ES2300333T3 - (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol o su profarmaco para tratar la demencia o la discapacidad cognitiva. - Google Patents
(+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol o su profarmaco para tratar la demencia o la discapacidad cognitiva. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2300333T3 ES2300333T3 ES01939312T ES01939312T ES2300333T3 ES 2300333 T3 ES2300333 T3 ES 2300333T3 ES 01939312 T ES01939312 T ES 01939312T ES 01939312 T ES01939312 T ES 01939312T ES 2300333 T3 ES2300333 T3 ES 2300333T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ethyl
- fluorophenyl
- acid
- dimethoxyphenyl
- dementia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 2
- 208000010457 Charles Bonnet syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N volinanserin Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 15
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 11
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N (r)-(2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC([C@H](O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC HXTGXYRHXAGCFP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- -1 cinnamic Chemical compound 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC LEDHSIIGSCUMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C=O)CC1 FXIFZKSZWXBUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(C#N)CC1 SANZVSFSMUJIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 QACIQSZHQUAULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC2)C(O)=O)=C1OC QCMFUJYCRNASBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC ALTAMTJSSZBUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OC JIVGSHFYXPRRSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 3-methylvaleric acid Chemical compound CCC(C)CC(O)=O IGIDLTISMCAULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- ROVAFGQFVWCWCP-UHFFFAOYSA-N [2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2N(CCC(CO)C2)CCC=2C=CC(F)=CC=2)=C1OC ROVAFGQFVWCWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 2
- 230000004036 social memory Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQZHXSIDJZESRZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-[1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CCC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)=C1OC NQZHXSIDJZESRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 FQSNJUAVKZVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRZFIAPMQUKOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O LYRZFIAPMQUKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CC1=CC=CC(Br)=C1 UNSAJINGUOTTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCC(Br)CC1 LIYRIQZDXUGXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121683 Acetylcholine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000000056 copulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000865 loss of intellect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N nonanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC(Cl)=O NTQYXUJLILNTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
El uso de (+)-a-(2,3-dimetoxfenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o de un profármaco, su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el profármaco es un compuesto de fórmula II (Ver fórmula) en donde R es alquilo C1 -C20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia.
Description
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
o su profármaco para tratar la demencia o la discapacidad
cognitiva.
Las demencias son enfermedades
neurodegenerativas que se caracterizan por deficiencias cognitivas y
en el aprendizaje, y que habitualmente vienen acompañadas de
Síntomas de Comportamiento, Síntomas Fisiológicos y Síntomas
Motrices. Las demencias incluyen la enfermedad de Alzheimer, la
Demencia de Cuerpo de Lewy, la Demencia Vascular, la Demencia en la
Enfermedad de Parkinson, la Demencia
Fronto-Temporal, la Enfermedad de Pick y la
Degeneración Corticobasal.
La enfermedad de Alzheimer, que contabiliza el
50-60% de los casos, es la forma más común de
demencia. Se creía que la segunda forma más común era la demencia
vascular. La demencia con cuerpos de Lewy (DLB) es una forma
identificada recientemente que puede ser responsable de un número
sustancial de casos, y que se propone ahora como el segundo tipo
más común de demencia (Pharmacotherapy (1999) 19(7):
795-803 en la 795; J Neural Transm (1998) [Supl]
54:107-116 en la 107). Los cuerpos de Lewy son
cuerpos esféricos de inclusión observados en núcleos de tallo
cerebral de pacientes con enfermedad de Parkinson. Recientemente han
sido identificados en córtex cerebral y límbico. Los cuerpos de
Lewy contienen predominantemente neurofilamentos y otras proteínas
tales como la ubiquitina. Se desconoce el origen de su
desarrollo.
La enfermedad de Alzheimer y la DLB pueden
distinguirse a nivel molecular y mediante observación clínica. La
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos de proteína
amiloide y por la hiperfosforilación de la proteína tau asociada
microtubular, y la DLB por anormalidades de neurofilamento que
incluyen la fosforilación, la ubiquitinación, la proteolisis y el
reticulamiento de proteínas constituyentes. Por tanto, ambas
enfermedades parecen ser distintas a nivel ultraestructural y
molecular, una conclusión que es consistente con el hecho de que
los síndromes clínicos asociados a la DLB y a la enfermedad de
Alzheimer son suficientemente diferentes para permitir una
diagnosis antemortem precisa (J Neural Transm (1998) [Supl]
54: 107-116 en la 107).
La presencia de una psicopatología temprana en
el curso de la enfermedad distingue la DLB de otras demencias (Am J
Psychiatry 156(7): 1039-45). Los rasgos
motrices Parkinsonianos habitualmente son rasgos espontáneos
moderados, tales como bradiquinesia y rigidez. También son comunes
otras facetas enmascaradas, la hipofonía y un andar arrastrado. Los
pacientes tratados con levodopa responden mal y el fármaco puede
exacerbar o provocar alucinaciones (Pharmacotherapy 1999:
19(7) 795-803 en la 796).
Los pacientes con enfermedad de Parkinson a
menudo desarrollan demencia con el curso de la enfermedad, y las
alucinaciones son un efecto secundario común de la terapia con
levodopa ("psicosis inducida por dopamina"). Si el inicio de
la demencia y de los síntomas de Parkinson se producen en un plazo
de 12 meses uno respecto del otro, se puede realizar una diagnosis
de DLB. Los síntomas de myoclonus, ausencia de temblores en reposo,
falta de respuesta a levodopa, o necesidad no percibida de
administrar levodopa, son 10 veces más probables en la DLB que en
la enfermedad de Parkinson (ver anterior en la 798). Puesto que los
compuestos de la presente invención tienen muy poca actividad en el
receptor de dopamina (al contrario que otros antagonistas
5HT_{2A}), estos compuestos son útiles para tratar pacientes
susceptibles a la psicosis inducida por dopamina.
Otro indicador importante de la DLB es una
sensibilidad aumentada frente a agentes neurolépticos, y tiene
implicaciones farmacoterapéuticas significativas. Muchos pacientes
requieren neurolépticos para tratar síntomas, pero los
neurolépticos pueden exacerbar los síntomas parkinsonianos (síntomas
extrapiramidales, "EPS") en la DLB. Por lo tanto, los
neurolépticos en la DLB deben ser prescritos con precaución, si es
que son prescritos. Id. a 796. Los compuestos de la presente
invención no exacerban los EPS.
La combinación de la sensibilidad a agentes
neurolépticos, la edad y la condición del paciente, y los síntomas
manifestados en la DLB generan un dilema al médico que prescribe la
medicación. Se han publicado muchas sugerencias de terapia, pero
todas las terapias han tenido un éxito limitado o mixto.
La Enfermedad de Pick es un trastorno demente
que implica principalmente los lóbulos frontal y temporal. Se
caracteriza clínicamente por un inicio insidioso a mediana edad
(50-65 años de edad) de cambios de personalidad y
comportamiento, desinhibición, afección a la función del lenguaje y
pérdida de memoria e intelecto. NEUROPATHY OF DEMENTING DISORDERS,
Wm. R. Markesberry, MD, editor, Arnold, Hodder Headline.
La demencia Fronto-Temporal es
un trastorno demente que se caracteriza por la degeneración del
lóbulo temporal frontal y anterior.
