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KR900001170B1 - 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR900001170B1
KR900001170B1 KR1019850004830A KR850004830A KR900001170B1 KR 900001170 B1 KR900001170 B1 KR 900001170B1 KR 1019850004830 A KR1019850004830 A KR 1019850004830A KR 850004830 A KR850004830 A KR 850004830A KR 900001170 B1 KR900001170 B1 KR 900001170B1
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KR
South Korea
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acetoxy
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KR1019850004830A
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다께히사 오오하시
가즈노리 강
이사오 사다
아끼마사 미야마
기요시 와다나베
Original Assignee
가네가후찌가가꾸고오교 가부시끼가이샤
니이노 마비도
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Abstract

내용 없음.

Description

4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법
본 발명은 C-3-위치에 히드록시기가 보호된 히드록시에틸기 및 C-4-위치에 아세톡시기를 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온의 제조방법에 관한 것이다. 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체가 티에나마이신 및 페냅 β-락탐 항생제등의 카르바페냅 β-락탐 항생제 제조에 유용한 중간물질이 알려져 있다(참고. 레이더 등, 테트라헤드론레터스, 23권, 2293페이지, 1982 및 요시다 등, Chem. Pharm. Bull. 29권, 2899페이지, 1981).
지금까지, 6-아미노페니실란산으로부터의 합성(참고. 요시다 등, Chem. Pharm. Bull. 29권, 2899페이지, 1981), 트레오닌으로부터의 합성(참고. 시오자끼 등, 테트라헤드론, 39권, 2399페이지, 1983), 아스파르트산으로부터의 합성(참고. 레이다 등, 테트라헤드어려웠레티스, 23권, 2293페이지, 1982) 및 기타 처럼 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체를 제조하는 방법이 알려져 왔다.
그러나, 이들 방법은 β-락탐 고리의 C-4-위치에 아세톡시기를 도입시키기 위하여 공업적으로 불리한 수은 아세테이트 및 납 테트라아세테이트 등의 중금속을 이용해야 하는 난점을 갖고 있다. 발명자들은 에놀실릴에테르를 클로로설포닐이소시아네이트와 반응시킴으로써 C-3-위치에 o-보호된 히드록시에틸기 및 C-4-위치에 실릴에테르기를 갖는 신규의 β-락탐화합물의 제조방법을 발견하였으며, 이 방법은 이미 특허 출원되어 있다. 본 발명자들은 나아가 상술한 β-락탐 화합물을 이용하여 쉽게 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온을 제조할 수 있음을 발견하고 이로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐화합물을 염기가 존재하는 유기용매내에서 아세트산 무수물과 반응시킨 후 N의 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
(상기 식중, R1은 히드록시기의 보호기이고, R2, R3및 R4는 C1-C4의 저급 알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기이고 R은 N의 보호기이다).
일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물은 일반식(Ⅰ')를 갖는 β-락탐 화합물의 N에 치환기 R를 도입함으로써 제조한다.
Figure kpo00003
(상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다) 본 발명자들의 출원(일본국 특허 공개공보 139797/1984호)에 나타나 있는 대로, C-4-위치에 실릴에테르기를 포함하며 일반식(Ⅰ')를 갖는 β-락탐 화합물은 하기 반응 도식의 방법에 의해 쉽게 수득할 수 있다.
Figure kpo00004
N의 보호기를 포함하며 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물은 일반식(Ⅰ')를 갖는 β-락탐 화합물과 일반식 R-X(식중 R는 상기에서 정의한 바와 동일하고 X는 할로겐이다.)를 갖는 시약의 반응에 의해 수득할 수 있다.
R-X의 일반식을 갖는 시약으로는, 예를들면 t-부틸디메틸실릴 클로라이드, 이소프로필디메틸 실릴 클로라이드, 이소부틸디메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 클로라이드 및 기타 등의 트리알킬-실릴 할로겐화물,
Figure kpo00005
및 기타 등의 알킬옥시옥살릴 클로라이드, 아르알킬옥시옥살릴 클로라이드 또는 알릴옥시옥살릴 클로라이드 등이다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드가 특히 바람직하고 t-부틸디메틸실릴기를 보호기로서 도입시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물은 염기(예, 트리에틸아민 및 이미다졸)가 존재하는 용매(예, DMF 또는 메틸렌 클로라이드) 내에서 β-락탐 화합물(Ⅰ')를 일반식 R-X를 갖는 시약과 반응시켜 염화수소를 제거한 후 용매를 유거하고, 추출하고 추출용매를 유거시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물 C-3-위치의 히드록시기의 o-보호기 R1은, 예를들면, 하기 일반식(Ⅲ)을 갖는 트리알킬실릴기이다.
