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KR100706566B1 - 5환성 탁산 화합물 - Google Patents

5환성 탁산 화합물 Download PDF

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KR100706566B1
KR100706566B1 KR1020027004826A KR20027004826A KR100706566B1 KR 100706566 B1 KR100706566 B1 KR 100706566B1 KR 1020027004826 A KR1020027004826 A KR 1020027004826A KR 20027004826 A KR20027004826 A KR 20027004826A KR 100706566 B1 KR100706566 B1 KR 100706566B1
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Abstract

본 발명은 다양한 치환체를 갖는 하기 화학식 I의, 경구 투여할 수 있는 항종양제 화합물로서 유용한 신규한 탁솔 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112002011157944-pct00041

5환성 탁산 화합물, 탁솔 유도체, 탁솔, 항종양제, 마이크로솜, 신장 독성

Description

5환성 탁산 화합물 {Pentacyclic taxane compounds}
본 발명은 경구 투여할 수 있는 항종양 활성을 갖는 탁솔 유도체에 관한 것이다.
탁솔은 다음의 화학 구조식의 천연물이며 서양 주목(Taxus brevifolia)의 줄기 등으로부터 미량 수득된다.
Figure 112002011157944-pct00001
탁솔은 항종양 활성을 갖는 것이 공지되어 있지만, 그 작용 메커니즘은 세포 분열에서 미소관의 해(解)중합 억제 작용에 근거하는 것으로 생각되며, 종래의 항종양제와는 상이한 작용 메커니즘을 갖는 항종양제로서 이의 임상 응용이 기대되고 있다. 지금까지는, 탁솔은 천연으로부터 극히 미량밖에 수득되지 않고 있다. 그 러나, 주목류의 잎 등으로부터 비교적 다량으로 수득할 수 있는 하기 화학식의 탁솔 전구체인 10-0-데아세틸바카틴 III를 원료로 사용하여 합성한 탁솔 유도체가 보고되어 있다.
Figure 112002011157944-pct00002
이중에서도, 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물(탁소테르, 이하, 화합물 A라고 기재한다)은 탁솔과 동등 이상의 항종양 활성을 갖는 화합물로서 주목되고 있으며, 항종양제로서 개발이 진행되고 있다.
Figure 112002011157944-pct00003
본 발명자들은 9-위치 케톤의 환원에 의해 생기는 하이드록실 그룹과 10-위치의 하이드록실 그룹을 환상 아세탈형으로 변환시킨 화합물이 강한 항종양 활성을 갖는 것을 보고한 바 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호].
탁솔, 탁소테르 및 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호]에 개시된 화합물은 항종양제로서 유망하다. 그러나, 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호]에 개시된 실시예의 화합물에 있어서, 독성면에서 난점이 있으며 또한, 이들 화합물의 경구 투여에서의 유효성은 공지되어 있지 않다. 환자에게 투여시 부담의 경감 및 의료 경제성의 관점 등으로부터 경구 투여할 수 있는 탁솔 유도체가 요구되고 있다.
본 발명자들은 높은 항종양 활성을 유지하고 독성면도 개선되면서 경구 투여에 적합한 높은 안전성을 확보할 수 있는 탁솔 유도체를 수득하기 위해 각종 연구를 수행한 결과, 마우스를 사용하는 항종양 시험 등에서 경구 투여에서도 유의적인 항종양 활성을 나타내는 하기 화학식의 화합물(이하, 화합물 B라고 기재한다)을 수득하였다.
Figure 112002011157944-pct00004
상기 화합물은 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호]에 개시된 실시예의 화합물에 비하여 독성면이 개선되었다. 그러나, 상기 화합물은 사람 간 마이크로솜(microsome)을 사용하는 시험관내 대사 실험에 의해 사람 간 마이크로솜에서 급속하게 대사되는 것으로 판명되었기 때문에, 사람에서의 경구 투여에서의 적용성을 보증할 수 없다.
본 발명자들은 대사에 의한 화합물 개질을 억제하기 위한 목적으로, 신규한 약제 디자인 연구를 실시하여 13-위치 측쇄의 피리딘 환에 치환체 그룹을 도입한 화합물이 항종양 활성을 유지하고 독성면도 개선되면서 사람 간 마이크로솜에서 대사되지 않고 경구 투여에 적합한 안전성을 확보할 수 있다는 것을 발견하고, 이로써 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 이루어지는 의약, 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.
Figure 112002011157944-pct00005
또한, 본 발명은 하기 화학식의 탁솔 유도체 제조를 위한 중간체(이하, 본 발명의 중간체라고 한다) 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
Figure 112002011157944-pct00006
하기 화학식 I의 화합물에서, R1은 디메틸아미노메틸 그룹 또는 모르폴리노메틸 그룹이고, R2는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이다. R2의 바람직한 예로는, 메톡시 그룹, 불소원자 및 염소원자 등을 들 수 있다. 특히, 바람직하게는, 불소원자 및 메톡시 그룹을 들 수 있다.
화학식 I
Figure 112002011157944-pct00007
또한, 화학식
Figure 112002011157944-pct00008
의 화합물, 즉 (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트 또는 이의 염이 특히 바람직하다.
또한, 상기한 본 발명의 중간체에서, R3은 디메틸아미노메틸 그룹, 모르폴리노메틸 그룹 또는 비닐 그룹이고, R4는 보호 그룹을 가질 수 있는 하이드록실 그룹이고, R5는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자이다. 또한, 화학식
Figure 112002011157944-pct00009
의 본 발명의 중간체의 부분 구조의 6-위치와 7-위치의 점선 부분은 해당 부분의 결합이 이중 결합이 될 수도 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 중간체에서, R4의 보호 그룹으로는, 트리알킬실릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 1-에톡시에틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹 또는 트리에틸실릴 그룹 등의 트리알킬실릴 그룹 및 벤질 그룹을 언급할 수 있으며, 특히 바람직하게는 트리이소프로필실릴 그룹 및 벤질 그룹을 들 수 있다.
본 발명의 탁솔 유도체의 제조 중간체는 목적하는 최종 생성물에 따라서 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식
Figure 112002011157944-pct00010
의 화합물 또는 이의 염의 제조를 위해서는, 화학식
Figure 112002011157944-pct00011
[여기서, R6은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다]의 화합물 또는 이의 염, 화학식
Figure 112002011157944-pct00012
[여기서, R7은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다]의 화합물 또는 이의 염, 또는 화학식
Figure 112002011157944-pct00013
[여기서, R8은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다]의 화합물 또는 이의 염을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물일 수 있지만 산 부가염일 수도 있다. 산 부가염의 예로는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기염류를 들 수 있다. 또한, 이는 용매화물일 수 있으며, 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 N, N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호]에서 보고되어 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 또한, 반응은, 필요에 따라, 치환체 그룹을 보호 그룹으로 보호하여 실시할 수 있지만, 탈보호의 조작 순서는 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 하기의 합성법이 예시된다.
Figure 112002011157944-pct00014
합성법 1
화합물 (1)과 화합물 (2)를 염기의 존재하에 축합시켜 화합물 (3)을 수득한다. 계속하여, 하이드록실 그룹의 보호 그룹을 제거하여 화합물 (4)를 수득한다. 말단 올레핀을 4산화오스뮴 촉매 하에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 등의 산화제에 의해 디올로 변환한 다음, 과요오드산나트륨 등으로 산화적으로 개열시켜 알데하이드를 형성한 후에 대응하는 아민과 환원적으로 반응시켜 화합물 (5)을 수득할 수 있다.
