JPH0656684A - 抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 漢方を基礎とする新規な抗痴呆剤を提供す
る。 【構成】 センキュウ３．４〜１．１重量部、芍薬３．
４〜１．１重量部、紅花３．４〜１．１重量部、木香
１．７〜０．６重量部、香附子１．７〜０．６重量部、
及び丹参６．８〜２．２重量部を有効成分として含んで
成る抗痴呆剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は漢方を基本とする新規な
抗痴呆剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】痴呆症特に老人性痴呆症に対する医薬の
開発は高齢化社会の到来と共に重要な課題となってい
る。生薬または漢方を基本とする抗痴呆剤としては、特
公平３−２７５３０に生薬五味子の有機溶剤抽出物中に
含まれる化合物を有効成分とする脳機能改善薬が記載さ
れており、特開昭６３−２８７７２４には呉茱萸（ゴシ
ュ）から有機溶剤抽出により得られるエポジアミン又は
ルタエカルピンを有効成分とする脳機能改善剤、並びに
芍薬、求（ジュツ）、タンシャ、ブクリョウ、センキュ
ウ及び当帰を有効成分とする抗痴呆剤が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、すでに広く
使用され安全が十分に確認されている漢方薬を基礎とす
る新規な抗痴呆剤を提供しようとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、漢方を基
礎とする薬用成分を広く検討した結果、センキュウ、芍
薬、紅花、木香、香附子、及び丹参の６種類の漢方材料
の混合物、並びにこの混合物に他の漢方成分を加えたも
のが抗痴呆作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００５】

【具体的な説明】本発明において使用する抽出物の原料
である丹参（タンジン）はシソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）
の多年草Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ Ｂ
ｕｎｇｅの根および根茎である。香附子（コウブシ）は
カヤツリグサ科（Ｃｙｐｅｒａｃｅａｅ）の多年草ハマ
スゲ（Ｃｙｐｅｒｕｓ ｒｏｔｕｎｄｕｓ Ｌ．の根茎
である。木香（モッコウ）はキク科（Ｃｏｍｐｏｓｉｔ
ａｅ）の多年草Ａｕｃｋｌａｎｄｉａ ｌａｐｐａ Ｄ
ｅｃｎｅ（Ｓａｕｓｓｕｒｅａ ｌａｐｐａ Ｃｌａｒ
ｋｅ）の根である。

【０００６】紅花（コウカ）はキク科（Ｃｏｍｐｏｓｉ
ｔａｅ）の１〜２年草木ベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ
ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ Ｌｉｎｎｅ）の管状花であ
る。芍薬（シャクヤク）はボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃ
ｅａｅ）の多年草シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃ
ｔｉｆｌｏｒａ Ｐａｌｌａｓ）の根である。センキュ
ウはセリ科の（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）の多年草セ
ンキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ ｏｆｆｉｎａｌｅ Ｍａｋ
ｉｎａ）の根茎である。黄耆（オウギ）はマメ科（Ｌｅ
ｇｕｍｉｎｏｓａｅ）の多年草（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ
Ｂａｎｇｅ又はＡｓｔｒａｇａｌｕｓ ｍｏｎｇｈｏ
ｌｉｃｕｓ Ｂｕｎｇｅ）の根である。牛膝（ゴシツ）
はヒユ科（Ａｍａｒａｎｔｈａｃｅａｅ）の多年草ヒナ
タイノコズチＡｃｈｙｒａｎｔｈｅｓ ｆａｕｒｉｅｉ
Ｌｅｖｅｉｌｌｅ ｅｔ Ｖａｎｉｏｔ又はＡｃｈｙ
ｒａｎｔｈｅｓ ｂｉｄｅｎｔａｔａ Ｂｌｕｍｅの根
である。

【０００７】当帰（トウキ）はセリ（Ｕｍｂｅｌｌｉｆ
ｅｒａｅ）トウキ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ａｃｕｔｉｌｏ
ｂａ Ｋｉｔａｇａｗａ）ホッカイトウキ（Ａ．ａｃｕ
ｔｉｌｏｂａ Ｋｉｔａｇａｗａ Ｖａｒ．Ｓｕｇｉｙ
ａｍａｅ Ｈｉｋｉｎｏ 又はＡ．Ｓｉｎｅｎｓｉｓ
Ｄｉｅｌｓ）の根である。人参（ニンジン）はウコギ科
（Ａｒａｌｉａｃｅａｅ）の多年草オタネニンジン（Ｐ
ａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）の根
である。龍眼肉（リュウガンニク）はムクロジ科（Ｓａ
ｐｉｎｄａｃｅａｅ）の常緑小高木リュウガン（Ｅｕｐ
ｈｏｒｉａ Ｌｏｎｇａｎａ Ｌａｍａｒｃｋ）の果肉
である。鹿茸（ロクジヨウ）はシカ科（Ｃｅｒｖｉｄａ
ｅ）マンシュウカジカ（Ｃｅｒｖｕｓ ｅｌａｐｈｕｓ
Ｘａｎｔｈｏｐｙｇｕｓ Ｍｉｌｉｅ−Ｅｄｗａｒｄ
ｓ）、又はマンシュウジカ（Ｃ．ｎｉｐｐｏｎ ｍａｎ
ｔｈｕｒｉｃｕｓ Ｓｗｉｎｈｏｅ）の角質化していな
い幼角である。

【０００８】杜仲（トチュウ）はトチュウ科（Ｅｕｃｏ
ｍｍｉａｃｅａｅ）の落葉高木トチュウ（ Ｅｕｃｏｍ
ｍｉａ ｕｌｍｏｉｄｅｓ Ｏｌｉｖｅｒ）の樹皮であ
る。巴戟天（ハゲキテン）はアカネ科（Ｒｕｂｉａｃｅ
ａｅ）の蔓性低木ハゲキテン（Ｍｏｒｉｎｄａｅ ｏｆ
ｆｉｃｉｒａｌｉｓ Ｈｏｗ）の根である。地黄（ジオ
ウ）はゴマノハグサ科（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅ
ａｅ）の多年草アカヤジオウ（Ｒｅｈｍａｎｎｉａ ｇ
ｌｕｔｉｎｏｓａ Ｌｉｂｏｓｃｈｉｔｚ ｖａｒ．ｐ
ｕｒｐｕｒｅａ）の根である。茯苓（フクリョウ）はサ
ルノコシカケ科（Ｍａｋｉｎｏ）又はＲ．ｇｌｕｔｉｎ
ｏｓａ Ｌｉｂｏｓｃｈｉｔｚ）のマツホド（Ｒｏｒｉ
ａ ｃｏｃｏｓ Ｗｏｌｆ）の菌核である。牡丹皮（ボ
タンピ）はボタン科（Ｐａｅｏｒｉａｃｅａｅ）の落葉
低木ボタン（Ｐａｅｏｒｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓ
ａ Ａｎｄｒｅｗｓ）の根皮である。

