JPH072764A - β−ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 β−ラクタム系抗生物質の合成中間体を提
供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基、保護基を有
することもあるヒドロキシ低級アルキル基または置換基
を有することもあるアミノ基を意味する。Ｒ_２は低級ア
ルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または複素
環基を意味する。Ｒ_３は水素原子、アリール基、置換ア
リール基、アラルキル基、置換アラルキル基または一般
式−Ｏ−Ｒ_４（式中、Ｒ_４は水素原子、低級アルキル
基、置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は
フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環
基、トリ低級アルキルシリル基もしくはスルホ基であ
る。））で表わされる基、アシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基またはスルホ基を意味する。）で
示されるβ−ラクタム化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム化合物に関
する。

【０００２】

【従来の技術】近年チエナマイシン（特開昭５１−７３
１９１号）、ＰＳ−５（特開昭５３−１２１７０２号）
等のカルバペネム系抗生物質が天然より発見され、強い
抗菌作用を持つことが報告されている。しかし、醗酵法
による収率は極めて低く、大量合成のための全合成によ
る製造法が盛んに研究されている。

【０００３】一方、チエナマイシンと類似構造を持つペ
ネム化合物も同様の強い抗菌活性を持つ事が報告［J.A
m.Chem.Soc.,102,2039(1980);J.Antimicrobial Chemoth
erapy9,Suppl.C.1-5(1982)］されているが、ペネム化合
物は天然から得られないため、その全合成による方法に
頼らざるを得ない。その代表例として最近、６−アミノ
ペニシラン酸から誘導する方法［Tetrahedron,39,2505
(1983)］、Ｌ―スレオニンから誘導する方法［Tetrahed
ron Letters,22,5205(1981),Tetrahedron Letters,24,1
037(1983)］等が報告されている。

【０００４】しかし、合成原料が高価であること、工程
数が長い事、中間に副生物が多数生じ分離が煩雑な事等
から、工業的製造法としては必ずしも満足出来る方法と
は云えない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、β−ラ
クタム化合物の工業的により経済的な製造方法について
鋭意検討した結果、極めて有利な中間体を見出し、本発
明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明はβ−ラクタム系
抗生物質の重要な合成中間体である一般式（Ｉ）で示さ
れるβ−ラクタム化合物に関するものである。

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル
基、保護基を有することもあるヒドロキシ低級アルキル
基または置換基を有することもあるアミノ基を意味す
る。Ｒ_２は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリ
ール基または複素環基を意味する。Ｒ_３は水素原子、ア
リール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラル
キル基または一般式−Ｏ−Ｒ_４（式中、Ｒ_４は水素原
子、低級アルキル基、置換低級アルキル基（低級アルキ
ル基上の置換基はフェニル基、置換フェニル基、複素環
基、置換複素環基、トリ低級アルキルシリル基もしくは
スルホ基である。））で表わされる基、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、置換低級アルコキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基またはスルホ基を意
味する。）

【０００９】また、本発明は、３位と４位の配置および
置換基が、３Ｓ−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ（もしくは
置換ヒドロキシ）エチル］−４Ｓ−置換チオである一般
式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム化合物に関するもので
ある。

【００１０】以下に、本発明のβ−ラクタム化合物の製
造法につき述べる。

【００１１】本発明のβ−ラクタム化合物を製造するに
は、次に図示するように、一般式（ＶＩＩ）の化合物を
ハロゲン化して化合物（ＶＩ）へ導き、次いでそのカル
ボン酸の反応性誘導体（ＩＩＩ）となし、これを一般式
Ｈ_２Ｎ−Ｏ−Ｒ_４（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ_４は前記
に同じ。）または一般式Ｈ_２Ｎ−Ｒ_５（Ｖ）の化合物
（式中、Ｒ_５はフェニル基、置換フェニル基、ベンジル
基、置換ベンジル基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒ
ドリル基または−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋で表される基（Ｍ^＋は四
級アンモニウムイオンまたは金属イオン）を意味す
る。）と縮合させて化合物（ＩＩ）へ誘導し、最後に脱
酸剤の存在下閉環して目的の化合物（Ｉ）へと導く方法
であり、以上の全工程を中間体を単離精製する事なく連
続して同一反応容器で反応を行う事も可能なものであ
り、極めて工業的に有利な方法である。