Figure 112002011157944-pct00015
합성법 2
합성법 1과 동일하게 화합물 (6)을 화합물 (2)와 축합시켜 화합물 (7)을 수득한다. 계속하여, 합성법 1과 동일하게 말단 올레핀 부분을 변환하여 화합물 (8)을 수득할 수 있다. 계속하여, 6- 및 7-위치의 올레핀을 수소 첨가에 의해 환원시켜 화합물 (9)을 수득한 다음, 마지막으로 하이드록실 그룹의 보호 그룹을 제거하여 화합물 (5)를 수득할 수 있다.
출발 화합물 (1) 및 화합물 (6)의 합성법은 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-12578호]에 기재되어 있다. 또한, 화합물 (2)는 여러 가지 문헌[예를 들면: J. Org. Chem., 61, 2664-2676 (1996)]에 보고되어 있는 β-락탐 화합물의 합성법에 준하여 합성할 수 있다.
상기 합성법의 R1, R2 및 R6의 의미는 상기한 바와 같다. 약어에 대해서는, Boc는 3급 부톡시카보닐 그룹, Ac는 아세틸 그룹, Bz는 벤조일 그룹이다.
또한, 본 발명의 의약은 항종양 작용에 근거하여 암을 치료할 수 있으며, 이의 치료 대상으로서는, 폐암, 소화기암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 두경부암, 혈액암, 신장암, 고환종양 등의 각종 암을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥내 주사, 근육내 주사 및 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 또는 경구 투여 및 경피 투여 등의 각종 방법에 따라 투여할 수 있다. 이들 투여법 중에는, 나중에 언급하는 효과 달성의 면에서 경구 투여가 바람직하다. 경구 투여의 경우에는, 유리 화합물이나 염 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 화합물은 암에 걸리지 않은 마우스를 사용한 시험 결과, 신장 독성은 확인되지 않았다.
본 발명의 화합물의 경구제로서의 적용성은 사람 간 마이크로솜을 사용하는 시험관내 시험에 의해 예측할 수 있다. 경구 투여에서는, 약물은 위장관에서 용해되며 소화관 내 및 간에서 대사되어 혈류의 순환계로 들어간다. 따라서, 간에서의 약물의 대사는 약물의 약효 발현에 영향을 미친다고 생각된다. 특히, 본 발명의 화합물 및 이의 유사 화합물은 간 마이크로솜 내의 효소인 CYP3A에 의해 대사되는 것으로 예측된다. 따라서, 간 마이크로솜을 사용하는 시험관내 시험에 의한 대사 예측은 실제의 임상에서의 사용을 생각하는데 있어서 중요하다. 간 마이크로솜을 사용하는 시험관내 시험에서의 대사 예측치가 사람 임상 시험에서의 실측치에 거의 대응한다는 것이 문헌[참조: Pharm. Tech. Japan, 13, 17-39, 1997 및 J. Pharmacol. Exp. Ther.. 283, 46-58, 1997] 등에 기재되어 있다. 사람 간 마이크로솜은 크세노테크 엘엘씨(Xenotech LLC) 등으로부터 입수할 수 있으며, 대사 속도의 측정은 상기 문헌 등을 참고하여 실시할 수 있다.
간 마이크로솜에서 약물 대사 속도를 측정하는 경우, 또한, 당해 약물의 생체유용성을 이론치로서 계산할 수 있다[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 46-58, 1997]. 생체유용성은 전신 순환 혈중에 도달하는 약물의 투여 약물에 대한 상대적인 양과 이의 속도로 정의된다[참조: Pharmacokinetic Studies on Drug Development, edited by Yuichi Sugiyama, P. 15, published by Yakuji Jiho]. 경구 투여에서는, 약물이 순환 혈액에 들어갈 때까지 위장관에서의 용해 및 소화관 점막의 통과, 소화관 내 및 간에서의 대사 등의 여러 가지 장애가 존재한다. 따라서, 최종 혈중 농도, 즉 생체유용성의 개체간 격차의 폭은 순환 혈액내 직접 투여에 비하여 커진다고 생각된다. 헬리겔(Hellriegel) 등은 시판되고 있는 여러가지 약물 149개 품목에 대하여 생체유용성 값과 이의 개체간 격차(CV치)를 조사하여 이들간에 음의 상관 관계가 있다는 것을 보고하고 있다[참조: Clin. Pharmacol. Ther., 60, 601-607, 1996]. 즉, 생체유용성의 개체간에서의 격차의 폭은 생체유용성의 값이 작을수록 커진다는 것이 공지되어 있다.
항종양제의 경우, 주(奏)효율을 올리기 위해 최대 내성 부근의 용량으로 투여되는 경우가 많으며, 이에 따라 치료 영역과 독성 영역이 근접하여 결과적으로 안전 영역은 좁아진다. 따라서, 개체간 생체유용성의 격차의 폭이 큰 약물의 항종양제로서의 사용은 곤란하게 된다.
본 발명의 화합물은 사람 간 마이크로솜에서 대사 속도가 감소되며, 미변화된 화합물의 이론적 생체유용성 값도 향상된다. 따라서, 개체간에서의 미변화된 화합물 생체유용성 값의 격차의 폭이 작을 것으로 예측된다. 이러한 효과에 따라, 효과적인 약효 발현과 안전 영역을 크게 한다는 안전성의 면에서 본 발명의 화합물은 경구 투여가 충분히 가능하다. 또한, 미변화된 화합물의 생체유용성 값의 격차의 폭을 감소시키기 위해서는, 미변화된 화합물의 이론적 생체유용성 값은 0.4 이상인 것이 바람직하며, 0.7 이상인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물의 경구제로서의 적용성은 원숭이를 사용하는 생체유용성(BA) 시험에 의해서도 예측할 수 있다. 화합물 B는 마우스 및 개의 간 마이크로솜에 의한 대사가 느리며, 실제로 마우스에서의 경구 흡수성은 우수하다. 한편, 원숭이의 간 마이크로솜에 의한 대사는 사람 간 마이크로솜에 의한 경우와 동일하게 빠르다. 이 경우, 화합물 B에 대해서는 원숭이에서의 경구 흡수성은 낮다. 이에 대하여, 본 발명의 화합물에 대해서는 원숭이의 간 마이크로솜에 의한 대사는 사람, 마우스 및 개의 간 마이크로솜의 경우와 동일하게 느리다. 따라서, 대사의 억제에 따른 경구 흡수 개선 효과를 확인할 목적으로, 원숭이를 사용하여 생체유용성(BA)을 측정한 바, 본 발명의 화합물은 화합물 B에 비하여 원숭이에서의 경구 흡수가 대폭 개선된 것이 확인된다.
의약 및 항종양제의 제제의 조제 방법으로서는, 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제 방법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 항종양제의 제형 중 경구 투여용 제제로서는, 예를 들면, 정제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등을 들 수 있다. 당해 제제의 다른 형태로서는, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제 및 유성 내지 수성의 현탁액 등을 들 수 있다. 이중에서, 캡슐제, 정제 또는 용액제가 바람직하다. 주사제의 경우에는, 제제 중에 안정화제, 방부제 및 용해 보조제 등을 사용할 수 있다. 이러한 보조제 등을 함유할 수 있는 용액을 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 제조될 경우, 이는 이용시 용해시켜야 하는 제제로서 이용할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액 및 유액제 등을 들 수 있지만, 이러한 제제를 조제하는 경우, 첨가제로서 현탁제 및 유화제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 포유류, 특히 사람의 암 치료에 사용할 수 있으며, 사람에게 투여하는 경우, 1일당 1회 투여하며 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다.
투여량으로는, 체표면적 1m2 당 약 0.5 내지 50㎎, 바람직하게는 약 1 내지 20㎎의 범위로 투여하는 것이 바람직하다.
