[go: up one dir, main page]

KR100636500B1 - 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 - Google Patents

1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100636500B1
KR100636500B1 KR1020050013871A KR20050013871A KR100636500B1 KR 100636500 B1 KR100636500 B1 KR 100636500B1 KR 1020050013871 A KR1020050013871 A KR 1020050013871A KR 20050013871 A KR20050013871 A KR 20050013871A KR 100636500 B1 KR100636500 B1 KR 100636500B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
process according
dioxolane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
KR1020050013871A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060042120A (ko
Inventor
장-미쉘 레레스티프
장-삐에르 레꾸브
다니엘 브리고
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 르 라보레또레 쎄르비에르 filed Critical 르 라보레또레 쎄르비에르
Publication of KR20060042120A publication Critical patent/KR20060042120A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100636500B1 publication Critical patent/KR100636500B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법, 및 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112006054570225-pat00001
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.

Description

1,3-디히드로-2Ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 {NEW PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 1,3-DIHYDRO-2H-3-BENZAZEPIN-2-ONE COMPOUNDS, AND APPLICATION IN THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ADDITION SALTS THEREOF WITH A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID}
본 발명은 1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법, 및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008846094-pat00002
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 이바브라딘 또는 3-{3-[{[(7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]메틸}(메틸)아미노]-프로필}-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염 및 수화물의 합성에 유용하다:
Figure 112005008846094-pat00003
이바브라딘, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료학적 특성, 특히 서맥(bradycardic) 특성을 지니며, 이는 이러한 화합물이 협심증과 같은 심근 허혈, 심근경색 및 관련된 리듬 장애의 다양한 임상적 상황, 및 리듬 장애, 특히 상심실성 리듬 장애를 수반하는 다양한 질병을 치료하거나 예방하고, 심장부전을 치료하는데 유용하도록 한다.
이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 더욱 특히 이의 히드로클로라이드의 제법 및 치료 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.
상기 특허 명세서에는 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 출발하는 이바브라 딘 히드로클로라이드의 합성법이 기재되어 있다:
Figure 112005008846094-pat00004
하기 화학식 (IV)의 화합물을 디메틸 설폭시드중에서 칼륨 3차-부톡시드의 존재하에 1-브로모-3-클로로프로판을 사용하여 알킬화시키므로써 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 방법은 문헌[J.Med. Chem 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504] 및 EP 0 204 349에 기재되어 있다:
Figure 112005008846094-pat00005
특허 명세서 EP 0 204 349에는 화학식 (IV)의 화합물을 동일한 조건 (칼륨 3차-부톡시드, 디메틸 설폭시드)하에서 3-클로로프로피온알데히드의 디에틸 아세탈을 사용하여 알킬화시키므로써 하기 화학식 (Ia)의 디에틸 아세탈을 수득하는 방법이 기술되어 있다:
Figure 112005008846094-pat00006
칼륨 3차-부톡시드와 같은 강 염기의 사용은 아미드 작용기의 탈양성자화에 요구되는 일반적인 조건에 상응한다.
그러나, 알코올레이트 및 특히, 칼륨 3차-부톡시드는 매우 흡습성이어서, 이의 저장을 복잡하게 하고, 산업적 규모로 사용하기에 불편하다는 단점을 갖는다.
아미드 작용기의 탈양성자화를 위해 종종 사용되는 또 다른 시약으로는 디메틸포름아미드에 사용되는 수소화나트륨이 있다.
그러나, 수소화나트륨과 디메틸포름아미드의 사용은 이들이 고도로 흡습성을 띤다는 점 이외에도, 비교적 저온에서 폭발성을 띤다는 큰 단점을 갖는다.
따라서, 이바브라딘 및 이의 염의 산업적 측면에서, 흡습제의 사용을 피하면서, 우수한 수율로 특히 화학식 (I)의 1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물을 수득하기 위한 효과적인 방법이 필요하다.
본 출원인은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 수용액, 탄산염 또는 중탄산염, 특히 나트륨, 칼륨 또는 세슘의 탄산염 또는 중탄산염의 존재하에 화학식 (IV)의 화합물을 브롬화된 화합물로 알킬화 반응시키는 방법을 밝혀냈으며, 이는 특히 산업적 규모에서 훨씬 용이하다.
이러한 점은, 탈양성장화에 더욱 강한 염기가 일반적으로 요구되는 락탐의 경우에서 일반적으로 관찰되는 것에 상반되기 때문에 놀라운 일이다.
하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물을 사용하여 유기 용매 또는 히드로유기 용매중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 수용액, 탄산염 및 중탄산염으로부터 선택된 염기의 존재하에 알킬화 반응 처리하고, 분리시킨 후 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시켜,
화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005008846094-pat00007
Figure 112005008846094-pat00008
Figure 112005008846094-pat00009
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시기이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하고,
X는 이탈이기다.
이탈기로는 할로겐 원자 바람직하게는, 브롬 원자, 및 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트 기가 언급될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"히드로유기 용매"는 물과 유기 용매의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 유기 용매로는 N-메틸피롤리돈 (NMP), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 디메틸 설폭시드 (DMSO)가 언급될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 바람직한 유기 용매는 N-메틸피롤리돈이다.
본 발명의 방법에 바람직한 히드로유기 용매는 물과 N-메틸피롤리돈의 혼합물이다.
