[go: up one dir, main page]

KR100669839B1 - 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100669839B1
KR100669839B1 KR1020017009100A KR20017009100A KR100669839B1 KR 100669839 B1 KR100669839 B1 KR 100669839B1 KR 1020017009100 A KR1020017009100 A KR 1020017009100A KR 20017009100 A KR20017009100 A KR 20017009100A KR 100669839 B1 KR100669839 B1 KR 100669839B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
urea
pyrazol
butyl
tert
naphthalen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020017009100A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010094748A (ko
Inventor
시릴로피어에프
길모어토마스에이
히키유진알
리갠존알
장린-후아
Original Assignee
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Publication of KR20010094748A publication Critical patent/KR20010094748A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100669839B1 publication Critical patent/KR100669839B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본원에는 새로운 화학식 I의 방향족 헤테로사이클릭 화합물이 기술되어 있다.
화학식 I
Figure 112006042340014-pct00053
위의 화학식 I에서,
Ar1, Ar2, L, Q 및 X는 본원에서 정의된 바와 동일하다.
당해 화합물은 만성적 염증 질환과 같은 염증을 수반하는 질환 또는 병리상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물에서 유용하다. 상기 화합물의 제조 방법 또한 기술되어 있다.
소염제, 방향족 헤테로사이클릭 화합물, 염증 질환, 자가면역질환, 대사산물

Description

소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법{Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents and preparation thereof}
본 발명은, 염증 과정과 연관이 있는 사이토킨의 생성을 억제하여, 만성적 염증 질환과 같은 염증과 관련이 있는 병리 상태 및 질환을 치료하는데 유용한 새로운 화학식 I의 방향족 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112001017765315-pct00001
위의 화학식 I에서, Ar1, Ar2, X, L 및 Q는 아래에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
종양 괴사 인자(TNF) 및 인터루킨-1(IL-1)은 예비염증성 사이토킨으로 총칭되는 중요한 생물학적 존재이다. 이들은, 여러 다른 관련 분자와 함께, 감염원의 면역학적 인식과 연관된 염증 반응을 매개한다. 염증 반응은 병원성 감염을 제한 하고 제어하는데 중요한 역할을 한다.
예비염증성 사이토킨의 증가된 수준은 다수의 자가면역 질환, 예를 들면, 독성 쇽 증후군, 류마티스 관절염, 골관절염, 당뇨병 및 염증성 장질환과 또한 연관이 있다[참조: Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51]. 이들 질환중에서, 염증의 만성적 증가는 관찰된 병리생리상태를 심히 악화시키거나 야기시킨다. 예를 들면, 류마티스성 활액 조직은 염증 세포의 침입을 받고, 결국 연골 및 골이 파괴된다[참조: Koch, A.E., et al., 1995, J.Invest. Med. 43:28-38]. 이들 질환에서 잠재적 약물을 이용한 허용된 중요한 치료학적 시도는 예비염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF(이의 분비된 세포-유리형은 TNFα로 지칭되기도 함) 및 IL-1β를 감소시키는 것이다. 다수의 항-사이토킨 치료는 현재 임상 시험중이다. 다수의 자가면역 질환에서 TNFα에 대해 유도된 모노클로날 항체에 대한 효능이 입증되었다[참조: Health, P., "CDP751: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997]. 이들에는 류마티스 관절염, 크론병 및 궤양성 대장염의 치료가 포함된다[참조: Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349:521-524]. 모노클로날 항체는 가용성 TNFα와 막결합 TNF 모두에 결합함으로써 기능을 발휘할 것으로 여겨진다.
가용성 TNFα 수용체는 TNFα와 상호작용하도록 조작되었다. 이러한 시도는 TNFα에 대해 유도된 모노클로날 항체에 대해 앞서 기술한 바와 유사하다; 상기 두 제제 모두 가용성 TNFα에 결합하므로, 이의 농도가 감소된다. 이러한 작제물의 한 양태인 소위 Enbrel(Immunex, Seattle, WA)는 최근에 류마티스 관절염의 치료를 위한 제III기 임상 시험에서 효능이 입증되었다[참조: Brower et al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240]. TNFα 수용체의 또 다른 양태인 Ro 45-2081[참조: Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ]는 알레르기성 폐 염증 및 급성 폐 손상의 각종 동물 모델에서 효능이 입증되었다. Ro 45-2081은 중쇄 IgG1 유전자의 힌지(hinge) 영역에 융합된 가용성 55kDa 사람 TNF 수용체로 부터 작제된 재조합 키메라 분자이며, 진핵세포에서 발현된다[참조: Renzetti, et al., 1997, Inflamm. Res. 46:S143].
IL-1은 대다수의 질환 과정의 면역학적 효과인자 분자로서 연관이 있다. IL-1 수용체 길항제(IL-1ra)은 사람 임상 시험에서 조사되었다. 류마티스 관절염의 치료에 대한 효능이 입증되었다[참조: Antril, Amgen]. 제III기 사람 임상 시험에서, IL-1ra는 패혈성 쇽 증상을 지닌 환자의 치사율을 감소시켰다[참조: Dinarello, 1995, Nutrution 11,492]. 골관절염은 관절연골이 파괴되는 특징을 나타내는 지발성 질환이다. IL-1은 골관절염 관절의 활액 및 연골기질에서 검출된다. IL-1의 길항제는, 관절염의 각종 실험 모델에서 연골기질 성분의 분해를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다[참조: Chevalier, 1997, Biomed. Pharmacother. 51, 58]. 산화질소(NO)는 심혈관 항상성, 신경전달 및 면역기능의 매개인자이다; 최근에, 골 재형성의 조절에 중요한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨은 NO 생성의 유효한 자극인자이다. NO는 조골세포와 파골세포 계열의 세포에 영향을 주는 골에서의 중요한 조절 분자이다[참조: Evans, et al., 1996, J. Bone Miner. Res. 11, 300]. 인슐린 의존성 당뇨병을 유발하는 베타-세포 파괴의 촉진은 IL-1에 대한 의존성을 나타낸다. 이러한 손상의 일부는 프로스타글란딘 및 트롬복산과 같은 다른 효과인자를 통해 매개될 수 있다. IL-1은, 사이클로옥시게나제 II와 유도성 산화질소 합성효소 발현의 수준을 모두 제어함으로써 상기 과정에 영향을 줄 수 있다[참조: McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211, 24].
사이토킨 생성의 억제제는 유도성 사이클로옥시게나제(COX-2) 발현을 차단할 것으로 예상된다. COX-2 발현이 사이토킨에 의해 증가됨이 밝혀졌고, 이는 염증에 관여하는 사이클로옥시게나제의 이소형(isoform)인 것으로 여겨진다[참조: M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888]. 따라서, IL-1과 같은 사이토킨의 억제제는 잘 알려진 NSAID처럼 COX 억제제로 현재 치료되고 있는 질환에 대해 효능을 나타낼 것으로 기대된다. 이들 질환에는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 염증 증상 및 심혈관 질환이 포함된다.
몇몇 사이토킨이 활성 염증성 장질환(IBD)에서 증가됨이 입증되었다. 장의 IL-1과 IL-1ra의 점막 불균형이 IBD 환자에 나타난다. 내인성 IL-1ra의 불충분한 생성은 IBD의 발병을 야기할 수 있다[참조: Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol. Ther. 10, 49]. 알즈하이머병은, 해마회 영역의 전반에 걸친 베타-아밀로이드 단백질의 침적, 신경섬유 농축제 및 콜린성 기능장애가 존재하는 특징을 나타낸다. 알즈하이머병에서 발견된 구조적 및 대사적 손상은 아마도 IL-1의 지속적 증가로 인한 것이다[참조: Holden, et al., 1995, Med Hypootheses 45, 559]. 사람 면역결핍 바이러스(HIV)의 병인에서의 IL-1의 역할이 인식되었다. IL-1ra는 급성 염증 현상에 대한 관계 뿐만아니라, HIV 감염의 병리생리학의 상이한 질환 단계에 대한 관계를 명백히 보여주었다[참조: Kreuzer, et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 54]. IL-1 및 TNF는 둘다 모두 치주 질환과 관련이 있다. 치주 질환과 연관된 파괴 과정은 IL-1과 TNF 둘 모두의 조절이상으로 인한 것일 것이다[참조: Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266].
예비염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 및 IL-1β도 또한 패혈성 쇽의 중요한 매개인자이며, 심폐 기능장애, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 및 다발성 기관 부전과 연관이 있다. 또한, TNFα는, HIV 감염과 연관이 있는 악액질 및 근육 분해와 관련이 있다[참조: Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289]. 비만은 감염 발생의 증가, 당뇨병 및 심혈관 질환과 연관이 있다. TNFα의 비정상적 발현은 상기 병리상태의 각각에 대하여 주목되었다[참조: Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57]. TNFα의 증가된 수준이 거식증 및 신경성 대식증과 같은 기타 섭식-관련 질환과 관련이 있다는 것이 제안되었다. 신경성 거식증과 암 악액질사이의 병리생리학적 유사점이 유추된다[참조: Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423]. TNFα 생성의 억제제인 HU-211이 실험 모델에서 폐쇄성 뇌 손상의 결과를 개선시킨다는 것이 밝혀졌다[참조: Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169]. 아테롬성 동맥경화증이 염증 성분을 갖는다는 것이 알려졌고, IL-1 및 TNF와 같은 사이토킨이 이들 질환을 촉진한다는 것이 제안되었다. 동물 모델에서, IL-1 수용체 길항제가 지방선조 형성을 억제한다는 것이 밝혀졌다[참조: Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242].
유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 비정상적 발현은 자발성 고혈압 랫트에서의 고혈압과 연관이 있다[참조: Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643]. IL-1은 iNOS의 발현에서 소정의 역할을 하므로, 고혈압 발병에서도 또한 소정의 역할을 한다[참조: Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867].
또한, IL-1은, IL-1 차단제로 억제될 수 있는 랫트에서의 포도막염을 유도한다는 것이 밝혀졌다[참조: Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31]. IL-1, TNF 및 GM-CSF을 포함하는 사이토킨은 급성 골수성 백혈병 모세포의 증식을 자극한다는 것이 밝혀졌다[참조: Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65]. IL-1은 자극성 및 알레기성 접촉 피부염 둘 모두의 발병에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 외피부(epicutaneous) 민감성은 알레르기항원을 외피부에 적용하기 전에 항-IL-1 모노클로날 항체를 투여함으로써 예방될 수 있다[참조: Muller, et al., 1996, Am. J. Contact Dermat. 7, 177]. IL-1 녹-아웃(knock out)된 마우스로 부터 수득된 데이타는 상기 사이토킨이 발열과 상당히 관련되어 있음을 보여준다[참조: Kluger et al., 1998, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 25, 141]. TNF, IL-1, IL-6 및 IL-8을 포함하는 각종 사이토킨은 발열, 권태감, 근육통, 두통, 세포 과신진대사 및 다발성 내분비 및 효소 반응에서 유형화된 급성-단계 반응을 개시한다[참조: Beisel, 1995, Am. J. Clin. Nutr. 62, 813]. 이들 감염성 사이토킨은 외상 또는 병원성 유기체의 침입 후 신속히 생성된다.
다른 예비염증성 사이토킨은 각종 질환 상태와 상관관계가 있다. IL-8은 염증 또는 손상 부위로의 호중구의 유입과 관련이 있다. IL-8에 대한 항체를 차단함으로써, 급성 감염시의 조직 손상과 관련된 호중구에서의 IL-8의 역할이 입증되었다[참조: Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482]. 따라서, IL-8 생성의 억제는, 단독으로 또는 혈전용해요법과 함께, 뇌졸중 및 심근경색과 같이 호중구에 의해 주로 매개되는 질환, 열손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증성 성분을 수반한 피부병, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 장애, 혈액투석, 류코페리시스(leukopherisis), 과립구 수혈과 관련이 있는 증상 및 괴사성 소결장염의 치료에서 유용할 수 있다.
리노바이러스(rhinovirus)는 각종 예비염증성 사이토킨, 주로 IL-8의 생성을 촉진하여, 결과적으로 급성 비염과 같이 증상을 나타내는 질환을 일으킨다[참조: Winther et al., 1998, Am. J. Rhinol. 12, 17].
IL-8에 의해 영향을 받는 다른 질환에는 심근 허혈 및 재관류, 염증성 장질환 등이 포함된다.
예비염증성 사이토킨 IL-6은 급성 단계 반응과 연관이 있다. IL-6은 다발성 골수종 및 관련 혈장 세포 이혼화증을 포함하는 다수의 종양학적 질환에서의 성장 인자이다[참조: Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5:42]. 이는 또한 중추신경계내의 중요한 염증 매개인자라는 것이 밝혀졌다. IL-6의 증가된 수준은, 에이즈성 복합 치매, 알즈하이머병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루프스, CNS 외상, 및 바이러스 및 세균성 수막염을 포함하는 몇몇 신경학적 장애에서 발견된다[참조: Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15:307]. 또한, IL-6은 골다공증에서 중요한 역할을 한다. 쥐 모델에서, 이는 골 흡수에 영향을 주고, 파골세포 활성을 유도한다는 것이 밝혀졌다[참조: Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487]. 정상 골의 파골세포와 파제트병을 지닌 환자로 부터의 골의 파골세포간에는 현저한 사이토킨 상이점, 예를 들면, IL-6 수준이 생체내에 존재한다[참조: Mills et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)]. 수 많은 사이토킨이 암 악액질과 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. 악액질의 주요 파라미터의 중증도는 항 IL-6 항체 또는 IL-6 수용체 길항제를 이용한 치료에 의해 경감될 수 있다[참조: Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol. Ther. 1, 107]. 인플루엔자와 같은 몇몇 감염성 질환으로 부터, 증상 발현 및 숙주 방어 모두에서 IL-6 및 IFN 알파가 주요 인자로서 나타난다[참조: Hayden, et al., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643]. IL-6의 과발현은, 다발성 골수종, 류마티스 관절염, 캐슬맨(Castleman)병, 건선 및 폐경후 골다공증을 포함하는 수 많은 질환의 병인과 연관이 있다[참조: Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929]. IL-6을 포함하는 사이토킨의 생성을 방지하는 화합물, 및 TNF가 마우스에서 피동적 피부 아나팔락시를 차단하는데 효과적이다[참조: Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050].
