KR100686758B1

KR100686758B1 - 2,7-치환된 인돌 및 5-ｈｔ6 조절 인자로서의 그 용도

Info

Publication number: KR100686758B1
Application number: KR1020057004480A
Authority: KR
Inventors: 앤 마리 마데라; 로버트 제임스 웨이커트
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2002-09-17
Filing date: 2003-09-11
Publication date: 2007-02-26
Anticipated expiration: 2023-09-11
Also published as: ATE362469T1; MXPA05002696A; AR041255A1; GT200300199A; BR0314352A; CA2496765A1; DE60313895T2; WO2004026830A1; NZ537982A; DE60313895D1; NO20050666L; PE20050054A1; AU2003273855A1; ES2287518T3; US20040063724A1; TW200410685A; UY27980A1; RU2005111587A; MY138826A; KR20050057357A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물: 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 전구 약물(여기서 R¹, R², R³, R⁴, 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 이의 사용 방법, 및 제조 방법을 제공한다.

Description

2,7-치환된 인돌 및 5-ＨＴ6 조절 인자로서의 그 용도{2,7-SUBSTITUTED INDOLES AND THEIR USE AS 5-HT6 MODULATORS}

본 발명은 2,7-치환된 인돌, 및 관련 조성물, 치료제로 사용하기 위한 방법, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

뇌 안의 주 조절 신경전달물질로서의 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7으로 명명되는 다수의 수용체 계열을 통해 매개된다. 뇌 안의 고수준의 5-HT6 수용체 mRNA에 기초하여, 5-HT6 수용체가 병리학 및 중추신경계 장애의 치료에서 역할을 할 수 있으리라 언급되었다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드가 임의의 중추신경계(CNS) 장애 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 반응성 장애, 편두통, 알츠하이머병(인식 기억의 증강), 수면 장애, 식이 장애 예컨대 식욕부진 및 대식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로 인한 금단 증상, 정신 분열증, 및 척추 손상 및/또는 두부 손상과 관련된 다른 질병 예컨 대 수두증의 치료에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 인식되어왔다. 이러한 화합물은 또한 어떤 위장(GI) 장애 예컨대 기능성 배변 장애의 치료에 사용되는 것이 기대된다. 예를 들어 다음과 같은 문헌을 참고할 수 있다: 로쓰(B. L. Roth) 등의 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120쪽], 시브레이(D. R. Sibley) 등의 문헌 [Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327], 슬라이트(A. J. Sleight) 등의 문헌 [Neurotransmission, 1995, 11, 1-5] 및 슬라이트 등의 문헌 [Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8]. 5-HT6 길항 물질 역시 비만의 치료를 위한 잠재적으로 유용한 화합물로써 인식되어왔다. 예를 들어 다음과 같은 문헌을 참고할 수 있다: 밴트레이(Bentley) 등의 문헌 [Br. J. Pharmac. 1999, Suppl 126]; 밴트리(Bently) 등의 문헌 [J. Psychopharmacol. 1997, Suppl A64: 255]; 울리(Wooley) 등의 문헌 [Neuropharmacology 2001, 41: 210-129]; 및 국제 공개 공보 WO 제02/098878호.

몇몇 5-HT6 조절 인자가 개시되었지만, 5-HT6 조절에 유용한 화합물에 대한 필요성은 계속되고 있다.

본 발명의 목적 중의 하나는 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이고;

R¹은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;

R²는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

R³는 수소, 알킬 또는 -C(=O)-R⁵(여기서 R⁵는 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아릴옥시이다)이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시하이드로겐, 알킬, 알콕시, 할로 또는 할로알킬이다.

본 발명의 다른 목적은 다음과 같다:

(ii) (i)의 화합물로써,

여기서

n은 2이고;

R¹은 선택적으로 치환된 아릴이고;

R²는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

R³는 수소이고;

R⁴는 수소이다.

(iii) (ii)의 화합물로써,

여기서 R²는 선택적으로 알킬로 치환된 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일이다.

(iv) (iii)의 화합물로써,

여기서 R²는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, N-메틸 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이다.

(v) (ii)의 화합물로써,

여기서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 티에닐이다.

(vi) (v)의 화합물로써,

여기서 R¹은 선택적으로 알킬, 할로 또는 할로알킬로 치환된 티엔-2-일 또는 페닐이다.

(vii) (vi)의 화합물로써,

여기서 R¹은 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐 또는 3-브로모페닐이다.

(viii) (ii)의 화합물로써,

2-벤젠술포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌,

2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌,

2-(2-플루오로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌,

7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌,

7-피페라진-1-일-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌,

2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌,

2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌이다.

(ix) (a) 하기 화학식 II의 치환된 인돌을 염기와 접촉시켜 탈양성자화된 인돌을 생산하는 단계;

(b) 탈양성자화된 인돌을 화학식 Y-SO₂-R¹(여기서 Y는 할라이드이다)의 술포닐화제 또는 화학식 R¹-S-S-R¹의 다이설파이드제와 접촉시켜 하기 화학식 III의 2-치환된 인돌을 제조하는 단계;

(c) 선택적으로 황을 산화제로 산화시키는 단계;

(d) 선택적으로 보호기를 제거하여 화학식 I의 2-치환된 인돌을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 2-치환된 인돌의 제조 방법:

화학식 I

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이고;

R²는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시하이드로겐, 알킬, 알콕시, 할로 또는 할로알킬이고;

R^2'은 선택적으로 보호기로 보호되는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;

R^3'은 알킬 또는 -C(=O)-R⁵이고;

각각의 R^4'은 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시하이드로겐, 알킬, 알콕시, 할로 또는 할로알킬이며, 선택적으로 보호기로 보호된다.

