KR100681326B1

KR100681326B1 - 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법

Info

Publication number: KR100681326B1
Application number: KR1020010021504A
Authority: KR
Inventors: 안광현; 유경아; 최선호; 문치장
Original assignee: 주식회사 중외제약
Priority date: 2001-04-20
Filing date: 2001-04-20
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2021-04-20
Also published as: KR20020082301A

Abstract

본 발명은 화학식 1 의 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 (Ⅰ)은 손쉽게 합성될 수 있고, 올레핀의 입체선택성 에폭시화반응(enantioselective epoxidation)의 촉매로 사용될 수 있으며, 그 결과 높은 입체선택성을 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 (Ⅰ)은 의약품 합성에 사용되는 에폭시 중간체를 얻는데 유용하다.

[식 중, R₁은 페닐기이거나, 둘이 서로 연결되어 6 환 고리임을 나타내고,

R₂, R₃는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고,

R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

X 는 할로겐을 나타냄]

Description

신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법{THE NEW MANGANESE-CHIRAL COMPOUNDS AND THEREOF USE}

본 발명은 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 상기 신규한 망간-키랄성 화합물은 하기 화학식 1 로 표시되며, 하기 화학식 2 로 표시되는 올레핀의 입체선택성 에폭시화반응 (enantioselective epoxidation) 의 촉매로 사용될 수 있다.

[화학식 1]

R₂, R₃는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고,

R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

X 는 할로겐을 나타냄]

[식 중, R₅는 페닐 또는 치환된 페닐기이고,

R₆는 수소, C₁ ~ C₁₀ 알킬 또는 -COOR₇(R₇은 C₁∼C₁₀ 알킬 또는 페닐)을 나타내고,

또한, R₅와 R₆는 페닐과 함께 고리를 형성하여

와 같은 구조를 가짐을 나타내며,

Y 는 수소, -CN, 또는-COOR₇을 나타냄]

입체 선택적 에폭시화반응(enantioselective epoxidation) 즉, 비대칭 산화반응은 최근 20 년간 많은 유기화학자들에 의해 연구되어왔다. 1980 년대 Groves 와 Meyers 가 처음으로 키랄성 금속포르피린(chiral metalloporphyrin)을 촉매로 이용하여 입체선택성 에폭시화 반응을 수행한 후, 많은 광학 활성을 갖는 철 또는 망간 포르피린이 개발되어 작용기가 없는 올레핀(unfunctionalized olefin)의 일종인 스티렌의 비대칭 에폭시화 반응에 촉매로 사용되었다. 그러나, 원하는 입체선택성을 갖는 에폭시 화합물의 광학순도(ee %)는 50 % 이하라고 보고되었으며, 나아가, 이러한 포르피린 촉매는 합성이 어렵고 그 수득률이 좋지 않은 문제점이 있다.

현재까지 비대칭 촉매반응 중 가장 좋은 결과 및 산업화의 가능성을 제시한 반응은 K.B. Sharpless의 비대칭 산화반응으로, 타이타늄(IV) 알콕사이드 및 광학 활성을 갖는 타르타르 에스테르(tartaric ester) 존재하에서 t-부틸하이드로퍼옥사이드 (t-butyl hydroperoxide)와 알릴성 알콜(allylic alcohol)을 반응시켜 높은 입체선택성을 나타내는 것으로 보고되었다. 그러나, 이 방법은 알릴 작용기를 갖는 특정 올레핀에만 제한적으로 사용된다.

이러한 단점들을 고려하여, Jacobsen 은 망간 살렌 배위화합물(manganese salen complex)이라는 촉매를 개발하였으며, 좋은 입체선택성 결과(80~99 % ee)를 보여주었다. 여기서, "ee" 라는 표기는 광학 순도(enantiomeric excess)의 약칭이다. 나아가, 1992 년 출원된 특허(공개번호 WO 93/03838)에는 다양한 종류의 촉매와 의약품에 유용하게 활용되는 중간체의 합성법이 언급되어 있다.

한편, Jacobsen 과 더불어 망간 살렌 배위화합물을 촉매로 이용하여 좋은 결과를 보고하고 있는 Katsuki 의 연구를 살펴보면, 촉매의 구조적인 면에서는 Jacobsen 과 같이 키랄성 아민을 도입하여 에폭사이드의 키랄성(chirality)을 결정할 수 있도록 하였고, 이에 한단계 더 나아가 키랄기로 아릴기를 추가함으로서 상당히 좋은 광학순도(83∼99 % ee)를 얻을 수 있게 하였다. 그러나, Katsuki 촉매의 합성과정은 상당히 비싼 시약의 사용과 까다로운 반응조건 등이 단점으로 지적되고 있다.

이러한 문제점을 개선하고자, 본 발명자들은 종래의 망간 살렌 배위화합물 촉매의 특성을 이용하면서 비대칭 산화반응의 입체선택성을 향상시킬 수 있으며 그 제조방법이 용이한 새로운 망간 살렌 배위화합물을 구상하게 되었다.

