KR100416673B1

KR100416673B1 - 실릴화방법

Info

Publication number: KR100416673B1
Application number: KR1019970703336A
Authority: KR
Inventors: 빅터 센텔라스; 호세 디아고; 요안네스 루데셔
Original assignee: 바이오케미 게젤샤프트 엠베하
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2015-11-20
Also published as: CN1164235A; ATE216702T1; DE69526519D1; PL184270B1; WO1996016067A1; ES2176349T3; JP3072857B2; GB9423459D0; DE69526519T2; EP0793666A1; HUT77102A; CN1062272C; PL319752A1; CN1280982A; EP0793666B1; CN1124277C; JPH10507773A; PT793666E; US5998610A; TW432070B

Abstract

본 발명은 특정한 카복실산 에스테르에서 실릴화에 의한 6-아미노페니실란산 또는 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산의 실릴화 방법 및 6-α-아미노아실-페니실린 및 7-α-아니모아실-데스아세톡시-세팔로스포린의 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

실릴화 방법{Silylation Process}

본 발명은 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산의 실릴화에 의한 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산의 제조 방법 및 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린 또는 6-α-아미노아실페니실린의 제조에 있어서의 상기 실릴화된 중간체의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 참고 문헌으로 인용한 EP 439 096에는 6-아미노페니실란산(6-APA) 또는 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산(7-ADCA)으로부터 출발하여 암피실린, 아목시실린, 에피실린, 세프라딘, 세팔렉신, 세파드록실을 제조하는 혼합 무수물 제조 공정이 기술되어 있다.

이 문헌에 따르면, 수불혼화성이고 할로겐을 함유하지 않는 용매를 혼합 무수물 제조에 사용한 결과 수율 및 순도가 우수한 생성물을 수득한다. 여기서 출발 물질로 사용된 페니실란산 또는 세팔로스포란산이 또한 실릴화될 수 있다고 하였으나 출발 물질의 실릴화 방법이 구체적으로 예시되어 있지는 않다.

놀랍게도 본 발명에 이르러, 출발 물질 7-ADCA 또는 6-APA의 실릴화가 특정한 카복실산 에스테르 용매중에서 수행되는 경우, 상기의 언급된 생성물의 제조를 위해 EP 439 096의 방법에서 사용한 실릴화된 출발 물질을 사용한 결과 수득된 생성물의 수율 및 순도가 매우 높다는 사실이 밝혀졌다.

따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르 중에서 7-아미노데스아세톡시-세팔로스포란산을 실릴화하여 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산을 제조하는 방법을 제공한다.

X-COO-Y

상기 화학식에서

서로 독립적으로,

X는 메틸이고, Y는 탄소수 3 이상의 알킬이거나,

X는 탄소수 2 이상의 알킬이고, Y는 알킬이다.

다른 측면에서 본 발명은 N,N-비스트리메틸실릴 아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴말론산 아미드 및 N,N'-비스트리메틸실릴 우레아 이외의 실릴화제의 존재하에 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 제조하는 방법을 제공한다.

화학식I

X-COO-Y

상기 화학식에서

서로 독립적으로

X는 메틸이고, Y는 탄소수 3 이상의 알킬이거나,

X는 탄소수 2 이상의 알킬이고, Y는 알킬이다.

예를 들면, 알킬로는 직쇄 또는 분지쇄 (C_1-8)알킬 또는 (C_5-6)사이클로알킬이 있으며, 특히, 직쇄 또는 분지 알킬을 들 수 있다. 예로는 Y가 탄소수 3 이상 즉, 탄소수 3 내지 8이고, X가 C_1-8, 바람직하게는 C_1-6, 더욱 바람직하게는 C_1-4알킬인 알킬 아세테이트가 있다. 예를 들면, X는 메틸이고 Y는 탄소수 3 이상의 알킬일 수 있다. 바람직한 용매로는 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트가 있으며, 예를 들면 n-부틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 이소-프로필아세테이트 또는 n-부틸아세테이트중에서 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산을 실릴화하여 실린화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산을 제조하는 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 적어도 용매계의 일부로 사용된다. 사용되는 용매계는 화학신 I의 화합물 1종 이상을 함유할 수 있다.

실릴화 방법은 다음과 같이 수행할 수 있다.