Figure kpo00006
(상기 식중 R5, R6및 R7은 t-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 이소프로필디메틸실릴기 등의 C1∼C4저급알킬기 및 이소부틸디메틸실리기, t-부틸기, 벤질기, 트리클로로에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 및 기타 등이다) 반응 중에 안정하고 산처리로써 선택적으로 탈보호 할 수 있는 t-부틸디메틸실릴기 또는 이소프로필디메틸실릴기가 특히 바람직하다. 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물의 R2, R3및 R4는 같거나 서로 다르며 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 등의 C1∼C4저급 알킬기 및 t-부틱기, 페닐기, 벤질기 또는 p-니트로벤질기 등의 아르알킬기에서 선택될 수 있지만 R2, R3및 R4모두가 메틸기인 것이 바람직하다.
상술한 대로 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물을 염기가 존재하는 유기용매내에서 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 상술한 β-락탐화합물을 하기 일반식(Ⅱ')를 갖는 목적 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온-유도체로 전환시키는데 있어서, 염기, 용매 및 반응 온도가 수율에 영향을 주는 요인이다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(상기 식중 R1, R2, R3, R4및 R는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
할로겐화 탄화수소 또는 방향족 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 등의 할로겐화 탄화수소를 반응용매로 이용할 수 있다. 가장 바람직한 염기는 디메틸아미노피리딘이며 이것은 또한 피리딘, 루티딘 및 피콜린등의 다른 염기와 병행하여 사용할 수 있다. 이용되는 염기의 양은 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐화합물 1몰당 1∼5몰, 바람직하게는 1∼3몰이고, 아세톡시 도입을 위한 시약으로 이용되는 아세트산 무수물의 양은 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물 1몰당 20몰, 바람직하게는 3∼15몰 이다.
반응은 메틸렌 클로라이드 등의 유기용매 내에서 일반식(Ⅰ)의 β-락탐 화합물에 디메틸아미노피리딘 및 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 -50℃∼실온, 바람직하게는 -30∼5℃의 온도에서 일반식(Ⅰ)의 온도에서 일반식(Ⅰ)의 화합물이 사라질때까지 교반함으로써 수행된다. 디메틸아미노피리딘 이외에도 피리딘 또는 피콜린 등의 다른 염기를 가하면 수율이 증가된다. 반응이 완결된 후, 메틸렌 클로라이드 또는 헥산 등의 추출용매를 반응 혼합물에 가하고 수성 중탄산 나트륨을 가하고, 유기층을 분리하고, 유기층을 세척하고 유기용매를 탈수 및 유거시켜 C-4-위치에 아세톡시기를 갖는 N-보호된 β-락탐 화합물을 수득한다. 일반식(Ⅱ')를 갖는 수득한 화합물은 N-보호기를 제거하기 위한 다음 반응을 시킬 수 있다. 그러나 필요하다면 이 화합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
N-부호기를 제거시킬 때에는, C-3-위치의 히드록시에틸의 o-보호기를 제거시키지 않고 N-보호기만을 선택적으로 제거시키는 것이 필요하다. 예를들면 N-보호기가 t-부틸디메틸실릴기 등의 알킬실릴기인 경우 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 바람직하게 이용된다. 예를 들면, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸벤질암모늄 클로라이드 등의 사차 암모늄 할로겐화물을 불화칼륨과 병행하여 이용하면 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 대등한 효과를 얻으며, 메탄올을 용매로 이용할 때에는 불화 칼륨만을 이용할 수도 있다.
제거 반응에서 이용되는 용매는 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드이고 반응은 실온에서 교반함으로써 평탄하게 진행된다. 보호기를 제거하는 데에 아세트산을 이용하면 수율이 높아진다. 반응의 완결 후, 에틸 아세테이트 등의 추출 용매를 반응 혼합물에 가하고 묽은 알칼리 용액을 가한다. 유기층을 추출하고, 물로 세척하고, 탈수 및 건조시키고, 마지막으로 유기용매를 유거시켜 목적 화합물인 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체를 수득한다. 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체는 n-헥산 또는 석유 에테르로부터 결정화하거나 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 보다 실질적으로 설명된다. 그러나 본 발명의 범위와 취지를 벗어나지 않고 변화 또는 발전을 꾀할 수 있음을 이해해야 한다.
