JPH0667850B2 - 眼科用サイクロスポリン組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 正常な眼の露出部分は常に薄い涙液の膜に覆われてい
る。この膜は角膜上皮及び結膜上皮を正常に保つのに重
要であり，角膜に，光学的に高質な表面を提供する。さ
らに，涙液膜の水性部分は，まばたきの際に瞼の潤滑剤
として作用する。涙に含有されるある種の酵素，例え
ば，免疫グロブリンＡやリゾチーム，β−リジンなどは
静菌特性も有する。

涙液機構は分泌系（涙液源），分配系および排泄系（排
水溝（sink））から構成される。分泌系では，多量の涙
液膜，つまり水性涙液が主要涙腺及び副涙腺から供給さ
れる。水性涙液を持続的に産生し，そして排泄すること
は，角膜上皮および結膜上皮の湿潤状態を維持し，上皮
呼吸のための栄養を供給し，そして涙の流動による洗浄
作用で眼球表面を洗浄するという点で重要である。

涙液膜の異常として，乾性角結膜炎（すなわち,KCS）と
呼ばれる，水性涙液の産生の完全欠乏または部分的欠乏
が挙げられる。比較的軽症の症例では,KCSの主な症状
は，異物感または軽度の刺激感である。これがさらに進
行すると，常に強い灼熱感が起こることもあり，患者を
衰弱させる。さらに重症例では，糸状角膜炎が進行し，
角膜表面に多数の繊維状，あるいは糸状の物質が付着
し，疼痛症状をひきおこす。最近のデータは，これらの
糸状物質が連続した正常角膜上皮細胞に侵入することを
示唆している。瞼の運動による剪断（shear）がこれら
の糸状物質を引っぱり，疼痛を引き起こす。この階段の
KCSの治療は非常に困難である。

KCSはしばしば二次感染を合併する。おそらく,KCS患者
の衰性涙液中の抗菌性リゾチーム濃度の低下に起因し
て，眼の正常防御機構におけるいくつかの異常が，起こ
るようである。

KCSは，他に明らかな全身性異常が存在しない場合にも
発病し得るが，しばしば全身疾患と関連している。KCS
は眼の乾燥，口腔の乾燥および関節炎を特徴とするシェ
ーグレン症候群といった広範な全身性疾患（systemic i
nvolvement）の一部として起こることがある。

組織学的にはKCS（シェーグレン症候群の一部または単
独疾患である）において，涙腺に見られる最初の変化
は，腺組織の変性を伴うリンパ球細胞および形質細胞の
湿潤物の局所的な変化である。これらの変化は他の組織
の自己免疫疾患で見られる変化に類似しており,KCSが自
己免疫の基礎を有するのではないかとの推測が生まれ
る。

シェーグレン症候群は一種の外分泌腺（exocrine gla
d）機能障害とみなされている。特徴的には，涙腺では
単核細胞の湿潤が認められ，最終的に腺構造が破壊され
る。

KCSに対する従来の治療法は対症療法である。通常，水
分が不足して乾燥した状態の眼を人工の涙代用物により
治療する。しかし症状の緩和は，投与した人工涙液の眼
内保持時間により限定される。典型的には，点眼された
人工涙液の作用は急速に消散し，約30分から45分以内に
は消散してしまう。このような製剤の効果は最初は有効
であるが，十分長時間は持続しない。正常涙液を補充す
るに必要な人工涙液を繰り返し投与する必要があり，患
者にとって不便である。しかも，このような治療は単に
乾燥した状態の眼の症状を緩和するだけの作用であり，
その基礎にある疾患あるいは眼の乾燥状態の原因を治療
するものではない。

このような症状を治療するために，コルチコステロイド
の全身投与が提唱されている。しかし，乾燥した状態の
眼にコルチコステロイドを全身投与する利点は，まだ立
証されていない。ほとんどの乾燥した眼の症例では，抗
炎症薬の長期使用の危険性が，その潜在的利点を上回る
ようである。ピロカルピンの希釈溶液を経口投与し自律
神経系を刺激して水性涙液の産生を増加させることも示
唆されている。ピロカルピン経口摂取による不愉快な副
作用のため，この治療法はそれほど広く受け入れられて
いない。

乾燥した状態の眼の治療に外科的処置も挙げられてい
る。深刻な結膜破壊が存在する部分では，粘膜移植が提
唱されている。乾燥した眼の治療に耳下腺（唾液腺）管
の移植が有用であり得ることも示唆されている。しか
し，乾燥した状態の眼に対する外科的改変は非常に思い
切った治療法であり，このような改変から得られる利益
についても疑問視されていることから，このような方法
は最終手段としてのみ用いるのが普通である。

サイクロスポリンは真菌種Tolypocladium infaltum Gam
s培養ブロスから単離される代謝産物である。サイクロ
スポリンは11個のアミノ産残基を有する中性の疎水性環
状ペプチドであり，従来未知であった９個の炭素原子を
有するN-メチル化アミノ酸を包含する（Wenger「サイク
ロスポリンA1」14〜25頁『サイクロスポリン及び類似体
の合成』,Grune＆Stratton,Inc.（New York,1983年）。
最初のサイクロスポリン（CsA）が単離されて以来，別
のサイクロスポリン（B,C,D,EおよびＧ）がいくつか報
告されている。1978年９月26日Harriらによって発行さ
れた米国特許第4,117,118号に記述されているように，
サイクロスポリンは通常の有機溶媒のほとんどに容易に
溶解し，石油エーテルおよび水には実質的に不溶性であ
る。スイス，バーゼルのSandoz社がSandimmuneの商品名
で販売しているように，経口投与用のサイクロスポリン
はオリーブオイルに溶解されて，食物でさらに希釈さ
れ，静脈注射用のものはポリオキシエチル化ヒマシ油と
エタノールとに溶解されている。

サイクロスポリンＡは当初，抗真菌剤としての使用が提
案されたが，免疫抑制作用の方が抗真菌力より著しいこ
とが認められた。強力な免疫抑制剤であるサイクロスポ
リンは，皮膚，心臓，腎臓，膵臓，骨髄，小腸および肺
を包含する同種間移植の生存時間を延長させるために用
いられる。正確な作用機構は不明であるが，実験データ
から，サイクロスポリンの効果は免疫適格細胞（一次Ｔ
ヘルパー細胞）に対する特異的可逆阻害によると考えら
れている。リンフォカイン産生，γ−インターフェロン
産生，およびインターロイキン‐２またはＴ細胞成長因
子の放出もサイクロスポリンにより阻害される。