다음에 실시예에서 상세하게 설명한다. 또한, 실시예의 기재에서 하기의 약어가 사용될 것이다. Boc는 3급 부톡시카보닐 그룹이고, Ac는 아세틸 그룹이고, Bz는 벤조일 그룹이며, TIPS는 트리이소프로필실릴 그룹이다.
도 1은 화합물의 대사물 생성량의 시간 경과에 따른 변화를 나타내는 도면이다.
실시예 1
Figure 112002011157944-pct00016
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-메톡시-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1,13-디하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔 300㎎을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해하고, -60℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 0.63㎖를 가하여 25분 동안 교반시켰다. 동일 온도에서 반응액에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 280㎎을 함유하는 테트라하이드로푸란 5㎖ 용액을 가하여 빙냉하에서 40분 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트= 5:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 540㎎을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.89-0.95(21H, m), 1.32(3H, s), 1.33-1.62(3H, m), 1.41(9H, s), 1.52(3H, s), 1.65(3H, s), 1.82(3H, s), 1.92-2.32(3H, m), 2.49(3H, s), 2.98(1H, d, J=4.9 Hz), 3.85(3H, s), 4.20(1H, d, J=7.4 Hz), 4.22(1H, d, J=6.8 Hz), 4.32(1H, d, J=8.3 Hz), 4.95(1H, s), 5.21(1H, d, J=5.8 Hz), 5.26-5.29(2H, m), 5.39-5.47(3H, m), 5.57(1H, d, J=17.6 Hz), 5.96-6.02(2H, m), 6.11(1H, t-유사, J=8.3 Hz), 7.15(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31(1H, d, J=8.8 Hz), 7.44(2H, t, J=7.8 Hz), 7.56(1H, t, J=7.8 Hz), 8.13(2H, d, J=7.8 Hz), 8.26(1H, d, J=3.0 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(5-메톡시-2-피리딜)프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물 530㎎을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해하고, 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 1.0㎖를 가하여 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응액에 물 및 에틸 아세테이트를 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트= 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 410㎎을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.43(9H, s), 1.50(3H, s), 1.60-1.91(3H, m), 1.64(3H, s), 1.74(3H, s), 1.91(1H, s), 2.04-2.16(2H, m), 2.32-2.37(1H, m), 2.34(3H, s), 2.93(1H, d, J=5.3 Hz), 3.85(3H, s), 4.18(1H, d, J=7.3 Hz), 4.22(1H, d, J=8.3 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.79(1H, br s), 4.85(1H, br s), 4.92(1H, br s), 5.23(1H, d, J=5.8 Hz), 5.29-5.30(2H, m), 5.46(1H, d, J=10.3 Hz), 5.58(1H, d, J=17.1 Hz), 5.90(1H, d, J=9.7 Hz), 5.96-6.03(2H, m), 6.09(1H, t-유사, J=8.4 Hz), 7.22(1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34(1H, d, J=8.8 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.60(1H, t, J=7.8 Hz), 8.13(2H, d, J=7.8 Hz), 8.22(1H, d, J=2.4 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(5-메톡시-2-피리딜)프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물 400㎎을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해하고 아세톤 5㎖, 물 5㎖, 4산화오스뮴 5.9㎎ 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드 270㎎를 가하여 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 및 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해하여 메탄올 5㎖, 물 5㎖ 및 메타과요오드산나트륨 990㎎을 가하며 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 분액 조작하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 에탄올 30㎖에 용해하고 모르폴린 0.2m1, 아세트산 0.13㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 140㎎을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액, 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올= 50:1(v/v))를 사용하여 정제하여 표제 화합물 220㎎를 수득하였다.
융점: 160 내지 161℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.27(3H, s), 1.43(9H, s), 1.48(3H, s), 1.60(3H, s), 1.72(3H, s), 1.78- 2.12(6H, m), 2.31-2.38(1H, m), 2.34(3H, s), 2.58-2.68(4H, m), 2.71(1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.79(1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.93(1H, d, J=5.3 Hz), 3.75(4H, t, J=4.9 Hz), 3.86(3H, s), 4.12(1H, d, J=7.3 Hz), 4.21(1H, d, J=8.3 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.76(1H, br s), 4.85(1H, br s), 4.92(1H, s), 5.04(1H, t, J=4.6 Hz), 5.23(1H, d, J=6.9 Hz), 5.29(1H, d, J=8.8 Hz), 5.90(1H, d, J=9.3 Hz), 5.98(1H, d, J=4.9 Hz), 6.08(1H, t-유사, J=8.3 Hz), 7.22(1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 7.34(1H, d, J=8.8 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.60(1H, t, J=7.8 Hz), 8.13(2H, d, J=7.8 Hz), 8.22(1H, d, J=2.9 Hz).
C49H65N3015에 대한 원소 분석
계산치: C, 62.87; H, 7.00; N, 4.49
실측치: C, 62.66; H, 7.08; N, 4.28
실시예 2
Figure 112002011157944-pct00017
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-3-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 대신에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-클로로-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논을 사용하여 실시예 1의 공정 1과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.94(21H, m), 1.18-1.69(2H, m), 1.31(3H, s), 1.41(9H, s), 1.52(3H, s), 1.65(3H, s), 1.82(3H, s), 1.72-2.05(2H, m), 2.24-2.34(2H, m), 2.48(3H, s), 2.97(1H, d, J=5.4 Hz), 4.19-4.23(2H, m), 4.33(1H, d, J=7.8 Hz), 4.95(1H, s), 5.21(1H, d, J=5.8 Hz), 5.27-5.31(2H, m), 5.42-5.47(3H, m), 5.58(1H, d, J=17.5 Hz), 5.96-6.04(2H, m), 6.11(1H, t, J=8.8 Hz), 7.38(1H, d, J=8.3 Hz), 7.44(2H, t, J=7.3 Hz), 7.57(1H, t, J=7.3 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.3 Hz, 2.5 Hz), 8.13(2H, d, J=7.3 Hz), 8.53(1H, d, J=2.5 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급- 부톡시카보닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.22-1.65(2H, m), 1.43(9H, s), 1.49(3H, s), 1.64(3H, s), 1.74(3H, s), 1.74-2.09(2H, m), 2.30-2.39(2H, m), 2.33(3H, s), 2.94(1H, d, J=4.9 Hz), 4.18(1H, d, J=5.3 Hz), 4.22(1H, d, J=8.3 Hz), 4.32(1H, d, J=8.3 Hz), 4.61(1H, br s), 4.92(2H, m), 5.24(1H, d, J=6.3 Hz), 5.30(1H, d, J=6.8 Hz), 5.36(1H, d, J=9.3 Hz), 5.46(1H, d, J=10.5 Hz), 5.58(1H, d, J=17.5 Hz), 5.87(1H, d, J=9.3 Hz), 5.96-6.05(2H, m), 6.11(1H, t, J=7.8 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.47(2H, t, J=7.3 Hz), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 7.69(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4 Hz), 8.12(2H, d, J=7.3 Hz), 8.51(1H, d, J=2.4 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-클로로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 146 내지 150℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.20-1.72(2H, m), 1.43(9H, s), 1.48(3H, s), 1.63(3H, s), 1.73(3H, s), 1.75-2.03(2H, m), 2.33(3H, s), 2.30-2.38(2H, m), 2.59-2.69(4H, m), 2.72(1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.79(1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz), 2.92(1H, d, J=4.9 Hz), 3.74(4H, t, J=4.9 Hz), 4.12(1H, d, J=7.9 Hz), 4.22(1H, d, J=8.8 Hz), 4.32(1H, d, J=8.8 Hz), 4.59(1H, br s), 4.91(2H, m), 5.05(1H, t, J=4.4 Hz), 5.24(1H, d, J=6.8 Hz), 5.35(1H, d, J=9.3 Hz), 5.87(1H, d, J=9.8 Hz), 5.99(1H, d, J=4.9 Hz), 6.10(1H, t, J=8.0 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.47(2H, t, J=7.3 Hz), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 7.69(1H, dd, J=8.3Hz, 2.5 Hz), 8.12(2H, d, J=7.3 Hz), 8.50(1H, d, J=2.5 Hz).
