KR100623941B1

KR100623941B1 - 프로스타글란딘 유도체

Info

Publication number: KR100623941B1
Application number: KR1020007012736A
Authority: KR
Inventors: 후미에 사토; 타나미토루; 카메오카즈야; 야마다켄지; 오쿠야마시게루; 오노나오야
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤; 후미에 사토
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2006-09-13
Anticipated expiration: 2019-05-25
Also published as: US6329539B1; KR20010043596A; CA2333038A1; CN1303370A; EP1083168B1; HK1037535A1; JP4409767B2; WO1999061029A1; CN1303292A; EP1082961B1; AU3851299A; HK1037610A1; CA2334355C; CN1144588C; CA2334355A1; KR100570521B1; PT1083168E; EP1083168A1; DE69929594D1; CN1144783C

Abstract

식

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, n은 1∼5의 정수를 나타내고, R¹은 C_3-10의 시클로알킬기, C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기, C_4-13의 시클로알킬알킬기, C_5-10의 알킬기, C_5-10의 알케닐기, C_5-10의 알키닐기 또는 가교 환식탄화수소기를 나타내고, R²는 수소원자, C_1-10의 알킬기 또는 C_3-10의 시클로알킬기를 나타낸다. )로 표시되는 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.

Description

프로스타글란딘 유도체 {PROSTAGLANDIN DERIVATIVE}

본 발명은 신규 프로스타글란딘 유도체에 관한 것이다.

프로스타글란딘(이하, PG라고 한다)은 미량으로 각종 중요한 생리작용을 발휘하므로, 의약으로 응용하기 위하여 천연 PG 유도체의 합성과 생물활성의 검토가 행하여지고 있으며, 이러한 것이 다수의 문헌 등에서 보고되어 있다.

그 중에서, PG의 각종 중추작용이 보고됨과 동시에, 뇌내함량, 생합성, 대사경로 및 이들의 뇌내국재나 발달, 연령에 따른 변화 등이 밝혀지고, PG에 의한 수면, 각성 등과의 관련 등에 흥미를 갖고 있다. 그 중에서도 PGD₂는 뇌내에서의 수면의 발현이나 유지를 조절하는 액성인자인 것은 이미 알려져 있고, 원숭이에서 PGD₂에 의해 유발된 수면은 뇌파나 행동상에 있어서 자발성이 자연스러운 수면과 구별이 되지 않는 것이 밝혀져(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제 85권, 제 4082∼4086페이지 (1988년)), 새로운 수면 유발작용을 갖는 화합물로 기대된다.

그러나, PGD₂를 포함한 PGD₂유도체는 그의 효과나 약제의 안정성 등의 문제 때문에 실용화되고 있지 않다.

본 발명자들은 예의 연구한 결과, 13,14 위치에 3중결합을 갖는 하기 식(Ⅰ)로 표시되는 프로스타글란딘 유도체가 특징적으로 수면유발작용을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 식(Ⅰ)

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, n은 1∼5의 정수를 나타내고, R¹은 C_3-10의 시클로알킬기, C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기, C_4-13의 시클로알킬알킬기, C_5-10의 알킬기, C_5-10의 알케닐기, C_5-10의 알키닐기 또는 가교 환식탄화수소기를 나타내고, R²는 수소원자, C_1-10의 알킬기 또는 C_3-10의 시클로알킬기를 나타낸다. )로 표시되는 프로스타글란딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 식(I)에 있어서 R¹은 C_3-10의 시클로알킬기, C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기, C_4-13의 시클로알킬알킬기인 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다(X, n, R²는 전술한 바와 같다).

또한, 본 발명은 상기 프로스타글란딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 프로스타글란딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 수면 유발제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 약리학적으로 유효량의 상기 프로스타글란딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 사람에게 투여하는 것을 특징으로 하는 수면 유발 방법이다.

본 발명에 있어서, 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬 또는 요드원자이다.

C_3-10의 시클로알킬기의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.

C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기의 예로서는, 메틸시클로프로필기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실 등을 들 수 있다.

C_4-13의 시클로알킬알킬기의 예로서는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있다.

C_5-10의 알킬기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 2,4-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 2-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, 2-프로필헥실기, 2,6-디메틸헵틸기 등이다.

C_5-10의 알케닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기를 나타내고, 예를 들면 3-펜테닐기, 4-헥세닐기, 5-헵테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 2,4-디메틸-펜테닐기, 6-메틸-5-헵테닐기, 2,6-디메틸-5-헵테닐기 등이다.