La degeneración corticobasal es un trastorno
demente que es predominantemente un trastorno motriz
extrapiramidal.
Un objetivo de la presente invención es tratar
Demencias, y afecciones cognitivas, por ejemplo, pérdida de
capacidad para aprender nueva información o para recordar
información aprendida previamente (por ejemplo, pérdida de memoria
social), afasia, apraxia, agnosia, molestias en el funcionamiento
ejecutivo, etc.
Otro objetivo es tratar pacientes con
demencia.
Un compuesto de la presente invención,
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
o su sal farmacéuticamente aceptable, es un potente antagonista en
el receptor de serotonina 5HT_{2A} (J. Pharm. Exp. Ther. (1996)
277: 968-9881) incorporado a la presente memoria a
modo de referencia. Fue descrito en la patente de EE.UU.
5.134.149.
Otros compuestos de la presente invención
incluyen profármacos de
(+)-\alpha-(2,3-dimetooxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
o de su sal farmacéuticamente aceptable, lo que significa que se
administra un compuesto que es diferente a
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
pero el
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
se vuelve disponible en el organismo por acción del metabolismo.
Tal como se usa en la presente memoria, "Profármaco" tiene el
significado específico de los compuestos descritos en la Patente de
EE.UU. Nº 6.028.083, representados a partir de ahora mediante la
Fórmula II:
en donde R es alquilo
C_{1}-C_{20}, o un estereoisómero o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. "Alquilo" significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada especificado por la
cantidad de átomos de carbono del grupo alquilo, por ejemplo,
alquilo C_{1}-C_{20} significa un alquilo de
cadena lineal o ramificada de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis,
siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince,
dieciséis, diecisiete, dieciocho, diecinueve o veinte átomos de
carbono, o intervalos de los mismos, por ejemplo, pero no limitado
a C_{1}-C_{15},
C_{5}-C_{20}, C_{3}-C_{15},
C_{5}-C_{15}, C_{7}-C_{15}
y C_{7} a
C_{9}.
El
(+)-\alpha-(2-3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
antagoniza los efectos de la serotonina en el receptor 5HT_{2A} y
por tanto es útil para tratar una variedad de afecciones. En
patentes y solicitudes de patente se han descrito algunos usos para
el
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol.
La Patente de EE.UU. Nº 5.169.096 reivindica compuestos que tienen
un alcance genérico que abarcan al
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
y describe usos del tratamiento de anorexia nerviosa, angina
variante, fenómeno de Raynaud, vasoespasmos coronarios, tratamiento
profiláctico de migraña, enfermedades cardiovasculares tales como la
hipertensión, la enfermedad vascular periférica, episodios
trombóticos, emergencias cardiopulmonares y arritmias, y tiene
propiedades anestésicas. Véanse también las Patentes de EE.UU. Nº
4.783.471; 4.912.117; y 5.021.428, que son divisiones de la Patente
de EE.UU. Nº 5.169.096. Véase también la Patente de EE.UU. Nº
4.877.798 (fibromialgia), la Patente de EE.UU. Nº 4.908.369
(insomnio); la Patente de EE.UU. Nº 5.106.855 (glaucoma); la Patente
de EE.UU. Nº 6.004.980 (ansiedad, fenómeno de Raynaud, arritmia
cardíaca; síntomas extrapiramidales; abuso de fármacos, anorexia,
fibromialgia).
Entonces, el
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-flurofenil)etil]-4-piperidinmetanol
se reivindicó específicamente en la Patente de EE.UU. Nº 5.134.149
que describe los usos de serotonina antagonizante en el receptor de
5HT2, el tratamiento de la ansiedad, de la angina variante, de la
anorexia nerviosa, del fenómeno de Raynaud, de la claudicación
intermitente, de los vasoespasmos coronarios o periféricos, de la
fibromialgia, de los síntomas extrapiramidales, de las arritmias,
de la enfermedad trombótica, de los ataques isquémicos transitorios,
del abuso de fármacos, y de enfermedades psicóticas tales como la
esquizofrenia y las manías. Véanse también las Patentes de EE.UU.
Nº 5.561.144; 5.700.812; 5.700.813; 5.721.249- divisionales de la
Patente de EE.UU. Nº 5.134.149- y también las Patentes de EE.UU. Nº
5.618.824 (trastorno obsesivo compulsivo) y el documento
PCT/US97/02597 (trastornos depresivos que incluyen episodios
depresivos graves y distimia, y trastorno bipolar), e insomnio y
apnea del sueño.
El documento WO0021930 describe el uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
y de profármacos del mismo para tratar diversas afecciones, tales
como por ejemplo las psicosis.
El documento EP796619 describe el uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)
etil]-4-piperidinmetanol o de sus
sales para tratar trastornos depresivos y bipolares, por ejemplo
depresión grave, distimia o ciclotimia.
El documento WO0012090 describe el uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)
etil]-4-piperidinmetanol o de sus
sales para tratar trastornos del sueño, por ejemplo insomnio, apnea
del sueño obstructiva, combinado opcionalmente con el tratamiento
de otras afecciones tales como, por ejemplo, la esquizofrenia.
Los términos y expresiones usados en la presente
memoria tienen el significado definido aquí o en cualquier otra
parte de esta especificación.
a) "Sales farmacéuticamente aceptables" se
refiere a una sal de adición ácida o a una sal de adición básica,
cualquiera que sea posible conseguir con los compuestos de la
presente invención.
"Sal de adición ácida farmacéuticamente
aceptable" es cualquier sal de adición ácida orgánica o
inorgánica no tóxica de los compuestos base representados por la
Fórmula I. Entre los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman
sales adecuadas se incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico y fosfórico, y sales metálicas ácidas tales como
monohidrógeno-ortofosfato sódico e hidrógenosulfato
potásico. Entre los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales
adecuadas se incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son
ilustrativos de dichos ácidos, por ejemplo, ácido acético,
glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico,
hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico,
salicílico, 2-fenoxibenzoico,
p-toluenosulfónico y ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico y ácido
2-hidroxietanosulfónico. Pueden formarse sales de
mono- o di-ácidos, y tales sales pueden existir en forma hidratada
o sustancialmente amorfa. En general, las sales de adición de ácido
de estos compuestos son más solubles en agua y en diferentes
disolventes orgánicos hidrófilos, y en comparación con sus formas
de base libre, generalmente muestran puntos de fusión más
altos.
altos.