이 새로운 망간 살렌 화합물 (Ⅰ)은 페놀의 파라위치에 전자공여성 (electron-donating) 기인 알콕기와 각각 입체적인 영향을 줄 수 있는 두 개의 알킬기 또는 방향족을 도입하여 입체선택적 에폭시화(enantioselective epoxidation) 반응시 선택성을 높일 수 있게 하였다. 이러한 결과를 바탕으로, 다양한 올레핀과 반응하여 입체선택적 에폭시 화합물들을 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그 이용방법을 제공한다. 더욱 구체적으로는, 화학식 1 로 표시되는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 촉매로 이용하여 화학식 2 로 표시되는 올레핀 화합물을 비대칭 산화반응시킴으로서 대응하는 에폭시화합물(epoxide)을 얻는 방법을 제공한다.

[화학식 1]

R₂, R₃는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고,

R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

X 는 할로겐 나타냄]

[화학식 2]

[식 중, R₅는 페닐 또는 치환된 페닐기이고,

R₆는 수소, C₁ ~ C₁₀ 알킬 또는 -COOR₇(R₇은 C₁∼C₁₀ 알킬 또는 페닐) 을 나타내고,

그리고, R₅와 R₆는 페닐과 함께 고리를 형성하여

와 같은 구조를 가짐을 나타내며,

Y 는 수소, -CN, 또는-COOR₇을 나타냄]

본 발명에 따른 화학식 1 로 표시되는 화합물의 제조방법은 다음과 같다.

출발물질로 5-methoxysalicylic acid 를 사용하였고, 아세톤 용매하에 탄산칼륨, 디메틸술파이드 (Me₂S) 를 실온에서 반응하여 메칠에스테르를 만든후, 마그네슘과 브로모벤젠으로 만들어진 그리냐르 (Grignard) 시약을 가하여 다이올을 합성하는데, 이때 사용되어지는 그리냐르 시약의 양은 에스테르에 대하여 1∼100 배 당량, 바람직하게는 5∼50 배 당량, 더욱 바람직하게는 2∼5 배 당량으로 사용한다. 만들어진 다이올은 페놀 위치에만 선택적으로 보호하기 위해 메톡시메톡시클로라이드 (이하, MOMCl 라고 함) 반응을 수소화나트륨 (NaI) 를 사용하였고, 남아있는 2°알코올은 수소화나트륨, 요오드메탄 (요오드메탄) 를 용매하에서 반응하여 메톡시 화합물을 생성하였다. 이 메톡시 화합물은 디메칠포름아미드를 수소화나트륨 하 에서 반응하면, 오르토 위치에 알데히드를 도입할수 있다. 여기에 묽은 염산과 메탄올을 가하면 보호기가 제거된 알데히드가 얻어진다. 이렇게 합성된 알데히드는 키랄 아민인 (1R,2R)-(+)-1,2-diphenylethylenediamine 을 무수 에탄올에 녹인후 2시간동안 환류반응하여 키랄 리간드를 합성하고 망간(Ⅱ)아세테이트를 넣어 환류반응한후, 리튬 클로라이드 (LiCl) 를 첨가하여 갈색의 새로운 촉매를 총 8 단계에 걸쳐 85 % 이상으로 합성하였다.

이하에 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명자들은 새로운 개발된 화학식 1 의 화합물을 촉매로 이용하여 비대칭 에폭시화 반응의 실시하여 화합물 (Ⅲ) 의 키랄 에폭사이드 화합물을 얻었다

반응식 2 를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 출발물질로 화합물 (Ⅱ)의 올레핀과 망간-살렌 촉매, 첨가제 4-페닐피리딘-N-옥시드(4-PPNO) 을 넣고 용매의 존재하에 증류수에녹인후 pH 를 염기상태로 맞춘후 2∼5 시간 반응하여 키랄 에폭사이드(Ⅲ) 를 제조한다.

본 발명에 있어서 촉매인 화합물 (Ⅰ)은 반응물인 화합물 (Ⅱ)에 대하여 1∼100 mol% 당량, 바람직하게는 1∼50 mol% 당량, 더욱 바람직하게는 1∼10 mol% 당량으로 사용한다. 첨가제는 특별히 한정되지는 않으나, 일반적으로 10∼50 mol% 당량을 사용한다. 산화제인 LiOCl 은 기존의 다른 산화제보다 훨씬 좋은 결과를 나타내어 주며, 일반적으로 1∼5 mol% 당량을 사용한다. 또한 반응온도는 - 78 ℃ ∼ 50 ℃에서 진행하였으며, 용매의 존재 또는 부재하에서 수행하였다. 이때 용매의 존재하에 반응을 수행할 경우 디클로로메탄이 가장 바람직하다.