(x) (ix)의 방법에 있어서, Y가 플루오르인 방법.

(xi) (a) 치료 효과량의 (i) 내지 (viii)의 화학식 I의 화합물; 및

(b) 약학적으로 허용 가능한 담체

를 포함하는 조성물.

(xii) 5HT6 작용 물질에 의해 경감되는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 (i) 내지 (viii)의 하나 이상의 화합물의 용도.

(xiii) (xii)의 용도에 있어서, 질병 상태가 CNS 장애를 포함하는 용도.

(xiv) (xiii)의 용도에 있어서, 질병 상태가 정신병, 정신 분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함하는 용도.

(xv) (xii)의 용도에 있어서, 질병 상태가 위장관 장애를 포함하는 용도.

(xvi) (xii)의 용도에 있어서, 질병 상태가 비만을 포함하는 용도.

달리 언급되지 않는다면, 본원(상세한 설명 및 청구항을 포함한다)에 사용되는 다음 용어는 아래에 주어진 정의를 따른다. 상세한 설명 및 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다는 것에 주의해야 한다.

"작용 물질"은 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성도를 증강시키는 화합물을 나타낸다.

"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는, 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"알콕시"는 화학식 -OR^a(여기서 R^a는 본원에서 정의된 알킬이다)의 잔기를 나타낸다.

"길항 물질"은 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 방해하는 화합물을 나타낸다.

"아릴"은 단환식 또는 이환식 방향족 고리로 구성되는 일가의 고리형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 선택적으로 한 개, 두 개 또는 세 개, 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 치환기는 이와 다르게 구체적으로 지시되어 있지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시이다. 바람직한 치환기는 알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알킬이다. 아릴 잔기의 예는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"아릴옥시"는 화학식 -OR^b(여기서 R^b는 본원에서 정의된 아릴이다)의 잔기를 나타낸다.

"사이클로알킬"은 단환식 또는 이환식 고리로 구성되는 일가의 포화 카보사이클 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 치환기는 이와 다르게 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증후 또는 증상을 의미한다.

"할로", "할라이드" 및 "할로겐"이라는 용어는 본원에서 서로 교환적으로 사용되고, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 브로모을 의미한다.

"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의된 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예컨대, -CF₃) 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개의 고리 헤테로 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 5 내지 12개의 고리 원자의 1가의 단환식, 이환식, 또는 삼환식 방향족 잔기를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 이와 다르게 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 바람직한 치환기는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로이다. 보다 구체적으로 헤테로아릴이라는 용어는 피리딜, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 아이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조푸란, 및 벤조다이아제핀-2-온-5-일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클릴"은 1 내지 3개의 고리로 구성되고, 한 개, 두 개 또는 세 개의 헤테로 원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택된)를 혼입하는 일가의 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 이와 다르게 구체적으로 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 바람직한 치환기는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 또는 할로이다. 보다 구체적으로 헤테로사이클릴은 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아지티디닐 등 을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"이탈기"는 합성 유기 화학에서 전통적으로 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 치환 가능한 원자 또는 기를 의미한다. 특정 이탈기는 그 이탈기가 부착될 원자를 포함하는 반응 조건에 의존한다는 것으로 인식된다. 예를 들어, 술포닐 화합물에 대한 이탈기는 할로겐, 술포네이트 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"조절 인자"는 표적과 상호 작용하는 분자를 의미한다. 상호 작용은 본원에서 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

"선택적인", 또는 "선택적으로"는 후속 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어날 필요는 없다는 것, 및 이러한 개시 내용이 그 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그것이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.

"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 이와 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 불활성인 것을 의미하고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 다르게 구체화되지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용되는 용매는 불활성 용매이다.

"약학적으로 허용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성인 약학 조성물을 제조하는데 유용하고, 생물학적으로나 다른 방법으로도 바람직한 것을 의미하고 인간에 대한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적으로 허용 가능한 것도 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에서 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 모화합물의 바람직한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음과 같은 것을 포함한다:

무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 제조된; 또는 유기산 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트라이플루오로아세트산, 트라이메틸아세트산 등으로 제조된 산 부가 염; 또는 모화합물 각각에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 또는 무기 염기와 배위 결합할 때 형성되는 염. 허용 가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨을 포함한다.

바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.

약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 예시는 본원에서 정의된 바와 같은 동일한 산 부가 염의 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정형(다형체)을 포함한다는 것을 이해해야 한다.

"전구 약물"은 요구되는 약리 효과를 발생시키기 위하여 투여 이후에 피검자에 의해 생체 내에서 예컨대 생물학적 유체 또는 효소에 의해, 화합물의 약학적으로 활성적인 형태로 물질 대사 되어야 하는, 화합물의 약리적으로 불활성인 형태를 의미한다. 전구 약물은 흡수 전, 흡수 중간, 흡수 후, 또는 특정 부위에서 물질 대사될 수 있다. 비록 대부분의 화합물의 물질 대사가 주로 간 내부에서 발생할 수 있지만, 거의 모든 다른 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 물질 대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구 약물 형태는, 예를 들어, 생체 이용률을 개선하기 위해, 쓴 맛 또는 위장 과민성과 같은 좋지 않은 특징의 차단 또는 감소에 의해서와 같은 피검자 수용성을 개선하기 위해, 예컨대 정맥내 사용을 위해서 용해도를 변화시키기 위해, 장기의 또는 지속된 방출 또는 이동을 제공하기 위해, 제제화의 용이성을 개선하기 위해, 또는 화합물의 부위-특이성 이동을 제공하기 위해 이용될 수 있다. 본원에서 화합물을 언급하는 경우 전구 약물 형태의 화합물을 포함한다.