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は前記に同じ。
Ｘはハロゲン原子を意味する。Ａはハロゲン原子、カル
ボン酸の反応性エステル残基、酸無水物残基または酸ア
ジド残基を意味する。）

【００１４】以下に本発明のβ−ラクタム化合物の製造
法の詳細につき述べる。

【００１５】先ず、ここで用いる置換基につき詳細に示
す。

【００１６】Ｒ_１：水素原子、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などの低
級アルキル基、保護基を有することもあるヒドロキシ低
級アルキル基（ヒドロキシル基の保護基としてはトリメ
チルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基のような
トリ低級アルキルシリル基、第三級ブチルオキシカルボ
ニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基のようなハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基、アセチル基のような
脂肪族アシル基、ベンゾイル基のような芳香族アシル
基、ベンズヒドリル基、ベンジル基のようなアラルキル
基、メトキシメチル基のような低級アルコキシアルキル
基、２−テトラヒドロピラニル基等がある）または置換
基を有することもあるアミノ基を意味する。

【００１７】Ｒ_２：メチル、エチル、第三級ブチル等の
低級アルキル基、トリフェニルメチルのような置換低級
アルキル基、フェニル基、置換フェニル基のようなアリ
ール基、ピリジル基、置換ピリジル基、チエニル基、置
換チエニル基、チアゾリル基、アリール基、ベンゾチア
ゾリル基のような複素環基を意味し、Ｒ_２の定義におい
て、該基上の置換基としてはメチル、エチル等の低級ア
ルキル基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン、スルホンア
ミド基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基等があり、これら
の置換基は同じまたは異なるものが組合されて１乃至３
個置換していてもよい。

【００１８】Ｒ_３：水素原子、フェニル基、ナフチル
基、置換フェニル基、置換ナフチル基のようなアリール
基もしくは置換アリール基、ベンジル基、置換ベンジル
基、ベンズヒドリル基、置換ベンズヒドリル基のような
アラルキル基もしくは置換アラルキル基、一般式−Ｏ−
Ｒ_４で表わされる基（Ｒ_４は水素原子、メチル、エチ
ル、イソプロピル等の低級アルキル基もしくは置換低級
アルキル基（置換分としてはフェニル、ニトロフェニ
ル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−第三級ブチルフェニル等のアリー
ル基。これらの置換基は同一または異なるものが組合さ
れて１乃至２個置換していてもよい）、ピリジル、フリ
ル、チエニル等の複素環基もしくは置換複素環基（置換
分として低級アルキル基、低級アルコキシ基）、トリメ
チルシリル、第三級ブチルジメチルシリルのようなトリ
低級アルキルシリル基またはスルホ基を意味する）、ア
セチル基、ベンゾイル基のような脂肪族もしくは芳香族
アシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルの
ような低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルのような置換低
級アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニルのよ
うなアリールオキシカルボニル基またはスルホ基を意味
する。Ｒ_３の定義において、置換フェニル基、置換ナフ
チル基、置換ベンジル基、置換ベンズヒドリル基、置換
低級アルコキシカルボニル基等の置換基としては、メチ
ル、エチル等の低級アルキル基、メトキシ、エトキシ等
の低級アルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ等の低級
アルキルチオ基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン原子、
ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、メタ
ンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、スルフォンアミド基
等があり、これらの置換基は同一または異なるものが組
合されて１乃至３個置換していてもよい。