サイクロスポリンが免疫抑制特性を有することから，免
疫システムに関連する疾患に用いられるようになってき
た。例えば，米国特許第4,649,047号には，前眼部また
は後眼部での水晶体アナフィラキシー性内眼球炎および
葡萄膜炎の治療方法について記載されており，ここでは
サイクロスポリンが点眼投与される。その他の眼科用の
用途では，サイクロスポリンは外眼（例えば，角膜）疾
患の治療にのみ局所的に使用されている。

BenEzraら（Amer.J.Ophthalmol.101:278-282（1986））
は，重症の春期角結膜炎における２％サイクロスポリン
の点眼の効果について記述している。重症の春期角結膜
炎は涙液欠乏に無関係の季節性アレルギー疾患である。

Hunterら（Clin.Exp.Immunol.45:173-177（1981））
は，角膜移植の拒絶反応のウサギのモデルにおいてサイ
クロスポリンを点眼投与し，陽性結果を得たことを記述
している。

Biosjolyら（Arch.Ophthalmol.102:1804-1807（198
4））は，サイクロスポリンの局所投与が重症の間質型
角膜ヘルペス（herpetic stromal keratitis）の治療に
対して有益な予防効果を有していることを報告してい
る。

Mostellerら（Investigative Ophthalmol Supp.25,3:38
（1984））は，ウサギの角膜同種間移植拒絶反応を，瞼
の盲管下部に10％サイクロスポリンＡ軟膏を１回投与す
ることにより治療したことを記載している。

サイクロスポリンは，他の眼科用の用途で治療されるべ
き疾患が眼表面に限定されていない場合に全身的にも使
用されている。例えば,Nessenblattら（Amer.J.Ophthal
mol,96:275-282（1983））は，サイクロスポリンの全身
投与後に患者の一部で非感染性後部葡萄膜炎が臨床的に
改善されたことを報告している。

サイクロスポリンは主に経口または注射投与される。残
念ながら，サイクロスポリンの全身投与は腎毒性（腎不
全）の高い発生率，肝毒性症例，リンパ腫瘍の発生率の
増加，日和見感染の発生率の増加などと関連づけられて
いる。サイクロスポリンはサイトキサンやアジオチオプ
リンなどの他の免疫抑制剤に比べ，その毒性はごくわず
か低いだけである。サイクロスポリンの全身投与の副作
用は非常に強く，一般的であるので，その使用は致命的
疾患，あるいは場合によって失明のおそれのある重症患
者にのみ限定される。最後に，サイクロスポリンの全身
投与は，サイクロスポリンが極端に高価であることから
限定される。

1987年３月10日に発行されたKaswanの米国特許4,649,04
7号に記載されているように，サイクロスポリンの局所
投与は，葡萄膜炎および水晶体アナフィラキシー内眼球
炎などの種々の眼の免疫媒介疾患（immune mediated di
sorders）の治療に有益である。これは望ましくない副
作用や全身投与のコストの問題を避けるのにも，好まし
い投与方法である。

これまでのところ，局所投与，全身投与に関わらず，分
泌腺機能障害，涙腺機能障害あるいは水分が欠乏して眼
が乾燥した状態をサイクロスポリンで治療することは提
案されていない。

サイクロスポリンはこれまでにピーナッツオイル，市販
されている軟膏基剤，およびヒマシ油などの種々な賦形
剤とともに局所投与されてきたが，通常のキャリアーは
オリーブオイルである。残念ながら，オリーブオイル中
のサイクロスポリンをヒトあるいはイヌの眼に局所投与
することは，しばしば灼熱感，疼痛，および発赤を伴
う。場合によっては，眼瞼水腫および眼周囲の脱毛など
の他の副作用が観察された。同様の問題が他の賦形剤に
おけるサイクロスポリンの眼科用局所施用でも起こって
いる。しかし現在では，このような不快な副作用はキャ
リアーによるものであり，サイクロスポリンによるもの
ではないことが証明されている。残念ながら，サイクロ
スポリンの溶解性は非常に限定されており，眼科の用途
で認められるキャリアーの数が限られている。

従って，本発明の目的は，原因に関係なく正常な眼また
は涙液欠乏眼の涙液産生を増加させる方法を提供するこ
とである。

本発明の他の目的は，全身性サイクロスポリン治療に関
連する生理学的な悪影響や経済的な問題を伴うことな
く，サイクロスポリンに基づく涙腺機能異常の治療方法
を提供することである。

本発明の他の目的は，灼熱感や発赤あるいは刺激を引き
起こさず，サイクロスポリンの有効濃度を有する眼科用
局所施用組成物を提供することである。

さらに本発明の他の目的は，保存中も安定な眼科用局所
施用組成物を提供することである。

さらに本発明の他の目的は，眼の上皮表面の正常治癒を
促すような眼科用局所施用組成物を提供することであ
る。

発明の要旨 本発明は，局所的にサイクロスポリンを患者の眼に投与
することより患者の乾燥状態の眼を治療することを目的
とする。この治療は，乾燥した眼の原因が何であるかに
かかわらず有用であり，涙腺の自己免疫機能障害に対す
る治療を包含する。この治療は，正常な涙の産生の強化
または回復，あるいは眼の表面の正常治癒にも有益であ
る。

眼の局所投与に望ましい成分には，コーンオイルに溶解
したサイクロスポリンが含まれる。成分としてさらに酸
化防止剤，潤滑剤，抗生物質，抗真菌剤，抗ウィルス
剤，ピロカルピン，血管収縮剤，界面活性剤，潤滑剤，
抗炎症例（例えば，コルチコステロイド），保存剤，粘
液溶解剤（例えば，ブロムヘキシン，アセチルシステイ
ン），その他の成分を含むことがある。

最も好ましい組成としては，コーンオイル中の２％サイ
クロスポリン,1モル％アルファ トコフェロール，およ
び0.005％メチルパラベンである。

図面の簡単な説明 第１図は，正常な雄ビーグル犬12頭に局所的にサイクロ
スポリンを点眼した際の，涙腺（lacrimination）に対
する経時的（日数）効果（STT mm／min）を示すグラフ
である。治療を行わずに３日間にわたりベースラインを
測定した後,6頭のビーグル犬にはオリーブオイル中の２
％サイクロスポリンを１日２回，残りの６頭には偽薬
（オリーブオイル）を１日２回局所的に投与することに
よって処置した。STTの値を，サイクロスポリン投与犬
（■… …■）及びオリーブオイル投与犬（▲… …
▲）について１日２回測定した。７日後に，すべてのビ
ーグル犬を，もう一方の治療グループとクロスオーバー
して，さらに３日間観察した。