GM-CSF는 다수의 치료적 질환과 관련이 있는 또 다른 예비염증성 사이토킨이다. 이는 간(stem) 세포의 증식 및 분화에 영향을 줄 뿐 만 아니라, 급성 및 만성 염증과 관련이 있는 수개의 다른 세포를 조절한다. GM-CSF를 이용한 치료는, 화상 치료, 피부-이식편 소산(resolution) 뿐만 아니라, 세포증식억제 및 방사선치료-유도된 점막염을 포함한 다수의 질환 상태에서 시도되었다[참조: Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149]. 또한, GM-CSF는 AIDS 치료와 관련하여 대식구 계열의 세포에서 사람 면역결핍 바이러스(HIV)를 복제하는데 있어서 소정의 역할을 한다[참조: Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41]. 기관지 천식은 폐에서 염증과정이 진행된다는 특징을 갖는다. 관련된 사이토킨에는 다른 것들중 GM-CSF가 포함된다[참조: Lee, 1998, J. R. Coll. Physicians Lond 32, 56].
인터페론γ(IFNγ)는 다수의 질환과 연관이 있다. 이는, 이식편대숙주 질환의 주요 조직병리학적 특징인 콜라겐 침착의 증가와 관련이 있다[참조: Parkman, 1998, Curr. Opin. Hematol. 5, 22]. 신장 이식 후, 환자는 급성 골수성 백혈병으로 진단되었다. 말초혈 사이토킨의 회고 분석으로 부터, GM-CSF 및 IFNγ의 수준이 증가됨이 밝혀졌다. 이와 같이 증가된 수준은 말초혈 백혈구 수의 상승과 일치한다[참조: Burke, et al., 1995, Leuk. Lymphoma. 19, 173]. 인슐린-의존성 당뇨병(제1형)의 진행은 IFNγ를 생성하는 T-세포의 췌장섬 세포의 축적과 상관이 있다[참조: Ablumunits, et al, 1998, J. Autoimmun. 11, 73]. IFNγ는 TNF, IL-2 및 IL-6과 함께, 다발성 경화증(MS) 및 AIDS 복합 치매와 같은 질환에서 중추신경계의 기능장애가 진행하기 전에 대부분의 말초 T-세포의 활성화를 유도한다[참조: Martino et al., 1998, Ann. Neurol. 43, 430]. 아테롬성동맥경화 병소는, 심근경색 및 뇌경색을 유발할 수 있는 동맥 질환을 초래한다.
다수의 활성화된 면역 세포, 주로 T-세포와 대식구가 상기 병소에 존재한다. 이들 세포는 다량의 예비염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF, IL-1 및 IFNγ를 생성한다. 이들 사이토킨은 주위 평활근 세포의 아폽토시스(apoptosis) 또는 예정된 세포사멸을 촉진하여, 아테롬성동맥경화 병소를 초래하는 것과 관련이 있다고 여겨진다[참조: Geng, 1997, Heart Vessels Suppl. 12, 76]. 알레르기성 환자는 베스풀라(Vespula) 독의 투여 후 IFNγ에 특이적인 mRNA를 생성한다[참조: Bonay, et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109, 342]. IFNγ를 포함한 수 많은 사이토킨의 발현은, 지연형 과민성 반응 후, 증가한다는 것이 밝혀졌으며, 이는 아토피 피부염에서의 IFNγ의 역할을 보여주는 것이다[참조: Szepietowski, et al., 1997, Br. J. Dermatol. 137, 195]. 조직병리학적 및 면역조직학적 연구를 치명적 뇌 말라리아에서 수행하였다. 다른 사이토킨중 IFNγ가 증가한 증거가 관찰되었는데, 이는 이러한 질환에서의 역할을 보여주는 것이다[참조: Udomsangpetch et al., 1997, Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501]. 각종 감염성 질환의 발병에서 유리 라디칼 종의 중요성이 정립되었다. 산화질소 합성 경로는 IFNγ와 같은 예비염증성 사이토킨의 유도를 경유하여 특정 바이러스에 의한 감염에 반응하여 활성화된다[참조: Akaike, et al., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64]. B형 간염 바이러스(HBV)에 만성적으로 감염된 환자에서는 경변증 및 간세포암종이 진행될 수 있다. HBV 유전자전이된 (transgenic) 마우스에서의 바이러스 유전자 발현 및 복제는 IFNγ, TNF 및 IL-2에 의해 매개된 전사후 기작에 의해 억제될 수 있다[참조: Chisari, et al., 1995, Springer Semin. Immunopathol. 17, 261]. IFNγ는 사이토킨-유도된 골 흡수를 선택적으로 억제할 수 있다. 이는, 골 재형성에서 중요한 조절 분자인 산화질소(NO)의 매개를 통해 이루어지는 것으로 보인다. NO는 골 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 종양-연관된 골용해 및 폐경후 골다공증과 같은 질환의 매개자로서 관련이 있다[참조: Evans, et al., 1996, J. Bone. Miner. Res. 11, 300]. 유전자 결손 마우스를 이용한 연구로 부터, IFNγ의 IL-12 의존성 생성이 초기 기생충 성장의 제어에 있어 중요하다는 것이 입증되었다. 비록 이러한 과정이 산화질소와는 무관하더라도, 만성 감염의 제어는 NO 의존적인 것으로 여겨진다[참조: Alexander et al., 1997. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 352, 1355]. NO는 중요한 혈관확장제이고, 심혈관 쇽에서의 이의 역할에 대한 확실한 증거가 확인된다[참조: Kilbourn, et al., 1997, Dis. Mon. 43, 277]. IFNγ는, 크론병 및 염증성 장질환(IBD)와 같은 질환에서, 아마도 TH1 표형형의 CD4+ 림프구의 매개를 통해, 만성적 장 염증의 진행에 요구된다[참조: Sartor 1996, Aliment. Pharmacol. Ther. 10 Suppl. 2, 43]. 혈청 IgE의 증가된 수준은 각종 아토피성 질환, 예를 들면 기관지 천식 및 아토피성 피부염과 연관이 있다. IFNγ의 수준이 혈청 IgE와 음성적인 상관관계가 있으며, 이는 아토피성 환자에서의 IFNγ의 역할을 제시한다[참조: Teramoto et al., 1998, Clin. Exp. Allergy 28, 74].
전술한 하나 이상의 염증성 사이토킨의 방출을 조절하는 화합물은 이들 사이토킨의 방출과 관련되 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들면, WO 98/52558에는, 사이토킨-매개된 질환을 치료하는데 유용하리라 제시된 헤테로아릴 우레아 화합물이 기술되어 있다.
미국 특허 제5,162,360호에는 고콜레스테롤혈증 및 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 유용한 것으로 기술된 N-치환된 아릴-N'-헤테로사이클릭 치환된 우레아 화합물이 기재되어 있다.
위에서 인용된 문헌은, 사이토킨 생성의 억제가 각종 질환 상태의 치료에 유용할 것이라는 원리를 지지한다. 몇몇 단백질 치료법이 최근 개발되고 있으며, 특 정 질환에서의 사용이 승인되었다. 단백질 치료법은 제조 비용이 비싸고, 생체이용율 및 안정성에 문제가 있다. 따라서, 최적 효능, 약력학 및 안전성 면에서, 사이토킨 생성의 새로운 소분자 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
위에서 인용된 문헌은, 사이토킨 생성의 억제가 각종 질환 상태의 치료에 유용할 것이라는 원리를 지지한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 인터루킨-1 및 종양괴사 인자와 같은 염증성 사이토킨의 방출을 억제하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 만성적 염증 질환과 같은 염증과 관련이 있는 질환 및 병리 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 새로운 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 또는 염에 관한 것이다.
Figure 112001017765315-pct00054
위의 화학식 I에서,
Ar1은 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 푸란 및 티오펜으로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹이며, 하나 이상의 R1, R2 및 R3에 의해 치환될 수 있고;
Ar2는 페닐, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이크로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 인다닐, 인데닐 또는 인돌이며, 이들은 각각 치환되지 않거나 1 내지 3개의 R2 그룹에 의해 치환되며;
L은 연결 그룹으로서, 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 측쇄 또는 직쇄 C1-10 탄소 쇄이며, 당해 연결 그룹은 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환되고;
Q는 a) 치환되지 않거나 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노, C1-6알킬-S(O)m, 및 페닐아미노(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 푸란, 티오펜, 피란, 나프티리딘, 옥사조[4,5-b]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘,
b) 치환되지 않거나 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노-C1-3알킬, 페닐아미노-C1-3알킬 및 C1-3알콕시-C1-3알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔라논, 1,3-디옥산온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폭사이드, 티오모르폴린 설폰, 피페리딘, 피페리디논, 테트라하이드로피리미돈, 사이클로헥산온, 사이클로헥산올, 펜타메틸렌 설파이드, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰, 및
c) C1-6알콕시, 아미노 질소가 C1-3알킬 및 C1-5알콕시알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 그룹에 공유적으로 결합된 2급 또는 3급 아민, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, C1-6알킬-S(O)r 및 페닐-S(O)t[여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R1은 (a) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 할로겐, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알케닐, 하이드록시, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3알킬옥시, NH2C(O) 및 디(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 0 내지 5개의 그룹으로 치환된다]으로 치환된 C3-10 측쇄 또는 직쇄 알킬,
(b) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3알킬 그룹으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헵타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 C3-7사이클로알킬, 또는 1 내지 3개의 환 메틸렌 그룹이 O, S, CHOH, >C=O, >C=S 및 NH로 부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 치환되는 상기 사이클로알킬 그룹의 동족체,
(c) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-5 측쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, 일부 또는 전부가 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐, 하이드록시, 시아노, 일부 또는 전부가 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 C1-3알킬옥시, NH2C(O), 및 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 0 내지 5개의 그룹으로 치환된다]으로 치환된 C3-10 측쇄 알케닐,
(d) 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 바이사이클로헥세닐 및 바이사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택된, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C5-7 사이클로알케닐,
(e) 시아노, 및
(f) 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
R2는, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 아세틸, 아로일, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알콕시, 할로겐, 메톡시카보닐 및 페닐설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R3은, (a) 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조티오푸라닐, 신놀리닐, 프테린디닐, 프탈라지닐, 나프티피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐 및 인다졸릴으로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 나프틸, 앞서 기술된 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐, 바이사이클로헵타닐, 페닐 C1-5 알킬, 나프틸 C1-5 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3 알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릭 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테르아릴옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴아미노, NH2C(O), 모노- 또는 디-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-5 알킬-C(O)-C1-4 알킬, 아미노-C1-5 알킬, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노-C1-5 알킬, 아미노-S(O)2, 디-(C1-3)알킬아미노-S(O)2, R4-C1-5 알킬, R5-C1-5 알콕시, R6-C(O)-C1-5 알킬 및 R7-C1-5 알킬(R8)N으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 치환된다];
(b) 벤조사이클로부타닐, 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 융합된 아릴, 또는 사이클로펜테노피리딘, 사이클로헥사노피리딘, 사이클로펜타노피리미딘, 사이클로헥사노피리미딘, 사이클로펜타노피라진, 사이클로헥사노피라진, 사이클로펜타노피리다진, 사이클로헥사노피리다진, 사이클로펜타노퀴놀린, 사이클로헥사노퀴놀린, 사이클로펜타노이소퀴놀린, 사이클로헥사노이소퀴놀린, 사이클로펜타노인돌, 사이클로헥사노인돌, 사이클로펜타노벤즈이미다졸, 사이클로헥사노벤즈이미다졸, 사이클로펜타노벤족사졸, 사이클로헥사노벤족사졸, 사이클로펜타노이미다졸, 사이클로헥사노이미다졸, 사이클로펜타노티오펜 및 사이클로헥사노티오펜으로 이루어진 그룹중에서 선택된 융합된 헤테로사이클릴[여기서, 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로사이클릴 환은 페닐; 나프틸; 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴; 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 할로, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3 알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴아미노, NH2C(O), 모노- 또는 디-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-4 알킬-OC(O), C1-5 알킬-C(O)-C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 아미노-C1-5 알킬, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노-C1-5 알킬, R9-C1-5 알킬, R10-C1-5 알콕시, R11-C(O)-C1-5 알킬 및 R12-C1-5 알킬(R13)N으로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다],
(c) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 사이클로알킬,
(d) 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 바이사이클로헥세닐 및 바이사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C5-7 사이클로알케닐,
(e) 아세틸, 아로일, 알콕시카보닐알킬 또는 페닐설포닐, 및
(f) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
R1 및 R2는 함께 융합된 페닐 또는 피리디닐 환을 형성할 수 있으며;
R8 및 R13은 각각 수소, 및 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 각각 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸 및 테트라졸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1 또는 2이고;
X는 O 또는 S이다.
본 발명의 바람직한 하위 양태는, Ar2가 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 하위 양태는, Ar2가 나프틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 하위 양태는,
Ar1이 티오펜 또는 피라졸이고;
Ar2가 1-나프틸이고;
L이, 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 측쇄 또는 직쇄 C1-6 탄소 쇄로서, 당해 연결 그룹이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환되고;
R1이, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
R3이 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 각각 치환된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 페닐 또는 피리디닐; 알콕시카보닐알킬; 치환되지 않거나 상기한 바와 같이 치환된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 하위 양태는, Ar1이 피라졸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 하위 양태는, L이, 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 C1-5 포화 탄소쇄로서, 당해 연결 그룹이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
L의 특히 바람직한 태양은, 각각 본원에서 기술한 바와 같이 치환되지 않거나 치환된 프로폭시, 에톡시, 메톡시, 메틸, 프로필, C3-5 아세틸렌 또는 메틸아미노이다.
L의 보다 특히 바람직한 태양은, 임의로 치환된 에톡시이다.