【００１９】Ｒ_５：フェニル、置換フェニルのようなア
リール基もしくは置換アリール基、ベンジル、置換ベン
ジル、ベンズヒドリル、置換ベンズヒドリルのようなア
ラルキル基もしくは置換アラルキル基（これらの置換基
としてはメチル、エチル等の低級アルキル基、弗素、塩
素、臭素等のハロゲン、低級アルコキシ基、スルホンア
ミド基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基等があり、これらは同一または異な
るものが組合されて、１乃至３個置換していてもよい）
または−ＳＯ_３ ⁻Ｍ^＋で表される基（Ｍ^＋はテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムのような四級アンモニウムイオ
ン、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、１／２Ｃａ^＋＋等の金属イオン）を
意味する。

【００２０】Ａ：一般的ペプチド合成法に用いられる酸
クロリド法、混合酸無水物法、活性エステル法、アジド
法、ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと
略）法、カルボニルジイミダゾール法によって活性化さ
れたカルボン酸の反応性誘導体の残基を意味し、例え
ば、塩素のようなハロゲン、第三級ブチリルオキシ基、
イソアミルオキシカルボニルオキシ基、パラニトロフェ
ニルオキシ基、コハク酸イミドオキシ基、ベンゾトリア
ゾリルオキシ基、アジド基、イミダゾリル基およびＤＣ
Ｃより導かれるＣ_６Ｈ_１１Ｎ＝Ｃ（Ｃ_６Ｈ_１１ＮＨ）Ｏ
−で表される基等を挙げることができる。

【００２１】以下に各工程を説明する。

【００２２】第一工程：ハロゲン化 １）ハロゲン化剤： Ｎ−クロロコハク酸イミド（以下、ＮＣＳと略） Ｎ−ブロモコハク酸イミド（以下、ＮＢＳと略） スルフリルクロリド 塩素、臭素、３−ヨードビリジン塩素付加物 ２）反応溶媒： クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類 ジエチルエーテル等のエーテル類 ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類 ３）反応時間： ２分〜１時間、通常は３分〜２０分 ４）反応温度： ０〜５０℃、好適には１０〜３０℃

【００２３】第二工程：カルボン酸の活性化 １）活性化法（試薬）： ＤＣＣ法 酸クロリド法（塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン） 酸無水物法（イソブチルクロロホルメート、ピバロイル
オキシカルボニルクロリド、脱酸剤としてトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン） 活性エステル法（ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−オキシコ
ハク酸イミド、１−オキシベンゾトリアゾール、縮合剤
としてＤＣＣ） ２）反応溶媒：第一工程に同じ ３）反応時間：１０分〜２時間、通常は３０分程度 ４）反応温度：０〜２５℃、好適には５〜１５℃

【００２４】第三工程：（Ｈ_２Ｎ−Ｏ−Ｒ_４またはＨ_２
Ｎ−Ｒ_５との反応） １）反応試薬（脱酸剤）：トリエチルアミン（以下、Ｔ
ＥＡと略） ２）反応溶媒：第一工程に同じ ３）反応時間：１０分〜２時間、２０分〜４０分で充分
な場合が多い ４）反応温度：０〜４０℃、好適には５〜３５℃

【００２５】第四工程：閉環反応 １）反応試薬（脱酸剤）：トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、水
酸化アルカリ金属、酸化銀、硝酸銀、銅粉 ２）反応溶媒：第一工程に同じ ３）反応時間：５分〜３時間、通常は１０分〜１時間 ４）反応温度：０〜４０℃、好適には５〜３５℃

【００２６】以下、実施例および参考例によって具体的
に説明する。しかしながら、本発明の範囲はこれらによ
って何等制限されない。なお、以下の略号を使用する。

【００２７】Ｐｈ：フェニル ＳｉＢＭＭ：第三級ブチルジメチルシリル ＰＮＢ：パラニトロベンジル

【００２８】

【実施例】

【００２９】実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）
−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−１−（４−ニトロベンジルオキシ）−４−フェニルチ
オ−２−アゼチジノン