[실시예 1]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸 디메틸실릴옥시에틸]-아제티진-2-온이 제조]
10ml의 DMF에 1.0g의 (3R, 5R)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온을 용해시키고, 0.89g의 트리에틸아민 및 0.61g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반시킨다. 반응의 완결 후, 감압하에 D MF를 유거하고 30ml의 헥산을 가한다. 용액을 2.5% NaHCO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거시킴으로써 1.24g의 조생성물 액체를 수득한다.
5ml의 메틸렌 클로라이드에 1.0g의 액체를 가하고, 0.85g의 디메틸아미노피리딘 및 1.1ml의 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 5% NaCHO3수용액, pH3의 염산 수용액 및 포화염용액으로 차례로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거시켜 0.8g의 조생성물 액체를 수득한다. 액체를 실리카-겔 컬럼 크로마토 그래피(벤젠 : 헥산= 2 : 1 )로 정제하여 액체상의(3R, 4R, 0.5R)-4-아세톡시-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-(1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)-아제티진-2-온 0.5g을 수득한다.
2ml의 THF에 0.5g의 액체를 가하고, 2ml의 THF용액에 용해시킨 0.4g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 0.17g의 아세트산를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 20ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 생성물을 5% NaHCO3수용액 및 포화염용액으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 결정상의 목적 화합물 0.30g을 수득한다. 수득한 결정을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(벤젠 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하여 고체상인 목적 β-락탐 0.27g을 수득한다.
융점 107°∼108℃
[α]D 25=+50°(C=0.5, CHCl3)
1HNMR(90MHz, CDCl3)σ, (ppm)
0.08(6H, s), 0.84(9H, s), 1.20(3H, d), 2.01(3H, s), 3.04(1H, dd0, 4.12(1H, m), 5.76(1H, d), ＆ 6.73(NH)
[실시예 2]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-아제티진-2-온의 제조]
10ml의 메틸렌 클로라이드 1g의 (3R, 4R)-1-t-부틸디메틸실릴-3-[(R)-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실리옥시아제티진-2-온을용해시키고,0.85g의 디메틸아미노피리딘 및 0.71g의 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 0℃에서 1일간 반응시킨다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고 5% NaHCO3수용액, pH4의 염산 수용액 및 포화염용액으로 차례로 세척하고, 생성물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거하여 0.85g의 조생성물 액체를 수득한다. 수득한 액체를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 30 : 1)로 정제하여 무색 액체상의(3R, (4R)-4-아세톡시-1-t-부틸디메틸실릴-3[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티진-2-온0.40g을 수득한다.
수득한 액체에 2ml의 THF를 가하고, 2ml의 THF에 용해시킨 0.26g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 0.12g의 아세트산을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 20ml의 에틸 아세테이트를 가한 후, 생성물을 5% NaHCO3수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거시켜 0.29g의 고체를 수득한다. 수득한 고체를 헥산으로 재결정화하여 무색 침상인 목적 β-락탐, 0.20g을 수득한다.
수득한 β-락탐의 특성은 실시예 1에 나타낸 값과 일치한다.
[실시예 3]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-아제티진-2-온의 제조]
10ml의 메틸렌 클로라이드에 1g의 (3R, (4R)-1-t-부틸디메틸실릴-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온을 용해시키고, 0.85g의 디메틸아미노피리딘, 0.75g의 2.6-루티딘 및 1.42g의 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 -15℃에서 44시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 5% NaHCO3수용액, pH4의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 희석하고, 생성물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여 0.88g의 조생성물 액체를 수득한다. 수득한 액체를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 100 : 1)로 정제하여 액체상의 (3R, 4R)-4-아세톡시-t-부틸디메틸실릴-3-[(R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]아제티진-2-온 0.58g을 수득한다.
2ml의 THF에 수득한 액체를 용해시키고, 여기에 2ml의 THF에 용해시킨 0.38g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 0.17g의 아세트산을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 20ml의 에틸아세테이트를 가하고, 생성물을 5% NaHCO3수용액 및 포화염용액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거하여, 0.42g의 고체를 수득한다. 수득한 고체를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 10 : 3)로 정제하여 무색 침상의 목적β-락탐 0.39g을 수득한다.