하기의 화합물은 화학식 I의 화합물의 대표예이다:
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메톡시메틸)모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)-2-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)-1-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티오모르폴린-4-일)-1-에 톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-3--메틸나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피페리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티아졸리딘-3-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-카보닐옥소)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-테트라하이트로피란-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-N-메틸-2-메톡시에틸아미노)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)나 프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(모르폴린-4-일-메틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-티아졸리딘-3-일-프로필)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일--옥시)프로필)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에테닐)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-메톡시메틸옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일)-3-메틸프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일)-3,3-디메 틸프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)부틴-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-푸란-2-일카보닐옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피페리딘-1-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메톡시메틸모르폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-벤즈이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡 시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-카보닐아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(모르폴린-4-일-아세트아미도)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-3-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-3-일-카보닐아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-이소-프로필-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(테트라하이드로피란-3-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-사이클로헥실-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(1-메틸사이클로프로프-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-에톡시카보닐-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-벤질-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-부틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(에톡시카보닐메틸)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-(2-에톡시카보닐비닐)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-(모르폴린-4-일)메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3- [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(3-2-모르폴린-4-일-에틸)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(3-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-(테트라하이드로피란-4-일아미노)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-(3-벤질우레이도)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-클로로피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에 톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-디메틸아미노메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-이소-프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(티오펜-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-이소-프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(테트라하이드로피란-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(1-옥소-테트라하이 드로티오펜-3-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(티오펜-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리디닐-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로펜틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피리딘-4-일)프로핀-1-일-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메틸아미노피리딘-4-일)프로핀-1-일-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)프로핀-1-일)-나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(티아졸리딘-3-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(테트라하이드로피란-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메톡시벤즈이미다졸-1- 일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-피리딘-3-일-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메톡시벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티 리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메틸아미노피리미딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(4-메톡시벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-사이클로프로필-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(4-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-[1,8]나프티리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디하이드로-2H-피리노[2,3-b]피리딘-5-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아, 및
생리학적으로 허용되는 이들의 산 또는 염.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나 프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메톡시메틸)모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-2-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-1-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-3--메틸나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일-카보닐옥 소)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(테트라하이드로피란-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(모르폴린-4-일-메틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)부틴-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피페리딘-1-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메톡시메틸모르폴린-4- 일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-이소-프로필-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-사이클로헥실-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(1-메틸사이클로프로프-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-부틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-(모르폴린-4-일)메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-클로로피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4- 일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아; 또는
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같다:
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아; 또는
1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 모든 화합물은 라세메이트 및 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물, 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체형은 본 발명에 명백히 포함된다. 각각의 입체원(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배위이거나, 이들 배위의 조합일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부는 하나 이상의 호변이성체형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "아로일"이란 용어는 "벤조일" 또는 "니프토일"을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"란 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 임의의 염 또는 에스테르; 또는 환자에게 투여시, 본 발명의 화합물, 약리학적으로 활성인 대사산물 또는 약리학적으로 활성인 이의 잔기를 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 그외의 임의의 화합물을 지칭한다.
"대사산물"이란 용어는 당업자가 고려할 수 있는 범위내에서 효소적 또는 화학적으로 하이드록실화되거나 산화될 수 있는 임의의 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 화학식 I의 화합물의 대사산물의 비제한적인 예는 아래의 표에 제시되어 있다.
구조 명칭
Figure 112001017765315-pct00055
 1-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]우레아
Figure 112001017765315-pct00056
 1-[5-3급-부틸-2-(3-하이드록시-4-메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-우레아
Figure 112001017765315-pct00057
 1-[5-3급-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-우레아
Figure 112001017765315-pct00058
 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(3-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112001017765315-pct00059
 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(4-하이드록시-모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112001017765315-pct00060
 1-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]우레아
Figure 112001017765315-pct00061
 1-[5-(3급-부틸)-2-(1-하이드록시-6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-우레아
Figure 112001017765315-pct00062
 1-[5-(3급-부틸)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(4-하이드록시-모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112001017765315-pct00063
 1-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-우레아
Figure 112001017765315-pct00064
 1-[5-(3급-부틸)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-하이드록시-2-피리딘-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]우레아
Figure 112001017765315-pct00065
 1-[5-(3급-부틸)-2-(6-메틸-피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(1-하이드록시-피리딘-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}우레아
Figure 112006042340014-pct00066
 1-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112006042340014-pct00067
 1-[5-3급-부틸-2-(4-하이드록시메틸-페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112006042340014-pct00068
 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(1,3-디옥소-티오모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
Figure 112006042340014-pct00069
 1-[5-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-나프탈렌-1-일]-우레아
Figure 112006042340014-pct00070
 1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[2-(4-하이드록시-모르폴린-4-일)-에톡시]-나프탈렌-1-일}-우레아
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기산 및 염기로 부터 유도된 화합물이 포함된다. 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산, 및 벤젠설폰산이 포함된다. 그밖의 산, 예를 들면, 옥살산과 같이 그 자체가 약제학적으로 허용되지는 않는 산도 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 적당한 염기로 부터 유도된 염에는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염이 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물에는 화학식 I의 화합물의 프로드럭이 포함된다. 프로드럭에는, 간단한 화학적 변환시, 변형되어 화학식 I의 화합물을 생성하는 화합물이 포함된다. 간단한 화학적 변환에는 가수분해, 산화 및 환원이 포함된다. 구체적으로, 본 발명의 프로드럭을 환자에게 투여하는 경우, 당해 프로드럭은 화학식 I의 화합물로 변환되어, 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 반응식 I에 도시된 방법 A, B 또는 C에 의해, 바람직하게는 방법 C에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112001017765315-pct00018
방법 A에서, 화학식 II의 아미노헤테로사이클 및 화학식 III의 아릴이소시아네이트의 혼합물을 비-양성자성 무수 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 톨루엔, 디옥산 또는 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 바람직한 용매는 THF이다. 당해 혼합물을 0 내지 45℃, 바람직하게는 25℃에서, 2 내지 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거한다. 적당한 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트/메탄올, THF/석유 에테르, 에탄올/물로 부터의 재결정화를 이용하거나, 또는 용출제로서, 예를 들면, 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여, 잔류물을 정제하여 화학식 I의 생성물을 수득한다.
방법 B에서, 화학식 II의 아미노헤테로사이클을 할로겐화된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄에 용해시킨다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 당해 혼합물을 수성 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 희석시키고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 포스겐을 가한다. 당해 혼합물을 5 내지 30분, 바람직하게는 10분간 격렬히 교반한다. 유기층을 MgSO4 또는 Na2SO4와 같은 제제로 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 화학식 II의 상응하는 이소시아네이트를 수득한다. 당해 이소시아네이트 및 화학식 IV의 아릴아민을 비-양성자성 무수 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 톨루엔, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트에 혼합시킨다. 바람직한 용매는 THF이다. 당해 혼합물을 0 내지 45℃, 바람직하게는 25℃에서, 2 내지 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거한다. 상기한 바와 같이 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
방법 C에서, 화학식 II의 아미노헤테로사이클을 할로겐화된 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄에 용해시킨다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 트리에틸아민과 같은 적절한 염기를 가한 다음, 페닐 클로로포르메이트를 가한다. 당해 혼합물을 0 내지 85℃, 바람직하게는 환류 온도에서, 2 내지 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하여, 화학식 V의 카바메이트를 수득한다. 카바메이트 및 화학식 IV의 아릴아민을 비-양성자성 무수 용매, 예를 들면, THF, 에테르, 톨루엔, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트에 혼합시킨다. 바람직한 용매는 THF이다. 당해 혼합물을 0 내지 110℃, 바람직하게는 환류 온도에서, 2 내지 24시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거한다. 상기한 바와 같이 잔류물 정제하여 화학식 I의 생성물을 수득한다.
화학식 II의 아미노헤테로사이클을 제조하는데 사용되는 방법은 목적하는 헤테로사이클의 성질에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 화학식 II의 중간체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적 방법의 일부가 아래 반응식에 설명되어 있다. 반응식 I에서 화합물 G-NCO 또는 G-NH2는 시중에서 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. G가 Ar2-L-Q의 전구체인 경우, 화학식 I의 목적하는 최종 생성물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예시적 예가 후술되는 합성 실시예 편에 기재되어 있다.
화학식 XIII의 목적하는 아미노피라졸은 반응식 II에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환기 R3을 갖는 화학식 VIII의 하이드라진은 방법 D 또는 E에 의해 제조될 수 있다. 방법 D에서, 화학식 VI의 아릴 브로마이드를 비-양성자성 불활성 용매, 예를 들면, THF, 1,4-디옥산 또는 디에틸 에테르에 용해시키고, 불활성 대기하에 저온으로 냉각시킨다. 바람직한 용액의 온도는 -77℃이다. 비-양성자성 불활성 용매, 예를 들면, 헥산, THF 또는 에테르에 용해된 강염기를 적가하는 동안, 0℃ 미만, 바람직하게는 -60℃ 미만의 반응 온도를 유지한다. 바람직한 염기는 알킬 리튬 시약이고, 가장 바람직한 염기는 2급-부틸 리튬이다. 염기의 첨가 후, 반응 혼합물을 30 내지 90분 동안 또는 출발 아릴 브로마이드가 모두 소비될 때까지 교반한다. 과량의 디알킬 아조디카복실레이트를 가하는 동안, 반응 온도를 0℃ 미만, 바람직하게는 -60℃ 미만으로 유지시킨다. 바람직한 디알킬 아조디카복실레이트는 디-3급-부틸 아조디카복실레이트이다. 반응물을 냉온에서 교반하고, 0.5 내지 2시간 후 실온으로 가온한다. 물을 가하여 반응을 급냉시키고, 생성물을 비양성자성 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 MgSO4 또는 Na2SO4와 같은 제제를 사용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 양성자성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 이소프로판올에 용해시키고, 바람직하게는 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 산으로 처리한다. 바람직한 산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 트리플루오로아세트산이다. 가장 바람직한 산은 가스 형태의 염산이다. 과량의 산을 가한 후, 당해 혼합물을, 출발 물질이 모두 소비될 때까지 용매의 환류 온도에서 가열한다. 생성물을 냉각시킨 후, 화학식 VIII의 아릴-하이드라진 생성물을 여과하고 건조시킨다.
Figure 112001017765315-pct00019
방법 E에서, R3을 갖는 화학식 VII의 아릴 아민을 농축된 수성 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 또는 황산에 용해시키고, 빙욕 온도로 냉각시킨다. 가장 바람직한 산은 3 내지 8N, 바람직하게는 6N의 염산이다. 물 중의 니트로화 시약을 적가하는 동안, 냉온을 유지시킨다. 바람직한 온도는 0 내지 5℃이다. 바람직한 시약은 아질산나트륨이다. 반응물을 10 내지 90분간 교반하고, 환원제를 가하는 동안 냉온을 유지시킨다. 바람직한 온도는 0 내지 5℃이다. 환원제에는 아연, 철, 요오드화사마륨 및 염화 제II주석이 포함된다. 가장 바람직한 제제는 3 내지 8N, 가장 바람직하게는 6N의 수성 염산에 용해된 염화 제II주석이다. 반응물을 0.5 내지 3시간 동안 교반하고, pH 12 내지 14의 알칼리로 급냉시킨다. 알칼리 시약에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 및 수산화칼슘이 포함된다. 가장 바람직한 알칼리 시약은 수산화칼륨이다. 당해 수용액을 비-양성자성 유기 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여 화학식 VIII의 아릴-하이드라진을 수득한 후, 이를 추가 정제없이 사용할 수 있다.
R1을 갖는 화학식 XII의 β-케토니트릴은 방법 F 또는 G에 의해 제조될 수 있다. 방법 F에서, 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬을 비-양성자성 불활성 무수 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, THF 및 디옥산에서, 35 내지 85℃에서 현탁시킨다. 가장 바람직한 금속 수소화물은 수소화나트륨이고, 가장 바람직한 용매는 75℃의 THF이다. 알킬 에스테르, 바람직하게는 화학식 IX의 메틸 에스테르, 및 아세토니트릴을 비-양성자성 불활성 무수 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, THF 또는 디옥산에 용해시키고, 상기 금속 수소화물 현탁액에 적가한다. 바람직한 용매는 THF이다. 당해 혼합물을 승온에서 3 내지 24시간 동안 유지시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 비-양성자성 용매 및 수성 산으로 희석시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 화학식 XII의 β-케토니트릴을 수득한 후, 이를 추가 정제없이 사용할 수 있다.
또 다른 방법으로서, 방법 G 후, 비-양성자성 불활성 무수 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, THF 및 디옥산 중의 강염기, 예를 들면 알킬 리륨 시약 및 금속 아미드 시약, 예컨대 n-부틸 리륨, 2급-부틸 리튬, 메틸 리륨 및 리튬 디이소프로필아미드의 용액을 0℃ 미만으로 냉각시킨다. 바람직한 염기는 n-부틸 리륨이고, 바람직한 용매는 THF이고, 바람직한 온도는 -77℃이다. 비-양성자성 불활성 무수 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, THF 및 디옥산, 가장 바람직하게는 THF 중의 화학식 X의 시아노아세트산의 용액을 적가하는 동안, 반응 온도를 0℃ 미만, 바람직하게는 -77℃에서 유지시킨다. 반응물을 10 내지 45분간 교반하는 동안, 0℃로 가온한다. 시아노아세트산의 2음이온 용액을 -25℃ 미만, 바람직하게는 -77℃에서 냉각시킨다. 비-양성자성 불활성 무수 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, THF 및 디옥산, 가장 바람직하게는 THF에 용해된 화학식 XI의 알킬 산 클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 10 내지 30분간 0℃로 가온하고, 수성산으로 급냉시킨다. 생성물을 유기 용매, 예를 들면, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 에테르 및 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 화학식 XII의 β-케토니트릴을 수득한 후, 이를 추가 정제없이 사용할 수 있다.