본 발명에 따른 올레핀의 비대칭 에폭시화 반응 결과는 상당히 높은 입체선택성을 보여 주는데, cis-β-메틸스티렌의 경우 100 % 의 수율과 99 % ee의 결과를 보여 주었다. 이 결과는 이미 보고되어져 있는 어떤 결과보다도 좋은 결과이다. 특히 산화제로 LiOCl 을 사용할 경우 기존에 알려진 경제적인 산화제로 이용된 NaOCl 에 비해 그 반응속도가 매우 빨라지고 수율또한 2 배 이상 향상되었다. NaOCl 경우 인산염 완충 (phosphate buffer) 용액으로 pH 를 조절하였으나, LiOCl 의 경우 단지 물에 녹여 pH 를 조절할수 있으므로 반응과정이 기존의 반응에 비해 훨씬 간편함을 알수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.

하기 실시예들에서는 다음과 같은 사항을 공통으로 하고 있다.

합성한 화합물을 확인하기 위한 핵자기 공명 분광법(NMR spectrometer)은 Hitachi R1100 60 MHz CW-NMR, Brucker DPX300 300 MHz FT-NMR, Jeol JMR-LA300 300 MHz FT-NMR, Jasco FT/IR-4300, Varian 3300 GC 를 사용하였다.

NMR 에서 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준물질인 TMS(Tetramethyl silane)를 기준으로 δ-단위(unit)로 표시하였고 "화학적 이동 (적분세기 : integrated intensity, 중복도 : multiplicity, 커플링 상수 : coupling constant (Hz))" 로 표시하였다.

GC 는 supelco β- Dex 325 컬럼과 운반기체로 질소를 사용하였고, 주입시 압력은 7 psi 로 고정시켰고 온도 프로그램은 90 ℃에서 5 분간 유지하였고 1 ℃/분 의 속도로 120 ℃까지 승온시킨 후 120 ℃에서 10 분간 지속시켰다.

사용한 시약은 Aldrich 사, Sigma 사, Lancaster 사, Acros 사, 그리고 Merk 사 제품을 사용하였다. 반응 용매인 테트라하이드로푸란(테트라하이드로푸란)와 염 화메틸렌 (methylene chloride)은, 삼전화학 제품을 질소 분위기 하에서 나트륨 또는 칼슘하이드라이드(CaH₂)로 수분을 제거하고 증류하여 사용하였다. TLC(Thin Layer Chromatography) 는 Merk Kiesegel 60F∼254를 사용하였고, TLC 후 확인은 UV-램프와 PMA, 바닐린(vanilin) 발색시약을 이용하였으며, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(flash column chromatography)는 230∼400 메쉬 실리카겔을 사용하였다.

[실시예 1] 메틸 2-히드록시-5-메톡시벤조에이트의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 (two-neck) 플라스크에 5-메톡시살리실산(1 g, 5.95 mmol)을 무수 아세톤(10 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(830 mg, 6.54 mmol)을 넣고 1 시간 가량 상온에서 교반하였다. 그 후, 디메틸 술페이트(680 ㎕, 6.54 mmol)를 가하여 1 시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결 시킨 후 염화메틸렌을 넣어 생성물을 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시켜 노란색 액체인 메칠에스테르화합물 1 (1.07 g, 수득율=100 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.58 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR (CDCl_3,200 MHz) : δ10.38(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 3.93(s, 3H), 3.78(s, 3H)

EA : calcd. for C₉H₁₀O₄(182.18) C=59.34, H=5.53; found C=61.03, H=5.61

[실시예 2] 2-[히드록시(디페닐)메틸]-4-메톡시페놀의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 마그네슘(648 mg, 26.68 mmol)을 넣고 토치를 이용하여 건조시킨후, 테트라하이드로푸란(10 mL)와 브로모벤젠(2.81 mL, 26.68 mmol)을 가하여 1 시간 동안 반응시켜 페닐마그네슘브로마이드 (페닐마그네슘브로마이드) 를 만들었다.

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 1(1.07 g, 5.9 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)에 녹인후 위에서 만든 페닐마그네슘브로마이드 용액을 서서히 넣고 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 N 염산을 넣어 반응종결 후 염화메틸렌으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 흰색 고체 인 다이올화합물 2 (1.8 g, 수득율≒100 %)를 얻었다.

Rf 값 : 0.41 (EA : Hex= 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ7.57(s, 1H), 7.33(m, 6H), 7.23(m, 4H),

6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(dd, J _A=8.7Hz,

J _B=2.9Hz, 1H), 6.12(d, J=2.9Hz, 1H), 3.76(s, 1H),

3.61(s, 3H)

IR(KBr) : 3304, 3061, 1490, 1446, 1008, 754cm^-1

mp : 154-159 ℃

[실시예 3] 3-[히드록시(디페닐)메틸]-4-(메톡시메톡시)아니솔의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 다이올 화합물 2(1 g, 3.27 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)에 녹인후 수소화나트륨(270 mg, 9.8 mmol)을 넣고 1 시간 가량 교반하였다. 그 후 MOM-Cl(810 ㎕, 9.8 mmol)를 가하여 1 시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결시킨 후 염화메틸렌으로 생성물을 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 화합물 3(1.15 g, 수득율≒100 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.48 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ7.20(m, 10H), 7.0(d, J=9.0Hz, 1H),