【００３０】

【化４】

【００３１】（２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−３−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸
１４０ｍｇをクロロホルム１．４ｍｌ（アルミナカラム
を通し精製したもの）に室温で溶解し、ＮＣＳ６６ｍｇ
を徐々に加え７分間撹拌する。反応液を氷冷しＯ−４−
ニトロベンジルヒドロキシルアミン６９ｍｇのクロロホ
ルム０．１４ｍｌ溶液を、ついでＤＣＣ８５ｍｇのクロ
ロホルム０．１４ｍ１溶液を加え、室温で２０分間撹拌
する。ついでＴＥＡ０．０６ｍｌのクロロホルム０．１
４ｍｌ溶液を加え、同温度で２０分間撹拌する。反応液
に水５ｍｌ加えクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒留去して得られる残留物をシリカゲル
３ｇのカラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃
縮すると油状の表記化合物３０ｍｇが得られた。

【００３２】

【表１】

【００３３】実施例２ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）
−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−１−ヒドロキシ−４−フェニルチオ−２−アゼチジノ
ン

【００３４】

【化５】

【００３５】実施例１で得た化合物３０ｍｇをメタノー
ル５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム担持炭素３０ｍｇ
を加え常圧で３時間４０分接触還元する。更に上記触媒
３０ｍｇを追加し、１時間常圧で接触還元する。セライ
トを用いて触媒を除去し、溶媒を減圧留去すると無色結
晶の表記化合物１６ｍｇが得られた。融点１３２〜１３
５℃。

【００３６】

【表２】

【００３７】実施例３ （３Ｓ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）
−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］
−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン

【００３８】

【化６】

【００３９】実施例２で得た化合物１５ｍｇをメタノー
ル１．２ｍｌ、水０．５ｍｌに溶解し、これに室温で２
５％三塩化チタン溶液７５μｌを１Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨ７付近に保ちながら加える。更に同温度で３０分
間撹拌後、水５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残留物
を分取用薄層クロマトグラフィー（２０×２０×０．５
ｃｍ）を用いてクロロホルム−メタノール（９３：７）
にて展開精製し表記化合物１３ｍｇを得た。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【参考例】

【００４２】参考例１ （２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−およ
び（２Ｒ，３Ｒ）−エリスロ−３−ヒドロキシ−２−フ
ェニルチオメチル酪酸メチルエステル

【００４３】乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００
ｍｌにイソプロピルアミン３０ｍｌを溶解し、アルゴン
気流下内温を−６０℃に冷却、これにｎ−ブチルリチウ
ム（１５％ヘキサン溶液）１３２．５ｍｌを内温が−５
０℃以上にならないように滴下する。次に３０分かけて
−３０℃まで上昇させ同温度で１０分撹拌後、再び−６
０℃に冷却する。これに、（−）−（Ｒ）−３−ヒドロ
キシ酪酸メチル１２．５ｇの乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ溶液を
１０分間かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌する。つ
いで、ヨードメチルフェニルスルフィド２６．６ｇのヘ
キサメチルホスホリックアミド２０ｍｌ溶液を滴下し同
温度で３０分間、−４０℃で１０分間撹拌後、飽和塩化
アンモニウム水４００ｍｌを加え酢酸エチルで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残
留物をシリカゲル１００ｇのカラムクロマトに付し、ク
ロロホルム溶出部より表記化合物をエリスロ−スレオ
（４：１）の混合物として９．５ｇ得た。本品は混合物
のまま分離する事なく次の反応に用いた。

【００４４】参考例２ （３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２
−メチリデン酪酸メチルエステル

【００４５】（２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−３−第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸
１５．５７ｇを塩化メチレン４５０ｍｌに溶解し氷冷下
メタクロロ過安息香酸１３．４ｇを少量ずつ加え、つい
で室温にて１時間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し油状物１６．６６ｇを得る。本品は精製する事なくた
だちにトルエン１６０ｍｌに溶解し、１２０℃にて１時
間加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル５０ｇの
カラムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分を除
き、クロロホルムで溶出する部分を集めて減圧濃縮して
表記化合物６．５ｇを得た。