C48H62ClN3O14·H20에 대한 원소 분석
계산치: C, 60.15; H, 6.73; N, 4.38; Cl, 3.70
실측치: C, 60.15; H, 6.74; N, 4.20; Cl, 3.63
실시예 3
Figure 112002011157944-pct00018
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 대신에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-플루오로-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논을 사용하여 실시예 1의 공정 1과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.94(21H, m), 1.20-1.70(2H, m), 1.31(3H, s), 1.42(9H, s), 1.52(3H, s), 1.65(3H, s), 1.82(3H, s), 1.75-2.07(2H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.49(3H, s), 2.97(1H, d, J=5.4 Hz), 4.19-4.23(2H, m), 4.33(1H, d, J=8 Hz), 4.96(1H, s), 5.21(1H, d, J=5.9 Hz), 5.27-5.32(2H, m), 5.43-5.49(3H, m), 5.58(1H, d, J=17.5 Hz), 5.96-6.04(2H, m), 6.12(1H, t, J=8 Hz), 7.36-7.47(4H, m), 7.57(1H, t, J=7.3 Hz), 8.13(2H, d, J=7.3 Hz), 8.43(1H, d, J=2.4 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.27(3H, s), 1.20-1.68(2H, m), 1.44(9H, s), 1.49(3H, s), 1.64(3H, s), 1.74(3H, s), 1.75-2.05(2H, m), 2.30-2.39(2H, m), 2.34(3H, s), 2.93(1H, d, J=4.9 Hz), 4.18(1H, d, J=6.8 Hz), 4.23(1H, d, J=8.3 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.62(1H, d, J=2.5 Hz), 4.90-4.92(2H, m), 5.24(1H, d, J=5.8 Hz), 5.30(1H, d, J=6.8 Hz), 5.37(1H, d, J=9.3 Hz), 5.46(1H, d, J=10.2 Hz), 5.58(1H, d, J=17 Hz), 5.90(1H, d, J=10.2 Hz), 5.96-6.05(2H, m), 6.10(1H, t, J=7.8 Hz), 7.40-7.49(4H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.12(2H, d, J=7.3 Hz), 8.41(1H, s).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에 폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 148 내지 152℃
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.20-1.69(2H, m), 1.43(9H, s), 1.48(3H, s), 1.62(3H, s), 1.72(3H, s), 1.75-2.02(2H, m), 2.33(3H, s), 2.30-2.39(2H, m), 2.59-2.69(4H, m), 2.71(1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.79(1H, dd, J=3.9, 13.2 Hz) 2.92(1H, d, J=4.9 Hz), 3.74(4H, t, J=4.9 Hz), 4.12(1H, d, J=7.3 Hz), 4.22(1H, d, J=8.3 Hz), 4.32(1H, d, J=8.3 Hz), 4.60(1H, br s), 4.90-4.92(2H, m), 5.04(1H, t, J=4.9 Hz), 5.24(1H, d, J=6.8 Hz), 5.36(1H, d, J=9.3 Hz), 5.89(1H, d, J=9.8 Hz), 5.99(1H, d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=8.0 Hz), 7.42-7.49(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.12(2H, d, J=7.3 Hz), 8.40(1H, s).
C48H62FN3014·H20에 대한 원소 분석
계산치: C, 61.19; H, 6.85; N, 4.46; F, 2.02
실측치: C, 61.16; H, 6.85; N, 4.36; F, 2.05
실시예 4
Figure 112002011157944-pct00019
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-3-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(5-메톡시-2-피리딜)프로피오네이트
실시예 1의 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 모르폴린 대신에 디메틸아민(2M 메탄올 용액)을 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.43(9H, s), 1.48(3H, s), 1.61(3H, s), 1.73(3H, s), 1.83-1.97(3H, m), 2.04-2.12(2H, m), 2.31-2.38(2H, m), 2.34(3H, s), 2.38(6H, s), 2.64-2.76(2H, m), 2.93(1H, d, J=4.9 Hz), 3.85(3H, s), 4.13(1H, d, J=7.4 Hz), 4.21(1H, d, J=8.3Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.84(1H, d, J=2.4 Hz), 4.92(1H, s), 5.01(1H, t, J=4.9 Hz), 5.24(1H, d, J=6.8 Hz), 5.29(1H, d, J=8.8 Hz), 5.91(1H, d, J=9.3 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 6.08(1H, t, J=7.8 Hz), 7.23(1H, dd, J=3.0, 8.3 Hz), 7.34(1H, d, J=8.8 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.60(1H, t, J=7.8 Hz), 8.12(2H, d, J=7.8 Hz), 8.22(1H, d, J=3.0 Hz).
실시예 5
Figure 112002011157944-pct00020
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 3의 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 모르폴린 대신에 디메틸아민(2M 메탄올 용액)을 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.20-1.70(2H, m), 1.43(9H, s), 1.48(3H, s), 1.62(3H, s), 1.73(3H, s), 1.75-2.01(3H, m), 2.33(3H, s), 2.38(6H, s), 2.32-2.39(2H, m), 2.66(1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74(1H, dd, J=4.0, 13.2 Hz), 2.93(1H, d, J=4.9 Hz), 4.12(1H, d, J=7.3 Hz), 4.22(1H, d, J=8.3 Hz), 4.32(1H, d, J=8.3 Hz), 4.90-4.92(2H, m), 5.02(1H, t, J=5.4 Hz), 5.25(1H, d, J=6.8 Hz), 5.36(1H, d, J=6.8 Hz), 5.90(1H, d, J=8.8 Hz), 5.99(m, d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=8.1 Hz), 7.42-7.49(4H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.12(2H, d, J=7.3 Hz), 8.41(1H, s).