C_5-10의 알키닐기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내고, 예를 들면 3-펜티닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 1-메틸펜티-3-이닐기, 2-메틸펜티-3-이닐기, 1-메틸헥시-3-이닐기, 2-메틸헥시-3-이닐기 등이다.

가교 환식탄화수소기의 예로서는 보르닐기, 노르보닐기, 아다만틸기, 피나닐기(pinanyl group), 쓰유일기(thujyl group), 카릴기(caryl group), 캄파닐기 등을 들 수 있다.

R²의 C_1-10의 알킬기란 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이다.

약학적으로 허용되는 염으로서는 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 토로메타민, 리진, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 염이다.

식(I)의 화합물은 예를 들면, 이하의 반응식에 요약되는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(반응식중, R³은 C_1-10의 알킬기 또는 C_3-10의 시클로알킬기를 나타내고, X, R¹, n은 전술한 바와 같다.)

상기 반응을 설명하면

(1) 먼저, 사토 방법[Journal of Organic Chemistry 제 53권, 제 5590 페이지(1988년))]에 의해 공지의 식(II) 화합물에, 식(III)으로 표시되는 유기 알루미늄 화합물 0.8∼2.0당량을 -10∼30℃, 바람직하기로는 0∼10℃에서 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, n-헥산 등)중에서 반응시킴으로서 입체 특이적인 식(IV)의 화합물을 얻는다.

(2) 식(IV)의 화합물에 식(V)으로 표시되는 유기동 화합물 0.5∼4당량과 트리메틸클로로실란 0.5∼4.0당량을 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 메틸렌클로라이드, n-헥산, n-펜탄 등) 중, -78∼40℃에서 반응시키고, 다시 무기산(예를 들면, 염산, 황산, 질산 등) 또는 유기산(예를 들면, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등), 또는 그의 아민염(예를 들면, p-톨루엔술폰산피리딘염 등)을 이용하고, 유기용매(예를 들면, 아세톤, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로판올, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합액 등)중, 0∼40℃에서 가수분해함으로서 입체 선택적으로 식(VI)의 화합물을 얻는다.

(3) 식(VI)의 화합물을 수소화붕소칼륨, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화트리sec-부틸붕소리튬 등의 환원제 0.5∼5당량을 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸알코올, 메틸알코올 등)중, -78∼40℃ 에서 반응시켜 식(VII) 및 식(VII')의 화합물을 얻는다. 이들 식(VII)및 식 (VII')의 화합물은 컬럼크로마토그래피 등 통상 이용되는 분리법에 의해 정제할 수 있다.

(4) 식(VII) (또는 식(VII'))의 화합물을 예를 들면, 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드 1∼6당량을 피리딘 등의 적당한 용매 중(필요에 따라, 0.8∼6당량의 4-디메틸아미노피리딘 존재하), -20∼40℃에서 메실화 또는 토실화한 후, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드 1∼16당량으로 클로로화하여 식(VIII) (또는 식(VIII'))의 화합물(X는 염소원자)을 얻는다.

여기서, 브롬화, 불소화도 통상의 방법으로 행할 수 있다. 예를 들면, 브롬화는 1∼10당량의 사브롬화탄소를 이용하고, 트리페닐포스핀 1∼10당량 및 피리딘 1∼10당량의 존재하, 아세토니트릴중 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 불소화는 예를 들면, 메틸렌클로라이드중, 디에틸아미노술포트리플루오라이드(DAST) 5∼20당량을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.

(5) 식(VIII) (또는 식(VIII'))의 화합물을 불화수소산, 피리디늄 폴리(하이드로겐플루오라이드), 염산 등을 이용하여 통상 행해지는 조건에서, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매, 이들과 물의 혼합 용매중, 히드록시기의 보호기인 tert-부틸디메틸실릴기를 떼어내어 식(Ia)(또는 식(Ia'))의 PG 유도체를 얻는다.

(6) 식(Ia) (또는 식(Ia'))의 화합물을 1∼6당량의 염기를 이용하고, 통상 가수분해에 이용되는 용매중에서 가수분해함으로서 본 발명에 관한 PG 유도체, 식(Ib)(또는 식 (Ib'))를 얻는다. 여기서 이용되는 염기로서는 수산화리튬, 탄산칼 륨 등을 들 수 있고, 용매로서는 아세토니트릴, 아세톤, 메틸알코올, 에틸알코올, 물 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다.