【０００９】沢瀉（タクシャ）はオモダカ科（Ａｌｉｓ
ｍａｔａｃｅａｅ）の多年草サジオモダカ（Ａｌｉｓｍ
ａ Ｏｒｉｅｎｔａｌｅ Ｊｕｚｅｐｃｚｕｋ）の塊茎
である。サンシュユ（Ｃｏｒｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａ
ｌｉｓ Ｓｉｅｂｏｌｄ ｅｔ Ｚｕｃｃａｒｉｎｉ）
はミズキ科（Ｃｏｒｎａｃｅａｅ）の落葉小高木の偽果
の果肉である。山薬（サンヤク）はヤマノイモ科（Ｄｉ
ｏｓｃｏｒｅａｃｅａｅ）の多年草ナガイモ（ Ｄｉｏ
ｓｃｏｒｅａ ｂａｔａｔａｓ Ｄｅｃａｉｓｎｅ）又
はヤマノイモ（Ｄ．ｊａｐｏｎｉｃａ Ｔｈｕｎｂｅｒ
ｇ）の根茎根である。

【００１０】本発明の抗痴呆剤の必須有効成分はセンキ
ュウ３．４〜１．１重量部、芍薬３．４〜１．１重量
部、紅花３．４〜１．１重量部、木香１．７〜０．６重
量部、香附子１．７〜０．６重量部、及び丹参６．８〜
２．６重量部からの熱水抽出物〔組成物（Ａ）〕であ
り、好ましくはセンキュウ２．２５重量部、芍薬２．２
５重量部、紅花２．２５重量部、木香１．１３重量部、
及び香附子１．１３重量部及び丹参４．５０重量部から
の熱水抽出物の乾燥物であり、これの顆粒状品を特に冠
元顆粒と称される。

【００１１】上記組成物（Ａ）にはさらに、地黄２．２
〜６．６重量部、フクリョウ０．８〜２．６重量部、牡
丹皮０．８〜２．６重量部、タクシャ０．８〜２．６重
量部、山 黄１．１〜３．３重量部及び山薬１．１〜
３．３重量部からなる〔組成物（Ｂ）〕を追加の有効成
分として加えることができる。この追加の有効成分
（Ｂ）の具体例として、地黄４．４重量部、ブクリョウ
１．７重量部、牡丹皮１．７重量部、タクシャ１．７重
量部、サンシュユ２．２重量部及び山薬２．２重量部か
らなる丸剤が挙げられ、これは六味地黄丸と称される。
従って、本発明の抗痴呆剤の１つの態様においては、冠
元顆粒と六味地黄丸とを有効成分として併用する。

【００１２】本発明の他の態様においては、前記組成物
（Ａ）にはさらに、オウギ４．３〜１２．８重量部、ゴ
シツ４．３〜１２．８重量部、当帰４．３〜１２．８重
量部、人参２．２〜６．７重量部、龍眼肉４．３〜１
２．８重量部、鹿茸１．９〜５．５重量部、杜仲４．３
〜１２．８重量部及びハゲキテン４．３〜１２．８重量
部からなる丸剤〔組成物（Ｃ）〕を追加の有効成分とし
て加えることができる。この追加の有効成分（Ｃ）の具
体例として、オウギ８．６重量部、ゴシツ８．５重量
部、当帰８．６重量部、人参４．５重量部、龍眼肉８．
６重量部、鹿茸３．６重量部、杜仲８．６重量部及びハ
ゲキテン８．６重量部からなる丸剤を挙げることがで
き、これは参茸補血丸と称される。従って本発明の抗痴
呆剤の１つの好ましい態様においては、冠元顆粒と参茸
補血丸とを併用する。

【００１３】追加の組成物（Ｂ）を使用する場合、その
使用量は組成物（Ａ）１００重量部に対して組成物
（Ｂ）を１０〜１５０重量部使用するのが好ましい。ま
た、追加の組成物（Ｃ）を使用する場合、組成物（Ａ）
１００重量部に対して組成物（Ｃ）を１０〜１５０重量
部使用するのが好ましい。

【００１４】本発明の医薬の成分である組成物Ａの製造
においては、原料であるセンキュウ、芍薬、紅花、木
香、香附子及び丹参を所定の重量比で混合し、この混合
物を混合物全重量の５〜３０倍、好ましくは１０〜２０
倍の熱水により抽出し、抽出液を濃縮さらに乾燥する。
濃縮及び乾燥は常用手段、例えば減圧蒸発濃縮、スプレ
イドライ、凍結乾燥等により行うことができる。こうし
て得られた固形物はそれ自体、散剤又は粉剤として使用
されるが、適当な賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤
などの添加剤と共に顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、
坐剤、液剤、注射剤等として使用することもできる。

【００１５】本発明の任意成分である組成物Ｂは次のよ
うにして製造される。原料であるオウギ、ゴシツ、当
帰、人参、龍眼肉、鹿茸、杜仲及びハゲキテンの所定量
を粉砕した後、均等に混合し、さらにハチミツなどの常
用の添加剤を加え、球状に成型する。本発明の任意成分
である組成物Ｃは次のようにして製造される。原料であ
る地黄、ブクリョウ、牡丹皮、タクシャ、サンシュユ及
び山薬の所定量を粉砕した後、均等に混合し、さらにハ
チミツなどの常用の添加剤を加え、球状に成型する。ま
た、前記必須組成物Ａと任意成分である組成物Ｂ又はＣ
とを含む製剤の製造においては、それらの成分全体を一
緒に例えば熱水抽出することができる。

【００１６】本発明の抗痴呆剤は特に、老人性痴呆症に
対して有効である。これは次の動物実験により証明され
る。老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）による実験 中枢神経系の老化による痴呆は神経細胞の脱落及び、機
能低下に起因すると考えられるが、一般の実験動物では
その寿命が短いために死の直前までそのような痴呆症状
は観察されない。老化促進モデルマウス（ＳＡＭ）は、
京都大学胸部疾患研の竹田らによりＡＫＲの飼育中に発
見され新たな系統として確立され、老化促進モデル動物
として注目されているものである。ＳＡＭは促進老化を
主徴とし、活動性の低下、脱毛、被毛光沢の減退消失、
被毛粗雑、眼周囲病変、白内障、脊椎前後弯増強、寿命
短縮などの促進老化現象を示す老化促進モデルマウス
Ｐ系（ＳＡＭ−Ｐ）と正常老化を示すと考えられる老化
促進モデルマウス Ｒ系（ＳＡＭ−Ｒ）から成る。ＳＡ
Ｍ−Ｐのうち、特にＳＡＭ−Ｐ／８系は、加齢に伴って
脳幹部での神経細胞の脱落を伴った著しい学習・記憶障
害を示すことが知られ、中枢の老化を研究する上での格
好な実験動物と考えられている。

【００１７】本実験では、冠元顆粒単独投与及び六味地
黄丸又は参茸補血丸との併用によるＳＡＭ−Ｐ／８系で
の学習・記憶障害改善効果をモーリスの水迷路を用い、
対照系であるＳＡＭ−Ｒ／１系と比較検討した。なお迷
路学習終了後、生化学的側面からの検討をするために老
化の指標としてスーパーオキシディスムターゼ（ＳＯ
Ｄ）活性、過酸化脂質量を記憶学習にもっとも関係の深
い神経系と考えられているアセチルコリン系の機能の指
標としてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡ
Ｔ）活性を測定した。

