JPH05508638A

JPH05508638A - 新規な置換チアゾリル及び置換ピリジニル誘導体

Info

Publication number: JPH05508638A
Application number: JP91511645A
Authority: JP
Inventors: ジヤンセンス，フランス・エドユアルド; ソマン，フランソワ・マリア; デイールス，ガストン・スタニスラス・マルセラ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1990-07-19
Filing date: 1991-07-09
Publication date: 1993-12-02
Anticipated expiration: 2015-09-11
Also published as: FI930199A7; IL98865A; GR3032999T3; NO304791B1; HU221298B1; NZ238863A; SK280690B6; AU646280B2; EP0539420A1; JP3085707B2; CN1037770C; AU8209391A; CZ279903B6; IL98865A0; CN1058216A; CS223991A3; TW209217B; PL297612A1; PH31063A; HUT64066A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な置換チアジンル及び置換ピリジニル誘導体発明の背景米国特許第４．５５６．６６０号、第４．６３４．７０４号、第４゜６９５．５６９号、第４．６９５，５７５号、第４．５８８，７２２号、第４，８３５，１６１号及び第４．８９７，４０１号並びにヨーロッパ特許願第０．２０６．４１５号及び第０．２９７，６６１号には、ベンズイミダゾール及びイミダゾピリジン置換のピペリジン誘導体が抗ヒスタミン剤及びセロトニン拮抗剤として開示されている。

発明の記述本発明は式［式中、−ＡＩ＝ＩＡ！−Ａ３４４−は式−ＣＨ−Ｃｔｌ−ＣＨ−ＣＨ−（ａ− １）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、−Ｆｉ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ− ６）又は−Ｃ［Ｉ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７）を有する２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）〜（ａ＝７）の１つ又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、ｃｌ〜６アルキル、ＣＩ〜、アルキロキシ、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換されていてもよく：ＢはＮＲＩ、ＣＨ２，０，５ＳＳＯ又はＳＯ！を表わし、但しＲ１は水素又は０１〜４アルキルであり：Ｒは式の基であり、但しＤは０１〜４アルカンジイルであり、またＲ２は０１〜６アルキルであり；ｎは０．１又は２であり：Ｌは水素、ＣＩ〜１！アルキル、Ｃｓ〜６シクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ！〜６アルケニル、ＣＩ〜、アルキルカルボニル、０１〜６アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１〜６アルキロキシカルポニル、或いは式％式％）の基を表わし、但しＲ３はシアノ、アリール又はＨｅｔを表わし、Ｒ４は水素、アリール、Ｈａｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ２〜．アルキルを表わし、Ｒｓは水素、アリール、Ｈａｔ或いは随時アリール又はＨａｔで置換されたＣ４〜６アルキルを表わし、Ｒ６はアリール又はナフタレニルを表わし、ＹはＯ，Ｓ、ＮＲ？を表わし、なおＲ７は水素、Ｃ１〜６アルキル又は０１〜６アルキルカルボニルであり、Ｚｌ及びｚ２はそれぞれ独立に０、Ｓ、ＮＲ”又は直接の結合を表わし、なお該Ｒ８は水素又はＣ１〜６アルキルであり、ＸはＯｌＳ又はＮＲ９を表わし、なおＲ＠は水素、ｃｌ〜６アルキル又はシアノであり、各のＡｌｋは独立のＣＩ〜６アルカンジイルであり、各のＨｅｔは、Ｑ）　酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２．３又は４つのへテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫黄が高々２つ存在する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｆ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有し、２つの窒素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのへテロ原子を含有する随時置換された５又は６員複素環族環、を表わし、但し単環式理系のＨｅｔは随時４つまでの置換基で置換されていてもよく、また二環式環系のＨｅｔは随時６つまでの置換基で置換されていてもよく、なお該置換基がハロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、アリール（０１〜６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、０１〜６アルキル、ｃｌ〜。アルコキシ、Ｃ３〜６アルキルチオ、Ｃ８〜、アルコキシカルボニル、ＣＩ〜、アルコキシＣ２〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシカルポニルＣ１〜、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシ０１〜のアルキル、ＣＩ〜６ミル６アルキルカルポニロキシール、アリールＣ１〜６アルキル、カルボキシル、ＣＩ〜６ミル６アルキルアミノカルボニルアミノールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオから選択され；各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、ＣＩ〜６ミル６アルキル〜６アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ（Ｃｉ〜６ミル６アルキルノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシカルポニル及び０１〜６アルキルカルポニルから選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されたフェニルである］新規な置換チアジンル及び置換ピリジニル誘導体並びにその製薬学的に許容しうる付加塩及び立体化学的異性体形に関する。

Ｒ３、Ｒ４又はＲ５がＨｅｔである式（１）の化合物において、該Ｈｅｔは部分的に又は完全に飽和又は不飽和であってよい。Ｈｅｔが部分的に飽和又は不飽和であり且つヒドロキシ、メルカプト又はアミノで置換されている式（Ｉ）の化合物は、その互変異性体形で存在していてもよい。そのような形は上述していないけれども本発明の範囲に含まれるものとする。

上記定義に用いる如きハロとは、フルオル、クロル、ブロム及びヨードに対する一般名である。Ｃ３〜４アルキルは炭素数１〜４を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルである。ＣＩ〜、アルキルは上に定義したＣ１〜４アルキル基並びに炭素数５又は６を有するその高級同族基である。Ｃｌ−１１アルキルは上に定義したＣＩ〜４アルキル基並びに炭素数５〜１２を有するその高級同族基である。Ｃ１〜・シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルに対する一般名である。

Ｃｓ〜６アルケニルは１つの二重結合を含有し且つ炭素数３〜６を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２− ペンチル、３−ペンチル、３−メチル−２−ブテニルなどである。Ｃ８〜、アルケニルがヘテロ原子上に置換されている場合には、該Ｃ８〜６アルケニルの、該へテロ原子に結合する炭素原子は好ましくは飽和である。０１〜４アルカンジイルは炭素数１〜４を有する２価の直鎖及び分岐鎖飽和炭化水素基例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１゜３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイル及びその分岐鎖異性体基である。Ｃ１〜６アルカンジイルは上に定義したＣ３〜４アルカンジイル並びに炭素数５又は６を有するその高級同族体基例えば１．５−ペンタンジイル、１．６−ヘキサンジイル及びその分岐鎖異性体基である。

上述した如き製薬学的に許容しうる付加塩は、式（１）の化合物が生成しつる治療学的に活性な無毒性の酸付加塩である。該塩形は式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸、即ち塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、或いは有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２ −ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などと反応させることによって簡便に得ることができる。逆にこれらの塩形はアルカリでの処理により遊離の塩基形に転化しうる。

酸付加塩とは、式（１）の化合物が生成しつる水和物及び溶媒付加形も包含するものである。そのような形の例は例えば水和物、アルコレートなどである。

本発明の化合物はその構造中にいくつかの不斉炭素原子を含有しつる。

これらの不斉中心の各は立体化学的表示Ｒ及びＳで示すことができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形は、技術的に公知の方法によって得ることができる。ジアステレオマーは物理的な方法例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー技術例えば向流分配法、液体クロマトグラフィーにより分離でき、また対車体は技術的に公知の分割法に従い、例えばそのキラルな酸とのジアステレオマーの塩を選択的に結晶化させることによって互いに分離することができる。純粋な立体化学的異性体形は、反応が立体特異的に進むならば適当の出発装置の対応する純粋な立体化学的異性体形に由来するものであってもよい。好ましくは特別な立体異性体を望む場合、該化合物は立体選択的製造方法によって製造されよう。この方法は有利には対車体的に純粋な物質を使用する。