"보호기"는 합성 화학에서 전통적으로 이와 관련된 의미로서 다기능 화합물 내의 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 되는 기를 의미한다. 본 발명의 어떤 공정은 보호기에 의존하여 반응물 내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, "아미노-보호기" 및 "질소 보호기"라는 용어는 본원에서 상호 교 환적으로 사용되고 합성 공정 중에 바라지 않는 반응에 대해 질소를 보호하기 위한 유기 기를 나타낸다. 예시적인 질소 보호기는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 유사하게, "하이드록시 보호기"라는 용어는 합성 공정 중에 바라지 않는 반응에 대해 하이드록실기의 산소 원자를 보호하기 위한 유기의 기를 나타낸다. 예시적인 하이드록시 보호기는 벤질, 실릴기, 테트라하이드로피라닐, 에스터 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 당분야의 숙련자는 용이하게 제거되고 후속 반응을 견딜 수 있는 기를 선택하는 방법을 알 것이다.

"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 중의 하나를 함유하는 형태의 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정형의 고체 상태에서 일정한 몰 비율의 용매 분자를 포획하여, 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 만약 용매가 물이면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜이면, 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물분자와 물질 중 하나와의 결합에 의해 형성되고, 그 내부에서 물이 H₂O로써의 그 분자 상태를 유지하며, 이러한 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있게 해 준다.

"피검자"는 포유 동물 및 비-포유 동물을 의미한다. 포유 동물은 인간; 비인간 영장류 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이종; 소, 말, 양, 염소, 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개, 및 고양이와 같은 가정용 동물; 래트, 마우스, 및 기니 아 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 포유강의 임의의 구성원을 의미한다. "피검자"라는 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지는 않는다.

"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 피검자에 투여될 때, 질병 상태에 대한 이러한 치료 작용을 하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 치료되는 질병의 심각도, 피검자의 연령 및 상대적인 건강 상태, 투여의 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 요소들에 의존하여 변할 것이다.

"상기에서 정의된 것" 및 "본원에서 정의된 것"이라는 용어는 변수를 언급하는 경우, 인용시에, 만약 있다면, 바람직한, 보다 바람직한 및 가장 바람직한 정의뿐만 아니라 변수의 넓은 정의를 의미한다.

질병 상태의 "치료"는 다음을 포함한다:

(i) 질병 상태의 방지, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉽지만 아직 질병 상태를 경험하거나 증상을 보이지는 않는, 피검자의 질병 상태의 임상 증후가 발전되지 않도록 하는 것,

(ii) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태 또는 그 임상 증후의 발전을 저지하는 것, 또는

(iii) 질병 상태의 완화, 즉, 질병 상태 또는 그 임상 증후를 일시적 또는 영구적으로 감퇴시키는 것.

화학 반응을 언급할 때의 "처리", "접촉" 및 "반응"이라는 용어는 지시된 및 /또는 요구되는 생산물을 생산하기 위한 적절한 조건 하에서 둘 이상의 시약을 첨가 또는 혼합하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 요구되는 생산물을 생산하는 반응이 반드시 처음에 첨가된 두 가지 시약의 조합으로부터 직접 발생될 필요는 없다는 것, 즉, 궁극적으로 지시된 및/또는 요구되는 생산물의 형성을 가져오는 하나 이상의 중간체가 혼합물 내에서 생길 수 있다는 것이 예측된다.

일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 오토놈(AUTONOM^TM v.4.0), IUPAC 분류 명명법의 일반화를 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산 시스템에 기초한다.

한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 전구 약물을 제공한다:

화학식 I

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 2이고;

p는 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이고;

R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R²는 헤테로사이클릴이고;

R³는 수소, 알킬 또는 -C(=O)-R⁵(여기서 R⁵는 알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아릴옥시이다)이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 할로알킬술포닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알킬(아릴)아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐(알킬아미노), 알킬아미노술포닐, 알킬술포닐아미노 또는 메틸렌다이옥시이고, 바람직하게는 수소, 알킬, 알콕시, 할로, 또는 할로알킬이다.

본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물까지도 포함한다. 또한, 본 발명의 범위는 또한 상기 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염 역시 포함한다.

바람직하게는, R¹은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, -SO₂-R^a, -NR^aR^b, -NR^b-C(=O)-R^a및 이의 혼합물로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 티에닐 또는 페닐이며, 여기서 R^a는 알킬 또는 아릴이고, R^b는 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R¹은 티엔-2-일, 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 또는 3-브로모페닐이다.

바람직하게는, R²는 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 피페리디닐이다. 보다 바람직하게는, R²는 선택적으로 치환된 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일이다. 보다 더 바람직하게는, R²는 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,5-다이메틸피페라진-1-일, N-메틸 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일이다. 하나의 특정 양태에서, R²는 4-메틸피페라진-1-일이다.

바람직하게는, R³는 수소 또는 메틸이다.

바람직하게는, R⁴는 수소이다.

또한, 본원에서 기술된 바람직한 기의 조합은 다른 바람직한 양태를 형성할 수 있을 것이다. 예를 들어, 한 특히 바람직한 양태에서 R¹은 페닐이고, n은 2이고, R²는 피페라진-1-일이고, R³는 수소 또는 메틸이고, R⁴는 수소이다. 이러한 방법으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명 내에서 구현된다.

화학식 I의 대표적인 화합물의 일부가 하기 표 1에 나타나 있다.

본 발명의 다른 양태는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

또한 본 발명의 다른 양태는 피검자에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 피검자의 CNS 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 질병 상태는 정신병, 정신 분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 피검자에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 피검자의 위장관 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명의 다른 양태는 피검자에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 피검자의 비만을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기에 나타나고 기술되는 예시적인 합성 반응식에서 서술된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.

