KR100411837B1 - 피부자극을감소시키기위한제제및방법 - Google Patents

Abstract

수용성 이가 스트론튬 양이온의 항자극 량을 투여함으로써 화학 약품 자극 또는 환경 조건에 기인한 피부 자극을 억제하는 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

피부 자극을 감소시키기 위한 제제 및 방법

대상물의 외형을 변화시키고 대상물을 환경으로부터 보호하고, 치료적, 예방적 또는 화장용 목적을 위해 피부 또는 기타 조직의 생물학적 변화를 초래하기 위해 많은 물질들이 사람 또는 동물의 피부 또는 점막(이후 "피부"로 칭함)에 국소적으로 도포되고 있다. 이러한 물질들은 일반적으로 "국소 투여용 제품"으로 칭할 수 있으며 화장품, 매약 및 처방 국소 약물 및 비누 및 세제와 같은 다양한 기타 제품과 같은 국소적으로 도포되는 것들을 포함한다.

국소 투여용 제품은 고체, 액체, 현탁액, 반고체(크림, 겔, 페이스트, 또는 "스틱"), 분말 또는 미세 분산액(스프레이 또는 미스트)을 포함하는 다양한 형태를 갖는다. 통상적으로 "화장품"으로 분류되는 국소 투여용 제품의 예는 크림, 로션, 모이스춰라이저와 같은 피부 처리 제품, 박피제 및(또는) 피부 세포 재생제와 같은 "치료 화장품", 향수 및 코오롱과 같은 방향제 및 탈향제, 면도 관련 제품(예, 크림, 브레이서(bracer) 및 애프터쉐이브), 탈모제 및 기타 모발 제거 제품, 피부 세정제, 토너 및 아스트리젠트, 젖은 와이퍼 및 수건, 탠닝 로션, 오일과 같은 목욕제품, 아이 로션 및 메이크업 리무버와 같은 눈 보호 제품, 발 보호 제품(예, 분말 및 스프레이), 피부 착색제 및 메이크업 제품(파운데이션, 블러쉬, 루즈, 아이 쉐도우 및 라이너, 립칼라 및 마스카라), 입술 밤제 및 스틱, 모발 처리 및 치료 제품(예, 샴푸, 콘디셔너, 착색제, 염색제, 표백제 및 퍼머넌트 웨이브 제품), 유아 제품(예, 베이비 로션, 오일, 샴푸, 분 및 젖은 와이퍼), 여성 위생 제품(예, 탈향제 및 관주제), 피부과 전문의 또는 미용 전문가에 의해 사용되는 피부 또는 안면 박리제 등을 포함한다. 통상적으로 "국소 약물"로 분류되는 국소 투여용 제품은 그수가 많고 다양하며 제한제, 곤충 구산제, 햇빛 차단제 및 태양 화상 치료제, 항여드름제, 항생제, 국소 호흡제, 접안약(예, 아이드롭 및 생리용액), 치료성 레티노이드, 항비듬제, 국소투여용 진통제(예, 캡세신 제품, 국소 피임약, 국소 약물 전달 시스템, 위장약(예, 좌약, 관장제 및 치질 치료약), 생리기관 약(예, 질 치료약), 경고 치료약(예, 마름모꼴 정제) 및 많은 치료 또는 기타 효과를 갖는 다른 제품을 포함한다. 다른 국소 투여용 제품은 손, 얼굴 및 바디 비누 및 세제 및 피부 세정제의 다른 형태 뿐만 아니라 가정용 세제 및 용매, 산화제, 광택제, 윤활제, 접착제, 왁스 및 일반적인 사용 중에 신체에 국소적으로 도포되거나 국소적으로 노출되는 기타 물질을 포함한다.

많은 경우, 국소 투여용 제품은 피부 또는 점막("피부")에 도포되었을 때, 여러 가지 염증 증상 또는 징후를 포함하는 자극을 초래할 수 있는 화학물질을 포함한다. 본 발명은 부분적으로는 그러한 국소 투여용 제품과 관련한 자극을 억제하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

국소 투여용 제품 유발 자극의 발생, 빈도 및 성질은 종종 사용자에 따라 다르다. 사용자에게 나타날 수 있는 자극의 심각도는 잠재성에서 가볍거나 심각한 범위에 이를 수 있다. "자극"의 국소적 증상은 간지러움(소양증), 찌르는 아픔, 타는 느낌, 따끔거림, 조이는 느낌, 홍진(붉어짐) 또는 수종(부어오름)을 포함한다. 자극 반응은 특정 제품 화학물질의 피부에 대한 직접적인 효과에 기인할 수 있고 단독 또는 피부 성분(항원)과 배합된 화학물질에 대한 면역 시스템에 의해 반응에 기인할 수 있다.

가려운 느낌은 사람 및 동물이 경험하게 되는 가장 흔한 피부 문제 중에 하나이다. 가려움은 그러한 자극이 발생되는 부위를 긁고 싶은 욕망을 불러일으킨다. 모든 피부는 화학물질 자극, 환경 노출 또는 질병 과정에 대한 가려움 또는 다른 감각 자극을 전달 할 수 있는 감각 신경을 함유한다. 비록 가려운 느낌을 불러일으키는 신경의 정확한 수를 확인하지는 못했으나, 가장 얇고, 수질을 함유하지 않은 신경집단으로 유형 C로 불리는 침해 수용 신경이 감각을 불러일으키는데 가장 중요한 것으로 생각된다[Pruritus. Jeffrey D. Bernahard. McGraw-Hill, Inc.(샌프란시스코, 1994)의 Itch: Mechanisms and Management of Pruritus, 1-22 페이지]. 피부의 감각 신경은 화학 물질 노출, 환경 노출(예를 들면, 건조하고 가려운 피부를 유발시킴)및 질병 진행 아토피성 피부염을 포함하는 결국 가려움으로 감지될 수 있는 많은 자극 증상에 대한 "최종 통상 경로"로 볼 수 있다. 많은 화학 물질은 피부에 국소적으로 도포될 때 가려움 또는 다른 감각 자극을 유발시킬 수 있다. 가려움의 궁극적인 원인이 무엇이든지 간에, 경험되는 감각은 같고 긁고 싶은 욕망을 유발시킨다.

국소 투여용 제품에 사용되는 많은 성분은 자극물질로 알려져 있거나 또는 특별히 "민감성 피부"를 가진 사람들에게 자극적일 수 있다. 이러한 자극적인 성분은 방향제, 방부제, 용매, 촉진제 및 제품의 불활성 성분으로 볼 수 있는 많은 기타 성분을 포함한다. 그밖에, 약물로도 분류될 수 있는 화학 물질을 포함하는 많은 국소 투여용 제품 활성 성분은 피부에 도포될 때 자극을 유발시킨다. 이는 박피제 및 피부 세포 재생제, 항여드름 약물, 제한제 화합물, 항히스타민제, 소염제, 피부 보호제, 곤충 구산제 화학 물질, 햇빛 차단제 및 기타 물질을 포함한다. 하나 이상의 화학적 자극 물질이 존재할 때, 그들의 자극 효과는 부가될 수 있다. 더욱이, 화학 성분들이 서로 반응하거나 피부 환경 내에서 반응하여 자극적인 새로운 화학물질을 형성할 수 있다. 활성 약물 성분이 배합되어 지는 비히클은 또한 민감성 사람, 특별히 국소 투여용 코르티코스테로이드와 같은 약물의 경우 자극을 유발할 수 있다.

피부 자극을 직접적으로 촉발시키는 화학물질 이외에, 몇몇 화학 물질은 간접적으로 피부가 다른 화학 물질 또는 통상적으로는 자극을 초래하지 않는 환경 조건에 대해 보다 민감성이게 한다. 레티노이드(예, 트레티노인, 레티놀 및 레티날), α-히드록시산(예, 락트산, 글리콜산), β-히드록시산(예, 살리실산), α-케토산, 아세트산 및 트리클로로아세트산, 1-피롤리돈-5-카르복실산, 카프릴로일 살리실산, α-히드록시 데칸산, α-히드록시 옥탄산, 글루코노락톤, 메톡시프로필 글루콘아미드, 옥살산, 말산, 타르타르산, 만델산, 벤질산, 글루콘산, 벤조일 퍼옥사이드 및페놀과 같은 피부 "박피제"로서 작용하는 화학물질은 그 중에서도 모이스춰라이저, 햇빛 차단제, 방향물, 방부제, 계면활성제(예, 비누, 면도 크림) 및 다른 국소 투여용 제품과 같은 기타 국소에 도포된 화학 물질에 의해 촉발되는 자극에 대해 보다 민감하게 할 수 있다. 박피제 및 다른 성분은 또한 피부의 민감성을 햇빛, 바람, 차가운 온도 및 건조한 공기와 같은 환경 조건에 대한 또한 항원과 같은 화학적 시약에 대한 피부의 민감성을 증가시킬 수 있고 또는 사전에 존재하는 피부 질병에 의한 자극을 악화시킬 수 있다.

거꾸로, 환경의 영향은 상피 피부의 "방벽 기능"을 저하시켜 국소 투여용 제품 중의 화학 물질에 대한 피부의 민간성을 증가시킬 수 있다. 방벽 기능은 상피 피부의 외부 "죽은" 세포 층을 통해 살아있는 피부 조직으로 자극할 수 있는 화학물질의 흡수 또는 통과를 최소화한다. 예를 들면 과다한 습도는 국소적 도포 제품으로부터 자극을 크게 증가시킬 수 있다. 낮은 습도로 인한 매우 통상적인 조건은 "겨울 가려움증"으로 부르는데, 많은 차가운 기후의 매우 낮은 습도 특징(특히 실내 난방이 더해질 때) 또는 여름철의 에어 콘디셔너로부터의 냉방 공기에 장시간 노출되는 것은 특별히 노인들에게 가려움증 피부를 유발시키고 이는 국소 투여용 제품의 자극 효과를 더 심하게 할 수 있다. 그밖에, 비누, 세제, 클린싱 제품, 면도 크림, 알콜 및 피부 보호 지질 및(또는) 분비물을 제거하는 기타 제품은 자극을 유발시키지 않는 국소적으로 도포되는 화학 물질에 대한 피부의 투과성 및 민감성을 증가시킬 수 있다. 발한과 같은 정상적인 과정은 또한 제한제, 방취제 또는 햇빛 차단제와 같은 자극성 물질의 능력을 증가시켜 땀구멍 또는 담샘을 통해 피부로침투함으로써 잠재적인 자극을 악화시킬 수 있다. 고습도 환경 또는 액체에 대한 피부의 노출은 또한 피부를 침투하는 잠재적 자극의 능력을 증가시킬 수 있다. 유사하게 피부는 감염, 면도 마찰, 반복되거나 과다한 세척 또는 목욕, 햇빛 노출 또는 기타 기계적 마찰 또는 상해로 인해 민감해지거나 염증을 일으켜 뒤이은 겨드랑이 용 방취제, 애프터 쉐이브 또는 기타 국소 투여용 제품을 도포할 때 감각 자극 반응을 초래할 수 있다.

피부 자극의 화학적 및 환경적 원인 이외에 많은 사람들이 피부 자극에 대해 본래 민감성이거나 유전적으로 병에 걸리기 쉽다. 예를 들면 호흡기 알레르기를 앓고 있는 사람들은 극도의 건조한 피부를 가져 잠재적으로 자극성인 화학 물질의 흡수를 촉진하는 경향이 있다. 예를 들면 아토피스성 피부염을 수반하는 극도의 건성 피부는 이러한 질환을 앓고 있는 환자를 많은 국소 도포 제품으로부터 자극받기 쉽게 한다. 알레르기 또는 비알레르기 접촉 피부염, 천식(차갑거나 건조한 공기의 흡입에 의해 촉진될 수 있는 활동 유발 천식을 포함), 비염, 결막염, 염증성 대장 질명, 건선, 습진, 후포진성 신경통, 예를 들면, 인후 통증 또는 칸디다증, 벌레 물림등과 같은 피부 손상에 의해 나타나는 전염성 질병과 같은 다른 피부 질병 및 질환은 국소 투여용 제품을 도포하거나 화학 물질 또는 항원, 한냉 공기, 낮은 습도 등과 같은 환경 영향에 노출됨으로써 악화될 수 있는 내재적 자극을 유발시킨다. 많은 다른 개인은 동일시할 수 있는 피부 질병과 무관한 상황으로서 민감성 피부를 보인다.