La expresión "sales de adición de bases
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de
bases orgánicas o inorgánicas, no tóxicas, de los compuestos de
Fórmula (I) o cualquiera de sus intermedios. Son ejemplos
hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo tales como
hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y
aminas alifáticas, alicíclicas o aromáticas tales como metilamina,
trimetilamina y picolina. La selección de la sal apropiada puede
ser importante para que el éster no esté hidrolizado. El experto en
la técnica conocerá los criterios de selección para la sal
adecuada.
b) "Paciente" se refiere a un animal de
sangre caliente, tal como, por ejemplo, rata, ratón, perros, gatos,
cobayas y primates tales como seres humanos.
c) El término "tratar" o "para tratar"
se refiere a aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas
de forma temporal o permanente, o prevenir o retardar la aparición
de los síntomas del trastorno o afección indicados.
d) "Cantidad terapéuticamente efectiva" se
refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva en el
tratamiento del citado trastorno o afección.
e) "Vehículo farmacéuticamente aceptable"
es un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material
no tóxico que se mezcla con el compuesto de la presente invención
para permitir la formación de una composición farmacéutica, es
decir, una forma de dosificación que puede administrarse al
paciente. Un ejemplo de dicho vehículo es un aceite
farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la
administración parenteral.
f) "Trastornos del Sueño" se refiere a
sueño fragmentado, narcolepsia y trastorno del comportamiento
"REM" o "Rapid Eye Movement" ("Movimiento Rápido de
Ojos"), piernas fatigadas y/o movimiento periódico de
miembros.
g) "EPS" o "Síntomas Extrapiramidales"
son aquellos síntomas que pueden manifestarse después de la
administración de fármacos neurolépticos. Los síntomas incluyen un
síndrome de tipo parkinsoniano en el que el paciente experimenta
rigidez muscular y temblores. Algunos experimentan acatisia y
reacciones distónicas agudas.
h) "Estereoisómeros" es un término general
para todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian
únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Se
incluyen los isómeros imágenes especulares (enantiómeros),
geométricos (cis/trans), e isómeros de compuestos con más de un
centro quiral que no son imágenes especulares entre sí
(diastereoisómeros).
i) M100907 significa isómero (+) de
(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol.
El isómero (+) de
(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
puede prepararse mediante métodos descritos en la patente de EE.UU.
nº 5.134.149. A continuación se presenta un método adecuado.
\newpage
Esquema
I
Materiales de
Partida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Etapa A del Esquema de Reacción I se lleva
a cabo una reacción de esterificación entre
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
(estructura 1) y el isómero (+) del ácido
alfa-metoxifenilacético (estructura 2). Esta
esterificación produce la mezcla diastereomérica identificada como
estructura 3. Estos diastereómeros son sometidos a cromatografía de
gel de sílice, que separa los dos diastereómeros, aislando con ello
el diastereómero (+,+) como se muestra en la Etapa B. En la Etapa
C, el diastereómero (+,+) es hidrolizado, lo que produce el isómero
(+) de
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol.
La reacción de esterificación puede llevarse a
cabo usando métodos conocidos en la técnica. Normalmente, se ponen
en contacto cantidades aproximadamente equivalentes de
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
y de isómero (+) de ácido alfa-metoxifenilacético
en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, THF,
cloroformo o tolueno y se calienta a reflujo durante un periodo de
tiempo de entre 5 y 24 horas. Normalmente, la esterificación se
lleva a cabo en presencia de una cantidad equivalente de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) y de una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina (DMAP). Los diastereómeros
resultantes se pueden aislar mediante filtración de la
diciclohexilurea y mediante evaporación del filtrado.
A continuación los diastereómeros son sometidos
a cromatografía de gel de sílice, que separa los diastereómeros
(+,+) y los (-,+). Esta separación cromatográfica se puede llevar a
cabo tal como se conoce en la técnica. Un eluyente adecuado es una
mezcla 1:1 de hexano y de acetato de etilo.
El diastereómero (+,+) resultante es sometido a
continuación a una reacción de hidrólisis que produce el enantiómero
(+) del
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol.
La hidrólisis se lleva a cabo poniendo en contacto el diastereómero
con un exceso de una base tal como el carbonato de potasio en una
disolución alcohólica acuosa. La hidrólisis se lleva a cabo a una
temperatura de aproximadamente 15 a 30ºC durante un periodo de
tiempo que oscila entre 2 y 24 horas. El isómero (+) de
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
resultante puede recuperarse a continuación mediante dilución con
agua y extracción con cloruro de metileno. Entonces es purificado
mediante recristalización en un sistema de disolventes tal como
ciclohexano/hexano o acetato de etilo/hexano.
Los métodos para producir los materiales de
partida del Esquema de Reacción I son conocidos en la técnica. Por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.783.471 muestra cómo
preparar
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
racémico. Los Ejemplos Nº 1 y 2 de esta solicitud también muestran
métodos adecuados. De forma alternativa, se puede preparar
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
racémico del siguiente modo. Inicialmente la
4-hidroxipiperidina se somete a una reacción de
N-alquilación con bromuro de
p-fluorofeniletilo, que produce
4-hidroxi
1-[2-(4-fluorofenil)etil]-piperidina.
Este compuesto se bromina con Ph_{3}P \cdot Br_{2}, lo que da
lugar a
4-bromo-1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina.
Este compuesto se pone en contacto con Mg, con lo que se forma un
Reactivo de Grignard que a continuación se hace reaccionar con
2,3-dimetoxibenzaldehído, lo que produce el
producto deseado,
(\pm)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol.
El isómero (+) de ácido alfametoxifenilacético es conocido en la
técnica.
El Esquema II muestra la síntesis de los
compuestos de Fórmula II, Profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
En referencia al Esquema II, X es cloro o bromo,
siendo preferiblemente cloro, y R es tal como se ha definido
previamente. Este esquema de reacción muestra la obtención de los
compuestos de liberación sostenida de Fórmula I del alcohol
(5).
El alcohol (5) se hace reaccionar con un haluro
de ácido (RC(O)X), con RCO_{2}H o con anhídrido de
ácido (RCO)_{2}O en presencia de una cantidad suficiente
de una base apropiada. Una base apropiada es aquella que permite la
formación de un éster a partir del haluro o anhídrido de ácido.
Ejemplos de bases apropiadas son las trialquilaminas, piridinas tal
como dimetilaminopiridina, diisopropil etil aminas,
N-metil morfolinas, prefiriéndose la trietilamina.
Una cantidad suficiente de la base puede ser determinada por el
especialista en la técnica, y es aquella que permita la formación
de los compuestos de Fórmula I.
Preferiblemente, la base se añade al alcohol (5)
y dicha mezcla se añade gota a gota al haluro o anhídrido de ácido
en un disolvente apropiado. Ejemplos de disolventes apropiados son
el cloroformo, el cloruro de metileno, o el tolueno, todos ellos
fácilmente disponibles, prefiriéndose el cloroformo.
La temperatura de la reacción puede estar en el
intervalo aproximado de 0 a 25ºC. La mezcla de reacción puede
agitarse desde unas pocas horas hasta toda una noche para potenciar
la reacción. También se pueden añadir catalizadores para mejorar
los tiempos de reacción, por ejemplo
4-dimetilaminopiridina o similar.
Los materiales de partida para el haluro de
ácido (RCOX) se encuentran fácilmente disponibles para los
especialistas en la técnica. Por ejemplo, la empresa Aldrich
Chemical Company proporciona cloruro de estearoilo, cloruro de
heptadecanoilo, cloruro de palmitoilo, cloruro de miristoilo,
cloruro de isovalerilo, cloruro de hexanoilo, cloruro de
heptanoilo, cloruro de octanoilo, cloruro de nonanoilo, cloruro de
decanoilo, cloruro de undecanoilo y cloruro de lauroilo. Para los
haluros de ácido que están disponibles fácilmente, el especialista
en la técnica puede preparar el haluro de ácido deseado. Por
ejemplo, se puede mezclar un ácido carboxílico con un donante de
haluro para producir el haluro de ácido deseado. Un ejemplo de esto
es mezclar ácido carboxílico (0,17 mol), cloruro de metileno (660
mL) y dimetilformamida (0,5 mL) en atmósfera de nitrógeno. Se añade
cloruro de oxalilo (0,2 mol) a lo largo de 5 minutos con agitación.
Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se evapora el
disolvente a vacío hasta obtener el cloruro de ácido. Otro método es
disolver el ácido carboxílico (10 mmol) en cloruro de metileno (50
mL). Se enfría a 0ºC, se lleva a atmósfera de nitrógeno y se añade,
gota a gota, cloruro de tionilo (11 mmol). Se agita a temperatura
ambiente durante varias horas y se evaporan los volátiles a vacío
hasta obtener el cloruro de ácido. Los ácidos carboxílicos se
encuentran disponibles con facilidad, o los especialistas en la
técnica pueden obtenerlos fácilmente.
Los materiales de partida para los anhídridos de
ácido (RCO)_{2}O se encuentran disponibles fácilmente para
los especialistas en la técnica. Por ejemplo, la empresa Aldrich
Chemical Company proporciona anhídrido butírico, anhídrido
isobutírico, anhídrido valérico, anhídrido
2,2-dimetilglutárico y anhídrido ftálico. De forma
alternativa, se pueden sintetizar anhídridos de ácido empleando
métodos bien conocidos en la técnica.
Los materiales de partida para los ácidos
(RCO_{2}H) se encuentran disponibles o pueden sintetizarse
empleando métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, véase
"Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and
Structure", 4ª ed., John Wiley & Sons, Nueva York 1992, la
empresa Aldrich Chemical Company también proporciona ácido
isovalérico, ácido valérico, ácido terc-butilacético, ácido
2,2-dimetilbutírico, ácido
2-etilbutírico, ácido hexanoico, ácido
3-metilvalérico, ácido
4-metilvalérico, ácido heptanoico, ácido octanoico,
ácido 2-propilpentanoico, ácido nonanoico, ácido
decanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecanoico,
ácido miristoleico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido
palmítico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido
nonadecanoico, ácido eicosanoico.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar adicionalmente la invención. Sin embargo, no deben
considerarse limitantes de la invención de ninguna manera.
Se preparó una disolución de isonipectoamida
(10,9 g, 85,0 mmol), bromuro de
2-(4-fluorofenil)etilo (15,7 g, 77,3 mmol),
y K_{2}CO_{3} (2,3 g, 167 mmol) en DMF (280 mL) y fue agitada en
atmósfera de argón a 90-95 ºC durante toda la
noche. La disolución enfriada fue concentrada para dar un sólido
oleaginoso blanco. El sólido fue particionado entre agua y
CH_{2}Cl_{2}. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue
extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas 2x con agua, fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas
y evaporadas para dar lugar a un sólido oleaginoso. El sólido fue
recristalizado en EtOAc para dar lugar a
1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-carboxamida
en forma de un polvo blanco, p.f. 177-178ºC
(descomp.). Cálculo Analítico correspondiente a
C_{14}H_{19}FN_{2}O: C, 67,18; H, 7,65; N, 11,19. Encontrado:
C, 67,25; H, 7,67; N, 11,13.
Se añadió
1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-carboxamida
(8,9 g, 35,6 mmol) en trozos a una disolución agitada de POCl_{3}
(25 mL, 41,12 g, 268 mmol) y de cloruro sódico (5,1 g, 87,3 mmol).
Tras una completa adición, la disolución fue sometida a reflujo
durante 2 horas. La disolución enfriada fue vertida cuidadosamente
en NH_{4}OH diluido para destruir el POCl_{3}. La disolución fue
enfriada hasta 0ºC, y a continuación fue extraída 2x con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas fueron secadas (MgSO_{4}),
filtradas y evaporadas para dar lugar a 8,1 g de un sólido
oleaginoso. El sólido fue destilado, (p.e. 150ºC, 0,1 mm Hg), para
dar lugar a un aceite transparente e incoloro que se solidificó.
Este material fue cristalizado en hexano para dar lugar a
4-ciano-1-[2-(4-fluorofenil)etil]piperidina
en forma de agujas blancas, p.f. 47-48ºC. Cálculo
Analítico correspondiente a C_{14}H_{17}FN_{2}: C, 72,39; H,
7,38; N, 12,06. Encontrado: C, 72,62; H, 7,49; N, 12,12.
A una disolución de
4-ciano-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]piperidina
(1,00 g, 4,3 mmol) en THF (20 mL) en atmósfera de argón a 0ºC se le
añadió DIBAL-H (4,6 mL de una disolución 1,0 M en
THF, 4,6 mmol) mediante una jeringa. Tras agitar toda la noche a
temperatura ambiente, se añadió HCl acuoso al 10% (25 mL) y la
disolución fue agitada durante 3 horas. Entonces se vertió la
mezcla al completo en NaOH acuoso al 10% (50 mL), a continuación
fue extraída 2x con éter. Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con salmuera, fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y
evaporadas para dar lugar a un aceite amarillo claro. El aceite fue
sometido a cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc. Las
fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar lugar
a un aceite. Este aceite fue destilado (p.f. 166ºC, 0,05 mm Hg)
para dar lugar a
1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-carboxaldehído,
obtenido en forma de un aceite incoloro. Cálculo Analítico
correspondiente a C_{14}H_{18}FNO: C, 71,46; H, 7,71; N, 5,95.
Encontrado: C, 71,08; H, 7,81; N, 5,86.
A una disolución agitada de veratrol (0,93 g,
6,7 mmol) en THF (20 mL) en atmósfera de argón a 0ºC se le añadió
n-BuLi (2,7 mL de una disolución 2,5 M en hexano,
6,75 mmol). Después de agitar durante 2,5 h, la disolución fue
enfriada hasta -78ºC y fue tratada con
1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-carboxaldehído
(1,30 g, 5,5 mmol) en THF (25 mL) mediante un embudo de adición. Se
retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la disolución se
agitara durante 2 horas. Se añadió agua, se separaron las capas, y
la capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgSO_{4}),
filtradas y sometidas a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con acetona. Se combinaron las fracciones apropiadas y fueron
evaporadas para dar lugar un sólido blanco. El sólido fue
recristalizado en hexano para dar lugar a
alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol
racémico en forma de agujas blancas brillantes,
p.f. 126-127ºC.
Cálculo Analítico correspondiente a
C_{22}H_{28}FNO_{3}: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.
Encontrado: C, 70,87; H, 7,65; N, 3,68.
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido isonipecótico (107,5 g, 832 mmol)
agitado en NaOH 1 N (40 g de NaOH in 900 mL de H_{2}O): y
terc-butanol (1800 mL) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (200 g, 916 mmol) en porciones. Después de
agitar toda la noche, la disolución fue concentrada y la capa de
agua resultante fue acidificada con HCl acuoso. Esta capa ácida
acuosa fue extraída 3x con éter. Las capas orgánicas combinadas
fueron lavadas con agua y salmuera, fueron secadas (MgSO_{4}),
filtradas y evaporadas para dar lugar a un sólido blanco, que fue
recristalizado en EtOAc/hexano
(300 mL / 200 mL) para producir ácido 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidin-dicarboxílico en forma de agujas blancas, p.f. 147-149ºC.