출발 물질인 6-APA 또는 7-ADCA를 상기에서 정의된 화학신 I의 용매중에 현탁되거나 용해할 수 있다.

필요한 경우, 소량의 조용매가 존재할 수 있는데, 예를 들어 당 분야에서 공지된 것으로서, 포름아미드 또는 아세트아미드와 같은 유기 아미드, 또는 이의 N-모노 또는 N,N-디메틸 유도체, 예를 들어 디메틸 포름아미드, 또는 N-메틸아세트미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리딘 또는 N-메틸피롤리딘 또는 테트라메틸우레아가 있다. 조용매는 편리하게는 용매계의 약 10 내지 50중량％로 포함된다. 그러나, 특히 조용매가 필수적으로 사용되는 것은 아니다.

7-ADCA 또는 6-APA의 실릴화에 일반적으로 사용될 수 있는 실릴화제는 실란, 예를 들어 트리클로로실란 또는 알킬실란, 예를 들어 트리알킬모노클로로실란(예:트리메틸클로로실란, 디알킬디클로로실란); 실릴화된 아미드, 예를 들어 비스실릴아세트아미드(예: N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,N'-비스-트리메틸실릴말론산 아미드, N,N'-비스-트리메틸실릴숙신산 아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오르아세트아미드); N,N'-비스트리메틸실릴말론산 디아미드, N,N'-비스트리메틸실릴숙신산 디아미드; 실릴화된 우레아, 예를 들어 비스실릴우레아(예: N,N-비스(트리메틸실릴)우레아, 헥사메틸 디실라잔)를 포함한다. 예를 들면, 알킬실란, 헥사메틸디실라잔 또는 비스실릴아세트아미드, 예를 들어 알킬실란 또는 헥사메틸디실라잔, 예를 들어 헥사메틸디실라잔을 사용한다. 실릴화제는 1종 이상의 실릴화제를 포함할 수 있다.

6-APA의 경우에, 한 측면으로 N,N-비스트리메틸실릴 아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴말론산 아미드 및 N,N'-비스트리메틸실릴 우레아 이외의 실릴화제의 존재하에 수행된다.

실릴화 분야에서 일반적 촉매, 예를 들면, 아민, 특히 트리알킬아민; 아미드, 예를 들면, 시클릭아미드(예: 사카린); 산성 촉매, 예를 들면, 유기산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, p-톨루엔설폰산) 또는 무기산(예: 염산, 황산; 또는 염, 예를 들어 황산암모늄, 아세트산 칼륨이 반응 혼합물에 존재할 수 있다. 그러나, 이들 촉매가 필수적인 것은 아니다.

반응을 표준압력 또는 진공하에서 수행할 수 있다.

실릴화제의 양은 모노실릴화되거나 비스실릴화된 7-ADCA 또는 6-APA중 어느 것이 필요한 지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 비스실릴화된 6-APA 또는 7-ADCA는 6 또는 7번 위치의 질소원자와 4번 위치의 카복실 그룹이 각각 실릴화된 것이다. 예를 들면, 실릴화될 페니실란산 또는 세팔로스포란산의 각 그룹에 대해 대략 등량의 또는 과량의 실릴화제, 즉 약 1 내지 2당량이 사용된다. 6 또는 7번 위치의 아민 그룹을 아실화하기 위해서, 예를 들면, 모노실릴화되거나 비스실릴화된 7-ADCA 또는 6-APA, 또는 모노실릴화된 7-ADCA 또는 6-APA와 비스실릴화된 7-ADCA 또는 6-APA의 혼합물을 출발 물질로 사용할 수 있다.

적합한 반응 온도는 당 분야에서 통상적으로 사용되는, 예를 들어 약 0。C 내지 용매의 환류 온도, 예를 들어 -40, -30, -20 또는 -10。C의 낮은 온도로 냉각시킬 수 있다.

반응 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리할 수 있다. 최종 생성물을 통상적인 방법 예를 들어, 실릴화된 6-아미노페니실란산 또는 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산의 안정성에 영향을 주지 않기 위해서 온건한 조건에서 용매를 제거하는 방법으로 분리한다. 순도는 예를 들어 95 내지 98％ 이상으로 매우 높을 수 있다. 실릴화된 6-아미노페니실란산 또는 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산은, 예를 들어 용액 중에서 DP 439 096의 방법에 의한 페니실린 또는 데스아세톡시-세팔로스포란의 제조시의 출발 물질로서의 반응 혼합물을 후처리하지 않고(않거나) 출발 물질인 반응 혼합물로부터 실릴화된 생성물을 분리하지 않고 사용할 수 있다.