정확한 자극의 원인이 무엇이든지 간에, 자극을 유발시키는 화학 물질을 확인하고 그의 농도를 감소시키거나 그들을 제품으로부터 제거함으로써 국소 투여용 제품의 자극 가능성을 줄이기 위한 많은 시도가 있었다. 이러한 많은 제품들은 민감성 피부를 가진 소비자에게 있어서 자극을 유발시키는 경향을 감소시키도록 지명된 "저자극성 화장품" 등으로 광고된다. 많은 피부(점막 포함) 자극 반응은 그러나 근본적으로 알레르기성이 아니다. 어느 경우에든, 특히 자극 화학 물질(들)이 제품의 활성 성분이거나 배합, 보존 또는 다른 기능을 이유로하여 필요할 때 자극적인 화학 물질(들) 모두를 확인하거나 제거하는 것은 종종 현실적으로 불가능하다.

예로서, 박피제 및 관련 피부 보호 제품의 분야에서는 이들 제품에 의해 유발되는 자극을 감소시키거나 방지하는 조성물 또는 방법에 대한 실질적이고 상업적인 요구가 있다. 통상의 박피제는 락트산, 글리콜산, 살리실산등과 같은 α- 및 β-히드록시산, 피구브산과 같은 α-케토산, 아세트산 및 트리클로로아세트산, 1-피롤리돈-5-카르복실산, 카프릴로일 살리실산, α-히드록시 데칸산, α-히드록시 옥탄산, 글로코노락톤, 메톡시프로필 글로콘아미드, 옥살산, 말산, 타르타르산, 만델산, 벤질산, 글루콘산, 퍼옥사이드, 페놀과 같은 배합된 화합물 및 레티노이드와 같은 피부 세포 재생제를 포함한다. 이러한 제품은 피부 주름, 특히 얼굴 주름의 발생 또는 심각성을 감소시키는 박피제 및(또는) 세포 재생제로서 또는 항여드름제, 항건조피부 또는 피부 미백제로서 사용된다. 미국 특허 제 4,105,782호, 4,105,783호, 4,246,261호 및 5,091,171호(Yu 일동) 및 5,262,153호(Mishima 일동); W.P. Smith, "Hydroxy Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties for September 1993, 54 페이지(1993)을 참고하기 바람. 박피에 충분히 높은 농도의 히드록시산은 종종 피부 자극 및 발진을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 자극의 위험은 민감성 피부를 가진 사람들에게서 훨씬 높다.

최근 Yu에 의해 보고된 국소 투여용 제품 내 히드록시 및 케토산에 의해 유발되는 자극을 감소시키는 사용가능한 방법은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 강염기 금속 염기를 첨가함으로써 제제의 pH를 높이고 히드록시산의 산도를 저하시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 결과된 히드록시산염이 피부를 침투할 수 있는 능력을 감소시킴으로써 히드록시산의 유리한 효과(특히 항여드름제 또는 항건성 피부 효과)를 손상시키는 단점이 보고되었다. 대안으로, Yu 일동은 히드록시산을 수산화 암모늄과 같은 비알칼리 금속 염기 또는 일차, 이차 또는 삼차 유기 아민과 같은 유기 염기와 배합하여 활성 성분 히드록시 (또는 케토)의 아미드 또는 암모늄염을 형성하는 방법을 제안했다. 다시 이들 제제의 효과는 비자극 수준으로 제제의 pH를 높이는 것이다. 그러나 결과된 제제의 증가된 pH(산도가 감소됨)는 바람직하게는 pH 1 내지 6, 보다 바람직하게는 pH 2 내지 4 정도의 산도를 갖는 박피제 또는 주름억제제로서의 그들의 효과를 떨어뜨린다. Smith의 상기 문헌 표 1을 참고하기 바람. 박피제 제품과 관련된 자극을 감소시키는 다른 접근은 예를 들면 식물 유도 항자극 성분(예를 들면 Smith 일동의 미국 특허 5,028,428호를 참고하기 바람)이외에 중합체 기재 비히클과 같은 서서히 방출되는 국소 투여용 제제(예를 들면 Chess 일동의 미국 특허 제 4,971,800호를 참고하기 바람) 또는 마이크로스폰지를 사용하는 것을 포함한다.

Mishima 일동은 락트산의 알칼리 또는 알칼리토 금속 염이 피부 미백제로서유용한 것으로 보고했으나(미국 특허 제 5,262,153호), 자극 효과를 감소시켜야 하는 능력 또는 필요성에 대해 전혀 표현하지 않았고, 그밖에 특히 Mishima의 제제는 스크리닝 또는 피부 미백 검사 전에 대체로 "중성화되거나" 또는 pH 5.5로 조절된다(실험 1 및 2를 참고하기 바람). 따라서 낮은 pH(높은 산도) 유기 또는 무기 산 제품에 의해 유발되는 피부 자극을 방지하거나 감소시키는 그러나 박피제/세포 재생제로서의 산의 효과는 감소시키지 않는 조성물 또는 방법에 대한 분명한 요구가 있다.

보다 일반적으로, 광범위하게 안정하고 효과적인 국소 투여용 제품에 의해 유발되는 자극을 감소시키는 항자극 활성을 갖는 화합물을 확인하거나 다양한 피부 질병 및 상태(예컨대 아토피성 또는 다른 피부염, 천식(운동 유발 천식), 비염 또는 기타 호흡기 염증, 결막염, 염증성 내장 질병, 습진 또는 건선)와 관련있거나 자극성 화학 물질 또는 항원, 햇빛, 바람, 한랭 공기 또는 과다한 습도와 같은 환경 조건에 의해 유발되는 고유의 자극을 감소시키는 것이 매우 바람직하다.

하기 상세한 설명에서 보다 상세히 서술되는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 스트론튬 금속 양이온이 자극적인 화학 물질 또는 환경 조건에 대해 노출된 피부와 관련한 자극의 발병 또는 심각성을 감소시키는데 유용하다는 놀라운 발견을 포함한다. 이 양이온의 활성의 정확한 메카니즘은 알려져있지 않고 본 발명은 임의의 특정 메카니즘에 제한되지 않지만, 현재로는 스트론튬 양이온은 자극의 감지를 방지하거나 방해하는 피부 신경 세포와 상호작용함으로써 및(또는) 자극물의 투여 또는 자극물에 대한 노출에 의해 시발되는 피부 세포의 자극 유도 성분과 대립함으로써 자극을 감소시킬 수 있는 것으로 믿어진다. 그리하여, 이 양이온은 예를 들면 이온 채널 또는 펌프 작업을 봉쇄하거나 방해함으로써, 또는 막사이의 작용 가능성을 변화시킴으로써 피부 신경 세포가 소극되거나 분극되는 능력을 변화시킬 수 있고 또는 양이온은 한 신경 세포로부터 다른 세포로의 신경 충격의 전달을 방해할 수 있다(신경전달물질을 해제를 감쇄시킴으로써). 채널 단백질의 기능에 대한 일반적인 서술은 B. Hill(ed.) Ionic Channels of Excitable Membranes, Sinauer Associates(Sunderland, Mass.: 2d Ed, 1992) 및 Siemen & Hescheler(eds.), Nonselective Cation Channels: Pharmacology, Physiology and Biophysics, Birkhauser Velgag(스위스랜드, 바셀: 1993)에 주어져 있다. 그밖에, 또는 대안으로 스트론튬 양이온은 피부 자극의 국소 투여에 의해 활성화될 수 있는 피부 세포 프로테아제 또는 다른 자극 유도 생화학적분자(에이코사노이드 또는 시토킨스)의 작용을 억제하거나 수정하는데 작용할 수 있고 또는 감각 세포 내 "제 2 멧센저" 기능을 변화시킬 수 있다.

많은 수의 이온 종류 및 특히 특정 금속 양이온은 다양한 신경 세포 활성 양태와 관련있다. 예를 들면, 대부분의 신경 세포의 휴지(분극) 상태 중에, 신경 축삭내 칼륨의 세포 내 농도는 세포 외 칼륨 농도 보다 비교적 높다. 신경 소극의 과정중에 칼륨 이온은 막을 가로질러 세포 밖으로 유동하고, 나트륨 이온은 "채널"로 알려진 축삭 막 단백질에 의해 생성된 공극을 통해 세포 내로 유동한다. 소극 후, "펌프"로 알려진 막 단백질이 작용하여 세포의 휴지 분극 상태를 다시 정립한다.

다른 금속 이온은 또한 신경 기능에 영향을 주는 것으로 나타난다. 예를 들면, 칼슘(Ca²⁺)은 고도의 원생 세포 기관에서 매우 주의 깊게 제어되고 세포 및 신경활성에 대한 많은 중요한 효과를 가진 것으로 보고된다. 칼슘 신호 경로 제어는 세포 과정으로, 수정, 세포 성장, 형질변형, 분비, 평활근 수축, 감각 감지 및 신경 신호를 포함한다(Berridge, Nature 361(6410), 315-25(1993)). 세포 내 칼슘 웨이브를 표시하고 사용하며 세포 내 및 외 칼슘 농도를 제어하는 광범위한 세포는 칼슘 수준이 세포가 소통하는 일반적인 메카니즘을 제공함을 제안한다(Sanderson 일동, Mol. Cell. Endocrinol. 98(2), 173-87(1994))

보다 구체적으로, 칼슘 이온은 소극의 변환기이고 전체 유동 량은 세포에 따라 변화하지만 소극 중에 칼슘 채널을 통해 세포 내로 유동한다(Stein, Nerve and Muscle -- Membranes, Cells and Systems, 33-64 페이지, p.56(Plenum press 1980); Forsen & Kordel, "Calcium in Biological systems", in Bioinorganic Chemistry(Bertini 일동, eds.), University Science Books(Mill Valley, California; 1993), 107-166 페이지). 이노시톨 트리포스페이트 유도 칼슘 세포내 저장의 방출과 같은 세포내 칼슘 신호 변환의 몇몇 멧센저 경로가 또한 존재한다(Tsunoda, Biochim. Biophys. Acta. 1154(2), 105-56(1993)). 칼슘은 실제 모든 세포 유형에서 중요한 제 2 멧센저이고 칼슘에 의해 발생된 신호는 세포내 칼슘 농도의 일시적인 단일 또는 연장된 상승일 수 있다. 신호 패턴은 종종 세포에 따라 다르고 칼슘 진동자로서 보다 복잡한 형태를 가질 수 있다. 하위 세포 칼슘 신호 및 국소 농도 변화는 세포 기능 및 전문화의 훨씬 더 복잡함과 제어를 제안한다(Nathanson, Gastroenterology 106(5), 1349-64(1994)).

칼슘은 또한 신경전달자의 방출은 제어하는 것으로 보이며, 다양한 세포에서 상승된 칼슘 수준은 몇몇 실험적 시스템 내에서 신경전달자 방출의 자극을 결과시킬 수 있다. 신체 내 자연 상태에서 생리학적으로 많은 양이 발견되지는 않지만 이가 양이온 스트론튬 및 바륨은 그들의 칼슘에 대한 자가 유사성으로 인해 유사하게 신경전달자 방출을 자극하는 반면 마그네슘 및 망간 양이온은 같은 시스템 내 억제 효과를 가질 수 있다. 칼슘은 또한 신경전달자의 시냅스 후 작용에 포함되고 다양한 신경 세포 효소의 활성을 변화시킬 수도 있다(Harris 일동, J.Pharmacol. Exp. Therap. 195, 488-498(1975)).