이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 알드리히 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용 가능하거나, 또는 다음과 같은 문헌에서 개시되는 공정에 따라 업계의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조된다: 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis]; [Wiley & Sons: New York, 1991, 1-15권]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 1-5권 및 부록]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 1-40권]. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법을 예시하고 있을 뿐이고, 이러한 합성 반응식은 다양하게 변형될 수 있고 당업자가 본원에 함유된 개시 내용을 참고할 수 있을 것이다.

합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 만약 요구된다면, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 기존의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 기존의 수단을 사용하여 특성화될 수 있다.

이와 다르게 구체화되지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 대기압, 불활성 대기 하에서, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃의 반응 온도 범위, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 125℃에서, 가장 바람직하게 그리고 편리하게는 대략 상온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 염기를 사용하여 하기 화학식 II의 치환된 인돌을 탈양성자화시키고 화학식 Y-SO₂-R¹(여기서 R¹은 본원에서 정의된 바와 같다)인 술포닐화 시약을 첨가함으로써 제조된다:

화학식 II

상기 식에서,

R² 및 R⁴는 본원에서 정의된 바와 같고;

R^3'은 알킬 또는 -C(=O)-R⁵(여기서 R⁵는 본원에서 정의된 바와 같다)이고;

Y는 이탈기, 바람직하게는 할라이드, 보다 바람직하게는 플루오라이드이다.

R² 및/또는 R⁴가 하나 이상의 산성 양성자(사용된 염기와 비교시)를 가질 때, 이는 적절한 보호기로 보호되어야 할 것으로 인식된다. 이러한 산성 양성자를 위한 적절한 보호기는 당업자에게 널리 알려져 있고 이는 산성 양성자의 성질, 예컨대, 그것이 아미노 양성자인지 또는 하이드록시 양성자인지 등에 의존한다.

염기는 인돌 고리 시스템의 2-위치를 우선적으로 탈양성자화할 정도로 충분히 강해야 한다. 이러한 염기는 당업자에게 널리 알려져 있고 유기 금속 화합물 예컨대 유기 리튬, 예컨대, t-부틸리튬, 및 그리나드 시약, 예컨대 t-부틸마그네슘 할라이드를 포함한다. 일반적으로, 탈양성자화 반응은 약 0℃ 이하의 온도, 바람직하게는 약 -40℃ 이하, 및 보다 바람직하게는 약 -70℃ 이하에서 수행된다. 전형적으로, 탈양성자화 반응은 약 -75℃에서 수행된다.

적절한 술포닐화제는 아릴술포닐할라이드, 예컨대, 아릴술포닐플루오라이드를 포함한다. 아릴술포닐플루오라이드는 상응하는 아릴술포닐클로라이드로부터 플루오라이드 원료, 예컨대 칼륨 플루오라이드 또는 다른 적절한 금속 플루오라이드 화합물과 함께 처리함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 아릴술포닐클로라이드를 그 상응하는 플루오라이드 유도체로 변환시키는 것은 전형적으로 불활성 유기 용매, 예컨대 1,4-다이옥산 내에서 아릴술포닐클로라이드를 칼륨 플루오라이드와 반응시키는 것을 포함한다. 그 반응은 일반적으로 약 1 내지 48 시간, 전형적으로 약 24 시간의 기간 동안 환류 조건 하에서 수행된다. 일반적으로, 과다한 칼륨 플루오라이드가 반응에서 사용되고, 이는 물로 세척됨으로써 후처리 공정 동안 쉽게 제거될 수 있다. 생성된 아릴술포닐플루오라이드는 어떤 추가 정제 없이 전형적으로 사용된다.

다르게는, 화학식 I의 화합물은 또한, 탈양성자화된 인돌기와 화학식 R¹-S-S-R¹의 다이설파이드 시약의 반응에 의해 제조되어 하기 화학식 III의 티오에테르를 생산할 수 있다:

화학식 III

상기 식에서, p, R¹, R², R^3' 및 R⁴는 본원에서 정의된 바와 같다. 전형적으로, 다이설파이드 시약이 염기가 첨가될 때와 동일한 온도에서 탈양성자화된 인돌에 첨가된다. 그 후 반응 혼합물은 수 분 내지 수 시간 동안, 전형적으로는 약 1 내지 2시간 동안, 그 온도에서 교반되고, 서서히 상온까지 가온된다.

화학식 III의 티오에테르 화합물은 산화제를 사용하여 산화되어 상응하는 설폭사이드 및/또는 술폰을 생산할 수 있다. 적절한 산화제는 당업자에게 알려진 다른 황 산화제뿐만 아니라, 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA), 과요드산염, 옥손^R(등록상표)을 포함한다. 예를 들면, 티오에테르 III은 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 약 0℃에서 두 시약을 조합시키고, 수 시간 동안 상온에서 혼합물을 교반시킴으로써 MCPBA와 반응될 수 있다. 과다한 MCPBA는 전형적으로 수용액, 바람직하게는 염기성 수용액으로 세척됨으로써 제거될 수 있다. 질소 원자의 임의의 바람직하지 않는 산화는 조질 생산물을 트라이페닐포스핀과 같은 포스핀 화합물로 급냉시킴으로써 감소될 수 있다.

R¹ 또는 R²기가 보호기를 함유하거나, 또는 R^3'이 보호기인 경우, 이러한 보호기는 당업자에게 통상적으로 알려진 반응 조건을 사용하여 합성 후에 제거될 수 있다. 예를 들어, 다음의 문헌을 참고할 수 있고 이는 본원에 전체로써 인용되어 있다: 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999].