이어서 목적하는 화학식 XIII의 아미노피라졸을 방법 H 또는 I에 의해 제조할 수 있다. 방법 H에서, 화학식 VIII의 아릴 하이드라진 및 화학식 XII의 β-케토니트릴을 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 에탄올, 이소-프로판올 또는 t-부탄올에 혼합한다. 바람직한 용매는 에탄올이다. 산, 예를 들면, 염산, p-톨루엔 설폰산 또는 황산을 가한다. 바람직한 산은 농축된 염산이다. 당해 혼합물을 50 내지 100℃, 바람직하게는 80℃에서 10 내지 24시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 당해 혼합물을 비-양성자성 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 에테르, 클로로포름 및 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 수성 알칼리, 예를 들면, 중탄산나트륨 및 탄산칼륨으로 세척한다. 유기층을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 잔류물을 수득한 후, 이를 재결정화하거나, 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물이 풍부한 분획물을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 목적하는 화학식 XIII의 아미노피라졸을 수득한다.
또 다른 방법으로서, 방법 I를 사용하여, 화학식 VIII의 아릴 하이드라진 및 화학식 XII의 β-케토니트릴을 유기 용매, 예를 들면, 톨루엔, 에탄올, 이소-프로판올 또는 t-부탄올에 혼합한다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 당해 혼합물을 환류 온도에서 3 내지 24시간 동안 가열하면서, 물을 공비 제거하고, 상기한 바와 같이 후처리하여, 화학식 XIII의 아미노피라졸을 수득한다.
목적하는 아미노티오펜의 일반적 합성법이 반응식 III, 방법 J에 도시되어 있다.
Figure 112001017765315-pct00071
화학식 XIV의 1-아릴-5-알킬-부탄-1,4-디온 및 황산화 시약, 예를 들면 Lawesson 시약 또는 황화인(V), 바람직하게는 Lawesson 시약의 혼합물을 비-양성자성 무수 용매, 예를 들면, 톨루엔, THF 및 디옥산에 용해시킨다. 바람직한 용매는 톨루엔이다. 당해 혼합물을 승온, 바람직하게는 용매-환류 온도에서 1 내지 10시간 동안 가열한다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물이 풍부한 분획물을 수집하고, 휘발성 물질을 제거하여 화학식 XV의 치환된 티오펜을 수득한다.
화학식 XV의 치환된 티오펜 혼합물을 아세트산 무수물 또는 아세트산과 같은 용매에 용해시킨다. 바람직한 용매는 아세트산 무수물이다. 당해 혼합물을 0 내지 -30℃, 바람직하게는 -10℃로 냉각시킨다. 아세트산 무수물 또는 아세트산과 같은 용매, 바람직하게는 아세트산 무수물 중의 농축된 질산 용액을 가하는 동안, 0 내지 -30℃, 바람직하게는 -10℃로 냉각시킨다. 당해 혼합물을 10 내지 120분간 교반하고, 얼음위에 붓고, 비-양성자성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 수성 알칼리로 세척하고, MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 용출제로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 생성물이 풍부한 분획물을 수집하고 휘발성 물질을 제거하여 2-아릴-5-알킬-3-니트로티오펜을 수득한다. 2-아릴-5-알킬-3-니트로티오펜을 금속, 예를 들면, 철, 주석 및 아연을 사용하거나 또는 촉매적 수소화로 환원시킨다. 환원은 50 내지 110℃, 바람직하게는 100℃에서 5 내지 30분간 아세트산 중의 철을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석시키고, 알칼리, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨으로 중화시키고, 비-양성자성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여, 목적하는 화학식 XVI의 아미노티오펜을 수득한다.
목적하는 아미노헤테로사이클은 당업계에 공지된 방법 및 문헌에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래의 예는 예시적이며, 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건이 각각의 화합물의 필요에 따라 변형될 수 있다. 아래 반응식에서 사용된 중간체는 시중에서 구입할 수 있거나 시판 물질로 부터 당업자가 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 IV는 목적하는 아미노푸란에 대한 일반적인 반응과정을 개략적으로 도시한 것이다[참조: Stevenson et al., J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525]. 화학식 XVII의 에틸 아로일아세테이트를 비-양성자성 용매, 예를 들면, 에테르 또는 THF에 용해시키고, 강염기, 예를 들면, 나트륨, 나트륨 에톡사이드 또는 수소화나트륨으로 처리하고, 음이온을 저온, 예컨대 0℃에서 화학식 XVIII의 브로모메틸 알킬케톤과 반응시킨다. 출발 물질이 잔존하지 않을 때까지 반응물을 교반시킨 후, 이를 냉수에 붓고, 비-양성자성 용매로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시킨다. 화학식 XIX의 디케토-에스테르를 추가 정제없이 향후 사용하거나 증류 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 양성자성 용매, 예를 들면, 에탄올 중의 디케토-에스테르를 무기산, 예를 들면, 황산 또는 염산의 존재하에서 5 내지 10시간 동안 가열하고, 비-양성자성 용매로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시킨다. 화학식 XX의 푸란-에스테르를 추가 정제없이 향후 사용하거나 증류 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 양성자성 용매, 예를 들면, 에탄올 중의 푸란-에스테르를 하이드라진 수화물로 처리하고, 당해 혼합물을 2 내지 5일간 가열한다. 당해 하이드라지드를 상기한 바와 같이 분리하고, 포름산으로 처리한 후, 생성된 화학식 XXI의 푸란-아민을 증류 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00021
치환된 4-아미노옥사졸의 합성을, 문헌[참조: Lakhan et al., J. Het. Chem., 1988, 25, 1413]에 기술되고 반응식 V에 도시된 바와 같은 공정과 유사하게 달성할 수 있다. 아세트산 중의 화학식 XXII의 아로일 시아나이드, 화학식 XXIII의 알데하이드 및 무수 암모늄 아세테이트의 혼합물을 100 내지 110℃에서 3 내지 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시킨다. 비-양성자성 용매로 추출하여, 화학식 XXIV의 생성물을 수득한 후, 이를 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00022
화학식 XXVIII의 치환된 3-아미노피롤의 합성을 문헌[참조: Aiello et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1981, 1]에 기술된 바와 유사한 방법으로 달성할 수 있다. 이는 반응식 VI에 개략적으로 도시되어 있다. 아세트산 중의 화학식 XXV의 아릴디옥소알칸 및 화학식 XXVI의 아민의 혼합물을 100 내지 110℃에서 3 내지 6시간 동안 가열하고, 통상적 방법으로 후처리한다. 아세트산 중의 화학식 XXVII의 생성물을 농축된 황산 중의 질산화제, 예를 들면, 질산 및 질산칼륨으로 처리한다. 당해 혼합물을 냉수에 붓고, 비-양성자성 용매로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시킨다. 휘발성 물질을 제거하여, 니트로-피롤을 수득하고, 이를 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 니트로-피롤을 아세트산 중의 철에 의해, 또는 활성화 탄소상의 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 아민으로 환원시킨다. 화학식 XXVIII의 아미노피롤을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00023
유사한 방법으로, 아세트산 중의 화학식 XXIX의 아민 및 화학식 XXX의 3-아릴-2,5-디옥소알칸의 혼합물을 80 내지 110℃에서 2 내지 24시간 동안 가열한다. 반응물을 물로 희석시키고, 유기 용매를 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 생성된 피롤을 질산화제로 처리한 후, 상기한 바와 같이 화학식 XXXI의 생성물로 환원시킨다. 생성물을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 이러한 공정은 반응식 VII에 도시되어 있다.
Figure 112001017765315-pct00024
화학식 XXXV의 치환된 5-아미노티아졸을 문헌[참조: Gerwald et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 반응식 VIII에 도시된 바와 같이, 무수 용매, 예를 들면, 에탄올 및 메탄올 중의 화학식 XXXII의 아미노시아나이드, 화학식 XXXIII의 알데하이드 및 황의 혼합물에 염기, 예를 들면, 트리에틸아민을 적가한다. 당해 혼합물을 50℃에서 1 내지 3시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 과량의 황을 제거한다. 아세트산을 가하여, 당해 혼합물을 중화시키고, 당해 고체를 수집한다. 화학식 XXXIV의 이민을 물 및 유기 용매 중의 산, 예를 들면, 염산 및 톨루엔설폰산으로 처리한다. 출발 물질이 소비된 후, 반응물을 후처리하고, 화학식 XXXV의 생성물을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00025
화학식 XXXVII의 치환된 2-아미노티오펜의 합성 공정은 문헌[참조: Gewald et al., J. Prakt. Chem., 1973, 315, 539]에 기술된 공정과 유사하고, 반응식 IX에 도시되어 있다. 양성자성 용매, 예를 들면, 아세트산 중의 화학식 XXXVI의 이치환된 티오펜-3-카복실산의 혼합물을 0 내지 50℃에서 농축된 황산 중의 질산화제, 예를 들면, 질산 또는 질산칼륨으로 처리한다. 출발 물질이 소비된 후, 반응물을 얼음에 붓고, 생성물을 비-양성자성 용매로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 또는 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 니트로티오펜을 아세트산 중의 철에 의해, 또는 활성탄상의 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 아민으로 환원시킨다. 아미노-티오펜을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00026
화학식 XL의 1,5-이치환된-3-아미노피라졸을 문헌[참조: Ege et al., J. Het. Chem., 1982, 19, 1267]에 기술된 공정과 유사한 방법으로 반응식 X에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 칼륨을 무수 t-부탄올에 가하고, 당해 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 화학식 XXXVIII의 하이드라진을 가한 후, 화학식 XXXIX의 시아노디브로모알칸을 가한다. 당해 혼합물을 환류 온도에서 3 내지 10시간 동안 가열한다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 붓는다. 당해 생성물을 유기 용매로 추출한다. 합한 추출물을 MgSO4 또는 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 화학식 XL의 생성물을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00027
반응식 XI에 도시된 2-아미노-3,5-이치환된 티오펜의 합성을 문헌[참조: Knoll et al., J. Prakt. Chem., 1985, 327, 463]에 기술된 공정과 유사한 방법으로 수행한다. 양성자성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중의 화학식 XLI의 치환된 N-(3-아미노티오아크릴로일)-포름아미딘 및 화학식 XLII의 치환된 브로마이드의 혼합물을 바람직하게는 환류 온도에서 5 내지 30분간 가열한 후, 실온 미만으로 냉각시킨다. 생성물 티오펜-이민을 여과시키고 건조시킨다. 화학식 XLIII의 티오펜-이민을 수성산으로 처리하여 화학식 XLIV의 티오펜-아민으로 전환시킨다.
Figure 112004057538859-pct00074
화학식 XLVIII의 1,4-이치환된-2-아미노피롤의 합성을 문헌[참조: Brodrick et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910]에 기술된 공정과 유사한 방법으로, 반응식 XII에 도시된 바와 같이 달성할 수 있다. 물 중의 화학식 XLV의 포밀니트릴의 칼륨 염을 화학식 XLVI의 아민 및 아세트산으로 처리하고, 당해 혼합물을 50 내지 90℃에서 5 내지 30분간 가열한다. 화학식 XLVII의 아미노니트릴을 냉각시킴에 따라 여과하여 수집하고, 에탄올성 칼륨 에톡사이드와 같은 염기와 함께 2 내지 5시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성 물질을 제거한다. 잔류물을 물로 희석시키고, 유기 용매로 추출한다. 합한 추추출물을 MgSO4 및 Na2SO4와 같은 제제를 이용하여 건조시키고, 휘발성 물질을 제거한다. 화학식 XLVIII의 생성물을 추가 정제없이 향후 사용하거나 재결정화 또는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00029
화학식 XLIX의 니트로 화합물을, 예를 들면, 아세트산 중의 철을 사용하거나, 또는 촉매적 수소화로 환원시키는 방법에 의한 화학식 L의 1,2-이치환된-4-아미노이미다졸의 제조법은 문헌[참조: Al-Shaar et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 2779]에 기술되고, 반응식 XIII에 도시된 바와 같이 달성될 수 있다.
Figure 112001017765315-pct00030
화학식 LV의 2,4-이치환된-5-아미노옥사졸을 문헌[참조: Poupaert et al., Synthesis, 1972, 622]에 기술된 공정과 유사하게, 반응식 XIV에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 LI의 산 클로라이드를, 비-양성자성 용매, 예를 들면, THF, 벤젠, 톨루엔 또는 에테르 중의 화학식 LII의 2-아미노니트릴 및 염기(예: 트리에틸아민)의 차가운 혼합물에 가한다. 바람직한 온도는 0℃이다. 당해 혼합물을 12 내지 24시간 동안 교반하고, 물로 세척한다. 휘발성 물질을 제거하고, 화학식 LIII의 생성물을 무수 메틸렌 클로라이드 중의 에틸머캅탄 및 무수 염화수소로 5 내지 30분간 처리한다. 고체인 화학식 LIV의 5-이미노-1,3-옥사졸 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고, 무수 피리딘에 용해시키고, 당해 용액을 4시간 동안 0℃에서 황화수소로 포화시킨다. 당해 혼합물을 유기 용매로 희석시키고, 물로 세척한 후, 건조시킨다. 휘발성 물질을 제거하여, 화학식 LV의 5-아미노-1,3-옥사졸 생성물을 수득한 후, 이를 추가 정제없이 향후 사용하거나 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다.
Figure 112001017765315-pct00031
1,4-이치환된-5-아미노피라졸의 합성은 반응식 XV에 도시된 바와 같고, 문헌[참조: Lancini et al., J. Het. Chem., 1996, 3, 152]에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 물 및 아세트산 중의 화학식 LVI의 치환된 아미노케톤 및 시아나미드의 혼합물에 수성 수산화나트륨을 pH가 4.5에 도달할 때까지 가한다. 당해 혼합물을 50 내지 90℃에서 1 내지 5시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 수산화암모늄으로 염기성화시킨다. 화학식 LVII의 생성물을 여과하여 수집하고 건조시킨다.