상기에서 기술된 본 발명의 방법은 실릴화된 6-APA 또는 7-ADCA를 혼합 카복실산 무수물, 예를 들어, N-엔아민으로 보호된 아미노 그룹을 갖는 N-치환된 비닐 α-아미노산일 수 있는 α-아미노산의 혼합 카복실산 무수물, 예를 들어 데인(Dane) 염의 혼합 무수물을 포함하는 아실화제를 사용하여 N-아실화하고, 경우에 따라 탈보호하여, 예를 들어 암피실린, 아목시실린, 에피실린, 세프라딘, 세팔렉신, 세파드록실과 같은 광범위한 6-α-아미노아실-페니실린 및 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린을 제조하는데 유용하다. 예로는 6-α-아미노아실-페니실린 및 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린의 유리형 또는, 이러한 형태가 존재할 경우 그의 염 및(또는) 용매화물 형태, 예를 들어 치환된 6-아세트아미도페니실란산 유도체 및 7-아세트아미도-3-데스아세톡시-세펨-4-카복실산 유도체, 및 그의 염 및 용매화물, 예를 들어 산 부가 염 또는 염기와의 염, 수화물 또는 다른 용매의 용매화물(예: 디메틸포름아미드)이 있다. 본 명세서에서 "유도체"란 용어는 아미노 그룹에 치환기를 가질 수 있고(있거나) 카복실 그룹이 에스테르화된 화합물과 같은 동족체를 의미한다.

따라서, 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 방법의 이용, 즉, 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린의 제조방법에서 특허청구의 범위 제1항의 방법을 이용하는 것 및 6-α-아미노아실페니실린의 제조 방법에서 특허청구의 범위 제2항의 방법을 이용하는 것에 관한 것이다. 예를 들어 제1항의 방법은 혼합 무수물로의 아실화에 있어서 실릴화된 7-ADCA의 7번 또는 실릴화된 6-APA의 6번 아미노 그룹의 N-아실화에 유용하다.

한 측면에서, 아목시실린은 생성물에서 제외된다.

그러므로, 다른 측면에서 본 발명은

(i) 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 실릴화된 6-아미노페니실란산을, 적절한 아실화제, 예를 들어 N-엔아민으로 보호된 아민 그룹을 갖는 α-아미노산의 염과 적당한 아실화제와의 반응으로 생성된 혼합 카복실산 무수물로 아실화하는 것을 포함하는, 아목시실린을 제외한 7-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린 및 6-아미노아실-페니실린의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 탄소수 3 이상의 알킬이거나,

X는 탄소수 2 이상의 알킬이고, Y는 알킬이다.

본 발명은 다른 측면에서,

(i) N,N-비스트리메틸실릴 아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴말론산 아미드 및 N,N'-비스트리메틸실릴 우레아 이외의 실릴화제의 존재하에, 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 6-아미노페니실란을, 적당한 아실화제, 예를 들어, N-엔아민으로 보호된 아민 그룹을 갖는 α-아미노산의 염과 적당한 아실화제와의 반응으로 생성된 혼합 카복실산 무수물로 아실화하는 단계를 포함하는, 아목시실린의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 탄소수 3 이상의 알킬이거나,

X는 탄소수 2 이상의 알킬이고, Y는 알킬이다.

다른 측면에서, 본 발명은 또한

(i) 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르 중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 6-아미노페니실란산을, N-엔아민으로 보호된 아민 그룹을 갖는 α-아미노산의 염과 클로르카본산 에스테르 이외의 적절한 아실화제와의 반응으로 생성된 혼합 카복실산 무수물로 아실화하는 단계를 포함하는, 아목시실린의 제조 방법을 제공한다.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 탄소수 3 이상의 알킬이거나,

X는 탄소수 2 이상의 알킬이고, Y는 알킬이다.

상기 정의된 화학식 I의 화합물은 7-α-아미노아실-세팔로스포린 또는 6-아미노아실페니실린 생성의 추가 단계에서 예를 들어, 혼합 무수물의 생성 단계 및 (또는)혼합 무수물로 실릴화된 6-아미노아실페니실란산 또는 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산을 아실화하는 단계 및(또는) 적당한 탈보호 단계에서 용매로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 단계(i)에서 사용된 것과 같은 용매가 사용될 수 있다.