第２図は，イヌの乾性角結膜炎の眼の様子を,2％サイク
ロスポリンで４週間治療した前（第２図Ａ）と後（第２
図Ｂ）とで比較したものである。

発明の詳細な説明 本発明は，自己免疫疾患あるいは未知の原因による涙が
不足する乾燥した眼に対する，患者の眼へサイクロスポ
リンを局所的に投与する段階を包含する治療方法を提供
する。本発明は，コーンオイルをベースとするサイクロ
スポリン組成物を含有し，これを眼に局所的に投与する
と，従来のサイクロスポリン成分にまさるかなり増大し
た有益性を提供する。

化学構造が見かけ上似ているにも関わらず，オリーブオ
イルなど先に説明されたキャリアー中のサイクロスポリ
ンと，コーンオイル中のサイクロスポリンとでは，保存
剤や酸化防止剤の添加の有無に関わらず，使用感及び副
作用発生率が有意に異なることが，研究により実証され
る。またこのような研究により，サイクロスポリンの局
所的投与による正常治癒の促進または実現，あるいは眼
の表面の瘢痕形成の予防または回復が可能であることが
確立される。

本発明によれば，サイクロスポリンは有効であればいず
れの濃度でも，例えば薬学的に許容し得る賦形剤中にお
いて0.01から飽和濃度まで（例えば，サイクロスポリン
50重量％まで）のいずれの濃度でも使用することができ
る。サイクロスポリン1.1〜20重量％が好ましい。好ま
しい賦形剤は前述のようにコーンオイルであるが，他の
薬学的に許容し得る賦形剤として，例えば動物油や植物
油，適当な有機または水性溶媒，サイクロスポリン可溶
性の人工の涙液，天然または合成ポリマーまたは適当な
膜などが挙げられる。

このような薬学的に許容しうる賦形例の例としては，オ
リーブオイル，ピーナッツオイル，ヒマシ油，鉱油，ワ
セリン，ジメチルスルホキシド，発色団,Miglyol 182
（ニュージャジー州,Mont ValeのDynamit Nobel Kay-Fr
ies Chemical Companyより入手），アルコール（例えば
エタノール,n-プロピルアルコールまたはイソプロピル
アルコール），リポソームまたはリポソーム様の製剤，
シリコーン流体及びその混合液などが挙げられる。

本発明の実施において有利に使用できる人工の涙液の賦
形剤の例としては，等張性食塩水，ヒドロキシプロピル
メチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースのよう
なセルロースエステル，ポリビニルアルコール，および
その他の市販の人工涙液が挙げられる。有用なポリマー
賦形剤の例としては，ポリオキシエチル化ヒマシ油が挙
げられる。本発明の実施において有利に利用できる薬学
的に許容し得る膜の例としては，ミクロドン，人工脂質
膜，ポリビニルアルコール，またはメチルセルロースが
挙げられる。

本発明の実施に有用なサイクロスポリンは，天然のサイ
クロスポリンあるいは合成サイクロスポリンの両者を包
含する。本発明の実施ではサイクロスポリンＡが好まし
い。他の型のサイクロスポリン（例えば，類似体及びサ
イクロスポリンB,C,D,EおよびＨのような異性体）を使
用してもよい。異なるサイクロスポリンの混合物を使用
してもよい。

免疫媒介反応に関連する部位を１カ所を越える数で有す
る患者において，特異的抗原に媒介された免疫反応の好
ましい治療方法としては，サイクロスポリンを各関連部
位に局所投与する方法が好ましい。例えば，一方の眼だ
けが免疫媒介性KCSにかかっているような場合にも，両
方の眼を治療すべきである。驚くべきことに，各関連部
位がサイクロスポリンで治療されない限り，関連部位の
いずれにおいてもサイクロスポリン治療による明らかな
効果は得られない。例えば，関連部位の一方の眼のみを
治療する場合には，サイクロスポリンの効果はごくわず
かしか得られない。このことは，局所的に投与されたサ
イクロスポリンが，免疫媒介反応の引き金となる特異的
抗原の求心性免疫認識（afferent immune recognitio
n）を干渉あるいは遮断していることを示す。特異的抗
原が生じるような部位の各々をサイクロスポリンで治療
しない限り,T細胞抗原シグナル関連部が未治療部位で連
続して起こり，特定の位置でリンフォカイン産生を引き
起こして連鎖反応的な全身免疫反応の引き金となり，治
療部及び未治療部の両者に対して悪影響を与える。

換言すると，サイクロスポリンの局所的投与，例えば眼
の内部に投与すると，眼内に配置された抗原が眼内のMH
C抗原を有する副細胞と関連してＴ細胞に提供されるよ
うな場合に，連続求心性免疫反応を阻害するように作用
する。しかし，未治療の眼または遠位皮膚移植が抗原認
識を開始させるのに用いられる場合には，求心性免疫反
応が遠位で始まって治療部位に至るまでＴ細胞が活性化
されてリンフォカインを産生し，全身免疫反応が遠心性
免疫反応にまで進んで両眼に影響を与えることになる。

従って，対照となる眼（同一の患者が有する）を使用す
る実験ではいずれも，全身免疫抑制を引き起こすほどの
量が投与されない限り，一方の眼の局所治療では効果が
減少することになる。しかも，同一患者の他方の眼のよ
うな同一患者の他の部位に比べて，患者の一方の眼内ま
たは付近などの患者のある部位ではるか高度に存在する
免疫媒介反応を治療する場合には，一部位についてのみ
の効果が明らかとなるためには，サイクロスポリンはそ
れぞれの部位に対して，治療に効果的な量が局所的に効
果的に投与される。一方の眼のみに存在するように思わ
れる免疫反応は，治療に効果的な量のサイクロスポリン
を患者の両眼に局所投与して最大効果を得ることにより
有利に治療される。