【００１８】Ａ．実験方法 実験動物及び薬物投与 ＳＡＭ−Ｐ／８系及びＳＡＭ−Ｒ／１系マウスを、常用
の条件下、気温２２±２℃、湿度５０±１０％、１２時
間明暗サイクルの飼育室で飼育した。実験開始時に２２
−２３週齢のＳＡＭを用い、六味地黄丸及び冠元顆粒を
１．２％、２．２５％となるように水に溶かし、参茸補
血丸は９．５ｇ／１００ｇとなるように飼料中に混ぜ、
６週間、自由摂取させた。学習・記憶実験にはモーリス
の水迷路を使用し、試行は週に一度４回からなるセッシ
ョンを行った。迷路実験終了後、大脳皮質と線条体のＣ
ｈＡＴ活性、肝臓、小脳のＳＯＤ活性、肝臓、小脳、血
清中の過酸化脂質量を測定した。

【００１９】モーリス水迷路課題 学習・記憶実験として、モーリスの水迷路を使用した。
直径８０cm、深さ４０cmの円形プールに、ゴールとして
円形プラットホーム（直径１２cm、深さ３０cm）をお
き、プラットホーム面が水面下１cmとなるように水を満
たし、水迷路を作成した（図１）。マウスをプールの辺
より水中にいれ、プラットホームまで泳がせた。１２０
秒以内にプラットホームを見つけられなかった場合、プ
ラットホームに誘導し乗せて終了し、１２０秒をゴール
への到達時間記録した。各試行終了後、マウスをプラッ
トホーム上に１分間放置した。試行は、週に一度、４回
の試行からなるセッションを行った。スタート地点及び
ゴール地点は、それぞれ４ヶ所（図示）から、２地点の
距離が等しくなるように任意に１ヶ所ずつ選択し、１セ
ッションは固定した。行動はビデオトレーサーにより収
録し、室町機械社製のソフト（ＣＨＡＳＥＲ）によりコ
ンピュータを用いて解析した。

【００２０】ＣｈＡＴ活性測定 迷路実験に使用した動物の大脳皮質と線条体のＣｈＡＴ
活性を以下の方法に基づき測定した。大脳皮質と線条体
をそれぞれ１００μｌ及び５０μｌの５０mMＴｒｉｓ−
ＨＣｌ（トリス−塩酸緩衝液pH７．６）中で超音波粉砕
し、同量の１０mM ＥＤＴＡと１／５量の２．５％ Ｔ
ｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（商品名）を加えた後、１５分
間攪拌してエンザイム溶液とした。

【００２１】インキュベーション液の組成は以下の通り
である：０．２mM〔 ³Ｈ〕ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ，社３．２５Ci／mmol＝１２０GBq ／mmo
l），３００mM ＮａＣｌ，５０mM ｓｏｄｉｕｍ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（pH７．４），８mM
ｃｈｏｌｉｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，２０mM ＥＤＴＡ
（pH７．４），０．１mM ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎ
ｅ。〔 ³Ｈ〕ａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡはラベルされていな
いａｃｅｔｙｌ−ＣｏＡで希釈して１２，５００dpm ／
nmolまで比活性を下げて使用した。カウンティングミニ
バイアルに８μｌのエンザイム溶液と２０μｌのインキ
ュベーション液を入れ、１５分間、３７℃でインキュベ
ートした。１mlの冷１０mM ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒで反応を停止させ、氷上におい
た。２mgのＫａｌｉｇｎｏｓｔ（商品名）を含む０．４
mlのアセトニトリルと２mlのトルエンシンチレーション
カクテル（トルエン１ｌ中にＰＰＯ（２，５ジフェニー
ルオキサザール）４ｇとＰＯＰＯＰ〔１，４−ビス−２
−（４−メチル ５−フェニルオキサゾイル）ベンゼ
ン〕０．１ｇを含む）を加え、ゆっくり振り混ぜた。ト
ルエンシンチレーションカクテルに抽出されてきた放射
活性を測定した。

【００２２】ＳＯＤ活性測定 迷路実験で使用したマウスの小脳のＳＯＤ活性を、亜硝
酸変法を用いて測定した。脳組織は１mM ＥＤＴＡ（pH
７．４）と１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（pH７．４）を含
む０．３２Ｍ ｓｕｃｒｏｓｅ（１：９Ｗ／Ｖ）中で、
超音波粉砕した。その後４℃で、１５００ｇ、１０分の
遠心分離をし、上清をさらに４℃で５０００ｇ、１０分
間遠心分離をして得られた上清とペレット分画について
測定を行った。脳サンプル及び上記のバッファー（ブラ
ンクとして）０．１mlに、基質試薬（組成：１mM ｈｙ
ｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ，１mM ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉ
ｎｅ）０．２ml及びＨ₂ Ｏ又はＣｕ，Ｚｎ−ＳＯＤを阻
害できる２mM ＫＣＮを０．５mlを加えて攪拌し、酵素
試薬（組成：１００mU／ml ＸＯＤ、キサンチンオキシ
ターゼ（ベーリンガーマンハイム社 ２０Ｕ／ml），１
０４mM ＫＨ₂ ＰＯ₄ ，Ｎａ₂ Ｂ₄ Ｏ₇ ，０．５mM Ｅ
ＤＴＡ）０．２mlを加えて３７℃で３０分間、インキュ
ベートした。その後、発色試薬（０．４５mg／ml ｓｕ
ｌｆａｎｉｌｉｃ ａｃｉｄと１０．４μｇ／ml Ｎ−
１−ｎａｐｈｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ
を含む０．２５％酢酸溶液）２．０mlを加えて、２０分
間、室温で放置した。５５０nmの波長で吸光度を測定し
た。

【００２３】ＳＯＤ活性量は亜硝酸単位NU：１NU（亜硝
酸単位）＝５０％阻害率を示すときの希釈度で表した。過酸化脂質量測定法 過酸化脂質の測定は、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ
ａｃｉｄ（ＴＢＡ）を用いて、三原らの方法で行った。

【００２４】１）肝臓 サンプル調製：肝臓を９倍量の氷冷した１．１５％ＫＣ
ｌ溶液中で、テフロングラスホモジナイザーでホモジナ
イズし、サンプル溶液とした。 測定法：サンプル０．５mlに０．３mlの１％リン酸溶
液、１．０mlの０．６７％ＴＢＡ溶液を加えて混和し
た。反応チューブにビー玉で栓をして、９５℃で、４５
分間加熱した。その後、直ちに冷却して反応を停止し
た。４mlのｎ−ブタノールを添加して、振盪抽出した
後、３０００rpm 、１０分間遠心分離した。上層（ブタ
ノール層）の吸光度を５３５nmと５２０nmの２箇所で測
定し、その差を求めた。標準として１，１，３．３−ｔ
ｅｔｒａｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅを、対照には生理
食塩水を使用して同様に行った。