화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 보다 구체적인 세부 사항은 실시예 부분에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화성을 갖고 임의의 CNS 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 반응성 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억의 증강), 수면 장애, 식이 장애 예컨대 식욕부진 및 대식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물 남용으로 인한 금단 증상, 정신 분열증, 및 척추 손상 및/또는 두부 손상과 관련된 다른 장애 예컨대 수두증의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 임의의 GI(위장) 장애, 예컨대 기능성 배변 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물의 약리학은 당업계에 인지된 공정에 의해 결정된다. 방사성 리간드의 결합 및 작용 분석법으로 시험 화합물의 5-HT6 수용체 친화성을 결정하는 시험관내 기법이 실시예 6 내지 8에 기술되어 있다.

본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도에 사용되는 약제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적절한 투여량 범위는 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 하루에 1 내지 100mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루에 1 내지 30mg이며, 이는 치료될 질병의 심각성, 피검자의 나이 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 지시되는 징후 및 담당 의사의 선호도 및 경험과 같은 많은 요인에 의존한다. 이러한 질병의 치료 분야의 숙련된 이들은 과도한 실험 없이 그리고 개인적인 지식 및 본원에 개시된 내용에 따라, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측(buccal) 및 설하를 포함한다), 직장, 비강, 국소(topical), 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척추강내, 피하 및 정맥내를 포함한다) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제제로 투여될 것이다. 바람직한 투여 방법은 일반적으로 병증의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 복용 요법을 사용한 경구 투여이다.

본 발명의 화합물은, 하나 이상의 기존의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 복용량의 형태로 배치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 복용 형태는, 추가의 활성 화합물 또는 성분을 첨가하거나 첨가하지 않고, 기존의 성분을 기존의 비율로 포함할 수 있고, 단위 복용 형태는 의도되는 사용될 일일 복용량 범위에 상응하는 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제(tablet) 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제제, 또는 액체형, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르, 또는 경구용의 충전된 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태; 또는 비경구 용도를 위한 멸균 주사용 용액의 형태로 이용될 수 있다. 정제당, 약 1mg, 보다 넓게, 약 0.01 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 형태가 적절한 대표적 단위 복용 형태이다.

본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 복용 형태로 형성될 수 있다. 약학 조성물 및 복용 형태는 활성 성분으로써 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤세(cachet), 좌약, 및 분산 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로 역시 작용할 수 있는 하나 이상의 물질이 될 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분리된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분리된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합력을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 요구되는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "제제"라는 용어는 담체로서 캡슐화 물질을 이용하여 활성 화합물을 제제화하여, 담체와 함께 또는 담체 없는 활성 성분이 이와 결합된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 공급하는 것을 포함하고자 한다. 유사하게, 샤세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 샤세, 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 변환되도록 의도된 고형 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대, 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나, 유화제, 예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적절한 착색제, 향료, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 물 속에서 미세하게 분리된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 및 다른 공지된 현탁용제로 분산시켜 제조할 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액, 및 유화액을 포함하고, 활성 성분에 부가하여, 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예컨대 환괴 주사 또는 연속 주입)를 위해 제제화될 수 있고 앰플의 단위 투여 형태, 미리 충전된 주사기, 소용량 주입 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 및 주입성 유기 에스터(예컨대, 에틸 올리에이트)를 포함하고, 제제화제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균성 분리에 의해 또는 적절한 비히클, 예컨대, 멸균된, 발열인자가 없는 물을 이용하여 사용 전에 구성되도록 용액으로부터 동결 건조에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 표피에의 국소 투여를 위해 연고, 크림 또는 로션으로, 또는 국소적 패치(patch)로 형성될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적절한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 형성될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제제화될 수 있고 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 수 있을 것이다. 입 안의 국소 투여에 적절한 제제는 가향된 베이스, 보통 설탕 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성 약제를 포함하는 로젠지; 불활성 염기 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 패스틸(pastilles); 및 적절한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 구강 세척액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌약으로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시킨 후 활성 성분을, 예컨대, 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물은 그 후 편리한 크기의 주형으로 쏟아 부어져 냉각, 및 고형화된다.

본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 형성된다. 활성 성분에 추가하여 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이가 당분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제제화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 기존의 수단, 예컨대, 적하관, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 적용된다. 제제는 일회량 또는 다회량 형태로 제공될 수 있다. 적하관 또는 피펫의 후자의 경우에 있어서, 이는 적절하고, 미리 결정된 양의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 성취될 수 있다. 스프레이의 경우에 있어서, 이는 예컨대 계측 원자화 분무 펌프법에 의해 성취될 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 기도 투여를 위해 제제화될 수 있고 비강 내 투여를 포함할 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기 예컨대 5μ 이하의 치수를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당업계에 알려진 방법, 예컨대 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진제 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체와 함께 압축 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 편의에 따라 레시틴과 같은 계면활성제를 함유한다. 약물의 투여량은 계측 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토즈, 녹말, 녹말 유도체 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태 예컨대, 그것으로부터 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 예컨대 캡슐 또는 카트리지 형태로 제공될 수 있다.

바람직한 경우, 제제는 활성 성분의 지속 방출 또는 조절 방출 투여에 적합한 장용성 코팅을 이용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 국소 또는 피하 약물 운송 장치에서 형성될 수 있다. 이 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 순응성이 결정적인 때에 유리하다. 국소 전달 시스템 내의 화합물은 빈번하게 피부 접촉 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상인 화합물은 또한 투과력 증강제, 예컨대, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합할 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하층으로 피하 삽입된다. 피하 삽입물은 지용성 막, 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리아세트산 내에서 화합물을 캡슐화한다.