6.68(dd, J _A=8.8Hz, J _B=3.2Hz, 1H),

6.07(d, J=2.9Hz, 1H), 4.72(s, 2H),

3.53(s, 3H), 3.03(s, 3H)

[실시예 4] 3-[메톡시(디페닐)메틸]-4-(메톡시메톡시)아니솔의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 3(1.17 g, 3.34 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)에 녹인후 수소화나트륨(270 mg, 10 mmol)을 넣고 1 시간 가량 교반하였다. 그 후 요오드메탄(620 ㎕, 10 mmol)를 가하여 1 시간 동안 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결시킨 후 염화메틸렌으로 생성물을 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시켜 노란색 액체 화합물 4(1.22 g, 수득율≒100 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.55 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ7.43(m, 10H), 7.41(d, J=3.2Hz, 1H), 7.21(m,

6H), 6.95(d, J=9.0Hz, 1H), 6.72(dd, J _A=8.8Hz,

J _B=3.2Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.05(s,

3H), 2.98(s, 3H)

[실시예 5] 5-메톡시-3-[메톡시(디페닐)메틸]-2-(메톡시메톡시) 벤즈알데히 드의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 4(1.22 g, 3.3 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, - 78 ℃로 온도를 낮추어서 t-부틸리튬(7.76 mL, 13.2 mmol)을 넣고 1 시간 가량 교반하였다. 그 후 디메틸포름아미드(1.02 mL, 13.2 mmol)를 가하여 30분 동안 반응시키고, 온도를 상온으로 올려 1 시간 더 반응시켰다. 물을 가하여 반응을 종결시킨 후 염화메틸렌으로 생성물을 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시켰다. 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 5 로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화합물 5(1.1 g, 수득율=85 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.53 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ10.07(s, 1H), 7.62(d, J=3.2Hz, 1H), 7.50(m,

4H), 7.32(m, 5H), 7.23(m, 2H), 4.20(s, 2H),

3.83(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.03(s, 3H)

EA : calcd. for C₂₄H₂₄O₅(392.16) C=73.44, H=6.17; found C=73.19, H=6.17

mp : 123-124 ℃

[실시예 6] 2-히드록시-5-메톡시-3-[메톡시(디페닐)메틸]벤즈알데히드와 2-히드록시-3-[히드록시(디페닐)메틸]-5-메톡시벤즈알데히드의 합성

50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 5(1 g, 2.5 mmol)을 넣고 메탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 진한 염산 2-3 방울을 가하고 30 분간 가열 환류시켰다. 물을 가하여 반응을 종결시킨 후 염화메틸렌으로 생성물을 추출하고 무수 황산마그네슘으로 물을 제거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카젤을 이용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)를 사용하여 화합물 6(260 mg, 수득율=30 %)과 화합물 7(480 mg, 수득율=58 %)을 얻었다.

<화합물 6>

Rf 값 : 0.5 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ10.55(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.51(d, J=3.2Hz,

1H), 7.45(m, 4H), 7.32(m, 6H), 7.0(d, J=3.2Hz,

1H), 3.8(s, 3H), 3.08(s, 3H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ193.91, 153.97, 152.17, 140.74, 134.21,

128.88, 127.69, 127.48, 124.37, 121.77,

112.14, 59.68, 44.76, 15.14

EA : calcd. for C₂₂H₂₀O₄(348.14) C=75.83, H=5.79; found C=75.79, H=5.89

mp : 117-128 ℃

<화합물 7>

Rf 값 : 0.4 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ11.5(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.29(m, 10H),

6.96(d, J=3.2Hz, 1H), 6.48(d, J=3.2Hz, 1H),

5.25(s, 1H), 3.69(s, 3H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ196.38, 153.84, 151.99, 145.23, 136.70,

127.97, 127.56, 127.48, 126.16, 120.27,

113.64, 81.60, 55.65

EA : calcd. for C₂₁H₁₈O₄(334.37) C=75.43, H=5.43; found C=75.23, H=5.43

mp : 139-141 ℃

[실시예 7] 화합물 8 의 합성

50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 6(150 mg, 0.43 mmol)과 (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민(46 mg, 0.22 mmol)을 무수 에탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 식힌후 생성된 노란색 고체 화합물을 여과하여 화합물 8(160 mg, 수득율≒99 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.42 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ12.79(s, 2H), 8.15(s, 2H), 7.44(m, 12H),

7.22(m, 12H), 7.09(m, 6H), 6.96(m, 4H), 6.55(s,

2H), 4.50(s, 2H), 3.73(s, 6H), 3.01(s, 6H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ165.79, 153.00, 151.46, 142.63, 142.15,