式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の範囲に包含されるものである。

特に上に定義した如き基Ｈｅｔは、随時それぞれ独立にハロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜６アルキル）アミノ、アリールＣ１〜６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、ｃｌ〜６アルキロキシ、ｃｌ〜６アルキルチオ、ＣＩ〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、０１〜６アルキルカルポニロキシ、アリールＣ１〜６アルキル及びカルボキシルから選択される１または２つの置換基で置換されたピリジニル：随時ニトロで置換されたピリジニロキシド；随時ハロ、アミノ、Ｃ１〜＠アルキルアミノ、アリール０１〜＃アルキルアミノ、ヒドロキシ、ＣＩ””＠アルキル、ｃＩ〜６アルキロキシ、ＣＩ〜６ミル６アルキルチアリールＣミル６アルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で置換されたピリミジニル；随時Ｃ１〜、アルキル又はハロで置換されたピリダジニル：随時ハロ、アミノ又はＣ３〜６で置換されたピラジニル：随時ＣＩ〜６ミル６アルキル〜εアルコキシカルボニル、アリール又はアリールＣ１〜６アルキルで置換されたチアゾリル：随時Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル及びニトロからそれぞれ独立に選択される１又は２つの置換基で置換されたイミダゾリル：随時Ｃ１〜Ｇアルキルで置換されたテトラゾリル：随時Ｃ＋−ｓアルキル又はアミノで置換された１、３．　４−チアジアゾリル：随時Ｃ１〜６アルキルで置換された５、６−シヒドロー４８−１．３−チアジン−２−イル：随時Ｃ１〜６アルキルで置換された４゜５−ジヒドロチアゾリル：随時０１〜暮で置換されたオキサシリル；随時Ｃ４〜６アルキルで置換された４、５−ジヒドロ−５−オキソ−ＩＨ−テトラゾリル；Ｆａ１時Ｃ１〜６アルキルで置換された１、４−ジヒドロ−２゜４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリミジニル；両方の基が随時Ｃ２〜６アルキル、アミノ、ＣＩ〜、アルキルアミノカルボニルアミ人アリールアミノカルボニルアミノ、了り−ル０１〜ａアルキルアミノ及びｃｌ〜６アルキルアミノから選択される３つまでの置換基で置換された３、４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、又は４．５−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル：随時Ｃ８〜６アルキルで置換された２、３−ジヒドロ−３−オキシピリダジニル＝２−オキソ−３−オキサゾリジニル：ビリミジニル：ビベリジニル：モルフォリニル；チオモルフオリニル：随時ヒドロキシ又は０１〜６アルキルで置換されたインドリル；随時ヒドロキシル又はＣＩ〜、アルキルで置換されたキノリニル：随時ヒドロキシ又はＣ２〜６アルキルで置換されたキナゾリニル：随時０１〜６アルキルで置換されたキノキサリニル：随時ハロで置換されたフタラジニル：１，３−ジヒドロ−ＬＨ−イソインドルー２　（３Ｈ）−イル；随時ｃＩ〜、アルキル又はハロで置換された２、３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ −ペンゾキサジニル及び２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル；随時Ｃ３〜、アルキルで置換された２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル及び４− オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラニル：随時ＣＩ〜６アルキルで置換された３゜７ −シヒドロー１．　３−ジメチル−２，６−シオキソーＩＨ−プリン−７−イルニ６−ブリニル、及び式［式中、ＸＩ及びｘ２はそれぞれ独立に０又はＳであり：各Ｒ”は独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシＣＬ〜６アルキル、ヒドロキシ０１〜．アルキル又はＣ７〜６アルキロキシカルポニルであり：各Ｒ’ｌは独立に水素、０１〜６アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、ＣＩ〜６アルキロキシ、Ｃ１〜・アルキルチオ、ハロ又は０１〜＠アルキロキシカルボニルＣ１〜６アルキルであり：ＧＩはイトＣｌ１−ＣＨ＝（Ｈ−、−５− ＣＨ＝ＣＨ−又はＮ＝ＣＨ−Ｎｌｌ−であり、Ｇ　”バーＣｌ−Ｃ１１−Ｃ１１＝ＣＩ（−１−（Ｃｌｈ）ａ−１−３−（Ｃｔｈ）　ｔ−ｌ−３−（ＣＬ）　３ −ｌ−３−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＢ−ＣＨ−０−１−ＮＨ（Ｃｕｔ）　！−１−ＮＦｉ−（ＣＨ２）ｓ−１−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−１１［！−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ島− １−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎｌｌ−Ｎ−ＣＢ−であり、Ｇ３は−Ｃ１１＝ＣＩｌ−ＣＢ＝Ｃ１１−１−ＣＨ２−Ｎｌｌ−（ＣＢｚ）　！ −１−３−ＣＨ＝Ｃｌｌ［−１−３−（ＣＢ２）３−、−トＣ１１−ＣＨ−ＣＨ −１−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ＝Ｃ１ｌ−１−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−１−ＣＵ＝Ｃ■− ＣＩｌ＝Ｎ−１−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＩｆ＝Ｎ−Ｃｆｌ＝Ｎ−であり、Ｇ（は−ＣＦｉ＝ＣＦ１−Ｃ１１＝ＣＩ−１−ＣＨｒｌＬＨ−（Ｃ１ｂ）ｔ− １−Ｎ＝ＣＨ−Ｃｌ１＝Ｃ１ｌ−１−ＣＢ＝Ｎ−ＣＩＴ−ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ −Ｎ＝ＣＨ〜、−ＣＨＨＣＣｌ３ＣＨ＝Ｎ−１−Ｎ＝Ｃ１ｌ−Ｎ＝ＣＩｌ−又は −ＣＨ−Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−であり、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ−Ｎ−であり、 −Ｃ［Ｉ＝Ｎ−ＣＢ＝Ｎ−であり、但し式（ｄ−２）又は（ｄ−３）の基のベンゼン部分における１又は２つ０）水素Ｒ予成いＩｉＭＩｋＧ’、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ’又はＧ’における１又は２つの水素原子は、炭素原子に結合している場合Ｃ１〜。

アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキロキシ又はハロで或いは窒素原子に結合している場合Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシカルボニル又はアリールＣ１〜６アルキルで置換されていてもよく：そしてアリールは上述した通りである］の二環式複素環族基から選択することができる。

Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義に用いた如きアリールは、特に随時ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ又は０１〜．アルキロキシである。またＲ６の定義で用いた如きアリールは特に随時ハロで置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の中の特に準群（ｓｕｂ−ｇｒｏｕｐ）は、　ＡＩ＝Ａ１　ＡＩ１＝Ａ４が式（ａ−１）又は（ｂ−２）の２価の基である式（１）の化合物を含んでなる。式（１）の化合物の中で他の特別な群は、＋　Ａ　Ｉ　＝　Ａ　！ −Ａ１　＝　Ａ　４が式（ａ−３）　〜（ａ−５）の２価の基である式（Ｉ）の化合物を含んでなる。但し該（ａ−１）〜（ａ−５）における１又は２つの水素原子はそれぞれ独立にＣ１〜６アルキロキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい。

特に興味ある化合物は、ＢがＮＲ”、０又はＣＨ，であり、及び／又はＬが水素、Ｃ２〜８アルキル、ＣＩ〜、アルキルカルボニル、ｃｌ〜。アルキロキシカルボニル、或いは式（ｃ−１）、（ｃ−２）、（Ｃ−３）又は（ｃ−４）の基である前述の群又はその準群のいずれかの化合物である。