또한, 식(Ia) (또는 식(Ia'))의 화합물을 인산 완충액, 트리스염산 완충액 등의 완충액중, 필요에 따라, 유기용매(아세톤, 메틸알코올, 에틸알코올 등의 물과 혼화하는 것)를 이용하여 효소와 반응시켜 가수분해함으로써 본 발명의 PG 유도체, 식(Ib) (또는 식(Ib'))를 얻을 수 있다. 여기에서 이용되는 효소로서는 미생물이 생산하는 효소(예를 들면, 칸디다속, 슈도모나스속에 속하는 미생물이 생산하는 효소), 동물의 장기에서 조제되는 효소(예를 들면, 돼지 간장이나 돼지 췌장으로부터 조제되는 효소) 등이고, 시판의 효소로 구체예를 들면, 리파아제 VII(시그마사제, 칸디다속의 미생물 유래), 리파아제 AY(아마노세이야쿠 제, 칸디다속의 미생물 유래), 리파아제 AY(아마노세이야쿠 제, 슈도모나스속의 미생물 유래), 리파아제 PS(아마노세이야쿠 제, 슈도모나스속의 미생물 유래), 리파제 MF(아마노세이야쿠 제, 슈도모나스속의 미생물 유래), PLE(시그마사제, 돼지로부터 조제), 리파아제 II(시그마사제, 돼지 췌장으로부터 조제), 리포프로테인리파아제(도쿄카세이고교사제, 돼지췌장으로부터 조제) 등이다.

효소의 사용량은 효소의 역가 및 기질[식(Ia)의 화합물]의 양에 따라, 적당히 선택하면 좋으나, 통상은 기질의 0.1∼20배 중량부이다. 반응온도는 25∼50℃, 바람직하기로는 30∼40 ℃이다.

본 발명에 관한 식(I)의 화합물로서는 하기의 화합물을 들 수 있다.

(표 1)

본 발명에 관한 화합물은 경구적으로 또는 정맥내 혹은 경비(經鼻)투여 등의 비경구적으로 투여할 수 있다. 이들은 예를 들면, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있는 정제, 분제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 정맥내 투여의 조제로서는, 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제, 사용 직전에 주사용매에 용해하여 사용하는 고형 조제 등을 이용할 수 있다. 경비 투여로서는 일반적으로 약물을 함유한 용액 및 분말(하드 캡슐)에서 전용의 점비기 또는 분무기를 이용하여 비강내에 정량적으로 스프레이(분무) 투여된다. 또한, 본 발명의 화합물은 α, β 또는 γ 시클로덱스트린 또는 메틸화 시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다. 투여량은 연령, 체중 등에 따라 다르나, 성인에 대하여 1 ng∼1 mg/일이다.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하, 실시예 및 시험예를 들어 발명을 더 상세히 설명한다. 또한, 화합물의 명명 중, 예를 들면「16,17,18,19,20-펜타놀」의 「놀」이란 그의 위치에 탄소쇄가 없는 것을 의미한다(예의 경우란 16∼20 위치의 탄소쇄가 없는 것을 의미한다). 또한,「1a-호모」의 「호모」란 그의 위치에 탄소쇄가 많아지는 것을 의미한다(예의 경우란 1 위치와 2 위치 사이에 1a의 탄소쇄가 있는 것을 의미한다).

실시예 1

9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁αtert-부틸에스테르의 제조 (화합물 8)

(1) 아르곤 기류하, (3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로피-1-인(3.61 g)을 톨루엔(28.8 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 n-부틸리튬(1.95 M, 헥산 용액, 6.4 ㎖)을 가하고, 동온도에서 30분간 교반했다. 이 용액에 0℃에서 디에틸알루미늄 클로라이드(0.97 M, 헥산 용액, 14.8 ㎖)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 용액에 실온에서 (4R)-2-(N,N-디에틸아미노)메틸-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜트-2-엔-1-온(0.25 M, 톨루엔 용액, 14.8 ㎖)을 가하고, 15분간 교반했다. 반응액을 헥산(100 ㎖) - 포화 염화암모늄 수용액(100 ㎖)-염산 수용액 (3N, 30㎖)의 혼합액에 교반하면서 부은 후, 유기층을 분리하고, 포화 중조수(50 ㎖)로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과후 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[전개용매; 헥산: 에틸아세테이트=10:1]로 정제하여 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로피-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온(3.69g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07, 0.08 및 0.12(3s, 12H),0.88(s, 18H), 0.92-1.92(m, 11H), 2.32(dd, J=17.8, 7.4Hz,1H),2.71(dd, J=17.8, 6.5Hz, 1H), 3.48-3.58(m, 1H),4.11(dd, J=6.2, 1.4Hz, 1H), 4.20-4.32(m, 1H),5.55(d, J=2.6Hz, 1H), 6.13(d, J=3.0Hz, 1H)