免疫媒介反応により影響された患者の各部位に局所投与
すれば，種々の免疫媒介疾患の治療についてサイクロス
ポリンを有利に使用することができる。動物モデルにお
いて，免疫媒介反応により影響された患者の各部位に対
して，サイクロスポリンを局所投与することにより治療
に成功した眼疾患とては，ネコ及びイヌでの免疫媒介融
解性潰瘍，ネコ及びイヌでの慢性新血管新生及び増殖性
角膜炎，ネコにおいて潰瘍性ヘルペス角膜炎に続いてお
こる間質性角膜炎，イヌにおいての色素性角膜炎，およ
びイヌでのKCSが挙げられる。

本発明の実施に伴い，多数の利点が生じる。本発明の方
法は，それが前全身性反応（pie-systemic response）
の活性化を局所的に予防できる点で有用である。涙が不
足した患者の眼へのサイクロスポリンの局所投与は涙の
産生を増加させる。従って，このような治療はさらに，
角膜の瘢痕や角膜潰瘍，角膜または結膜の炎症，糸状角
膜症，粘液膿性分泌や角膜の血管新生（vascularizatio
n）など，涙の不足やKCSにより悪化するような角膜およ
び結膜疾患の治療にも役立つ。しかも，サイクロスポリ
ンは角膜における肉芽形成や新血管新生（neo-vascular
ization）の免疫反応を低下させる。

本発明のさらなる目的は，それに寄与する付加的特性及
びそれから生じる利点とともに，本発明の下記の実施例
から明らかであろう。

実施例1:サイクロスポリンを局所投与した場合の効能と
分布 驚くべきことに，患者の眼への局所的投与はKCSを治療
する為に患者の涙腺へ，サイクロスポリンを供給するの
に優れた方法であることがわかった。まさにこのような
特徴により，局所的投与は，全身投与を行った場合のよ
うな患者の全身にわたるサイクロスポリンの分散を必要
としないものであるから，本発明は，全身処置に関連し
た悪影響による高い危険率や高い費用を伴うことなく，
所望とする局部にサイクロスポリンを処方する方法が提
供される。

３匹のウサギの左右両方の眼にサイクロスポリンを両側
に局所的投与した後，その眼を取り囲む種々の眼小室
（eye compartments）および組織について，サイクロス
ポリン濃度を測定した。各々のウサギの眼にサイクロス
ポリンを，オリーブオイル中２％の放射性標識サイクロ
スポリン溶液として滴下投与（約17μ）し，この滴下
投与を15分毎に６回行った。その後，サイクロスポリン
を吸収させるために２時間おいた。ウサギを安楽死させ
た後，眼と眼の周辺組織を摘出して，凍結した。解剖し
て眼と眼の周辺組織を各部に分けた。次いで，得られた
成分をコラゲナーゼ中で消化させ，得られた溶液につい
てシンチレーションカウンターを用いてサイクロスポリ
ン含量について分析した。次に示す組成により平均サイ
クロスポリン濃度が測定された： 副涙腺：サイクロスポリン2850ng／組織ｇ 眼窩骨膜脂肪:800ng／ｇ 角膜:4700ng／ｇ 虹彩:1200ng／ｇ 網膜:50ng／ｇ 眼房水:30ng／ｇ ガラス体液:30ng／ｇ 前強膜:3150ng／ｇおよび 後強膜:1550ng／ｇ 実施例2:抗炎症ステロイドとサイクロスポリンとを用い
た，乾燥した眼に対する処置の比較 結膜炎になっている一才の標準のメスプードル１匹は，
両眼に軽い水性の涙欠乏症を示した。このイヌは，シル
マー涙試験の値が右眼で15mm／分であり，左眼では10mm
／分であった。

シルマー涙試験は，水性の涙の産生試験である。この試
験は，特定の時間に対して眼の下方の瞼上に置いた濾紙
細片の湿潤程度を観察することによる。標準化された細
片が市販されている。その細片を刻み目の印で折りたた
んだ後，瞼の側面において端から１／３のところに置
く。通常，患者がかすかな明かりのなかでまっすぐ前を
見ている期間，その細片はその場所に残ったままであ
る。

濾紙の湿潤度は，刻み目からのmmで測定される。ヒト患
者の場合，正常な終点は,5分で湿潤5mmである。イヌの
患者の場合，正常な涙の産生は１分で湿潤14〜20mmであ
る。

そのイヌは１日に４回両眼にデキサメタゾンを局所投与
する独特の方法で処置された。初めは幾分効果的であっ
たが，その後，処置を中止した。すると，同じイヌが約
６才のときに，両眼になおも結膜炎を示し，シルマー涙
試験の値は両眼とも3mm／分であった。その後，両眼に
１日２回,9週間局所的にデキサメタソンを投与したが効
果は得られなかった。

それから，他のいずれの薬物治療もしないで,1日に１
回，そのイヌの両眼にオリーブオイル中２％サイクロス
ポリン溶液を局所投与した。10日後，そのイヌは著しい
涙産生の増加を示し，シルマー涙試験の値は右眼が22mm
／分であり，左眼が8mm／分であった。

１日１回両眼にオリーブオイル中の２％サイクロスポリ
ン溶液を局所投与する処置をさらに３週間続けた。この
時，イヌは十分な水性の涙の産生を示したので，その処
置を１週間中止した。１週間後，そのイヌのシルマー涙
試験の値は，右眼が10mm／分であり，左眼が9mm／分で
あった。

この時,1日１回両眼にオリーブオイル中２％サイクロス
ポリン溶液を局所投与する処置を再開し,6日間続けた。
６日後，そのイヌのシルマー涙試験の値は右眼が22mm／
分であり，左眼が16mm／分であった。

この症例の場合，慢性涙液欠乏症にかかっているイヌ
で，以前にコルチコステロイドを使用したが涙液の分泌
を改善することができなかったイヌにおいて，サイクロ
スポリン処置によって涙の産生が驚くほどに増加した。
涙産生の増加は，サイクロスポリン治療を続けている間
でしか続かなかった。処置を１週間中止すると，その眼
は再び涙液欠乏症になった。しかしながら，処置を再開
すると涙液産生が正常レベルにまで増加した。

実施例3:乾燥した眼の治療および局所サイクロスポリン
治療を用いた角膜治癒の増強 ８才のオスのラサアプソには，左眼に４才のネコによる
掻き傷があり，右眼に活性な4mmの間質潰瘍があった。
そのイヌの眼球テストは，粘液濃分泌物，広範に凹凸が
ある角膜表面，色素形成および左眼における角膜内での
新血管新生を伴って両眼が結膜炎を示した。シルマー涙
試験の値は，右眼が12mm／分であり，左眼が3mm／分で
あった。