【００２５】２）小脳 サンプル調製：小脳を９倍量の氷冷した１．１５％ＫＣ
ｌ溶液中で、テフロングラスホモジナイザーでホモジナ
イズし、サンプル溶液とした。 測定法：サンプル０．２５mlに０．１５mlの１％リン酸
溶液、０．５mlの０．６７％ＴＢＡ溶液を加えて混和し
た。反応チューブにビー玉で栓をして、９５℃で、４５
分間加熱した。その後、直ちに冷却して反応を停止し
た。２mlのｎ−ブタノールを添加して、振盪抽出した
後、３０００rpm 、１０分間遠心分離した。上層（ブタ
ノール層）の吸光度を５３５nmと５２０nmの２箇所で測
定し、その差を求めた。標準として１，１，３．３−ｔ
ｅｔｒａｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐａｎｅを、対照には生理
食塩水を使用して同様に行った。

【００２６】蛋白定量 蛋白濃度は、標準液には、ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ
ａｌｂｍｉｎ（牛血清アルブミン）を用い、Ｂｉｏ−Ｒ
ａｄ蛋白定量キットで測定した。 Ｂ．結果 水迷路学習ではＳＡＭ−Ｐ／８系、Ｒ／１系共に、薬物
投与群は対照群と比較して各セッションのプラットホー
ムにたどり着くまでのｇｏａｌ ｌａｔｅｎｃｙの有意
な減少を示した。その作用強度の比較は冠元顆粒単独投
与（図２）＜六味地黄丸併用（図３）＜参茸補血丸併用
（図４）であった。ＳＯＤ活性は六味地黄丸併用ではＳ
ＡＭ−Ｐ／８系で薬物投与群が対照群と比較して有意に
高値を示し、ＳＡＭ−Ｒ／１系とほぼ同程度にまで回復
した（図５）。

【００２７】冠元顆粒単独投与においても肝臓小脳共に
薬物投与群が対照群と比較して高値を示したが、六味地
黄丸併用と比較するとその程度は少なかった（図６，
７）。参茸補血丸併用では強いＳＯＤ活性の増加が観察
されたが、その作用は肝臓においてより顕著であった
（図８，９）。冠元顆粒単独投与で過酸化脂質量はＳＯ
Ｄ活性の上昇に伴い減少した（図１０）。参茸補血丸併
用ではＳＯＤ活性の上昇が顕著に見られた肝臓におい
て、過酸化脂質量が減少した（図１１）。

【００２８】六味地黄丸併用では線条体におけるＣｈＡ
Ｔ活性はＳＡＭ−Ｐ／８系の薬物投与群で低下の抑制傾
向が見られた（図１２）。冠元顆粒単独投与では有意な
変化は見られなかった（図１３）。冠元顆粒単独投与で
は体重の薬物投与による変化はみられなかった（図１
４）。六味地黄丸併用時にはＳＡＭ−Ｒ／１系での体重
変化が無かったが、ＳＡＭ−Ｐ／８系ではその体重減少
が有意に回復した（図１５）。参茸補血丸併用では対照
系のＳＡＭ−Ｒ／１で薬物投与により体重の減少傾向が
見られた（図１６）。

【００２９】以上より、これらの薬物は、老化によるＳ
ＯＤとＣｈＡＴ活性の低下、過酸化脂質の増加の抑制を
示し、学習・記憶障害改善効果を持つ可能性が示唆され
る。六味地黄丸併用時には体重減少抑制による体力維持
効果の関与も考えられるが、参茸補血丸併用時には体重
減少が表れているにもかかわらず、迷路実験でよい成績
を得ていることから、この実験系における体重減少抑制
による体力維持効果の関与は少ないと思われる。

【００３０】また水迷路課題においては薬物の投与によ
り、データは示してないが個体の遊泳速度や外見的特徴
を変化は見られなかったが、プラットホームに到達する
までのｇｏａｌ ｌａｔｅｎｃｙを有意に減少させ、線
条体においてはＳＡＭ−Ｐ／８系におけるＣｈＡＴ活性
をＳＡＭ−Ｒ／１系と差がなくなるまで増加させるな
ど、記憶学習作用の改善効果も示された。この時、大脳
皮質でＣｈＡＴ活性に変化がみられなかったのは、線条
体ではコリン作動性神経が豊富でＣｈＡＴも多量に存在
するが、大脳皮質では線条体と比べてＣｈＡＴの全体量
が少ないのでＣｈＡＴ活性の変化が検出しにくかったも
のと考えられる。

【００３１】老化は細胞や組織に生じるラジカルが起こ
す連続的な有害反応による障害の蓄積であるという老化
のフリーラジカル説が１９５６年Ｈａｒｍａｎにより唱
えられた。ラジカルの連続反応には生体内の不飽和脂質
を非特異的に過酸化し、過酸化脂質を生成するものがあ
る。不飽和脂質は生体膜の成分であるから、この脂質過
酸化反応は全身的にまた非特異的に障害を起こし、この
障害が老化につながっていくと考えられる。

【００３２】スーパーオキサイドラジカル（Ｏ₂ ^- ）を
過酸化水素（Ｈ₂ Ｏ₂ ）と酸素分子（Ｏ₂ ）に変える酵
素、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）とい
う酵素が多くの生体内過酸化反応を阻害することが明か
となっている。ＳＯＤは生体内で生じるスーパーオキサ
イドラジカルを消去することにより生体防御に役立って
いると考えられる。

【００３３】本実験で用いたＳＡＭ−Ｐ／８系は、脳幹
や脊髄の海綿化が４〜８ヶ月齢にかけて進むことが知ら
れており、ＳＡＭ−Ｒ／１系と比べてＣｕ，Ｚｎ−ＳＯ
ＤやＭｎ−ＳＯＤが低下しているという報告や、学習や
記憶の能力が劣っているという報告がある。今回、冠元
顆粒と他の薬物の併用により有意にＳＯＤが増加し、そ
れに伴って過酸化脂質量が低下したことは、ＳＯＤが生
体で老化に関係の深い脂質過酸化反応を抑える酵素の一
つであることから、用いた漢方薬がこの観点からの老化
の進行を遅らせる働きを有することが示唆される。

【００３４】また、冠元顆粒は血液の粘度を低下させる
ことにより、微小循環を促進して全身の老廃物を除去
し、いろいろな酵素の活性を上昇させていると考えられ
る。またこの微小循環の改善作用が、神経細胞の活動に
必要なグルコースの供給を増加させて、学習、記憶障害
の改善につながっている可能性も考えられる。

【００３５】ｄｄＹ系マウスによる実験 アルツハイマー型痴呆ではポジトロンエミッションモグ
ラフィー（ＰＥＴ）による解析で脳血流量の低下に伴っ
たグルコース代謝の低下が報告されている。このことは
その部位での神経活動の低下を意味しており、この低下
を改善することで痴呆症状の改善が期待される。一方、
冠元顆粒の薬理作用は脳血液循環量を増進することでグ
ルコースなどの栄養物の運搬効率を改善し神経細胞の活
動を増すことにあると考えられる。そこで冠元顆粒投与
によりこのグルコース代謝の増加が得られるか否かの検
討を行った。