칼슘, 스트론튬, 바륨 및 특정 다른 이가 양이온은 또한 나트륨 및 칼륨 채널과 같은 특정 이온 전달 단백질의 게이팅 및(또는) 전도성 특정을 수정하거나 봉쇄하는 것으로 보고되었다(Shioya 일동, Pflugers Arch, 422, 427-435(1993); Cukierman, Biophys. J. 65, 1168-73(1993); Marrero & Orkland, Proc. R. Soc. Lond. B. 253, 219-224(1993)). 이러한 효과를 설명하기 위해 제안된 메카니즘은 양이온이 신경 세포의 외부 막에 결합하여 막근처의 전기장을 국소적으로 변화시키는 것이며(Stein, 상기 문헌, P.57), 다른 문헌들은 이가 양이온과 채널 게이트 및(또는) 공극 간의 특정 상호작용을 포함하는 모델을 제안하였다(Shioya 일동, 상기 문헌; Cukierman, 상기 문헌). 대안으로, 양이온은 칼모둘린과 같은 많은 칼슘 결합 제어 단백질의 기능을 제어할 수 있고 또는 시클릭 누클레오티드와 같은 세포내 제 2 멧센저에 영향을 줄 수 있다("Calcium: Controls and Triggers", in daSilva & Williams(des.), The Biological Chemistry of the Elements: THeInorganic Chemistry of Life, Oxford University Press(New York: 1991), 268-98 페이지).

선별된 신경 세포 샘플을 포함하는 초기 연구는 마그네슘 및 칼슘을 포함하는 특정 이가 양이온이 신경 활성에 대해 "진정" 효과를 가질 수 있음을 나타낸다(Frankengaueser & Meves, J. Physiol. 142, 360-365(1958); Krnjevic, Brit. Med. Bull. 21, 10(1965); Kato & Somjen, J. Neurobiol. 2, 181-195(1969); Kelly 일동, J. Neurobiol. 2, 197-208(1969)). 이들 결과는 일반적으로 예를 들면 양이온에 노출된 신경 샘플내 현재 칼륨 또는 나트륨 억제와 같은 후시냅스 막 효과에 기인하였다.

신경 활성의 이해를 증진시키기 위해 배양된 단일 세포 또는 미세전극 단일 세포 전기물리학적 기법을 사용하는 것과 같은 실험실 연구가 많이 행해졌으나, 임상 셋트에서는 뚜렷한 효능이 제시되지 않았다. 많은 요인이 만약 있다면 특정 시약(양이온 또는 다른것)이 완전한 동물 신체 내 신경 활성 및 감각에 대해 어떤 영향을 미치는지를 예측하는 것을 어렵게 한다. 예를 들면, 동물 신체(및 특히 사람 신체)는 많은 여러 가지 전문화된 기능을 수행할 수 있는 광범위한 신경 함유 조직 및 기관을 갖는다. 신체 내 다른 세포 --특히 근육 세포 및 신경 내분비 기관--는 신경 세포 여기와 유사하게 여기될 수 있다. 동물 신체 내에서 요구되는 공통점이 없는 기능을 수행하기 위해 다양한 조직 및 기관은 신체 내에 다른 부위에 배치되고 주어진 조직 내 신경(및 다른 여기성 세포)은 독특하게 다를 뿐만 아니라 대체로 매우 전문화되어 있다. 그 결과 다른 신경 함유 조직은 예를 들면 신경(또는 다른 여기성) 세포의 유형, 그의 조직 내 구조적 배치, 시약 투여 모드, 각각의 신경 부위에 침투하는 시약의 능력 및 시약이 신경 부위로부터 제거되는 속도에 따라 주어진 시약에 대해 다르게 반응할 수 있다.

예를 들면, 마그네슘 및 칼슘을 포함하는 특정 이가 양이온이 실험실 연구에서 신경에 대한 진정 효과를 갖는 것으로 보고되었으나, 임상 연구는 경피 투여된 황산마그네슘이 사람에서 마취나 심지어 진통 작용도 유발하지 않는 것으로 보고했다(Kato 일동, Can. Anaes. Soc. J. 15, 539-544(1968)). 대신, 마그네슘 이온은 아마도 근육 세포 활성에 대한 마그네슘의 억제 효과로 인해 골격 근육의 마비를 유도한다. 마그네슘을 다량 경구 섭취하는 것은 건강한 개인에 있어서는 신경 활성의 마비 또는 진정을 초래하지 않는다. 한편, 마그네슘을 검사 동물의 뇌에 직접 투여하면, 진정된 신경 또는 시냅스 활성 및 심지어 수면과 같은 상태가 결과되는 것으로 보고되었다(Kato 일동(1968)의 상기 문헌).

그밖에 동물 몸체 내 감각 자극 및 인지의 근간을 이루는 메카니즘은 세분화되고 매우 복잡하다. 단일 조직 또는 기관 내에도 다른 구성 및 기능을 갖는 다른 신경 군이 나타날 수 있다. 그들이 어떻게 조직 내에 배치되었는지에 따라, 다양한 신경 군은 투여된 시약에 의해 다르게 영향을 받는다(또는 전혀 영향을 받지 않는다). 더욱이, 다른 유형의 신경 세포가 조직 내에 나타나는 정도에 대해 특정 투여되는 시약에 대해 다른 민감성을 보일 수 있다. 이는 특히 광범위한 입력 감각을 감지할 수 있는 피부에서 그렇다.

다른 복잡한 요인은 신경 세포 활성 및 반응의 세분화된 성질로부터 기인한다. 개별 신경 세포의 시발 활성은 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘 등과 같은 신경 관련 이온의 세포외 및 세포내 농도 뿐만 아니라 이러한 이온에 대한 노출 시간과 같은 인자에 의해 복잡한 방식으로 영향을 받을 수 있고 시간에 따라 변할 수 있다. 염증 반응 중에 나타나는 프로스타글란딘과 같은 기타 생활성 시약은 추가로 신경 민감성에 작용할 수 있다. 그밖에 신경은 유체 역학적 압력 변화와 같은 비화학적 자극에 반응할 수 있으며 이는 곧 신경이 위치하는 조직의 성질에 좌우될 수 있다. 이러한 인자는 다양한 시약이 통증 반응과 같은 신경 반응에 어떻게 영향을 줄 수 있는 지에 대해 상당한 임상적 불확실성을 초래한다.

예를 들면, 지난 수십년간 다양한 추정되는 치아 감감제(desensitizing agent) 및 치료법의 효과를 확인하고 밝히려는데 노력을 기울여 왔다. 치아 신경은 주로 치아의 중심 펄프 내에 위치하지만 또한 부분적으로 주변 "상아질" 물질까지 뻗어있다. 상아질 물질은 현미경적인 유체 충진된 "상아질 세관"을 함유한 광물화 콜라겐 매트릭스이다. 오랫동안 치아 신경 활성(통증으로 감지됨)은 예를 들면, 치아에 침을 꽂거나 치아에 바람을 불어넣거나 또는 높은 삼투압을 갖는 이온성 용액을 가함으로써(특히 상아질을 둘러싼 보호 에나멜이 파손되었을 때) 유발될 수 있는 세관유체의 유체 역학적 압력 변화에 의해 시발될 수 있는 것으로 알려져 왔다. 따라서, 치아 과민성의 효과적인 치료는 화학적 또는 물리적 수단을 사용하여 상아질 세관을 봉하거나 폐색하는 것으로 보고되었다(Scherman & Jacobsen, J.Am. Dent. Ass. 123, 57-61(1992)). 그밖에, 칼륨 및 스트론튬염, 특히 질산 칼륨 및 염화 스트론튬은 치과적으로 사용되어왔으며 2 주 내지 6 주 계속해서 사용하면 치아 민감성을 감소시키는 것으로 보고되었다(Scherman & Jacobsen 상기 문헌; Silverman, Comp. Cont, Dent. Educ.6, 131-136(1985)). 이러한 추정되는 감감 활성을 설명함에 있어서 흔하게 전개되는 메카니즘은 침전된 칼륨 또는 스트론튬 이온이 상아질 세관 내 유체 흐름을 봉쇄하거나 억제하는 것이다(Scherman & Jacobsen, 상기 문헌; Knight 등, J. Periodontal Res. 64, 366-373(1993)). 이러한 설명은 앞서 지적한 화학적/물리적 밀봉 치료와 일맥상통하며 또한 실질적인 감감 효과를 얻기 위해 몇주의 치료를 요하는 임상 관찰과 일관되어 있다.

많은 수의 조사가 치아 신경 활성에 대한 다양한 이온의 가능한 효과를 설명하기 위해 시도되었고, 그러한 효과가 사용된 임상적 또는 실험적 시스템에 따라 크게 변할 수 있음을 확립하였다. 예를 들면, 통증은 칼륨 이온이 노출된 치아 펄프에 투여되었을 때 유도되며 상아질에 투여되었을 때는 통증이 유발되지 않는다(Nahri 등, Arch. Oral Biol. 27, 1053-1058(1982). 칼슘 및 마그네슘 염의 고장 용액이 상아질에 투여되었을 때, 아마도 삼투압 효과에 의해 유발되는 상아질 세관 물이 동으로 인한 통증을 일으키고(거나) 신경 전기적 활성을 전달하는 것으로 보고되었다(Orchardson, in Lisney & Matthew(eds.), Current Topics in Oral Biology, University of Bristol Press(Bristol: 1985), 205-215 페이지; Nagri, 상기 문헌; Markowitz & Kim, Proc. Finn. Dent. Soc. 88(Supp.1), 39-54(1992)). 한편, 노출된 치아 신경에 대한 전기적 활성 연구(예를 들면, 상아질 물질을 깊이 깍아내어 얻음)는 다양한 이가 양이온(특히 칼슘 및 마그네슘)이 신경 전기적 반응을 감쇄시키며, 한편 일가 칼륨은 일시적인 전기 반응을 일으킨 후 흥분을 억제하는 것을 나타낸다(Markowitz & Kim, 상기 문헌; Orchardson, 상기 문헌), 최종 분석에서 Markowitz 및 Kim 그룹은 유효한 이온성 감감제(몇 주의 치료를 요함)가 직접적인 신경 세포 막 기능에 대한 임상 감감 효과를 설명하기 어렵고, 노출된 신경에 대한 연구가 임상적으로 관찰한 통증 유발 메카니즘을 반영할 수 없다고 결론지었다.

사람 피부는 치아 보다 훨씬 복잡한 감각 및 구조적 환경을 보인다. 예를 들면, 피부는 신경 및 고도로 구체화된 전문 감각 기관을 가져 열, 차가움, 압력, 통증, 가려움 등과 같은 구별되는 감각을 초래하는 자극을 분리한다. 정상적인 감각 자극 이외에 피부에 존재하는 신경은 또한 프로테아제, 프로스타글란딘, 보충 구조 분자, 알레르겐, 미토겐 등과 같은 조직 손상 또는 환경 노출로 인해 존재할 수 있는 자생 또는 외부 화학 약품에 반응한다. 하나의 감각 자극 공급원과 대응하는데 효과적인 시약(예를 들면, 피부 염증을 치료하는 스테로이드제)은 피부 보호 제품을 도포함으로써 유발되는 압력, 열 또는 일시적인 따끔거림 또는 가려움과 같은 다른 감각 자극에 대해 효과가 없다. 대조적으로, 처리된 영역 내 모든 감각 또는 심지어 운동력까지 억제하는데 효과적인 국소 마취제는 만일 오직 단일 감각, 예를 들면, 일시적인 따끔거림 또는 가려움이 제거된다면 바람직하지 못하다. 상황을 복잡하게 하여, 상피의 구조적 매트릭스는 잠재적 치료 시약을 포함하여 외부 물질이 유입되는 것을 배제하거나 억제하는 "방벽 기능"을 감당한다.

따라서, 피부에 있어서 같은 조직 내 다른 신경 반응(촉각)에는 역효과를 주지않으면서 특정의 확인된 감각 반응(예를 들면 통증 또는 가려움)을 억제하는데효과적인 시약을 확인하는 것이 바람직하다.