そのイヌは,1日１回のオリーブオイル中２％サイクロス
ポリン溶液,1日２回のネオスポリン（neosporin），眼
科用ワセリンを両眼に局所投与する処置を続けた。５日
後，シルマー涙試験の値は，右眼が22mm／分であり，左
眼が23mm／分であった。さらに右眼の潰瘍は2mmにまで
治癒され，左眼で血管新生が減少したと評価された。

この症例では，サイクロスポリンは短時間に涙の産生を
著しく増加させたことである。その上，コルチコステロ
イドと異なり，サイクロスポリンは角膜治癒を遅らせ，
また角膜コラゲナーゼも活性化しなかった。従ってサイ
クロスポリンは活性な角膜潰瘍を有する眼に使用でき
る。

実施例4:ピロカルピン単独による乾燥した眼の治療とサ
イクロスポリンとの組合せによる治療の比較 KCSの長い病歴をもつ６才のオスの英国ブルドックで
は，右眼が2mm／分であり左眼が3mm／分のシルマー涙試
験の値を示した。

右眼は角膜全体にわたって新血管新生が起っていた。眼
内細部は，不透明な角膜を通して眼で見ることができな
かった。その角膜は，総体的に厚く表面に凹凸を有して
いた。左眼では角膜の約半分を越えたところで新血管新
生が起き，ほとんど軸のまわり（axially）で起こっ
た。

そのイヌに,2％ピロカルピン３滴を経口投与した。２時
間後のシルマー涙試験の値は，右眼が0mm／分であり左
眼が10mm／分であった。

その後,1日１回両眼にオリーブオイル中２％サイクロス
ポリン溶液を局所的に投与し,1日２回,2％ピロカルピン
３滴を経口投与する処置をそのイヌに行なった。12日後
におけるシルマー涙試験の値は，右眼が10mm／分であ
り，左眼が15mm／分であった。

この症例の場合，ピロカルピン単独で，左眼におけるシ
ルマー涙試験の値が3mm／分から10mm／分となるように
涙産生を増加させたが，ピロカルピンは右眼では涙の産
生を増加させなかった。ピロカルピンとサイクロスポリ
ンとを併用すると，シルマー涙試験値が左眼では15mm／
分まで涙の産生が増加し，右眼では0mm／分から10mm／
分まで増加した。サイクロスポリンの使用によってピロ
カルピン単独で使用する場合に比べて，涙の産生が著し
く増加した。

実施例5:乾燥した眼の矯正およびサイクロスポリンによ
る局所治療による正常視力の回復 ７才の小型プードルには６〜７カ月間続いた重篤なKCN
病歴があった。毎日６回人工涙液で処置したが，みかけ
上の盲目であることに対して影響を及ぼさなかった。

そのイヌは両眼に著しい粘液濃分泌物を示した。シルマ
ー涙試験の値は両眼において0mm／分であった。そのイ
ヌの角膜は厚く，新血管新生のある凹凸表面を有してい
た。眼内の細部は，不透明な角膜を通しては見ることが
できなかった。

そのイヌに１日に２回２％ピロカルピン１滴を経口投与
し，そして,1日に４回眼科用ワセリンによる処置を行な
った。２週間後に，シルマー涙試験の値は両眼とも0mm
／分のままであった。角膜の血管分布および瘢痕は比較
的不透明なままであり，イヌの眼の前眼房を見ることは
できなかった。

次に,1日１回両眼にオリーブオイル中の２％サイクロス
ポリン溶液を局所投与し,1日２回ピロカルピン２滴を経
口投与する処置をそのイヌに行なった。

２週間後に，シルマー涙試験の値は右眼が8mm／分，そ
して左眼が6mm／分であった。角膜の血管新生および瘢
痕は残ったが，独彩とレンズについては改善され，前の
様にどちらの眼にも粘性分泌物はなく,KCSは医学的に改
善されたと評価された。

同様の処置をさらに２ヶ月間行なうと，シルマー涙試験
の値は右眼が11mm／分であり，左眼が17mm／分であっ
た。そのイヌの眼は，角膜の血管新生および瘢痕が最小
であった。

この症例の場合，イヌは最初にピロカルピン処置を受け
たが，ピロカルピン単独では涙の産生において，その様
に激しい改善を引き起こすことを知られていない。サイ
クロスポリン処置後，そのイヌはどちらかの眼で流涙が
ない状態から両眼で正常な涙の産生がなされる状態にま
で改善された。そのヌは，角膜炎で盲目の状態から両眼
の非常に軽い角膜色素沈着まで改善された。サイクロス
ポリン処置は，涙の産生を著しく増加させ，そのイヌを
正常視力にまで回復させた。

実施例6:正常イヌにおける催涙刺激 正常イヌの眼にオリーブオイル中の２％サイクロスポリ
ンを局所投与した場合の影響について研究を行なった。
その結果を第１図に示す。ここでは６匹の正常なオスの
ビーグル犬で涙液分泌に対する局所的なサイクロスポリ
ンの効果を，オリーブオイル治療だけを数日間行なった
前と後とで比較している。両方の研究の中で１〜３日は
基準線を確立するために治療を行なわなかった。４〜10
日で−▲−で示した場合には毎日２回（BID）各々の眼
にオリーブオイルを１滴投与し,11〜13日はオリーブオ
イル中２％サイクロスポリンの１滴を毎日２回投与し
た。催涙（tearing）のかなりの増加が観察された。−
■−で示した場合には,4〜10日ではオリーブオイル中２
％サイクロスポリン１滴を毎日２回投与し,11〜13日は
オリーブオイル１滴を毎日２回各々の眼に投与した。４
〜10日にわたって観察された催涙のかなりの増加は，サ
イクロスポリン治療を行なわない11〜13日まで持続し
た。

これらのデータは，局所投与したサイクロスポリンが正
常眼において腺機能即ち涙液分泌を増加させることを決
定的に示している。

サイクロスポリンは，眼に投与できるほとんどの溶液中
で非常に低い溶解度しか持たないので，サイクロスポリ
ン局所投与の効力に関する研究の大部分で，サイクロス
ポリンはオリーブオイル中に懸濁させた。残念なこと
に，オリーブオイルだけとサイクロスポリン併用の場合
を比較する対照研究は，賦形剤（オリーブオイル）から
発赤と灼熱感が生じることが示されている。動物の場
合，痛みは，動物が眼を閉じたままでいることによって
証明される。約５〜10％で約1000カ月の治療を行なう場
合，（１瓶が，約１カ月間毎日２回の動物治療を行うに
十分である獣医学的な使用に処方された２％サイクロス
ポリンの瓶数に基づいている），他の副作用が観察され
た。この副作用には瞼浮腫，角膜表面の凹凸，および眼
周囲脱毛がある。