【００３６】脳神経はその活動に必要とする大部分のエ
ネルギーをグルコースから生成している。そこでどのく
らいのグルコースが代謝されたかを調べれば神経活動の
程度が明かとなる。２−デオキシグルコースはグルコー
スと同様に神経細胞内に取り込まれるが１段階代謝され
るとその時点で代謝が止まり神経細胞内に蓄積する。こ
の現象を利用して２−デオキシグルコースを放射性同位
元素で標識しておけばその放射性同位元素の細胞内蓄積
量で神経活動を測ることができる。この原理は先に述べ
たＰＥＴでも用いられているが、ＰＥＴでは解像力が低
いために実験動物の脳内変化を捉えることが出来ない。
そこで本実験ではオートラジオグラフィ法を用いた。

【００３７】方法 動物は体重２０±２ｇのｄｄＹ系雄性マウスを用いた。
冠元顆粒は３ｇを１mlの精製水に解かした。この冠元顆
粒溶液を６０ｇ／kgとなるように経口的に投与した。ｄ
ｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ，２−〔¹⁴Ｃ（Ｕ）〕−
（２ＤＧ：比放射能１１．８ギガベクレル（ＧＢｑ）／
mmol，ＮＥＮ）は０．５１８MBq ／mlとなるように生理
食塩水で希釈し、５．１８MBq ／kg尾静脈より冠元顆粒
投与３０分後に注入した。２ＤＧ投与４０分後に頚椎脱
臼によりマウスを殺し、全脳を摘出した。

【００３８】脳は直ちにドライアイスにて凍結、包埋剤
（Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド、マイルス三共）にて凍結
包埋標本とした。この凍結包埋脳標本をクリオスタット
ミクロトーム（ＯＴ／ＳＥＡ、ブライト）を用いて−２
０℃下で厚さ２０μｍの水平連続切片とした。この連続
切片標本を常温下、フィルムカセット内で¹⁴Ｃの標準線
源（Ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ（¹⁴Ｃ）ｍｉｃ
ｒｏ−ｓｃａｌｅｓ、アマシャム）と共にＸ線フィルム
に２週間暴露の後、そのＸ線フィルムを現像処理した。

【００３９】現像したＸ線フィルム上の脳標本と¹⁴Ｃの
標準線源の像のデジタルデータをスキャナー（ＥＰＳＯ
Ｎ ＧＴ−８００）を用いてマイクロコンピューター
（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ Ｑｕａｄｒａ９００、アップ
ル）に取込み、ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ
１．４１で擬似カラー化及び定量の画像処理をした。な
お、マウスの脳の解剖学はＳＩｄｍａｎらの脳図譜（ハ
ーバード大学出版１９７１）によった。この結果を図１
７に示す。

【００４０】結果 冠元顆粒の投与により、脳全体でのグルコースの取込み
が増加した。その増加の程度は均一ではなく、線条体、
視床、大脳皮質前頭葉、小脳の一部で特に強く、続いて
大脳皮質側頭葉、海馬で強い増加が見られた。このよう
にその増強作用に部位特異性が見られることから、冠元
顆粒の作用は脳血流量の増加のみではなく、何らかの神
経細胞活動に対する直接作用が有ると思われる。

【００４１】またそのグルコースの取込みが増加した部
分を詳細に検討すると特にコリン作動性神経の多く分布
する部位でありコリン作動性神経系に対する受容体刺激
などに代表される直接作用の存在が示唆される。このこ
とはコリン作動性神経系に対する作用と共にｃ−ＡＭＰ
量の増加を起こしている可能性を示唆する。今回の結果
から冠元顆粒はその投与により脳内グルコース代謝の増
加、つまり神経活動の増進を行うことで今までに行って
来た実験動物モデルでの記憶障害の改善ひいてはヒトで
の痴呆症状の改善を行う可能性が示唆された（図１
７）。

【００４２】雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラッ
トによる実験 アルツハイマー病（ＡＤ）は、脳での萎縮変化と学習記
憶機能の障害を特徴とする病気である。そして学習や記
憶といった事柄は、中枢神経系（ＣＮＳ）のコリン作動
性神経系の機能と深く関連していることは広く知られて
いる。前脳基底部（ＢＦ）は、新皮質や海馬へのコリン
作働性神経系の投射の源であり、特にマイネルト基底核
（ｎｂｍ）のコリン作働性神経はＡＤにおいて顕著に障
害されている。

【００４３】またヒトｎｂｍはラットでのｎｂｍに相当
していることから、ｎｂｍを破壊したラットは、ＡＤ患
者の大脳皮質でみられるコリン作動性神経系の機能低下
を示す動物モデルであると考えられている。ｎｂｍを破
壊したラットは、大脳皮質でのアセチルコリン（ＡＣ
ｈ）遊離量やコリンアセチルトランスフェアーゼ（Ｃｈ
ＡＴ）活性といったコリンマーカーの減少を示し、また
学習や記憶の障害も示す。

【００４４】本実験では冠元顆粒が、ｎｂｍ破壊に伴い
ラット大脳皮質でみられるコリンマーカーの低下を改善
する作用を有するかどうかを検討した。実験開始時、体
重２３０〜２６０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ系ラットを用いた。ラットは、２２±２℃に保った１
２時間の明暗サイクルを有する飼育室のケージの中で飼
育した。ラットは、自由に飼育用の餌（日本クレア；Ｃ
Ｅ２）を摂取できるようにした。手術に先だって、ペン
トバルビタール酸ナトリウム（５０mg／kg；腹腔内投
与）麻酔下に脳固定器（Ｄａｖｉｄ ｋｏｐｈ）に固定
した。

【００４５】ブレグマから後方２．３mm、正中線より左
側３．７mm、深さ７．５mmのｎｂｍの位置にイボテン酸
（１０μｇ／μｌ）を注入してｎｂｍを破壊した。ＫＡ
Ｎは５％（ｗ／ｖ）となるように精製水に溶かした。手
術の影響から回復するために数日必要であったので、手
術後２日間は、１日２回、１回に２．５mlのＫＡＮを経
口ゾンデを用いてラットに強制的に投与した。それから
ラットには、５％のＫＡＮ溶液を自由に飲めるようにし
た。

【００４６】手術から２週間目にラットを断頭し、脳を
素早く取り出して、予め９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂ の混合
ガスを通気し氷冷しておいたクレブス緩衝液（Ｋｒｅｂ
ｓ−Ｒｉｎｇｅｒ 炭酸緩衝液；pH７．４）中に入れ
た。クレブス緩衝液の組成は、ＮａＣｌ １１８mM，Ｋ
Ｃｌ ４．７０mM，ＭｇＳＯ₄ １．５０mM，ＫＨ₂ ＰＯ
₄ １．１５mM，ＣａＣｌ₂ １．２５mM，ＮａＨＣＯ₃ ２
５．０mM，グルコース１１．１mMである。大脳はＭｃＩ
ＬＷＡＩＮティシューチョッパー（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）
で厚さ４００μｍの切片とした。

【００４７】切片は、ブレグマの前後２mmの位置から採
取し、前から後ろにかけて大脳皮質の部分をそれぞれ
Ｃ．Ｃ．−１〜Ｃ．Ｃ．−５と名付けた。ＡＣｈ遊離量
とＣｈＡＴ活性の測定は、一枚おきの連続切片を用いて
行った。内径２mmのステンレス管を用いてそれぞれの大
脳半球から、大脳皮質のみを繰り抜いてマイクロパンチ
サンプルを作製した。マイクロパンチサンプルは１枚お
きに全部で１０枚の連続切片から取り、一枚の切片の片
側の半球から３ヶ所、両側の半球で６ヶ所ずつ、合計６
０個を取り出した。