수산화나트륨 및 수산화칼륨은 고체 형태 또는 수성 또는 유기 용액 형태로 사용될 수 있다.
염기가 수산화나트륨인 경우, 이는 바람직하게는 수산화나트륨 수용액으로서 사용된다.
수산화나트륨의 양은 바람직하게는, 화학식 (IV)의 화합물 1mol 당 1 내지 2mol이다.
수산화나트륨의 존재하에, 반응 온도는 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
바람직한 탄산염 또는 중탄산염은 탄산 또는 중탄산 나트륨, 칼륨 또는 세슘이다.
탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재하에, 반응 온도는 바람직하게는 80℃를 초과한다.
본 발명에 따른 방법에서, 바람직하게 사용되는 화학식 (V)의 화합물은, R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화합물이다.
R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 화학적 또는 약제학적 산업에서 합성 중간체로서 유용한 신규한 화합물이며, 이들은 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 화학식 (I)의 화합물은 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성 중간체로서 특히 유용하다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 촉매적 수소화 처리하여 하기 화학식 (VII)의 상응하는 수소화된 화합물을 생성시키고, 이의 디아세탈을 탈양성자화시켜 하기 화학식 (VIII)의 알데히드를 생성시키고, 이를 환원성 아민화 조건하에 (7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민과 반응시켜 이바브라딘을 생성시킨다:
Figure 112005008846094-pat00010
Figure 112005008846094-pat00011
상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1 : 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸]-7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 - 수산화나트륨의 존재하에 처리
100g의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 200ml의 N-메틸피롤리돈 및 115g의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란을 반응기에 도입시킨 후, 반응 혼합물의 온도가 40℃가 되게 한 후, 혼합물의 온도를 40℃로 유지시키면서 71g의 30% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 60℃로 가열시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 60℃에서 400ml의 물에 붓고, 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 1시간 후 2℃로 냉각시켰다.
수득된 침전물을 여과 제거하고, 세척하고, 건조시켰다.
표제 화합물을 87% 수율로 수득하였다.
실시예 2 : 3-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-에틸]-7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 - 탄산칼륨의 존재하에 처리
100g의 7,8-디메톡시-1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 250ml의 N-메틸피롤리돈 및 180.4g의 탄산칼륨을 반응기에 도입시킨 후, 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란을 130℃에서 강하게 교반시키면서, 2시간 간격으로 3회 첨가하였다 (90.8g, 40.7g 및 그 후, 16.3g).
실온이 되게 한 후, 화합물을 물로부터 침전에 의해 분리하고, 칠링(chilling)시키고, 여과하고 건조하였다.
표제 화합물을 80% 수율로 수득하였다.
이바브라딘 및 이의 염의 산업적 측면에서, 흡습제의 사용을 피하면서, 우수한 수율로 특히 화학식 (I)의 1,3-디히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 화합물을 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물을 사용하여 유기 용매 또는 히드로유기 용매중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 수용액, 탄산염 및 중탄산염으로부터 선택된 염기의 존재하에 알킬화 반응 처리하고, 분리시킨 후 하기 화학식 (I)의 화합물을 생성시켜, 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법:
    Figure 112006054570225-pat00012
    Figure 112006054570225-pat00013
    Figure 112006054570225-pat00014
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C8)알콕시 기이거나, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하고,
    X는 이탈이기다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 할로겐 원자, 또는 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 기인 화학식 (V)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, X가 브롬 원자인 화학식 (V)의 화합물을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 N-메틸피롤리돈임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 수산화나트륨 수용액이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 수산화나트륨의 양이 화학식 (IV)의 화합물 1mol 당 1 내지 2mol임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 반응 온도가 20℃ 내지 100℃임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 반응 온도가 80℃ 내지 150℃임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성하는 화학식 (V)의 화합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112006054570225-pat00015
    상기 식에서, R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥세판 고리를 형성한다.
  12. 제 1항의 방법에 따라 화학식 (IV)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 (I)의 화합물을 촉매적 수소화 처리하여 하기 화학식 (VII)의 상응하는 수소화된 화합물을 생성시키고, 이의 디아세탈을 탈양성자화시켜 하기 화학식 (VIII)의 알데히드를 생성시키고, 이바브라딘을 생성하기 위해 이를 환원성 아민화 조건하에 (7S)-3,4-디메톡시비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔-7-일]-N-메틸메탄아민과 반응시켜, 이바브라딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 합성하는 방법:
    Figure 112006054570225-pat00016
    Figure 112006054570225-pat00017
    상기 식에서, R1 및 R2는 제 1항에 따른 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
KR1020050013871A 2004-04-13 2005-02-19 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도 Expired - Lifetime KR100636500B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR04.03829 2004-04-13
FR0403829A FR2868776B1 (fr) 2004-04-13 2004-04-13 Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060042120A KR20060042120A (ko) 2006-05-12
KR100636500B1 true KR100636500B1 (ko) 2006-10-18

