 수 있다. 다음, 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/헥산 또는 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킴으로써 정제한다.

반응식 I의 출발 물질의 제조 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허공보 제4,783,471호는 라세미 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하는 방법을 교시하고 있다. 당해 특허는 본원에 참고로 인용되어 있다. 당해 특허의 실시예 1 및 2는 또한 적합한 방법을 교시하고 있다. 달리, 라세미 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 처음에, 4-하이드록시피레리딘을 p-플루오로페닐에틸 브로마이드로의 N-알킬화 반응에 적용시켜, 4-하이드록시-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-피페리딘을 생성시킨다. 당해 화합물을 Ph₃P·Br₂로 브롬화시켜, 4-브로모-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 생성시킨다. 당해 화합물을 Mg와 접촉시켜, 그리나드 시약을 형성시킨 다음, 2,3-디메톡시벤즈알데히드와 반응시켜, 목적하는 생성물 (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 생성시킨다. 알파-메톡시페닐아세트산의 (+)-이성체는 당해 분야에 공지되어 있다.

반응식 II는 화학식 II의 화합물, 즉 전구약물의 합성을 도시한다.

반응식 II를 참조하면, X는 클로로 또는 브로모이고, 클로로가 바람직하고, R은 위에서 정의한 바와 같다. 당해 반응식은 알콜(5)로부터의 화학식 I의 서방성 화합물의 제조법을 도시한다.

알콜(5)을 산 할라이드(RC(O)X), RCO₂H 또는 산 무수물 (RCO)₂O와 충분량의 적합한 염기의 존재하에 반응시킨다. 적합한 염기는 산 할라이드 또는 무수물로부터 에스테르 형성을 가능하게 하는 것이다. 적합한 염기의 예는 트리알킬아민, 피리딘, 예를 들어, 디메틸아미노 피리딘, 디이소프로필 에틸 아민, N-메틸 모르폴린이고, 트리메틸아민이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 형성을 가능하게 하는 충 분량의 염기는 당업자에 의해 확인될 수 있다.

바람직하게는, 염기를 알콜(5)에 첨가하고, 당해 혼합물을 적합한 용매 중의 산 할라이드 산 무수물에 적가한다. 적합한 용매의 예는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔이고, 이들 모두 용이하게 입수가능하며, 클로로포름이 바람직하다.

반응 온도는 약 0 내지 25℃의 범위일 수 있다. 반응 혼합물을 수시간 내지 하룻밤 동안 교반하여, 반응을 증진시킬 수 있다. 또한, 촉매, 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘 등을 반응 시간의 증진을 위해 첨가할 수 있다.

산 할라이드(RCOX)에 대한 출발 물질은 당업자에게는 용이하게 입수가능하다. 예를 들어, 알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemicla company)는 스테아로일 클로라이드, 헵타데카노일 클로라이드, 팔미토일 클로라이드, 미리스토일 클로라이드, 이소발레릴 클로라이드, 발레릴 클로라이드, 헥사노일 클로라이드, 헵타노일 클로라이드, 옥타노일 클로라이드, 노나노일 클로라이드, 데카노일 클로라이드, 운데카노일 클로라이드 및 라우로일 클로라이드를 제공한다. 용이하게 구입가능하지 않은 산 할라이드의 경우에, 당업자는 목적하는 산 할라이드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 카복실산을 할라이드 제공체와 혼합하여, 목적하는 산 할라이드를 제조할 수 있다. 이러한 일례는 카복실산(0.17ml), 메틸렌 클로라이드(660mL) 및 디메틸포름아미드(0.5mML)를 질소 대기하에 혼합하는 것이다. 옥살릴 클로라이드(0.2mol)를 약 5분에 걸쳐 교반하에 첨가한다. 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켜 산 클로라이드를 생성시킨다. 또 다른 방 법은 카복실산(10mmol)을 메틸렌 클로라이드(50mL)에 용해시키는 것이다. 0℃로 냉각시키고, 질소 대기하에 위치시키고, 티오닐 클로라이드(11mmol)를 적가한다. 실온에서 수시간 동안 교반하고, 휘발물을 진공하에 증발시켜, 산 클로라이드를 제공한다. 카복실산은 용이하게 입수가능하거나, 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

산 무수물(RCO)₂O에 대한 출발 물질은 당업자에게는 용이하게 입수가능하다. 예를 들어, 알드리히 케미칼 캄파니는 부티르산 무수물, 이소부티르산 무수물, 발레르산 무수물, 2,2-디메틸글루타르산 무수물 및 프탈산 무수물을 제공한다. 달리, 산 무수물은 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.