실시예 6
Figure 112002011157944-pct00021
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 대신에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-플루오로-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논을 사용하여 실시예 1의 공정 1과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.89-0.93(21H, m), 1.28(3H, s), 1.39(9H, s), 1.54(3H, s), 1.66(3H, s), 1.82(3H, s), 1.61-1.64(3H, m), 1.89-1.96(2H, m), 2.33-2.39(2H, m), 2.49(3H, s), 2.98(1H, d, J=4.8 Hz), 4.21-4.23(2H, m), 4.36(1H, d, J=7.8 Hz), 4.96(2H, br s), 5.20(1H, d, J=5.9 Hz), 5.27(1H, d, J=6.8 Hz), 5.46(1H, d, J=9.8 Hz), 5.58(1H, d, J=17.1 Hz), 5.61(1H, d, J=6.8 Hz), 5.96-6.03(2H, m), 6.08-6.12(2H, m), 7.25-7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J=8.3 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.59(1H, t, J=7.8 Hz), 8.16(2H, d, J=7.8 Hz), 8.39(1H, d, J=3.4 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.30(3H, s), 1.41(9H, s), 1.51(3H, s), 1.65(3H, s), 1.81(3H, s), 1.57-1.63(3H, m), 1.89-1.95(2H, m), 2.03-2.10(1H, m), 2.35(3H, s), 2.43-2.49(1H, m), 2.95(1H, d, J=4.9 Hz), 4.20(1H, d, J=7.4 Hz), 4.23(1H, d, J=8.8 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.68(1H, d, J=2.5 Hz), 4.92(1H, s), 5.24(1H, d, J=6.4 Hz), 5.31(1H, d, J=6.8 Hz), 5.46(1H, d, J=9.8 Hz), 5.58(1H, d, J=17.l Hz), 5.65(1H, d, J=8.3 Hz), 5.97-6.05(2H, m), 6.10(1H, t, J=8.8 Hz), 6.21(1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.32(1H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.14(2H, d, J=7.3 Hz), 8.41(1H, d, J=4.9 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29(3H, s), 1.40(9H, s), 1.49(3H, s), 1.61(3H, s), 1.79(3H, s), 1.70-2.03(5H, m), 2.30-2.44(2H, m), 2.35(3H, s), 2.61-2.65(4H, m), 2.70-2.82(2H, m), 2.94(1H, d, J=4.8 Hz), 3.75(4H, t, J=4.9 Hz), 4.14(1H, d, J=7.3 Hz), 4.23(1H, d, J=8.3 Hz), 4.33(1H, d, J=7.8 Hz), 4.67(1H, s), 4.92(1H, s), 5.05(1H, t, J=4.9 Hz), 5.25(1H, d, J=7.3 Hz), 5.65(1H, d, J=7.8 Hz), 5.99(1H, d, J=5.4 Hz), 6.09(1H, t, J=7.8 Hz), 6.20(1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33(1H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.13(2H, d, J=7.3 Hz), 8.40(1H, d, J=4.9 Hz).
실시예 7
Figure 112002011157944-pct00022
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 6의 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 모르폴린 대신에 디메틸아민(2M 메탄올 용액)을 사용하여 실시예 1의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29(3H, s), 1.41(9H, s), 1.49(3H, s), 1.63(3H, s), 1.79(3H, s), 1.86-2.08(5H, m), 2.32-2.38(2H, m), 2.34(3H, s), 2.38(6H, s), 2.66(1H, dd, J=5.4, 13.6 Hz), 2.75(1H, dd, J=3.9, 13.6 Hz), 2.94(1H, d, J=4.9 Hz), 4.14(1H, d, J=6.9 Hz), 4.23(1H, d, J=8.3 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.68(1H, d, J=2.9 Hz), 4.92(1H, s), 5.02(1H, t, J=4.9 Hz), 5.25(1H, d, J=6.8 Hz), 5.65(1H, d, J=8.3 Hz), 6.00(1H, d, J=4.9 Hz), 6.09(1H, t, J=7.8 Hz), 6.21(1H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.33(1H, m), 7.43-7.49(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.14(2H, d, J=7.3 Hz), 8.40(1H, d, J=4.4 Hz).
실시예 8
Figure 112002011157944-pct00023
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-메톡시-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1,13-디하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-6,11-디엔 300㎎을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고, -60℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 0.63㎖를 가하여 20분 동안 교반시켰다. 동일 온도에서 반응액에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 280㎎을 함유하는 테트라하이드로푸란 5㎖ 용액을 가하여 빙냉하에서 30분 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=5:1(v/v)로 용출)로 정제하여 표제 화합물 530㎎을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.93(21H, m), 1.29(3H, s), 1.41(9H, s), 1.54(3H, s), 1.69(3H, s), 1.75(3H, s), 1.82(1H, s), 2.29(1H, dd, J=9.8, 15.1 Hz), 2.40(1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.53(3H, s), 3.13(1H, d, J=5.8 Hz), 3.85(3H, s), 4.04(1H, d, J=7.3 Hz), 4.30(2H, br s), 4.90(1H, d, J=3.9 Hz), 5.20-5.23(2H, m), 5.28(1H, d, J=9.8 Hz), 5.38(1H, s), 5.47-5.49(2H, m), 5.60(1H, d, J=17.0 Hz), 5.71(1H, dd, J=4.4, 10.2 Hz), 5.96-6.06(2H, m), 6.09-6.14(2H, m), 7.16(1H, dd, J=2.9, 8.3 Hz), 7.31(1H, d, J=8.3 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.58(1H, t, J=7.8 Hz), 8.14(2H, d, J=7.8 Hz), 8.26(1H, d, J=2.9 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-메톡시-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물 520㎎을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고 아세톤 5㎖, 물 5㎖, 4산화오스뮴 13㎎ 및 N-트리메틸모르폴린-N-옥사이드 300㎎를 가하여 실온에서 7.5시간 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 및 10% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 분액 조작하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고 메탄올 5㎖, 물 5㎖ 및 메타과요오드산나트륨 1.1g을 가하여 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응액에 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 에탄올 30㎖에 용해시키고 빙냉하에 모르폴린 0.22㎖, 아세트산 0.15㎖ 및 수소화시아노붕소나트륨 160㎎을 가하여 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 중탄산나트륨 수용액, 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트= 3:2(v/v)로 용출)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 290㎎을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.93(21H, m), 1.28(3H, s), 1.41(9H, s), 1.53(3H, s), 1.55(3H, s), 1.73(3H, s), 1.80(1H, s), 2.26(1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 2.39(1H, dd, J=9.8, 15.1 Hz), 2.53(3H, s), 2.60-2.68(4H, m), 2.74(1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 2.81(1H, dd, J=4.9, 13.7 Hz), 3.12(1H, d, J=5.4 Hz), 3.76(4H, t, J=4.8 Hz), 3.85(3H, s), 3.99(1H, d, J=7.9 Hz), 4.30(2H, s), 4.89(1H, d, J=3.9 Hz), 5.02(1H, t, J=3.9 Hz), 5.14(1H, d, J=7.3 Hz), 5.27(1H, d, J=9.8 Hz), 5.37(1H, d, J=1.5 Hz), 5.47(1H, d, J=9.8 Hz), 5.69(1H, dd, J=3.9, 10.5 Hz), 5.94(1H, d, J=5.3 Hz), 6.07-6.13(2H, m), 7.16(1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 7.30(1H, d, J=6.3 Hz), 7.47(2H, t, J=7.8 Hz), 7.58(1H, t, J=7.8 Hz), 8.15(2H, d, J=7.8 Hz), 8.26(1H, d, J=2.9 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(5-메톡시-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물 235㎎을 에탄올 10㎖에 용해시키고 5% 팔라듐-탄소 촉매(습윤) 235㎎을 가하여 수소 가압하(392kPa)에 10시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액을 농축시켜 표제 화합물 230㎎을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.88-0.94(21H, m), 1.30(3H, s), 1.42(9H, s), 1.50(3H, s), 1.60(3H, s), 1.79(3H, s), 1.84-2.30(7H, m), 2.50(3H, s), 2.60-2.84(4H, m), 2.85-2.92(2H, m), 2.95(1H, d, J=4.4 Hz), 3.80(4H, t, J=4.4 Hz), 3.85(3H, s), 4.17(1H, d, J=7.3 Hz), 4.19(1H, d, J=8.7 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.96(1H, s), 5.10(1H, br s), 5.22-5.28(2H, m), 5.40(1H, s), 5.48(1H, d, J=10.3 Hz), 5.96(1H, d, J=4.9 Hz), 6.10(1H, t, J=8.3 Hz), 7.12-7.17(1H, m), 7.31(1H, d, J=8.3 Hz), 7.45(2H, t, J=7.8 Hz), 7.57(1H, t, J=7.8 Hz), 8.13(2H, d, J=7.8 Hz), 8.26(1H, d, J=2.9 Hz)
공정 4: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-[(1S)-2-(모르폴리노)에틸리덴디옥시]탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-2-하이드록시-3-(5-메톡시-2-피리딜)프로피오네이트
상기 공정 3에서 수득한 화합물 230㎎을 무수 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고, 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 0.43㎖를 가하여 동일 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 반응액에 포화 식염수 및 에틸 아세테이트를 가하여 분액 조작하여 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올: 50:1(v/v)로 용출)로 정제한 다음, 함수 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 110㎎을 수득하였다. 기기 분석 데이터는 실시예 1의 공정 3에서 수득한 화합물과 일치하였다.