【００４６】

【表４】

【００４７】参考例３ （２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−およ
び（２Ｒ，３Ｒ）−エリスロ−３−ヒドロキシ−２−フ
ェニルチオメチル酪酸メチルエステル

【００４８】参考例２で得た化合物４．５ｇをクロロホ
ルム９５ｍｌに溶解し、氷冷下チオフェノール４．５８
ｍｌおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）１．８７ｇを加
え、ついで室温にて２１時間撹拌する。反応液を冷却し
た５％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水洗して
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し、クロ
ロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリスロ−スレオ
（３：７）の混合物として油状の表記化合物６．７ｇが
得られた。

【００４９】

【表５】

【００５０】参考例４ （２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−およ
び（２Ｓ，３Ｒ）−エリスロ−３−ヒドロキシ−２−フ
ェニルチオメチル酪酸

【００５１】参考例３で得た化合物５．６４ｇを四塩化
炭素５５ｍｌに溶解し、これにヨードトリメチルシラン
４．１ｍｌを加え、封管中５０℃にて１５時間加熱す
る。冷後、水１０ｍｌを加え室温にて６時間撹拌する。
四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナトリウム水を加えエ
ーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性としエーテルで抽
出する。エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲル２０ｇのカラムクロマトに付し、エリスロ−スレ
オ（３：７）の混合物として油状の表記化合物４．１３
ｇを得た。

【００５２】

【表６】

【００５３】参考例５ （２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−３−
ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸

【００５４】参考例４で得た化合物４．１３ｇをエタノ
ール１００ｍｌに溶解し、ジシクロヘキシルアミン４．
５ｍｌを加え、放置後エタノールを留去する。残渣をエ
ーテルで洗浄し、得られた結晶（１．３ｇ）をベンゼン
から再結晶し無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得
た。融点１４５〜１４９℃。［α］_D −２１．８０°
（ｃ＝４．０ ＣＨＣｌ_３）。

【００５５】このジシクロヘキシルアミン塩５２０ｍｇ
にｌＮ塩酸２ｍｌを加えエーテルで抽出する。エーテル
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状の
表記化合物２３０ｍｇを得た。

【００５６】

【表７】

【００５７】参考例６ （２Ｓ，３Ｒ）−スレオ−３−
第三級−ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルチ
オメチル酪酸

【００５８】参考例５で得た化合物２３０ｍｇをジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）５ｍｌに溶解し、これにイミ
ダゾール２９０ｍｇおよび第三級ブチルジメチルクロロ
シラン３６５ｍｇを加え室温にて１４時間撹拌する。反
応液に水１５ｍｌとメタノール３０ｍｌを加え、室温で
３時間撹拌する。反応液をベンゼン−酢酸エチル（１：
１）の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル５ｇのカラム
クロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮し、油状の
表記化合物１００ｍｇを得た。融点６３〜６７℃。

【００５９】

【表８】

【００６０】以下に、参考例１から参考例６に至る製造
工程を図示する。

【００６１】

【化７】

【００６２】参考例７ （±）−エリスロおよび（±）
−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪
酸第三級ブチル

【００６３】メタノール３５０ｍｌに室温で酢酸ナトリ
ウム６３ｇを溶解し、これに３７％ホルマリン５９ｇ
を、チオフェノール５５ｇおよびアセト酢酸第三級ブチ
ル７９ｇを順次加え同温度にて１時間撹拌する。反応液
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム９ｇを少量ずつ加
え、同温度で２時間撹拌する。溶媒を留去し残留物にｎ
−ヘキサンを加え不溶物を濾別後、ｎ−ヘキサンを留去
すると油状物７１ｇが得られる。本化合物はＮＭＲより
表記エリスロ体およびスレオ体（４：１）の混合物であ
った。

