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ES2253233T3 - Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. - Google Patents

Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.

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Publication number
ES2253233T3
ES2253233T3 ES00941745T ES00941745T ES2253233T3 ES 2253233 T3 ES2253233 T3 ES 2253233T3 ES 00941745 T ES00941745 T ES 00941745T ES 00941745 T ES00941745 T ES 00941745T ES 2253233 T3 ES2253233 T3 ES 2253233T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
branched
groups
optionally substituted
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00941745T
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English (en)
Inventor
Lin-Hua Zhang
Lei Zhu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2253233T3 publication Critical patent/ES2253233T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un procedimiento para producir un compuesto de la **fórmula** en donde: Ar1 es un grupo elegido del grupo constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde Ar1 está opcionalmente sustituido por uno o mas R1, R2 o R3; Ar2 es: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoqui- nolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R2; L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de C1-10; en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o ramificados de C1-4 opcionalmente sustituidos por uno o mas átomos de halógeno; o L es un grupo cíclico.

Description

Procedimiento para síntesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos.
Campo técnico del invento
El invento se refiere a nuevos procedimientos para la preparación de nuevos compuestos de urea aril- y heteroaril-sustituidos de fórmula (I):
1
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, X, L y Q son como se define a continuación, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y estados patológicos que implican inflamación tal como enfermedad inflamatoria crónica.
Origen del invento
Se han descrito ureas aril y heteroaril-sustituidas como inhibidores de producción de citoquina. Ejemplos de estos compuestos se proporcionan en WO 99/23091 y en WO 98/52558. Estos inhibidores se describen como terapéuticos efectivos en enfermedades mediadas por citoquina, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
La etapa clave en la síntesis de estos compuestos es la formación del enlace de urea. Se han expuesto varios métodos para llevarlo a cabo. Por ejemplo, como se expone en las referencias anteriores, puede hacerse reaccionar una amina aromática o heteroaromática, con un isocianato aromático o heteroaromático III para generar la urea IV (Esquema I)
Esquema I
2
Caso de no estar comercialmente disponible, se puede preparar el isocianato III mediante reacción de una aril o heteroaril amina Ar_{2}NH_{2} con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como bis(triclorometil)carbonato (trifosgeno)(P. Majer and R. S. Randad, J. Org. Chem. 1994, 59, 1937) o triclorometil cloroformato (difosgeno), K. Kurita, T. Matsumura e Y. Iwakura, J. Org. Chem. 1976, 41, 2070) para formar el isocianato III, seguido de reacción con Ar_{1}NH_{2} para proporcionar la urea. Otros medios para formar la urea conocidos en la literatura química son para formar un carbamato, como se muestra en el Esquema II que sigue, mediante reacción de una amina con un derivado de cloroformato, tal como fenil cloroformato (B. Thavonekham, Synthesis, 1997, 1189), clorometil cloroformato (T. Patonay, E. Patonay-Peli, L Zolnai y F. Mogyorodi, Synthetic Communications, 1996, 26, 4253), p-nitgrofenil cloroformato (J. Gante, Chem. Ber. l965, 98, 3334) o 2,4,5-triclorofenil cloroformato (A. W. Lipkowski, S.W. Tam and P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 1986, 29, 1222) para formar un carbamato V. Este puede luego hacerse reaccionar con una aril o heteroaril amina (II) para proporcionar urea IV (Esquema II muestra reacción con fenil cloroformato). Se ha expuesto la síntesis de ureas a través de (fenoxicarbonil)tetrazol (R. W. Adamiak, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1977, 1935) o 1,1'-carbonilbisbenzotriazol (A.R. Katritzky, D.P.M. Pleynet and B. Yang, J. Org. Chem. 1997, 62, 4155). En adición la preparación de ureas mediante carbonación catalítica de aminas con monóxido de carbono o dióxido de carbono se ha documentado en la literatura (N. Sonoda, T. Yasuhara, K. Kondo, T. Ikeda and S. Tsutsumi, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 691; Y. Morimoto, Y. Fujiwara, H. Taniguchi, Y. Hori and Y. Nagano, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1809). En cada uno de estos casos Ar_{1} y Ar_{2} pueden modificarse antes y/o después de la formación de urea para producir los compuestos deseados.
\newpage
Esquema II
3
Cada uno de los métodos antes descritos adolece de una o mas desventajas. Por ejemplo el fosgeno y equivalentes de fosgeno tienen riesgo y peligro con el uso, particularmente en aplicaciones a gran escala. En adición el intermedio de isocianato III no es estable y puede sufrir descomposición durante la preparación y almacenamiento. La formación de urea puede realizarse utilizando un fenil carbamato, como se ilustra en el esquema II y en la patente estadounidense 6.319.921. Sin embargo, el fenol de sub-producto formado en la síntesis de urea no tiene suficiente solubilidad en agua para separarse fácilmente mediante lavado con agua, especialmente a gran escala. Así pues puede requerir múltiples lavados y varias cristalizaciones para obtener producto altamente puro. Por estos motivos estos métodos no son bien apropiados para producción a escala industrial.