산(RCO₂H)에 대한 출발 물질은 용이하게 입수가능하거나, 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th ed., John Wiley & Sons, New York 1992]을 참조한다. 또한, 알드리히 케미칼 캄파니는 이소발레르산, 발레르산, 3급-부틸아세트산, 2,2-디메틸부티르산, 2-에틸부티르산, 헥산산, 3-메틸발레르산, 4-메틸발레르산, 헵탄산, 옥탄산, 2-프로필펜탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 라우르산, 트리데칸산, 미리스톨산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 노나데칸산 및 에이코산산을 제공한다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제시한다. 그러나, 이는 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1 - 출발 물질

실시예 1, 단계 A-D는 반응식 I에서의 구조식 1의 출발 물질 (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조법을 설명한다.

A) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드

이소니페코트아미드(10.9g, 85.0mmol), 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드(15.7g, 77.3mmol) 및 K₂CO₃(2.3g, 167mmol)의 용액을 DMF(280mL) 중에서 제조하고, 아르곤하에 90 내지 95℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 용액을 백색 유성 고체로 농축시킨다. 고체를 물 및 CH₂Cl₂ 사이에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH₂Cl₂로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 유성 고체로 증발시킨다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화시켜, 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드를 융점이 177-178℃(분해)인 백색 분말로서 수득한다. C₁₄H₁₉FN₂O에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.18; H, 7.65; N, 11.19. 실측치: C, 67.25; H, 7.67; N, 11.13.

B) 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘

교반된 옥시염화인(25mL, 41.12g, 268mmol) 및 염화나트륨(5.1g, 87.3mmol)에 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스아미드(8.9g, 35.6mmol)를 분할 첨가한다. 첨가 완료 후, 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 묽은 NH₄OH에 조심스럽게 유입하여, POCl₃를 분해한다. 수성 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 유성 고체 8.1g을 수득한다. 고체를 증류시켜(비점 150℃, 0.1mmHg), 고체화된 투명한 무색의 고체를 수득한다. 당해 물질을 헥산으로부터 재결정화시켜, 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘을 융점이 47-48℃인 백색 침상물로서 수득한다. C₁₄H₁₇FN₂에 대한 원소분석: 계산치: C, 72.39; H, 7.38; N, 12.06. 실측치: C, 72.62; H, 7.49; N, 12.12.

C) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데히드

0℃에서 아르곤하에 THF(20mL) 중에서 교반된 4-시아노-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘(1.00g, 4.3mmol)의 용액에 DIBAL-H(THF 중의 1.0M 용액 4.6mL, 4.6mmol)를 주사기로 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 10% 수성 HCl(25mL)을 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반한다. 다음, 전체 혼합물을 10% 수성 NaOH(50mL)에 유입한 다음, 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 담황색 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜, 오일을 수득한다. 당해 오일을 증류시켜(비점 166℃, 0.05mmHg), 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데히드를 무색 오일로서 수득한다. C₁₄H₁₈FNO에 대한 원소분석: 계산치: C, 71.46; H, 7.71; N, 5.95. 실측치: C, 71.08; H, 7.81; N, 5.86.

D) (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

0℃에서 아르곤하에 THF(20mL) 중에서 교반된 베라트롤(0.93g, 6.7mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산 중의 2.5M 용액 2.7mL. 6.75mmol)을 첨가한다. 2.5시간 동안 교반한 후에, 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(25mL) 중의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘카복스알데히드(1.30g, 5.5mmol)로 첨가 깔때기를 통해 처리한다. 냉각조를 제거하고, 용액을 2시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 층을 분리한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜, 백색 고체를 수득한다. 당해 고체를 헥산으로부터 재결정화시켜, 라세미 알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 융점이 126-127℃인 광택성 백색 침상물로서 수득한다.

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 원소분석:

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75.

실측치: C, 70.87; H, 7.65; N, 3.68.

실시예 2 - 출발 물질

실시예 2, 단계 A-F는 구조식 1의 (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 제조하는 대체 방법을 설명한다.