【００４８】この内３０個は、ＣｈＡＴ活性の測定に用
いるので、測定まで−８０℃の超低温庫に保存した。残
りの３０個は以下に示すＡＣｈ遊離量の測定実験に用い
た。マイクロパンチサンプルを、０．１μＭの〔 ³Ｈ〕
−塩化コリン（８０Ci／mmol、アマシャム）を含むクレ
ブス緩衝液中で３０分間インキュベートした後、ブラン
デールの貫流装置に移し、１個のチャンバーにつき３個
の割合でマイクロパンチサンプルを入れた。

【００４９】そして、予め９５％Ｏ₂ 、５％ＣＯ₂ の混
合ガスを通気しておいた１０μＭのヘミコリニウムを含
むクレブス緩衝液を連続的に貫流させた。貫流速度は、
０．６ml／min とし、２．５min 毎に分画した。４０分
間の貫流の後に、４０mMＫ⁺を含むクレブス緩衝液で組
織を５分間刺激した。実験終了後、マイクロパンチサン
プルを取り出し、組織溶解剤（Ｓｏｌｕｅｎ−３５０）
を加えて８０℃で３０分間インキュベートしてサンプル
を溶かした。

【００５０】集めたそれぞれの分画と溶解させた組織中
の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて
測定した。ＣｈＡＴ活性の測定では、それぞれのマイク
ロパンチサンプルに５０mMのトリス塩酸緩衝液（pH７．
４）５０μｌを加えて、超音波破砕器で懸濁溶液とし
た。この懸濁溶液２０μｌに１０mM ＥＤＴＡ・２Ｎａ
溶液２０μｌと２．５％トライトンＸ−１００溶液８μ
ｌを加えて、室温で１５分間インキュベートして酵素溶
液とした。

【００５１】この酵素溶液のタンパク質濃度は、ＢＩＯ
−ＲＡＤのプロテインアッセイキットを用いて測定し
た。酵素溶液８μｌに、０．１μＭ〔 ³Ｈ〕−アセチル
ＣｏＡ（ＮＥＮ，１μCi／mmol）を含む５０mMナトリウ
ムリン酸緩衝液（組成：ＥＤＴＡ・２Ｎａ ２０mM，Ｎ
ａＣｌ ３００mM、塩化コリン８mM、サリチル酸フィゾ
スチグミン０．１mM；pH７．４）２０μｌをシンチレー
ションミニバイアル中で混合し、３７℃で１５分間イン
キュベートした。

【００５２】その後、シンチレーションミニバイアルを
氷浴中に入れ、さらに氷冷した１０mMリン酸ナトリウム
緩衝液を加えて反応を停止させた。これに２mgのカリグ
ノストを含むアセトニトリル４００μｌを加えた。生合
成された〔 ³Ｈ〕−ＡＣｈを２mlのトルエンシンチレー
ションカクテル（ＰＰＯ ４ｇ／ｌ，ＰＯＰＯＰ ０．
１ｇ／ｌ）に抽出してその放射活性をシンチレーション
カウンターで測定した。統計処理にはステューデントの
ｔ−検定を用いた。

【００５３】データは示してないがｎｂｍ破壊に伴っ
て、それぞれのマイクロパンチサンプルの間の基礎的な
〔 ³Ｈ〕−塩化コリン取り込み量と〔 ³Ｈ〕−ＡＣｈ遊
離量には顕著な差はなかった。この結果は、ｎｂｍ破壊
後でも大脳皮質に存在するコリン作働性神経の大部分
は、まだ生き残っていることを示している。しかしなが
ら、ｎｂｍ破壊後２週間目では、カリウム刺激に伴う〔
³Ｈ〕−ＡＣｈ遊離量とＣｈＡＴ活性がラット大脳皮質
で有意に低下していた（図１８及び１９）。

【００５４】またこの時コントロール群のＣｈＡＴ活性
は０．７６４−０．８４０（nmol／mg蛋白質／分）であ
り、ｎｂｍ破壊群でのそれは０．４７３−０．５５１
（nmol／mg蛋白質／分）であった。この神経の機能低下
は、ｎｂｍから大脳皮質へのコリン作働性神経の投射が
なくなることによって生じる脳血流の低下により一部説
明できるかもしれない。

【００５５】ｎｂｍを電気的に刺激すると大脳皮質での
血流量が増加し、ｎｂｍを破壊すると脳血流量が低下す
ることが分かっている。さらに、コリン作働性神経の脳
血管への支配も報告されている。これらの発見は、ｎｂ
ｍからのコリン作働性神経の投射が、脳血流の制御に関
与していることを示している。

【００５６】また脳血流の低下は、脳への酸素の供給を
減らすかもしれない。そして神経は、活動を維持するた
めに酸素が必要であるから、酸素の不足が結果的に大脳
皮質での神経機能低下を引き起こしているかもしれな
い。冠元顆粒は、ｎｂｍを破壊したラットの大脳皮質の
広い部分でカリウム刺激に伴う〔 ³Ｈ〕−ＡＣｈ遊離量
（図１８）とＣｈＡＴ活性（図１９）の低下を防いだ。
この結果は、冠元顆粒の投与によってｎｂｍ破壊後に大
脳皮質でのコリン作働性神経系を維持できることを示し
ている。冠元顆粒はｎｂｍを破壊した後で大脳皮質での
コリンマーカーの低下を防ぐことから、抗痴呆薬として
使用できる。

【００５７】ヒトにおける臨床観察 観察対象者 観察対象患者として、本人の同意が得られたものの中か
ら次の条件に合うものを選んだ。（１）年齢が４６才以
上である者、（２）臨床及びＣＴ（コンピューター・サ
ーモグラフィー）による診断が脳梗塞である者、（３）
Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ局部虚血の評価点数が７点以下であ
る者、（４）ＤＳＭIII 四項目診断標準に合う者、
（５）長谷川式知的機能検査スケールが７点以下である
者、（６）精神認識能力（ＣＣＳＥ）が２０点以下であ
る者、（７）発病後、１ヵ月経過した者。但し、（ａ）
心臓、肝臓、腎臓に重篤な疾患を持つ者、（ｂ）発病
後、１ヵ月未満の者を除く。総計４０名の患者を対象と
して本実験を実施した。その内に、男性２１名、女性１
９名であった。年齢は４７才から７８才までである。平
均年齢は６８．４±７．１才である。

【００５８】方法 ダブルブラインド（二重盲検法）、随意法、プラシーボ
（偽薬）などを乱数表に基づいて、患者を治療群と対照
群とに分類した。治療群と対照群の年齢、性別、用量な
どを下記の表に示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】治療群と対照群の年齢には著しい相違がな
い（Ｐ＞０．０５）。また、治療群及び対照群への割り
ふり比率は男女間で実質的に同じである。治療群には１
日３回毎日９グラムの冠元顆粒を１２週間投与した。対
照群の服用法と期間は治療群と同様とした。投与前、専
門の主治医が一人一人の患者に対して、健康診断、病歴
聴取を行うと共に観察表を記入した。