La patente estadounidense nº 6.319.921 describe también la síntesis de intermedios de naftil amino sustituidos para uso en la obtención de compuestos de urea aril y heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) como aquí se describe. Esta síntesis empieza con 4-aminonaftol que se protege con un grupo Boc (ter-butoxicarbonilo) sobre la amina antes de alquilación y desprotección. Este procedimiento tampoco es manejable para producción a escala industrial. El 4-aminonaftol de partida es muy costoso y no se encuentra disponible en gran cantidad. En adición las etapas de protección y desprotección son engorrosas y se suman al costo.
Se describen aquí nuevos procedimientos para obtener los compuestos de urea ari- y heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) incluyendo los descritos en la patente estadounidense nº 6.319.921 y nuevos intermedios útiles en estos procedimientos.
Breve sumario del invento
Constituye por tanto un objeto de este invento el proporcionar un procedimiento general y de costo efectivo para la preparación de compuestos de urea aril- y heteroaril-sustituidos de la fórmula (I) que se muestra a continuación:
4
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar el intermedio de fórmula (II) con el intermedio de la fórmula (IV) para producir el compuesto de producto de fórmula (I):
5
en donde Ar_{1}, Ar_{2}, L, Q, X y Ra son como se describe a continuación.
Este procedimiento es especialmente bien apropiado para la preparación de estos compuestos a escala industrial.
Descripción detallada del invento
El presente invento está dirigido a la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I):
6
en donde:
Ar_{1} es un grupo elegido del grupo constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde Ar_{1} está opcionalmente sustituido por uno o mas R_{1}, R_{2} o R_{3};
Ar_{2} es: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R_{2};
L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de C_{1-10};
en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o ramificados de C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o mas átomos de halógeno;
o L es un grupo cíclico que es:
a) un cicloalquilo C_{5-8} o cicloalquenilo opcionalmente sustituido por 1-2 grupos oxo, 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o cadenas alquilamino C_{1-4};
b) fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo, piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida, dihidromaleimida, piperidina, piperacina o piracina cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente por 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano, mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{q}, o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente unido a una cadena de carbono de C_{1-4} ramificada o no ramificada y saturada o no saturada en donde dicha cadena de carbono está a su vez covalentemente unida a Q, dicha cadena de carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o totalmente y en donde uno o mas grupos de metileno está opcionalmente sustituido por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metileno están además opcionalmente sustituidos de forma independiente por 1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado(s) o no ramificado(s) opcionalmente sustituido(s) por uno o mas átomos de halógeno;
Q se elige del grupo constituido por:
a)
fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridacina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazol[4,5-b)piridina, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di(alquil C_{1-2})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{m} y fenilamino en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxilo C_{1-6};
b)
tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, tiomorfolin sulfona, piperidinadiana, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di-(alquilC_{1-3})amino-alquil C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
c)
alcoxilo C_{1-6}, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino está enlazado covalentemente a grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-3} y cicloalquilo C_{1-5} y fenilo en donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{r} y fenil-S(O)_{t}, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos constituidos por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
R_{1} se elige del grupo constituido por:
(a)
alquilo C_{3-10} lineal o ramificado, que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o total, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de fenilo, naftilo o heterocíclico del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada uno de estos fenilo, naftilo o heterociclo elegido del grupo antes descrito está sustituido por 0 a 5 grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y di(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} elegido del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de forma parcial o completa y opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de este grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos de metileno del anillo está(n) sustituido(s) por grupos elegidos, independientemente, entre O, S, CHOH, >CO=O, >C=S y NH;
(c)
alquenilo ramificado C_{3-10} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo C_{1-5} ramificado(s) o no ramificado(s), fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos, estando cada uno de estos grupos heterocíclicos elegido independientemente del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo y estando cada uno de estos fenilo, naftilo o grupo heterocíclico sustituido por 0 a 5 grupos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado total o parcialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxilo, ciano, ariloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y mono- o di-(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
(d)
cicloalquenilo C_{5-7} elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo de cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
(e)
ciano; y,
(f)
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se elige del grupo constituido por:
un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, acetilo, aroilo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} se elige del grupo constituido por:
a)
un fenilo, naftilo o grupo heterociclico elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalacinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo en donde este fenilo, naftilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, heterociclo elegido del grupo antes indicado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halo, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxilo, naftiloxilo, heteroariloxilo en donde la fracción heterocíclica se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono-o di- (C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquil C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-;
b)
un arilo fusionado elegido del grupo constituido por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclo fusionado elegido entre ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexanopiridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, en donde el arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido con 0 a 3 grupos elegidos independientemente entre fenilo, naftilo, heterociclilo elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, heterocicliloxilo en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di-(C_{1-3})alquil aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxilo C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-N(R_{13})-;
c)
cicloalquilo elegido del grupo constituido por ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
d)
cicloalquenilo C_{5-7}, elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
e)
acetilo, aroilo, alcoxicarbonilalquilo y fenilsulfonilo; y
f)
alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa;
R_{1} y R_{2} tomados juntos forman opcionalmente un fenilo fusionado o anillo piridinilo;
cada R_{8} o R_{13} se elige, independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno y alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige, independientemente, del grupo constituido por:
morfolina, piperidina, imidazol y tetrazol;
m es 0, 1 o 2;
q es 0, 1 o 2,
r es 0, 1 o 2,
t es 0, 1 o 2, y
X es O o S.