138.94, 131.65, 128.58, 128.37, 128.17,

127.96, 127.48, 127.39, 126.71,126.64, 119.55,

118.64, 114.97, 85.66, 80.55, 55.85, 52.10

EA : calcd. for C₅₈H₅₂O₆N₂(873.06) C=79.79, H=6.00, N=3.21;

found C=79.57, H=6.04, N=3.16

mp : 127-139 ℃

[실시예 8] 화합물 9 의 합성

50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 7(300 mg, 0.9 mmol)과 (1R,2R)-(+)- 1,2-디페닐에틸렌디아민(95 mg, 0.45 mmol)을 무수 에탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 식힌후 생성된 노란색 고체 화합물을 여과하여 화합물 9(308 mg, 수득율=97 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.32(EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ13.84(s, 2H), 8.26(s, 2H), 7.28(m, 20H),

7.15(m, 6H), 7.03(m, 4H), 6.57(d, J=3.2Hz, 2H),

6.22(d, J=2.9Hz, 2H), 5.88(s, 2H), 4.61(s, 2H),

3.61(s, 6H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ166.19, 153.48, 151.18, 146.23, 145.89,

138.32, 135.27, 129.43, 127.87, 127.84,

127.80, 137.73, 127.17, 127.14, 118.08,

113.59, 81.97, 79.76, 55.59

IR(KBr) : 3494, 3059, 3028, 2935, 1630, 1598, 1459, 1031cm^-1

EA : calcd. for C₅₆H₄₈O₆N₂(845.01) C=79.60, H=5.73, N=3.32;

found C=79.85, H=5.75, N=3.32

mp : 192-200 ℃

[실시예 9] 화합물 10 (촉매)의 합성

50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 8(45 mg, 0.063 mmol)을 무수 에탄올(5 mL)에 용해시킨 후, 망간(Ⅱ)아세테이트(22 mg, 0.125 mmol)를 넣고 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 그 후 여기에 리튬 클로라이드를 (5 mg, 0.125 mmol)을 가한 후 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 식힌후 물을 가하여 생성된 갈색 고체 화합물을 여과하여 화합물 10(39 mg, 수득율=80 %)을 얻었다.

IR(KBr) : 3057, 2931, 1611, 1542, 1449, 1415, 1060cm^-1

EA : calcd. for C₅₈H₅₀O₆N₂MnCl (961.44) C=72.46, H=5.24, N=2.91;

found C=71.72, H=5.69, N=2.67

mp : 195-200 ℃

[실시예 10] 화합물 11 (촉매)의 합성

50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 9(200 mg, 0.28 mmol)을 무수 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 망간(Ⅱ)아세테이트(98 mg, 0.57 mmol)를 넣고 2 시 간 동안 가열 환류시켰다. 그 후 여기에 리튬 클로라이드(24 mg, 0.57 mmol)를 가한 후 1시간 동안 가열 환류시켰다. 온도를 상온으로 식힌 후 물을 가한후 생성된 갈색 고체 화합물을 여과하여 화합물 11(200 mg, 수득율=94 %)을 얻었다.

IR(KBr) : 3437, 3058, 3030, 2932, 1609, 1547, 1449, 1039, 1018cm^-1

EA : calcd. for C₅₆H₄₆O₆N₂MnCl(933.38) C=72.06, H=4.97, N=3.00;

found C=70.68, H=5.24, N=2.86

mp : 220-230 ℃

[실시예 11] 2-(1'-에틸-1'-히드록시프로필)-4-메톡시페놀의 합성

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 마그네슘(640 mg, 26.5 mmol)을 넣고 토치를 이용하여 건조시킨후, 테트라하이드로푸란(10 mL)와 브로모에탄(2 mL, 26.5 mmol)을 가하여 1 시간 동안 반응시켜 에틸마그네슘브로마이드 (EtMgBr) 용액을 만들었다.

질소분위기하에서 50 mL 투-넥 둥근 플라스크에 화합물 1(1.06 g, 5.88 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시킨 후, 상기에서 제조한 에틸마그네슘브로마이드 용액을 서서히 넣고 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 1 N HCl을 넣어 반응종결후 염화메틸렌으로 생성물을 추출하고 무수황산마그네슘으로 물을 제 거시킨 후, 여과하여 얻은 염화메틸렌 용액을 감압하에서 농축시켜 화합물인 다이올 12(1.24 g, 수득율≒100 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.47 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ9.09(s, 1H), 6.77(d, J=8.8Hz, 1H),

6.71(dd, J _A=8.8Hz, J _B=2.9Hz, 1H),

6.48(d, J=2.9Hz, 1H), 3.74(s, 3H),

2.50(s, 1H), 1.94(m, 2H), 1.83(m, 2H),

0.88(t, J=7.56Hz, 6H)

EA : calcd. for C₁₂O₁₈O₃(210.27) C=68.55, H=8.63; found C=68.66, H=8.78

mp : 90-92 ℃

[실시예 12] 3-(1'-에틸-1'-히드록시프로필)-4-(메톡시메톡시)아니솔의 합성

화합물 2(500 mg, 2.38 mmol)과 수소화나트륨(23 mg, 8.32 mmol), MOM-Cl(686 ㎕, 8.32 mmol)을 사용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 실험하여 화합물 3(560 mg, 수득율=93 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.5 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ7.06(d, J=9.0Hz, 1H), 6.92(d, J=3.0, 1H),