A) 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산

1N NaOH(900mL H₂O 중의 40g NaOH) 및 3급-부탄올(1800mL) 중에서 교반된 이소니페코트산(107.5g, 832mmol)에 디-3급-부틸 디카보네이트(200g, 916mmol)를 분할 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 용액을 농축시키고, 생성된 수층을 수성 HCl로 산성화시킨다. 당해 산성 수성 층을 에테르로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 백색 고체로 증발시킨 다음, 이를 EtOAc/헥산(300mL/200mL)로부터 재결정화시켜, 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산을 융점이 147-149℃인 백색 침상물로서 수득한다.

B) 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

2L들이 플라스크 속에서 N₂하에 무수 CH₂Cl₂(500mL) 중에서 교반된 1-(1,1-디메틸에틸)-1,4-피페리딘디카복실산(50.0g, 218mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(38.9g, 240mmol)을 분할 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후에, N,O-디메틸하이드 록실아민 하이드로클로라이드(23.4g, 240mmol)를 분할 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 용액을 1N HCl로 2회 세척하고, 포화 NaHCO₃로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 오일을 수득한다. 이를 증류시켜, 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 투명한 오일(비점, 120-140℃, 0.8mm)로서 수득한다.

C) 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액 14.5mL, 36.3mmol)을 0℃에서 아르곤하에 THF(50mL, 무수) 중에서 교반된 베라트롤(5.00g, 36.2mmol)의 용액에 주사기로 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 90분 동안 교반한다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(50mL, 무수) 중의 4-(N-메톡시-N-메틸카복스아미도)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(9.20g, 33.9mmol)로 주사기를 통해 처리한다. 냉각시킨 무수 아세톤 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온이 되게 한다. 3시간 동안 교반한 후에, 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 호박색 오일을 수득한다. 오일을 헥산 중의 20% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜, 호박색 오일을 수득한다. 당해 오일을 증류시켜, 4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 무색 오일(비점 225-250℃, 0.05mm) 로서 수득한다. C₁₉H₂₇NO₅에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.31; H, 7.79; N, 4.01. 실측치: C, 65.04; H, 7.92; N, 4.11.

D) 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온

4-(2,3-디메톡시벤조일)-1-피페리딘카복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르(7.75g, 22.2mmol)를 트리플루오로아세트산(50mL, 650mmol)에 용해시킨 다음, 45분 동안 교반한다. 전체 용액을 에테르(900mL)에 유입한 다음, 밤새 정치시킨다. 여과시켜, 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온 트리플루오로아세테이트를 융점이 123℃인 미세한 백색 침상물로서 수득한다. C₁₄H₁₉NO₃·CF ₃CO₂H에 대한 원소분석: 계산치: C, 52.89; H, 5.55; N, 3.86. 실측치: C, 52.77; H, 5.62; N, 3.82.

생성된 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온 트리플루오로아세테이트를 물에 용해시키고, NaOH(10% 수성)로 염기성이 될 때까지 처리하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온을 오일로서 수득한다.

E) (2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온 모노하이드로클로라이드

4-(2,3-디메톡시페닐)-4-피페리디닐메탄온(8.00g, 32.1mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)에틸 브로마이드(6.52g, 32.1mmol)의 용액을 DMF(90mL) 중에서 제조하고, K₂CO₃(7.0g, 50.7mmol)로 처리한 다음, 교반하고, 아르곤하에 밤새 80℃에서 가열한다. 냉각시킨 용액을 2/1 EtOAc/톨루엔 및 물의 분할물에 유입한다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 2/1 EtOAc/톨루엔으로 추출한다. 합한 유기 층을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 증발시켜, 오일 11.0g을 수득한다. 오일을 EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, HCl/에틸 아세테이트로 처리한다. (2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온 모노하이드로클로라이드를 융점이 225-227℃(분해)인 침상물로서 수득한다.

C₂₂H₂₆FNO₃·HCl에 대한 원소분석:

계산치: C, 64.78; H, 6.67; N, 3.43.

실측치: C, 64.44; H, 6.73; N, 3.41.