Los compuestos del invento pueden prepararse como sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables, como puede resultar apropiado a un experto ordinario en el arte.
Los compuestos producidos con el nuevo procedimiento del invento son solo aquellos que se contemplan como "químicamente estables" como será apropiado por el experto en el arte. Por ejemplo, un compuesto que tuviese un "enlace libre" o un "carbanion" no sería compuesto contemplado como obtenido con el nuevo procedimiento.
Todos los términos aquí utilizados en esta descripción, a menos que se indique de otro modo deben entenderse en su significado ordinario como se conoce en el arte, Por ejemplo, "alcoxilo C_{1-4}" es un alquilo C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, pentoxilo y hexoxilo. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo deben entenderse como estando ramificados o no ramificados en donde sea estructuralmente posible y a menos que se indique de otro modo. Otras definiciones mas específicas son como sigue:
El término "aroilo" como se utiliza en la presente descripción deben entenderse que significa "benzoilo" o "naftoilo".
NMP: 1-metil-2-pirrolidinona;
THF: tetrahidrofurano;
DMF: N,N'-dimetilformamida;
DMAC: N-N'-dimetilacetamida;
DMSO: sulfóxido de dimetilo;
DMAP: 4-dimetilaminopiridina;
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Procedimiento para obtener compuestos de la fórmula (I)
El nuevo procedimiento comprende:
Etapa 1
Hacer reaccionar en un disolvente apropiado un amino-heterociclo NH_{2}-Ar_{1} con un haloformato RaOC(X)Ha, en donde Ra representa halocarbono C_{2-3}, de preferencia 2,2,2-tricloroetilo y Ha representa halógeno, de preferencia cloro, X es como se ha definido antes, en presencia de una base apropiada, para producir carbamato de la fórmula
(II):
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Los formatos RaOC(X)Ha preferidos son aquellos que con hidrólisis de los intermedios de la fórmula (II) forman un subproducto acuosoluble que se elimina fácilmente mediante lavado acuoso, siendo este producto, por ejemplo, 2,2,2-tricloetanol. Ejemplos de RaOCOHa preferidos son tricloroetil cloroformato o tricloroetil clorotioformato.
Así pues un compuesto preferido de la fórmula (II) es:
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La síntesis de amino-heterociclo NH_{2}-Ar_{1} se ha ilustrado en la patente estadounidense nº 6.319.924, que se incorpora aquí como referencia. Un compuesto particularmente preferido de la fórmula (II) es en donde Ar_{1} es 1-tolil-3-t-butil-pirazol-5-ilo.
Las condiciones de la reacción tal como la selección de un disolvente apropiado y la temperatura están dentro del conocimiento del experto en el arte dependiendo del compuesto particular deseado. Típicamente la reacción de la etapa 1 se realiza en un disolvente no acuoso o acuoso, de preferencia THF o acetato de etilo, en presencia de una base apropiada tal como amina terciaria por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpirrolidina, DBU(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DMAP(4-dimetilaminopiridina), N-metilmorfolina, piridina, metil piridina o bases inorgánicas tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico y bicarbonato potásico. Bases apropiadas preferidas para la etapa 1 son diisopropiletilamina, NaOH o N-metilpirrolidina. La reacción tiene lugar a una temperatura de alrededor de 0-100ºC, de preferencia 5-15ºC, durante aproximadamente 0,5-24 horas, de preferencia 3-4 horas.
Etapa 2
Para ciertas realizaciones preferidas la etapa 2 se desarrolla como sigue: Se hace reaccionar un Z-Ar_{2}-MH, en donde Z es un grupo nitro o nitroso, M es O, S, o NH, y Ar_{2} es como se ha definido antes, con una fracción Y-J-Q en un disolvente apropiado para producir el intermedio de fórmula (III)
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en donde L y Q son como se ha definido antes, Y es un grupo partiente tal como un halógeno y M-J constituye L.