本発明には次の様な驚くべき発見がある。即ち，眼への
サイクロスポリン局所投与のための賦形剤としてオリー
ブオイルの代わりにコーンオイルが使用でき，オリーブ
オイル使用による望ましくない副作用を避けることがで
きる。現在のところ,4カ月までの間何らかの明白な副作
用なしに毎日２回動物治療のために２％サイクロスポリ
ンの3000瓶以上が処方されている。

サイクロスポリン溶液の安定性を高めるコーンオイルへ
の添加物には，α−トコフェロールなどの抗酸化剤やメ
チルパラベンなどの防腐剤がある。他の抗酸化剤は当業
者に公知である。酸化性のラジカルが炎症性の損傷を増
加させるのでα−トコフェロール（ビタミンＥ）は眼に
も有益な効果があり得ることが示されている。角膜上皮
に対するビタミンＡとＥとの経口投与の保護作用に関す
る予備的臨床観察が最近GerhardingerらによってActa V
itaminol Enzymol.7（Supp）,71-74（1985）に発表され
た。サイクロスポリン溶液に添加され得る他の化合物に
は，エモリエント剤，粘度調整剤，抗酸化剤，防腐剤，
抗生物質，抗真菌剤，抗ウィルス剤，滑剤，界面活性
剤，血管収縮剤,DMSO,副交感神経作動剤，コリン作動性
剤，神経伝達物質，涙産生例（lacrimogenic agents）,
P作動物質,P拮抗物質，粘液溶解剤，プロスタグランジ
ン拮抗剤，リポゲナーゼ阻害剤，サイクロオキシゲナー
ゼ阻害剤，抗炎症例，酸素スカベンジャー，水和剤，上
皮刺激剤（epitheliotropic agents）がある。特定の例
として，α−トコフェロールとメチルパラベンに加え
て，ビタミンA,レチン酸，ピロカルピン，ヒアルロン
酸，ポリビニルアルコール，メチルセルロース，エレド
イシン，フィサラエミン，ブロムヘキシン，ムコソルバ
ン，アセチルシステイン，インドメタシンおよびコルチ
コステロイドがある。

眼に局所使用する場合，最も好ましい処方は,2％サイク
ロスポリン,1モル％α−トコフェロール,0.005％メチル
パラベンから成る。しかしながら，サイクロスポリン溶
液は約0.01重量％と飽和，すなわち約20重量％との間で
調製され得る。得に，明記されなければ，ここで化合物
の％はすべて重量％である。

化合物の通常の投与方法は眼の表面にサイクロスポリン
滴を投与することによるが，選択された部位でサイクロ
スポリンを遅延放出または延長放出することも，重合体
移植片，リポソーム，あるいはマイクロカプセル内にサ
イクロスポリン−オイル混合物を被包することによって
実施され得る。

眼に使用するための重合体移植片の合成方法は,Hussain
らの米国特許第3,960,150に教示されている。非分解性
の重合体と生分解性重合体との両方が使用され得，それ
らにはポリエチレン，ポリスチレン，ポリプロピレン，
ポリアンハイドライド，ポリオルトエステル，ポリ乳酸
およびポリグリコール酸がある。リポソーム内に材料を
被包する方法は，リボソームカンパニーによるPCT／US8
5／00220公開番号W085／03640（1985年８月29日）に教
示されている。移植用のマイクロカプセル内に生物学的
物質を被包する方法は、Limの米国特許第4,352,883に教
示されている。他の適当な方法および材料は当業者に公
知である。

次に示す実施例は限定するものではないが，免疫障害の
治療にコーンオイル中局所サイクロスポリンの効果と利
点，涙の産生の促進または回復，および眼表面の正常治
癒の促進又は効果を示す。

実施例7:局所的に適用されたサイクロスポリン:KCSをも
つイヌにおける凝涙効果および角膜瘢痕の回復 自然発生的なKCSの25症例（両眼22症例，片眼２症例）
をオリーブオイル中２％サイクロスポリン溶液（CsA）,
1gttQD-BID,OUで治療し，そして，シルマー涙試験（ST
T）によって測定した涙の産生における変化および眼球
表面の変化を評価した。

サイクロスポリンの効果は２倍であった，すなわち，サ
イクロスポリンはイヌKCSの特発生症例の84％で涙の産
生を増加させ，角膜潰瘍の治癒を抑制することなく角膜
病理（表在性顆粒組織，新血管新生，および色素沈着が
含まれる）を著しく後退させた。症例の病歴は表１に要
約してある。

KCSの診断の後に０〜60カ月（平均1.1年）CsAを使用し
た。先立って行なわれた治療には次のものが含まれた。
即ち,25匹中16匹のイヌは人工涙液,11匹は経口または局
所ピロカルピン,11匹は経口又は局所コルチコステロイ
ド,9匹は局所抗生物質，あるいは５匹は前処置なしであ
った。

予想に反して,KCSの寿命には，治療に応じた逆の相関関
係はなかった。サイクロスポリン投与前の平均STTは，
右眼2.54mm／分，左眼2.46mm／分であった。サイクロス
ポリン点眼薬を投与した期間中，平均STT値は右眼11.38
mm／分左眼11.50mm／分であった。STTでの平均増加量は
右眼で8.84mm／分（関連測定に対するスチューデントＴ
検定,t＝7.5,p＜0.0005），左眼で9.04mm／分（ｔ＝6.
7,p＜0.0005）であった。38の眼は，ひどいKCSをもつと
最初に診断された（STT0〜4mm／分），処置後,STT値は
ひどく冒された眼の84％で5mm／分より大きく増加し
た。イヌの場合，サイクロスポリン治療開始後初めの３
日から56日までSTTが増加することがわかった。無応答
であると測定された６眼（６／38,16％）のうち５眼は
ほんの短期間（７〜35日）で評価した。応答性の眼の,S
TT値は治療の頻度や期間の増加に伴って増した（表１の
症例21と22を参照）ので,84％の成功率は過少評価かも
しれない。サイクロスポリンに対する応答でSTT値が増
加した６匹のイヌの場合，治療を中止するSTT値は後退
した。サイクロスポリンを再び投与しはじめると,1症例
では６時間，他の４症例では１〜７日でSTTは最大レベ
ルまで復帰増加した。１日おきにサイクロスポリンを投
与された２匹のイヌの場合,STT値は治療をしなかった日
に減少した。サイクロスポリン治療の投与を時々中断さ
れてもイヌはサイクロスポリンに対する応答性を失なわ
なかった。サイクロスポリンに応答するイヌの多くは以
前，コルチコステロイドの局所投与，結膜下投与および
非経口投与に対する無応答であった。