삭제

IR(neat) : 2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 830, 770cm^-1

(2) 아르곤 기류하, -70℃에서 5-tert-부톡시카르보닐-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드(0.81N, 테트라히드로푸란 용액, 40.69 ㎖)에 시안화동(I)·2 염화리튬(1.0M, 테트라히드로푸란 용액, 41.21 ㎖)을 가하고, 동온도에서 20분간 교반했다. 이 용액에 상기(1)에서 얻은 화합물(7.86 g)의 디에틸에테르(66.0 ㎖)용액과 클로로트리메틸실란(3.77 ㎖)을 -70℃에서 가하고, 교반하면서 약 1시간에 걸쳐 0℃까지 승온했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(250 ㎖)을 가하고, 헥산으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 건조, 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르(16.5 ㎖)-이소프로필알코올(66.0 ㎖)에 용해하고, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(208 mg)를 가하고, 실온에서 12 시간 교반했다. 반응액에 헥산(200 ㎖)을 가하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정후, 건조, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 에틸아세테이트= 15:1)로 정제하여 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE₁tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르(5.73 g)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.13(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.96-1.96(m, 19H), 1.49(s, 9H), 1.97-2.35(m, 2H), 2.56-2.75(m, 2H), 4.03-4.19(m, 1H), 4.22-4.35(m, 1H)

삭제

IR(neat) : 2932, 2857, 2238, 1747, 1708, 1452, 1393, 1370, 1278, 1258, 1162, 1078, 840, 779, 755, 670cm^-1

삭제

(3) (2)에서 얻은 화합물(5.73 g)의 메틸알코올(94.7㎖) 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화붕소칼륨(1.02 g)을 가하고, 15분간 교반했다. 물을 가하고, 에테르(200 ㎖)로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 에틸아세테이트= 5:1)로 정제하여 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르(2.17g) 및 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르(2.75g)를 얻었다.

16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.91(s, 9H), 0.94-2.07(m, 21H), 1.50(s, 9H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.55(d, J=9.5Hz, 1H), 4.02-4.20(m, 1H), 4.09(dd, J=6.4, 1.7Hz, 1H), 4.24-4.33(m, 1H)

삭제

IR(neat) : 3468, 2930, 2856, 2236, 1709, 1473, 1463, 1392, 1370, 1277, 1257, 1162, 1104, 1075, 1006, 939, 899, 838, 778, 756, 668cm^-1

삭제

16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.92-1.93(m, 21H), 1.49(s, 9H), 2.22(ddd, J=9.4, 6.41, 1.7Hz, 1H), 2.24-2.37(m, 1H), 3.91-4.28(m, 3H)

삭제

IR(neat) : 3435, 2930, 2857, 2237, 1710, 1473, 1463, 1392, 1370, 1277, 1257, 1162, 1073, 898, 838, 778, 756, 670cm^-1

삭제

(4) 상기(3)에서 얻은 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르(641 mg)의 피리딘(4.95 ㎖)용액에 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(0.153 ㎖)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이것을 n-테트라부틸암모늄 클로라이드(4.40 g)의 톨루엔(4.95 ㎖) 현탁액에 가하고, 40℃에서 하룻밤 교반했다. 포화 식염수(50 ㎖)와 에틸아세테이트(50 ㎖)를 가한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 여액을 감압하 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 에틸아세테이트= 25:1∼10:1)에 의해 정제하여 9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α tert-부틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴) 에테르(624 mg)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.93-1.92(m, 19H), 1.49(s, 9H), 1.94-2.19(m, 1H), 2.14(dd, J=7.8, 5.4Hz, 1H), 2.23-2.37(m, 2H), 3.87-4.03(m, 1H), 4.08(dd, J=6.2, 1.7Hz, 1H), 4.18-4.29(m, 1H)

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IR(neat) : 2930, 2856, 2237, 1709, 1473, 1463, 1392, 1369, 1276, 1257, 1163, 1102, 1077, 1006, 899, 838, 778, 755, 670cm^-1

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(5) 상기(4)에서 얻은 화합물(604 mg)의 아세토니트릴(30.2 ㎖) 용액에, 0℃에서 불화수소산 수용액(46% 8.80 ㎖)을 가하고, 동온도에서 2 시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트(100 ㎖)와 포화 중조수(155 ㎖)의 혼합액에 교반하면서 주입한 뒤, 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트(20 ㎖)로 추출했다. 얻어진 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과했다. 여액을 감압하 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 헥산: 에틸아세테이트= 1:1)에 의해 정제하여 표기 화합물(295 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δppm : 0.95-1.34(m, 6H), 1.45-1.89(m, 11H), 1.49(s, 9H), 2.03-2.38(m, 8H), 3.89-4.00(m, 1H), 4.16(dd, J=6.1, 1.9Hz, 1H), 4.32-4.41(m, 1H)