(300 mL / 200 mL) para producir ácido 1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidin-dicarboxílico en forma de agujas blancas, p.f. 147-149ºC.
A una disolución agitada de ácido
1-(1,1-dimetiletil)-1,4-piperidin-dicarboxílico
(50,0 g, 218 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 mL) en
atmósfera de N_{2} en un matraz de 2 L se le añadió porción a
porción 1,1'-carbonildiimidazol (38,9 g, 240 mmol).
Después de agitar durante 1 hora, se añadió hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (23,4 g, 240 mmol) en una
porción. Tras agitar durante toda la noche, la disolución fue lavada
dos veces con HCl 1 N, dos veces con NaHCO_{3} saturado, una vez
con salmuera, fue secada (MgSO_{4}), filtrada y evaporada para
dar lugar a un aceite. La destilación dio lugar a éster
1,1-dimetiletílico de ácido
4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidincarboxílico
en forma de un aceite transparente, p.eb.
120-140ºC; 0,8 mm.
Se añadió n-butil litio (14,5 mL
de una disolución 2,5 M en hexano, 36,3 mmol), mediante una jeringa,
a una disolución agitada de veratrol (5,00 g, 36,2 mmol) en THF (50
mL, anhidro) en atmósfera de argón a 0ºC. Se retiró el baño de
hielo y se dejó la mezcla agitando durante otros 90 minutos. Se
enfrió la mezcla a -78ºC y fue tratada con éster
1,1-dimetiletílico de ácido
4-(N-metoxi-N-metilcarboxamido)-1-piperidincarboxílico
(9,20 g, 33,8 mmol) en THF (50 mL, anhidro) mediante el uso de una
jeringa. Se retiró el baño de enfriamiento de
hielo-acetona y se dejó que la mezcla alcanzara
temperatura ambiente. Tras agitar durante 3 horas, se añadió
NH_{4}Cl acuoso saturado y se dejó la mezcla agitando toda la
noche. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con
éter. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera,
fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas, para dar lugar
a un aceite de color ámbar. El aceite fue sometido a cromatografía
sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano. Se
combinaron las fracciones apropiadas y fueron evaporadas hasta
obtener un aceite ámbar. Este aceite fue destilado para dar lugar a
éster dimetiletílico de ácido
4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidincarboxílico
en forma de un aceite incoloro (p.eb. 225-250ºC,
0,05 mm). Cálculo Analítico correspondiente a
C_{19}H_{27}NO_{5}: C, 65,31; H, 7,79; N, 4,01. Encontrado: C,
65,04; H, 7,92; N, 4,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster
1,1-dimetiletílico de ácido
4-(2,3-dimetoxibenzoil)-1-piperidincarboxílico
(7,75 g, 22,2 mmol) en ácido trifluoroacético (50 mL, 650 mmol) y
fue agitado durante 45 minutos. Se vertió toda la disolución en
éter (900 mL) y se dejó reposar toda la noche. Tras filtración se
obtuvo trifluoroacetato de
4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona
en forma de agujas finas blancas, p.f. 123ºC. Cálculo Analítico
correspondiente a C_{14}H_{19}NO_{3}\cdotCF_{3}CO_{2}H:
C, 52,89; H, 5,55; N, 3,86.
Encontrado: C, 52,77; H, 5,62; N, 3,82.
El trifluoroacetato de
4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona
resultante fue disuelto en agua, fue tratado con NaOH (en agua al
10%) hasta basicidad, y fue extraído tres veces con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, fueron
secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas para dar lugar a
4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona
en la forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una disolución de
4-(2,3-dimetoxifenil)-4-piperidinilmetanona
(8,00 g, 32,1 mmol) y de bromuro de
2-(4-fluorofenil)etilo (6,52 g, 32,1 mmol) en
DMF (90 mL) tratado con K_{2}CO_{3} (7,0 g, 50,7 mmol), a
continuación fue agitada y calentada a 80ºC en atmósfera de argón
durante toda la noche. La disolución enfriada fue vertida en una
partición 2/1 de EtOAc/tolueno y agua. Las capas fueron separadas y
la capa acuosa fue extraída con EtOAc/tolueno 2/1. Las capas
orgánicas combinadas fueron lavadas 2x con agua, 1x con salmuera,
fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas para dar lugar a
11,0 g de un aceite. El aceite fue sometido a cromatografía sobre
gel de sílice con EtOAc. Las fracciones apropiadas fueron
combinadas, concentradas, disueltas en acetato de etilo y tratadas
con HCl/acetato de etilo. Se obtuvo monohidrocloruro de
(2,3-dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]-metanona
en forma de un precipitado, p.f. 225-227ºC
(descomp). Cálculo Analítico correspondiente a
C_{22}H_{26}FNO_{3}\cdotHCl: C, 64,78; H, 6,67; N, 3,43.
Encontrado: C, 64,44; H, 6,73; N, 3,41.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
(2,3-dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]-metanona
(6,0 g, 16,2
mmol) en MeOH (100 mL) a 0ºC se le añadió NaBH_{4} (1240 mg, 32,8 mmol) en dos porciones, a lo largo de un periodo de una hora. Tras agitar toda la noche, la disolución fue concentrada hasta obtener un sólido. El sólido fue particionado entre agua y éter. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con éter. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas para dar lugar a un sólido. El sólido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona. Se combinaron las fracciones apropiadas y fueron evaporadas para dar lugar un sólido blanco. El sólido fue recristalizado en ciclohexano para dar lugar a (\pm)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-piperidin-metanol en forma de agujas blancas, p.f. 126-127ºC.
mmol) en MeOH (100 mL) a 0ºC se le añadió NaBH_{4} (1240 mg, 32,8 mmol) en dos porciones, a lo largo de un periodo de una hora. Tras agitar toda la noche, la disolución fue concentrada hasta obtener un sólido. El sólido fue particionado entre agua y éter. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con éter. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y evaporadas para dar lugar a un sólido. El sólido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona. Se combinaron las fracciones apropiadas y fueron evaporadas para dar lugar un sólido blanco. El sólido fue recristalizado en ciclohexano para dar lugar a (\pm)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)-etil]-4-piperidin-metanol en forma de agujas blancas, p.f. 126-127ºC.
Cálculo Analítico correspondiente a
C_{22}H_{28}FNO_{3}: C, 70,75; H, 7,56; N, 3,75.
Encontrado: C, 70,86; H, 7,72; N, 3,93.
\newpage
Este ejemplo demuestra la preparación del
alcohol, estructura 5.