경우에 따라, 반응 단계(ii)의 생성물을 탈보호시킬 수 있다. 경우에 따라 수득된 유리형 6-α-아미노아실페니실린 또는 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린은 염 및(또는) 용매화물 형태로 또는 그 역으로 전환시킬 수 있다.

예를 들어 데인 염으로부터의 혼합 카복실산 무수물의 제조 및 혼합 무수물과 6-APA 또는 7-ADCA의 반응에 의한 6-α-아미노아실-페니실린 및 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린의 제조에 있어서 적합한 조건과 시약은 EP 439 096에서 추가로 상세히 기술되어 있다. 예를 들면, 상기에서 정의된 화학식 I의 용매는 EP 439096 기술된 바와 같이 임의로는 조용매의 존재하에서 6-APA 또는 7-ADCA의 실릴화에 사용된 것과 같은 것을 사용한다. EP 439 096에서 기술된 바와 같이염을 형성시킴으로써 6-APA 또는 7-ADCA를 가용화시키는 대신, ??람직하게는 비스실릴화된 6-APA 또는 7-ADCA가 본 발명에 따라서 사용된다. 혼합 무수물의 제조시에 바람직한 아실화제는 EP 439 096에서 언급한 내용 및 추가로 치환되거나 치환되지 않은 벤조일 클로라이드를 포함한다. 치환된 벤조일 클로라이드는 알킬, 바람직하게는 C_1-4, 예를 들어 톨루오일 클로라이드, 예를 들어 o-톨루오일 클로라이드와 같은 반응조건하에서 비활성인 치환체를 포함한다. 사용되는 데인 염의 유리 하이드록시 그룹은 혼합 무수물의 형성전에 실릴화될 수 있고, 혼합 무수물의 유리 하이드록시 그룹 역시 실릴화된 6-APA 또는 7-ADCA와 혼합 무수물의 반응에서 실릴화될 수 있다. 이와 같은 하이드록시 그룹의 실릴화는 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.

혼합 무수물은 하기 화학식 Ia를 갖는다.

R₅-C₆H₄-CH(CO-O-CO-R₄)-NH-CR₁=CR₂-COOR₃

상기 화학식에서

R₁은 C_1-3알킬 그룹이고,

R₂은 수소 또는 C_1-3알킬 그룹이고,

R₃은 C_1-4알킬 그룹이고,

R₄은 C_3-8알킬 그룹이거나, -CO-R₄그룹은 벤조일 그룹이고,

R₅은 수소 또는 임의로 실릴화된 하이드록시 그룹이다.

이중결합으로 결합된 아미노 그룹 및 카보닐 그룹은 시스 배위를 가질 수 있다.

사용가능한 데인 염은 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-메톡시-카보닐프로펜-2-일)-α-아미노페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노페닐아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)α-아미노-p-하이드록시페닐아세테이트, 또는 나트륨 또는 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-p-하이드록시페닐아세테이트를 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용된 출발 물질의 제조 방법은 본 명세서에서 특별히 기재하지 않는 한, 공지되었거나 공지된 방법과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

탈보호, 염 및(또는) 용매화물의 형성은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있고, EP 439 096의 방법으로 제한되지 않는다.

7-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린 또는 실릴화된 6-아미노아실페니실린의 제조 방법에서 본 발명에 따른 실릴화법을 이용함으로써 다음과 같은 이점이 있다:

출발물질은 용매 중의 용액으로 제공되고, 필요한 경우, 예롤 EP 439 096에서 기술된 모든 추가 단계에서 사용될 수 있다. 모든 공정을 통해서 동일한 용매가 사용될 수 있기 때문에, 재순환 공정에서 분리하기 어려운 용매 혼합을 피한다. 용매는 최종생성물이 일반적으로 결정화되기 때문에 반응 과정 동안에 증발시킬 필요없이 여과 제거될 수 있다. 6-α-아미노아실-페니실린 및 7-α-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린의 제조에 있어서 예를 들어 88% 이상의, 예를 들어 90%의 높은 수율과 97% 이상의, 예를 들어 99% 이상의 높은 순도를 얻을 수 있다.