발명의 요약

본 발명은 신속히 작용하고 효과적이고 안정한 국소 피부 항자극 효과를 제공하는 성분으로서 이가 양이온 스트론튬(Sr²⁺)을 사용하는 것 및 이 양이온을 함유한 제제에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 화학적 또는 환경적 노출에 따른 또는 조직 염증, 손상 또는 다른 피부 병리상태로 인한 피부 자극을 억제할 수 있는 성분 제제 및 사용방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 특히 앞서 서술한 히드록시 산 또는 기타 박피제 함유 제품, 얼굴 필링제, 면도 제품, 햇빛 차단제품, 방취제 및 다른 화장품과 같은 화장품 뿐만 아니라 국소적으로 투여되거나 사용중에 신체에 국소적으로 노출되는 비누, 세제, 용매 등과 같은 기타 제품을 포함하는 기타 자극 성분을 함유하는 제품의 국소적 투여에 의해 유발되는 잠재적 자극을 방지하거나 감소시키거나 제거하는데 특히 유용하다. 그리하여 본 발명은 국소 투여용 제품에 의해 유발되는 잠재적 피부 자극을 방지하거나 감소시킬 제제 및 성분에 대한 명백한 요구에 부합된다. 본 발명은 또한 피부 질병 또는 국소 투여용 제품의 투여에 의해 악화될 수 있는 자극 뿐만 아니라 이러한 상태와 관련된 내재한 자극을 포함하여 자극적인 화학 약품 또는 바람 열, 차가움 및 과다한 습도와 같은 영향에 대한 환경 노출과 같은 상태에 의해 유발되는 피부 자극을 방지하거나, 감소하거나 또는 제거하는데 유용하다.

본 발명의 바람직한 실시 태양은 적당한 부형제 내 용해되거나 분산된 하나 이상의 이온화 음이온 종류, 바람직하게는 염화이온, 질산 음이온, 황산 음이온,아세트산 음이온, 글루콘산 음이온 또는 옥살산 음이온과 같은 산성 음이온 종류와 동반하는 스트론튬 양이온을 항자극 량 사용한다. 본 발명과 관련한 조사는 본 발명의 양이온의 항자극 효과가 동반되는 음이온 종류를 적합하게 선택함으로써 최적화될 수 있음을 나타낸다. 특별히 바람직한 양이온-음이온 쌍은 염화스트론튬, 질산스트론튬 및 아세트산 스트론튬을 포함한다.

바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 양이온은 약 10 내지 약 3000 mM, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 2000 mM, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 mM의 농도로 적합한 국소 투여용 부형제 내 포함된다. 많은 경우 중 가장 바람직한 농도 범위는 예를 들면 본 발명의 제제가 박피제 성분과 같은 자극 성분을 포함하는 경우 약 250 내지 약 500 mM이다. 적당한 양이온 농도는 예를 들면 단일 스트론튬 염을 사용하여 얻을 수 있고 또는 여러 가지 다른 양이온 염을 배합하여 원하는 전체 양이온 농도를 얻을 수 있다.

다른 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 스트론튬 양이온은 추가로 잠재적 자극 성분을 포함하는 국소 투여용 제품 제제 내 배합되며,여기에서 양이온은 자극 성분으로 인한 자극을 감소시키고 제거하는데 효과적인 총량으로 존재한다.

다른 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 양이온은 배합된 조성물 내 산도 또는 염기도를 원하는 수준으로 얻고 피부 자극을 감소시키는데 효과적인 전체 양이온 농도를 얻기 위해 하나 이상의 선택된 음이온 종류와 쌍을 이룬다. 이러한 특히 바람직한 실시 태양에서 스트론튬은 히드록시산 또는 하나 이상의 적합한 음이온 종류와 동반하는 다른 박피제 제제내에서 배합되어 히드록시산 제제의 pH가 pH1 내지 6 범위, 보다 바람직하게는 pH 2 내지 4 범위로 유지되게 한다. 제제가 무수물 비히클을 사용하는 경우 제제의 산도를 일반적인 pH 단위로 나타낼 수는 없지만 물이 세포내적으로 및 세포외적으로 존재하는 피부에 대하여 제제가 노출될 때 그러한 산도가 나타날 것이다.

다른 실시 태양에서, 본 발명의 양이온은 스테로이드계 또는 비스테로이드계 소염제 또는 알로에베라, 카모밀라, α-비사볼올, 콜라 니티다 추출액, 녹차 추출액, 차나무 오일, 감초 추출액, 알란토인, 우레아, 카페인 및 다른 크산틴 및 글리시리진산 및 이들의 유도체와 같은 다른 물질과 또는 본 발명자의 동시 계류중인 1994년 12월 21일 출원된 미국 특허 출원 제 08/362,101, 08/362/097, 08/362/058 및 08/362,055에 기재된 바와 같은 다른 항자극 종류와 배합될 수 있다.

본 발명은 또한 항자극 효과량의 스트론튬을 포함하는 제제의 국소적 투여를 포함하는 피부 자극을 처리하고, 감소시키고 또는 제거하는 방법을 제공한다. 양이온 제제는 또한 하나 이상의 잠재적 자극 성분을 포함할 수 있다. 대안으로, 양이온 제제는 잠재적 자극 성분을 함유한 다른 제품을 투여하기 전에 별도로 투여할 수 있고 또는 양이온 제제를 단독으로 투여하여 자극이 발전되는 것을 방지하고 피부 질병, 화학적 자극물에 대한 노출 또는 환경에 대한 노출과 같은 조건으로부터 기인한 사전에 존재하는 자극을 치료할 수 있다.

본 발명은 동물의 피부 자극을 억제하는 조성물 및 제제, 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.

도 1에서 도 4는 락트산 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 1), 시간에 대한누적 자극(도 2) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 3 및 도 4)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 5에서 도 8은 캅사이신 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 5), 시간에 대한 누적 자극(도 6) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 7 및 도 8)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 9에서 도 12은 글리콜산 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 9), 시간에 대한 누적 자극(도 10) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 11 및 도 12)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 13서 도 16은 벤조일 퍼옥사이드 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 13), 시간에 대한 누적 자극(도 14) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 15 및 도 16)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 17에서 도 20은 면도후 바닷물 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 17), 시간에 대한 누적 자극(도 18) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 19 및 도 20)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 21에서 도 24은 면도 후 락트산 피부 자극 투여에서 250 mM 질산 스트론튬(및 대조군)으로 처리한 사람 집단에 대한 시간 경과에 따른 자극 반응(도 21),시간에 대한 누적 자극(도 22) 및 피험자 개별 누적 자극 감쇄 및 자극 반응(도 23 및 도 24)을 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

도 25는 락트산 피부 자극 투여에서 농도를 변화시키며(31 내지 500 mM) 질산스트론튬을 투여한 누적 자극 억제 효과를 나타내는 실험적 데이터를 제시한다.

본 발명과 관련하여 수행된 사람 임상 실험은 양이온종 스트론튬(II)(Sr²⁺)이 적당한 농도 및 부형제 내에서 피부에 국소적으로 투여되었을 때 히드록시 산 피부 자극 락트산 뿐만 아니라 피부 자극 글리콜산, 캅사이신, 카프릴로일 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드 및 면도후 투여된 바닷물의 국소 투여에 의해 유발되는 비교적 심각한 따끔거림, 화끈거림, 얼얼함, 가려움 및(또는) 홍반을 저하시키는데 효과적임을 입증한다. 스트론튬 양이온을 함유한 제제는 박피제, 햇빛 차단제, 레티노이드, 항, 제한제, 방취제, 항여드름제 및 감각 자극을 유발시킬 수 있는 성분을 함유한 다른 제품에 기인한 광범위한 국소 투여용 제품 유발 자극 반응을 감소시키는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 양이온은 많은 투여량 형태의 자극물(예를 들면 12％ 부피/부피 또는 그 이상)을 함유한 특정 처방 국소 투여용 약물에서 뿐만 아니라 α-또는 β-히드록시산, α-케토산 및 기타 카르복실산 뿐만 아니라 레티노이드, 페놀, 퍼옥사이드 및 가정용 또는 미용을 위한 매약 국소 투여용 제품에서 발견되는 유사한 자극물(예를 들면, 1-피롤리돈-5-카르복실산, 카프릴로일 살리실산, α-히드록시 데칸산, α-히드록시 옥탄산, 글로코노락톤, 메톡시프로필 글로콘아미드, 옥살산, 말산, 타르타르산, 만델산, 벤질산 및 글루콘산)에 의해 유발되는 피부 자극을 방지하거나 감소시키는데 유용하다. 락트산/살리실산 제제 및 히드록시산/레티노이드 제제와 같은 상기 자극 성분의 제제에 기인한 자극 뿐만 아니라 이러한 성분의 정제된 이성질체 형태에 기인한 자극이 또한 본 발명의 제제에 의해 억제될 수 있다. 그밖에, 양이온을 함유한 제제는 피부가 국소 투여용 제품에 원래 과민한 상태(예를 들면 건조한 피부, "겨울 가려움증", 및 기타 염증 또는 상해 상태)의 자극을 낫게 하고 다른 투여된 국소 투여용 제품이 없다해도 위와 같은 상태로 인한 자극을 낫게 하는데 효과적이다. 제제는 또한 예를 들면 개 또는 고양이 자극과 같은 사람이 아닌 동물 피부 자극 및 벼룩 또는 다른 피부 질병 또는 질환으로 인해 피부를 긁은 것을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 항자극 화합물 및 제제의 부가의 잇점은 이들이 리도카인 및 다른 유사한 피부 국소 마취로 나타나는 바람직하지 못한 마취 부작용을 보이지 않는다는 것이다. 본원에 서술된 임상 실험에 사용된 화합물의 용액을 투여할 때, 피험자는 대체로 부형제 만으로 유발될 수 있는 감지 이상의 감지를 보고하지 않았고 정상의 감지에 부족함이 없었다.

발명의 제제

본 발명의 항자극 국소 투여용 제제는 동물(특히 인가) 피부에 투여하기 적합한 국소 투여용 비히클 및 현존하는 또는 잠복중인 피부 자극을 감소시키거나, 억제하거나, 제거하는데 효과적인 양의 스트론툼 양이온을 포함한다. 양이온 성분은 물론 부형제에 원래 혼입된 양이온-음이온 쌍이 결과 제제 내에서 분리되거나 또는 스트론튬 양이온이 전체 제제 내 나타나는 다른 음이온종과 제제 내에서 결합될 수 있지만 하나 이상의 전하 중화 음이온 짝이온을 제제 내에 동반한다. 한 실시 태양에서, 항자극 국소 투여용 제제는 추가로 그자체로 염증 관련 증후와 같은 피부 자극을 유발시킬 수 있는 자극 성분, 예를 들면, 화장품 또는 피부 보호 제품 성분 또는 제약학적 활성 성분 또는 약물 성분을 함유한다.

본 발명의 국소 투여용 항 자극 제제는 이가 양이온 스트론튬(Sr²⁺)을 제거해야할 피부 자극(예컨대 염증) 증상을 방지하거나 감소시키는(이후, "억제")데 효과적인 농도로 함유한다. 제제는 이 양이온 성분을 적합한 국소 투여용 비히클 내에 전체 농도가 약 10 내지 3000 mM이도록, 보다 바람직하게는 약 50 내지 2000 mM이도록, 가장 바람직하게는 약 100 내지 1000 mM이도록 함유한다. 많은 경우 중에서 예를 들면, 본 발명의 제제가 박피제 성분과 같은 자극 성분을 포함하는 경우, 가장 바람직한 농도 범위는 약 250 내지 약 500 mM이다. 이들 바람직한 농도 범위는 제제 내 양이온, 특히 양이온의 불용성 또는 공유 결합 형태와는 대조적으로 스트론튬 양이온의 이온화가능하고 수용성인 생물학적으로 유효한 형태에 해당한다. 만일 다른 항 억제 화합물이 본 발명의 제제 내 포함된다면 본 발명의 양이온은 낮은 농도로 사용될 수 있다. 바람직한 양이온 농도는 또한 제제 내 비히클 및 다른 성분의 밀도에 따라 다소 변화되는 중량/부피 또는 중량/중량 백분율로 표현될 수 있다. 그리하여 부형제의 밀도가 0.93 g/㎖(95% 에틸알콜 및 물의 50:50(부피비) 혼합물에서와 같음)이고 양이온 성분이 질산 스트론튬 형태로 혼입된 것을 예를 들면, 각각의 몰농도값은 대략 다음에 해당한다.