6.71(dd, J _A=9.1Hz, J _B=3.0Hz, 1H), 5.17(s, 2H),

3.77(s, 3H), 3.51(s, 1H), 3.49(s, 3H), 2.04(m,

2H), 1.81(m, 2H), 0.79(t, J=7.6Hz, 6H)

EA : calcd. for C₁₄H₂₂O₄(254.33) C=66.12, H=8.72; found C=62.04, H=8.52

[실시예 13] 3-(1'-에틸-1'-메톡시프로필)-4-(메톡시메톡시)아니솔의 합성

화합물 13(450 mg, 1.77 mmol)과 수소화칼륨(210 mg, 5.32 mmol), 요오드메탄(330 ㎕, 5.32 mmol)을 사용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 14(475 mg, 수득율=95 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.67 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ7.17(d, J=3.2Hz, 1H), 7.02(d, J=9.0Hz, 1H),

6.70(dd, J _A=8.9Hz, J _B=3.2Hz, 1H), 5.11(s, 2H),

3.78(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.1(m,

2H), 1.92(m, 2H), 0.62(t, J=7.3Hz, 6H)

EA : calcd. for C₁₅H₂₄O₄(268.35) C=67.14, H=9.01; found C=67.17, H=9.03

[실시예 14] 3-(1'-에틸-1'-메톡시프로필)-5-메톡시-2-(메톡시메톡시)벤즈알데히드의 합성

화합물 14(420 mg, 1.57 mmol)과 t-부틸리튬(7 mL, 6.28 mmol), 디메틸포름아미드(486 ㎕, 6.28 mmol)을 사용하여 실시예 5 와 동일한 방법으로 실험하여 화합물 15(335 mg, 수득율=72 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.53 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ10.25(s, 1H), 7.37(d, J=3.4Hz, 1H), 7.25(d,

J=3.2Hz, 1H), 4.95(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.60(s,

3H), 3.12(s, 3H), 2.04(m, 4H), 0.67(t, J=7.3Hz,

6H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ191.33, 155.54, 153.11, 138.86, 131.23,

124.15, 108.64, 102.02, 81.23, 57.49, 55.57,

48.81, 26.17, 7.79

EA : calcd. for C₁₆H₂₄O₅(296.36) C=64.84, H=8.16; found C=64.63, H=8.29

[실시예 15] 3-(1'-에틸-1'-메톡시프로필)-2-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드 의 합성

화합물 15(170 mg, 0.57 mmol)를 사용하여 실시예 6 과 동일한 방법으로 실험하여 화합물 16(138 mg, 수득율=96 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.62 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ10.59(s, 1H), 10.13(s, 1H), 7.25(d, J=3.16Hz,

1H), 7.02(d, J=3.16Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.24

(s, 3H), 2.08(m, 2H), 1.93(m, 2H), 0.68(t,

J=7.56Hz, 6H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ193.83, 154.26, 152.13, 131.99, 124.97,

121.46, 111.07, 83.37, 55.76, 48.68, 26.07,

7.66

Mass(EI) m/z : 252.14, 222.11, 191,07, 163.00, 135.00

HRMS : calcd. for 252.1362 (C₅H₂₀O₄); found 252.1368

[실시예 16] 화합물 17 의 합성

화합물 16(110 mg, 0.44 mmol)과 (1R,2R)-(+)-1,2-디페닐에틸렌디아민(46 mg, 0.22 mmol), 무수 에탄올(5 mL)을 사용하여 실시예 7 과 동일한 방법으로 실험하여 화합물 17(135 mg, 수득율=91 %)을 얻었다.

Rf 값 : 0.58 (EA : Hex = 1 : 3)

¹H-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ13.18(s, 2H), 8.28(s, 2H), 7.20(m, 10H),

7.17(d, J=2.9Hz, 2H), 6.51(d, J=3.2Hz, 2H),

4.65(s, 2H), 3.68(s, 6H), 3.14(s, 6H), 2.22(m,

4H), 1.9(m, 4H), 0.57(t, J=7.3Hz, 3H), 0.50(t,

J=7.3Hz, 3H)

¹³C-NMR(CDCl_3,400 MHz) : δ166.38, 152.48, 151.21, 139.21, 132.10,

128.33, 128.02, 127.58, 120.62, 117.70, 113.22,

81.28, 80.56, 55.63, 48.29, 25.43, 7.81, 7.74

IR(KBr) : 3470, 2964, 2931, 2877, 2828, 1630, 1625, 1596, 1453, 1077cm^-1

EA : calcd. for C₄₂H₅₂O₆N₂(680.88) C=74.09, H=7.70, N=4.11;

found C=74.20, H=7.83, N=4.03

mp : 94-130 ℃

[실시예 17] 화합물 18 (촉매)의 합성

화합물 17(200 mg, 0.3 mmol)과 망간(Ⅱ)아세테이트(104 mg, 0.6 mmol), 리튬 클로라이드(64 mg, 1.5 mmol)를 사용하여 실시예 9 및 10 과 동일한 방법으로 실험하여 갈색 고체 화합물의 화합물 18(217 mg, 수득율=98 %)을 얻었다.