更に特に興味ある化合物は、ＢがＮＨ又はＣＨ，であり、及び／又はｎが１又は２であり、及び／又はＲが式の基である式（Ｉ）の上述した特に興味ある化合物である。

好適な化合物は、−ＡＩ　＝　Ａ　！　＋　Ａ　！　＝　Ａ　４が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）の２４ｉｉの基であり、該基（ａ−１）又は（ａ−２）における１又は２つの水素原子はそれぞれ独立に０１〜ｍアルキロキシ又はヒドロキシで置換されてぃてもよく、ＤがＣＨ，であり、及び／又はＬが水素、ｃｌ〜６アルキル、式（ｃ−１）の基（但しＲ３はアリール又はＨｅｔ）、式（Ｃ−２）の基（但しＹはＮＨ又はＯ及びＲ４はアリール又はＨｅｔ）　、又は式−Ａｌｋ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｈｅ　ｔ　（ｃ−３−ａ）であり、なお各Ｈｅｔは随時アミノ又はＣＩ〜６アルキルで置換されたピリジニル、随時アミノ又はＣ１〜、アルキルで置換されたピリミジニル、随時アミノで置換されたピラジニル、チェニル、フラニル、随時０１〜．アルキルで置換されたチアゾリル、随時Ｃ１〜６アルキルで置換されたイミダゾリル、随時Ｃ０〜６アルキルで置換されたテトラゾリル、随時Ｃ１〜Ｃアルキル又はアミノで置換された１、３．　４−チアジアゾリル、随時０１〜６アルキルで置換されたオキサシリル、随時０１〜．で置換された４、５−ジヒドロ−５−オキソ −ＩＨ−テトラゾリル、１．　４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）− ピリミジニル、随時Ｃ１〜、アルキル、アミノ及びＣ３〜６アルキルアミノから選択される３つまでの置換基で置換された３、４−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル、随時０１〜６アルキルで置換されたインドリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、フタラジニル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、随時Ｃ１〜６アルキルで置換された３、７−シヒドロー１．３−ジメチル−２，６−シオキシーＩＨ−プリン−７−イル、６−プリニル、或いは上に定義した如き式（ｃ−１）〜（ｃ−８）の基（但しＲｌ　６及びＲ”はそれぞれ独立に水素又はＣ１〜６アルキル、及び基（ｃ−２）及び（ｃ−３）におけるｘｌはＯ）であり、そして各アリールが未置換フェニル、それぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６アルキル及び０１〜６アルキロキシから選択される１又は２つの置換基で、更に随時ハロ、０１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキロキシから選択される第３の置換基で置換されたフェニルである上述した群のいずれかの化合物である。

より好適な化合物はＬが水素又はＣ１〜３アルキルの化合物である。

更に好適な化合物はＬが式−Ａ　ｌ　ｋ−Ｒ”　（ｂ−１）の基であり、但しＲ３は４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、チェニル、随時Ｃ１〜、アルキルで置換されたチアゾリル、オキサシリル、随時０１〜６アルキルで置換された４、５−ジヒドロ−ＩＨ−テトラゾリル、２゜３−ジヒドロ−２−オキソベンズイミダゾルー１−イル、１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−ピリミジニル、チェニル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、又は式％式％）の基であり、なおＱｌ、　Ｇｔ及びＧ１１が上述の通りである上述の好適な化合物である。

他のより好適な化合物は、Ｌが式−Ａ　ｌ　ｋ−Ｙ−Ｒ’　（ｃ−２）の基であり、但しＹはＮＨ又はＯであり及びＲ４はチアゾリル、ピリジニル、随時Ｃ１〜６アルキル又はアミノで置換された１、　３．　４−チアジアゾリル、随時アミノで置換されたピリミジニル、６−プリニル、３．４−ジヒドロ−４−オキソ− ピリミジニル、フタラジニル又は３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃｌピリジン−２− イルである上述の好適な化合物である。

本発明の範囲内の興味ある化合物は、−Ａ　Ｉ　＝　Ａ　Ｉ　Ａ　３　＝＝　Ａ　４−が式％式％（ａ−２）の２価の基を表わし：ＢがＮＨＳＣＨ２又はＯを表わし；Ｒが式の基を表わし；Ｒ１がＣ１〜４アルキルを表わし：ｎが１を表わし；Ｌが水素、ＣＩ〜４アルキル、ＣＩ〜４アルキロキシカルボニル或いは式−Ａｌｋ−Ｒ’　（ｃ−１）　、−Ａ１に−Ｙ−Ｒ’　（ｃ−２）又は−Ａｌｋ−Ｚｌ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ”−Ｒ’　（ｃ−３）の基を表わし、Ｒｓがフェニル、Ｃ１〜４アルコキシフエニル又は式の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｓ　（ＣＨｚ）ｓ−１Ｓ−（ＣＨ２）２−又は−５−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし：ＹがＯ又はＮＨを表わし、Ｒ４が水素、ｃｌ〜４アルキル又はピリミジニルを表わし、Ｒ５が０１〜４アルキルを表わし、ＺｌがＮＨを表わし；Ｚ２が０を表わし、モしてＸが０を表わす、式（Ｉ）の化合物である。

特に興味ある化合物は、ＢがＮＨ又はＣＨ，を表わし；Ｒ２がメチルを表わし：Ｌが０１〜．アルキル或いは式−Ａ　ｌ　ｋ−Ｒ”　（ｃ−１）　、−Ａｌｋ− Ｙ−Ｒ’　（ｃ−２）　又１ｔ−Ａ１に−Ｚ”−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ”−Ｒ’　（ｃ −３）の基を表わし：Ａｌｋが０２〜．アルカンジイルを表わし、Ｒ１が４−メトキシフェニル又は式の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−３−（ＣＨｚ）ｓ− １−８−（ＣＨり、−又は−５−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし：ＹがＯ又はＮＨを表わし；そしてＲ４がＣＩ〜４アルキル又は２−ピリミジニルを表わす、上述の興味ある化合物である。

他の特に興味ある化合物はＢがＮＨ又はＣＨ８を表わし、Ｒｚがメチルを表わし；Ｌが水素、Ｃ１〜４アルキロキシカルボニル、フェニルメチル、ヒドロキシエチル又はアミノエチルを表わす上述の興味ある化合物である。

特に興味ある化合物は、Ｌがメチル又は式−Ａｌｋ−Ｒ”　（ｃ−１）の基を表わし、Ａｌｋが１．２−エタンジイルを表わし、そしてＲ８が式の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−８（ＣＨｚ）ｓ−１ −３−（ＣＨｚ）ｚ−又は−５−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす、上述の特に興味ある化合物である。

次の製造法の説明において本化合物及び中間体のいくつかの構造的表示を簡略化するために、ベンゼン、ピリジン又はピリミジン環に融合したイミダゾール基を含む残基を以下Ｑで表示しよう：式（１）の化合物は式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の適当に置換されたジアミンと反応させることによって一般に製造することができる二この及び以下の反応式において、Ｗは適当な反応性の脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロム又はヨード、ｃＩ〜。アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリーロキシ又はアリールチオを表わし、そしてＸＩはＯｌＳ又はＮＨを示す。

ＢがＣＨ，であり、またＷがハロである式（ＩＩ）の誘導体は、例えば対応するカルボン酸を塩化チオニル、三塩化燐、ホスホリルクロライド、ポリ燐酸などの試剤でハロゲン化することによってその場で生成せしめうる。（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は適当な反応に不活性な溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、ヘキサンなど、エーテル例えば１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、ケトン例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど、アルコール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツール、１−ブタノールなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタン、ジクロルメタンなど、有機酸例えば酢酸、プロピオン酸など、極性中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ− ジメチルアセトアミドなど、又はこれらの溶媒の混合物中で行うことができる。

溶媒及びＷの性質に依存して、反応混合物に、Ｎ−アルキル化反応を行う技術で通常使用される如き塩基及び／又はヨウ化物塩例えばアルカリ金属ヨウ化物を添加することは適当である。昇温度及び撹拌は反応速度を高めつる。

いくつかの場合、（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は最初に式（ＩＩ−ａ）の中間体を生成しつる。続いてこれをその場で又は所望により単離及び精製後に式（Ｉ）の所望の化合物に環化する。

（ＩＩ−ａ）式（１）の化合物は、技術的に公知の置換反応法に従い、式（ＩＴ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることによっても製造しつる。

（ＩＶ）及び以下において、ＭはＢがＣＨ，以外のとき水素であり、或いはＭはＢがＣＨ２のときアルカリ又はアルカリ土類金属例えばリチウム又はマグネシウムを表わす。

同様に式（Ｉ）の化合物は式（ＶＩ）の中間体を、Ｍが上述の意味を有する式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることによっても製造しつる。式（ＶＩ）及び以下においても、Ｗｌは適当な脱離基、例えばハロ例えばクロル、ブロムなど、又はスルホニロキシ基例えばメタンスルホニロキシ、４−メチルベンゼンスルホニロキシなどを表わす。

ＢがＣＨ，の、式（Ｉ−ａ）で表わされる式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させる、或いは他に式（ＩＸ）の中間体を式（ＸＩ）の中間体と反応させることによっても製造しつる。