F) (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올

0℃에서 MeOH(100mL) 중에서 교반된 (2,3-디메톡시페닐)-[1-(2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메탄온(6.0g, 16.2mmol)의 용액에 NaBH₄(1240mg, 32.8mmol)을 1시간에 걸쳐 2회 분할하여 첨가한다. 밤새 교반한 후에, 용액을 고체로 농축시킨다. 고체를 물과 에테르에 분배시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 고체로 증발시킨다. 고체를 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 합하고, 증발시켜, 백색 고체를 수득한다. 당해 고체를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켜, (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-4-피페리딘메탄올을 융점이 126-127℃인 백색 침상물로서 수득한다.

C₂₂H₂₈FNO₃에 대한 원소분석:

계산치: C, 70.75; H, 7.56; N, 3.75.

실측치: C, 70.86; H, 7.72; N, 3.93.

실시예 3 - 출발 물질

본 실시예는 구조식 5의 알콜의 제조법을 설명한다.

(+)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

A) 디아스테레오머의 제조

클로로포름(75mL) 중의 (±)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 3.90g(10.4mmol), S-(+)-알파-메톡시페닐아세트산 1.74g(10.4mmol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 2.15g(10.4mmol) 및 4-디메틸아 미노피리딘 0.1g의 용액을 17시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과시킨다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜, Rf가 0.1 및 0.2인 2개의 디아스테레오머(TLC EtOAc/헥산, 1:1)를 수득한다. 중간체 분획을 재크로마토그래피시켜, 추가의 물질을 수득한다. Rf가 0.2인 분획을 합하여, 단일 디아스테레오머 에스테르인 (+,+)-(2,3-디메톡시페닐)-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리디닐]메틸-알파-메톡시벤젠아세테이트를 수득한다.

B) (+)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올의 제조

메탄올 25mL 중에서 교반된, 상기한 Rf가 0.2인 디아스테레오머 에스테르 0.97g(1.9mmol)의 용액에 탄산칼륨 0.5g(3.6mmol) 및 물 5.0mL를 첨가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시킨다. 여과한 후에, 여액을 농축시켜, 오일을 수득하고, 사이클로헥산/헥산(1:1) 40mL로부터 재결정화시켜, (+)-알파-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올(융점: 112-113℃, []_D ²⁰= +13.9°)을 수득한다.

실시예 4

본 발명의 화합물은 사람에서의 임상 시험 및 동물에서의 특정한 행동 시험에 의해 유효한 것으로 입증할 수 있다.

사람 임상 시험 방법의 예는 다음과 같다.

1. 브리스톨 일상 생활 활동 평가(Bucks, Ashworth, Wilcock Siegfried 1996/본원에 참고로 인용됨). 환자를 관찰하고, 특정 기능을 수행하는 이들의 능력, 예를 들어, 음식을 조리하고, 먹고, 마시고, 옷을 입고, 쇼핑하고, 의사전달하는 능력 등, 즉 통상의 일상적인 기능을 수행하고, 시간과 공간에 적합하게 맞추는 능력에 따라 등급을 매긴다.

2. 노인성 치매 관련된 수면 장애(SDASD: Senile Dementia Associated Sleep Disorder)(Cacabelos, Laredo, Couceiro, Alvarez 1999/본원에 참고로 인용됨). 상태는 수면 장애, 예를 들어, 초기 불면증, 야간 수면 장애, 지연성 불면증, 조각화 수면 패턴 등에 대해 관찰한다.

3. 치매에서의 우울증에 대한 코넬 평가(Alexopoulos, Abrams, Young, Shamonian 1988/본원에 참고로 인용됨). 기분 관련 징후, 행동 장애, 신체적 징후, 순환 기능 및 사고 장애를 관찰하여, 등급을 매긴다.

4. 인지력 평가 시스템[참조: Learning and Motivation 4: 327-342; International Journal of Geriatric Psychiatry 10: 189-201/본원에 참고로 인용됨]. 환자를 이들의 언어, 영상 등의 인지 능력에 대해 등급을 매긴다.

5. 통합화 파킨슨 질환 등급 평가(UPDRS)(Langston, Widner, Goetz, Brooks, Fahn, Freeman, Watts 1992). 환자를 파킨슨병에서 나타나는 통상적인 운동 및 걸음걸이 증상에 대해 관찰한다.

6. 환각/망상. 환자를 면담하고, 환각 및 망상과 관련하여 관찰하고, 세트 프로토콜에 따라 등급을 매긴다.

7. 서파 수면의 증가를 연구하기 위한 수면다원검사.