IR(KBr) : 2963, 2932, 1605, 1544, 1413, 1355, 1078cm^-1

EA : calcd. for C₄₂H₅₀O₆N₂MnCl (769.26) C=65.58, H=6.55, N=3.64;

found C=64.59, H=7.14, N=3.21

mp : 210-212 ℃

[실시예 18] 촉매 10 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(NaOCl 산화제)

20 mL 샘플병 (vial) 에 무수 염화메틸렌(1 mL)를 넣고 온도를 0 ℃ 로 낮춘 후 여기에 스티렌(20 ㎕, 0.17 mmol)과 4-페닐피리딘-N-옥사이드(6 mg, 0.034 mmol)를 넣었다. 촉매인 화합물 10(5 mg, 0.00698 mmol)을 가하여 용해시킨 후, NaOCl(0.35 mmol)[0.05 M Na₂HPO₄ 완충용액(260 ㎕)과 12 % NaOCl(217 ㎕)를 섞은 후 진한 염산을 이용하여 pH=11.3 이 되도록 맞춘다]를 가하여 0 ℃에서 4 시간 동안 반응시킨 후 유기층을 취하고, 여기에 헥산을 이용하여 셀라이트 여과 (celite filter) 하였다. 용액의 일부를 택하여 GC 를 측정하고, 그것으로부터 수율과 e.e 값을 구하였다.

수득율 = 11 %

%e.e = 29 %

GC retention time(min) : 8.94(styrene), 23.22((R)-styrene oxide),

23.77((S)-styrene oxide)

GC condition : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N₂ carrier gas,

10 psi, 90 ℃(5min), 1 ℃/min, 120 ℃(10), injection

temp = 150 ℃, detection temp = 170 ℃

[실시예 19] 촉매 10 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성( mCPBA산화제)

질소분위기 하에서 무수 염화메틸렌(1 mL)를 넣고 - 78 ℃를 낮춘 후 여기에 스티렌(10 ㎕, 0.087 mmol)과 4-메틸모르핀-N-옥사이드(51 mg, 0.436 mmol)를 넣었다. 촉매인 화합물 10(3 mg, 0.0035 mmol)을 가하여 용해시킨 후, m-클로로퍼옥시 벤조산 (이하, mCPBA 라고 함)(30 mg, 0.174 mmol)를 넣어 -78℃에서 2 시간동안 반응시켰다. 티오아니솔 (Thioanisole) (10 ㎕, 0.087 mmol)을 가하여 반응을 종료시킨 후(- 78 ℃에서 30 분) 온도를 상온으로 올려 30 분간 더 반응시킨후 유기층을 취하고, 여기에 헥산을 가한 후 셀라이트 여과하였다. 용액의 일부를 택하여 GC 를 측정하고, 그것으로부터 수율과 e.e 값을 구하였다.

수득율 = 6 %

%e.e = 36 %

[실시예 20] 촉매 11 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(NaOCl 산화제)

촉매 11(5 mg, 0.00698 mmol)과 NaOCl(0.35 mmol)을 사용하여 실시예 18과 동일한 방법으로 실험하였다.

수득율 = 54 %

%e.e = 22 %

[실시예 21] 촉매 11 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(mCPBA산화제)

촉매 11(3 mg, 0.0035 mmol)과 mCPBA(30 mg, 0.174 mmol)을 사용하여 실시예 19 와 동일한 방법으로 실험하였다.

수득율 = 94 %

%e.e = 28 %

[실시예 22] 촉매 18 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(NaOCl 산화제)

촉매인 화합물 18(3 mg, 0.0035 mmol)과 NaOCl(0.35 mmol)을 사용하여 실시예 18 과 동일한 방법으로 실험하였다.

수득율 = 47 %

%e.e = 72 %

[실시예 22] 촉매 18 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(mCPBA 산화제)

촉매인 화합물 18(3 mg, 0.0035 mmol)과 mCPBA(30 mg, 0.174 mmol)을 사용하여 실시예 19 와 동일한 방법으로 실험하였다.

수득율 = 89 %

%e.e = 82 %

[실시예 23] 촉매 18 을 이용한 스티렌옥사이드의 합성(LiOCl 산화제)

20 mL 샘플병에 무수 염화메틸렌(1 mL)를 넣고 온도를 0 ℃로 낮춘 후 여기에 스티렌(10 ㎕, 0.087 mmol)과 4-페닐피리딘-N-옥사이드(3 mg, 0.0174 mmol)를 넣었다. 망간(Ⅲ)촉매인 화합물 18(3 mg, 0.0035 mmol)을 가하여 용해시킨 후, LiOCl(0.174 mmol) [증류수에 70 % LiOCl(15 mg)를 용해시킨 후, 진한 염산을 이용하여 pH=11.3 이 되도록 한다] 를 가하여 0 ℃에서 2 시간 동안 반응시킨 후 유기층을 취하고, 여기에 헥산을 가한 후 셀라이트 여과하였다. 용액의 일부를 택하 여 GC 를 측정하고, 그것으로부터 수율과 e.e값을 구하였다.