Se sometió a reflujo una disolución de 3,90 g
(10,4 mmol) de
(\pm)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-metanol,
1,74 g (10,4 mmol) de ácido
S-(+)-alfa-metoxifenilacético, 2,15
g (10,4 mmol) de1,3-diciclohexilcarbodiimida y 0,1
g de 4-dimetilaminopiridina en cloroformo (75 mL)
durante 17 horas, dejando enfriar hasta temperatura ambiente y
filtrando después. El filtrado fue concentrado y sometido a
cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano (1:1) para dar lugar a dos diastereómeros, Fr = 0,1 y
0,2 (CCF EtOAc/hexano, 1:1). Las fracciones intermedias fueron
sometidas de nuevo a cromatografía para proporcionar material
adicional. Las fracciones con Fr = 0,2 fueron combinadas para
proporcionar un único éster diastereomérico,
(+,+)-(2,3-dimetoxifenil)[1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinil]metil-alfa-metoxibencenoacetato.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de 0,97 g (1,9 mmol)
del éster diastereomérico anterior, Fr = 0,2, en 25 mL de metanol,
se le añadieron 0,5 g (3,6 mmol) de carbonato potásico y 5,0 mL de
agua. Después de agitar 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla
de reacción fue diluida con agua y fue extraída dos veces con
cloruro de metileno. Los extractos combinados fueron lavados con
agua, salmuera y fueron secados sobre MgS04. Después de filtrar, el
filtrado fue concentrado hasta obtener un aceite, y fue cristalizado
en 40 mL de ciclohexano/hexano (1:1) para dar lugar a
(+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-metanol,
p.f. 112-113ºC, [] _{D}^{20} = +13,9º.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede demostrarse que el compuesto de la
presente invención es efectivo en ensayos clínicos con humanos y en
determinados ensayos de comportamiento con animales.
A continuación se presentan ejemplos de métodos
para ensayos clínicos con humanos.
1. Escala de Actividades de Vida Diaria de
Bristol, Bucks, Ashworth, Wilcock Siegfried 1996 (se incorpora en
la presente memoria a modo de referencia). El paciente es observado
y clasificado de acuerdo a su capacidad para realizar determinadas
funciones, tales como la capacidad para preparar comida, comer,
beber, vestirse, comprar, comunicarse, etc., es decir, la capacidad
para llevar a cabo funciones diarias normales y para estar
apropiadamente orientado en el tiempo y en el espacio.
2. Trastorno del Sueño Asociado a la Demencia
Senil (SDASD, del inglés "Senile Dementia Associated Sleep
Disorder"), Cacabelos, Laredo, Couceiro, Alvarez 1999 (se
incorpora en la presente memoria a modo de referencia). Se anotan
las condiciones de alteraciones del sueño tales como el insomnio
inicial, la interrupción del sueño nocturno, el insomnio retardado,
modelos de sueño fragmentados, etc.
3. Escala de Cornell para la Depresión y la
Demencia, Alexopoulos, Abrams, Young, Shamoian 1988 (se incorpora
en la presente memoria a modo de referencia). Se anotan y se evalúan
las señales relacionadas con el humor, las alteraciones del
comportamiento, señales físicas, funciones cíclicas y alteraciones
ideacionales.
4. Sistemas de Determinación Cognitiva, por
ejemplo, Learning and Motivation 4: 327-342;
International Journal of Geriatric Psychiatry 10:
189-201 (se incorpora en la presente memoria a modo
de referencia). Se evalúa al paciente en función de su capacidad
para reconocer palabras, imágenes, etc.
5. Escala Unificada de Valoración de la
Enfermedad de Parkinson (UPDRS, del inglés "Unified Parkinson's
Disease Rating Scale"), Langston, Widner, Goetz, Brooks, Fahn,
Freeman, Watts (1992). Se observa al paciente para determinar los
síntomas motrices y del andar típicos presentes en el Parkinson.
6. Alucinaciones/Delirios. Se entrevista al
paciente y se observa en relación a alucinaciones y delirios, y se
puntúa según el protocolo fijado.
7. Polisomnografía para estudiar el aumento en
el sueño de onda lenta.
\newpage
La administración de escopolamina, un
antagonista del receptor muscarínico de acetilcolina, se ha asociado
a alucinaciones y a alteraciones del comportamiento en humanos
(Brain and Cognition (1995) 28:240-258). Asimismo,
la hiperlocomoción asociada a escopolamina en ratas se ha usado como
modelo de alteraciones del comportamiento relacionados con estados
de deficiencia colinérgica (Jpn J Pharmacol (1999) 79 (Supl. 1):
43P). Los estados de deficiencia colinérgica incluyen varias
enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de
Alzheimer, la Demencia con Cuerpos de Lewy, el Síndrome de Charles
Bonnet, el delirio y la Enfermedad de Parkinson.
Procedimiento Experimental. Todos los
procedimientos fueron llevados a cabo en condiciones de luz blanca
normal. En primer lugar se aclimató a las ratas (1 por caja) a las
cajas de ensayo (45 x 22 x 20 cm; policarbonato transparente con
una tapa de plástico) durante 90 minutos. A continuación se
administró a cada rata dos inyecciones intraperitoneales (vehículo
+ vehículo, vehículo + escopolamina, dosis del compuesto ensayado 1
+ escopolamina, dosis de compuesto ensayado 2 + escopolamina, dosis
de compuesto ensayado 3 + escopolamina, o dosis de compuesto
ensayado + escopolamina) y fueron devueltas a sus respectivas cajas
de ensayo, que fueron colocadas en un contador de actividad
(Opto-Varimex Mini, Columbus Instruments, Columbus,
OH). Los ensayos comenzaron inmediatamente. Se registró la
actividad locomotriz durante 60 minutos en el contador de actividad,
que se equipó con 15 fuentes de luz fotoeléctrica espaciadas en
intervalos de 2 cm y 1 cm por encima del suelo. Cada interrupción de
un rayo de luz fotoeléctrica se registró como un conteo de
actividad mediante un sistema de control basado en un
microprocesador. El ensayo se llevó a cabo entre las 10:00 a.m. y
las 5:00 p.m., equilibrando todos los grupos en cuanto al tiempo de
ensayo. El experimentador era ciego al grupo de tratamiento durante
el ensayo.
Resultados. El compuesto M100907 (0,03 - 1
mg/kg) y la risperidona (0,03 -1 mg/kg) antagonizaron
significativamente la locomoción estimulada por escopolamina
(véanse las Figuras 1-2 y las Tablas
1-2; Abreviaturas: VEH= vehículo, SCOP =
escopolamina). El M100907 restauró la actividad hasta el nivel de
línea base (vehículo), pero la risperidona en las dos dosis
superiores redujo la actividad por debajo del nivel de línea
base.
Conclusiones. Los presentes resultados
demuestran que el antagonista selectivo de 5-HT2A,
M100907, antagonizó la locomoción estimulada por escopolamina en
ratas sin reducir los niveles de actividad por debajo de la línea
base. El antagonista de 5-HT_{2A}/D_{2},
risperidona, también antagonizó la locomoción estimulada por
escopolamina, pero las dos dosis mayores redujeron la actividad a
niveles por debajo de la línea base. Esto podría ser debido a la
potente actividad antagonista de D_{2} de la risperidona, que
podría haber dado como resultado una sedación o una
disfunción
motriz.
motriz.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto M100907 (0,1 y 1 mg/kg) potenció
significativamente la memoria social en ratones. Primero se
aclimataron ratones CD-1 machos
(30-35 gramos) a la sala de ensayo durante
aproximadamente 1 hora. A continuación se administró a los ratones
vehículo o M100907 (0,01; 0,1 ó 1 mg/kg p.o.) 2 horas antes de su
ensayo de línea base. Para el ensayo de línea base, se colocaron
parejas de ratones no familiares en una cámara de ensayo (jaula de
ratón de plexiglas con cama de serrín). Se observó y se registró la
duración de la interacción social de los dos ratones (husmeo,
exploración anogenital, olfateo, acicalamiento, lamido, sobado,
intentos copulatorios) durante un periodo de cinco minutos, y se
registró acumulativamente como el total de segundos de contacto.