Figure 112001017765315-pct00032
상기한 바와 같이, 중간체로서 유용한 그밖의 다수의 아미노헤테로사이클의 합성은 문헌에 기술되었거나 당업자에게 공지된 바와 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다. 몇가지 추가적 예가 반응식 XVI에 도시되어 있다. 화학식 LVIII의 2,5-이치환된-3-아미노트리아졸은 문헌[참조: Plenkiewicz et al., Bull. Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675]에 기술되어 있다. 화학식 LIX의 1,3-이치환된-4-아미노피라졸은 문헌[참조: Guarneri et al., Gazz. Chem. Ital. 1968, 98, 569]에 기술되어 있다. 문헌[참조: Damany et al., Tetrahedron, 1976, 32, 2421]에는 화학식 LX의 2-아미노-3-치환된 벤조티오펜이 기술되어 있다. 화학식 LXI의 3-아미노인돌은 문헌[참조: Foresti et al., Gazz. Chem. Ital., 1975, 125, 151]에 기술되어 있다. 문헌[참조: Bristow et al., J. Chem. Soc., 1954, 616]에는 화학식 LXII의 이미다조[1,2-a]피리딘-2일 아민이 기술되어 있다.
Figure 112001017765315-pct00033
치료적 사용 방법
본 발명의 화합물은 세포가 염증성 사이토킨을 생성하는 것을 효과적으로 차단한다. 사이토킨 생성의 억제는 과다한 사이토킨 생성과 관련된 각종 장애, 예를 들면, 염증을 수반하는 질환 및 병리상태를 예방하거나 치료하기 위한 효과적인 수단이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기와 같은 상태를 치료하는데 유용하다. 이들에는 골관절염, 다발성 경화증, 갈랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 이식편대숙주 질환, 전신성 홍반성 루프스 및 인슐인-의존성 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는 만성 염증성 질환이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 각종 감염원에 대한 반응으로서 예비염증성 사이토킨의 증가된 수준의 활성과 연관된 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있으며, 위에서 언급된 것과 무관한 다수의 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염, 독성 쇽 증후군, 당뇨병 및 염증성 장질환을 배경기술에 기재하였다.
또한, 사이토킨 생성의 억제제인 본 발명의 화합물은 유도성 사이클로옥시게나제(COX-2) 발현을 차단할 것으로 예측된다. COX-2 발현은 사이토킨에 의해 증가된다는 것이 밝혀졌으며, 이는 염증의 원인인 사이클로옥시게나제의 이소형일 것으로 여겨진다[참조: M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 1992, 89, 4888]. 따라서, 신규한 본 화합물은, 숙지된 NSAID와 같은 COX 억제제로 현재 치료되는 장애들에 대해 효능을 나타낼 것으로 기대된다. 이들 장애에는 급성 및 만성 통증 뿐만 아니라 염증의 증상 및 심혈관 질환이 포함된다.
배경기술에서 기재한 바와 같이, IL-8은 염증 또는 상처 부위로 호중구를 유입시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 혈전용해요법과 함께, 뇌졸중 및 심근경색과 같이 호중구에 의해 주로 매개되는 질환, 열손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 외상에 부수적인 다발성 기관 손상, 급성 사구체신염, 급성 염증성 성분을 수반한 피부병, 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 장애, 혈액투석, 류코페리시스, 과립구 수혈과 관련이 있는 증상 및 괴사성 소결장염의 치료에서 유용할 수 있다.
치료적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 통상의 투여형으로 투여될 수 있다. 투여 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 활막내, 주입, 설하, 경피, 경구, 국소 또는 흡입이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 투여 방법은 경구 및 정맥내 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 당해 억제제의 안정성을 증강시키고 당해 억제제를 특정 양태로 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하고 용해도 또는 분산도를 증가시키고 억제 활성을 증가시키고 애주번트 치료법을 제공하는 등의 역할을 하는 애주번트와 함께 다른 활성 성분을 포함시켜 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 혼합 치료법이 종래의 치료제의 투여량 보다 적은 양을 이용하므로, 이들 약제를 단독치료로 사용하는 경우에 발생하는 독성 및 부작용을 피할 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래의 치료제 또는 다른 애주번트와 물리적으로 배합되어 단일 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 유리하게는, 이 경우에 당해 화합물은 단일 투여형으로 함께 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 화합물의 이러한 배합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약 5% 이상, 보다 바람직하게는 약 20% 이상의 화학식 I의 화합물(w/w) 또는 이의 배합물을 함유한다. 화학식 I의 화합물의 최적 %(w/w)는 다양하고, 당업자의 이해범위내에 있다. 달리, 당해 화합물은 독립적으로 (연속적으로 또는 동시에) 투여될 수 있다. 독립적인 투여는 투여 방법에 있어 보다 다양한 변동성을 부여한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여형은 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 애주번트를 포함한다. 이들 담체 및 애주번트에는, 예를 들면, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로즈계 물질이 포함된다. 바람직한 투여형에는 정제, 캡슐제, 캐플릿제, 액제, 용액제, 현탁제, 유제, 로젠지제, 시럽제, 재구성가능한 산제, 과립제, 좌제 및 경피 패치가 포함된다. 이러한 투여형의 제조 방법은 공지되어 있다[참조: H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)]. 투여 수준 및 요구량은 당업계에 숙지되어 있으며, 특정 환자에게 적합한 이용가능한 방법 및 기술로 부터 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일부 태양에서, 투여 수준은 체중 70kg의 환자의 경우 투여당 약 10 내지 1000mg이다. 비록 1일당 1회 투여도 충분하지만, 1일당 5회 이하의 투여도 가능하다. 경구 투여의 경우, 1일당 최대 2000mg이 요구될 수 있다. 당업자가 숙지하는 바와 같이, 특정 요인에 따라 보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수 있다. 예를 들면, 구체적인 투여 및 치료 방법은 환자의 전반적인 건강 상태, 환자 질환의 중증도 및 진행상태 또는 이에 대한 환자의 성향, 및 담당의사의 판단과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
합성 실시예
실시예 1
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]우레아
Figure 112001017765315-pct00034
에탄올 150ml 및 농축된 HCl 7ml 중의 4-메틸페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(10.0g) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(8.67g)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 알칼리를 이용하여 pH 12로 염기성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 잔류물을 수득한 후, 이를 고온의 석유 에테르(100ml)로 연마하여 화합물(LXVII) 12.5g을 수득하였다.
무수 THF 750ml 중의 4-아미노-1-나프톨 하이드로클로라이드(LXIII)(172.1g)의 혼합물에 -78℃에서 60분에 걸쳐 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.60M 용액 490ml)을 가하였다. 첨가 완료 후, 당해 혼합물을 실온으로 가온한 다음, -78℃로 냉각시키고, THF 200ml 중의 디-3급-부틸 디카보네이트((BOC)2O, 192g)를 20분에 걸쳐 가하였다. 당해 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 대부분의 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 희석시키고 물(2 X 200ml) 및 염수(200ml)로 세척하고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 화합물(LXIV)(226.1g)을 수득하였다.
아세토니트릴 10ml 중의 화합물(LXIV)(0.397g), 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드(0.237g) 및 탄산칼륨(0.996g, 분말)의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물(LXV) 0.277g을 수득하였다. 디옥산 5ml 중의 화합물(LXV)(0.26g) 및 HCl(디옥산 중의 4M HCl 0.6ml)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 화합물(LXVI)을 수득하였다.
방법 B(반응식 I)에서 개략화된 바와 같이, 메틸렌 클로라이드 10ml 및 포화 중탄산나트륨 10ml 중의 화합물(LXVII)(0.076g) 및 포스겐(톨루엔 중의 1.93M 용액 0.68ml)의 혼합물을 15분간 0 내지 5℃에서 급속히 교반하고, 유기층을 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 잔류물을 수득하고, 이를 무수 THF 5ml 중의 상기로 부터의 디하이드로클로라이드 염(0.104g) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민(0.32ml)의 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 당해 고체를 물 및 에탄올로 재결정화하여 화합물(1)을 수득하였다(융점 132 내지 133℃).
실시예 2
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]우레아
Figure 112001017765315-pct00035
무수 THF 100ml 중의 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란(LXVIII)(2.50ml; 17.8mmol)을 -78℃에서 불활성 대기하에 주사기를 통해 가해진 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 7.1ml)으로 처리하였다. 당해 반응물을 -20℃로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드(4.8ml, 17.8mmol)를 가하였다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 NaHCO3 용액(약 75ml)으로 급냉시키고, 에틸 에테르(3x50ml)로 추출하였다. 합한 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 후, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 황색 오일 상태의 화합물(LXIX)(4.7g; 11.0mmol 또는 62% 수율)을 수득하였다.
화합물(LXVII)(실시예 1)(1.00g; 3.37mmol), 포스겐(톨루엔 중의 2M 용액 5.6ml) 및 4-브로모나프틸아민의 혼합물을 방법 B(반응식 I 및 실시예 1)에 따라 반응시켰다. 생성물을 고온의 헵탄으로 연마하여 정제하여, 화합물(LXX)(1.75g, 3.67mmol, 97% 수율)을 수득하였다(융점 193 내지 194℃).
톨루엔 50ml 중의 화합물(LXX)(970mg, 2.03mmol), 화합물(LXIX)(1.31g, 3.05mmol) 및 BHT(50mg)의 혼합물을 불활성 대기하의 환류하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(350mg, 0.305mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 서서히 흑색으로 색이 변한다. 40분 후, 가열을 중단하고, 반응 혼합물이 주위 온도로 냉각되면, KF의 5M 수용액(약 75ml)을 가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 격렬히 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 여과하고, 모든 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트 용출제를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 수행한 후, 고온 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 재결정화하여 화합물(2)(780mg, 1.45mmol, 72% 수율, 융점 159 내지 160℃)을 수득하였다.
실시예 3
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]우레아(3)
Figure 112001017765315-pct00036
무수 THF 10ml 중의 화합물(LXIV)(실시예 1)(0.51g), 4-피리디닐-1-프로판올(0.76ml) 및 트리페닐포스핀(1.5g)의 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트(DEADC, 0.90ml)를 적가하였다. 밤새 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 에틸 아세테이트 중의 25% 헥산을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 에테르(LXXI)를 수득하였다. 무수 디옥산 10ml 중의 화합물(LXXI)(0.74g) 및 HCl(5ml, 디옥산 중의 4.0M)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공 여과로 침전물을 수집하여 화합물(LXXII)을 수득하였다. 화합물(LXXVII)(실시예 1)(0.23g), 포화 NaHCO3(15ml), 디클로로메탄(15ml), 포스겐(2.1ml, 톨루엔 중의 1.93M) 및 화합물(LXXII)(0.32g)을 방법 B(반응식 I 및 실시예 1)에 따라 반응시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 25% 헥산을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 재결정화하여 우레아 화합물(3)(융점 205 내지 207℃)을 수득하였다.
실시예 4
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(4)
Figure 112001017765315-pct00037
무수 에테르 5ml 중의 모르폴린(0.55ml)의 용액에 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드를 가하였다. 진공 여과로 침전물을 수집하여 아미드 화합물(LXXIII)을 수득하였다. 아세토니트릴 10ml 중의 화합물(LXIV)(실시예 1)(0.44g), 화합물(LXXIII)(0.30g), 및 탄산칼륨 분말(0.70g)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 에테르 화합물(LXXIV)을 수득하였다. 무수 디옥산 4ml 중의 화합물(LXXIV)(0.26g) 및 HCl(0.7ml, 디옥산 중의 4.0M)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공 여과로 침전물을 수집하여, 화합물(LXXV)을 수득하였다. 화합물(LXVII)(실시예 1)(0.13g) 및 화합물(LXXV)을 방법 B(반응식 I 및 실시예 1)에 따라 반응시켰다. 고온의 메탄올/물에서 잔류물을 연마한 후, 진공 여과로 당해 고체를 수집하여, 우레아 화합물(4)(융점 240 내지 241℃)을 수득하였다.
실시예 5
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(5)
Figure 112001017765315-pct00038
아세토니트릴 100ml 중의 화합물(LXIV)(실시예 1)(5.0g), 탄산칼륨 분말(13.3g) 및 1-브로모-2-클로로에탄(5.5g)의 현탁액을 80℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜, 에테르 화합물(LXXVI)을 수득하였다. 무수 디옥산 10ml 중의 화합물(LXVI)(2.0g) 및 HCl(15ml, 디옥산 중의 4.0M)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 에테르를 가하고, 진공 여과로 침전물을 수집하여, 화합물(LXXVII)을 수득하였다. 방법 C(반응식 I)에 개략화된 바와 같이, 무수 DMSO 10ml 중의 화합물(LXXVII)(1.6g); THF 중의 화합물(LXVII), 페닐 클로로포르메이트(1.05당량) 및 피리딘(3당량)으로 부터 제조된 페닐 카바메이트(LXXVIII)(2.3g), 및 디이소프로필에틸아민(3.1g)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물, 50% NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시킨 후, 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 연마하여 화합물(LXXIX)을 수득하였다. 아세톤 10ml 중의 화합물(LXXIX)(1.6g) 및 요오드화나트륨(5.0g)의 화합물을 환류하에 4일 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기물을 물로 세척하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 화합물(LXXX)을 수득하였다.
디클로로메탄 25ml 중의 티오모르폴린(0.50g)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트를 가하였다. 당해 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 부터 재결정화하여 화합물(LXXXI)을 수득하였다. 에탄올 8ml 중의 화합물(LXXXI)(0.40g)의 용액에 0℃에서 과요오드화나트륨를 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 5일간 교반하였다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 헥산으로 잔류물을 연마하여 설폭사이드 화합물(LXXXIII)을 수득하였다. 디클로로메탄 5ml 중의 화합물(LXXXIII)(0.15g)의 용액에 트리플루오로아세트산(TFA, 0.52ml)을 가하였다. 당해 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4.0M)을 가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 설폭사이드 화합물(LXXXIII)을 수득하였다. DMF 2.5ml 중의 화합물(LXXXIII)(0.05g), 화합물(LXXX)(0.19g) 및 DIPEA(0.06ml)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 9% 메탄올을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜, 우레아 화합물(5)(융점 205 내지 207℃)을 수득하였다.