다음의 무제한 실시예는 본 발명을 예증한다. 모든 온도는 ℃이고, 보정되지 않았다.

실시예에서 다음 약어가 사용되었다.

ACI이소프로필 아세테이트

7-ADCA7-아미노데스아세톡시세팔로스포란산

6-APA6-아미노페니실란산

BSAN,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드

데인 염 A 칼륨 D-N-(1-에톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노페닐아세테이트

데인 염 B칼륨 D-N-(1-메톡시카보닐프로펜-2-일)-α-아미노-p-하이드록시페닐아세테이트

DIMACN,N-디메틸아세트아미드

DMFN,N-디메틸포름아미드

HMDS1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔

IPS이소프로판올

NBAn-부틸 아세테이트

다시 언급이 없는 한, 수율은 출발 물질로서 사용된 6-APA 또는 7-ADCA를 기준으로 한 것이다. 순도는 무수 기준상의 HPLC로 검출한 것이다.

실시예는 다음 단계로 예시한다:

a) 6-APA 또는 7-ADCA의 실릴화

b) 혼합 카복실산 무수물의 형성

c) 후처리 및 탈호를 포함하여, 단계 a)의 실릴화된 6-APA 또는 7-ADCA와 단계 6)의 혼합 무수물의 반응으로 생성물 수득.

실시예 1: 세팔렉신 일수화물

단계 a)

7-ADCA 15.0 g, NBA 73.5 ㎖, HMDS 15.39 ㎖ 및 사카린 0.05 g을 혼합하고, 이 혼합물을 70 내지 75 ℃로 가열한다. 혼합물의 환류가 시작될 때까지 진공하에 둔다. 혼합물을 70 내지 75 ℃에서 30분 동안 환류하에 유지하고, 10 내지 20℃로 냉각시킨다. 비스실릴화된 6-APA를 함유하는 투명한 담갈색 용액을 수득한다. 추가의 출발 물질은 검출되지 않는다.

단계 b)

데인 염 A 22.55 g, NBA 75 ㎖, 4-피콜린 0.012 ㎖을 혼합하고 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 벤조일 클로라이드 8.53 ml를 첨가한 후, -20/-25 ℃에서 45 분 동안 교반하고, -45 ℃로 냉각시키면 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.

단계 c)

단계 a)에서 수득한 용액을 -45 내지 -30 ℃에서 단계 b)에서 수득한 용액에 45분 동안 적가한 후, 반응 혼합물을 -30 내지 -35 ℃에서 추가로 90분 동안 교반한다.

보호된 세팔렉신을 함유하는 생성된 조혼합물을 빙수와 진한 염산의 혼합물로 후처리하고, 반응 혼합물을 빙냉 하에서 30 분 동안 교반시킨다. 수성상을 분리제거하고, 유기상을 진한 염산과 물의 혼합물로 재추출한다. 혼합상을 여과 보조제로 여과한다. pH는 진한 암모니아수를 가하여 4.5 내지 5.0으로 맞춘다. 여과 제거하고 90% 암모니아를 세척하고, 건조시켜 결정화된 세팔렉신 모노하이드레이트를 수득한다. 수율: 89.9%, 순도: 98.2%.

다음 표 1 내지 3에서 표시된 변화를 제외하고는 실시예 1에 기술한 바와 같은 방법으로 실시예 2 내지 7에 의해 세팔렉신 일수화물을 수득한다.

7-ADCA로부터 세팔록신 일수화물의 제조-단계 a)-비스실릴화된 7-ADCA의 생성

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
ADCA(g)	5.0	15.0	5.0	15.0	15.0	15.0
용매(㎖)	ACI(35.0)	NBA(73.5)	ACI(35.0)	NBA(50.0)	NBA(73.5)	ACI(73.0)
실릴화제(㎖)	HMDS 5.13	HMDS 15.39	HMDS 5.13	HMDS 15.39	HMDS 15.39	BSA 19.34
촉매(g)	사카린 (0.01)	트리클로로아세트산 (0.03)	없음	트리클로로 아세트산 (0.03)	사카린 (0.01)	없음
가해진 진공	있음	있음	있음	있음	있음	없음
온도	70-75°	70-75°	70-75°	70-75°	70-75°	40°
교반 시간 (분)	30	30	30	30	30	150
수득한 비스실릴화된 7-ADCA의 형태	투명한 담황색 용액	투명한 담갈색 용액	투명한 황색 용액	투명한 담갈색 용액	투명한 담갈색 용액	약간 혼탁한 황색 용액