상기 기재된 바람직한 농도 범위는 대표적인 국소 투여용 사용량이 피부의 5 cm X 5 cm 영역(25 ㎠)에 대하여 양이온 제제 대략 0.5 g일 것임을 나타낸다. 임상조사는 이러한 바람직한 농도 범위가 일반적으로 피부 자극을 억제하는 데 효과적이고, 일반적인 국소 투여용 비히클 내에 쉽게 배합되고 피부에 투여되었을 때 눈에 띠는 잔류물을 전혀 남기지 않음을 나타낸다. 포화 페이스트 또는 다른 형태와 같은 고농도 제제가 또한 특히 육안으로 볼 수 있는 외형이 고려되지 않는다면(치료적 용도로서)성공적으로 사용될 수 있다.

더욱이, 하기에 기재되는 바와 같은 일상적인 임상 평가는 양이온 농도를 최적화하고 주어진 제제 또는 자극 척도에 대해 높은 농도 또는 낮은 농도가 적합한지를 평가하는데 쉽게 사용될 수 있다. 예를 들면, 양이온의 농도는 특정 피부 영역에 사용자에 의해 관행적으로 투여되는 제제의 양에 맞도록 조정될 수 있으며, 이는 국소 투여용 비히클의 물리적 특성에 의해 어느정도 결정될 것이다(액체 분무 부형제에 비교한 로션). 마찬가지로 요구되는 양이온의 양은 제제가 피부 침투 증강 성분 또는 양이온이 피부 각질층을 침투하여 그들의 항자극 활성 부위까지 다다를 수 있는 능력을 증가시키는 다른 시약을 함유한 경우 감소될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 제제는 하기 서술될 임상 프로토콜에 예시되는 바와 같은 민감성 검사 개체군에 대한 누적 자극의 평균 감소로 측정하여 민감한 개개인의 자극을 약 20% 이상 억제할 수 있는 양의 항자극 양이온을 포함한다. 대안으로, 본 발명의 제제는 각각의 개인에 대한(처리 대 대조군 영역) 누적 자극의 감소를 측정하여 민감성 개체군의 약 10% 이상의 자극을 약 40% 이상 억제 할 수 있는 양으로 항자극 양이온을 포함한다. 위와 같은 효율의 측정은 본 발명의 제제가 많은 치료적 제품과 마찬가지로 몇몇 경우 민감성 개체군의 전체는 아니지만 일부에 상당한 혜택을 주는데 효과적일 수 있다는 사실을 나타낸다.

본 발명의 양이온의 최적 농도는 또한 몇몇 다른 항자극 성분이 본 발명의 양이온 성분과 함께 제제 내에 포함되어 있다면 앞서 기재한 바람직한 범위보다 낮게(또는 범위 내로) 감소될 수 있다. 추가로 대략 동등한 농도의, 예를 들면, 칼륨 채널 매개, 제어 또는 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄 또는 제어제 또는 나트륨 채널 봉쇄제 또는 스테로이드 또는 비스테로이드 소염제와 같은 다른 항자극제를 포함함으로써, 특히, 거의 동등한 항자극 활성 수준은 여전히 유지한 채로, 보다 작은 양(예를 들면, 1/2)의 스트론튬 양이온(Sr²⁺)을 사용할 수 있을 것이다. 적합한 부가의 항자극 성분의 예는 본 출원인의 동시 계류중인 1994년 12월 21일 출원된 미국 특허 출원 제 08/362,101, 08/362/097, 08/362/058 및 08/362,055에 기재되어 있다(전체 본문이 본원에 병합됨). 알로에베라, 카모밀라, α-비사볼올, 콜라 니티다 추출액, 녹차 추출액, 차나무 오일, 감초 추출액, 알란토인, 우레아, 카페인 및 다른 크산틴 및 글리시리진산 및 이들의 유도체와 같은 다른 항자극 성분이 또한 본 발명의 제제 내에 혼입되어 바람직하게 부가로 자극 효과 또는 증상을 억제할 수 있다.

본 발명의 양이온 성분은 대표적으로 본 발명의 제제 내에 양이온의 적합한 염 형태 적당량을 원하는 다른 피부 보호 성분과 함께 선택된 제형화 비히클 내로 혼합시킴으로써 혼입된다. 제형화 견지에서, 선택된 염은 제형 비히클 내 충분히 가용성이어서 일정한 제제가 원하는 물리적 및 국소 투여 특성을 갖게 하는 것이 바람직하다. 선택된 제형 비히클에 따라 본 발명의 양이온의 염형태가 제제 내에서 분리될 수 있고(이러한 경우 제제 내 역시 존재하는 다른 음이온과 결합할 수 있음)또는 염 형태를 실질적으로 결합된 상태로 유지할 수 있음이 인정될 것이다. 또한 선택된 염(또는 염들)은 충분히 수용성이어서 피부에 투여되었을 때, 성분 양이온(및 대응하는 짝음이온)이 분리될 수 있고 피부의 수분 함유 환경 내로 용해될 수 있는 것이 매우 바람직하다. 그밖에, 특정 선별된 염 성분(들)이 국소 투여용으로서 허용가능하고 바람직하게 그자체가 자극적이고, 독성을 갖고 또는 달리 사용자에게 유해하지 않아야 함이 자명하다.

이러한 사항을 고려하여, 다양한 국소 투여용으로 허용가능한 스트론튬/짝음이온 염 성분이 본 발명의 목적을 이루기 위한 본 발명의 제제 내에 사용할 수 있음이 인정될 것이다. 이러한 염은 공지된 물리적(예를 들면, 용해도), 제약학적 및 독물학적 정보를 기초로 하여 그리고 경우에 따라서는 경로적 실험을 실시함으로써 본 출원의 개시를 살펴 볼 때 당업자는 쉽게 확인할 수 있다.

본 발명의 스트론튬 양이온과 함께 사용될 수 있는 적합한 짝음이온 성분의예는 다양한 일가, 이가 및 삼가 무기 및 유기 음이온을 포함한다. 적합할 수 있는 무기 음이온의 예는 질산 음이온, 황산 음이온, 할로겐(구체적으로 F, Cl, Br 및 I), 탄산 음이온, 중탄산 음이온, 수산화물, 산화물, 과산화물, 아질산 음이온, 황화물, 중황산 음이온, 과황산 음이온, 글리세로인산 음이온, 차인산 음이온, 붕산 음이온 및 티탄산 음이온을 포함한다. 적합할 수 있는 유기 음이온의 예는 카르복실산, 알콕실레이트, 아미노산, 펩티드, 포화 및 불포화 유기산 및 포화 및 불포화 지방산을 포함한다. 구체적인 예는 시트르산 음이온, 옥살산 음이온, 아세트산 음이온, 글루콘산 음이온, 락트산 음이온, 타르트르산 음이온, 말레산 음이온, 벤조산 음이온, 프로피온산 음이온, 살리실산 음이온, 아스코르브산 음이온, 포름산 음이온, 숙신산 음이온, 폴린산 음이온, 아스파르트산 음이온, 프탈산 음이온, 올레산 음이온, 팔미트산 음이온, 스테아르산 음이온, 라우릴황산염, 라놀산 음이온, 미리스트산 음이온, 베헨산 음이온, 카제인산 음이온, 시클람산 음이온, 판토텐산 음이온, EDTA 및 다른 폴리아미노폴리카르복실산 음이온, 사카린, 티오글리콜산 음이온, 라우르산 음이온, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 리시놀산 음이온 및 소르브산 음이온 음이온을 포함한다. 앞서의 개시를 고려할 때, 이들 적합한 특정 음이온 성분, 특히 다양한 카르복실산 음이온은 그 자체로 여러 가지 국소 투여용 제품 내의 활성 성분으로 알려져있으며(예를 들면, 박리제품) 따라서 그러한 활성 성분 음이온이 본 발명의 항자극 짝양이온과 함께 유용한 제제 내에 혼입될 수 있음을 알 수 있다.

본 발명과 관련한 임상 실험은 특정 음이온 쌍이 항자극물로서 특히 활성을갖는다는 것을 밝힌다. 이들은 염화 스트론튬, 질산 스트론튬 및 아세트산 스트론튬을 포함한다.

음이온 종이 산성인 이들 및 다른 양이온 음이온 쌍이 또한 바람직한데, 이들 쌍이 일반적으로 많은 통상적인 국소 투여용 비히클 내에서 높은 용해도를 보이고 피부에 투여했을 때 적합한 이온화를 보이기 때문이다. 그밖에, 예를 들면, 제제가 비교적 산성이 아니면 주름을 감소시키고 다른 유리한 효과를 유발시키는 활성이 감소될 수 있는 히드록시-산 또는 다른 산성 박피제품의 경우에서와 같이 결과되는 제제의 pH를 비교적 산성 수준으로 유지하기를 원할 경우에는 강산 음이온 성분이 유용할 수 있다. 그러나 어떤 경우에도 위와 같은 경우의 원하는 산성 수준은 제제를 적합한 산(또는 필요하다면 염기)을 사용하여 조절함으로써 얻을 수 있다. 특히 바람직한 실시 태양에서, 본 발명의 스트론튬 양이온 성분은 히드록시 산 또는 하나 이상의 적합한 음이온 또는 다른 산성 종류를 동반하는 기타 박피 제제와 배합되어 히드록시 산 제제의 pH가 pH 1 내지 6의 범위, 보다 바람직하게는 pH 2 내지 4의 범위 내에 유지되게 한다. 제제가 무수물 비히클을 사용할 경우, 제제의 산성은 대표적인 pH 단위로 표시될 수는 없음을 알 수 있지만, 그러나 이러한 제제를 물이 세포내적으로 및 세포외적으로 존재하는 피부에 노출시켰을 때 산성이 나타남을 알 수 있다.

본 발명의 제제와 함께 사용하기에 적합한 부형제는 화장품 및 제약학 분야에 잘 알려져 있고 물, 알콜과(구체적으로 에탄올과 같이 피부로부터 쉽게 증발될 수 있는 저급 알콜), 글리콜(예, 글리세린), 지방족 알콜(예, 라놀린), 물 및 유기용매의 혼합물(예, 물 및 알콜), 및 알콜 및 글리세린과 같은 유기 용매의 혼합물(임의로 물을 포함할 수 있음), 지방산, 아실글리세롤(광유와 같은 오일 및 천연 또는 합성 지방을 포함), 포스포글리세라이드, 스핀고리피드 및 왁스와 같은 지질 기재 물질; 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질 기재 물질; 시클로메티콘, 데메티코놀 및 디케티콘 코폴리올(다우 코닝)과 같은 실리콘 기재 물질(비휘발성 및 휘발성 모두), 바셀린 및 스쿠알렌과 같은 탄화수소 기재 물질; 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 계면활성제 및 비누; 마이크로스폰지 및 중합체 매트리스와 같은 방출 지연 부형제; 안정화제 및 현탁화제; 에멀션화제; 및 기타 비히클 및 앞서 확인한 바와 같은 또는 그 밖에 당 기술에 알려진 국소 투여용 비히클 성분의 혼합물 뿐만 아니라 피부 투여에 적합한 비히클 성분과 같은 부형제(또는 비히클 성분)을 포함한다. 부형제는 또한 도포되는 제제의 안정성 또는 효과를 개선할 수 있는 성분, 예컨데, 보존제, 항산화제, 피부 침투 증강제, 방출 지연 물질 등을 포함할 수 있다. 이러한 비히클 및 비히클 성분의 예는 당기술에 잘 알려져 있고 문헌[Martindale--The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press, London 1993) 및 Martin(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences]와 같은 참고 문헌에 기재되어 있다.