실시예 5

아세틸콜린 무스카린 수용체에서의 길항제인 스코폴라민의 투여는 사람에서의 환각 및 행동 장애와 관련되었다[참조: Barin and Cognition (1995) 28:240-258]. 또한, 랫트에서의 스코폴라민-유도된 과운동성은 콜린성 결핍 상태와 관련된 행동 장애의 모델로서 사용되어 왔다[참조: Jpn J Pharmcol (1999) 79 (Suppl. 1):43P]. 콜린성 결핍 상태는 다양한 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 찰스 보닛 증후군(Charles Bonnet Syndrome), 섬망 및 파킨슨병을 포함한다.

실험 과정: 모든 과정은 표준 백색광 조건하에 수행한다. 랫트(박스당 1마리)를 먼저 시험 박스(45 x 22 x 20cm; 플라스틱 덮개가 있는 투명한 폴리카보네이트)에 90분 동안 순응시킨다. 다음, 각각의 랫트에게 2회의 복강내 주사(비히클 + 비히클, 비히클 + 스코폴라민, 시험 화합물 투여량 1 + 스코폴라민, 시험 화합물 투여량 2 + 스코폴라민, 시험 화합물 투여량 3 + 스코폴라민 또는 시험 화합물 투여량 4 + 스코폴라민)를 투여하고, 이의 시험 박스내로 복위시키고, 이를 활성 카운터[미국 오하이오주 콜롬버스에 소재한 콜럼버스 인스티튜츠 옵토-배리멕스 미니(Opto-Varimex Mini, Columbus Instruments) 제조]로 위치시킨다. 시험을 즉시 개시한다. 운동 활성을 2cm 간격을 띄우고 바닥보다 1cm 위에 배치된 15 광전자 광원이 장착된 활성 카운터로 60분 동안 기록한다. 광전자광 빔의 각각의 차단을 마이크로프로세서에 근거한 제어 시스템에 의해 단일 활성 카운트로서 기록한다. 시험은 오전 10:00에서부터 오후 5:00까지 수행하고, 모든 그룹은 시험 시간 동안 평형시킨다. 실험자는 실험 동안 처리 그룹을 알지 못한다.

결과: M100907(0.03 내지 1mg/kg) 및 리스페리돈(0.03 내지 1mg/kg)은 스코폴라민-자극된 운동성을 유의하게 길항시킨다(도 1과 도 2 및 표 1과 표 2 참조; 약어: VEH = 비히클, SCOP = 스코폴라민). M100907은 활성을 베이스라인(비히클) 수준으로 복귀시키나, 2배 더 많은 투여량의 리스페리돈은 활성을 베이스라인 수준 이하로 감소시킨다.

결론: 본 결과는 선택적 5-HT_2A 길항제인 M100907은 랫트에서의 스코폴라민-자극된 운동을, 베이스라인 이하로 활성 수준을 감소시키지 않으면서 길항시킴을 입증한다. 5-HT_2A/D₂ 길항제인 리스페리돈은 또한 스코폴라민-자극된 운동을 길항시키나, 2배 더 많은 투여량은 활성 수준을 베이스라인 이하로 감소시킨다. 이는 리스페리돈의 강력한 D₂ 길항제 활성으로 인한 것일 수 있으며, 이는 진정 또는 운동 기능장애를 유발할 수 있다.

M100907: 60분 활성 카운트 총합의 그룹 평균 +/- SEM

처리	n	평균	+/- SEM
VEH + VEH	6	1687	457
VEH + SCOP 0.75	6	5753	1386#
M100907 0.03 + SCOP 0.75	6	3181	804^*
M100907 0.1 + SCOP 0.75	6	2378	306^*
M100907 0.3 + SCOP 0.75	6	2087	752^*
M100907 1 + SCOP 0.75	6	2231	737^*
뉴먼-케울스 시험 # p<0.05 대 VEH + VEH ^* p<0.05 대 VEH + SCOP

리스페리돈: 60분 활성 카운트 총합의 그룹 평균 +/- SEM

처리	n	평균	+/- SEM
VEH + VEH	8	2484	441
VEH + SCOP 0.75	8	7975	1880##
리스페리돈 0.03 + SCOP 0.75	8	4615	1382^*
리스페리돈 0.1 + SCOP 0.75	8	4037	1156^*
리스페리돈 0.3 + SCOP 0.75	8	1795	336^**
리스페리돈 1 + SCOP 0.75	8	772	203^***
뉴먼-케울스 시험 ## p<0.01 대 VEH + VEH ^* p<0.05, ^ p<0.01, ^* p<0.001 대 VEH + SCOP