약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태를 갖는다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제, 개별적인 양의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패키징된 정제, 캡슐, 및 바이알(vial) 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤세, 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 패키징된 형태 내에서 이들 중 임의의 것의 적절한 수가 될 수도 있다.

다른 적절한 약학적 담체 및 그 제제는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴(E. W. Martin) 편집, Mack Publishing Company, 19판, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제제는 실시예 6 내지 12에 기술되어 있다.

하기 제제 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 주어졌다. 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니라, 단지 이를 도시하고 나타내는 것으로 간주되어야만 한다.

실시예 1

이 실시예는 하기의 합성식을 사용하여 화학식 I의 화합물을 생산하는 방법을 도시한다:

2-벤젠술포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌의 제조

제1 단계

상온에서 THF(40mL) 중의 인돌 1-1(1.22g, 4.0mmol)에 다이-t-부틸 다이카보 네이트(1.3g, 6.1mmol)를 첨가하였고 그 후 DMAP(56mg, 0.46mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 질소 하에 3시간 동안 교반시켰고 그 후 진공에서 농축시켰다. 남아있는 잔기를 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(50mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액(2 x 25 mL)으로 세척시키고, 그 후 염수(25mL)로 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 그 후 농축시켜 투명한 오일을 산출하였다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(23:1)로 용리하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 1.5g(93%)의 boc-피페라진 boc-인돌 1-2를 산출하였다. (M+H)⁺는 402.2였다.

제2 단계

t-부틸리튬(1.47mL, 2.5mmol)을 불활성 대기 하에서 THF(25mL) 중의 비스-boc-인돌 1-2(500mg, 1.25mmol) -75℃ 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰고 그 시간 동안 다이페닐다이설파이드(340mg, 1.63mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시키고 그 후 상온까지 가온시켰다(45분). 반응 혼합물을 염화 암모늄(55mL) 포화 용액으로 급냉시켰고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시켰다. 조합된 에틸 아세테이트층을 염수(25mL)로 세척시키고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 농축시켜서 황색 오일을 산출하였다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(23:1)로 용리시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 440mg(69%)의 2-페닐티오에테르-7-피페라진-1-일 인돌 1-3을 산출하였다.

제3 및 제4 단계

MCPBA(745mg, 3.02mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(40mL) 중의 화합물 1-3(440mg, 0.86mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 상온까지 가온시켰고 5시간 동안 교반시켰고, 그 시간 동안 트라이페닐포스핀(271mg, 1.03mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL) 및 다이클로로메탄(50mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 1M 수산화 나트륨(3 x 35mL) 및 염수(35mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고 농축시켰다. 남아있는 오일을 헥산/에틸 아세테이트(17:3)로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피하여 160mg(34%)의 생산물 4-4를 산출했다. M+H는 542였다.

제5 단계

아이소프로판올(15mL) 및 진한 염산(4mL) 중의 화합물 1-4(160mg, 0.3mmol)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰고 남아있는 분말을 아이소프로판올(10mL) 및 에테르(20mL)로 연마시켰다. 이를 여과시켜 백색 고체인 표 1의 화합물 1(90mg, 89%)을 산출하였다. M+H는 342였다.

유사하게, 상기 표 1의 화합물 3 및 5를 상기와 동일한 방법으로 합성하였다: 2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌 및 2-(2-플루오로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌.

실시예 2

이 실시예는 표 1의 화합물 2에 대한 방법을 도시한다.

2-벤젠술포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌

포름알데하이드(37%, 0.4mL, 5.2mmol)를 THF(50mL) 중의 표 1의 화합물 1(상기 실시예 1 참조)(340mg, 1.04mmol)의 용액에 첨가하였고 그 후 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(330mg, 1.56mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL) 및 물(50mL) 사이에서 분할시켰다. 아세테이트층을 염수로 세척시키고, 건조시키고(황산 마그네슘), 농축시켜서 백색 고체를 산출하였다. 그 고체를 에테르(30mL)에 용해시켰고 에테르 중의 1M 염산 과량으로 처리하였다. 백색 침전을 모아서 건조시켜 순수한 생산물(표 1의 화합물 2)을 산출하였다.

유사하게 상기와 동일한 방법으로 상기 표 1의 화합물 4를 합성하였다: 2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌.

실시예 3

이 실시예는 표 1의 화합물 6, 2-벤젠술포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌을 제조하기 위한 방법을 도시한다.

제1 단계

아르곤 하에서 THF(15mL) 중의 7-브로모인돌(1.25g, 6.4mmol) 용액을 -70℃까지 냉각시켰고, n-부틸리튬(9.6mL, 19.2mmol)을 20분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕으로 -5℃까지 가온시켰고 이 온도에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 -70℃까지 냉각시켰고 THF(10mL) 중의 N-boc-피페리돈(2.5g, 12.8mmol) 용액을 15분간 첨가하였다. 반응을 -70℃에서 45분간 교반시켰고 그 후 상온까지 가온시켰다. 반응을 물(10mL)로 급냉시켰고 물(25mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 물(15mL) 및 염수(30mL)로 세척시켰고, 그 후 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 농축시켰다. 남아있는 갈색 오일을 아세톤:헥산(1:4)으로 용리시켜, 크로마토그래피하여 1.17g(58%수율)의 4-하이드록시-4-(1-H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVI을 산출하였다.

제2 단계

4-하이드록시-4-(1-H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVI(1.17g, 3.7mmol)를 질소 하의 상온에서 피리딘(20mL) 및 포스포러스 옥시클로라이드(0.7 mL, 7.4mmol)와 조합시켰고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응을 에틸 아세테이트(55mL) 및 물(55mL) 사이에서 분할시켰다. 에틸 아세테이트층을 물(2 x 30mL) 및 염수(55mL)로 세척시켰고, 그 후 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고 농축시켜서 4-(1H-인돌-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVII(700mg, 64%)을 산출하였다.