Un disolvente apropiado para la reacción anterior deberá ser un disolvente orgánico aprótico polar tal como acetonitrilo, DMF (N,N'-dimetilformamida), DMAC (N-N'-dimetilacetamida), DMSO (sulfóxido de dimetilo) y NMP (1-metil-2-pirrolidinona), de preferencia NMP, a una temperatura de alrededor de 50-100ºC, de preferencia entre 75-95ºC, durante alrededor de 0,5-24 horas, de preferencia 3-4 horas.
Para otras realizaciones de L, pueden encontrarse métodos análogos en las patentes estadounidenses núms.
6.319.321 y 6.358.945 que se incorporan en su totalidad como referencia.
Etapa 3
Reducción del compuesto de fórmula (III) con hidrogenación catalítica o reducción no catalítica para producir el intermedio de fórmula (IV):
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Se prefiere la hidrogenación catalítica, un catalizador preferido es Pd/C. Condiciones de reacción tales como la selección de un disolvente y temperatura apropiados está dentro del conocimiento del experto en el arte. La hidrogenación catalítica con respecto a presión de H_{2} y tiempo puede variar, produciéndose una hidrogenación preferible bajo alrededor de 207 kPa (30 psi) durante alrededor de 1 hora-24 horas.
Etapa 4
Reacción del intermedio de fórmula (II) con el intermedio de fórmula (IV) con o sin base, de preferencia con una base. Una base apropiada será una tal como amina terciaria por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpirrolidina, DBU, DMAP, N-metilmorfolina, piridina, metil piridina o una base inorgánica tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico y bicarbonato potásico. Bases preferidas son diisopropiletilamina o N-metilpirrolidina. La reacción tiene lugar en presencia de disolvente apropiado para producir el producto de fórmula (I):
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Las condiciones de la reacción tal como la selección de un disolvente, base y temperatura apropiados, pueden variar de conformidad con el compuesto específico de la fórmula (I) que se desee. La reacción puede desarrollarse en un disolvente polar apropiado o apolar apropiado tal como cloruro de metileno o cloroformo o en heptano, hexano, ciclohexano, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, éter etílico, metil butil éter o en una mezcla bifásica acuoso/orgánica. De preferencia el disolvente será un disolvente orgánico no prótico polar tal como NMP(1-metil-2-pirrolidinona), acetonitrilo, DMF(N,N-dimetilformamida), DMAC(N,N-dimetilacetamida) o DMSO, mas preferentemente DMSO o NMP, que se calienta hasta una temperatura apropiada, de preferencia alrededor de 55-60ºC durante alrededor de l hora y media. Métodos de separación particulares dependiendo del compuesto deseado resultarán evidentes para los expertos en el arte. Un método preferido se muestra en el ejemplo 1 en la presente descripción.
Un aspecto subgenérico preferido del invento comprende un procedimeinto para producir compuestos de la fórmula (I) en donde Ar_{2} es naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo.
Un aspecto subgenérico mas preferido del invento comprende un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (I) en donde Ar_{2} es naftilo.
Un aspecto subgenérico todavía mas preferido del invento comprende un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (I), como se describe en el párrafo previo inmediato, en donde:
Ar_{1} es tiofeno o pirazol;
Ar_{2} es 1-naftilo;
L es cadena de carbono C_{1-6} ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
o L es ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo o 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o alquilamino C_{1-4}; o L es fenilo, piridina, furano o tiofeno estando cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente por 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano, mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{q} o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente unido a una cadena de carbono C_{1-4} ramificada o no ramificada, saturada o no saturada, en donde dicha cadena de carbono está a su vez unida covalentemente a Q, dicha cadena de carbono está opcionalmente halogenada parcial o totalmente y en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metilo están además opcionalmente sustituidos de forma independiente por 1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
R_{1} es alquilo C_{3-4} ramificado o no ramificado, ciclopropilo o ciclohexanilo opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
R_{3} se elige del grupo constituido por alquilo C_{1-4} ramificado no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopentanilo opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, fenilo, piridinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado parcialmente o totalmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halo, hidroxi, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, piridiniloxilo, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, piridinilamino, NH_{2}C(Q), un mono- o di-(C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})-alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O_{2}, di-(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-; y R_{3} es alcoxicarbonilalquilo.
Un aspecto subgenérico todavía adicionalmente preferido del invento comprende un procedimiento de producir compuestos de la fórmula (I), como se ha descrito en el párrafo previo inmediato, en donde Ar_{1} es pirazol.
Un aspecto subgenérico todavía adicionalmente preferido del invento comprende un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (I), como se ha descrito en el párrafo previo inmediato, en donde L es una cadena de carbono saturada C_{1-5} en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno.
Realizaciones mas particularmente preferidas del procedimiento del invento es donde L es propoxilo, etoxilo, metoxilo, metilo, propilo, acetileno C_{3-5} o metilamino, estando cada uno opcionalmente sustituido como se describe aquí y Q es morfolina.