7-ADCA로부터 세팔록신 일수화물의 제조-단계 b)-혼합 무수물의 생성; 수득한 혼합 무수물을 함유하는 혼합물

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
데인 염 A (g)	7.85	22.5	7.85	22.5	22.5	22.5
용매(㎖)	ACI(41.0)	NBA(75.0)	ACI(41.0)	NBA(50.0)	NBA(75.0)	ACI(73.0)
실릴화제 ㎖	HMDS 5.13	HMDS 15.39	HMDS 5.13	HMDS 15.39	HMDS 15.39	BSA 19.34
촉매(㎖)	4-피콜린 (0.004)	4-피콜린 (0.012)	4-피콜린 (0.004)	4-피콜린 (0.012)	4-피콜린 (0.012)	4-피콜린 (0.012)
아실화제(㎖)	벤조일 클로라이드 (2.97)	벤조일 클로라이드 (8.53)	벤조일 클로라이드 (8.53)	톨루오일 클로라이드 (9.59)	벤조일 클로라이드 (8.53)	벤조일 클로라이드 (8.53)
온도	-20/-25°	-20/-25°	-30/-35°	-20/-25°	-20/-25°	-20/-25°
교반 시간 (분)	45	45	240	45	45	45

7-ADCA로부터 세팔록신 일수화물의 제조-단계 c)-단계 a)의 용액을 단계 b)의 용액에 첨가함으로써 결정화된 세팔렉신 일수화물의 생성

	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7
첨가 온도	-45/-30°	-45/-30°	-45/-30°	-45/-30°	-45/-30°	-45/-30°
첨가 시간 (분)	20	45	20	45	45	45
교반 온도	-20/-25°	-30/-35°	-20/-25°	-30/-35°	-30/-35°	-30/-35°
교반 시간 (분)	240	180	240	180	180	180
수율(%)	87.8	90.0	87.8	90.8	89.3	87.8
순도(%)	98.0	98.2	98.0	97.2	98.1	98.0

실시예 8: 세파드록실

단계 a)

실시예 1 a)에 기술된 바와 같은 방법으로 수행하나, ACI 50 ㎖(NBA 73.5㎖ 대신) 및 트리클로로아세트산 0.03 g(사카린 0.05 g 대신)을 사용하여 수행한다. 비스실릴화된 7-ADCA를 함유하는 투명한 담갈색 용액을 수득한다. 추가의 출발 물질은 검출되지 않는다.

단계 b)

데인 염 B 25.00 g, ACI 95 ㎖, DMF 95 ㎖ 및 BSA 10.28 ㎖을 혼합하고, 이 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 격렬하게 교반한다. 4-피콜린 0.025 ㎖를 첨가한 후, -50 ℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드 9.50 ㎖을 첨가한다. 이 혼합물을 -45/-50 ℃에서 60 분 동안 교반한다. 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 담황색 현탁액을 수득한다.

단계 c)

단계 a)에서 수득된 용액을 -45/-35 ℃에서 20 분 동안 단계 b)에서 수득된 용액에 적가한 후, 반응 혼합물을 -35/-25 ℃에서 추가로 3시간 동안 교반한다. 보호된 세파드록실을 함유하는 생성된 조혼합물을 빙수와 진한 염산의 혼합물로 후처리한다. 상을 분리하고 물/HCl로 재추출을 수행한다. 혼합된 수성상을 추가의 DMF로 처리하고, 용액을 여과한 후 냉장고에서 밤새 방치한다. 결정질의 세파드록실 디메틸포름아미드 용매화물을 수득하고, 여과제거 후 아세톤으로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 83%.

이 용매화물은 수성 메탄올 중에서 처리함으로써 세파드록실로 전환시킬 수 있다.

실시예 9: 세파드록실

실시예 8을 반복하나, 실시예 8의 단계 b)대신 다음의단계 b)로 수행한다:

데인 염B 25.00 g, ACI 75 ㎖, HMDS 8.7 ㎖ 및 트리클로로아세트산 0.015 ㎖을 혼합한다. 이 혼합물을 가열하고, 6시간 동안 환류 상태를 유지한다. 수득된 담황색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, DMF 75㎖로 처리한다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, -50 ℃로 냉각하고, 4-피콜린 0.25 ㎖ 및 벤조일 클로라이드 9.50 ㎖를 첨가한다. 이 혼합물을 -45/-50 ℃에서 60 분 동안 교반한다. 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 담황색 현탁액을 수득한다.

