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DE3486121T2 - 4-((bicyclische heterocyclyl)methyl und -hetero)-piperidine. - Google Patents

4-((bicyclische heterocyclyl)methyl und -hetero)-piperidine.

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Publication number
DE3486121T2
DE3486121T2 DE8484201851T DE3486121T DE3486121T2 DE 3486121 T2 DE3486121 T2 DE 3486121T2 DE 8484201851 T DE8484201851 T DE 8484201851T DE 3486121 T DE3486121 T DE 3486121T DE 3486121 T2 DE3486121 T2 DE 3486121T2
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DE
Germany
Prior art keywords
methyl
formula
piperidinyl
ethyl
benzimidazol
Prior art date
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Application number
DE8484201851T
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Gaston Stanislas M Diels
Jozef Francis Hens
Frans Eduard Janssens
Ludo Edmond Josephine Kennis
Joseph Leo G Torremans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Publication of DE3486121T2 publication Critical patent/DE3486121T2/de
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Description

  • In der GB-A-1 260 857 werden Imidazo-3H-(4,5-b)pyridin-Derivate beschrieben, die beispielsweise einen (1-Piperidinyl)methyl- Substituenten in der 2-Stellung aufweisen. Von diesen Verbindungen wird angegeben, daß sie Antihistamineigenschaften aufweisen.
  • In der US-Patentschrift 4 219 559 wird eine Reihe von N-Heterocyclyl-4-piperidinaminen mit der Formel
  • beschrieben, welche Verbindungen als Antihistaminmittel von Nutzen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den Verbindungen nach dem Stand der Technik im wesentlichen durch die Art des 4-Piperidinylsubstituenten, der unveränderbar eine bicyclische Heterocyclyl-methyl- oder -heterogruppe ist, sowie durch die Tatsache, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur potente Histaminantagonisten sind, sondern auch potente Serotoninantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuen 4-[bicyclische Heterocyclyl-methyl- und -hetero]-piperidinen, die strukturell durch die Formel
  • dargestellt werden können, mit den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und den möglichen stereochemisch isomeren Formen hievon, worin:
  • A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel
  • -CH=CH-CH=CH- (a-1),
  • -N=CH-CH=CH- (a-2),
  • -CH=N-CH=CH- (a-3),
  • -CH=CH-N=CH- (a-4) oder
  • -CH=CH-CH=N- (a-5)
  • darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein k6nnen; R¹ für ein Glied steht, das aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Ar¹ und durch ein oder zwei Ar¹-Reste substituiertem Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; R²für ein aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; B für CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; steht; L für ein Glied steht, das aus der aus einem Rest der Formel
  • und einem Rest der Formel
  • bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei ein oder zwei Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -C&sub5;H&sub2;&sub5;- unabhängig voneinander durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Isothiocyanato, Isocyanato, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Ar¹, Ar¹O-, Ar¹S-, Ar¹ SO&sub2; oder NR³R&sup5; ersetzt sein können; und n 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet; r und s unabhangig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeuten;
  • T für -Y- oder -Z- C-Y- steht;
  • T¹ die Bedeutung -Z
  • -C- hat oder eine direkte Bindung darstellt; wobei der Rest Y für O, S, NR&sub3; oder eine direkte Bindung steht;
  • X für O, S, CH-NO&sub2; oder NR&sub4; steht;
  • Z für O, S, NR&sub5; oder eine direkte Bindung steht; und
  • der Rest R³ Wasserstoff, Niederalkyl, (Ar&sub2;)Niederalkyl, 2-Niederalkyloxy-1,2-dioxoethyl oder einen Rest der Formel -C(=X)-R&sup6; bedeutet, wobei R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Ar², Ar²-Niederalkyl, Niederalkyloxy, Ar -Niederalkyloxy, Mono- oder Di(niederalkyl)amino, Ar²-Amino, Ar²-Niederalkylamino oder Ar²-Niederalkyl(niederalkyl)amino darstellt; der Rest R&sup4;Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano, Nitro, Ar²-Sulfonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylcarbonyl oder Ar²-Carbonyl bedeutet; und der Rest R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; worin L¹ für ein Glied steht, das aus der aus Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Niederalkyloxy; Niederalkylthio; Cyano; Mercapto; Isocyanato; Isothiocyanato; Ar¹; Ar¹-Carbonyl; Ar¹-Sulfonyl; Niederalkylsulfonyl; Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Niederalkyl, Cyano und Ar² bestehenden Gruppe, substituiert ist; [10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yliden]methyl; Het; und Furan, das durch substituiertes Niederalkyl substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei das substituierte Niederalkyl ein Niederalkyl ist, das mit einem Glied substituiert ist, das aus der aus Hydroxy, Mercapto, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio, Ar²-Oxy und einem Rest der Formel
  • bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
  • worin: t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht; und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet: mit der Maßgabe, daß dann, wenn in diesem Rest der Formel (c) t den Wert 0 hat, Z oder Y eine direkte Bindung bedeutet; und
  • wenn r den Wert 0 hat, L¹ auch Niederalkenyl, Ar¹-Niederalkenyl oder durch zwei Niederalkyloxyreste substituiertes Niederalkyl bedeuten kann; und
  • wenn r den Wert 0 hat und T für NR³ steht, oder T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y oder T¹ für -N(R&sup5;)-C(=X)- steht, L¹ auch Amino, Niederalkylamino oder Ar¹-Amino bedeuten kann; und wenn r den Wert 0 hat und T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y oder T¹ für -N(R&sup5;)-c(=X)- steht, L¹ auch Nitro bedeuten kann;
  • wobei Het für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring steht, der gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist;
  • und worin Het ungesättigt oder teilweise oder vollständig gesättigt sein kann;
  • worin Ar¹ für ein Glied steht, das aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Halogenthienyl, Niederalkylthienyl, Pyridinyl, Mono- und Di(niederalkyloxy)pyridinyl, Pyrrolyl, Niederalkylpyrrolyl, Furanyl, durch Niederalkyl substituiertem Furanyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Niederalkylimidazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei das genannte substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(niederalkyl)amino, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonylniederalkyl, einem Rest der Formel R&sup8;-CpH2p-Y-, einem Rest der Formel R 9 -Z-C(=X)-Y- und einem Rest 10 der Formel R¹&sup0;SO&sub2;Y- bestehenden Gruppe ausgewählt, substituiert ist; worin p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet und R&sup8; für ein aus der aus Amino, Cyano, Phenylaminocarbonyl, Mono- und Di(niederalkyl)aminocarbonyl, Niederalkyloxycarbonyl, Phenylniederalkyloxycarbonyl, 4-Morpholinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl und Niederalkenyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied ist; worin R&sup9; für ein aus der aus Wasserstoff, Niederalkyl und Ar² bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sup9; Wasserstoff bedeutet und Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, Z nicht für 0 oder S steht; und worin R¹&sup0; Niederalkyl oder Ar² bedeutet; worin Ar² für ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Thienyl und Furanyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht, wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(niederalkyl)amino, Carboxyl, Niederalkyloxycarbonyl und (Niederalkyl)-CO bestehenden Gruppe, substituiert ist;
  • worin Niederalkyl einen geraden oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht; Alkyl Niederalkylreste gemäß vorstehender Definition und deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließt; Niederalkenyl einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet; Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; Niederalkandiyl einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit der Maßgabe, daß
  • i) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin Wasserstoff ist und worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat und Z und X jeweils unabhängig voneinander 0 oder S bedeuten, r nicht den Wert 0 hat; oder dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin L Wasserstoff ist und worin T¹ für -Z-C(=X)- steht, worin Z und X jeweils unabhängig voneinander 0 oder S bedeuten, r eine andere Bedeutung als 0 hat;
  • ii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) darstellt, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, Niederalkyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder an CrH2r an einem Stickstoffatom gebundenes Het bedeutet, und worin r den Wert 0 hat, T eine direkte Bindung darstellt oder einen Rest -C(=X)-Y-; oder wenn L einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin L¹ für halogen, Hydroxy, Niederalkyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder an CrH2r an einem Stickstoffatom gebundenes Het steht, und worin r den Wert 0 hat, T¹ einen Rest -C(=X)- darstellt;
  • iii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, worin T für Y steht, welches Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, oder worin T für -Z-C(=X)-Y- steht,
  • worin Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, s nicht den Wert 0 aufweist.
  • Bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind solche, worin r den Wert 0 hat und L für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Het, Ar¹, Cyanato, Isocyanato oder Isothiocyanato steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind solche Verbindungen, worin r den Wert 0 hat und L¹ wie zuvor für die bevorzugten Verbindungen beschrieben ist und worin R¹ für Niederalkyl steht, das durch einen Ar¹-Rest substituiert ist.
  • Stärker besonders bevorzugte Verbindungen innerhalb der Erfindung sind solche, worin L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, worin r den Wert 0 hat und L¹ wie zuvor für die bevorzugten Verbindungen beschrieben ist und worin R¹ für Niederalkyl steht, das mit einem Ar¹-Rest substituiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin Het einen Heterocyclus bedeutet, der mit einem Hydroxy-, Mercapto- oder Aminorest substituiert ist, können in ihrer Struktur ein Keto-Enol-Tautomersystem oder ein vinyloges System hievon enthalten, und dementsprechend können diese Verbindungen in ihrer Ketoform sowie in ihrer Enolform vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (II) mit einem Diamin der Formel (III) hergestellt werden.
  • In (II) steht X¹ für O, S oder NH.
  • W, wie es in den vorstehenden und in den nachfolgenden Reaktionsschemata verwendet wird, ist eine geeignete Leaving-Gruppe wie zum Beispiel Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy, und, wenn W an einen -C(=X)-, -C(=X¹)- oder -C(=X²)-Rest gebunden ist, kann es auch Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Ar²-O- oder Ar²-S- bedeuten.
  • Das Piperidin der Formel (II) kann in situ gebildet werden, beispielsweise durch überführen eines an seiner 4-Stellung substituierten Piperidins mit einem -B-C(=X¹)-OH-Rest in ein Piperidin der Formel (II) durch Umsetzen des erstgenannten Piperidins mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Polyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid und dgl.
  • Die Umsetzung von (II) mit (III) kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Hexan, einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, einem Keton, beispielsweise Propanon, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, 1-Butanol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan, Dichlormethan, einer Säure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl. und Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. In Abhängigkeit von dem Lösungsmittel und der Art von W kann es zweckmäßig sein, eine geeignete Base und/oder ein Iodidsalz, vorzugsweise ein Alkalimetalliodid, zum Reaktionsgemisch zuzusetzen. Erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (v) mit einem Piperidin der Formel (IV) hergestellt werden, worin E¹ und E² derart ausgewählt sind, daß während der Umsetzung ein Rest -B- ausgebildet wird.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E einen Rest der Formel -B-M bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -W darstellt, hergestellt werden.
  • In (IV-a) steht M, abhangig von der Art von B, für Wasserstoff oder ein entsprechendes Alkalimetall oder Erdalkalimetall, und in (V-a) hat W die zuvor beschriebenen Bedeutungen. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I) auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ für W steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -B-M bedeutet, wobei W und M die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, hergestellt werden.