【００６４】

【表９】

【００６５】参考例８ （±）−スレオおよび（±）−
エリスロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪
酸

【００６６】参考例７で得た化合物２０ｇをアニソール
５０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１００ｍｌに溶解し室
温で３０分間撹拌する。溶媒を留去した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解しエーテルにて洗浄する。水
層を濃塩酸で酸性としエーテルで抽出する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮すると無色結晶１５ｇが
得られる。本化合物はＮＭＲより表記エリスロ体および
スレオ体（４：１）の混合物であった。さらにベンゼン
で再結晶を行ない（±）−エリスロ−３−ヒドロキシ−
２−フェニルチオメチル酪酸を得た。融点７９〜８０
℃。

【００６７】

【表１０】

【００６８】また、その濾液にジシクロヘキシルアミン
を加え結晶化を行い、さらにエタノールから再結晶を行
うことにより無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得
た。融点１５５〜１５７℃。

【００６９】このジシクロヘキシルアミン塩を１Ｎ塩酸
で酸性としエーテル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し油状の（±）−スレオ−３−ヒドロキ
シ−２−フェニルチオメチル酪酸を得た。

【００７０】

【表１１】

【００７１】参考例９ （±）−エリスロ−３−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルチオメチル
酪酸

【００７２】参考例８で得た（±）−エリスロ体化合物
を用い参考例６と同様に反応および後処理を行い、無色
結晶として表記化合物を得た。融点９１〜９２℃。

【００７３】

【表１２】

【００７４】参考例１０ （±）−スレオ−３−第三級
ブチルジメチルシリルオキシ−２−フェニルチオメチル
酪酸

【００７５】参考例９で得た（±）−スレオ体化合物を
用い参考例６と同様に反応および後処理を行い、無色結
晶として表記化合物を得た。融点９３〜９４℃。

【００７６】

【表１３】

【００７７】参考例１１ （±）−エリスロおよび
（±）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメ
チル酪酸メチル

【００７８】アセト酢酸メチルを原料として用い参考例
７と同様の反応を行い、表記エリスロ体（４：１）の混
合物を得た。

【００７９】

【表１４】

【００８０】

【発明の効果】本発明のβ−ラクタム化合物はペネム、
１−カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合
成中間体として重要な化合物である。特に、一般式
（Ｉ）のＲ_１が天然のチエナマイシンの６位の側鎖
［（Ｒ）−ヒドロキシエチル基］と同じ立体配置を有す
る３Ｓ−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−アゼチジン−
２−オン誘導体またはそのヒドロキシル基が保護基で保
護された化合物（Ｉｂ）は天然物チエナマイシンの誘導
体およびチエナマイシン類縁の（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−
６−（ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸誘導
体の合成に極めて重要な化合物である。これらの化合物
への誘導に際して、（Ｉｂ）の脱離基（Ｒｏ）と求核試
薬（Ｎｕ）との置換反応では、中間に（Ｉｃ）が生じ、
これに求核試薬（Ｎｕ）が反応して（Ｉｄ）が生成する
事が知られており［Can.J.Chem.,61,1899(1983)；有機
合成化学４１巻１号６３頁（１９８３）］、従って（Ｉ
ｂ）の４位Ｒｏの立体配置はＲ配置、Ｓ配置いずれでも
良いことになる。

【００８１】

【化８】

【００８２】（式中、Ｒ_１１は水素原子またはヒドロキ
シル基の保護基を、Ｒｏは脱離基を意味する。）

【００８３】本発明のβ−ラクタム化合物（Ｉ）の４位
置換基−Ｓ−Ｒ_２はより活性の高い脱離基に容易に変換
出来るため、ペネム、１−カルバペネムその他のβ−ラ
クタム系抗生物質の合成中間体として極めて有用な化合
物である。

【００８４】脱離基とは、求核置換反応において容易に
脱離して求核試薬残基が置換し得るような基であり、代
表的なものとしてはハロゲン原子、アセトキシ基、ベン
ゼンスルホニル基等を挙げることができる。