실시예 6
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에테닐)나프탈렌-1-일]우레아(6)
Figure 112001017765315-pct00039
톨루엔 100ml 중의 4-브로모아미노나프탈렌(5.0g) 및 디-3급-부틸디카보네이트(5.9g)의 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 고온의 석유 에테르로 부터 재결정화하여 화합물(LXXXIV)을 수득하였다. 4-비닐피리딘(0.86ml)을 트리에틸아민 5ml 중의 화합물(LXXXIV)(2.0g)의 현탁액에 가한 후, 팔라듐(II) 아세테이트(0.014g) 및 트리-오르토-톨릴포스핀(0.038g)을 가하였다. 당해 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜, 나프탈렌 화합물(LXXXV)을 수득하였다. TFA 10ml 중의 화합물(LXXXV)(0.34g)의 용액을 1시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여, 화합물(LXXXVI)을 수득하였다. 화합물(LXXXVI) 및 화합물(LXVII)(실시예 1)을 방법 B에 따라 반응시켜, 화합물(6)(융점 203℃(분해))을 수득하였다.
실시예 7
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메톡시메틸)모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(7)
Figure 112001017765315-pct00040
화합물(LXXXVII)[문헌(참조: Y. Jinbo et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2791)에 기술된 방법에 의해 제조됨](0.044g), 화합물(LXXX)(실시예 5 참조)(0.15g) 및 DIPEA(0.068g)의 혼합물을 밤새 교반하고, 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 1 내지 4% 메탄올의 구배를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(7)(융점 85 내지 90℃)을 수득하였다.
실시예 8
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(8)
Figure 112001017765315-pct00072
화합물(LXIV)(실시예 1)(0.464g), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(0.3435g) 및 탄산칼륨 분말(0.93g)의 혼합물을 아세토니트릴(15ml) 중에서 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 12% 헥산을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜, 화합물(LXXXVIII)을 수득하였다. 디옥산 5ml 중의 화합물(LXXXVIII)(0.511g) 및 HCl(4M 디옥산 용액 1ml)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 생성물(LXXXIX)을 수득한 후, 이를 방법 B에 따라 화합물(LXVII)(실시예 1)과 반응시켜 화합물(8)(융점 142 내지 143℃)을 수득하였다.
실시예 9
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(9)
Figure 112001017765315-pct00042
디에틸 말로네이트(42ml) 및 나트륨(4.71g)의 슬러리를 서서히 90℃로 가온하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하고 120℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 톨루엔(200ml) 및 2-클로로-5-니트로피리딘(25.0g)을 가하고, 당해 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 주위 온도에서 17시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후, 6N HCl(200ml)를 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 당해 용액을 고체 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(6x100ml)로 추출하고, 고체 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 이 물질을 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 2-메틸-5-니트로피리딘을 수득하였다. 1,4-디옥산(150ml) 중의 2-메틸-5-니트로피리딘(13.0g) 및 활성탄상의 10% Pd(0.1g)의 혼합물을 50psi에서 24시간 동안 수소화시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 2-메틸-5-아미노피리딘을 수득하였다. 이 화합물(9.90g)의 용액을 6N HCl(100ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 상기 과정을 통해 격렬히 교반하였다. 물(50ml) 중의 아질산나트륨(6.32g)을 가하였다. 30분 후, 6N HCl(100ml) 중의 염화 제II주석 이수화물(52.0g)을 가하고, 반응 슬러리를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. pH를 40% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 pH 14로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 하이드라진(XC)을 수득하였다. 에탄올(200ml) 및 6N HCl(6ml) 중의 화합물(XC)(8.0g) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(10.0g)의 용액을 17시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체 탄산수소나트륨를 가하여 당해 용액을 중화시켰다. 당해 슬러리를 여과시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축하여 화합물(XCI)을 수득한 후, 이를 방법 B에 따라 화합물(LXXXIX)(실시예 8)과 반응시켜 화합물(9)(융점 121 내지 123℃)을 수득하였다.
실시예 10
1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(10)
Figure 112001017765315-pct00043
THF(25ml) 중의 화합물(LXIV)(실시예 1)(0.962g), 2-(피리딘-4-일)에탄올(1.4g) 및 트리페닐포스핀(2.90g)의 용액에 DEADC(1.8ml)를 적가하였다. 당해 혼합물을 밤새 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(XCII)을 수득하였다. 디옥산(15ml) 중의 화합물(XCII)(1.4g)의 용액에 HCl(4M 디옥산 용액 10ml)을 가하였다. 당해 용액을 밤새 교반하고, 생성물(XCIII)을 여과하고 건조시켰다. 이를 방법 B에 따라 화합물(XCI)(실시예 9)과 반응시켜 화합물(10)(융점 189 내지 190℃)을 수득하였다.
실시예 11
1-[5-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(11)
Figure 112001017765315-pct00044
메틸렌 클로라이드 5ml 중의 사이클로헥산-1-메틸-1-카복실산(1.31g)의 용액에 옥살릴 클로라이드 용액(2.0M 메틸렌 클로라이드 용액 5.5ml) 및 1방울의 무수 DMF를 가하였다. 당해 혼합물을 불활성 대기하에 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 중의 시아노아세트산(1.57g)을 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 무수 THF(70ml) 중의 당해 잔류물 및 2,2-바이피리딘(약 10mg)을 -70℃로 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중의 2.5M)으로 서서히 처리하는 동안, 반응 혼합물이 0℃에 이르도록 하였다. 적색이 0℃에서 지속되는 경우(즉, n-BuLi 용액 15.0ml를 가한 후), 당해 용액을 다시 -70℃로 냉각시키고, 상기로 부터의 산 클로라이드 용액(9.21mmol)을 한꺼번에 주사기를 통해 가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반한 후, 1N 수성 HCl(200ml)에 붓고, 클로로포름(3x100ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를, 헥산 및 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(XCIV)을 수득하였다. 톨로엔(5ml) 중의 화합물(XCIV)(0.80g) 및 페닐하이드라진(0.48ml)의 용액을 밤새 물을 공비 제거하면서 가열하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(XCV)을 수득한 후, 이를 방법 B에 따라 화합물(LXXXIX)(실시예 8)과 반응시켜 화합물(11)(융점 147 내지 149℃)을 수득하였다.
실시예 12
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일)메틸아미노)나프탈렌-1-일]우레아(12)
Figure 112001017765315-pct00045
이소니코틴산(1.13g) 및 DCC(2.5g)를 불활성 대기하에 실온에서 메틸렌 클로라이드(80ml) 중에서 함께 혼합하였다. 30분 후, 4-니트로-1-나프틸아민(1.70g) 및 촉매량의 DMAP(약 50mg)를 상기 현탁액에 가하였다. 2일 후, 당해 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(XCVI)을 수득하였다. 아세트산(6ml) 중의 화합물(XCVI)(0.299g)의 혼합물을 실온에서 농축된 HCl 6ml 중의 염화주석(1.55g)의 용액으로 처리하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 당해 혼합물을 서서히 15% NaOH 수용액 200ml에 붓고, 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 건조시킨(MgSO4) 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올을 용출제로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(XCVII)을 수득한 후, 이를 방법 B에 따라 화합물(LXVII)(실시예 1)과 반응시켜 화합물(XCVIII)을 수득하였다. 무수 THF(7ml) 중의 화합물(XCVIII)(0.101g)의 현탁액에 실온에서 불활성 대기하에 Red-Al(톨루엔 중의 65% w/w 용액; 0.27ml)를 적가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 후(암적색), 냉각시키고, 더 이상 H2의 발생이 검출되지 않을 때까지 메탄올을 적가하였다. 진공하에 대부분의 용매를 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를 헥산, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트에 이어, 최종적으로 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 고체 화합물(12)(융점 174 내지 177℃)를 수득하였다.
실시예 13
1-[5-3급-부틸-2-(3-(2-모르폴린-4-일-에틸)페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]우레아(13)
Figure 112001017765315-pct00046
DMF 80ml 중의 3-니트로페닐아세트산(5.02g), 모르폴린(4.83ml) 및 EDC(10.62g)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 화합물(XCIX)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(100ml) 중의 화합물(XCIX)(6.7g) 및 탄소상 10% Pd(0.1g)의 혼합물을 45psi에서 15시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 아민(5.7g)을 수득하고, 이를 6N HCl(40ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 격렬히 교반하였다. 물(5ml) 중의 아질산나트륨(2.11g)을 적가하였다. 30분 후, 6N HCl(100ml) 중의 염화 제II주석 이수화물(52.0g)을 부가 깔대기를 통해 가하고, 당해 반응 슬러리를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 40% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 14로 조정하고, 당해 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 화합물(C)을 수득하였다. 6N HCl(2ml)을 함유하는 에탄올(80ml) 중의 화합물(C)(2g) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.1g)의 용액을 17시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 40% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 14로 조정하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 화합물(CI)을 수득하였다. 무수 THF(10ml) 중의 화합물(CI)(150mg)의 용액에 0℃에서 에테르(1M 용액의 2.13ml) 중의 LAH의 용액을 적가하였다. 당해 혼합물을 서서히 60℃로 가온하고, 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨 다음, 16시간 동안 교반하였다. 중성의 pH가 달성될 때까지, 당해 반응물을 10% NaOH 수용액을 가하여 급냉시켰다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(CII)을 수득한 후, 이를 방법 B에 따라 화합물(LXXXIX)(실시예 8)과 반응시켜 오일 상태의 화합물(13)을 수득하였다.
실시예 14
1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)나프탈렌-1-일]우레아(14)
Figure 112001017765315-pct00047
톨루엔 18ml 중의 화합물(LXX)(실시예 2)(3.0g), 화합물(CIII)[문헌(참조: J.W. Labadie et al., 1983, J. Org. Chem, 48, 4634)에 기재된 방법에 의해 제조됨](3.0g) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0.15g)의 혼합물을 100℃로 30분간 가열하였다. 촉매 0.050g을 추가로 가하였다. 당해 혼합물을 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석시키고, 5% NH4OH, 물 및 염수로 세척시킨 다음, 건조(MgSO4)시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(CIV)을 수득하였다. 에탄올 50ml 및 THF 10ml 중의 화합물(CIV)(2.2g) 및 하이드라진(4.9g)에 0℃에서 물 15ml 중의 과요오드산나트륨(8.1g)의 용액을 적가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반한 후, 40℃로 2시간 동안 가열하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 다음, 1N 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 포화 올레핀을 수득하였다. 이러한 알칸(2.1g), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(14.4ml, THF 중의 1M) 및 아세트산(1.1g)의 혼합물을 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 33% 헥산을 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 알코올을 수득하였다. 아세토니트릴 중의 이러한 알코올(0.60g)의 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀(0.52g)에 이어 사브롬화탄소(0.65g)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2일간 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(CV)을 수득하였다. DMF(3ml) 중의 화합물(CV)(0.23g), 모르폴린(0.039g), KI(0.073g) 및 DIPEA(0.1ml)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 에테르 및 물로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 잔류물을 수득한 후, 이를, 에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 풍부한 분획물을 진공하에 농축시켜 화합물(14)을 수득한 후, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트로 부터 재결정화시켰다(융점 147 내지 149℃).
표 1은 본 발명의 또 다른 화합물을 예시하며, 이는 상기한 바와 유사한 방법에 의해 제조되었다.