수득율 = 99 %

%e.e = 87 %

[실시예 24] 촉매 18을 이용한 cis-β-메틸스티렌옥사이드의 합성(LiOCl 산화제)

cis-β-메틸스티렌(6 ㎕, 0.087 mmol)과 LiOCl(0.174 mmol)을 사용하여 위와 동일한 방법으로 실험하였다.

수득율 = 100 %

%e.e = 99 %(cis/trans=20)

GC retention time(min) : 14.22(cis-β-methylstyrene),

27.16((R,S)-cis-β-methylstyrene oxide),

28.48((S,R)-cis-β-methylstyrene oxide),

26.74(trans-β-methylstyrene oxides)

GC condition : Supelco chiral cyclo β-Dex 325 column, N₂ carrier gas,

10 psi, 90 ℃(5 min), 1 ℃/min, 120 ℃(10), injection

temp = 150 ℃, detection temp = 170 ℃

[실시예 25] 촉매 18 을 이용한 인덴의 에폭시화 반응 (LiOCl 산화제)

인덴(65 ㎕, 0.5 mmol)과 4-페닐피리딘-N-옥사이드(17 mg, 0.1 mmol), 화합물 9(15 mg, 0.02 mmol), LiOCl(58 mg, 1 mmol)을 사용하여 위와 동일한 방법으로 4 시간동안 반응시켰다.

Rf 값 : 0.48 (EA : Hex = 1 : 4)

수득율 = 95 %

%e.e = 96 %

HPLC retention time(min) : 13.7(R,S), 15.6(S,R)

HPLC condition : (R,R)-Whelk-O1 5㎛,

4.6 ×250㎜ with CN guard 10 % CHCl₃ in hexane,

1.0 mL/min, 20 ℃, 254㎚

¹H-NMR(CDCl_3,300 MHz) : δ7.50(d, J=6.9Hz, 1H), 7.30-7.10(m, 3H),

4.26(d, J=2.7Hz, 1H), 4.13(t, J=2.7Hz, 1H),

3.21(d, J=18.0Hz, 1H),

2.97(dd, J _A=3.0Hz, J _B=17.7Hz, 1H)

본 발명에 따르면, 화학식 1 의 화합물을 입체선택성 에폭시화 반응의 촉매 로 이용하여, 높은 입체선택성을 갖는 에폭시 화합물을 합성할 수 있다. 본 발명에 따라 만들어진 키랄 에폭시 화합물들은 의약품 합성에 유용한 중간체로 쓰일수 있다. 예를 들면, 항바이러스 치료제에 활용될 수 있는 인덴 옥사이드의 높은 입체선택성은 기존에 보고된 결과보다 훨씬 진보적인 것으로 평가되며, 고혈압 치료제의 핵심 중간체인 에폭시크로멘(epoxychromene) 유도체 역시 뛰어난 입체선택성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물을 촉매로 이용하면, 경제적인 산화제인 하이포아염소산 리륨을 사용하여 좋은 입체선택성(% ee)을 얻을 수 있다.

Claims

하기 화학식 1 로 표시되는 화합물;

[화학식 1]

[식 중, R₁은 페닐기이거나, 둘이 서로 연결되어 6 환 고리임을 나타내고,

R₂, R₃는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고,

R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

X 는 할로겐을 나타냄]
화학식 1 의 화합물을 촉매로 사용하여 화학식 2 의 올레핀 화합물을 비대칭 산화반응시켜 대응하는 비대칭 에폭사이드 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 비대칭 에폭사이드 화합물의 제조방법;

[화학식 1]

[식 중, R₁은 페닐기이거나, 둘이 서로 연결되어 6 환 고리임을 나타내고,

R₂, R₃는 탄소수 1∼10 의 알킬기를 나타내고,

R₄는 C₁∼C₁₀의 알킬기 또는 페닐기를 나타내며,

X 는 할로겐을 나타냄]

[화학식 2]

[식 중, R₅는 페닐 또는 치환된 페닐기이고,

R₆는 수소, C₁ - C₃ 알킬 또는 -COOR₇(R₇은 C ₁∼C₁₀ 알킬 또는 페닐)을 나타내고,

또한, R₅와 R₆는 페닐과 함께 고리를 형성하여

와 같은 구조를 가짐을 나타내며,

Y 는 수소, -CN, 또는-COOR₇을 나타냄]
제 2 항에 있어서 산화제로 LiOCl 를 사용하여 반응을 진행시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.