Family

ID=34941960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020050013871A Expired - Lifetime KR100636500B1 (ko) 2004-04-13 2005-02-19 1,3-디히드로-2ｈ-3-벤즈아제핀-2-온 화합물의 합성 방법,및 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염의 합성에서의 용도

Country Status (32)

Country Link
US (1) US7074920B2 (ko)
EP (1) EP1589014B1 (ko)
JP (2) JP4511970B2 (ko)
KR (1) KR100636500B1 (ko)
CN (1) CN1332951C (ko)
AR (1) AR047686A1 (ko)
AT (1) ATE375339T1 (ko)
AU (1) AU2005200860B2 (ko)
BR (1) BRPI0500478B8 (ko)
CA (1) CA2496721C (ko)
CY (1) CY1107101T1 (ko)
DE (1) DE602005002776T2 (ko)
DK (1) DK1589014T3 (ko)
EA (1) EA007744B1 (ko)
ES (1) ES2294652T3 (ko)
FR (1) FR2868776B1 (ko)
GE (1) GEP20074137B (ko)
HR (1) HRP20070503T3 (ko)
MA (1) MA27599A1 (ko)
ME (1) ME01402B (ko)
MX (1) MXPA05003695A (ko)
MY (1) MY141223A (ko)
NO (1) NO329438B1 (ko)
NZ (1) NZ538327A (ko)
PL (1) PL1589014T3 (ko)
PT (1) PT1589014E (ko)
RS (1) RS50546B (ko)
SG (1) SG116573A1 (ko)
SI (1) SI1589014T1 (ko)
UA (1) UA81772C2 (ko)
WO (1) WO2005111026A1 (ko)
ZA (1) ZA200501467B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
PT2471780E (pt) 2007-05-30 2015-02-24 Ind Swift Lab Ltd Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos
WO2010072409A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
PL2902384T3 (pl) 2010-02-12 2018-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Postać chlorowodorku iwabradyny
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2568416B2 (ja) * 1986-11-04 1997-01-08 大塚製薬株式会社 ヒドロフルオレン誘導体
JPH0495078A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Nippon Shoji Kk ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW279860B (ko) * 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Also Published As