적합한 비히클의 선택은 제형을 얻고자 하는 특정 물리적 형태 및 이동 모드에 좌우될 것이다. 적합한 형태의 예는 액체(현탁액, 에멀션 등 뿐만 아니라 본 발명의 양이온이 용해된 형태를 포함), 고체 및 반고체(예를 들면, 젤, 폼, 페이스트, 크림, 연고, "스틱"(립스틱 또는 겨드랑이 방취제 스틱에서와 같은 것), 분말 등), 리포좀 또는 다른 전달 소포를 함유한 제형, 직장 또는 질 좌약, 크림 폼, 젤또는 연고, 및 기타 형태를 포함한다. 대표적인 전달 모드는 손가락을 사용한 도포, 직물, 티슈, 면봉, 스틱 또는 솔과 같은 물리적 어플리케이터를 사용한 투여(예를 들면, 어플리케이터를 도포에 앞서 제제에 담굼으로써 또는 이미 제제를 함유하도록 제조된 어플리케이터(예를 들면 처리된 또는 사전에 적신 붕대, 와이퍼, 젖은 수건 또는 스틱)를 피부에 도포하거나 투여함으로써 얻어짐), 분무(미스트, 에어로졸 또는 폼 분무제), 점적기(예를 들면 귀 또는 눈 점적약에서와 같은 것), 살포(제제의 적합한 분말 형태에서), 적심 및 주사(특히 경피 또는 피하 주사)를 포함한다. 예를 들면, 진피로의 전달을 증가시키기 위해 이온삼투요법 또는 다른 전자기적 전달 증대 시스템을 또한 유용하게 사용할 수 있다. 다양한 형태로 제제를 제조하는 방법 및 물질은 또한 문헌[Anthony L.L. Hunting(ed.), "A Formulary of Cosmetic Preparation(Vol.2)--Creams, Lotions and Milks", Micelle Press(영국, 뉴저어지 1993)]에 기재되어 있다. 예를 들면, 제 7 장 5-14 페이지(오일 및 젤), 제 8 장 15-98 페이지(기재 및 에멀션), 제 9 장 101-120 페이지("다용도 제품"), 제 10 장 121-184 페이지(세안 마스크, 크림, 로션), 제 11 장 185-208 페이지(화운데이션, 배니싱 및 데이 크림), 제 12 장 209-254 페이지(에몰리언트), 제 13 장 297-324 페이지(훼이셜 트리트먼트 제품), 제 14 장 325-380 페이지(손 제품), 제 15 장 381-460 페이지(바디 및 피부 크림 및 로션), 및 제 16 장 461-484 페이지(유아용 제품)을 참고하기 바람(모든 내용은 본원에 참고문헌으로 병합됨).

본 발명의 제제는 제제의 양이온 성분(임의의 동반 음이온 짝이온 성분과 공존)이 실질적으로 피부에 투여했을 때 볼 수 없는 것이 가장 바람직하다. 신체의노출되지 않는 부분에 도포된다 하더라도 양이온 성분(음이온 성분)을 육안으로 볼 수 없는 것이 일반적으로 바람직하지만, 얼굴 또는 다른 노출된 신체 부분에 투여되는 많은 화장품 제제의 경우가 특히 그러하다. 몇몇 경우, 특히 착색된 얼굴 피부 보호 제품(예컨대, 블러쉬, 결점 커버, 립스틱 등)의 경우, 제제가 피부 상에서 볼 수 있도록 고안될 것이며, 이러한 경우, 양이온 성분 그자체가 보여지지 않는 것, 즉 피부에 투여되면 전체 제제의 외관을 반대로 바꾸지 않는 것이 바람직하다.

이러한 면에서 본 발명과 관련한 임상 연구는 항자극 효과가 대표적인 국소 투여용 비히클 내 사용되었을 때 피부상 육안으로 볼 수 있는 양이온(또는 염) 잔류물을 초래하는 농도 보다 충분히 낮은 양이온 농도를 사용하여 얻어질 수 있음을 나타낸다. 예를 들면, 실리콘-기재 부형제(다우 코닝 시클로로메티콘[DC344]: 시클로로페티콘/디메티코놀[DC1401]: 시클로메티콘/디메티콘 폴리올[DC3225C]: 물이 10:20:15:55)내 500 mM 질산 스트론튬의 혼합된 제제는 불투명한 백색 로션을 결과시키며 이는 대표적으로 견본 피험자의 피부에 투여되었을 대 육안으로 볼 수 있는 잔류물을 남기지 않는다.

본 발명의 다른 실시 양태에서는, 본 발명의 항자극 양이온이 예를 들면, 궤양 또는 가슴앓이의 경우에서와 같이 맵거나 신 음식물에 의해 악화될 수 있는 자극을 포함하는 염증을 일으킨 목, 구강 궤양, 잇몸 자극 또는 염증으로 인한 통증 또는 자극과 같은 입, 목 또는 다른 위장 기관의 상부에 있어서의 통증 또는 자극을 치료하기 위해 국소적 구강 투여용 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명과 관련한 주된 연구는 국소 투여용 투여에 대해 서술한 것에 비견할 만한 농도로 스트론튬양이온을 함유하는 경국용 제제가 염증이 일어난 목의 통증을 감소시키는데 효과적임을 제안한다. 더욱이, 스트론튬 양이온( 및 그의 적합한 경구용 염)이 일반적으로 기재된 농도에서 무미인 것으로 믿어진다. 이러한 경구 투여용으로 적합한 형태는 액체(예를 들면, 함수제, 양치질제 또는 분무 용액), 로젠지, 정제 필 및 캡슐을 포함한다. 본원에 서술된 다른 국소 투여용 형태에서와 마찬가지로, 이러한 경구용 제형에 사용되는 성분(양이온 염 포함)은 비독성인 것으로 선택해야 한다. 본 발명에 사용하기 적합한 경구용 제형을 제조하는 방법은 당 기술에 잘 알려져 있다.

임상 결과

본 발명의 제형의 항자극 효율은 다양한 임상 실험으로 검사하고 확인되며, 그의 결과는 하기 실시예에 기재된다. 이들 실시예가 본원에 서술된 발명의 다양한 면 및 바람직한 실시 양태를 예시하지만, 이들은 단지 실시예이며 청구의 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다.

항자극 활성의 임상 연구

임상 실험의 목적은 스트론튬 양이온의 국소 투여용 제제가 구체적으로 락트산 및 글리콜산(히드록시산), 카프릴로일 살리실산(β-히드록시산 에스테르) 및 캅사이신(피부 자극 특성을 가진 것으로 알려진 카이엔(cayenne) 및 파프리카(paprika)로 부터의 단리물)을 포함하는 특정 심각한 피부 작극에 의해 유발되는 피부 자극을 저하시키거나 방지하는지의 여부 및 그의 정도를 결정하는 것이다. 실험은 더블 블라인드로 무작위 비히클 제어 방식으로 수행하였다. 다양한 본 발명의 제제를 740 명 이상의 사람들에 대해 검사하였다. 결과는 본 발명의 제제의 높은 재현 가능한 항억제 활성을 입증하였다.

a. 락트산 자극 실험

1. 프로토콜

실험의 대부분은 피부 자극으로서 락트산을 사용하여 수행하였고 일반적으로 하기와 같이 진행하였다.

피험자는 선별되었고 검사 자극물에 의한 자극에 정상 내지 정상 이상의 민감성을 보이는 여성들이었다. 검사는 각각 7 내지 12명의 환자의 여러 집단으로 수행하였다. 피험자에게 검사 당일 병원에 화장 또는 얼굴 로션을 바르지말고 올 것을 지시하였다. 피험자에게 검사 용액을 투여하기 전에 아이보리 바(bar) 비누를 사용하여 얼굴을 세안할 것을 지시하였다.

락트산 피부 자극 조성물은 피험자의 피부에 투여하기 전 적합한 비히클 중에 배합되었다. 검사의 대부분에서, 자극 조성물은 10% 에탄올 수용액 내 용해된 7.5% 락트산이었다.

측정된 스트론튬염(농도250 mM)을 함유한 검사 항억제 제제를 (a) 피부 자극물을 피부에 투여하기 15 분 전에 도포하거나("사전처리 검사") 또는 (b) 피부 자극물 투여와 동시에 도포하였다("시간차 영 검사"), 시간차 영 검사의 경우, 항자극 제제는 락트산 자극물 및 본 발명의 양이온 항 자극물을 모두 포함한 반면, 사전처리 검사에는 항자극 제제를 따로 배합하고(대표적으로 엘리자베쓰 아덴"Visible Difference Refining Toner"(시판되는 알콜 기재 화장품 용액)에 배합) 자극 조성물 투여 15 분 전에 투여하였다. 대조군은 피험자 피부의 반대쪽 부분에 동일한 양의 염화나트륨을 갖는 상응하는 제제(들)(사전처리 및(또는) 피부 자극 조성물)을 도포하여 수행하였다. 대표적으로 검사 물질은 피험자의 얼굴에 투여하였다.

모든 검사 용액(대조군 포함)을 얼굴(또는 검사 영역)의 오른쪽 또는 왼쪽에 사용하도록 지정된 코드표시된 유리명에 사전에 넣어둔 제조된 용액을 사용하여 더블 블라인드로 무작위로 투여하였다. 용액을 대표적으로 솜면봉(6 회 두드림) 또는 스폰지 투여기를 사용하여 코의 중간으로부터 볼의 중앙에 걸쳐 있고 광대뼈로부터 턱선까지의 얼굴 및 볼 영역에 투여하였다. 먼저 오른쪽에 그리고나서 왼쪽에 투여하였다.

15 분 동안 매분 또는 세 번 연속 0 자극을 얻을 때까지 피험자 피부의 각 처리 면에 대한 감각 평가 점수를 기록하였다. 하기 기준 점수를 감각 평가에 사용하였다.

증상 점수를 양이온 처리군과 대조군 처리 영역에 대해, 각가의 개인에 대해 그리고 또한 전체 집단에 대해 따로따로 누적하였다. 하나 이상의 처리 여역에 대해 7 이상의 누적 점수를 보고하지 않은 개인은 보다 심한 민감성 검사 피험자에 대한 항억제 효과를 조사하기 위해 부가의 분석으로부터 제외시켰다(블라인드 방식). 관행상, 상기 기준표에서 "0" 및 "1"의 점수는 이러한 반응이 소비자가 제품의 사용을 중단하지 않게 할 수 있기 때문에 상업적 제품으로 매우 바람직한 것으로 고려된다. 몇몇 소비자는 실제로 점수 1로 나타나는 "거의 지각하지 못하는" 감각을 얼굴 치료 피부 보호 제품(특별히 박피제)이 선전하는 바와 같이 작용함을 나타내는 것으로 볼 것이다. 반대로, "2", "3" 및 "4"의 자극 점수는 종종 소비자로 하여금 다시는 제품을 사지 않게 하기 쉽다.

자극이 감지되는 피험자 및 피부 샘플에서, 자극은 통상적으로 시간에 대해 타는듯함-따끔거림-간지러움의 순차적 현상을 포함하였다. 예를 들면, 피험자는 먼저 따끔거림을 경험하지만, 잠시 후 따끔거림 없이 간지러움을 경험할 수 있었다. 심한 정도의 자극(예를 들면, "3" 또는 "4"점)을 경험한 피험자는 수시로 감각 자극 효과 이외에 홍반(육안으로 관찰할 수 있는 염증)을 보였다.

2. 결과

740 명 이상의 피험자에 대한 임상 검사는 일반적으로 하기에 서술된 바와 같이 수행하였고 스트론튬 양이온이 특히 자극 조성물과 동시에 투여된다면 현저한 재현가능 항억제 쇼과를 갖는 것을 입증하였다. 본 발명의 다양한 양이온 염에 대한 누적 자극의 평균 억제(250 mM)는 하기 표에 제시되어 있다.

250 mM 양이온 농도를 사용하여 수행한 몇몇 피험자 집단으로부터 얻은 대표적인 검사 결과 셋트가 하기 표에 기재되어 있다.