실시예 9
Figure 112002011157944-pct00024
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
(3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 대신에 (3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-플루오로-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논을 사용하여 실시예 8의 공정 1과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.88-0.92(21H, m), 1.33(3H, s), 1.38(9H, s), 1.56(3H, s), 1.60(3H, s), 1.76(3H, s), 2.41-2.45(2H, m), 2.51(3H, s), 3.14(1H, d, J=5.8 Hz), 4.06(1H, d, J=7.8 Hz), 4.33(2H, s), 4.90(1H, d, J=4.4 Hz), 4.94(1H, d, J=2.4 Hz), 5.19-5.22(2H, m), 5.48(1H, d, J=10.3 Hz), 5.58-5.64(2H, m), 5.70(1H, dd, J=10.3, 4.4 Hz), 5.96-6.14(5H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.41(1H, t, J=8.5 Hz), 7.49(2H, t, J=7.5 Hz), 7.59(1H, t, J=7.5 Hz), 8.17(2H, d, J=7.5 Hz), 8.40(1H, d, J=4.4 Hz).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 모르폴린 대신에 디메틸아민(2M 메탄올 용액)을 사용하여 실시예 8의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로 써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.87-0.92(21H, m), 1.32(3H, s), 1.38(9H, s), 1.55(3H, s), 1.57(3H, s), 1.75(3H, s), 2.39(6H, s), 2.42-2.45(2H, m), 2.51(3H, s), 2.66(1H, dd, J=5.1, 13.2 Hz), 2.74(1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.14(1H, d, J=5.8 Hz), 4.01(1H, d, J=7.9 Hz), 4.32(2H, s), 4.90-4.94(2H, m), 5.00(1H, t, J=4.9 Hz), 5.15(1H, d, J=7.9 Hz), 5.63(1H, d, J=9.8 Hz), 5.69(1H, dd, J=9.8, 4.4 Hz), 5.95(1H, d, J=5.8 Hz), 6.07-6.13(3H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.41(1H, t, J=9.2 Hz), 7.49(2H, t, J=7,5 Hz), 7.59(1H, t, J=7.5 Hz), 8.17(2H, d, J=7.5 Hz), 8.40(1H, d, J=4.4 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-트리이소프로필실릴옥시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 8의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
0.83-0.93(21H, m), 1.35(3H, s), 1.38(9H, s), 1.52(3H, s), 1.56-2.07(5H, m), 1.62(3H, s), 1.81(3H, s), 2.34-2.43(2H, m), 2.38(6H, s), 2.49(3H, s), 2.66(1H, dd, J=5.4, 13.2 Hz), 2.74(1H, dd, J=3.4, 13.2 Hz), 2.98(1H, d, J=5.4 Hz), 4.17(1H, d, J=7.3 Hz), 4.22(1H, d, J=7.8 Hz), 4.36(1H, d, J=8.3 Hz), 4.96(2H, s), 5.00(1H, t, J=4.8 Hz), 5.22(1H, d, J=7.3 Hz), 5.60(1H, d, J=8.8 Hz), 5.98(1H, d, J=4.9 Hz), 6.08-6.10(2H, m), 7.26-7.28(1H, m), 7.40(1H, t, J=9.2 Hz), 7.48(2H, t, J=7.5 Hz), 7.59(1H, t, J=7.5 Hz), 8.16(2H, d, J=7.5 Hz), 8.40(1H, d, J=3.9 Hz).
공정 4: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 3에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 8의 공정 4와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 기기 분석 데이터는 실시예 7의 공정 3에서 수득한 화합물과 일치하였다.
실시예 10
Figure 112002011157944-pct00025
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 9의 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.29(3H, s), 1.39(9H, s), 1.54(3H, s), 1.60(3H, s), 1.74(3H, s), 1.91(1H, s), 2.35-2.48(2H, m), 2.41(3H, s), 3.11(1H, d, J=5.4 Hz), 3.92(1H, br s), 4.03(1H, d, J=7.6 Hz), 4.27(1H, d, J=8.1 Hz), 4.33(1H, d, J=8.2 Hz), 4.67(1H, br s), 4.87(1H, d, J=4.1 Hz), 5.22-5.25(2H, m), 5.48(1H, d, J=10.8 Hz), 5.60(1H, d, J=17.3 Hz), 5.62-5.64(1H, m), 5.69(1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.98-6.13(4H, m), 6.21(1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.33(1H, m), 7.43-7.50(3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.15(2H, d, J=7.6 Hz), 8.39(1H, d, J=4.6 Hz).
실시예 11
Figure 112002011157944-pct00026
(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
실시예 9의 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 1의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.28(3H, s), 1.39(9H, s), 1.52(3H, s), 1.57(3H, s), 1.72(3H, s), 1.86(1H, s), 2.27-2.46(2H, m), 2.39(6H, s), 2.41(3H, s), 2.69(1H, dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.79(1H, dd, J=4.2, 13.2 Hz), 3.11(1H, d, J=5.9 Hz), 3.98(1H, d, J=7.6 Hz), 4.28(1H, d, J=8.1 Hz), 4.33(1H, d, J=8.3 Hz), 4.66(1H, d, J=2.5 Hz), 4.87(1H, d, J=4.1 Hz), 5.02(1H, dd, J=4.2, 4.8 Hz), 5.17(1H, d, J=7.8 Hz), 5.62(1H, d, J=8.5 Hz), 5.68(1H, dd, J=4.1, 10.3 Hz), 5.96(1H, m), 6.10(2H, m), 6.20(1H, d, J=6.9 Hz), 7.27-7.60(6H, m), 8.15(2H, d, J=7.3 Hz), 8.40(1H, d, J=4.6 Hz).
실시예 12
Figure 112002011157944-pct00027
공정 1: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-5,20-에폭시-1-하이드록시-9,10-(2-프로페닐리덴디옥시)탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)프로피오네이트
(3R,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-메톡시-2-피리딜)-3-트리이소프로필실릴옥시-2-아제티디논 대신에 (3R,4S)-3-벤질옥시-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-플루오로-2-피리딜)-2-아제티디논을 사용하여 실시예 8의 공정 1과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.32(3H, s), 1.39(9H, s), 1.56(3H, s), 1.59(3H, s), 1.77(3H, s), 1.85(1H, s), 2.31(3H, s), 2.39(2H, m), 3.13(1H, d, J=6.1 Hz), 4.07(1H, d, J=7.6 Hz), 4.18(1H, d, J=12.0 Hz), 4.31(3H, m), 4.68(1H, d, J=12.2 Hz), 4.90(1H, d, J=4.2 Hz), 5.23(2H, t, J=7.1 Hz), 5.48(1H, d, J=11.0 Hz), 5.59(2H, m), 5.70(1H, dd, J=4.4, 10.5 Hz), 6.02(1H, m), 6.13(2H, d, J=10.2 Hz), 6.26(1H, d, J=9.0 Hz), 6.88(2H, d, J=7.1Hz), 7.19(3H, m), 7.29(2H, t, J=6.8 Hz), 7.49(2H, t, J=7.8 Hz), 7.60(1H, t, J=7.3 Hz), 8.16(2H, d, J=7.3 Hz), 8.42(1H, m).