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IR(neat) : 3391, 2980, 2930, 2855, 2237, 1707, 1478, 1452, 1395, 1370, 1278, 1161, 1081, 1032, 894, 845, 756, 692cm^-1

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실시예 2

9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁ α 메틸에스테르(화합물 13)의 제조

(1) 실시예 1(2)의 5-tert-부톡시카르보닐-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드 대신에 5-카르보메톡시-4-펜티닐 아연(II)아이오다이드를 사용하여 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE₁ 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴) 에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.82-1.92(m, 17H), 0.89(s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.14-2.28(m, 1H), 2.17(dd, J=18.3, 7.1Hz, 1H), 2.28-2.40(m, 2H), 2.68(ddd, J=18.3, 6.8, 1.3Hz, 1H), 2.69(ddd, J=9.5, 6.8, 1.6Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 4.09(dd, J=6.2, 1.6Hz, 1H), 4.29(q, J=6.8Hz, 1H)
IR(neat) : 2930, 2857, 2236, 1748, 1718, 1472, 1463, 1452, 1435, 1407, 1374, 1362, 1337, 1256, 1102, 1078, 1007, 940, 898, 839, 779, 753, 670cm^-1

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(2) 상기(1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 하여 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴 에테르) 및 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.82-2.07(m, 20H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.35-2.50(m, 1H), 2.35(t, J=6.7Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 4.02-4.17(m, 1H), 4.07(dd, J=6.2, 1.9Hz, 1H), 4.24-4.32(m, 1H)

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IR(neat) : 3468, 2930, 2856, 2238, 1719, 1472, 1463, 1435, 1386, 1362, 1337, 1255, 1104, 1077, 1006, 963, 927, 898, 838, 778, 754, 668cm^-1

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16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.82-1.95(m, 20H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.25(ddd, J=9.3, 6.2, 1.6Hz, 1H), 2.35(t, J=6.6Hz ,2H), 3.75(s, 3H), 3.91-4.04(m, 1H), 4.08(dd, J=6.2, 1.6Hz, 1H), 4.15-1.30(m, 1H)

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IR(neat) : 3441, 2929, 2856, 2239, 1719, 1472, 1463, 1436, 1388, 1361, 1337, 1103, 1074, 1006, 962, 899, 838, 778, 754, 670cm^-1

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(3) 상기(2)에서 얻은 16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 사용하여 실시예 1(4)과 같이 하여 9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.50-1.92(m, 17H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.95-2.20(m, 1H), 2.14(dd, J=7.7, 5.5Hz, 1H), 2.23-2.42(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.95(q, J=7.7Hz, 1H), 4.08(dd, J=6.2, 1.7Hz, 1H), 4.25-4.30(m, 1H)

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IR(neat) : 2930, 2856, 2239, 1719, 1472, 1463, 1435, 1362, 1338, 1255, 1102, 1078, 1006, 963, 899, 838, 778, 753, 670cm^-1

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(4) 상기(3)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δppm : 0.96-1.35(m, 6H), 1.47-1.91(m, 11H), 2.09-2.41(m, 6H), 3.76(s, 3H), 3.95(q, J=7.4Hz, 1H), 4.16(dd, J=6.1, 1.9Hz, 1H), 4.37(q, J=6.3Hz, 1H)

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IR(neat) : 3392, 2928, 2855, 2238, 1715, 1436, 1384, 1260, 1156, 1080, 1012, 955, 894, 822, 754, 692cm^-1

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실시예 3

9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α(화합물 14)의 제조

실시예 2에서 얻은 화합물(410 mg)을 아세톤(22.4 ㎖)에 용해하고, 리파제PS(11.7 g)을 물(66 ㎖)에 현탁한 것에 가하고, 다시 pH 7.0의 인산 완충액(11.3 ㎖)과 물(161 ㎖)을 가하고, 38℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 여과후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 여과했다. 여액을 감압하 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표기 화합물(400 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δppm : 0.76-2.44(m, 14H), 2.34(ddd, J=9.5, 6.2, 1.9, Hz, 1H), 2.41(t, J=6.3Hz, 1H), 3.89-3.99(m, 1H), 4.18(dd, J=6.1, 1.9Hz, 1H), 4.32-4.41(m, 1H)