결정질의 세파드록실 디메틸포름아미드 용매화물을 수득한다. 수율: 81%.

실시예 10: 암피실린 삼수화물

단계 a)

6-APA 14.0 g, NBA 32 ㎖, BSA 13.84 g 및 트리클로로아세트산 0.02 g을 혼합하고 40 ℃로 가열한다. 이 혼합물은 40 ℃에서 60 분 동안 교반한 후 25 ℃로 냉각한다. 비스실릴화된 6-APA를 함유하는 약간 혼탁한 용액을 수득한다. 추가의 출발 물질은 검출되지 않는다.

단계 b)

4-피콜린 0.01 ㎖을 NBA 46 ㎖ 중의 데인 염A 21.1 g 및 피발산 0.18 g의 현탁액에 첨가한다. 생성 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반하고 -30 ℃로 냉각시키고; 피발로일 클로라이드 8.31 g을 첨가한다. 생성된 유백색 현탁액을 -15 ℃에서 60 분 동안 교반한다. 피발산 1.8 g을 첨가하고 이 혼합물을 -45 ℃로 냉각시킨다. 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.

단계 c)

단계 a)에서 수득된 용액을 -45 내지 -30 ℃에서 단계 b)에서 수득된 용액에 적가한다. 생성 혼합물을 -15/-35 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 보호된 암피실린을 함유하는 생성된 조혼합물을 빙수와 진한 염산의 혼합물로 처리하고, 빙냉하에 20분 동안 교반함으로써 후처리한다. 수성상을 분리 제거하고, 유기상을 물과 진한 염산의 혼합물로 재추출한다. 혼합 수성상을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 pH가 4.5/5.5가 되도록 한다. 암피실린 삼수화물을 밤새 냉장함으로써 반응 혼합물로부터 결정화하고, 결정을 분리하고, 88% IPA로 세척하고 건조시킨다. 수율 89.0%, 순도 98.4%

실시예 11: 암피실린 삼수화물

단계 a)

6-APA 14.0 g, NBA 32 ㎖, HMDS 14.2 ㎖ 및 트리클로로아세트산 0.03 g을 혼합하고 70-80 ℃로 가열한다. 혼합물이 환류를 시작할 때까지 진공에 둔다. 혼합물을 70-80 ℃에서 60 분 동안 환류하에 유지한 다음, 10 ℃로 냉각시킨다. 비스실릴화된 6-APA를 함유하는 투명한 황색 용액을 수득한다.

단계 b)

NBA 51 ㎖중의 데인 염A 21.1 g이 현탁액에 4-피콜린 0.01 ㎖를 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 -30 ℃로 냉각시킨 다음, o-톨루오일 클로라이드 10.65 g을 첨가한다. 생성 현탁액을 -20 내지 -25 ℃에서 60 분 동안 교반하고, -45 ℃로 냉각시킨다. 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.

단계 c)

단계 a)에서 수득한 용액을 -45/-30 ℃에서 단계 b)에서 수득한 혼합물에 적가한다. 생성 혼합물을 -35/-20 ℃에서 90 분 동안 교반한다. 보호된 암피실린을 함유하는 생성된 조 혼합물을 실시예 10 c)에서 기술된 바와 같은 방법으로 후처리한다. 결정 암피실린 삼수화물을 수득한다. 수율 88.5%, 98.0%.

실시예 12: 암피실린 삼수화물

실시예 10을 반복하나, 단계 b)의 4-피콜린 0.01 ㎖ 대신 3,5-루티딘 0.01 ㎖를 사용하고, 실시예 11 c)에 기술된 바와 같은 방법으로 단계 c)를 수행하나,150 분(90 분 대신) 동안 혼합물을 교반하여 결정질의 암피실린 삼수화물을 수득한다. 수율 89%, 순도 98.1%.