【００６１】楊蜀蓮氏、Ｈｅｒｓｈｅｙ．Ｌなどが引用
した認識能力テスト（ＣＣＳＥ）と効能活動調査（ＦＡ
Ｑ）を用いて、神経心理学の専門医による高次神経機能
検査を行った。上記二つのテストは静かな普通の部屋で
行った。一つのテストの所要時間が１５分間であった。
ＣＣＳＥテストには患者に関する見当識力、注意力、集
中力、逆行記憶などの測定が含まれている。ＣＣＳＥの
評点は３０点から０点までであるため、２０以下なら
ば、痴呆症と診断される。

【００６２】ＦＡＱテストとは患者の身体に対する質問
であり、内容が十項目ある。例えば、収支均等、好み、
食事の用意などである。患者の能力によって、評価を下
す。項目ごとに四等級に分けられる。０点が正常であ
る；１点が単独にやれるが難しい；２点が単独にやれる
が、部分的に人に依頼する；３点が完全に人に依頼す
る。１０項目を評価する際、３０点が完全に異常であ
り、０点が正常であるとされる。治療終了後、再度患者
のＦＡＱとＣＣＳＥを測定した。

【００６３】治療後に、それぞれ下記実験指標を測定し
た。脳波、血流指数…血漿粘度（ηｐｌａｓ）、高交換
率の全血比粘度（ηＨ）、低交換率の全血比粘度（η
Ｌ）、ヘマトクリット値（赤血球容積率、Ｈｃｔ）、赤
血球電気泳動率（ＲＥＭ）及び繊維蛋白濃度（Ｆｉｂ）
などである。また、患者に現れた不良反応を記録した。
治療群と対照群の投与前後のＣＣＳＥの比較（Ｍ±Ｓ
Ｄ）は次の表２に示す通りであった。

【００６４】

【表２】

【００６５】冠元顆粒投与前後のＣＣＳＥでは顕著な相
違があるのに対して、対照群には著しい変化が見られな
かった。治療群と対照群の投与前後のＦＡＱの比較（Ｍ
±ＳＤ）は次の表３に示す通りであった。

【００６６】

【表３】

【００６７】冠元顆粒投与後、患者のＦＡＱ点数が著し
く減少した（Ｐ＞０．０１）。それに対して、対照群の
ＦＡＱは特に変化はなかった。次に治療群と対照群の血
流学的指数の比較（Ｍ±ＳＤ）の結果を表４に示す。

【００６８】

【表４】

【００６９】冠元顆粒投与前後で、ηｐｌａｓの相違が
著しい。Ｐ値の相違はあまりない。対照群の血流指数は
投与前後無変化であった。治療群と対照群の脳波の比較
を次の表５に示す。

【００７０】

【表５】

【００７１】副作用については、治療群では３例に胃の
不快感が出現した。対照群でも、３例に胃の不快感が出
現した。１例は皮疹が出たが、皆一過性であって、治療
せずに完治した。本研究は冠元顆粒が血漿粘度を低下さ
せ、局部脳流量（ＣＢＦ）を高め、虚血及び無酸素状態
を改善することができることを示唆した。そのため、脳
波活動が改善されるに従って、患者の高次神経機能、例
えば、記憶力、見当識力、注意力、集中力、及び社会活
動の能力を高めることができ、副作用が少なかった。

【００７２】本発明の抗痴呆剤の有効成分はすでに使用
され、その安全性が確認されている漢方成分である。抗
痴呆剤は有効成分を抽出乾燥物として１〜２０ｇ／日、
好ましくは９ｇ／日を１日３回にわけて投与される。製剤例 センキュウ２２５ｇ、芍薬２２５ｇ、紅花２２５ｇ、木
香１１３ｇ、香附子１１３ｇ、及び丹参４５０ｇに２０
倍量の熱水中で１時間抽出し、抽出液を得た。これをス
プレイドライヤーにより乾燥し、乾燥エキス４５０ｇを
得た。これに乳糖を加え顆粒剤とし、３ｇずつ分包し、
本発明の抗痴呆剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は水迷路課題実験に用いた装置の平面図を
模式的に示す。

【図２】図２は冠元顆粒単独投与の場合の水迷路課題実
験の結果を示す。

【図３】図３は冠元顆粒と六味地黄丸併用の場合の水迷
路課題実験の結果を示す。

【図４】図４は冠元顆粒と参茸補血丸併用の場合の水迷
路課題実験の結果を示す。

【図５】図５は冠元顆粒と六味地黄丸併用の場合の小脳
におけるＳＯＤ活性を示す。

【図６】図６は冠元顆粒単独投与の場合の肝臓における
ＳＯＤの活性を示す。

【図７】図７は冠元顆粒単独投与の場合に小脳における
ＳＯＤの活性を示す。

【図８】図８は冠元顆粒と参茸補血丸併用の場合の肝臓
におけるＳＯＤ活性を示す。

【図９】図９は冠元顆粒と参茸補血丸併用の場合の小脳
におけるＳＯＤ活性を示す。

【図１０】図１０は冠元顆粒単独投与の場合の肝臓及び
小脳における過酸化脂質量を示す。

【図１１】図１１は冠元顆粒と参茸補血丸を併用した場
合の肝臓及び小脳における過酸化脂質量を示す。

【図１２】図１２は冠元顆粒と六味地黄丸を併用した場
合の線条体におけるＣｈＡＴ活性を示す。

【図１３】図１３は冠元顆粒単独投与の場合の脳内各部
位におけるＣｈＡＴ活性を示す。

【図１４】図１４は冠元顆粒単独投与の場合の体重の変
化を示す。

【図１５】図１５は冠元顆粒と六味地黄丸併用の場合の
体重の変化を示す。

【図１６】図１６は冠元顆粒と参茸補血丸の併用の場合
の体重の変化を示す。

【図１７】図１７は冠元顆粒投与及び非投与における、
放射性標識された２−デオキシグルコースの脳への取込
みを比較した写真であり、生物の形態を表わす図面に代
る写真である。

【図１８】図１８はマイネルトン基底核（ｎｂｍ）の除
去により減少したアセチルコリン（ＡＣｈ）の遊離が冠
元顆粒の投与により回復することを示すグラフである。

【図１９】図１９はｎｂｍの除去により低下したコリン
アセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）活性が冠元顆
粒の投与により回復することを示すグラフである。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年２月９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項３