（Ｘ）（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）の、ソレソれ（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩ）及び（ＸＩ）との反応は、適当な反応に不活性な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼンなど、エーテル例えば１．４−ジオキサン、１．　１’　−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ −ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、１−メチル −２−ピロリジノンなど中で簡便に行うことができる。Ｍが水素のとき、該溶媒はＣＩ〜、アルカノール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなどであってもよい。い（つかの場合、特にＢがへテロ原子であるとき、適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど、水素化ナトリウム、或いは有機塩基例えばＮ、　Ｎ−ジメチルエタナミン又はＮ− （１−メチルエチル）−２−プロバナミンの添加及び／又はヨウ化物塩好ましくはアルカリ金属ヨーダイトの添加は適当である。いくらかの昇温度及び撹拌は反応速度を高めつる。−Ｂ−Ｍが−ＮＨ，を表わす式（ｍの中間体を式（Ｖ）の試剤と反応させる簡便な別法は、反応に不活性な溶媒例えば上述したもの、特に極性の中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中鍋金属の存在下に反応物を撹拌し且つ加熱することを含んでなる。

Ｂが−ＮＲＩ−の式（Ｉ−ｂ）で表わされる式（Ｉ）の化合物は、公知の還元Ｎ −アルキル化法に従い、式（ＸＩＩ）の中間体をＢ−Ｍが基−ＮＲ’−Ｈを表わす式（ＶＩＩ）　ノ、式（ＶＩＩ−ａ）　テ表わされる中間と反応させることによっても製造できる。

Ｒ１（ＸＩＩ）　（Ｉ−ｂ）（ＸＩＩ）の（ＶＩＩ−ａ）との反応は、反応物を適当な反応に不活性な溶媒中において適当な反応物と混合することによって簡便に行うことができる。好ましくは最初に式（ＸＩＩ）のケトンを式（ｖｒｒ−ａ　）の中間体と反応させてエナミンを生成させ、これを随時単離且つ更に精製し、続いて該エナミンを還元する。適当な溶媒は例えば水、０１〜６アルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど、エーテル例えば１．４−ジオキサンなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど、極性の中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、又はこれらの溶媒の混合物である。適当な還元剤は例えば金属又は鎖体金属水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムである。他に適当な触媒例えばパラジウム担持炭、白金担持炭などの存在下における水素を反応物として使用しつる。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の望ましくない更なる水素化を防止するために、適当な触媒毒例えばチオフェンなどを反応混合物に添加することが有利である。

Ｒ１がＨの、式（Ｉ−ｂ−１）で表わされる式（Ｉ−ｂ）の化合物は、ＸｌがＳである式（ＩＩ−ａ−１）で表示される且つ式（ＸＩＩＩ）のイソチオシアネートの、式（ＩＩＩ）のジアミンとの縮合によりその場で生成せしめうる式（ＩＩ −ａ）の適当なチオ尿素の脱硫環化反応によっても製造しうる。

該脱硫環化反応は、適当な反応に不活性な有機溶媒例えばＣ０〜６アルカノール例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど中において（ＩＩ−ａ− １）を適当なアルキルハライド好ましくはヨウ化メタンと反応させることによって行える。他に該脱硫環化反応は、技術的に公知の方法に従い、適当な溶媒中において（ＩＩ−ａ−１）を適当な金属酸化物又は塩例えばＨｇ　（ＩＩ）又はＰｂ（ＩＩ）の酸化物又は塩例えばＨｇＯ，ＨｇＣ１，、Ｈｇ（ＯＡｃ：ｈ、ｐｂｏ又はＰｂ（ＯＡｃ）ｔと反応させることによっても行いつる。いくつかの場合には反応混合物に少量の硫黄を補充することが適当である。またメタンジイミド、特にジシクロへキシルカルボジイミドも脱硫環化剤として使用できる：（ＸＩＩＩ）　（ＩＩＩ）式（１）の化合物は、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）の適当なアルキル化剤でＮ−アルキル化することによっても製造しつる。

ＨＲ該Ｎ−アルキル化反応は、反応に不活性な溶媒、例えば水、芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、アルカノール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど、ケトン例えば２−プロパノン、４− メチル−２−ペンタノンなど、エーテル例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１．　１’　−オキシビスエタンなど、極性の中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど、又はこれらの溶媒の混合物中で簡便に行いうる。適当な塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、アミド、水酸化物又は酸化物例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど、或いは有機アミン例えばアミン例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）− ２−プロパツール、４−エチルモルフォリン、ピリジンなどの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用しつる。いくつかの場合、ヨウ化物塩好ましくはアルカリ金属ヨウ化物の添加は適当である。更に該Ｎ−アルキル化を不活性な雰囲気例えば無酸素のアルゴン又は窒素下に行うことが有利である。

他に該Ｎ−アルキル化は相間移動触媒反応の公知の条件を適用することによって行いつる。該条件は反応物を適当な塩基と共に且つ随時上述した如き不活性な雰囲気下に、更に適当な相間移動触媒例えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハライド、水酸化物、ハイドロサルフェートなどの触媒の存在下に撹拌することを含んでなる。

Ｌが水素以外で且つＬｌで表わされる式（１−ｄ）で示される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが水素の、（Ｉ−ｅ）で表わされる式（Ｉ）の化合物を、式（ＸＶＩ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化することによっても製造しつる。

（１−ｅ）　（Ｉ−ｄ）該Ｎ−アルキル化は、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）からの（Ｉ）の製造に対して上述した如き公知のＮ−アルキル化法に従って簡便に行われる。

ＬがＣ３〜ｍシクロアルキル、Ｃｌ−１１アルキル、式（ｃ−１）、（Ｃ−２）又は（ｃ−３）の基、即ち基Ｌ！Ｈ−である、式（１−ｄ−１）で表わされる式（Ｉ−ｄ）の化合物は、（１−ｅ）の、式Ｌ２＝０（ＸＶＩＩ）の適当なケトン又はアルデヒドでの還元的Ｎ−アルキル化によっても製造できる。ここに該Ｌ２；０は、２つのジェム位の水素原子が；０で置換され、またＬ２が０３〜６シクロアルキリデン、Ｃ１〜１．アルキリデン、Ｒ３−Ｃ，〜６アルキリデン、Ｒ４ −Ｙ−Ｃ，〜６アルキリデン及びＲ’−Ｚ”−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚｌ−Ｃ１〜、アルキリデンを含むジェムの２価の基である式Ｌ”Ｈ，の中間体である。

該還元的Ｎ−アルキル化は、（ｖＩＩ−ａ）及び（ＸＩＩ）からの式（１−ｂ）の化合物の製造に対して上述した方法に従って、更に特に接触還元法に従って簡便に行える。

Ｌが式（ｃ−２）の基であり且つＲ４がＲ４−１で表わされるアリール又はＨｅｔであり、また式（Ｉ−ｄ−２）で表示される式（Ｉ）の化合物は、Ｌが式（ｃ −２）の基であり且つＲ４が水素である式（Ｉ−ｄ−３）で表示される式（Ｉ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の試剤でアルキル化することによっても製造しつる。

同様に式（１−ｄ−２）の化合物は式（１−ｄ−４）の化合物を式（ＸＩＸ）の試剤で処理することによっても製造しつる。

（Ｉ−ｄ−４）　（Ｉ−ｄ−２）（Ｉ　−ｄ−３）　ノ（ＸＶＩＩＩ）　Ｔノ及び（Ｉ　−ｄ−４）　（７）　（ＸＩＸ）　テ（７）フルキル化反応は、不活性な有機溶媒、例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、ケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン、エーテル例えば１，４−ジオキサン、１．１′　−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、及び極性の中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノンなど中において簡便に行いつる。適当な塩基例えばアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、水素化ナトリウム或いは有機塩基例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）−２−プロバナミンの添加は反応中に遊離する酸を捕捉するために利用しつる。い（らかの昇温度は反応速度を高める。