Veinticuatro horas después, se realizó con los animales un
re-ensayo sin ningún tratamiento con fármacos. En
el re-ensayo, los ahora compañeros familiares del
ensayo de línea base fueron colocados en la cámara de ensayo para
una segunda confrontación, y de nuevo se midió la duración de la
interacción social. Se definió la memoria social como una
disminución significativa en la duración del contacto social en el
re-ensayo respecto a la línea base. El ensayo se
realizó en condiciones de luz blanca normal entre las horas 8:30 am
y 3:00 pm. El experimentador estuvo ciego al grupo de tratamiento
hasta la finalización del experimento. Los resultados representan
datos combinados (n=36 por total de grupo) de los dos estudios. Los
datos fueron analizados usando el ensayo
Mann-Whitney.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intervalo de dosificación en el que los
compuestos de Fórmula I presentan su capacidad para tratar pacientes
con DLB depende de la gravedad de la enfermedad, el paciente, la
formulación, otros estados de enfermedad subyacentes que padezca el
paciente, y otras medicaciones que puedan administrársele
concurrentemente al paciente. Generalmente, los compuestos de
Fórmula I presentarán sus actividades terapéuticas entre
aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal del paciente/día y
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de paciente/día. La
dosificación de los compuestos de la presente invención puede ser
determinada administrando el compuesto a un animal y determinando
el nivel en plasma del ingrediente activo mediante procedimientos
conocidos.
El compuesto de la presente invención puede
formularse en formas de dosificación farmacéuticas usando técnicas
bien conocidas en la técnica. Para administración oral, el compuesto
puede formularse en una preparación sólida o líquida tal como
cápsulas, píldoras, comprimidos, rombos, fundidos, polvos,
suspensiones o emulsiones. Para administración parenteral, el
compuesto o sus sales pueden disolverse en un vehículo farmacéutico
fisiológicamente aceptable y administrarse o bien como una
suspensión o como una disolución. Ejemplos ilustrativos de vehículos
adecuados farmacéuticamente son agua, disolución salina,
disoluciones de dextrosa, disoluciones de fructosa, etanol, o
aceites de origen animal, vegetal o sintético. El vehículo
farmacéutico también puede contener conservantes, tampones, etc.,
tal como se conoce en la técnica.
Claims (12)
1. El uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxfenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o de un
profármaco, su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en donde el profármaco es un compuesto de fórmula II
en donde R es alquilo C_{1}
-C_{20}, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de la
demencia.
2. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
en el que la demencia es demencia de Cuerpo de Lewy.
3. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
en el que la demencia es Enfermedad de Alzheimer.
4. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
en el que la demencia es Enfermedad de Parkinson.
5. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
en el que la demencia es Síndrome de Charles Bonnet.
6. El uso reivindicado en la reivindicación 1,
en el que la demencia delirio.
7. El uso reivindicado en una o más de las
reivindicaciones 1-6, en el que R es alquilo
C_{5}-C_{20}.
8. El uso reivindicado en una o más de las
reivindicaciones 1-6, en el que R es alquilo
C_{9}.
9. El uso de
(+)-\alpha-(2,3-dimetoxfenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidinmetanol,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o de un
profármaco, su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, en donde el profármaco es un compuesto de fórmula II
en donde R es alquilo C_{1}
-C_{20}, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de discapacidad
cognitiva.
10. El uso reivindicado en la reivindicación 9,
en el que la discapacidad cognitiva es discapacidad de memoria
social.
11. El uso reivindicado en las reivindicaciones
9 ó 10, en el que R es alquilo C_{5}-C_{20}.
12. El uso reivindicado en las reivindicaciones
9 ó 10, en el que R es alquilo C_{9}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20694300P | 2000-05-25 | 2000-05-25 | |
| US206943P | 2000-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2300333T3 true ES2300333T3 (es) | 2008-06-16 |
Family
ID=22768607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01939312T Expired - Lifetime ES2300333T3 (es) | 2000-05-25 | 2001-05-23 | (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol o su profarmaco para tratar la demencia o la discapacidad cognitiva. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20020099076A1 (es) |
| EP (1) | EP1289527B1 (es) |
| JP (1) | JP2003535058A (es) |
| KR (1) | KR100784655B1 (es) |
| CN (1) | CN1436078A (es) |
| AR (1) | AR029666A1 (es) |
| AT (1) | ATE390134T1 (es) |
| AU (2) | AU6484201A (es) |
| BR (1) | BR0111102A (es) |
| CA (1) | CA2410554C (es) |
| DE (1) | DE60133385T2 (es) |
| DK (1) | DK1289527T3 (es) |
| ES (1) | ES2300333T3 (es) |
| IL (1) | IL152908A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02011511A (es) |
| NO (1) | NO20025630L (es) |
| NZ (1) | NZ522659A (es) |
| PT (1) | PT1289527E (es) |
| TW (1) | TWI299001B (es) |
| WO (1) | WO2001089498A2 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050025628A (ko) | 2002-07-19 | 2005-03-14 | 바이오비트럼 에이비 | 5-ｈｔ2ａ 수용체 관련 장애의 치료를 위한 신규피페라지닐-피라지논 유도체 |
| US7713954B2 (en) | 2004-09-30 | 2010-05-11 | Roche Palo Alto Llc | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
| DE602005026543D1 (de) * | 2004-09-30 | 2011-04-07 | Hoffmann La Roche | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung kognitiver störungen |
| DE102006040278A1 (de) * | 2006-08-21 | 2008-03-20 | Technische Universität Dresden | Arzneimittel zur Behandlung des Charles-Bonnet-Syndroms |
| ES2890492T3 (es) | 2015-07-20 | 2022-01-20 | Acadia Pharm Inc | Métodos para preparar N-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida y su sal de tartrato y forma polimórfica C |
| US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
| WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
| WO2017172757A1 (en) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | 5-ht2a serotonin receptor inverse agonists or antagonists for use in reducing amyloid-beta peptides and accumulation of amyloid plaques |
| WO2018118626A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
| EP3615028A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
| EP3675827A1 (en) | 2017-08-30 | 2020-07-08 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5169096A (en) * | 1985-07-02 | 1992-12-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives |
| US4912117A (en) * | 1985-07-02 | 1990-03-27 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds |
| US4783471A (en) * | 1985-07-02 | 1988-11-08 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof |
| US5021428A (en) * | 1985-07-02 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine |
| US4877798A (en) * | 1987-11-23 | 1989-10-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of fibromyalgia |