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IR(neat) : 3368, 2928, 2854, 2237, 1694, 1451, 1385, 1262, 1082, 1007, 893, 758, 595cm^-1

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실시예 4

9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르(화합물 32)의 제조

(1) 실시예 1(2)의 5-tert-부톡시카르보닐-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드 대신 5-카르보메톡시-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드를, (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로피-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온 대신에(3R, 4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-4-시클로펜틸부타-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 사용하여 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE₁ 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.10(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.13(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.96-2.40(m, 20H), 2.17(dd, J=18.2, 7.0Hz, 1H), 2.60-2.76(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.22-4.43(m, 1H), 4.37(dt, J=1.7, 6.8Hz, 1H)

삭제

IR(neat) : 2952, 2930, 2858, 2237, 1749, 1718, 1472, 1463, 1435, 1361, 1256, 1078, 1005, 939, 838, 778, 753, 670, 562cm^-1

삭제

(2) 상기(1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 하여 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르 및 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.09(s, 3H), 0.10(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.38-2.06(m, 20H), 2.29-2.49(m, 1H), 2.36(t, J=6.7Hz, 2H), 2.53(d, J=9.4Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.23-4.40(m, 1H), 4.35(dt, J=1.9, 7.0Hz, 1H)

삭제

IR(neat) : 3467, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718, 1472, 1463, 1435, 1388, 1361, 1336, 1255, 1077, 1005, 939, 869, 837, 777, 753, 667cm^-1

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17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.98-2.07(m, 21H), 2.22(ddd, J=9.2, 6.3, 1.7Hz, 1H), 2.35(t, J=6.8Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.90-4.06(m, 1H), 4.16-4.29(m, 1H), 4.36(dt, J=1.6, 6.8Hz, 1H)

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IR(neat) : 3435, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718, 1472, 1463, 1435, 1387, 1361, 1255, 1335, 1075, 1005, 939, 836, 777, 753, 669cm^-1

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(3) 상기(2)에서 얻은 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 사용하여 실시예 1(4)과 같이 하여 9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.12(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.00-2.41(m, 23H), 3.76(s, 3H), 3.87-4.03(m, 1H), 4.19-4.30(m, 1H), 4.35(dt, J=1.6, 6.8Hz, 1H)

삭제

IR(neat) : 2951, 2930, 2857, 2238, 1718, 1472, 1463, 1434, 1387, 1361, 1252, 1077, 1005, 939, 904, 836, 777, 752, 669cm^-1

삭제

(4) 상기(3)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 1.02-1.31(m, 4H), 1.44-2.46(m, 19H), 1.92(d, J=5.9Hz, 1H), 2.04(d, J=4.4Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.88-4.03(m, 1H), 4.29-4.46(m, 2H)

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IR(neat) : 3368, 2945, 2863, 2236, 1715, 1435, 1257, 1161, 1078, 1045, 820, 753cm^-1

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실시예 5

9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로펜틸-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α(화합물 33)의 제조

실시예 4에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 3과 실질적으로 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 1.03-2.48(m, 23H), 2.74-3.20(br, 3H), 3.87-4.03(m, 1H), 4.29-4.47(m, 2H)

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IR(neat) :3367, 2944, 2863, 2623, 2236, 1695, 1450, 1262, 1167, 1077, 1042, 990, 872, 757, 594cm^-1

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실시예 6

9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α 메틸에스테르(화합물 38)의 제조

(1) 실시예 1(2)의 5-tert-부톡시카르보닐-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드 대신 5-카르보메톡시-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드를, (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로피-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온 대신에(3R, 4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-4-시클로헥실부탄-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 사용하여 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGE₁α 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.10(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.13(s, 3H), 0.90(s, 18H), 1.10-1.80(m, 19H), 2.14-2.27(m, 1H), 2.17(dd, J=18.2, 7.0Hz, 1H), 2.34(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.76(s, 3H), 4.23-4.35(m, 1H), 4.45(dt, J=1.4Hz, 79Hz, 1H)

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IR(neat) : 2928, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472, 1463, 1435, 1362, 1256, 1077cm^-1

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(2) 상기(1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 하여 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르 및 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm :0.09(s, 6H), 0.11(s, 6H), 0.78-2.06(m, 22H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.29-2.49(m, 1H), 2.36(t, J=6.7Hz, 2H), 2.54(d, J=9.7Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 4.06-4.20(m, 1H), 4.22-4.33(m, 1H), 4.37-4.49(m, 1H)