Ｌが式（ｃ−３）の基であり、ＺｌがＮＨであり、Ｚ！が直接の結合以外であり、またＺがＮＲ”以外であり、但し該２１及びＸがＺｔ−ａ及びＸｚで表わされ且つ（Ｉ−ｄ−５）で表示される式（１）の化合物は、式（ＸＸＩ）のイソシアネート（Ｘ！＝Ｏ）又はイソチオシアネート（Ｘ！＝Ｓ）を式（ＸＸ）の試剤と反応させることによって製造することができる。

（ＸＸＩ）　（Ｉ−ｄ−５）Ｌが式（ｂ−３）の基であり、Ｚ２がＮＨであり、Ｚｌが直接の結合以外であり、モしてＸがＮＲ’以外であり、但し該Ｚｌ及びＸがｚ　１−　ａ及びＸｚで表わされ且つ（Ｉ−ｄ−６）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＨＩ）のインシアネート（Ｘ”＝Ｏ）又はイソチオシアネート（Ｘ”＝Ｓ）を式（Ｉ−ｄ− ７）の化合物と反応させることによって製造することができる。

（Ｉ−ｄ−７）　（Ｉ−ｄ−６）ＣＸＸ）ノ（ＸＸＩ）との、又は（ＸＸＩＩ）　（７）　（Ｉ−ｄ−７）との反応は一般に適当な反応に不活性な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフランなど、ハロゲン化炭化水素例えばトリクロルメタンなど中で行うことができる。昇温度は反応速度を高めるのに適当である。

Ｌが式（ｃ−３）の基であり、Ｚ２が直接の結合であり、Ｚｌが直接の結合以外であり、またＸがＮＲ’以外であり、但しＺｌ及びＸがＺ　ｌ　−＠及びＸｚで表わされ且つ（Ｉ−ｄ−８）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の試剤又はその反応官能性誘導体を式（Ｉ−ｄ−７）の化合物と反応させることによって製造することができる。

（ＸＸＩＩＩ）の（Ｉ−ｄ−７）との反応は技術的に公知のエステル化又はアミド化反応法に従って一般に行いつる。例えばカルボン酸をその反応性誘導体例えば無水物又はカルボン酸ハライドに転化し、続いてこれを（Ｉ−ｄ−７）と反応させてもよく、或いは（ＸＸＩＩＩ）及び（Ｉ−ｄ−７）を、アミド又はエステルを生成しつる適当な試剤例えばＮ、　Ｎ−メタンテトライルビス［シクロヘキサミン］、２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーダイトなどと反応させてもよい。該反応は最も簡便には適当な溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロルメタン、トリクロルメタン、極性の中性溶媒など中で行われる。塩基例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミンなどの添加も適当である。

Ｌが式Ｌ’　Ｃ２〜６アルカンジイルの基であり、但しＬ３がアリール、Ｈｅｔ又は式Ｒ５−Ｚ”−ＣＣ＝Ｘ＞の基であり且つ式（１−ｄ−９）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物の、式（ＸＸＩＶ）の適当なアルケンへの付加反応によっても製造しうる。

Ｌが２−ヒドロキシ０２〜６アルキル又は式（ｂ−４）の基であり且つ式（Ｉ− ｄ−１０）で表示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、ＲＩ　２が水素、Ｃ１〜、アルキル又は基Ｒ・−０−ＣＨ！−であるエポキシド（ＸＸＶ）と反応させることによって製造できる。

（Ｉ−ｅ）のそれぞれ（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）との反応は、反応に不活性な溶媒、例えばケトン例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン、４− メチル−２−ペンタノン、エーテル例えばテトラヒドロフラン、１．　１’　− オキシビスエタン、アルコール例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール、極性の中性溶媒例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなど中において反応物を撹拌し且つ所望により加熱することによって行うことができる。

Ｒ３、Ｒ４又はＲｓがＨｅｔである式（Ｉ）の化合物は、複素環族系の公知の製造法又は同様の方法に従って製造できる。多くのそのような環化法は例えば米国特許第４．６９５．５７５号及びこれに引用されている参考文献、特に米国特許第４．３３５．１２７号、第４．　４３２．　８７０号及び第４．４４３．４５１号に記述されている。

式（１）の化合物は、公知の官能基転化法に従って互いに転化させることもできる。いくつかのそのような方法の例は後述される。シアノ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、出発シアノ化合物を含水素媒体中適当な触媒例えば白金担持炭、ラネーニッケルなどの存在下に撹拌し且つ所望により加熱することによって対応するアミンに転化できる。適当な溶媒は例えばメタノール、エタノールなどである。アミノ基は技術的に公知の方法例えばＮ−アルキル化、Ｎ−アシル化、還元的Ｎ−アルキル化などの方法に従ってアルキル化又はアシル化することができる、基アリールメチルで置換されたアミノ基を含む式（Ｉ）の化合物は、この出発化合物を、好ましくはアルコール性媒体中、適当な触媒例えばパラジウム担持炭、白金担持炭の存在下に水素で処理することにより水素化分解できる。Ｌがメチル又はフェニルメチルの式（Ｉ）の化合物は、このメチル又はフェニルメチル誘導体を、適当な反応に不活性な溶媒中、Ｎ。

Ｎ−ジエチルエタナミンの存在下に、ＣＩ〜−アルコキシカルボニルハライドと反応させることによってＬが０１〜．アルコキシカルボニル基の式（１）の化合物に転化しつる。Ｌが水素の式（Ｉ）の化合物は、技術的に公知の、Ｌの性質に依存した酸性又はアルカリ性媒体中における接触水素化又は加水分解により、Ｌがフェニルメチル又は０１〜．アルコキシカルボニルの式（Ｉ）の化合物から得ることができる。

上述の及び後述の製造法において、反応生成物は反応混合物から単離することができ、必要ならば一般的に公知の方法に従って更に精製してもよい。

上記製造法におけるいくつかの中間体及び出発物質は公知の化合物であり、該化合物又は同様の化合物の公知の製造法に従って製造することができ、−万能は新規化合物である。多（のそのような製造法は以下に更に詳細に記述されよう。

式（ＩＩ）、（ＩＴ）、（’Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）及び（ｘｙ）の中間体のような出発物質は例えば米国特許第４．　２１９゜５５９号、第４．５５６．６６０号、第４．６３４．７０４号、第４゜６９５．５６９号、第４．６９５，５７５号、第４．５８８．７２２号、第４．８３５．１６１号及び第４．８９７，４０１号並びにヨーロッパ特許願第０．２０６，４１５号、第０．２８２．１３３号、第０，２９７．６６１号及び第０．３０７．０１４号に記述されているものと同様の方法に従って簡便に製造できる。

式（ＩＩＩ）の中間体は、隣接するハロ及びニトロ置換基を有する芳香族出発物質（ＸＸＶＩＩ）から、適当な式（ＸＸＶＩ）のアミンとの反応、続く技術的に公知のニトロからアミンへの還元によって製造しつる。

（ＸＸＶＩＩ）次いで式（ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩ）　ノ中間体は、隣接するアミノ基を有する芳香族生成物をベンズイミダゾール、イミダゾピリジン及び／又はプリンへ転化する公知の方法に従って式（ＩＩＩ）の中間体から製造することができる。

式（１）の化合物、その製薬学的に許容しつる酸付加塩及びその立体化学的異性体形は有用な薬理活性を有する。更に特にそれらは活性な抗アレルギー及び抗ヒスタミン性化合物であり、その活性は試験「化合物４８／８０に誘発された致命からのラットの保護」、ドラッグ・デブ・レス（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、）５．１３７〜１４５　（１９８５）に記述されている「ラットにおけるＰＣＡ　（受動的治療回復）−試験」、「モルモットにおけるヒスタミンで誘発された致死」、及び「犬におけるアスカリス（ａｓｃａｒｉｓ）アレルギー試験」で得られる結果から例えば明白に示すことができる。後者の２つの試験はアーク・インド・ファーマコダイン・セル（Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

Ｔｈｅｒ、）２５１．３９〜５１　（１９８１）に記述されている。

本化合物の興味ある特徴は、作用の迅速な開始と作用の好ましい持続性とにある。

式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は、その抗アレルギー活性が故に広範なアレルギー病例えばアレルギー性鼻カタル、アレルギー性度縮、慢性じんま疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。