  • Im spezielleren können die Verbindungen der Formel (I), worin B für -CH&sub2;- steht, auch durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W (IV-c) darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² für M (V-c) steht, oder alternativ durch Umsetzen eines Piperidins der Formel (IV), worin E¹ für einen Rest der Formel -M (IV-d) steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin E² einen Rest der Formel -CH&sub2;-W (V-d) bedeutet, hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (IV) mit (V) kann in bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Ether, beispielsweise 1,4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Trichlormethan; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; Nitrobenzol; Dimethylsulfoxid; 1-Methyl-2-pyrrolidinon ausgeführt werden, und, falls M Wasserstoff bedeutet, kann dieses Lösungsmittel auch ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol; ein Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, sein. In einigen Fällen kann die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, und/oder die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig sein. Etwas erhöhte Temperaturen können der Reaktionsgeschwindigkeit förderlich sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch von einem 1,4-Dihydropyridinderivat der Formel (VI) nach bekannten Reduktionsverfahren abgeleitet werden.
  • Geeignete Reduktionsverfahren sind zum Beispiel eine katalytische Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander übergeführt werden. Einige derartige Reaktionen werden nachstehend in detaillierter Form beschrieben.
  • Zur Vereinfachung der strukturellen Darstellungen der Verbindungen der Formel (I) und bestimmter Vorläufer und Zwischenprodukte hievon wird der Rest
  • in der Folge durch das Symbol D dargestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L für L² steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden, können durch Alkylieren eines Zwischenproduktes der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (I), worin L für Q² steht, welche Verbindung durch die Formel (I-c) dargestellt wird, hergestellt werden.
  • L² gemäß vorstehender Definition ist ein von Wasserstoff unterschiedlicher Rest der Formel (b-1), welcher Rest durch die Formel (b-1-a) dargestellt wird, oder ein Rest der Formel (b-2).
  • In (VII) und (I-c) werden Q¹ und Q² so ausgewählt, daß während der Alkylierungsreaktion ein Rest der Formel (b-1-a) oder (b-2) gebildet wird, wobei die genannten Reste (b-1-a) und (b-2) die zuvor beschriebene Bedeutung aufweisen.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I-b) durch N-Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c), worin Q² für Wasserstoff steht und welches Piperidin durch die Formel (I-c-1) dargestellt wird, mit einem Reagens der Formel (VII-a) hergestellt werden.
  • Zusätzlich können Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bedeutet, worin T für T² steht, welches T² die Bedeutung O, S, NRW oder -Z -C(=X)-Y- hat, wobei Z¹ für O, S oder NRW steht, oder L² einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin T¹ für T³ steht, welches T³ die Bedeutung -Z¹-C(= X)hat oder eine direkte Bindung ist, welche Verbindungen durch die Formeln (I-b-1-a) bzw. (I-b-1-b) dargestellt werden, durch Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c-2) mit einem Reagens der Formel (VII-b) hergestellt werden.
  • In (I-c-2) ist 2a ein Rest der Formel HT²-C&sub5;H&sub2;&sub5;- bzw. ein Rest der Formel
  • und W¹ hat die zuvor angegebene Bedeutung von W, und wenn r den Wert 0 hat und L¹ für Het oder Ar¹ steht, kann es sich auch um Niederalkyloxy oder Niederalkylthio handeln.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin T für T&sup4; steht, welches T&sup4; die Bedeutung O, S, NR³ oder -Z-C(=X)-Y¹ - hat, welches Y¹ für O, S oder NR³ steht und welche Verbindungen durch die Formel (I-b-2) dargestellt werden, können auch durch Alkylieren eines Piperidins der Formel (I-c), worin Q² einen Rest der Formel -C&sub5;H&sub2;&sub5;W bedeutet, welches Piperidin durch die Formel (I-c-3) dargestellt wird, mit einem Reagens der Formel (VII), worin Q¹ einen Rest der Formel -CrH2r-T&sup4;H bedeutet, welches Reagens durch die Formel
  • Die Alkylierungsreaktionen werden in bequemer Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dgl.; einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dgl.; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dgl.; einem Ether, beispielsweise 1, 4-Dioxan, 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl.; N,N-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA); Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitrobenzol; 1-Methyl-2-pyrrolidinon; und dgl. ausgeführt. Die Zugabe einer geeigneten Base, wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, von Natriumhydrid oder einer organischen Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, kann angewendet werden, um die im Laufe der Reaktion freigesetzte Säure aufzufangen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b) können auch durch die reduktive N-Alkylierung von (I-c-1) mit einer geeigneten Carbonylverbindung der Formel L2-a=C=O (VIII) hergestellt werden, welche Verbindung L2-a=C=O eine Verbindung der Formel L²-H ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel L¹-CrH2r-NR³-CsH2s- darstellt, welche Verbindungen durch die Formel (I-b-3) dargestellt werden, können in alternativer Weise durch die reduktive N-Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin L einen Rest der Formel HN(R³)-C&sub5;H&sub2;&sub5;- (I-d) bedeutet, mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel L¹-(CrH2r-1)=O (IX) hergestellt werden, welche Verbindung L¹-(CrH2r-1)=O eine Verbindung der Formel L¹CrH2r-H ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist. Die Verbindungen der Formel (I-b-3) können auch durch die reduktive N-Alkylierung eines Amins der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (I), worin L einen Rest der Formel O=(CsH2s-1)- bedeutet, welche Verbindung durch die Formel (I-e) dargestellt wird, und welcher Rest O=(CsH2s-1)- ein Rest der Formel H-CsH2s- ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert worden ist, hergestellt werden.
  • Diese reduktive N-Alkylierung kann in bequemer Weise durch katalytisches Hydrieren eines Gemisches der Reaktanten in einem geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittel nach bekannten katalytischen Hydrierverfahren ausgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann gerührt und/oder erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; niedere Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl.; cyclische Ether, beispielsweise 1, 4-Dioxan und dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Trichlormethan und dgl.; N,N-Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid und dgl.; oder ein Gemisch von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Der Ausdruck "bekannte katalytische Hydrierverfahren" bedeutet, daß die Umsetzung unter Wasserstoffatmosphäre und in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle und dgl., ausgeführt wird. Zur Vermeidung der unerwünschten weiteren Hydrierung bestimmter funktioneller Gruppen in den Reaktanten und in den Reaktionsprodukten kann es vorteilhaft sein, dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Katalysatorgift zuzusetzen, beispielsweise Thiophen und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L einen Rest der Formel (b-1-a) bedeutet, worin T für Z¹-C(=X²)-NH- steht, worin Z¹ wie zuvor beschrieben ist und X² für O oder S steht, und welche Verbindungen durch die Formel (I-b-4) dargestellt werden, können generell durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (I-f) mit einem Reagens der Formel (XI) hergestellt werden:
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin T für -NH-C(=X²)-Y¹- steht, worin Y¹ wie zuvor beschrieben ist, sowie die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin T für -NH-C(=X²)- steht und s den Wert 0 hat, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin T¹ für -NH-C(=X²)- steht, welche Verbindungen durch die Formeln (I-b-5-a), (I-b-5-b) bzw. (I-b-5-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Isocyanats oder Isothiocyanats der Formel (XII) mit einem Piperidin der Formeln (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XI) mit (I-f) und von (XII) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Keton, beispielsweise Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dgl., ausgeführt werden. Erhöhte Temperaturen können zur Förderung der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L 2 einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin T für -C(=X²)-Y¹- steht, die Verbindungen der Formel (I-b), worin L einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin s den Wert 0 hat und T für einen Rest der Formel -C(=X²)- steht, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin T¹ für -C(=X²)- steht, welche Verbindungen durch die Formeln (I-b-6-a), (I-b-6-b) bzw. (I-b-6-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Piperidins der Formeln (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) mit einem Reagens der Formel (XIII) hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von (XIII) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) kann generell nach bekannten Veresterungs- oder Amidierungsreaktionsverfahren ausgeführt werden. Beispielsweise kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise ein Anhydrid oder ein Carbonsäurehalogenid, übergeführt werden, das anschließend mit (I-c-4), (I-c-1) oder (I-c-5) umgesetzt wird; oder durch Umsetzen von (XIII) und (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) mit einem geeigneten Reagens, das zur Ausbildung von Amiden oder Estern befähigt ist, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid und dgl. Diese Umsetzungen werden in sehr zweckmäßiger Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid ausgeführt. Die Zugabe einer Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, kann zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin T für -Z¹-C(=X)-Y¹- steht, die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1-a) bezeichnet, worin s den Wert 0 hat und T für -Z¹-(C= X)steht, und die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-2) bezeichnet, worin T¹ für -Z¹-C(=X)- steht, welche Verbindungen durch die Formeln (I-b-7-a), (I-b-7-b) bzw. (I-b-7-c) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen von (XI) mit (I-c-4), (I-c-1) bzw. (I-c-5) in Anwesenheit eines geeigneten, C=X ausbildenden Mittels hergestellt werden.