사전처리 검사

시간차 영 검사

도 1에서 4는 피험자 제제의 항자극 염 성분으로서 질산 스트론튬(250 mM)을 사용하여 수행한 1 집단 검사에 대한 보다 상세한 실험 데이터를 보여준다. 도 1은 집단의 양이온처리 및 비처리(대조군) 피부 부분 모두에 대한 자극 반응의 시간에 따른 과정을 보여준다. 도 2는 같은 집단에 있어서 시간에 대한 누적 자극을 보여주고, 도 3 및 4는 누적 자극을 삭감한 것 및 피험자 한명씩에 대한 처리/비처리 자극 반응을 보여준다. 개별 반응은 다소 변화가 있지만 본 발명의 제제의 전체 효율이 명백하다.

b. 캅사이신 자극 실험

캅사이신에 의해 유발된 자극을 억제함에 있어서 본 발명의 양이온의 효과를 평가하기 위해 유사한 임상 실험을 수행하였다. 임상 프로토콜은 락트산을 사용하여 수행한 것과 유사하였고 자극/항자극 및 대조군 제제를 검사 피험자의 팔에 투여하였다. 본 발명의 검사 화합물을 엘리자베쓰 아덴 "Visible Difference Refining Toner" 중에 배합하였고 대조군에 대해서는 토너를 동일한 몰량의 염화나트륨과 혼합하였다. 검사 용액(대조군)을 오른쪽 또는 왼쪽 팔에 투여하기 위한 코드 표시된 유리병에 넣었다. 형판(1.5 인치 X 4.0 인치(3.81 cm X 10.16 cm))을 각각의 팔뚝에 놓아 투여 영역을 표시한다. 본 발명의 항자극 양이온을 함유한 사전 처리 용액을 표시된 투여 영역 위에 모든 방향으로 1 인치(2.54 cm)를 넘어서 연장하여 투여하고 5 분 동안 건조시킨다. 그리고나서 임상 전문가가 0.15% 캅사이신 크림 0.5 ㎖ 또는 캅사이신 용액에 적신 면봉을 각 팔에 투여하였다(장갑낀 손으로 크림을 문질러 바른다). 각 팔에 대한 검사 및 대조군 제제의 투여 및 점수 평가를 뒤이어 수행하였다. 투여 후 5 분에 시작하여 10 분 동안 매분 그리고 나서 15 분 동안 5 분 간격으로 크림에 대한 점수를 기록하였고, 용액에 대해서는 바로 시작하여 15 분 동안 매분 기록하였다. 평가는 락트산 검사에 대해 앞서 기재한 자극 기준을 사용하여 수행하였고, 동시에 홍반에 대한 육안 평가를 전문가가 검사하였다.

도 5에서 8은 이 실험에서 검사된 대표 집단으로부터 얻은 결과를 도시하는데, 여기에서 항자극 양이온 성분은 질산스트론튬(250 mH)의 형태로 사용되었다. 도 5는 집단의 양이온 처리 및 비처리(대조군) 피부 부분 모두에 대한 시간의 경과에 따른 자극 반응을 나타낸다. 도 6은 같은 집단의 시간에 대한 누적 자극을 나타내고, 도 7 및 8은 누적 자극 삭감 및 피험자 한 사람씩의 처리/비처리 자극 반응을 나타낸다. 여기에서 다시, 개별 반응은 다소 다르지만 본 발명의 제제의 전체 효율이 명백하다.

c. 글리콜산 자극 실험

앞서 기재한 락트산 자극 실험의 프로토콜과 같은 프로토콜을 따라, 글리콜산(10% 에탄올 수용액 내 6.0%)을 피험자 집단에 피부 자극물로서 투여하였다. 질산 스트론튬을 항자극물로서 동시에 투여하였고(시간차 영 검사) 250 mM 내지 500 mM 범위의 농도에서 피험자 집단의 누적 자극을 64% 내지 84% 억제하는 것으로 나타났다. 상기 검사(양이온 농도 250 mM)에 대한 시간 경과 및 피험자 개개인에 대한 데이터는 도 9에서 12에 제시되어 있다.

d. 벤조일 퍼옥사이드 자극 실험

이 검사에서는 앞서 기재한 따끔거림/타는듯함/간지러움 락트산 자극 프로토콜에서 등급 "2" 이상의 반응을 경험한 남성 및 여성 피험자를 모았다. 검사 피험자는 벤조일 퍼옥사이드에 대한 감각(따끔거림, 타는듯함, 간지러움)을 자가보고하는 사람으로 제한하였다.

피험자에게 검사 당일 메이크업 또는 얼굴 로션을 바르지 않도록 지시하였다. 검사 전 24 시간 내에 햇빛 차단제를 바른 피험자, 또는 검사 전 12 시간 내에 임의의 경구 진통제를 복용한 피험자는 실격시켰다. 피험자에게 검사 및 대조군 용액을 투여하기 전 아이보리 비누 바로 얼굴을 세안하도록 지시하였다. 모든 물질은 더블 블라인드로 무작위 양식으로 투여하고 평가하였다.

10% 벤조일 퍼옥사이드 세척 제품("Oxt 10")을 얼굴의 한면에 투여하여 안면 자극을 유발시켰다. 얼굴의 다른 면은 검사 항자극물질로서 250 mM 질산 스트론튬을 함유한 같은 자극 조성물로 처리하였다. 벤조일 퍼옥사이드 제품 내 불활성 성분은 시트르산, 코크아미도프로필 베타인, 디아졸리디닐 우레아, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 시트르산 나트륨, 코코일 이세티온산 나트륨, 라우로일 사르코신산 나트로륨, 물 및 크산탄 검을 포함하였다. 대표적인 조성물을 장갑을 낀 손가락으로 볼 영역에 먼저 오른쪽 그리고 곧바고 왼쪽에 투여하였다. 기준 평가 수준 이상으로 자극 반응을 극대화하기 위해 용액을 시판되는 벤조일 퍼옥사이드 제품에 대해 지시된 바와 같이 1 내지 2 분 동안이 아니라 조사 총 10 분 동안 얼굴에 남겨두었다.

적은 수의 피험자에게서 비교적 낮은 자극 수준의 적합한 수량으로 신뢰도 있는 측정과 자극의 진정한 차이를 결정할 수 있도록, 다른 검사 기준을 개발하였다. 이러한 방법을 사용하여 각 피험자에게 다음과 같은 얼굴 양면 간의 자극 반응의 차이의 정도를 물었다.

이러한 동시적이고 차동적인 평가 방법이 락트산 및 글리콜산 프로토콜에서 사용한 바와 같은 "절대적인" 0에서 4의 점수를 기준으로 한 순차적인 자극 평가 보다 동시에 얼굴의 양면에 투여하였을 때 피험자가 자극의 차이를 결정하기 쉽게 하기 때문에 이 실시예의 프로토콜과 관련한 낮은 자극에 대해 정밀한 비교를 할 수 있음을 알았다. 한편, 높은 수준의 자극이 있을 경우에는 순차적인 "절대" 점수가 바람직한데, 이는 불확실성 및 얼굴의 한면으로부터 다른 면으로 "넘겨진" 효과를 피하기 때문이다.

도 13에서 16은 항자극 양이온 성분(250 mM)으로서 질산 스트론튬을 사용하는 본 실시예 프로토콜에서 얻어진 결과를 나타낸다. 도 13은 집단의 양이온 처리 및 비처리(대조군) 피부 부분 모두에 대한 차동 자극 반응의 시간 경과를 나타낸다. 도 14는 같은 집단의 시간에 대한 누적 자극을 나타내고, 도 15 및 16은 누적자극 삭감 및 피험자 한 사람씩에 대한 처리/비처리 자극 반응을 나타낸다.

e. 면도후 바닷물 자극

바닷물은 특히 피부가 면도 또는 다른 수단에 의해 마찰되었다면 민감성 피부를 가진 대상에게 자극을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 본 검사는 바닷물로 인한 면도한 피부의 자극을 억제함에 있어서 본 발명의 양이온 제제의 능력을 결정하기 위해 수행하였다.

여성 피험자에게 검사 전 24 시간 내에 그들의 다리에 어떤 햇빛 차단제도 바르지 않고 검사 전 12 시간 내에 어떠한 진통제도 복용하지 않도록 지시하였다. 피험자에게 검사 전 아이보리 비누 및 일회용 면도기로 발목에서부터 무릎 아래의 종아리 옆부분을 면도하고, 대조군 및 바닷물 자극 용액을 투여하도록 지시하였다. 모든 물질을 투여하고 더블 블라인드, 무작위 방식으로 평가하였다.

면도 후, 사전처리 용액 1 ㎖를 코드 표시된 유리병으로부터 화장품 스폰지를 사용하여 각각의 오른쪽 및 왼쪽 종아리에 투여하였다. 검사 양이온 용액은 질산 스트론튬(500 mM)을 나노퓨어 수(pH 4.5)에 함유하였고 대조군 부형제는 나노퓨어수(pH 5.5)이였다. 용액을 2-3 분 동안 건조시켰다. 바닷물(라 졸라, 칼리포니아)로 적신 화장품 스폰지를 사용하여 바닷물 자극 용액을 오른쪽 및 왼쪽 종아리의 사전 처리 영역 내에 투여하였다. 피험자에게 오른쪽과 왼쪽 조아리에 있어서 자극(따끔거림, 타는듯함 또는 간지러움) 정도를 물었고 자극 점수를 10 분 동안 매분 기록하였다. 앞서 락트산 자극 프로토콜에 대해 기재한 0-4 점수를 이 검사에 사용하였다.

자극 점수를 각각의 개인에 대해 그리고 전체 집단에 대해 누적하였다. 도 17은 집단의 양이온 처리 및 비처리(대조군) 피부 부분 모두에 대한 차동 자극 반응을 시간의 경과에 따라 나타낸다. 도 18은 같은 집단에 대한 누적 자극을 보여주고, 도 19 및 20은 누적 자극 삭감 및 피험자 한 사람씩의 처리/비처리 자극 반응을 나타낸다.

f. 면도 후 락트산 자극

앞서 기재한 면도후 바닷물 자극 검사의 프로토콜과 같은 프로토콜을 따라, 시판되는 5% 락트산 함유 로션을 여성 피험자의 면도한 측면 종아리에 투여하였다. 대조군 용액은 Vaseline Smooth Legs and Feet Lotion(물, 락트산(5%), 그리세린, 팔미트산 이소프로필, PEG-40 스테아르산염, 세틸 알콜, 수산화칼륨, 스테아레트-2, 규산 마그네슘 알루미늄, 레시틴, 소야 스테롤, 아세트산 토코페릴, 팔미트산 테티닐, 디메티론, 멘톨, 캄포, 스테아르산, 라우레트-7, 크산탄 검, 폴리아크릴아미드, C13-14 이소파라핀, 옥수수유, 방향제, DMDM 히단토인, 부틸카르맘산 요도프로피닐, 이나트륨 EDTA, PG 및 Ext. violet 2을 함유)이었고, 양이온 검사 제제는 같은 Vaseline 락트산 로션 내에 질산 스트론튬(500 mM)을 포함하였다. 검사 및 대조군 용액 0.5 g을 장갑 낀 손가락으로 오른쪽 및 왼쪽 종아리에 투여하였다. 피험자에게 오른쪽 종아리의 자극(따끔거림, 타는듯함 또는 간지러움)의 정도를 물었고 자극 점수를 10 분 동안 매분 기록하였다.

자극 점수를 각각의 개인에 대해 전체 집단에 대해 누적하였다. 도 21은 집단의 양이온 처리 및 비처리(대조군) 피부 부분 모두에 대한 차동 자극 반응을 시간의 경과에 따라 나타낸다. 도 22는 같은 집단에 대한 누적 자극을 보여주고, 도 23 및 24은 누적 자극 삭감 및 피험자 한 사람씩의 처리/비처리 자극 반응을 나타낸다.