공정 2: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-하이드록시탁스-6,11-디엔-13-일 (2R,3S)-2-벤질옥시-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)프로피오네이트
상기 공정 1에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 모르폴린 대신에 디메틸아민(2M 메탄올 용액)을 사용하여 실시예 8의 공정 2와 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, TMS) δ:
1.26(3H, s), 1.39(9H, s), 1.54(3H, s), 1.57(3H, s), 1.75(3H, s), 1.82(1H, s), 2.31(3H, s), 2.36-2.39(2H, m), 2.38(6H, s), 2.71(1H, dd, J=5.2, 13.2 Hz), 2.77(1H, dd, J=4.1, 13.2 Hz), 3.12(1H, d, J=5.6 Hz), 4.02(1H, d, J=7.8 Hz), 4.19(1H, d, J=12.2 Hz), 4.31(2H, m), 4.36(1H, d, J=2.9 Hz), 4.68(1H, d, J=12.7 Hz), 4.88(1H, d, J=4.1 Hz), 5.01(1H, t, J=4.7 Hz), 5.16(1H, d, J=7.8 Hz), 5.60(1H, d, J=8.8 Hz), 5.69(1H, dd, J=4.2, 10.3 Hz), 5.93(1H, d, J=5.6 Hz), 6.11(2H, m), 6.23(1H, d, J=9.3 Hz), 6.88(2H, d, J=6.6 Hz), 7.16-7.31(5H, m), 7.48(2H, t, J=7.8 Hz), 7.59(1H, t, J=7.3 Hz), 8.15(2H, dd, J=1.5, 7.1 Hz), 8.41(1H, d, J=2.9 Hz).
공정 3: (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-아세톡시-2-벤조일옥시-9,10-[(1S)-2-(디메틸아미노)에틸리덴디옥시]-5,20-에폭시-1-하이드록시탁스-11-엔-13-일 (2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(3-플루오로-2-피리딜)-2-하이드록시프로피오네이트
상기 공정 2에서 수득한 화합물을 원료로 사용하여 실시예 8의 공정 3과 동일한 조작을 실시함으로써 표제 화합물을 수득하였다. 기기 분석 데이터는 실시예 7의 공정 3에서 수득한 화합물과 일치하였다.
시험예 1
마우스(계통명; Balb/c)에 마우스 섬유 육종 Meth A를 피하 이식하고 이식 6, 8 또는 10일 후(또는 6일 후에만)에 화합물을 에탄올, 트윈 80, 5% 글루코스 [5:5:90(v/v)]의 혼합 용매에 용해시켜 정맥내 투여하였다. 17일째에 해부하여 종양 중량, 혈소판 수, 신장 독성을 검색하였다. 마우스는 각 그룹당 6마리를 사용하였다.
항종양 효과는 하기 일반식으로 산출한다.
{1-(화합물 투여군의 종양 중량/용매 투여군의 종양 중량)} ×100
혈소판 수는 (화합물 투여군의 혈소판 수/용매 투여군의 혈소판 수) ×100으로 표기하였다.
신장 독성 소견은 해부시의 육안적 관찰로 퇴색 등의 변화가 확인되는 경우 또는 조직학적 검사로 신뇨세관 세포·세포질 내의 유리적 물질의 침착 등의 변화가 확인된 경우에 '변화 있음'이라고 표기하였다.
화합물 투여량 (㎎/kg) 항종양효과 (%) 혈소판 수(%) 신장 독성 소견
일본 공개특허공보 제(평)9-12578호의 실시예 51 1.5 ×3 75 37 변화있음
일본 공개특허공보 제(평)9-12578호의실시예 70 0.98 ×3 78 55 변화 있음
일본 공개특허공보 제(평)9-12578호의실시예 81 2.2 ×3 62 58 변화 있음
일본 공개특허공보 제(평)9-12578호의 실시예 121 0.43 ×3 75 57 변화 있음
화합물 B 화합물 B 32.4 ×1a) 22.5 ×1 83 69 142 124 변화 없음 -
a) 사용 동물 6마리중 3마리가 사망하였다.

시험예 2
마우스(C57BL/6)에 B16 흑색종 BL6을 피하 이식하고 4일 후에 화합물을 투여하였다. 정맥내 투여에서는, 화합물 A는 에탄올, 트윈 80, 5% 글루코스 [5:15:80(v/v)]의 혼합 용매에 용해시키고, 실시예 7의 화합물은 5:5:90(v/v)의 동일 혼합 용매에 용해시켜 투여하였다. 경구 투여로서는, 0.5% 카복시메틸셀로스나트륨 수용액에 현탁시켜 투여하였다. 투여후 2 또는 3일마다 체중을 측정하고, 이식 15일 후에 해부하여 종양 중량을 측정하였다. 항종양 효과는 하기 일반식으로 산출한다.
{1-(화합물 투여군의 종양 중량/용매 투여군의 종양 중량)} ×100
마우스는 각 그룹 6마리를 사용한다.
투여량(㎎/kg) 투여 경로 항종양 효과
화합물 A 180.0 정맥내 95.7
600.0 경구 6.2
화합물 B 20.0 13.3 경구 경구 97.4 90.5
실시예 7의 화합물 11.9 7.9 정맥내 정맥내 95.5 91.5
11.9 7.9 경구 경구 97.4 91.5

시험예 3
사람 마이크로솜 P450에서의 대사
평가 검체를 아세토니트릴/물(1:1, v/v)에 500μM의 농도로 용해시키고, 이것을 사람 간 마이크로솜(제조원: 크세노테크 엘엘씨) 및 각종 조효소 및 완충액 등과 혼합하여 37℃에서 대사 반응을 일으키게 하였다. 반응액의 조성은 인산 완충액(최종 농도 0.076M, 이후 동일하게 적용됨), 평가 검체(10μM), 사람 간 마이크로솜(1㎎/㎖), 글루코스-6-인산(10mM), 글루코스-6-인산 데하이드로게나제(1 단위/㎖), 염화마그네슘(4mM), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 인산 환원형(β-NADPH, 1mM)이며, 하나의 반응에 대하여 500㎕를 사용하였다. 또한, β-NADPH를 제거한 반응액을 37℃에서 2분 동안 따뜻하게 해두고 β-NADPH 수용액(50mM, 10㎕)을 첨가함으로써 반응을 개시시켰다.
반응 개시 1, 2 및 5분 후에 빙냉한 아세토니트릴 1㎖를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
또한, 반응 개시후 0분 샘플은 β-NADPH 수용액 대신에 물을 가하여 즉시 아세토니트릴 1㎖를 가하여 제조하였다. 이들 샘플에 내부 표준물질 100㎕를 첨가하여 반응액을 15분 동안 원심분리하였다. 상등액을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 주입하여 평가 검체의 농도를 측정하였다. 반응 개시 0분의 농도로부터의 감소량을 대사물의 생성량(nmol/㎎ 단백질)으로 사용하였다. 대사물의 생성량을 반응시간에 대하여 플롯팅하여 최소 제곱법으로 직선 회귀를 실시하고 경사로부터 1분 당 대사물 생성량[대사 속도 상수: k(nmol/분/㎎ 단백질)]을 산출하였다.
구해진 대사 속도 상수 k(nmol/분/㎎ 단백질)로부터 간 고유 클리어런스 (CLint)를 하기의 일반식으로부터 산출하였다.
CLint(㎖/분/kg 체중)=k ×{(간 중량 g)/(kg 체중)} ×(45㎎의 마이크로솜 단백질)/(간 중량 g),
단, 체중 1kg당 간 중량은 20g이다.
또한, CLint로부터 웰-스티어드 모델(Well-stirred model)[참조: J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 46-58, 1997]에 따라 간 클리어런스(CLh)를 산출하였다.