Publication number Publication date
CN1683342A (zh) 2005-10-19
ATE375339T1 (de) 2007-10-15
NO329438B1 (no) 2010-10-18
HK1079776A1 (en) 2006-04-13
ZA200501467B (en) 2005-11-30
US7074920B2 (en) 2006-07-11
KR20060042120A (ko) 2006-05-12
WO2005111026A1 (fr) 2005-11-24
EA200500237A1 (ru) 2005-10-27
MA27599A1 (fr) 2005-11-01
JP2005298479A (ja) 2005-10-27
BRPI0500478A (pt) 2005-11-16
AR047686A1 (es) 2006-02-01
RS50546B (sr) 2010-05-07
AU2005200860B2 (en) 2010-08-05
JP2010043096A (ja) 2010-02-25
PL1589014T3 (pl) 2008-01-31
EP1589014A1 (fr) 2005-10-26
UA81772C2 (uk) 2008-02-11
ME01402B (me) 2010-05-07
DK1589014T3 (da) 2008-02-25
BRPI0500478B1 (pt) 2019-04-02
SG116573A1 (en) 2005-11-28
FR2868776A1 (fr) 2005-10-14
MXPA05003695A (es) 2006-01-24
DE602005002776D1 (de) 2007-11-22
ES2294652T3 (es) 2008-04-01
EA007744B1 (ru) 2006-12-29
CA2496721A1 (fr) 2005-10-13
JP4511970B2 (ja) 2010-07-28
MY141223A (en) 2010-03-31
SI1589014T1 (sl) 2008-02-29
EP1589014B1 (fr) 2007-10-10
DE602005002776T2 (de) 2008-08-28
NZ538327A (en) 2005-11-25
NO20050885D0 (no) 2005-02-18
FR2868776B1 (fr) 2008-04-18
NO20050885L (no) 2005-10-14
BRPI0500478B8 (pt) 2021-05-25
US20050227962A1 (en) 2005-10-13
AU2005200860A1 (en) 2005-10-27
CN1332951C (zh) 2007-08-22
HRP20070503T3 (en) 2007-12-31
PT1589014E (pt) 2007-12-13
CA2496721C (fr) 2010-09-07
CY1107101T1 (el) 2012-10-24
GEP20074137B (en) 2007-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5563600B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法
TWI374134B (en) New process for the synthesis of 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
JP2010043096A (ja) １，３−ジヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用
KR101166632B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
JP5107382B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新たな合成方法
KR101372389B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
HK1079776B (en) The synthesis of 1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and the use thereof
HK1169827B (en) Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
HK1165790A (en) Novel method for the synthesis of ivabradine and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

D13-X000 Search requested

St.27 status event code: A-1-2-D10-D13-srh-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

D14-X000 Search report completed

St.27 status event code: A-1-2-D10-D14-srh-X000

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120829

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130724

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140813

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150729

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160708

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 11

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180828

Year of fee payment: 13

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190801

Year of fee payment: 14

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 14

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 15

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 16

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 17

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 18

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 19

PC1801 Expiration of term

St.27 status event code: N-4-6-H10-H14-oth-PC1801

Not in force date: 20250220

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : EXPIRATION_OF_DURATION