실시예 2

사용량 반응 조사

스트론튬 양이온의 농도를 변화시켜가며 항자극 활성에 대한 부가의 조사를 수행하여 본 발명의 제제의 사용량 반응 습성을 평가하였다. 앞서 서술한 락트산 자극 프로토콜을 사용하였으며, 여기에서 항자극 양아온 성분은 질산 스트론튬(31 내지 500 mM)이었다. 누적 자극 억제 데이터를 하기 표에 제시하였으며, 도 25에 그래프로 도시하였다.

실시예 3

부가의 제제 실시예

본 발명의 양이온 염을 다수의 시판되는 국소 투여용 비히클 내에 및 다양한 시판되는 국소 투여용 화장품 제품 내에 다양한 종도로 배합하였다. 결과된 혼합물은 일반적으로 질감, 색조, 밀도 또는 제품의 다른 물리적 성질이 다르지 않았고 제제로서 사용하여 국소적 자극을 억제할 수 있었다.

a. 실리콘 기재 비히클

500 mM 질산 스트론튬 국소 투여용 로션을 하기와 같이 제조하였다. 질산 스트론튬 10.58 g을 탈이온수 55 ㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 시클로메티콘(다우코닝, "DC 344") 10 ㎖, 시클로메티콘/디메티코놀(다우 코닝"DC1401") 20 ㎖ 및 시클로메티콘/디메티콘 코폴리올(다우 코닝, "DC3225C") 15 ㎖과 배합하고 2 내지 3분 동안 혼합하였다. 이미디졸리디닐 우레아(0.5%)를 보존제로서 첨가하였다. 불투명한 백색 로션(100 ㎖)을 얻었고 이를 깨끗한(올리브) 피부의 피험자의 피부에 투여했을 때 육안으로 관찰되는 잔류물이 없었다.

500 mM질산 스트론튬 국소 투여용 젤을 다음과 같이 제조하였다. 질산 스트론튬 5.29 g을 탈이온수 17 ㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 시클로메티콘(다우 코닝, "DC 344") 10 ㎖, 시클로메티콘/디메티코놀(다우 코닝"DC1401") 7.5 ㎖, 시클로메티콘/디메티콘 코폴리올(다우 코닝, "DC3225C") 7.5 ㎖ 및 PEG-8, 8 ㎖과 배합하고 2 내지 3 분 동안 혼합하였다. 이미디졸리디닐 우레아(0.5%)를 보존제로서 첨가하였다. 맑고 농도가 진한 젤을 얻었다(50 ㎖).

1500 mM질산 스트론튬 국소 투여용 젤을 다음과 같이 제조하였다. 질산 스트론튬 31.75 g을 탈이온수 50 ㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 시클로메티콘(다우 코닝, "DC 344") 10 ㎖, 시클로메티콘/디메티코놀(다우 코닝"DC1401") 20 ㎖ 및 시클로메티콘/디메티콘 코폴리올(다우 코닝, "DC3225C") 20 ㎖과 배합하고 2 내지 3분 동안 혼합하였다. 이미디졸리디닐 우레아(0.5%) 및 벤질 알콜(1%)을 보존제로서 첨가하였다. 맑고 농도가 진한 젤을 얻었고(100 ㎖) 이를 고운 피부의 피험자의 피부에 투여했을 때 육안으로 관찰되는 잔류물이 남았다.

1500 mM질산 스트론튬 국소 투여용 젤과 글리세린 성분을 다음과 같이 제조하였다. 질산 스트론튬 31.75g을 탈이온수 60 ㎖ 중에 용해하였다. 이 용액을 시클로메티콘(다우 코닝, "DC 344") 5 ㎖, 시클로메티콘/디메티코놀(다우 코닝 "DC1401") 15 ㎖, 시클로메티콘/디메티콘 코폴리올(다우 코닝, "DC3225C") 15 ㎖ 및 글리세린 10 ㎖과 배합하고 2 내지 3 분 동안 혼합하였다. 이미디졸리디닐 우레아(0.5%)를 보존제로서 첨가하였다. 맑고 농도가 진한 젤을 얻었다(100 ㎖).

b. 시판용 화장품 비히클

질산 스트론튬, 염화 스트론튬 및 아세트산 스트론튬의 국소 투여용 용액 형태를 엘리자베스 아덴 Visible Difference Refining Toner(알콜 함유 용액)과 지명된 염을 다양한 양으로 배합하여 제조하였다. 얻어진 농축물은 앞서 서술한 프로토콜에서 기재한 바와 같이 피부 자극을 억제하는데 효과적인 것으로 나타났다.

유사하게 질산 스트론튬의 다른 용액 형태는 에스티 로오데 Clean Finish Purifying Toner Normal/Dry, 오일 오브 올레이 Refreshing Toner Cleanser and Toner, 메어리 베이 Refining Refreshener Formula 2, 클리아실 Clearstic Max Strength 및 Oxy-10 벤조일 퍼옥사이드 워시와 항자극 유효량의 염을 배합하여 제조하였다.

질산 스트론튬의 국소 투여용 로션 형태는 쉐즈보로-폰즈 로션(CCB-3-83-L15), Vaseline Intensive Care Lotion Smooth Legs and Feet 및 Lubriderm Moisture Recovery Lotion과 항자극 유효량의 염과 배합하여 제조하였다.

상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니며 범위의 제한은하기 청구의 범위에 기재되어 있다. 특히 다양한 동등물 및 대체물이 상기 개시의 면에서 당업자에게 인지될 것이고 그들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

Claims (16)

1. 국소 투여용 비히클; 및

   항자극량의 수용성 이가 스트론튬 양이온을 50 mM 이상 포함하는, 동물 대상물에 있어서 피부 자극을 억제하는 국소 투여용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 동물 대상물에 피부 자극을 유발할 수 있는 양으로 함유된 자극 성분을 더 포함하는 국소 투여용 조성물.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스트론튬 양이온을 약 50 mM 내지 약 2000 mM, 더 바람직하게는 약 100 mM 내지 약 1000 mM, 가장 바람직하게는 약 250 mM 내지 약 500 mM의 농도로 포함하는 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 자극 성분이 락트산, 글리콜산, 살리실산, 락트산 및 살리실산의 조합, 카프릴로일 살리실산, 시트르산, 레티노이드(트레티노인, 레티놀, 레티날 및 이들의 유도체로부터 선택된다), 벤조일 퍼옥사이드, 아세트산, 1-피롤리돈-5-카르복실산, 카프릴로일 살리실산, α-히드록시 데칸산, α-히드록시 옥탄산, 글루코놀락톤, 메톡시프로필 글루콘아미드, 옥살산, 말산, 타르타르산, 만델산, 벤질산, 글루콘산, 피루브산, 페놀, 트리클로로아세트산 및 상기 화합물들의 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 화장품인 조성물.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 피부 박피제, 피부 필링제 또는 피부 세포 재생제를 포함하는 조성물.
7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 자극 성분이 카르복실산, 케토산, α-히드록시산, β-히드록시산, 레티노이드, 퍼옥사이드 및 유기 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, pH가 1 내지 6, 더 바람직하게는 3 내지 5의 범위 내인 조성물.
9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제한제 또는 방취제 제품; 햇빛 차단제, 탠닝 또는 햇빛 화상 치료 제품; 곤충 구산제 제품; 바람직하게는 탈모제, 브레이서, 크림, 폼, 젤 및 애프터 쉐이브 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함하는 면도 또는 모발 제거 제품; 바람직하게는 샴푸, 콘디셔너, 착색제, 염색제, 표백제, 퍼머넌트 웨이브 및 모발 스트레이트너 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들을 포함하는 모발 보호 또는 모발 치료 제품; 클렌저, 아스트린젠트, 토너, 린스, 세럼 및 마스크; 얼굴 화장품 제품; 크림, 로션 및 모이스춰라이저;비누 및 세제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 항생제, 진통제, 피임제, 항여드름제 및 항비듬제 제품을 포함하는 국소 투여용 약물 제품 및 자극 성분이 캅사이신 및 벤조일 퍼옥사이드로부터 선택되는 제품으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 직장 또는 질 좌약, 폼, 크림, 젤, 연고, 관장제 또는 관수제; 입, 목 또는 입술 투여용 제형; 로젠지, 입헹굼액, 가글; 액체, 젤, 크림, 유화액, 현탁액 또는 스틱; 바람직하게는 직물, 티슈, 면봉, 붕대 및 젖은 와이퍼로 이루어진 군으로부터 선택되는 물리적 어플리케이터를 포함하는, 물리적 어플리케이터를 포함하는 제형; 접안 투여용 제형; 호흡 기관 투여용, 위장기관 투여용 제형 또는 생식 기관 투여용 제형으로 제형화되는 조성물.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스트론튬 양이온에 대한 짝음이온으로서, 바람직하게는 질산염, 할로겐, 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 산화물, 과산화물, 아질산염, 황화물, 중황산염, 과황산염, 글리세로인산염, 차인산염, 붕산염 및 티탄산염 무기 음이온 및 카르복실산, 알콕실레이트, 아미노산, 펩티드, 포화 및 불포화 유기산 및 포화 및 불포화 지방산 유기 음이온으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 음이온 종을 포함하는 하나 이상의 국소 투여용으로 허용가능한 음이온종; 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 글루콘산염, 락트산염, 타르트르산염,말레산염, 벤조산염, 프로피온산염, 살리실산염, 아스코르브산염, 포름산염, 숙신산염, 폴린산염, 아스파르트산염, 프탈산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우릴황산염, 라놀산염, 미리스트산염, 베헨산염, 카제인산염, 시클람산염, 판토텐산염, 폴리아미노 폴리카르복실산염, 사카린, 티오글리콜산염, 라우르산염, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 리시놀산염 및 소르브산 유기 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 음이온; 및 더 바람직하게는 질산염, 염화물 및 불화물 음이온으로부터 음이온종을 더 포함하는 조성물.
13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 바람직하게는 칼륨 채널 매개, 제어 또는 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄 또는 제어제, 나트륨 채널 봉쇄제, 스테로이드, 비스테로이드 소염제, 알로에 베라, 카모밀라, α-비사볼올, 콜라 니티다 추출액, 녹차 추출액, 차나무 오일, 감초 추출액, 알란토인, 우레아, 카페인 및 다른 크산틴 및 글리시리진산 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 항자극제를 하나 이상 포함하는 하나 이상의 제 2 항자극제를 더 포함하는 조성물.
14. 바람직하게는 아토피성 피부염, 비아토피성 피부염, 천식, 비염, 결막염, 습진, 건선 또는 전염성 질병에 기인한 피부 자극을 포함하는 기존의 사람 피부 질병 또는 피부 자극 상태; 햇빛, 낮은 습도, 바람, 한랭 기온, 또는 고온 다습 상태중 하나 이상의 환경에의 노출; 자극적인 화학 약품에의 노출; 제한제, 방취제, 햇빛 차단제, 탠닝, 햇빛 화상 치료제, 곤충 구산제, 박피제, 피부 필링제, 피부 세포재생제, 방향제, 면도 또는 모발 제거제, 모발 보호 또는 모발 치료제, 클렌저, 아스트린젠트, 토너, 린스, 세럼, 마스크, 얼굴 화장품, 크림, 로션, 모이스춰라이저, 비누, 세제, 및 국소 투여용 약물 제품으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 2 국소 투여용 제품을 포함하는 제 2 국소 투여용 제품의 도포; 벌레 쏘임 또는 물림, 또는 식물에의 노출; 면도, 피부 클린징 또는 목욕, 발한 및 물리적 피부 외상 중 하나 이상; 및 건조 피부에 기인하는 피부 자극의 치료를 위한 국소 투여용 조성물의 제조를 위하여 수용성 이가 스트론튬 양이온을 50 mM 이상 포함하는 조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 피부 자극이 눈의 자극, 호흡 기관 자극, 위장 기관 자극, 생식 기관 자극, 점막 자극, 상피 자극, 피포 조직의 자극으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 자극이 제 2 국소 투여용 제품의 도포에 기인하고 상기 조성물이 상기 국소 투여용 제품의 투여 전, 투여와 동시 또는 투여 후에 상기 조성물의 투여를 지시하는 지시서와 함께 포장되어 있는 조성물.