Figure 112004057538859-pct00073
실시예 번호 R1 R3 Q-L- 융점(℃)
15 3급-부틸 2-Cl-피리딘-5-일 2-(모르폴린-4-일)에톡시 123 내지 125
16 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(이미다졸-1-일)에톡시 201 내지 202
17 3급-부틸 2-메톡시-피리딘-5-일 2-(모르폴린-4-일)에톡시 108 내지 110
18 3급-부틸 피리딘-3-일 2-(모르폴린-4-일)에톡시 191 내지 192
19 3급-부틸 4-Cl-페닐 2-(모르폴린-4-일)에톡시 116 내지 118
20 3급-부틸 4-메틸-페닐 피리딘-3-일메틸아미노 137 내지 140
21 3급-부틸 4-메틸-페닐 모르폴린-4-일-메틸 174
22 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(피리딘-4-일)에톡시 187 내지 190
23 3급-부틸 4-메틸-페닐 3-(피리딘-3-일)-n-프로폭시 162 내지 163
24 3급-부틸 4-메틸-페닐 모르폴린-4-카보닐옥시에톡시 176 내지 177
25 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(모르폴린-4-일)에톡시 (Ar2= 3-메틸나프트-1-일) 176 내지 177
26 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(피리딘-4-일)에틸 117 내지 120
27 3급-부틸 메틸 2-(모르폴린-4-일)에톡시 201 내지 202
28 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(티오모르폴린-4-일)에톡시 122 내지 124
29 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(피레라진-1-일)에톡시 190
30 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(모르폴린-4-일)-n-프로폭시 110 내지 111
31 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(4-테트라하이드로피란-4-일)에톡시 174 내지 175
32 3급-부틸 4-메틸-페닐 3-(모르폴린-4-일)프로핀-1-일 120 내지 121
33 3급-부틸 4-메틸-페닐 3-(피페리딘-1-일)프로핀-1-일 109 내지 112
34 3급-부틸 4-메틸-페닐 4-[4-(테트라하이드로피란-2-일옥시)부트-1-이닐] 180 내지 181
35 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시 183 내지 184
36 3급-부틸 4-메틸-페닐 (피리딘-4-카보닐)아미노 >250
37 i-Pr 페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 177 내지 178
38 CF3CH2 4-메틸-페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 176 내지 178
39 3-테트라하이드로피라닐 페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 155 내지 156
실시예 번호 R1 R3 Q-L- 융점(℃)
40 사이클로헥실 페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 191 내지 192
41 3급-부틸 n-부틸 2-(모르폴린-4-일)에틸 81 내지 83
42 3급-부틸 벤질 2-(모르폴린-4-일)에틸 180 내지 181
43 3급-부틸 4-메틸-3-모르폴린-4-일-메닐페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 오일
44 3급-부틸 4-메틸-3-C(O)NH2-페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 오일
45 3급-부틸 4-메틸-3-(디메틸)NCH2-페닐 2-(모르폴린-4-일)에틸 오일
46 3급-부틸 4-메틸-페닐 피리딘-4-일-옥시
47 1-메틸-사이클로프로프-1-일 4-메틸-페닐 2-(모르폴린-4-일)에톡시 146 내지 148
48 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(모르폴린-4-일)에톡시 Ar2= 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 99 내지 100
49 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(트랜스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)에톡시 137 내지 139
50 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)에톡시 153 내지 154
51 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)에톡시 85 내지 90
52 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)에톡시 205 내지 207
53 3급-부틸 4-메틸-페닐 2-(1-옥소-티아졸리딘-3-일)에톡시 193 내지 195
54 3급-부틸 4-메틸-페닐 5-메틸아미노-5-옥소-부틸옥시 117 내지 119
55 3급-부틸 4-메틸-페닐 5-아미노-5-옥소-부틸옥시 발포체
56 3급-부틸 4-메틸-페닐 5-(모르폴린-4-일)-5-옥소-부틸옥시 발포체
57 3급-부틸 2-메틸-피리딘-5-일 피리딘-4-일-티오
생물학적 특성의 평가
THP 세포내에서의 TNF 생성의 억제
사이토킨 생성의 억제는 지질다당류-자극된 THP 세포내에서 TNFα의 억제를 측정함으로써 관측될 수 있다. 모든 세포 및 시약을, 추가의 L-글루타민(총: 4mM), 페니실린 및 스트렙토마이신(각각 50단위/ml), 및 태아 소 혈청(FBS, 3%)(GIBCO, 모든 농도는 최종적임)이 보충된, 페놀 레드 및 L-글루타민을 함유하는 RPMI 1640으로 희석시켰다. 분석은 멸균 상태하에서 수행하였다; 단지 시험 화합물 제제는 멸균상태가 아니다. 초기 원용액을 DMSO 중에서 제조한 후, 목적하는 최종 분석 농도 보다도 2배 높게 RPMI 1640으로 희석시켰다. 융합성 THP.1 세포(2x106세포/ml, 최종 농도; American Type Culture Company, Rockville, MD)를, 125㎕ 시험 화합물(2배 농축됨) 또는 DMSO 비히클(대조군, 블랭크)를 함유하는 96웰의 폴리프로필렌 환저 배양 플레이트(Costar 3790; 멸균)에 가하였다. DMSO 농축물은 0.2% 최종 농도를 초과하지 않는다. 세포 혼합물을 30분간 37℃에서, 5% CO2하에 예비항온처리한 후, 지질다당류(LPS; 1㎍/ml 최종; Siga L-2630, 이. 콜라이 혈청형 0111.B4로 부터 유래; 내독소 스크리닝된 증류된 H2O에서 -80℃에서 1mg/ml 원액으로서 저장됨)로 자극하였다. 블랭크(자극되지 않음)에는 H2O 비히클이 투여되고; 최종 항온처리 용적은 250㎕이다. 상기한 바와 같이 밤새 항온처리(18 내지 24시간)을 수행하였다. 플레이트를 5분간 실온에서 1600rpm(400xg)으로 원심분리하여 분석을 종결하였다; 상층액을 청명한 96웰 플레이드로 옮기고, 시판되는 ELISA 키트(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)로 사람 TNFα에 대해 분석하기 까지 -80℃에서 보관하였다. 데이타를, SAS 소프트웨어 시스템(SAS institute, Inc., Cary, NC)을 이용하여, 비-선형 회귀(Hill 방정식)로 분석하여 투여 반응 곡선을 작제하였다. 계산된 IC50 값은, 최대 TNFα 생성을 50% 감소시키는 시험 화합물의 농도이다.
상기 합성 실시예 및 표 1로 부터의 대표적인 화합물을 평가한 결과, 모두 상기 분석하에서 IC50 값이 10μM 미만이었다.
다른 사이토킨의 억제
유사한 방법으로 말초혈 단구성 세포, 적당한 자극 및 시판중인 ELISA 키트를 특정 사이토킨에 대해 사용하여, 합성 실시예 및 표 1로 부터의 대표예가 IL-1β, GM-CSF, IL-6 및 IL-8을 억제함을 입증하였다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 또는 염.
    화학식 I
    Figure 112006042340014-pct00049
    위의 화학식 I에서,
    Ar1은 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 푸란 및 티오펜으로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹이며, 하나 이상의 R1, R2 및 R3에 의해 치환될 수 있고;
    Ar2는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐이며, 이들은 각각 치환되지 않거나 1 내지 3개의 R2 그룹에 의해 치환되며;
    L은 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 측쇄 또는 직쇄 C1-10 탄소 쇄이며, 당해 연결 그룹은 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환되고;
    Q는 a) 치환되지 않거나 할로겐, C1-6 알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노, C1-6알킬-S(O)m, 및 페닐아미노(여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어진 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 푸란, 티오펜, 피란, 나프티리딘, 옥사조[4,5-b]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘,
    b) 치환되지 않거나 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시, 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노-C1-3알킬, 페닐아미노-C1-3알킬 및 C1-3알콕시-C1-3알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔라논, 1,3-디옥산온, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 설폭사이드, 티오모르폴린 설폰, 피페리딘, 피페리디논, 테트라하이드로피리미돈, 사이클로헥산온, 사이클로헥산올, 펜타메틸렌 설파이드, 펜타메틸렌 설폭사이드, 펜타메틸렌 설폰, 테트라메틸렌 설파이드, 테트라메틸렌 설폭사이드 및 테트라메틸렌 설폰, 및
    c) C1-6알콕시, 아미노 질소가 C1-3알킬 및 C1-5알콕시알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 그룹에 공유적으로 결합된 2급 또는 3급 아민, 또는 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, C1-6알킬-S(O)r 및 페닐-S(O)t[여기서, 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-6알콕시, 하이드록시 또는 모노- 또는 디-(C1-3알킬)아미노로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R1은 (a) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클은 할로겐, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알케닐, 하이드록시, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3알킬옥시, NH2C(O) 및 디(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 0 내지 5개의 그룹으로 치환된다]으로 치환된 C3-10 측쇄 또는 직쇄 알킬,
    (b) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3알킬 그룹으로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 C3-7사이클로알킬, 또는 1 내지 3개의 환 메틸렌 그룹이 O, S, CHOH, >C=O, >C=S 및 NH로 부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 치환되는 상기 사이클로알킬 그룹의 동족체,
    (c) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-5 측쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 각각의 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, 일부 또는 전부가 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐, 하이드록시, 시아노, 일부 또는 전부가 할로겐화되거나 할로겐화되지 않은 C1-3알킬옥시, NH2C(O), 및 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 0 내지 5개의 그룹으로 치환된다]으로 치환된 C3-10 측쇄 알케닐,
    (d) 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 바이사이클로헥세닐 및 바이사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택된, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C5-7 사이클로알케닐,
    (e) 시아노, 및
    (f) 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 프로폭시카보닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택되고;
    R2는, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 아세틸, 아로일, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알콕시, 할로겐, 메톡시카보닐 및 페닐설포닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    R3은, (a) 페닐, 나프틸, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈피라졸릴, 벤조티오푸라닐, 신놀리닐, 프테린디닐, 프탈라지닐, 나프티피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐 및 인다졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릭 그룹[여기서, 페닐, 나프틸 또는 헤테로사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 나프틸, 앞서 기술된 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐, 바이사이클로헵타닐, 페닐 C1-5 알킬, 나프틸 C1-5 알킬, 할로, 하이드록시, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3 알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릭 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테르아릴옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴아미노, NH2C(O), 모노- 또는 디-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-5 알킬-C(O)-C1-4 알킬, 아미노-C1-5 알킬, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노-C1-5 알킬, 아미노-S(O)2, 디-(C1-3)알킬아미노-S(O)2, R4-C1-5 알킬, R5-C1-5 알콕시, R6-C(O)-C1-5 알킬 및 R7-C1-5 알킬(R8)N으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 치환된다];
    (b) 벤조사이클로부타닐, 인다닐, 인데닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 융합된 아릴, 또는 사이클로펜테노피리딘, 사이클로헥사노피리딘, 사이클로펜타노피리미딘, 사이클로헥사노피리미딘, 사이클로펜타노피라진, 사이클로헥사노피라진, 사이클로펜타노피리다진, 사이클로헥사노피리다진, 사이클로펜타노퀴놀린, 사이클로헥사노퀴놀린, 사이클로펜타노이소퀴놀린, 사이클로헥사노이소퀴놀린, 사이클로펜타노인돌, 사이클로헥사노인돌, 사이클로펜타노벤즈이미다졸, 사이클로헥사노벤즈이미다졸, 사이클로펜타노벤족사졸, 사이클로헥사노벤족사졸, 사이클로펜타노이미다졸, 사이클로헥사노이미다졸, 사이클로펜타노티오펜 및 사이클로헥사노티오펜으로 이루어진 그룹중에서 선택된 융합된 헤테로사이클릴[여기서, 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로사이클릴 환은 페닐; 나프틸; 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 푸릴, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴; 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 할로, 시아노, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-3 알킬옥시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로사이클릴 잔기가 앞서 기술된 그룹중에서 선택된 헤테로사이클릴아미노, NH2C(O), 모노- 또는 디-(C1-3)알킬 아미노카보닐, C1-4 알킬-OC(O), C1-5 알킬-C(O)-C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 아미노-C1-5 알킬, 모노- 또는 디-(C1-3)알킬아미노-C1-5 알킬, R9-C1-5 알킬, R10-C1-5 알콕시, R11-C(O)-C1-5 알킬 및 R12-C1-5 알킬(R13)N으로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다],
    (c) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된, 사이클로펜타닐, 사이클로헥사닐, 사이클로헵타닐, 바이사이클로펜타닐, 바이사이클로헥사닐 및 바이사이클로헵타닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 사이클로알킬,
    (d) 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 바이사이클로헥세닐 및 바이사이클로헵테닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C5-7 사이클로알케닐,
    (e) 아세틸, 아로일, 알콕시카보닐알킬 또는 페닐설포닐, 및
    (f) 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    R1 및 R2는 함께 융합된 페닐 또는 피리디닐 환을 형성할 수 있으며;
    R8 및 R13은 각각 수소, 및 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 및 R12는 각각 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸 및 테트라졸로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    X는 O 또는 S이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, Ar2가 나프틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Ar1이 티오펜 또는 피라졸이고;
    Ar2가 1-나프틸이고;
    L이, 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 측쇄 또는 직쇄 C1-6 탄소 쇄로서, 당해 연결 그룹이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환되고;
    R1이, 할로겐화되지 않거나 일부 또는 전부가 할로겐화되고 치환되지 않거나 1 내지 3개의 C1-3 알킬 그룹으로 치환된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹중에서 선택되며;
    R3이 치환되지 않거나 제1항에서 기술된 바와 같이 각각 치환된 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필, 페닐 또는 피리디닐; 알콕시카보닐알킬; 치환되지 않거나 제1항에서 기술된 바와 같이 치환된 C1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar1이 피라졸인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    L이, 하나 이상의 메틸렌 그룹이 치환되지 않거나 독립적으로 O, N 또는 S로 치환된 C1-5 포화 탄소쇄로서, 당해 연결 그룹이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환되고;
    X가 O인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 각각 치환된 프로폭시, 에톡시 또는 메톡시인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, L이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환된 에톡시인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, L이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환된 메틸 또는 프로필인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, L이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환된 C3-5 아세틸렌인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, L이 치환되지 않거나 0 내지 2개의 옥소 그룹, 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 하나 이상의 C1-4 측쇄 또는 직쇄 알킬에 의해 치환된 메틸아미노인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(2-메톡시메틸)모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-2-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일)-1-메틸에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-티오모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-3--메틸나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(모르폴린-4-일-카보닐옥소)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(테트라하이드로피란-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(모르폴린-4-일-메틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-테트라하이드로피란-2-일-옥시)부틴-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(피페리딘-1-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-(2-메톡시메틸모르폴린-4-일)프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-이미다졸-1-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(피리딘-4-일-메틸아미노)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-이소-프로필-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-사이클로헥실-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-(1-메틸사이클로프로프-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-(1-메틸사이클로헥스-1-일)-2-페닐-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(4-클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-부틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-카바밀페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-(모르폴린-4-일)메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(4-메틸-3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(3-디메틸아미노메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-클로로피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(피리딘-3-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(트랜스-2,6-디메틸모르폴린-4-일)-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아 및
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로핀-1-일)나프탈렌-1-일]-우레아로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 또는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아;
    1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아; 및
    1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일)에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. (a) 화학식 II의 아미노헤테로사이클을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 V의 카바메이트 화합물을 형성시키는 단계 및
    (b) 단계(a)로부터의 화학식 V의 카바메이트를 화학식 IV의 아릴아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    Figure 112006042340014-pct00050
    Ar1-NH2
    Figure 112006042340014-pct00051
    Figure 112006042340014-pct00052
    위의 화학식 I, II, V 및 IV에서,
    X는 O이고,
    Ar1, Ar2, L 및 Q는 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  21. 삭제
  22. 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
KR1020017009100A 1999-01-19 1999-12-09 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 Expired - Fee Related KR100669839B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11640099P 1999-01-19 1999-01-19
US60/116,400 1999-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010094748A KR20010094748A (ko) 2001-11-01
KR100669839B1 true KR100669839B1 (ko) 2007-01-18

Family

ID=22366966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017009100A Expired - Fee Related KR100669839B1 (ko) 1999-01-19 1999-12-09 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6319921B1 (ko)
EP (1) EP1147104B1 (ko)
JP (1) JP3793694B2 (ko)
KR (1) KR100669839B1 (ko)
CN (1) CN1333767A (ko)
AR (1) AR034089A1 (ko)
AT (1) ATE549328T1 (ko)
AU (1) AU770581B2 (ko)
BG (1) BG64971B1 (ko)
BR (1) BR9916930A (ko)
CA (1) CA2352524C (ko)
CO (1) CO5150218A1 (ko)
CZ (1) CZ20012635A3 (ko)
EE (1) EE04527B1 (ko)
HK (1) HK1041484A1 (ko)
HR (1) HRP20010516A2 (ko)
HU (1) HUP0201406A3 (ko)
IL (2) IL143394A0 (ko)
MX (1) MXPA01005628A (ko)
MY (1) MY128063A (ko)
NO (1) NO20013559L (ko)
NZ (1) NZ513525A (ko)
PE (1) PE20001399A1 (ko)
PL (1) PL351764A1 (ko)
RU (1) RU2220142C2 (ko)
SA (1) SA00210018B1 (ko)
SK (1) SK10192001A3 (ko)
TR (1) TR200102072T2 (ko)
TW (1) TW546297B (ko)
UA (1) UA73492C2 (ko)
WO (1) WO2000043384A1 (ko)
YU (1) YU39101A (ko)
ZA (1) ZA200104656B (ko)

Families Citing this family (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69917296T2 (de) 1998-08-20 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte triazolverbindungen
JP2002528506A (ja) 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
SI1165516T1 (sl) 1999-03-12 2005-02-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterociklična sečnina in sorodne spojine, uporabne kot protivnetna sredstva
MXPA01009077A (es) 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.