삭제

IR(neat) : 3435, 2928, 2855, 2237, 1718, 1472, 1463, 1448, 1435, 1388, 1361, 1252, 1074, 1003, 938, 837, 777, 753, 667cm^-1

삭제

17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁β메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR (CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.77-1.94(m, 23H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.22(ddd, J=9.3, 6.3, 1.9Hz, 1H), 2.35(t, J=6.9Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.91-4.06(m, 1H), 4.16-4.29(m, 1H), 4.38-4.49(m, 1H)

삭제

IR(neat) : 3436, 2928, 2855, 2237, 1718, 1472, 1463, 1448, 1435, 1388,

1361, 1255, 1074, 1004, 938, 889, 836, 777, 753, 669, 568cm^-1

(3) 상기(2)에서 얻은 17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 사용하여 실시예 1(4)과 같이 하여 9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H),

0.11(s, 3H), 0.78-1.78(m, 19H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H),

1.99-2.41(m, 6H), 3.76(s, 3H), 3.87-4.03(m, 1H), 4.19-4.30(m, 1H),

4.37-4.49(m, 1H)

IR(neat) : 2928, 2855, 2238, 1719, 1472, 1463, 1448, 1434, 1388, 1361,

1252, 1075, 1004, 938, 909, 891, 836, 777, 752, 668cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.82-1.84(m, 19H), 1.90(d, J=5.9Hz, 1H),

2.00-2.44(m, 6H), 2.04(d, J=3.5Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.88-4.03(m, 1H),

4.29-4.54(m, 2H)

IR(neat) :3400, 2924, 2851, 2237, 1716, 1435, 1256, 1156, 1078, 1044,

981, 821, 753cm^-1

실시예 7

9-데옥시-9β-클로로-17,18,19,20-테트라놀-16-시클로헥실-2,2,3,3,13,14-헥사데히드로-PGF₁α(화합물 39)의 제조

실시예 6에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 3과 실질적으로 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.82-1.84(m, 19H), 2.02-2.72(m, 9H),

3.88-4.02(m, 1H), 4.29-4.54(m, 2H)

IR(neat) :3350, 2294, 2852, 2625, 2236, 1691, 1448, 1267, 1061, 1042,

980, 894, 757, 594cm^-1

실시예 8

9-데옥시-9β-클로로-1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르(화합물 19)의 제조

(1) 실시예 1(2)의 5-tert-부톡시카르보닐-4-펜티닐 아연(II) 아이오다이드 대신 6-카르보메톡시-5-헥시닐 아연(II) 아이오다이드를 사용하여 1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGE₁메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H),

0.13(s, 3H), 0.78-1.94(m, 19H), 0.89(s, 9H), 0.90(s, 9H),

2.09-2.27(m, 1H), 2.17(dd, J=18.2, 7.1Hz, 1H), 2.33(t, J=6.9Hz, 2H),

2.59-2.76(m, 1H), 2.68(ddd, J=18.2, 6.7, 1.2Hz, 1H), 3.76(s, 3H),

4.09(dd, J=6.2, 1.5Hz, 1H), 4.22-4.36(m, 1H)

IR(neat) : 2929, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472, 1463, 1451, 1435, 1406,

1374, 1361, 1337, 1255, 1100, 1077, 1006, 939, 898, 881, 837, 778, 753,

669, 587cm^-1

(2) 상기(1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 동일하게 하여 1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르 및 1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁β 메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H),

0.11(s, 3H), 0.82-2.06(m, 22H), 0.89(s, 9H), 0.90(s, 9H),

2.34(t, J=7.0Hz, 2H), 2.40-2.52(m, 1H), 2.53(d, J=9.7Hz, 1H),

3.76(s, 3H), 4.02-4.18(m, 1H), 4.07(dd, J=6.3, 1.9Hz, 1H),

4.22-4.35(m, 1H)

IR(neat) : 3436, 2929, 2855, 2238, 1718, 1472, 1463, 1451, 1435, 1386,

1361, 1336, 1255, 1103, 1074, 1005, 963, 939, 898, 836, 777, 753,

668cm^-1

1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁β메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s.3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H),

0.76-1.94(m, 20H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.52(d, J=5.1Hz, 1H),

1.88(t, J=6.4Hz, 2H). 2.23(ddd, J=9.3, 6.3, 1.6Hz, 1H),

2.34(t, J=6.9Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.90-4.04(m, 1H),

4.08(dd, J=6.3, 1.6Hz, 1H), 4.16-4.30(m, 1H)