表在性角膜顆粒組織をもつイヌの場合，サイクロスポリ
ンの連続使用によって角膜の異常な厚さと不透明度の減
少が進行した。涙液分泌において増加が見られなかった
イヌさえ，角膜疾患の緩和は一般的に明らかであった。
眼を見えなくする濃い色素沈着および表在生顆粒をもつ
大部分のイヌにおいて数カ月治療すると角膜は明らかに
透明になった。３匹のイヌはサイクロスポリン処置開始
時に角膜潰瘍があったが処置開始48時間以内にそれぞれ
治癒された。長期間（８〜12カ月）治療を続けたイヌ
は，サイクロスポリンをやめると２〜３日以内にKCSに
逆戻りした。

実施例8:シェーグレン症候群にかかったヒトにおける催
涙刺激 シェーグレン症候群は，単核白血球による外分泌腺，特
に涙腺および唾液腺の，慢性浸潤によって特徴付けられ
る。このプロセスは，腺組織の進行性破壊を引き起こ
す。そして，これは，乾性角結膜炎（KCS）または「乾
燥した眼」により特徴付けられる。ステロイドを使った
局所治療または非経口治療のいずれもが角膜表面の刺激
を減少させたり，角膜潰瘍形成を予防する際に完全に効
果を有するというわけではなかった。実際に，局所また
は非経口投与したコルチコステロイドは流涙を高めず，
かつ角膜潰瘍の回復を遅らせ得る。このため，多くの眼
科医はこのコルチコステロイドを禁忌であるとみなして
いる。

第Ｉ期のシェーグレン症候群（口腔の乾燥を伴う乾燥し
た眼）にかかったヒト患者にコーンオイル中２％サイク
ロスポリンの局所治療を行った。この患者は数年間従来
から療法（人工涙液Q 15分）で治療されていた。過去の
数ヶ月間，この患者のSTTは２〜3mm／５分／眼であっ
た。（ヒトの混合,STTは５分間測定するが，イヌの場合
はわずか１分間しか測定しない。しかし，予想した正常
値は同様である。つまり，正常値は14mmである。5mm以
下の値は重症の乾燥した眼を示している。） 毎日２回の両眼治療を９日間続けた後には，この患者の
STTは20および23mm／５分／眼であり，治療前の値にく
らべてかなり増加していた。治療する前に，両眼の角膜
をフルオレセイン色素（角膜潰瘍の指標である）で全体
的に染色した。治療９日後，片方の眼は全く染色されて
おらず，もう一方の眼だけが表面の１／３にわたって染
色されていた。

重症の慢性の第II期シェーグレン症候群にかかった３人
の婦人に,1モル％α−トコフェロールおよび0.005％メ
チルパラベンを含有するコーンオイル中２％サイクロス
ポリンを用いた治療を毎日２回,1週間行った。３人のい
ずれもが異常角膜であった。１番目の被験者は，治療し
ていない角膜潰瘍を有していた。この角膜潰瘍は，角膜
をおおう表面上皮の全体にわたって浸透していた。この
潰瘍は治療開始２日以内に回復した。２番目の被験者
は，「コンタクトレンズ角膜症」，すなわち，角膜周縁
にへこみ（indentation）を有するものであった。これ
は，コンタクトレンズをしていない時でも，コンタクト
レンズをしている眼のような外観を与え，傷あとに類似
している。治療７日以内に，このへこみが充填されたこ
とが証明された。３番目の被験者は，角膜外傷（lesio
n）を有していたが，これもまた１週間以内に改善され
た。３人のいずれもがSTTにおいて増加が見られた。

上の結果は,KCSの症状を緩和したり，典型的な治療を促
進したり，そして実際に眼の表面で瘢痕組織を減少させ
たりする場合に，局所的に投与されたサイクロスポリン
の効力を決定的に証明している。

実施例9:イヌにおいて正常催涙を回復せずに眼表面の正
常治癒を促進させる 11才の卵巣切除された小型シュナウツァー（Miniature
Schnauzer）は，入院前の８ヶ月間KCSにかかっていたこ
とが確認された。その当時の結膜を削りとることによっ
て得られた標本の分析から，ジステンパーウイルスが見
い出された。このイヌは２％ピロカルピン（1gtt P0 q
12 h）で治療された。この治療は，最初にSTTの値を両
眼で8mm／分まで増加させたが，その後効力を失った。
例えば,STTは両眼で0mm／分に減少した。治療は，両眼
にデキサメタゾン軟膏をQ 12 h,人工涙数を毎日約６
回，そして就寝時にワセリン軟膏を投与することにより
行われた。入院時に眼を観察すると,STTは右眼が2mm／
分，左眼が0mm／分であり，両眼に粘液性結膜炎，角膜
表面の約40〜50％に背側の角膜の色素沈着，両眼で角膜
の背側の半分に約6mm広がった表在性新血管新生がわか
った（第2B図）。その角膜表面は凹凸を有するが，比較
的透明（translucent）であり，明らかな視力欠損は見
られなかった。全部の血球算定および血清チロキシンは
正常であり，血清プロフィールで検出された唯一の異常
は血清アルカリホスファターゼの値が高いことであった
（667mg／dl）。

必要に応じて，投与され得る人工涙液を用いてサイクロ
スポリン（２％1 gtt QD,両眼）を処方した。４週間以
内に,STTは右眼で8mm／分にまで増加したが，左眼では
なお０〜1mm／分のままであった。結膜炎は改善された
が，左眼ではなお炎症の存在が明らかだった。しかし，
両眼の角膜表面は明らかに改善されていた（第2B図）。