제3 단계

에탄올(75mL) 중의 4-(1H-인돌-7-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVII(700mg, 2.3mmol) 및 10% Pd/C(70mg) 혼합물을 50 psi, 파르 셰이커(parr shaker) 상에서 H₂ 대기 하에 두었고, 하룻밤 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 유리 필터로 덮은 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시켜서 4-(1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVIII(680mg, 95%)을 산출하였다.

제4 단계

상온에서, 다이-t-부틸 다이카보네이트(262mg, 1.2mmol)를 THF(30mL) 중의 4-(1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 XVIII(360mg, 1.2mmol) 용액에 첨가하였고 그 후 촉매량의 DMAP(5.6mg, 0.046mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 24시간 동안 상온에서 교반시켰고 그 시간 동안 반응 혼합물을 스트리핑하였다. 남아있는 잔기를 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화 나트륨 바이카 보네이트(50mL) 사이에서 분할시켰다. 유기층을 포화 나트륨 바이카보네이트(2 x 25mL)로 세척시켰고, 염수(25mL)로 세척시켰다. 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 농축시켜서 투명한 오일을 산출하였다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(23:1)로 용리시켜 크로마토그래피하여 400mg(83%)의 7-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스터 XIX을 산출하였다.

제5 단계

t-부틸리튬(1.2mL, 2.0mmol)을 THF(20mL) 중의 7-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스터 XIX(440mg, 1.0mmol) -75℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 45분간 교반시켰고, 벤젠술포닐 플루오라이드(0.2mL, 1.6mmol 하기 실시예 4 참조)를 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반시켰고 이 때 냉중탕을 제거시키고 반응을 상온까지 가온시켰다. 반응을 염화 암모늄(25mL) 포화 용액으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출시켰다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 염수(25mL)로 세척시키고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 스트리핑하여 황색 오일을 산출하였다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시켜 실리카 크로마토그래피하여 2-벤젠술포닐-7-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스터 XX(330mg, 60%)를 산출하였다.

제6 단계

2-벤젠술포닐-7-(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스터 XX(330mg, 0.61 mmol)를 1M 에탄올화 염산(30mL)에 용해시켰고 환류 온도까 지 가온시켰다. 2.5 시간 후, 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켰고 에테르(30mL)를 첨가하였다. 백색 침전을 모아 210mg(91%)의 2-벤젠술포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌 XXI을 산출하였다.

유사하게 표 1의 화합물 9 및 11을 상기와 동일한 방법으로 합성하였다: 7-피페라진-1-일-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌.

실시예 4

이 실시예는 벤젠술포닐 플루오라이드를 제조하기 위한 방법을 도시한다.

불화칼륨(99%)(12g, 216mmol)을 1,4 다이옥산(35mL) 중의 벤젠술포닐 클로라이드(51mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 그 후 상온까지 냉각시켰고 얼음물(200mL)로 쏟아부었다. 얼음물을 클로로포름(3 x 50mL)으로 추출하였다. 조합된 클로로포름층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시키고, 농축시켜서 벤젠술포닐 플루오라이드(4)를 산출하였다.

실시예 5

이 실시예는 표 1의 화합물 7, 2-벤젠술포닐-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌을 제조하기 위한 방법을 도시한다.

불활성 대기 하에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(110mg, 0.52mmol)를 THF(20mL) 중의 2-벤젠술포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌 XXI(130mg, 0.34mmol, 상기 실시예 3 참조) 및 포름알데하이드(30%)(0.14mL, 1.7mmol) 용액에 단일 부분으로 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 교반시켰고, 그 후 진공 속에서 농축시켰다. 잔기를 1M 수산화 나트륨(25mL) 및 에틸 아세테이트(25mL) 사이에서 분할시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 추출시켰다. 조합된 유기층을 건조시키고(황산 마그네슘), 여과시켰고, 에테르 중의 1M 염산 용액을 여과물에 첨가하였다. 침전을 모아서 백색 분말로서 130mg(98%)의 2-벤젠술포닐-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌 XXIII를 산출하였다.

유사하게 상기 표 1의 화합물 8 및 10을 상기와 동일한 방법으로 합성하였다: 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌.

실시예 6

이 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관 내에서의 방사성 리간드 결합 연구를 도시한다.

시험관 내에서의 본 발명의 화합물의 결합 활성을 다음과 같이 결정하였다. 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정하게 발현시키는 HEK293 셀로부터 유래된 세포막에서 [³H]LSD의 결합에 대한 경쟁에 의해 리간드 친화성을 중복 결정하였다.

pH 7.4, 37℃, 250μL의 반응 부피 안에서 50mM Tris-염산, 10mM 황산 마그네슘, 0.5mM 에틸렌디아민 사아세트산(EDTA), 1mM 아스코르브산을 함유하는 분석 완충 용액 내에서 모두 측정하였다. [³H]LSD(5nM)를 함유하는 분석 튜브, 경쟁 리간드, 및 멤브레인을 37℃에서 60분간 진탕 물중탕 내에서 항온처리하였고, 패커드(Packard) 96 세포 수확기를 사용하여 패커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 미리 적셔둠) 상에서 여과시켰고 얼음 냉각된 50mM Tris-염산으로 3회 세척시켰다. 결합된 [³H]LSD를 패커드 탑카운트(TopCount)를 사용하여 분당 방사 활성 계수로써 결정하였다.