IR(neat) : 3426, 2929, 2855, 2238, 1718, 1472, 1463, 1451, 1435, 1388,

1361, 1337, 1255, 1188, 1073, 1006, 962, 938, 927, 898, 836, 777, 753,

669, 583cm^-1

(3) 상기(2)에서 얻은 1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 사용하여 실시예 1(4)과 같이 하여 9-데옥시-9β-클로로-1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α메틸에스테르 11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)에테르를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 200MHz) δppm : 0.07(s, 3H), 0.08(2s, 6H), 0.11(s, 3H),

0.82-1.91(m, 19H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.96-2.19(m, 1H),

2.14(dd, J=7.6, 5.6Hz, 2H), 2.28(ddd, J=8.9, 5.1, 1.6Hz, 1H),

2.34(t, J=6.9Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.88-4.02(m, 1H),

4.08(dd, J=6.2, 1.6Hz, 1H), 4.20-4.30(m, 1H)

IR(neat) : 2929, 2855, 2238, 1718, 1472, 1463, 1451, 1435, 1388, 1361,

1337, 1255, 1188, 1100, 1077, 1006, 962, 939, 927, 898, 836, 814, 777,

752, 669, 587cm^-1

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δppm : 0.84-1.90(m, 19H), 1.85(d, J=5.8Hz, 1H),

2.06-2.39(m, 4H), 2.18(d, J=3.6Hz, 1H), 2.35(t, J=6.9Hz, 2H),

3.76(s, 3H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.17(dt, J=1.8, 5.8Hz, 1H),

4.32-4.42(m, 1H)

IR(neat) :3368, 2928, 2854, 2237, 1715, 1435, 1256, 1156, 1079, 1011,

893, 847, 805, 753cm^-1

실시예 9

9-데옥시-9β-클로로-1a-호모-16,17,18,19,20-펜타놀-15-시클로헥실-1a,1a,2,2,13,14-헥사데히드로-PGF₁α(화합물 20)의 제조

실시예 8에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 3과 실질적으로 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, 300MHz) δppm : 0.85-1.89(m, 19H), 2.09-2.42(m, 4H),

2.38(t, 6.9Hz, 2H), 2.70-3.40(br, 3H), 3.91-4.00(m, 1H),

4.19(dd, J=6.1, 1.9Hz, 1H), 4.32-4.42(m, 1H)

IR(neat) :3368, 2929, 2854, 2624, 2236, 1691, 1450, 1262, 1081, 1006,

893, 757, 595cm^-1

시험예 [대조내 투여에 의한 수면 유발시험]

방법: 숫컷 가니쿠이 원숭이(crab-eating monkey) 4마리(체중 2.0kg∼3.5kg)를 1 마리씩 케이지에 넣었다. 약물 투여전 1시간 및 약물 투여 후 3시간까지, 각 동물의 행동은 비디오 카메라로 기록했다. 화합물 14는 생리 식염수에 용해하고, 밀리포어 필터로 멸균했다. 원숭이에 이소플루란(isoflurane) 흡입으로 마취시키고, 대조내에 주입했다. 투여량은 1 μg 및 10 μg/0.1㎖/원숭이로 하였다. 컨트롤군은 동용량의 용매를 대조내에 주입했다. 실험 스케줄은 아래 스케줄로 행했다.

제 1주째: 용매 투여군

제 2주째: 화합물14 1μg/원숭이 투여군

제 3주째: 화합물14 10μg/원숭이 투여군

수면은 기록한 비디오를 재생하고, 양 눈을 감고, 몸을 리렉스시킨 시간(초) 을 측정하고, 1시간당 수면시간을 구하고, 이를 표 2에 나타냈다.

(표 2)

본 발명의 화합물은 충분한 수면 유발작용을 가지고, 더욱이 안정성이 우수하고, 수면 유발제로서 유용하다.

Claims

다음 일반식(1)

(식중, X는 할로겐원자를 나타내고, n은 1∼5의 정수를 나타내고, R¹은 C_3-10의 시클로알킬기, C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기, C_4-13의 시클로알킬알킬기, C_5-10의 알킬기, C_5-10의 알케닐기 또는 C_5-10의 알키닐기를 나타내고,R²는 수소원자, C_1-10의 알킬기 또는 C_3-10의 시클로알킬기를 나타낸다. )로 표시되는 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
청구항 1에 있어서, R¹은 C_3-10의 시클로알킬기, C_1-4의 알킬기로 치환된 C_3-10의 시클로알킬기, C_4-13의 시클로알킬알킬기인 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
청구항 1 또는 2 기재의 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 수면 유발용 의약 조성물.
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