本化合物はその有用な抗アレルギー性が故に投与の目的で種々の製薬学的形態に処方することができる。本発明の抗アレルギー性組成物を製造するためには、有効量の本化合物を塩基又は酸付加塩形で活性成分として製薬学的に許容しうる担体と組合せて良く混合することができる。

この時担体は投与に所望の製造形態に依存して種々の形を取ることができる。こられの製薬学的組成物は望ましくは経口、直腸、経皮的投与に又は非経口的注射に適当な単位投薬量の形態で存在しつる。例えば経口投薬形の薬剤を製造する場合、有用な製薬学的媒体例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキサ−剤及び溶液剤の場合水、グリコール、油、アルコールなど、或いは粉剤、火剤、カプセル剤及び錠剤の場合固体担体例えば殿粉、砂糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれかが使用できる。錠剤及びカプセル剤は投与が容易なために最も有利な経口投与単位形態であり、この場合には明らかに固体の製薬学的担体が使用される。

非経口組成物に対しては、担体は例えば溶解性を助けるために他の成分も混在させつるが、普通無菌水を多量に含んでなろう。例えば注射用の溶液剤は、担体が食塩水溶液、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含有して製造しつる。注射しつる懸濁液剤も、適当な液体担体、懸濁剤などを用いて製造しうる。経皮投与に適当な組成物の場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤剤を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさないいずれかの性質の適当な添加剤少量と組合せて含んでなる。該添加剤は皮膚への投与を容易にし及び／又は所望の組成物を製造するための助けとなる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮粘り薬として、点滴薬として、又は軟こうとして投与しつる。（Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基形に優る増大した水溶性のために明らかに水性組成物の製造により適当である。

上述した製薬学的組成物を投薬単位形で処方することは、投与の容易さ及び投与の均一性のために特に有利である。本明細書及び請求の範囲に用いる如き投薬単位形とは、必要な製薬学的担体と組合さって所望の治療効果をもたらすと計算された量の活性成分を含有する単位投薬として適当な物理的に分離された単位を意味する。そのような投薬単位形の例は錠剤（切り込み入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル剤、丸薬、分包、ウニハス、注射用溶液剤又は懸濁液剤、茶さじ剤、大さじ剤など、及びこれらの分離しやすい集合物である。

本発明は式（１）の化合物又はその製薬学的に許容しつる酸付加塩形の抗アレルギー有効量を温血動物に投与することによるアレルギー病に悩む温血動物の処置法に関する。

温血動物におけるアレルギー病の処置に関して熟練する者は以降に呈示する試験結果から容易に本化合物の有効量を決定しよう。一般に効果的な抗アレルギー量は約０．００１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは約０．０１〜約５ｍｇ／体重ｋｇであると思われる。

次の実施例はすべての点において本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものではない。断らない限り、以下のすべての部は重量部である。

実験の部２−クロル−ＩＨ−ベンズイミダゾール１５．５部及びＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド２３５部の混合物に、４−（クロルメチル）−２−メチルチアゾール１塩酸塩２２部及び炭酸ナトリウム２５．４部を添加した。全体を７５℃で１８時間撹拌し、次いで水中に注いだ。生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、濾過し、抽出した。この残渣を２，２′　−オキシビスプロパンから結晶化して、２−クロル−１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体１）１１．３ｇを得た。同様の方法で２−クロル−１［（６−メチル−２−ピリジニル）−メチル］−ＩＨ− ベンズイミダゾール（中間体２）も製造した。

実施例２ａ）　４−フルオルベンゼンチオール６０部、１−ブロム−３−クロルプロパン９３部、エタノール１００部及び水４５部の撹拌及び還流混合物に、水８０部中水酸化ナトリウム１９部の溶液を滴下した。還流温度での撹拌を８時間続けた。

冷却後、有機層を分離し、減圧（１，７Ｘ１０’　Ｐａ）下に蒸留して、それぞれ生成物５３部（沸点１３６〜１４０℃）及び３２部（沸点１４０〜１５２℃）の２つの画分を得た。

全収量：１−［（３−クロルプロピル）チオ］−４−フルオルベンゼン（中間体３）８５部。

ｂ）　中間体３の６７．５部、１．４−ジオキサ−８−アザスピロ［４゜５］デカン４２．９部、炭酸ナトリウム４７．７部、ヨウ化カリウムの結晶数個、及び４−メチル−２−ペンタノン２４００部の混合物を還流温度で７０時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を１．　１’　−オキシビスエタンで洗浄し、蒸発させた。次いで残渣を一２０℃で冷却しながら２．２′　−オキシビスプロパン中でそしゃくした。生成物４゜４部の最初の画分を濾過によって得た。母液を蒸発させることにより、生成物９７部の第２の両分を得た。全収量＝１．４− ジオキサ−８−［３−［（４−フルオルフェニル）チオ］プロピル〕−８−アザスピロ［４，５］デカン、融点１３５．５〜１４０℃（中間体４）を得た。

実施例３ａ）　６−メチル−２−ビリジンメタチミン２．４４部、２−クロル−３−二トロビリジン３．２部、炭酸水素ナトリウム１．７部及びメタノール１２０部を還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通して熱時濾過した。冷却後に濾液中に生成した沈殿を濾別し、乾燥して、６−メチル−Ｎ−（３−ニトロ−２ −ピリジニル）−２−ビリジンメタナミン、融点１３１．７℃（中間体５）２．５部（５１％）を得た。

ｂ）　中間体５の５５部、チオフェンの４％メタノール溶液５．２部及びメタノール４８０部を、５％白金担持触媒３部を用いて常圧及び５０℃で水素化した。

計算量の水素が吸収された時、触媒を珪藻土を通して濾過し、モして濾液を蒸発させた後、Ｎ”−［（６−メチル−２−ピリジニル）−メチル］−２，３−ピリジンジアミン（中間体６）４７部を得た。

ｃ）　４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチル４７部、中間体６の４７部及びテトラヒドロフラン９００部の混合物を室温で終夜撹拌した。２．２′−オキシビスプロパンを添加して環化を速めた。

生成物を濾別し、乾燥して、４−［［［［２−［［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−３−ピリジニル］アミノ］チオノメチル］アミノ］−１−ピペリジン−カルボン酸エチル、融点１７６℃（中間体７）７８．５部（８３，５％）を得た。

２−　［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール４５部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド３７６部の撹拌混合物に、水素化ナトリウムの６０％鉱油中分散液１２．２部を滴下し、そして’／２時間撹拌した後にいくらかのＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中２−（クロルメチル）−６−メチルビリジン１塩酸塩２８部の溶液を添加した。室温での撹拌を終夜継続した。エタノールの添加後、反応混合物を水中に注いだ。生成物をメチルベンゼンで抽出し、この抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残渣をカラムクｏマトグ５フィー（シ’、ｌ’７’ル；ＣＨｔＣ１ｔ／ＣＨｓＯＨ９５：５）’で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリル中においてエタンジオエート（１：　’／ｚ）に転化した。この生成物を濾別し、乾燥して、１−［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］　−２−［［１− （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−ペンズイミダゾールエタンジオエー）　（１：　’／ｚ）　、融点１５５．３℃（化合物４８）２７．８部（２９，２％）を得た。

実施例５化合物４８の３６．７部及びテトラヒドロフラン２６７部の撹拌混合物に、クロルギ酸エチル１５．６８部を添加した。撹拌を６時間続け、次いでＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン１１５７部を添加した。週末にわたって撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。

この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｔＣ１ｔ／ＣＨ，ＯＨ９５：５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、４−［［１−［（６−メチル−２− ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］メチル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１５９．７℃（化合物５３）１５．６５部（４４，３％）を得た。

実施例６４−　［（ＩＨ−ベンズイミダゾルー２−イル）アミノコ−２−ピペリジンカルボン酸エチル２．９部、４−（クロルメチル）−２−メチルチアゾール１塩酸塩１．８部、炭酸ナトリウム２．１２部及びＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド４５部の混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水中へ注ぎ、生成物を４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、４−　［［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］−アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル、融点１６０℃（化合物１２）１．５部（３７，５％）を得た。