Una realización aún mas particularmente preferida de L es etoxilo opcionalmente sustituido, la base es diisopropiletilamina y el disolvente orgánico no prótico polar es DMSO.
Los ejemplos que siguen tienen por objeto ilustrar el invento:
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea 
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Clorhidrato de 5-amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol: Se sometió a reflujo una solución de pivaloilacetonitrilo (750 g, 6,0 mol) y clorhidrato de p-tolilhidracina (660 g, 4,2 mol) en metanol (2,8 L). Se adicionó heptano y se separó metanol mediante destilación. El producto se cristalizó de la solución, se recogió por filtración y se secó en horno de vacío hasta peso constante. Rendimiento: 1,05 kg, 94%. ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 7,50 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 5,60, (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS (CI) m/z 229 (M^{+} + H).
5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol: Una mezcla de clorhidrato de 5-amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (300 g, 1,13 mol), agua (0,9 L), EtOAc (2,1 L) y NaOH (117 g, 2,84 mol) se agitó entre 5-15ºC durante 30 minutos. A esta mezcla se adicionó durante 1 hora entre 5-15ºC 2,2,2-tricloroetil cloroformato (342 g, 1,58 mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se separó la fase acuosa de la fase de EtOAc. Se lavó la fase de EtOAc con salmuera (2 x 0,9 L) y se secó sobre MgSO_{4} (60 g). Se recogió la fase de EtOAc mediante filtración. A esta solución se adicionó heptano. Se separó una parte de la solución mediante destilación. El producto se cristalizó de la solución, se recogió por filtración y se secó en horno de vacío hasta peso constante. Rendimiento: 409 g, 90%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). MS EEI) m/z 404 (M^{+}).
4-nitro-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno: Se calentó hasta 90-100ºC durante 1-2 horas, clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)morfolina (264 g, 1,4 mol), NaOH (58 g, 1,4 mol), K_{2}CO_{3} (339 g, 2,4 mol) y 1-metil-2-pirrolidinona (1,0 L). Se enfrió la mezcla hasta 40ºC y se adicionó lentamente agua. Se enfrió la mezcla hasta 5ºC y se mantuvo durante 4 horas. Se recogió el producto mediante filtración, se lavó con agua, ciclohexano y se secó en vacío hasta peso constante. Rendimiento: 227 g, 75%, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,76 (d, 1H), 8,38 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,38 (dd, 2H), 3,74 (d, 4H), 2,98 (dd, 2H), 2,65 (d, 4H). MS (EI) m/z 303 (M+1).
Clorhidrato de 4-amino-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno: Una mezcla de 4-nitro-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno (40 g, 0,13 mol), MeOH (280 ml) y Pd/C (50% de agua, 1,2 g) se hidrogenó bajo 30 psi durante 24 horas. Se filtró el catalizador a través de una capa de tierra de diatomeas bajo nitrógeno. A este filtrado se adicionaron 20 ml de HCl (37%) y ciclohexanol (200 ml). Se secó el producto en vacío hasta peso constante. Rendimiento: 33 g, 82%. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,38 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,00 (b, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,40 (b, 4H). MS (EI) m/z 273 (M^{+}).
1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]-urea: Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (10,6 g, 26 mmol), 4-amino-1-(2-morfolinetoxi)naftaleno (base libre de la sal de HCl anterior, 7,16 g, 26 mmol), diisopropiletilamina (3,2 g, 25 mmol) y DMSO (75 ml) se calentó hasta 55-60ºC y se mantuvo durante 1 hora y media. A esta solución se adicionó acetato de etilo (100 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Se separó el disolvente bajo presión reducida, y se cristalizó el residuo en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recogió el producto mediante filtración, recristalizó en isopropanol y se secó en vacío hasta peso constante, punto de fusión 151-152ºC. Rendimiento: 11,4 g, 87%. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 8,75 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,26 (dd, 2H), 3,60 (dd, 4H), 2,81 (dd, 2H), 2,55 (dd, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), MS (Cl) m/z 528 (M^{+}+1).
Los ejemplos adicionales no limitativos que siguen pueden realizarse utilizando el nuevo procedimiento del invento:
Ejemplo 2 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-{4-[5-morfolin-4-ilmetil)fur-2-il]naftalen-1-il}-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (26 mmol), 1-amino-4-[5-(morfo-
lin-4-ilmetil)fur-2-il]naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 3 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-{4-[5-morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (26 mmol), 1-amino-4-[5-(morfo-
lin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftaleno (26 mmol), diisopropil-etilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 4 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-{4-{(6-[3-metoxipropil)metilamino]piridin-3-il}naftalen-1-il}-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (26 mmol), 1-amino-4-{6-[(3-metoxipropil)metilamino]piridin-3-il}naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 5 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoxi)naftalen-1-il]-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (26 mmol), 1-amino-4-(3-piridin-4-ilpropoxi)naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 6 1-[3-ter-butil-1-(2-metilpiridin-5-il)-1H-pirazol-5-il]-3-[4-piridin-4-il-metoxi)naftalen-1-il]-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-(2-metilpiridin-5-il)pirazol (26 mmol), 1-amino-4-(piridin-4-ilmetoxi)naftaleno (26 mmol), diisopropil-etilamina (25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 7 1-[3-ter-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il]-3-[4-2-piridin-4-il-etenil)naftalen-1-il]-urea
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Una solución de 5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)amino-3-t-butil-1-p-tolilpirazol (26 mmol), 1-amino-4-(2-piridin-4-il-etilen)naftaleno (26 mmol), diisopropiletilamina (3,2 g, 25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-90ºC y se mantiene durante 2-8 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.