실시예 6

M100907(0.1 및 1mg/kg)은 마우스에서의 사회적 기억을 유의하게 증진시킨다. 수컷 CD-1 마우스(30-35g)를 먼저 약 1시간 동안 시험실에 순응시킨다. 다음, 마우스에게 비히클 또는 M100907(0.01, 0.1 또는 1mg/kg, 경구)을 이들의 베이스라인 시험 2시간 전에 투여한다. 베이스라인 시험 동안, 마우스의 생소한 쌍을 시험실(톱밥 깔개가 있는 플렉시글래스 마우스 케이지)내에 위치시킨다. 2마리 마우스의 사회적 상호작용(냄새맡기, 항문회음 탐색, 코 비비기, 그루밍, 핥기, 교접 시도 행위) 기간을 5분에 걸쳐 관찰 기록하고, 접촉의 총 초로서 누가적으로 등록한다. 24시간 이후에, 동물을 어떠한 약물 치료없이 재시험한다. 재시험시, 베이스라인 시험으로부터의 현재 익숙한 파트너를 제2의 대면을 위해 시험실로 유입하고, 사회적 상호작용의 기간을 측정한다. 사회적 기억을 베이스라인부터 재시험까지의 사회적 접촉의 기간의 유의한 감소로서 정의한다. 시험은 오전 8:30에서부터 오후 3:00까지의 시간 동안 표준 백색광 조건하에 수행한다. 실험자는 실험이 완료될 때까지 처리 그룹을 알지 못한다. 결과는 2가지 연구로부터 조합된 데이터(그룹 전체당 n = 36)를 나타낸다. 데이터를 만-휘트니 검정을 이용하여 분석한다.

처리	n	평균	+/- SEM
VEH(베이스라인)	36	25.82	2.03
VEH(재시험)	36	23.88	1.82
M100907 0.01(베이스라인)	36	23.05	1.28
M100907 0.01(재시험)	36	20.3	1.41
M100907 0.1(베이스라인)	36	25.5	2.0
M100907 0.1(재시험)	36	21.21	1.57^*
M100907 1(베이스라인)	36	25.0	1.89
M100907 1(재시험)	36	18.1	1.47^*
^* 만-휘트니 검정을 이용한 p<0.05 대 베이스라인 시험

화학식 I의 화합물이 DLB를 앓는 환자를 치료하는 능력을 나타내는 투여량 범위는 질환의 증증도, 환자, 제형, 환자가 앓고 있는 다른 잠재적인 질환 상태, 및 환자에게 동시에 투여할 수 있는 다른 약제에 따라 달라진다. 일반적으로는, 화학식 I의 화합물은 환자 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 100mg/day의 치료 활성을 나타낼 것이다. 본 발명의 화합물의 투여량은 당해 화합물을 동물에게 투여하여, 활성 성분의 혈장 수준을 공지된 과정에 따라 측정함으로써 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당해 분야에 익히 공지된 기술을 이용하여 약제학적 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 경구 투여를 위해, 당해 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예를 들어, 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 융제, 산제, 현탁제 또는 유제로 제형화시킬 수 있다. 비경구 투여를 위해, 당해 화합물 또는 이의 염을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해시키고, 용제 또는 현탁제로서 투여할 수 있다. 예시적인 적합한 약제학적 담체는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올, 또는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일이다. 또한, 약제학적 담체는 당해 분야에 공지된 바와 같은 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본원에서 언급한 공보 및 특허에 관한 모든 인용 문헌은 본원에 참고로 인용되어 있다.

Claims

화합물 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 화학식 II의 전구약물, 이의 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 치매 치료용 약제학적 조성물.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R은 C₁-C₂₀ 알킬이다.
제1항에 있어서, 치매가 루이 소체 치매(Lewy Body dementia)인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 치매가 알츠하이머병인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 치매가 파킨슨병인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 C₅-C₂₀알킬인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 C₉알킬인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 치매가 찰스 보닛 증후군(Charles Bonnet Syndrome)인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 치매가 섬망인 약제학적 조성물.
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