【００８５】また、本発明の化合物の１位を変化させる
こともできる。すなわち、Ｒ_３が保護基である場合には
所望によりこれを脱離させることができる。脱離法とし
ては水素添加による還元的分解、ナトリウムアマルガ
ム、アルミニウムアマルガム、アンモニア中金属ナトリ
ウム、（ＮＨ_４）_２Ｃｅ（ＮＯ_３）_６、Ｋ_２Ｓ_２Ｏ_８、
ＴｉＣｌ_３その他の還元剤を用いた分解、更に酸もしく
は塩基を用いた加水分解、オゾンを用いた酸化的分解に
よる方法が挙げられる。

【００８６】更に詳しく説明すれば、１）Ｒ_３が−Ｏ−
Ｒ_４であり、Ｒ_４がベンジル基、ｐ−ニトロベンジル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化合物の場
合、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の公知の金
属触媒を用いて接触還元することにより脱保護して一般
式

【００８７】

【化９】

【００８８】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は前記に同じ。）

【００８９】のＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導
体とする事ができる。反応溶媒としてはメタノール、エ
タノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、好適にはメタノール中、１〜４気圧の水素圧下、
０〜５０℃、好適には１０〜３０℃で３０分〜１０時
間、通常は１〜５時間の条件で反応し、目的物を得る事
ができる。生成物は通常の抽出、再結晶で単離する事が
できる。

【００９０】更に上記Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノ
ン誘導体を三塩化チタン等の還元剤で還元して一般式

【００９１】

【化１０】

【００９２】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２は前記に同じ。）

【００９３】の２−アゼチジノン誘導体へ導く事ができ
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキ
サン、ＴＨＦ、水緩衝液（混合溶媒も合む）を用いて１
０〜５０℃、好適には含水メタノール中１５〜３０℃で
水酸化ナトリウム水溶液で中和しながらＴｉＣｌ_３水溶
液を加え２０分〜５時間、好適には３０分〜２時間反応
させ、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルム等の有機溶
媒で抽出する事により目的物を得る事ができる。

【００９４】なお、上記の如く２−アゼチジノン誘導体
は中間にＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を単
離する事なく、Ｒ_３が−Ｏ−Ｒ_４の化合物を液体アンモ
ニア中金属ナトリウムで還元する事によって直接得る事
ができる。原料である２−アゼチジノン誘導体を直接金
属ナトリウムの液体アンモニア溶液に加えても良いが、
原料が難溶の場合少量のＴＨＦに原料を溶解し、少量ず
つ加えると良い結果が得られる。反応は−５０〜−３０
℃で５分〜１時間行い、反応後塩化アンモニウムを加
え、更にＣＨ_２Ｃｌ_２等の抽出溶媒を加え、アンモニア
をチッ素ガスで追い出した後、通常の抽出操作で目的物
を得る事ができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキル基、保護基を有
   することもあるヒドロキシ低級アルキル基または置換基
   を有することもあるアミノ基を意味する。Ｒ_２は低級ア
   ルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または複素
   環基を意味する。Ｒ_３は水素原子、アリール基、置換ア
   リール基、アラルキル基、置換アラルキル基または一般
   式−Ｏ−Ｒ_４（式中、Ｒ_４は水素原子、低級アルキル
   基、置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は
   フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環
   基、トリ低級アルキルシリル基もしくはスルホ基であ
   る。））で表わされる基、アシル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、置換低級アルコキシカルボニル基、アリー
   ルオキシカルボニル基またはスルホ基を意味する。）で
   示されるβ−ラクタム化合物
2. 【請求項２】 ３位と４位の配置および置換基が３Ｓ−
   ［（Ｒ）−１−ヒドロキシ（もしくは置換ヒドロキシ）
   エチル］−４Ｓ−置換チオである請求項１に記載された
   β−ラクタム化合物