Ejemplo 8 1-(5-ter-butil-2-metilfenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)naftalen-1-il]-urea
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Una solución de 5-t-butil-2-metil-1-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)aminobenceno (26 mmol), 1-amino-4-[6-(morfo-lin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftaleno (26 mmol), diisopro-piletilamina (3,2 g, 25 mmol) y DMSO (75 ml) se calienta hasta 55-60ºC y se mantiene durante 1,5 horas. A esta solución de adiciona acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera (4 x 50 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. Se separa el disolvente bajo presión reducida y se cristaliza el residuo en un disolvente apropiado tal como acetonitrilo (50 ml) a 0ºC. Se recoge el producto mediante filtración y se recristaliza en un disolvente apropiado tal como isopropanol y se seca en vacío hasta peso constante.

Claims (10)

1. Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula (I):
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en donde:
Ar_{1} es un grupo elegido del grupo constituido por fenilo, piridina, piridona, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furan y tiofeno; en donde Ar_{1} está opcionalmente sustituido por uno o mas R_{1}, R_{2} o R_{3};
Ar_{2} es: fenilo, naftilo, quinolina, isoquinolina, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, bencimidazol, benzofurano, indanilo, indenilo o indol cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R_{2};
L, un grupo de enlace, es: cadena de carbono saturada o insaturada, ramificada o no ramificada de C_{1-10};
en donde uno o mas grupos de metileno están opcionalmente sustituidos de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilos sin ramificar o ramificados de C_{1-4} opcionalmente sustituidos por uno o mas átomos de halógeno;
o L es un grupo cíclico que es:
a) un cicloalquilo C_{5-8} o cicloalquenilo opcionalmente sustituido por 1-2 grupos oxo, 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o cadenas alquilamino C_{1-4};
b) fenilo, furano, tiofeno, pirrol, imidazolilo, piridina, pirimidina, piridinona, dihidropiridinona, maleimida, dihidromaleimida, piperidina, piperacina o piracina cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente por 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4}, hidroxilo, ciano, mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{q}, o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente unido a una cadena de carbono de C_{1-4} ramificada o no ramificada y saturada o no saturada en donde dicha cadena de carbono está a su vez covalentemente unida a Q, dicha cadena de carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o totalmente y en donde uno o mas grupos de metileno está opcionalmente sustituido por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metileno están además opcionalmente sustituidos de forma independiente por 1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado(s) o no ramificado(s) opcionalmente sustituido(s) por uno o mas átomos de halógeno;
Q se elige del grupo constituido por:
a)
fenilo, naftilo, piridina, pirimidina, piridacina, imidazol, bencimidazol, furano, tiofeno, pirano, naftiridina, oxazo[4,5-b]piridina e imidazol[4,5-b)piridina, que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di(alquil C_{1-2})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{m} y fenilamino en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} y alcoxilo C_{1-6};
b)
tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxanona, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, sulfóxido de tiomorfolina, tiomorfolin sulfona, piperidina, piperidinona, tetrahidropirimidona, ciclohexanona, ciclohexanol, sulfuro de pentametileno, sulfóxido de pentametileno, pentametilen sulfona, sulfuro de tetrametileno, sulfóxido de tetrametileno y tetrametilen sulfona que están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo, mono- o di-(alquil C_{1-3})amino-alquil C_{1-3}, fenilamino-alquilo C_{1-3} y alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3};
c)
alcoxilo C_{1-6}, amina secundaria o terciaria en donde el nitrógeno amino está enlazado covalentemente a grupos elegidos del grupo constituido por alquilo C_{1-3} y cicloalquilo C_{1-5} y fenilo en donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo o mono- o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{r} y fenil-S(O)_{t}, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos constituidos por halógeno, alcoxilo C_{1-6}, hidroxilo y mono- o di-(alquil C_{1-3})amino;
R_{1} se elige del grupo constituido por:
(a)
alquilo C_{3-10} lineal o ramificado, que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o total, y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos de fenilo, naftilo o heterocíclico del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo; cada uno de estos fenilo, naftilo o heterociclo elegido del grupo antes descrito está sustituido por 0 a 5 grupos elegidos del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y di(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
(b)