実施例７化合物１２の２５部、水酸化カリウム３４部及び２−プロパツール１６０部の混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。

生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残渣を２−プロパツール中で３塩酸塩に転化した。生成物を濾別し、乾燥して、１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン３塩酸塩、融点２０６．４℃（化合物１３）２０部（７１，２％）２を得た。

実施例８化合物５８の１５部及び４８％臭化水素酸２２４部を３時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、生成物をジクロルメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残渣をアセトニトリルから結晶化させて、１−［（４−メチル−２− チアゾリル）−メチル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミン（化合物５９）５部（４１，３％）を得た。

実施例９６−（２−クロルエチル）−７−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン２．３部、化合物１３の３．３部、炭酸ナトリウム１６部及び４ −メチル−２−ペンタノン１６０部の混合物を還流温度で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。

生成物をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨｚＣ１ｚ／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）　９５　：　５）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、７−メチル−６−［２−［４−［［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−イル］−アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ３ピリミジン−５−オン、融点１２９．８℃（化合物１８）１．６４部（３１゜６％）を得た。

実施例１０３−（２−クロルエチル）−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン２．２６部、化合物２の３．２部、炭酸ナトリウムの１．０６部及び凍Ｎ−ジメチルアセトアミド４５部の混合物を７０℃で夜通し撹拌した。反応混合物を水中へ注いだ。沈殿を濾別し、メタノール中で沸とうさせた。生成物を熱時枦別して、２−メチル−３−［２−［４−［［３−（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］エチル］−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ）ピリミジン− ４−オン、融点２３３．１℃（化合物７）２．１部（４１，５％）を得た。

次の反応を窒素雰囲気下で行った。４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸エチル７．５部及びＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド９４部の混合物に、水素化ナトリウムの５０％鉱油中分散液２．１部を滴下した。

室温で１時間及び４０℃で２０分間撹拌した後、中間体１の１１．３部の、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド９４ノン溶液を滴下した。撹拌を室温で終夜続けた。いくらかのエタノールを添加した後、反応混合物を蒸発させた。残渣を氷水中に注ぎ、全体をジクロルメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨｔＣ１ｔ／ＣＨｓＯＨ９０：１０）で精製した。

所望の流出画分を蒸発させて、４−［［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］−ＬＨ−ベンズイミダゾルー２−イル］オキシ］−２−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物２０）１３部（７５，５％）を得た。

実施例１２化合物１３の４．５部、ポリオキシメチレン２部、酢酸カリウム５部、及びメタノール１２０部の混合物を、１０％パラジウム担持炭触媒の存在下に常圧及び５０℃で水素化した。計算量の水素が吸収された後、触媒を珪藻土により濾別した。濾液を蒸発させ、残渣を水中に入れた。炭酸ナトリウムで塩基性にした後、生成物をトリクロルメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をメタノール中でエタンジオエート（１：　２）塩に転化した。生成物を濾別し、乾燥して、Ｎ−（１−メチル−４− ピペリジニル）−［（２−メチル−４−チアゾリル）メチル］　−１Ｈ−ベンズイミダゾルー２−アミンエタンジオエート（１：２）、融点２２１．３℃（化合物１６）３．７部（７０，９％）を得た。

実施例１３中間体７の７８部、酸化水銀（ＩＩ）　５８．　５部、硫黄１部、及びエタノール８００部の混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させて、４−　［［３−［（６−メチル−２−ピリジニル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（化合物１）６３゜５部（８８，５％）を得た。

実施例１４化合物２の３．２３部及びメタノール８０部の撹拌混合物中にオキシラン０．９部をバブリングさせた。撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣ１ｍ／ＣＨ＄ＯＨ９６：　４）で精製した。所望の流出画分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させた。生成物を濾別し、乾燥して、４−　［［３−［（６−メチル−２−ピリジニル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンエタノール、融点１５２．０℃（化合物４）０．７部（１９％）を得た。

実施例１５化合物５の９部、水酸化カリウム１１部、及び２−プロパツール１２０部の混合物を、還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に入れた。生成物をジクロルメタンで２回抽出し、−緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］−３−［（６−メチル−２−ピリジニル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−２−アミン（化合物８）７．５部（１００％）を得た。

実施例１６２−クロルピリミジン１．２部、化合物８の３，７部、炭酸水素ナトリウム０．　９部及びエタノール８０部の混合物を還流温度で終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発させた。この残渣をアセトニトリル及びメタノールの混合物から結晶化させた。生成物を濾別し、１３０℃、真空下に終夜乾燥して、３−　［（６−メチル−２−ピリジニルコメチル］　−Ｎ−［１−［２−［（２−ピリミジニル）アミノ］エチル］−４−ピペリジニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂｌ　ピリジン−２−アミン、融点１８７．４℃（化合物９）１部（２２，５％）を得た。

第２欄（実施例番号）に示す如き実施例４〜１６に示す製造に従って表１．２．３、′４及び５に示すべての化合物を製造した。

Ｃ１薬理学的実施例式（Ｉ）の化合物の有用な抗アレルギー及び抗ヒスタミン性は、例えば本明細書に引用される米国特許第４，５５６．６６０号に記述された試験法「化合物４８／８０に誘発された致命からのラットの保護」により示すことができる。式（１）の化合物を皮下的に及び／又は経口的にラットに投与した。化合物９．１６．１９．２３．２７．２８．２９．５５．６２．６９及び７０に対するＥＤｓｏ値（ｍｇ／ｋｇ）は０．０４ｍｇ／ｋｇであることが判明した。

要　約　書式［式中、Ｊ＋、＾１，４＄４４−は式 −ＣＢ−ＣＨ−Ｃ１ｌ−ＣＥＩ−（ａ−１）、−トＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）、 −ＣＢ−Ｎ−ＣＢ−ＣＨ−（ａ−３）、−ＣＢ−Ｃ１ｌ−Ｎ−ＣＢ−（ａ−４）、−ＣＢ＜Ｈ−ＣＢ＝Ｎ−（ａ−５）、 −Ｎ−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｃａ−６）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＢ４−　（ａ−７）の２価の基であり、Ｂ１１ＮＲ’、ＣＨｔ、０．５ＳＳＯ又はＳｏ、であり、但Ｌ　Ｒ’　１１水素又は０１〜４アルキルであり：Ｒは式゛　の基であり、但しＤはＣ１〜４アルカンジイルであり、またＲ２はＣ１〜６アルキルであり：ｎは０．１又は２であり；Ｌは水素、ＣＩ””’１２アルキル、ＣＳ〜６シクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ８〜．アルケニル、Ｃ１〜＠アルキルカルボニル、ＣＩ〜６アルコキシカルポニル、アリールカルボニル、アリールＣＩ〜６アルキロキシカルボニル、或いは式％式％）の置換チアジンル及び置換ピリジニル誘導体並びにその製薬学的に許容しつる付加塩及び立体化学的異性体形。抗アレルギー活性を示す、これを含有する組成物及びアレルギー病に悩む温血動物の処置法が提供される。