결합 부위로부터 [3H]LSD의 대체를 농도-결합 데이터를 4-변수 로그(logistic) 방정식에 부합시켜 정량화하였다:

상기 식에서 Hill은 Hill 기울기이고, [리간드]는 경쟁 방사성 리간드의 농도이고 IC₅₀은 방사성 리간드의 최대 특이적 결합의 절반을 생성하는 방사성 리간드의 농도이다. 특이적 결합 윈도(window)는 Bmax 및 기저 변수 사이의 차이다.

실시예 7

실시예 6의 공정을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시험하였고 선택적인 5- HT6 길항 물질을 찾아냈다. 대표적인 활성도를 표 2에 나타냈다.

실시예 8

본 발명의 화합물의 인지-증강 성질은 동물 인지의 모델이 될 수 있다: 물체 인식 과제 모델. 4개월된 수컷 위스타르(Wistar) 래트(찰스 리버(Charles River), 네덜란드)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하여 생리 식염수에 용해시키고 3회 복용량씩 시험하였다. T1 60분 전에 항상 i.p.(주입 부피 1mL/kg) 투여하였다. 화합물 주사 30분 후에 스코폴라민 하이드로브로마이드를 주입하였다. 24 마리의 래트로 두 개의 동등한 시험 집단을 만들었고 2회 실험하여 시험하였다. 복용 시험 순서를 무작위로 결정하였다. 이중맹검시험 프로토콜을 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트를 각각의 복용 조건으로 한번씩 처리하였다. 물체 인식 시험을 에나수르(Ennaceur, A.), 드라쿠르(Delacour, J.)의 문헌 [1998, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에서 기술된 바와 같이 수행하였다.

본 발명이 그 구체적인 양태에 대해 기술되었지만, 다양한 변화가 있을 수 있고 등가물이 본 발명의 본 정신 및 범위로부터 이탈하지 않고 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 목적 정신 및 범위에 특정 상황, 물질, 물질 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계를 적용시키기 위해 많은 변형이 가능할 것이다. 모든 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내이고자 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 할로-C₁-C₁₂ 알킬, 하이드록시, 시아노, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 아미노 및 메틸렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고;

R²는 C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진 또는 피페리딘이고;

R³는 수소 또는 C₁-C₁₂ 알킬이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 할로겐 또는 할로-C₁-C₁₂ 알킬이다.
제 1 항에 있어서,

n이 2이고;

R¹이 할로, 할로-C₁-C₁₂ 알킬, 하이드록시, 시아노, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 아미노 및 메틸렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이고;

R²가 C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진 또는 피페리딘이고;

R³가 수소이고;

R⁴가 수소인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R²가 C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 비치환된 피페라진-1-일 또는 피페리딘-4-일인 화합물.
제 3 항에 있어서,

R²가 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, N-메틸 피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일인 화합물.
제 2 항에 있어서,

R¹이 할로, 할로-C₁-C₁₂ 알킬, 하이드록시, 시아노, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 아미노 및 메틸렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 티에닐인 화합물.
제 5 항에 있어서,

R¹이 C₁-C₁₂ 알킬, 할로 또는 할로-C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 비치환된 티엔-2-일 또는 페닐인 화합물.
제 6 항에 있어서,

R¹이 페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐 또는 3-브로모페닐인 화합물.
제 2 항에 있어서,

2-벤젠술포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌,

2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-(2,3-다이클로로-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌,

2-(2-플루오로-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌,

2-벤젠술포닐-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-인돌,

7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌,

7-피페라진-1-일-2-(2-트라이플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌,

2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H 인돌,

2-(3-브로모-벤젠술포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌.
(i) 하기 화학식 II의 치환된 인돌을 염기와 접촉시켜 탈양성자화된 인돌을 생산하는 단계;

(ii) 탈양성자화된 인돌을 화학식 Y-SO₂-R¹(여기서 Y는 할라이드이다)의 술포닐화제 또는 화학식 R¹-S-S-R¹의 다이설파이드제와 접촉시켜 하기 화학식 III의 2-치환된 인돌을 제조하는 단계;

(iii) 선택적으로 황을 산화제로 산화시키는 단계; 및

(iv) 선택적으로 보호기를 제거하여 화학식 I의 2-치환된 인돌을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 2-치환된 인돌의 제조 방법:

화학식 I

화학식 II

화학식 III

상기 식에서,

n은 0, 1 또는 2이고;

p는 1 또는 2이고;

R¹은 할로, 할로-C₁-C₁₂ 알킬, 하이드록시, 시아노, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 아미노 및 메틸렌디옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 티에닐이고;

R²는 C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진 또는 피페리딘이고;

R³는 수소 또는 C₁-C₁₂ 알킬이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 할로겐 또는 할로-C₁-C₁₂ 알킬이고;

R^2'은 C₁-C₁₂ 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라진 또는 피페리딘이고, 이는 보호기로 보호되거나 보호되지 않고;

R^3'은 C₁-C₁₂ 알킬이고;

각각의 R^4'은 독립적으로 수소, C₁-C₁₂ 알킬, C₁-C₁₂ 알콕시, 할로겐 또는 할로-C₁-C₁₂ 알킬이며, 이는 보호기로 보호되거나 보호되지 않는다.
제 9 항에 있어서,

Y가 플루오르인 방법.
(a) 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물; 및

(b) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는,

파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 반응성 장애, 편두통, 알츠하이머병, 수면 장애, 식욕부진, 대식증, 공황 발작, 주의력 결핍 과다 행동 장애, 주의력 결핍 장애, 약물 남용으로 인한 금단 증상, 정신 분열증, 수두증, 기능성 배변 장애 또는 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
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제 11 항에 있어서,

비만을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
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