この時，耳下腺管の移植が行われ，各まぶたの３分の１
の涙腺についてバイオプシーを行った。顕微鏡観察によ
ると，両方の腺は似ており，血漿細胞およびリンパ球の
しばしば広汎で激しい管周囲性（perioductal）および
介在性浸潤，さらに腺房および細管の繊維形成を伴って
いた。正常な腺房組織の病巣域は，各腺で見られ，ある
領域では，偏平上皮で内側がおおわれた，拡散した細管
が含まれていた。上記した実施例の結果は，局所的に施
用したサイクロスポリンが催涙を回復しない場合でさえ
も，角膜潰瘍を消散するのに使用され得ることを確証し
た。第2Aおよび2B図によって非常に効果的に示されてい
るように，眼の表面はより透明に，より滑らかになり，
そして視力は改善される。

実施例10:眼に局所使用するためのサイクロスポリンに
おけるオリーブオイル賦形剤とコーンオイル賦形剤との
比較 オリーブオイル中のサイクロスポリンで処置した動物の
うち，イヌ４匹とネコ１匹が，処置開始４日以内に次の
ことを含む眼の刺激反応を起こした：球結膜の充血，明
らかな角膜水腫に伴う角膜表面の凹凸，そして，目の痛
みを示す瞼のたの痙攣。

各症例において治療を中止すると，これらの徴候は除か
れた。コーンオイル中のサイクロスポリンを用いた治療
を，眼の刺激反応が除かれた３匹のイヌに対して始め
た。イヌは３匹ともコーンオイル／サイクロスポリン混
合物に対して許容的であた。

４番目のイヌの場合，飼い主はそのイヌが目を刺激され
ると考えたのでオリーブオイル中のサイクロスポリンは
１日に２回投与する処方より少ない頻度で不定期的にそ
れを使用し続けた。使用２〜３週間後に両眼周囲の脱毛
が起こり，瞼は激しく充血した。オリーブオイル中のサ
イクロスポリンの使用を数週間中止した。コーンオイル
中のサイクロスポリンを両眼に１日に２度投与する方法
で投与を始めた。慢性角膜血管新生および表在性角膜炎
は著しく回復し,STTが増加した。そして，再発，刺激，
または脱毛はなかった。

オリーブオイルとコーンオイルとについてもまた，正常
なヒトの眼において比較したオリーブオイルでは15〜60
分続く灼熱感が生じた。コーンオイルでは１〜２分続く
だけのもっと軽い感覚が生じた。

動物に対する使用のために処方されたコーンオイル中に
２％のサイクロスポリン3000本の瓶のどれについても副
作用は認められなかった。それに対して，動物に対する
使用のために処方されたオリーブオイル中２％のサイク
ロスポリン1000本において副作用の発生率が５〜10％で
あた。オリーブオイル及びコーンオイルの化学的性質は
非常に似ているので,2つのオイルの許容性に実質的な違
いがあることは驚くべきことである。遊離脂肪酸および
pHのレベルのテストによっては，オリーブオイルにおい
て減少した許容性を説明できる程のどのような有意差も
示さない。精製オリーブオイル（Sigma ChemicalCo.,S
t.Louis,MO.）又は最初に絞り取ったオリーブオイルを
ベリオブランドオリーブオイル（Berio brand oliveoi
l,食料品店から入手，これを最初に使用した）の代わり
に使用しても刺激は除去されなかった。

本発明（眼に局所使用するために改良されたサイクロス
ポリン組成物）の改変および変化は，前述の本発明の詳
細な説明から当業者に明らかである。そのような改変お
よび変化は，添付の請求の範囲内に入る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−132223（ＪＰ，Ａ) 新製剤開発システム総合技術−基剤・添 加物篇−（昭60−７−12）Ｒ＆Ｄプランニ ングＰ．338−339

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】眼科用局所施用組成物であって、該組成物
   は0.01％と飽和濃度との間のサイクロスポリンを含むコ
   ーンオイル基剤を含有する。
2. 【請求項２】請求項１記載の組成物であって、該組成物
   は、さらに、エモリエント剤、粘度調整剤、抗酸化剤、
   防腐剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、滑剤、界
   面活性剤、血管収縮剤、DMSO、副交感神経作動剤、コリ
   ン作動剤、神経伝達物質、涙産生剤（lacrimogenic age
   nts）、Ｐ作動物質、Ｐ拮抗物質、粘液溶解剤、プロス
   タグランジン拮抗剤、リポゲナーゼ阻害剤、サイクロオ
   キシゲナーゼ阻害薬、抗炎症剤、酸素スカベンジャー、
   水和剤および上皮刺激剤からなる群から選択される化合
   物を含有する。
3. 【請求項３】請求項２記載の組成物であって、前記化合
   物はビタミンＡ、ビタミンＥ、レチノイン酸、ピロカル
   ピン、ヒアルロン酸、ポリビニルアルコール、メチルセ
   ルロース、メチルパラベン、エレドイシン、フィサラエ
   ミン（physalaemin）、ブロモヘキシン（bromhexin
   e）、ムコソルバン（mucosolvan）、アセチルシステイ
   ン、インドメタシンおよびコルチコステロイドからなる
   群から選択される。
4. 【請求項４】請求項１記載の組成物であって、該組成物
   はコーンオイル中の２％のサイクロスポリンを含有す
   る。
5. 【請求項５】請求項４記載の組成物であって、該組成物
   はさらにアルファ トコフェロールおよびメチルパラベ
   ンからなる群から選択される化合物を含有する。
6. 【請求項６】請求項１記載の組成物であって、該組成物
   はカプセル化されている。
7. 【請求項７】請求項６記載の組成物であって、該組成物
   は重合体マトリックスの中にカプセル化されている。
8. 【請求項８】請求項７記載の組成物であって、該組成物
   はポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリ
   アンヒドライド、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および
   ポリグリコール酸からなる群から選択されたポリマーで
   形成された重合マトリックスの中にカプセル化されてい
   る。
9. 【請求項９】請求項６記載の組成物であって、該組成物
   はリポソーム中にカプセル化されている。
10. 【請求項１０】請求項６記載の組成物であって、該組成
    物はマイクロカプセル化されている。
11. 【請求項１１】請求項１記載の組成物であって、前記サ
    イクロスポリンは傷の通常の治癒を促進させる投与量で
    ある。
12. 【請求項１２】請求項１記載の組成物であって、前記サ
    イクロスポリンは涙腺活性を刺激または回復させる投与
    量である。
13. 【請求項１３】請求項１記載の組成物であって、前記サ
    イクロスポリンは免疫疾患を抑制する投与量である。