실시예 13: 아목시실린 삼수화물

단계 a)

단계 a)는 실시예 11 a)에 기술된 바와 같은 방법으로 수행되나, 80 내지 90 ℃(70 내지 80 ℃ 대신)로 가열한다. 비스실릴화된 6-APA를 함유하는 투명한 황색 용액을 수득한다. 추가의 출발 물질은 검출되지 않는다.

단계 b)

4-피콜린 0.03 ㎖를 NBA 64 ㎖ 및 DIMAC 5 ㎖ 중의 데인 염B 21.8 g의 현탁액에 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, -25 ℃로 냉각시킨 후 피발로일 클로라이드 8.62 g을 첨가한다. 생성 현탁액을 -20 ℃에서 45 분간 교반한다. 피발산 3.0 g을 첨가하고, 이 혼합물을 -40 ℃로 냉각시킨다. 혼합 카복실산 무수물을 함유하는 혼합물을 수득한다.

단계 c)

단계 a)에서 수득된 용액을 -45/-30 ℃에서 단계 b)에서 수득된 혼합물에 적가한다. 혼합물을 -30/-15 ℃에서 90 분 동안 교반한다. 보호된 아목시실린을 함유하는 생성된 조 혼합물을 빙수와 진한 염산의 혼합물로 처리하고 빙냉하에 30분 동안 교반함으로써 후처리한다. 수성상을 분리 제거하고 유기상을 물로 재추출한다. 혼합 수성상을 진한 수산화 나트륨 수용액으로 처리하여 pH가 4.5/5.5가 되도록 한다. 결정질의 아목시실린 삼수화물을 실시예 10 c)에서 기술된 바와 같은 방법으로 분리한다. 수율 88.4%, 순도 99.3%.

실시예 14: 아목시실린 삼수화물

실시예 10 a)에 기술된 바와 같은 방법으로 수행하나, NBA 32 ㎖ 대신 ACI 32 ㎖를 사용하여단계 a)를 수행하고, 실시예 13 b)에 기술된 바와 같은 방법으로 수행하나, NBA 대신 ACI 64 ㎖를 사용하여단계 b)를 수행하고 실시예 10 c)에 기술된 바와 같은 방법으로단계 c)를 수행하여, 결정질의 아목시실린 삼수화물을 수득한다. 수율 87.8%, 순도 99.1%.

Claims

하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산을 실릴화함으로써 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산을 제조하는 방법.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

서로 독립적으로, X는 메틸이고, Y는 (C_3-8)알킬이다.
N,N-비스트리메틸실릴 아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴말론산아미드 및 N,N'-비스트리메틸실릴 우레아 이외의 실릴화제의 존재하에 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 제조하는 방법.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

서로 독립적으로, X는 메틸이고, Y는 (C_3-8)알킬이다.
제1항 또는 2항에 있어서, 카복실산 에스테르가 프로필아세테이트 또는 부틸 아세테이트인 방법.
이소-프로필아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트중에서 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 실릴화된 6-아미노페니실란산을 제조하는 방법.
(i) 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 7-아미노-데스아세톡시-세팔로스포란산 또는 실릴화된 6-아미노페니실란산을 적절한 아실화제로 아실화시키는 것을 포함하는,

아목시실린을 제외한 7-아미노아실-데스아세톡시-세팔로스포린 또는 6-아미노아실-페니실린을 제조하는 방법.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 (C_3-8)알킬이다.
(i) N,N-비스트리메틸실릴 아세트아미드, N,N'-비스트리메틸실릴말론산 아미드 및 N,N'-비스트리메틸실릴 우레아 이외의 실릴화제의 존재하에, 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 6-아미노페니실란산을 적절한 아실화제와의 혼합 카복실산 무수물로 아실화하는 단계를 포함하는, 아목시실린의 제조 방법.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 (C_3-8)알킬이다.
(i) 하기 화학식 I의 카복실산 에스테르중에서 6-아미노페니실란산을 실릴화함으로써 실릴화된 6-아미노페니실란산을 생성시키고,

(ii) 실릴화된 6-아미노페니실란산을, N-엔아민으로 보호된 아민 그룹을 갖는 α-아미노산의 염과 클로르카본산 에스테르 이외의 적절한 아실화제와의 반응으로 생성된 혼합 카복실산 무수물로 아실화하는 단계를 포함하는, 아목시실린의 제조 방법.

화학식 I

X-COO-Y

상기 화학식에서

X는 메틸이고, Y는 (C_3-8)알킬이다.