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００２】

【従来の技術】痴呆症特に老人性痴呆症に対する医薬の
開発は高齢化社会の到来と共に重要な課題となってい
る。生薬または漢方を基本とする抗痴呆剤としては、特
公平３−２７５３０に生薬五味子の有機溶剤抽出物中に
含まれる化合物を有効成分とする脳機能改善薬が記載さ
れており、特開昭６３−２８７７２４には呉茱萸（ゴシ
ュ）から有機溶剤抽出により得られるエポジアミン又は
ルタエカルピンを有効成分とする脳機能改善剤、並びに
芍薬、朮（ジュツ）、タクシャ、ブクリョウ、センキュ
ウ及び当帰を有効成分とする抗痴呆剤が知られている。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】紅花（コウカ）はキク科（Ｃｏｍｐｏｓｉ
ｔａｅ）の１〜２年草木ベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ
ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ Ｌｉｎｎｅ）の管状花であ
る。芍薬（シャクヤク）はボタン科（Ｐａｅｏｎｉａｃ
ｅａｅ）の多年草シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃ
ｔｉｆｌｏｒａ Ｐａｌｌａｓ）の根である。センキュ
ウはセリ科の（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）の多年草セ
ンキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ ｏｆｆｉｎａｌｅ Ｍａｋ
ｉｎａ）の根茎である。黄耆（オウギ）はマメ科（Ｌｅ
ｇｕｍｉｎｏｓａｅ）の多年草（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ
ｍｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓ Ｂｕｎｇｅ又はＡｓｔｒ
ａｇａｌｕｓ ｍｏｎｇｈｏｌｉｃｕｓＢｕｎｇｅ）の
根である。牛膝（ゴシツ）はヒユ科（Ａｍａｒａｎｔｈ
ａｃｅａｅ）の多年草ヒナタイノコズチＡｃｈｙｒａｎ
ｔｈｅｓ ｆａｕｒｉｅｉ Ｌｅｖｅｉｌｌｅ ｅｔ
Ｖａｎｉｏｔ又はＡｃｈｙｒａｎｔｈｅｓ ｂｉｄｅｎ
ｔａｔａ Ｂｌｕｍｅの根である。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】当帰（トウキ）はセリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉ
ｆｅｒａｅ）のトウキ（Ａｎｇｅｌｉｃａ ａｃｕｔｉ
ｌｏｂａ Ｋｉｔａｇａｗａ）ホッカイトウキ（Ａ．ａ
ｃｕｔｉｌｏｂａ Ｋｉｔａｇａｗａ Ｖａｒ．Ｓｕｇ
ｉｙａｍａｅ Ｈｉｋｉｎｏ又はＡ．Ｓｉｎｅｎｓｉｓ
Ｄｉｅｌｓ）の根である。人参（ニンジン）はウコギ
科（Ａｒａｌｉａｃｅａｅ）の多年草オタネニンジン
（Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ Ｃ．Ａ．Ｍｅｙｅｒ）
の根である。龍眼肉（リュウガンニク）はムクロジ科
（Ｓａｐｉｎｄａｃｅａｅ）の常緑小高木リュウガン
（Ｅｕｐｈｏｒｉａｌｏｎｇａｎａ Ｌａｍａｒｃｋ）
の果肉である。鹿茸（ロクジヨウ）はシカ科（Ｃｅｒｖ
ｉｄａｅ）マンシュウアカジカ（Ｃｅｒｖｕｓ ｅｌａ
ｐｈｕｓＬ．ｖａｒ Ｘａｎｔｈｏｐｙｇｕｓ Ｍｉｌ
ｎｅ−Ｅｄｗａｒｄｓ）、又はマンシュウジカ（Ｃ．ｎ
ｉｐｐｏｎ Ｔｏｍｍｉｎｃｋ ｖａｒ．ｍａｎｔｈｕ
ｒｉｃｕｓ Ｓｗｉｎｈｏｅ）の角質化していない幼角
である。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００８】杜仲（トチュウ）はトチュウ科（Ｅｕｃｏ
ｍｍｉａｃｅａｅ）の落葉高木トチュウ（Ｅｕｃｏｍｍ
ｉａ ｕｌｍｏｉｄｅｓ Ｏｌｉｖｅｒ）の樹皮であ
る。巴戟天（ハゲキテン）はアカネ科（Ｒｕｂｉａｃｅ
ａｅ）の蔓性低木ハゲキテン（Ｍｏｒｉｎｄａ ｏｆｆ
ｉｃｉｎａｌｉｓ Ｈｏｗ）の根である。地黄（ジオ
ウ）はゴマノハグサ科（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅ
ａｅ）の多年草アカヤジオウ（Ｒｅｈｍａｎｎｉａ ｇ
ｌｕｔｉｎｏｓａ Ｌｉｂｏｓｃｈｉｔｚ ｖａｒ．ｐ
ｕｒｐｕｒｅａ Ｍａｋｉｎｏ又はＲ．ｇｌｕｔｉｎｏ
ｓａ Ｌｉｂｏｓｃｈｉｔｚ）の根である。茯苓（ブク
リョウ）はサルノコシカケ科（Ｐｏｌｙｐｏｒａｃｅａ
ｅ）ホド（Ｐｏｒｉａ ｃｏｃｏｓ Ｗｏｌｆ）の菌核
である。牡丹皮（ボタンピ）はボタン科（Ｐａｅｏｎｉ
ａｃｅａｅ）の落葉低木ボタン（Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕ
ｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ Ａｎｄｒｅｗｓ）の根皮であ
る。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１１】上記組成物（Ａ）にはさらに、地黄２．２
〜６．６重量部、ブクリョウ０．８〜２．６重量部、牡
丹皮０．８〜２．６重量部、タクシャ０．８〜２．６重
量部、山茱萸（サンシュユ）１．１〜３．３重量部及び
山薬１．１〜３．３重量部からなる〔組成物（Ｂ）〕を
追加の有効成分として加えることができる。この追加の
有効成分（Ｂ）の具体例として、地黄４．４重量部、ブ
クリョウ１．７重量部、牡丹皮１．７重量部、タクシャ
１．７重量部、サンシュユ２．２重量部及び山薬２．２
重量部からなる丸剤が挙げられ、これは六味地黄丸と称
される。従って、本発明の抗痴呆剤の１つの態様におい
ては、冠元顆粒と六味地黄丸とを有効成分として併用す
る。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 センキュウ３．４〜１．１重量部、芍薬
   ３．４〜１．１重量部、紅花３．４〜１．１重量部、木
   香１．７〜０．６重量部、香附子１．７〜０．６重量
   部、及び丹参６．８〜２．３重量部を有効成分とする抗
   痴呆剤。
2. 【請求項２】 冠元顆粒である請求項１に記載の抗痴呆
   剤。
3. 【請求項３】 地黄２．２〜６．６重量部、ブクリョウ
   ０．８〜２．６重量部、牡丹皮０．８〜２．６重量部、
   タクシャ０．８〜２．６重量部、サンシュ１．１〜３．
   ３重量部及び山薬１．１〜３．３重量部を有効成分とす
   る請求項１又は２に記載の抗痴呆剤。
4. 【請求項４】 前記追加の有効成分が六味地黄丸である
   請求項３に記載の抗痴呆剤。
5. 【請求項５】 オウギ４．３〜１２．８重量部、ゴシツ
   ４．３〜１２．８重量部、当帰４．３〜１２．８重量
   部、人参２．２〜６．７重量部、龍眼肉４．３〜１２．
   ８重量部、鹿茸１．９〜５．５重量部、杜仲４．３〜１
   ２．８重量部及びハゲキテン４．３〜１２．８重量部を
   有効成分とする請求項１又は２に記載の抗痴呆剤。
6. 【請求項６】 前記追加の有効成分が参茸補血丸である
   請求項５に記載の抗痴呆剤。