수득한 β-락탐의 특성은 실시예 1에 나타낸 값과 일치한다.
[실시예 4]
[(3R, 4R)-4-아세톡시-3-[(R)-1-이소프로필 디메틸실릴옥시에틸]-아제티진-2-온의 제조]
12ml의 DMF에 1.2g의 3-[(R)-1-이소프로필 디메틸실릴옥시에틸]-4-트리메틸실릴옥시아제티진-2-온[(3R, 4R, 5R)-형 : (3S, 4S, 5R)-형= 5 : 1]을 용해시키고, 0.52g의 트리에틸아민 및 0.79g의 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 가하고 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반시킨다. 반응 완결후, D MF를 감압하에 유거시키고 30ml의 헥산을 가한다. 반응 혼합물을 2.5% NaHCO3수용액, pH5의 염산 수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거시키고 1.13g의 조생성물 액체를 수득한다.
10ml의 메틸렌 클로라이드에 0.90g의 수득한 액체를 가하고, 0.79g의 디메틸아미노피리딘 및 0.61ml의 아세트산 무수물을 가하고 혼합물을 4℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 5% NaHCO3수용액, pH5의 염산수용액 및 포화 염용액으로 차례로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 유거시켜 0.70g의 조생성물 액체를 수득한다. 수득한 액체를 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 100 : 3)로 세척하여 액체상의 4-아세톡시-1-t-부틸디메틸실릴)-3-(1-이소프로필디메틸실릴옥시에틸) 아제티진-2-온 0.20g을 수득한다.
2ml의 THF에 수득한 0.20g의 액체를 가하고, 2ml의 THF에 용해시킨 0.13g의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 0.03의 아세트산을 가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물에 60ml의 에틸 아세테이트를 가하고 혼합물을 5% NaHCO3수용액 및 포화 염욕액으로 차례로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 유거시켜 0.14g의 목적 조생성물 [(3R, 4R, 5R)-형 : (3S, 4S, 5S)-형= 5 : 1]을 수득한다.
생성물을 헥산으로부터 재결정화하여 흰 결정상의 (3R, 4R, 5R)-형 0.58g을 수득한다.
1HNMR(90MHz, CDCl3)((3R, 4R, 5R)-형)σ(ppm) : 0.04(6H, s), 0.90(7H), 1.23(3H, d), 2.06(3H, s), 3.13(1H, dd), 4.13(1H, m), 5.76(1H, d) ＆ 6.40(NH)
[α]D 25=+54.2°(C=0.5, CHCl3)
융점 : 92°∼94℃

Claims (11)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐 화합물을 염기가 존재하는 유기 용매 내에서 아세트산 무수물과 반응 시킨후 N의 보호기를 제거 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    (상기 식중, R1은 히드록시기의 보호기이고, R2, R3및 R4는 C1∼C4의 저급알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기이고 R는 N의 보호기이다.)
  2. 제1항에 있어서, R1이 하기 일반식(Ⅲ)인 제조방법.
    Figure kpo00011
    (상기 식중 R5, R6및 R7은 C1∼C4)의 저급알킬기이다.)
  3. 제1항에 있어서, R1이 t-부틸메틸실릴기인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필디메틸실릴기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R가 t-부틸메틸실릴기인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R2, R3및 R4가 메틸기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 염기가 디메틸아미노피리딘인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 염기가 디메틸아미노피리딘 및 다른 염기를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 다른 염기가 피리딘, 피콜린 또는 루티딘인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 유기 용매가 할로겐화 탄화수소인 방법.
  11. 하기 일반식(Ⅰ')를 갖는 화합물을 일반식 R-X(식중 R은 N의 보호기이고, X는 할로겐 원자이다)와 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)을 갖는 화합물을 생성시키고, 이를 염기가 존재하는 유기용매 내에서 아세트산 무수물과 반응시킨 후 N의 보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온의 제조방법.
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    (상기 식중 R1은 히드록시기의 보호기이고, R2, R3및 R4는 C1∼C4의 저급알킬기, 페닐기 또는 아르알킬기이고, R는 상기에서 정의한 바와 동일하다.)
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