CLh(㎖/분/kg 체중) = Q ×CLint/(Q + CLint)
단, Q는 20㎖/분/kg으로 정의되는 간 혈류량이다.
CLh로부터 하기의 일반식의 대사물의 이론적 생체유용성 (F)값을 산출한다.
F = (1 - CLh/Q)
또한, 1-F 식에 의해 미변화된 화합물의 이론적 생체유용성 값을 산출하였다.
화합물 B 실시예 1 실시예 3 실시예 7
대사속도 상수 (nmol/분/㎎ 단백질) 0.59 0.15 0.02 0.08
CLint(㎖/분/kg) 53.1 13.5 1.8 7.2
미변화된 화합물의 이론적 F값 0.27 0.60 0.92 0.74

결과를 도 1 및 표 1에 기재한다. 본 발명의 화합물의 미변화된 화합물의 이론적 F값은 대조군 화합물(화합물 B)의 미변화된 화합물의 이론적 F값 0.27보다 큰 값을 나타냈으며, 이것은 생체유용성의 격차 폭이 억제되며 나아가서는 치료 영역과 독성 영역의 괴리가 보다 정밀도가 양호하게 도모되며 경구 투여할 수 있다는 것을 의미한다.
시험예 4
화합물 B 또는 실시예 7의 화합물을 원숭이에게 단회로 정맥내 또는 경구 투여하여 혈중 농도 추이를 측정하여 AUC0-∞를 산출하였다. AUC0-∞는 투여시를 0h로 하는 경우의 무한 시간까지의 혈중 약물 농도의 혈액 농도-시간 곡선 하부 면적을 의미하며, 문헌 기재 방법을 사용하여 산출할 수 있다[참조: trapezoidal rule, Kiyoshi Yamaoka and Yusuke Tanigawara, Yukubutsu Sokudoron Nyumon(A Guide to Pharmacokinetics), p. 116-117]. 또한, 정맥내 투여시의 AUC에 대한 경구 투여시의 AUC의 비율을 경구 BA로서 산출하였다. 화합물 B의 시험은 정맥내 및 경구 투여에서 별개체로 1마리씩의 원숭이를 사용하여 실시하며, 실시예 7의 화합물의 시험은 정맥내 및 경구 투여로 동일 개체로 4마리씩의 원숭이를 사용하여 실시하여 AUC 평균값을 산출하였다.
동물: 암컷 게잡이 원숭이(Macaca irus), 투여 방법(화합물 B)[정맥내] Et0H:트윈 80:5% 글루코오스 = 5:5:90, [경구] 0.1N HCl 용액, (실시예 7의 화합물)[정맥내] 10% β CyD-SBE7(생리 식염수 중 pH = 3.5), [경구] 40mM 아세트산 완충액(pH 4.0)
AUC0-∞(ng·h/㎖)
투여량(㎎/kg) 정맥내투여 경구투여 경구BA(%)
화합물 B 1.6 394.1 28.1 7.1
실시예 7의 화합물 1.8 993.8 620.6 62.4

본 발명의 화합물은 독성면에서 개선되며 신장 독성은 확인되지 않았다. 또한, 본 발명의 화합물은 마우스에 대한 경구 투여에 의한 높은 항종양성 효과가 확인되었다. 또한, 본 발명의 화합물은 미변화된 화합물의 이론적 F값이 크며, 이로써 생체유용성의 격차 폭이 억제되고 치료 영역과 독성 영역의 괴리가 도모될 수 있다. 본 발명의 화합물은 원숭이에서 우수한 경구 흡수성을 나타내었다. 이로써, 본 발명의 화합물은 경구 투여할 수 있는 항종양제로서 사용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112005026511082-pct00028
    상기 화학식 I에서,
    R1은 디메틸아미노메틸 그룹 또는 모르폴리노메틸 그룹이며,
    R2는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메톡시 그룹 또는 불소원자인 화합물 또는 이의 염.
  3. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112002011157944-pct00029
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염을 함유하는 항종양제.
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112006075953841-pct00030
    상기식에서,
    R3은 디메틸아미노메틸 그룹, 모르폴리노메틸 그룹 또는 비닐 그룹이고,
    R4는 트리알킬실릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 1-에톡시에틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 보호그룹을 가질 수 있는 하이드록실 그룹이며,
    R5는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹이며, 또한 화학식
    Figure 112006075953841-pct00031
    의 부분 구조의 6-위치와 7-위치의 점선 부분은 해당 부분의 결합이 이중 결합이 될 수도 있다는 것을 의미한다.
  7. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112002011157944-pct00032
    상기식에서,
    R6은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112002011157944-pct00033
    상기식에서,
    R7은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염.
    Figure 112002011157944-pct00034
    상기식에서,
    R8은 트리이소프로필실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리에틸실릴 그룹 또는 벤질 그룹이다.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. a. R3이 비닐 그룹인 경우 먼저 R3을 4산화오스뮴 촉매 하에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 같은 산화제로 디올로 전환한 다음, 과요오드산나트륨으로 산화적으로 개열시켜 알데하이드를 형성한 후에 대응하는 아민과 환원적으로 반응시켜 최종적으로 디메틸아미노메틸 그룹 또는 모르폴리노메틸 그룹으로 전환시키는 반응,
    b. 6위치 및 7위치 사이의 결합이 이중 결합인 경우, 5% 팔라듐-탄소 촉매(습윤)를 가하고 수소 가압하(392kPa)에서 진탕시켜 당해 이중 결합을 단일 결합으로 전환시키는 반응, 및
    c. R4가 트리알킬실릴 그룹, 벤질 그룹, 치환된 벤질 그룹, 1-에톡시에틸 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹으로 이루어진 그룹에서 선택된 보호 그룹을 갖는 하이드록시 그룹인 경우, 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고 동일 온도에서 혼합물을 교반함으로써 보호 그룹을 제거하여 하이드록시 그룹으로 전환시키는 반응의 세가지 전환 반응 중의 하나 이상을 제6항에 따르는 화합물에 임의의 순서로 수행하여, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  15. 제7항에 따르는 화합물의 R6을 수소원자로 전환시켜 제3항에 따르는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  16. a. 6위치 및 7위치 사이의 이중 결합을 5% 팔라듐-탄소 촉매(습윤)를 가하고 수소 가압하(392kPa)에서 진탕시켜 단일 결합으로 전환시키는 반응 및
    b. 하이드록실 그룹의 보호 그룹 R7을 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고 동일 온도에서 혼합물을 교반함으로써 수소 원자로 전환시키는 반응의 두가지 전환 반응을 제8항에 따르는 화합물에 임의의 순서로 수행하여, 제3항에 따르는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  17. a. 말단 비닐 그룹을 4산화오스뮴 촉매 하에서 N-메틸모르폴린-N-옥사이드와 같은 산화제로 디올로 전환한 다음, 과요오드산나트륨으로 산화적으로 개열시켜 알데하이드를 형성한 후에 디메틸아민과 환원적으로 반응시켜 최종적으로 디메틸아미노메틸 그룹으로 전환시키는 반응,
    b. 6위치 및 7위치 사이의 이중 결합을 5% 팔라듐-탄소 촉매(습윤)를 가하고 수소 가압하(392kPa)에서 진탕시켜 단일 결합으로 전환시키는 반응 및
    c. 하이드록실 그룹의 보호 그룹 R8을 빙냉하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 가하고 동일 온도에서 혼합물을 교반함으로써 수소 원자로 전환시키는 반응의 세가지 전환 반응을 제9항에 따르는 화합물에 임의의 순서로 수행하여, 제3항에 따르는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
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