| EP0325063B1 (en) * | 1988-01-21 | 1994-03-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia |
| US5106855A (en) * | 1989-12-20 | 1992-04-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method for the treatment of glaucoma |
| US6004980A (en) * | 1990-06-01 | 1999-12-21 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| ATE114467T1 (de) * | 1990-06-01 | 1994-12-15 | Merrell Dow Pharma | (+)-alpha-(2,3 dimethoxyphenyl)-1-(2- (fluorophenyl)ethyl>-4-piperidinmethanol. |
| US5618824A (en) * | 1994-03-09 | 1997-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Treatment of obsessive-compulsive disorders with 5-HT2 antagonists |
| FR2738819B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-12-05 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0796619A1 (en) * | 1996-03-21 | 1997-09-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Use of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4-piperidinemethanol in treating depressive disorders and bipolar disorders |
| US6028083A (en) * | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
| AU1118099A (en) * | 1997-10-23 | 1999-05-10 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Methods of screening potential atypical antipsychotic drugs |
| EE04951B1 (et) * | 1998-08-28 | 2008-02-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | R-(+)-alfa-(2,3-dimetoksfenl)-1-[2-(4-fluorofenl)etl]-4-piperidiinmetanooli kasutamine unehirete raviks |
| EP1121345A1 (en) * | 1998-10-14 | 2001-08-08 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Esters of (+)-alpha-( 2,3- dimethoxyphenyl) -1- 2-(4- fluorophenyl) ethyl]-4- piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 110,907 |
| US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
-
2001
- 2001-05-18 US US09/861,980 patent/US20020099076A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-23 AU AU6484201A patent/AU6484201A/xx active Pending
- 2001-05-23 BR BR0111102-7A patent/BR0111102A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-23 IL IL15290801A patent/IL152908A0/xx unknown
- 2001-05-23 CN CN01810983A patent/CN1436078A/zh active Pending
- 2001-05-23 WO PCT/US2001/016653 patent/WO2001089498A2/en not_active Ceased
- 2001-05-23 NZ NZ522659A patent/NZ522659A/en unknown
- 2001-05-23 PT PT01939312T patent/PT1289527E/pt unknown
- 2001-05-23 DE DE60133385T patent/DE60133385T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-23 EP EP01939312A patent/EP1289527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 AR ARP010102464A patent/AR029666A1/es unknown
- 2001-05-23 DK DK01939312T patent/DK1289527T3/da active
- 2001-05-23 AU AU2001264842A patent/AU2001264842B2/en not_active Ceased
- 2001-05-23 TW TW090112318A patent/TWI299001B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 CA CA002410554A patent/CA2410554C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-23 AT AT01939312T patent/ATE390134T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-23 JP JP2001585743A patent/JP2003535058A/ja active Pending
- 2001-05-23 MX MXPA02011511A patent/MXPA02011511A/es active IP Right Grant
- 2001-05-23 ES ES01939312T patent/ES2300333T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-23 KR KR1020027015968A patent/KR100784655B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-13 US US10/217,843 patent/US20030036553A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-22 NO NO20025630A patent/NO20025630L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-03 US US10/838,035 patent/US7132433B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1289527B1 (en) | 2008-03-26 |
| PT1289527E (pt) | 2008-05-13 |
| US7132433B2 (en) | 2006-11-07 |
| NZ522659A (en) | 2004-06-25 |
| AU2001264842B2 (en) | 2005-01-27 |
| EP1289527A2 (en) | 2003-03-12 |
| NO20025630L (no) | 2003-01-24 |
| WO2001089498A2 (en) | 2001-11-29 |
| NO20025630D0 (no) | 2002-11-22 |
| DK1289527T3 (da) | 2008-07-14 |
| PL359176A1 (en) | 2004-08-23 |
| US20030036553A1 (en) | 2003-02-20 |
| US20040204457A1 (en) | 2004-10-14 |
| MXPA02011511A (es) | 2003-04-25 |
| DE60133385T2 (de) | 2009-04-23 |
| US20020099076A1 (en) | 2002-07-25 |
| CA2410554C (en) | 2009-02-03 |
| KR20030034078A (ko) | 2003-05-01 |
| JP2003535058A (ja) | 2003-11-25 |
| WO2001089498A3 (en) | 2002-05-10 |
| IL152908A0 (en) | 2003-06-24 |
| AU6484201A (en) | 2001-12-03 |
| AR029666A1 (es) | 2003-07-10 |
| BR0111102A (pt) | 2003-03-11 |
| CN1436078A (zh) | 2003-08-13 |
| TWI299001B (en) | 2008-07-21 |
| ATE390134T1 (de) | 2008-04-15 |
| CA2410554A1 (en) | 2001-11-29 |
| DE60133385D1 (de) | 2008-05-08 |
| KR100784655B1 (ko) | 2007-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2309594T3 (es) | Composiciones que contienen bloqueadores de los canales de calcio de tipo l e inhibidores de la colinesterasa. | |
| ES2300333T3 (es) | (+)-alfa-(2,3-dimetoxifenil)-1-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-piperidinmetanol o su profarmaco para tratar la demencia o la discapacidad cognitiva. | |
| RU2493851C2 (ru) | Комбинация частичного агониста никотиновых рецепторов и ингибитора ацетилхолинестеразы, содержащая ее фармацевтическая композиция и ее применение в лечении когнитивных расстройств | |
| AU2001264842A1 (en) | Use of (+)-alpha -(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)-4- piperidinemerthanol or its prodrug in the treatment of symptoms of dementia and dopamine induced psychosis | |
| TW517048B (en) | Pharmaceutical composition for treating depressive disorders and bipolardisorders comprising (+)-Α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| US6063793A (en) | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidi nemethanol | |
| ES2237591T3 (es) | Composicion que contiene carnitina y huperzina para la prevencion o tratamiento de trastornos del aprendizaje en niños que sufren de trastornos de deficit de atencion/hiperactividad. | |
| CA2347469C (en) | Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5ht2a receptor antagonist mdl 100,907 | |
| PL203533B1 (pl) | Zastosowanie (+)- a-(2,3-dimetoksyfenylo)-1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-4-piperydynometanolu lub jego proleku | |
| ES2792875T3 (es) | Procedimiento de síntesis de facetoperano | |
| TW461885B (en) | Esters of (+)-Α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol | |
| JPH07508739A (ja) | 新規な鎮痛ならびにヌートロピック剤 | |
| BG65206B1 (bg) | Естери на (+)-алфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-флуорoфенил)етил]-4- пиперидинметанол, метод за тяхното получаване и приложението им като предшественици на 5ht2a рецепторния антагонист mdl 110,907 | |
| AU2004200993A1 (en) | Esters of (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl-[2-(4-flurophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol and their use as prodrugs of the 5HT2a receptor antagonist MDL 110,907 | |
| EA041317B1 (ru) | Синергетические композиции, содержащие (r)-димирацетам (1) и (s)-димирацетам (2) в нерацемическом соотношении | |
| NZ758086B2 (en) | Synergistic compositions comprising (r)-dimiracetam (1) and (s)-dimiracetam (2) in a non-racemic ratio | |
| MXPA01003535A (es) | Esteres de (+)- alfa -(2,3-dimetoxifenil )-1-(2-(4-fluorofenil) etil)-4- piperidinmetanol y su uso como profarmacos del antagonista de receptor 5ht2a, mdl 110,907 |