cicloalquilo C_{3-7} elegido del grupo constituido por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, que están opcionalmente halogenados de forma parcial o completa y opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, o un análogo de este grupo cicloalquilo en donde uno a tres grupos de metileno del anillo está(n) sustituido(s) por grupos elegidos, independientemente, entre O, S, CHOH, >CO=O, >C=S y NH;
(c)
alquenilo ramificado C_{3-10} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo C_{1-5} ramificado(s) o no ramificado(s), fenilo, naftilo o grupos heterocíclicos, estando cada uno de estos grupos heterocíclicos elegido independientemente del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo y estando cada uno de estos fenilo, naftilo o grupo heterocíclico sustituido por 0 a 5 grupos elegidos entre halógeno, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado total o parcialmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, hidroxilo, ciano,ariloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o total, NH_{2}C(O) y mono- o di-(C_{1-3})alquilaminocarbonilo;
(d)
cicloalquenilo C_{5-7} elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo de cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
(e)
ciano; y,
(f)
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo;
R_{2} se elige del grupo constituido por:
un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, acetilo, aroilo, alcoxilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halógeno, metoxicarbonilo y fenilsulfonilo;
R_{3} se elige del grupo constituido por:
a)
un fenilo, naftilo o grupo heterociclico elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiofuranilo, cinnolinilo, pterindinilo, ftalacinilo, naftipiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, purinilo e indazolilo en donde este fenilo, naftilo o grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, heterociclo elegido del grupo antes indicado, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftil-alquilo C_{1-5}, halo, hidroxilo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente parcial o totalmente halogenado, feniloxilo, naftiloxilo, heteroariloxilo en donde la fracción heterocíclica se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di- (C_{1-3)}alquil aminocarbonilo, alquil C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O)_{2}, di(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-;
b)
un arilo fusionado elegido del grupo constituido por benzociclobutanilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo, o un heterociclo fusionado elegido entre ciclopentenopiridina, ciclohexanopiridina, ciclopentanopirimidina, ciclohexanopirimidina, ciclopentanopiracina, ciclohexanopiracina, ciclopentanopiridacina, ciclohexanopiridacina, ciclopentanoquinolina, ciclohexanoquinolina, ciclopentanoisoquinolina, ciclohexanoisoquinolina, ciclopentanoindol, ciclohexanoindol, ciclopentanobencimidazol, ciclohexanobencimidazol, ciclopentanobenzoxazol, ciclohexanobenzoxazol, ciclopentanoimidazol, ciclohexanoimidazol, ciclopentanotiofeno y ciclohexanotiofeno, en donde el arilo fusionado o heterociclilo fusionado está sustituido con 0 a 3 grupos elegidos independientemente entre fenilo, naftilo, heterociclilo elegido del grupo constituido por piridinilo, pirimidinilo, piracinilo, piridacinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo e isotiazolilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, halo, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, heterocicliloxilo en donde la fracción de heterociclilo se elige del grupo antes descrito, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, heterociclilamino en donde la fracción heterociclilo se elige del grupo antes descrito, NH_{2}C(O), un mono- o di-(C_{1-3})alquil aminocarbonilo, alquilo C_{1-4}-OC(O), alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, un amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino-alquilo C_{1-5}, R_{9}-alquilo C_{1-5}, R_{10}-alcoxilo C_{1-5}, R_{11}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{12}-alquilo C_{1-5}-N(R_{13})-;
c)
cicloalquilo elegido del grupo constituido por ciclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo y bicicloheptanilo, en donde el cicloalquilo está opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3};
d)
cicloalquenilo C_{5-7}, elegido del grupo constituido por ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, biciclohexenilo y bicicloheptenilo, en donde este grupo cicloalquenilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
e)
acetilo, aroilo, alcoxicarbonilalquilo y fenilsulfonilo; y
f)
alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa;
R_{1} y R_{2} tomados juntos forman opcionalmente un fenilo fusionado o anillo piridinilo;
cada R_{8} o R_{13} se elige, independientemente del grupo constituido por:
hidrógeno y alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} se elige, independientemente, del grupo constituido por:
morfolina, piperidina, imidazol y tetrazol;
m es 0, 1 o 2;
q es 0, 1 o 2,
r es 0, 1 o 2,
t es 0, 1 o 2, y
X es O o S;
comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar el intermedio de fórmula (II) con intermedio de fórmula (IV) en presencia de una base apropiada teniendo lugar dicha reacción en un disolvente apropiado a una temperatura apropiada para un tiempo de reacción de alrededor de 1 hora y media:
21
en donde Ra es un halocarbono C_{2-3}, Ar_{1}, Ar_{2}, X, L y Q son como se ha definido antes; para producir un compuesto de fórmula (I).
2. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde
Ra es 2,2,2-tricloroetilo;
el disolvente orgánico es un disolvente no prótico polar elegido del grupo constituido por NMP, acetonitrilo, DMF, DMAC y DMSO;
la base se elige del grupo constituido por trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilpirrolidina, DBU, DMAP, N-metilmorfolina, piridina, metil piridina y una base inorgánica;
la temperatura es de alrededor de 55-60ºC;
Ar_{2} se elige del grupo constituido por naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, y
X es O.
3. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, en donde
Ar_{2} es naftilo;
el disolvente aprótico polar se elige del grupo constituido por NMP y DMSO; y
la base se elige del grupo constituido por diisopropiletilamina y N-metilpirrolidina.
4. El procedimeinto, de conformidad con la reivindicación 3, en donde
Ar_{1} es tiofeno o pirazol;
Ar_{2} es 1-naftilo;
L es cadena de carbono ramificada o no ramificada, saturada o insaturada, en donde uno o mas grupos de metilo están sustituidos, independientemente, por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
o L es ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo cada uno opcionalmente sustituido por un grupo oxo o 1-3 alquilo ramificado o no ramificado, alcoxilo C_{1-4} o alquilamino C_{1-4}; o L es fenilo, piridina, furano o tiofeno estando cada uno opcionalmente sustituido de forma independiente por 1-3 alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado, alcoxilo C1-4, hidroxilo, ciano, mono o di-(alquil C_{1-3})amino, alquil C_{1-6}-S(O)_{q} o halógeno;
en donde dicho grupo cíclico está opcionalmente unido a una cadena de carbono C_{1-4} ramificada o no ramificada, saturada o no saturada, en donde dicha cadena de carbono está a su vez unida covalentemente a Q, dicha cadena de carbono está opcionalmente halogenada de forma parcial o completa y en donde uno o mas grupos de metileno está(n) opcionalmente sustituidos por O, NH, S(O), S(O)_{2} o S, en donde dichos grupos de metilo están adicionalmente sustituidos opcionalmente de forma independiente por 1-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas átomos de halógeno;
R_{1} es alquilo C_{3-4} ramificado o no ramificado, ciclopropilo o ciclohexanilo opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos de alquilo C_{1-3};
R_{3} se elige del grupo constituido por alquilo C_{1-4} ramificado no ramificado opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, ciclopentanilo opcionalmente halogenado de forma parcial o completa y opcionalmente sustituido por uno a tres grupos alquilo C_{1-3}, fenilo, piridinilo estando cada uno opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos elegidos del grupo constituido por un alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado, fenilo, naftilo, piridinilo, alquilo C_{1-6} ramificado o no ramificado que está opcionalmente halogenado parcialmente o totalmente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclociclopentanilo, ciclohexanilo, cicloheptanilo, biciclopentanilo, biciclohexanilo, bicicloheptanilo, fenil-alquilo C_{1-5}, naftilalquilo C_{1-5}, halo, hidroxi, ciano, alquiloxilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente halogenado de forma parcial o completa, feniloxilo, naftiloxilo, piridiniloxilo, nitro, amino, mono- o di-(C_{1-3})alquilamino, fenilamino, naftilamino, piridinilamino, NH_{2}C(Q), un mono- o di-(C_{1-3)}alquil amino-carbonilo, alquilo C_{1-5}-C(O)-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-5}, mono- o di-(C_{1-3})-alquilamino-alquilo C_{1-5}, amino-S(O_{2}, di-(C_{1-3})alquilamino-S(O)_{2}, R_{4}-alquilo C_{1-5}, R_{5}-alcoxilo C_{1-5}, R_{6}-C(O)-alquilo C_{1-5} y R_{7}-alquilo C_{1-5}-N(R_{8})-; y R_{3} es alcoxicarbonilalquilo.
5. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, en donde Ar_{1} es pirazol.
6. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 5, en donde L es cadena de carbono C_{1-5} saturada en donde uno o mas grupos de metileno están sustituidos opcionalmente de forma independiente por O, N o S; y en donde dicho grupo de enlace está opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado sustituido por uno o mas átomos de halógeno.
7. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 5, en donde
L es propoxilo, etoxilo, metoxilo, metilo, propilo, acetileno C_{3-5} o metilamino cada uno opcionalmente sustituido por 0-2 grupos oxo y uno o mas alquilo C_{1-4} ramificado o no ramificado sustituido por uno o mas átomos de halógeno; y Q es morfolina.
8. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, en donde L es propoxilo, etoxilo o metoxilo.
9. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde L es etoxilo, la base es diisopropiletilamina y el disolvente orgánico no prótico polar es DMSO.
10. Un compuesto carbamato de fórmula:
22
en donde X es O y Ar_{1} es 1-tolil-3-t-butil-pirazol-5-ilo.
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