ES2253233T3 (es) * 1999-07-09 2006-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
ATE281439T1 (de) 1999-11-23 2004-11-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
JP2004516238A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
US6565880B2 (en) 2000-07-24 2003-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
MXPA03006749A (es) * 2001-02-15 2004-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Proceso para la sintesis de compuestos de urea sustituidos con heteroarilo, utiles como agentes antiinflamatorios.
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1392661A1 (en) 2001-05-16 2004-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
WO2002096876A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
MXPA03011006A (es) 2001-06-05 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de cicloalquil urea benzo-fusionados 1,4-disustituidos.
US6808721B2 (en) * 2001-07-11 2004-10-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods for coating pharmaceutical core tablets
AU2002316459A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
WO2003015828A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
AU2002333464A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-18 Bayer Chemicals Ag Method for producing 4-amino-1-naphthol ethers
JP2005503400A (ja) * 2001-09-13 2005-02-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介病の治療方法
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US20030118575A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering BIRB 796 BS
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AU2003210969A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
WO2003072569A1 (en) * 2002-02-25 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
AU2003257991A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
US20040033222A1 (en) 2002-08-14 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy uning p38 MAP kinase inhibitors
ATE329909T1 (de) * 2002-11-27 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US20080045706A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
NZ750285A (en) * 2003-02-21 2020-08-28 ResMed Pty Ltd Nasal assembly
ES2357288T3 (es) * 2003-02-28 2011-04-25 Bayer Healthcare Llc Derivados de 2-oxo-1,3,5-perhidrotriazapina útiles en el tratamiento de angiogénesis hiperproliferativa y trastornos inflamatorios.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
CA2525647A1 (en) 2003-05-16 2005-02-24 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
WO2004101529A1 (ja) * 2003-05-19 2004-11-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
PL1626714T3 (pl) 2003-05-20 2007-12-31 Bayer Healthcare Llc Diarylowe pochodne mocznika do schorzeń, w których pośredniczy PDGFR
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
CN102816113B (zh) 2003-07-23 2015-05-13 拜耳医药保健有限责任公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲
BRPI0413757A (pt) * 2003-08-22 2006-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma métodos para o tratamento de copd e da hipertensão pulmonar
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
WO2005044788A1 (ja) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. ウレア誘導体およびその製造方法
AU2004291147A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
US7091340B2 (en) * 2003-12-18 2006-08-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
EP1725555B1 (en) 2004-03-08 2010-10-06 Prosidion Ltd. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides as inhibitors of glycogen phosphorylase
CN101010315A (zh) 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
EP1609789A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
PT1761520E (pt) * 2004-06-23 2008-09-15 Lilly Co Eli Inibidores de quinase
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
CA2576297C (en) 2004-08-12 2011-01-25 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20080009519A1 (en) * 2004-11-17 2008-01-10 Lawrence Steinman Method of modulating t cell functioning
CA2587407A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. A method of modulating b cell functioning
ATE424821T1 (de) 2004-12-02 2009-03-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-karbonsäureamide
CA2589274A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CA2589271A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
EP1835934A4 (en) 2004-12-23 2010-07-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS
CA2592116A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
JP5507049B2 (ja) 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
CA2608258A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bis-amination of aryl halides
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US9006240B2 (en) 2005-08-02 2015-04-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US7714127B2 (en) * 2005-10-06 2010-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
TW200800194A (en) * 2005-10-28 2008-01-01 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2631746A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bayer Healthcare Llc Urea compounds useful in the treatment of cancer
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070185098A1 (en) * 2006-01-04 2007-08-09 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
SG175599A1 (en) 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2009526039A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
BRPI0710328A2 (pt) 2006-05-08 2011-08-09 Ariad Pharma Inc composto da fórmula i, um tautomer da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou outro solvato do mesmo e método para o tratamento de cáncer em um mamìfero necessitado do mesmo e composição
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
CN101511793B (zh) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
CN101636397B (zh) * 2007-04-13 2012-06-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
CA2678639A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
WO2009147682A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Novotyr Therapeutics Ltd. Novel modulators of protein kinase signaling
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
MX2011003553A (es) 2008-10-02 2011-05-25 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38.
WO2010051373A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Cyclopropane amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
US8846664B2 (en) 2008-11-12 2014-09-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP2012511563A (ja) 2008-12-11 2012-05-24 レスピバート・リミテツド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
MX2011010105A (es) 2009-03-27 2012-01-12 Pathway Therapeutics Inc Sulfonamidas de pirimidinilo y 1,3,5-triazinilo benzimidazol y su uso en terapia de cancer.
GB0905955D0 (en) * 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
EP2484661B1 (en) 2009-09-30 2017-04-26 Toray Industries, Inc. 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
WO2011124930A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
JP5973426B2 (ja) 2010-06-17 2016-08-23 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐｋ阻害剤を含む呼吸器用製剤
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
JP6021805B2 (ja) 2011-04-18 2016-11-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
BR112013029201B1 (pt) 2011-05-13 2022-08-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CA2846222C (en) 2011-10-03 2020-07-07 Respivert Limited 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1- yl) ureas as p38 map kinase inhibitors
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
WO2013063127A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Endo Pharmaceuticals Inc. Cyclohexylamines
EP2788345B1 (en) * 2011-12-09 2020-06-10 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
EP2799537B1 (en) 2011-12-28 2021-09-22 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
US9783556B2 (en) 2012-08-29 2017-10-10 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
WO2014033447A2 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2677667C2 (ru) 2012-11-13 2019-01-18 Эррэй Биофарма Инк. Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CA2891334C (en) 2012-11-13 2021-10-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US9732063B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Respivert Limited Kinase inhibitors
JPWO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP2970190A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Respivert Limited Kinase inhibitors
KR102283883B1 (ko) 2013-04-02 2021-07-29 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
RU2637944C2 (ru) * 2013-06-06 2017-12-08 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
WO2015008206A1 (en) 2013-07-14 2015-01-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Igf-1r signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases
CA2928626C (en) 2013-11-14 2023-03-14 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
US9890185B2 (en) 2013-12-20 2018-02-13 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
CA2938924C (en) 2014-02-14 2023-01-31 Respivert Limited Pyrazolyl-ureas as kinase inhibitors
RU2719489C2 (ru) 2014-05-15 2020-04-17 Эррэй Биофарма Инк. 1-((3S,4R)-4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-1-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)ПИРРОЛИДИН-3-ИЛ)-3-(4-МЕТИЛ-3-(2-МЕТИЛПИРИМИДИН-5-ИЛ)-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-5-ИЛ)МОЧЕВИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА TrkA КИНАЗЫ
CN107073123A (zh) 2014-05-16 2017-08-18 归属疗法有限公司 抗流感病毒和金黄色葡萄球菌合并感染的新型抗感染策略
SMT202200367T1 (it) 2014-08-28 2022-11-18 Eisai R&D Man Co Ltd Derivato di chinolina a elevata purezza e metodo per la produzione dello stesso
CA2958410A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Torrent Pharmaceuticals Limited P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
EP3253733B1 (en) 2015-02-05 2020-04-29 TyrNovo Ltd. Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer
CA2976325C (en) 2015-02-25 2023-07-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
AU2016309356B2 (en) 2015-08-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN109071505B (zh) 2016-04-06 2021-11-16 奥苏拉收购有限公司 激酶抑制剂
ES2971448T3 (es) 2017-02-08 2024-06-05 Eisai R&D Man Co Ltd Composición farmacéutica para el tratamiento de tumores
AU2018221891B2 (en) 2017-02-15 2023-05-25 The University Of Melbourne A method of treatment
WO2018199166A1 (ja) * 2017-04-27 2018-11-01 持田製薬株式会社 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
DK3691620T3 (da) 2017-10-05 2022-10-03 Fulcrum Therapeutics Inc P38-kinaseinhibitor reducerer dux4- og downstream-gen-ekspression til behandling af fshd
MX2020008015A (es) 2018-01-31 2020-10-16 Deciphera Pharmaceuticals Llc Terapia de combinación para el tratamiento de la mastocitosis.
EP3746059A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CN111548313A (zh) * 2019-02-11 2020-08-18 绍兴从零医药科技有限公司 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物
ES2789898B2 (es) 2019-04-25 2021-10-14 Fund Profesor Novoa Santos Composicion para el tratamiento de los efectos secundarios de la radioterapia y/o quimioterapia
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
NZ784949A (en) 2019-08-12 2025-09-26 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
MX2022008103A (es) 2019-12-30 2022-09-19 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas.
KR20250057151A (ko) 2019-12-30 2025-04-28 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의조성물
CN112961120B (zh) * 2021-02-06 2022-02-08 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
CN114702439B (zh) * 2021-12-13 2023-11-10 河南省锐达医药科技有限公司 一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (ko)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
RU2025473C1 (ru) * 1990-07-27 1994-12-30 Исихара Сангио Кайся Лтд. Производные бензоилмочевины или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевой активностью
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
AU4028393A (en) 1992-05-28 1993-12-30 Pfizer Inc. New (N)-aryl and (N)-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (ACAT)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2159344A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
NZ274063A (en) 1993-09-17 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1997016442A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
JP2000507558A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
JP2000507545A (ja) 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
JP2002515744A (ja) 1996-05-20 2002-05-28 シグナル ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼｐ３８―２およびその使用方法
EP0906307B1 (en) 1996-06-10 2005-04-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP0934307B1 (en) 1996-06-19 2011-04-27 Aventis Pharma Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
ATE284955T1 (de) 1996-10-09 2005-01-15 Medical Res Council Map-kinase: polypeptide, polynukleotide und ihre verwendung
DE69720051T2 (de) 1996-12-03 2003-09-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Harnstoffderivate
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
JP2002500650A (ja) 1997-05-23 2002-01-08 バイエル、コーポレイション Ｒａｆキナーゼ阻害剤
JP4344960B2 (ja) * 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
EP1028953A1 (en) * 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
JP4403482B2 (ja) * 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
KR100622138B1 (ko) * 1997-12-22 2006-09-13 바이엘 코포레이션 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해
DE69830513T2 (de) 1997-12-22 2006-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN
JP2001526222A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
CA2360934A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Lin-Hua Zhang Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
MXPA01009077A (es) * 1999-03-12 2002-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios.

Also Published As

Publication number Publication date
AU770581B2 (en) 2004-02-26
TW546297B (en) 2003-08-11
AU1752200A (en) 2000-08-07
KR20010094748A (ko) 2001-11-01
CN1333767A (zh) 2002-01-30
US6333325B1 (en) 2001-12-25
SK10192001A3 (sk) 2001-12-03
EE04527B1 (et) 2005-08-15
HUP0201406A3 (en) 2003-11-28
PL351764A1 (en) 2003-06-16
US6372773B1 (en) 2002-04-16
CZ20012635A3 (cs) 2001-11-14
BR9916930A (pt) 2001-10-30
IL143394A0 (en) 2002-04-21
NO20013559D0 (no) 2001-07-18
EP1147104A1 (en) 2001-10-24
EP1147104B1 (en) 2012-03-14
YU39101A (sh) 2005-06-10
AR034089A1 (es) 2004-02-04
US6506748B2 (en) 2003-01-14
ATE549328T1 (de) 2012-03-15
BG64971B1 (bg) 2006-11-30
CA2352524C (en) 2010-06-01
CA2352524A1 (en) 2000-07-27
BG105653A (bg) 2002-01-31
PE20001399A1 (es) 2000-12-20
WO2000043384A1 (en) 2000-07-27
US20020065285A1 (en) 2002-05-30
HK1041484A1 (zh) 2002-07-12
JP3793694B2 (ja) 2006-07-05
RU2220142C2 (ru) 2003-12-27
ZA200104656B (en) 2003-02-10
US20020058678A1 (en) 2002-05-16
MY128063A (en) 2007-01-31
MXPA01005628A (es) 2002-04-24
HUP0201406A2 (en) 2002-08-28
TR200102072T2 (tr) 2004-12-21
CO5150218A1 (es) 2002-04-29
US6319921B1 (en) 2001-11-20
SA00210018B1 (ar) 2006-08-12
UA73492C2 (en) 2005-08-15
JP2003535023A (ja) 2003-11-25
HRP20010516A2 (en) 2002-08-31
EE200100376A (et) 2002-10-15
NO20013559L (no) 2001-07-18
US6329415B1 (en) 2001-12-11
NZ513525A (en) 2004-05-28
IL143394A (en) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100669839B1 (ko) 소염제로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US6525046B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6916814B2 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
US6432995B2 (en) Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents
US6242453B1 (en) Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
EP1709965A2 (en) Methods of treating cytokine mediate diseases
EP1473292A1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20100111

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20100111

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000