国際調査報告１＋＋＋＋＋ｄｌｌ＋＋１ｍ＼＊６ｆずｌｅ！Ｉａ＋７ｎ＋う。うＦ＠１１１＋ＰＣＴ１１１−１代１１１１１嘗−−−−−−−角−−−１龜−−ｍ１２１１’ −噸−１１オー１（−−１−１国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４− は式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ− ２）、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−３）、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ− ４）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−５）、−Ｎ−ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ａ−６）又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ａ−７）を有する２価の基を表わし、但し該基（ａ−１）〜（ａ−７）の１つ又は２つの水素原子はそれぞれ独立にハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、ヒドロキシル又はトリフルオルメチルで置換されていてもよく；ＢはＮＲ１、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２を表わし、但しＲ１は水素又はＣ１〜４アルキルであり；Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−２）の基であり、但しＤはＣ１〜４アルカンジイルであり、またＲ２はＣ１〜６であり；ｎは０、１又は２であり；Ｌは水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、随時アリールで置換されたＣ３〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールＣ１〜６アルキロキシカルボニル、或いは式−Ａｌｋ−Ｒ３　（ｃ−１）、 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ４　（ｃ−２）、 −Ａｌｋ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ５　（ｃ−３）又は−ＣＨ２−ＣＨＯＨ −ＣＨ２−Ｏ−Ｒ６　（ｃ−４）の基を表わし、但しＲ３はシアノ、アリール又はＨｅｔを表わし、Ｒ４は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキルを表わし、Ｒ５は水素、アリール、Ｈｅｔ或いは随時アリール又はＨｅｔで置換されたＣ１〜６アルキルを表わし、Ｒ６はアリール又はナフタレニルを表わし、ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ７を表わし、なおＲ７は水素、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキルカルボニルであり、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＮＲ８又は直接の結合を表わし、なお該Ｒ８は水素又はＣ１〜８アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ９を表わし、なおＲ９は水素、Ｃ１〜８アルキル又はシアノであり、各のアルキ（Ａｌｋ）は独立にＣ１〜６アルカンジイルであり、各のＨｅｔは、（ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含有する、但し酸素及び／又は硫黄が２つ以下存在する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、２つの窒素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りが炭素原子だけを含有する随時置換された５又は６員複素環族環、（ｉｉｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有し、２つの炭素原子又は１つの炭素及び１つの窒素原子を通して随時置換された５又は６員環と融合し、融合した環の残りに酸素、硫黄及び窒素から選択される１又は２つのヘテロ原子を含有する随時置換された５又は６員複素環族環、を表わし、但し単環式環系のＨｅｔは随時４つまでの置換基で置換されていてもよく、また二環式環系のＨｅｔは随時６つまでの置換基で置換されていてもよく、なお該置換基がハロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、アリール（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アアルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アアルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニロキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、オキソ又はチオから選択され；各のアリールはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキロキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、メルカプト、アミノ、モノ及びジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アアルキルカルボニル及びＣ１〜６アルキルカルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で随時置換されたフェニルである］の化合物、並びにその製薬学的に許容しうる酸付加塩又は立体化学的異性体。
２．−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−１）又は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ−２）の２価の基を表わし；ＢがＮＨ、ＣＨ２又はＯを表わし：Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１−ｃ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１−ｄ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１−ｅ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−２−ｂ）の基を表わし；Ｒ２がＣ１〜４アルキルを表わし；ｎが１を表わし；Ｌが水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキロキシカルボニル或いは式−Ａｌｋ−Ｒ３（ｃ−１）、−Ａｌｋ−Ｙ− Ｒ４（ｃ−２）又は−Ａｌｋ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ５（ｃ−３）の基を表わし；Ｒ３がフェニル、Ｃ１〜４アルコキシフェニル又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）３− 、−Ｓ−（ＣＨ２）２−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；ＹがＯ又はＮＨを表わし；Ｒ４が水素、Ｃ１〜４アルキル又はピリミジニルを表わし；Ｒ５がＣ１〜４アルキルを表わし；Ｚ１がＮＨを表わし；Ｚ２がＯを表わし、そしてＸがＯを表わす、請求の範囲１の化合物。
３．ＢがＮＨ又はＣＨ２を表わし；Ｒ２がメチルを表わし；ＬがＣ１〜４アルキル或は式−Ａｌｋ−Ｒ３（ｃ−１）、−Ａｌｋ−Ｙ−Ｒ４（ｃ−２）又は−Ａｌｋ−Ｚ１−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ２−Ｒ５（ｃ−３）の基を表わし；ＡｌｋがＣ２〜４アルカンジイルを表わし；Ｒ３が４−メトキシフェニル又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）３− 、−Ｓ−（ＣＨ２）２−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；ＹがＯ又はＮＨを表わし；そしてＲ４がＣ１〜４アルキル又は２−ピリミジニルを表わす、請求の範囲１の化合物。
４．Ｌがメチル又は式−Ａｌｋ−Ｒ３（ｃ−１）の基を表わし、Ａｌｋが１，２ −エタンジイルを表わし、そしてＲ３が式▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、但しＧ２が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）３、 −Ｓ−（ＣＨ２）２−又は−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす、請求の範囲１の化合物。
５．製薬学的に許容しうる担体及び活性成分として抗アレルギー性有効量の、請求の範囲１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
６．治療学的に有効量の、請求の範囲１〜４のいずれかの化合物を製薬学的担体と良く混合する請求の範囲５の組成物の製造法。
７．薬剤として用いるための請求の範囲１〜４のいずれかの化合物。
８．ａ）Ｍが、ＢがＣＨ２以外のときに水素を表わし又はＭが、ＢがＣＨ２のときアルカリ又はアルカリ土類金属を表わす式（ＩＶ）のピペリジンを、反応に不活性な溶媒中、随時塩基の存在下に、Ｗが反応性脱離基を表わす式（Ｖ）の反応剤と反応させる、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｂ）式（ＸＩＩ）の４−ピペリジノン誘導体を、反応に不活性な溶媒中、適当な還元剤の存在下に、式（ＶＩＩ−ａ）のアミンと反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生成させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩ−ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）ｃ）式（ＩＩ− ａ−１）のチオ尿素を、反応に不活性な溶媒中、随時少量の硫黄の存在下における金属酸化物又は塩との反応により脱硫環化させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ−ａ−１）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ−１）ｄ）式（ＸＶ）の中間体を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、及び昇温度において、Ｗが反応性脱離基を表わす式（ＸＩＶ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）Ｗ１−Ｒ→（ＸＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｅ）Ｌがベンジルを表わす式（Ｉ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下におけるＣ１〜４アルキルクロルホーメートとの反応により、ＬがＣ１〜４アルキロキシカルボニルを表わす化合物に変える、▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ１−４−アルキロキシＣＯＣＩ→Ｃ１− ４−アルキロキシ▲数式、化学式、表等があります▼ｆ）ＬがＣ１〜４アルキロキシカルボニルを表わす式（Ｉ）の化合物を、水性酸性又は塩基性媒体中で式（Ｉ−ｅ）の化合物に加水分解する、Ｃ１−４−アルキロキシ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｅ）ｇ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下に式Ｌ１−Ｗ１（ＸＶＩ）のアルキル化剤でＮ−アルキル化して、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ）の化合物を生成させる、ｈ）式（Ｉ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中、還元剤の存在下に、Ｌ２がＣ３〜６シクロアルキリデン、Ｃ１〜１２アルキリデン、Ｒ３−Ｃ１〜６アルキリデン、Ｒ４−Ｙ−Ｃ１〜６アルキリデン又はＲ５−Ｚ２−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚ１−Ｃ１〜６アルキリデンを含んでなるジエム位の（ｇｅｍｉｎａｌ）２価の基を表わす式Ｌ２＝Ｏ（ＸＶＩＩ）のアルデヒド又はケトンで還元的にＮ−アルキル化する、（Ｉ−ｅ）＋Ｌ２＝０（ＸＶＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ− ｄ−１）ｉ）ＬがＣ１〜４アルキロキシカルボニルアミノＣ２〜４アルキルを表わす式（Ｉ）の化合物を塩基性水性媒体中で加水分解して、Ｌが、アミノＣ２〜４アルキル基を表わす化合物を生成させる、Ｃ１−４アルキロキシ−▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ２−４アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ →Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼ｊ）ＬがアミノのＣ２〜４アルキルを表わす得られた化合物を、Ｒ４−ａがアリール又はＨｅｔを表わし且つＷ１が反応性脱離基を示す式Ｒ４−ａＷ１の反応剤でアルキル化して、式Ｒ４−ａ−ＮＨ−Ｃ２−４アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼の化合物を生成させる、ｋ）式（Ｉ−ｅ）の化合物を、反応に不活性な溶媒中において、Ｒ１２が水素、Ｃ１〜４アルキル又はＲ６−Ｏ−ＣＨ２−を表わす式（ＸＸＶ）のエポキシドと反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＸＸＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ−１０）そして所望により式（Ｉ）の化合物を製薬学的に許容しうる酸での処理によって塩形に変え或いは逆に塩形をアルカリでの処理によって遊離の塩基に変える、及び／又はその立体化学的異性体形を製造する、請求の範囲１の化合物の製造法。