  • Ein geeignetes C=X ausbildendes Mittel ist beispielsweise 1,1'-Thiocarbonylbis[1H-imidazol), 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Kohlensäuredichlorid, Thiokohlensäuredichlorid, Harnstoff, Thioharnstoff, Trichloracetylchlorid und dgl. Die Umsetzung von (XI) mit (I-c-4), (I-c-1) oder (I-c-5) wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dgl. ausgeführt. Die Zugabe einer Base wie zum Beispiel eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats oder einer organischen Base, beispielsweise N,N-Diethylethanamin und dgl., kann zweckmäßig sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin s eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-g) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines entsprechenden Alkens der Formel (XIV) mit einem Piperidin der Formel (I-c-1) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I-b), worin L² für einen Rest der Formel L¹CrH2r-T-Cs'-2H2s'-4-CH(Y¹H)-CH- steht, worin s' eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-h) dargestellt werden, können auch durch Umsetzen eines Reagens der Formel (XV) mit einem Piperidin der Formel (I-c-1) hergestellt werden.
  • Die Umsetzungen von (XIV) mit (I-c-1) und von (XV) mit (I-c-1) können durch gemeinsames Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Reaktanten ausgeführt werden. Diese Reaktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkanon, zum Beispiel 2-Propanon, 4-Methyl-2-propanon, einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dgl. ausgeführt werden.
  • Es ist offensichtlich, daß der Ausdruck "-Niederalkenyl-", der entsprechende "-Niederalkandiyl-"-Rest und der Rest C2s'-2H2s'-4 die zuvor beschriebenen Substitutionen des Restes -CsH2s- tragen können.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin L¹ für Het steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-i) dargestellt werden, können auch nach Methoden zur Ausbildung von Ringsystemen hergestellt werden, welche Verfahren in der Technik bekannt sind, oder nach Analogverfahren hiezu. Einige dieser Cyclisierungsverfahren werden nachstehend beschrieben.
  • Der in der Beschreibung dieser Cyclisierungsreaktionen verwendete zweiwertige Rest K hat die folgende Bedeutung:
  • und die in der Beschreibung dieser Cyclisierungsreaktionen ebenfalls verwendeten Reste (e-1), (e-2), e-3), (e-4), (e-5), (e-6) und (e-7) haben die folgende Bedeutung:
  • worin
  • X² die zuvor definierte Bedeutung aufweist; und R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; jeweils unabhängig fakultative Substituenten der genannten Reste (e-1) bis (e-7), und, wenn (e-1), (e-5) oder (e-6) über das R¹¹, R¹&sup7;, R¹&sup8; oder R¹&sup9; tragende Stickstoff- oder Kohlenstoffatom an CsH2s gebunden ist, sind diese Reste R¹¹, R¹&sup7;, R¹&sup8; oder R¹&sup9; nicht vorhanden; und G¹, G², G³, G&sup4; und G&sup5;, die jeweils unabhängig fakultativ substituierte zweiwertige Reste darstellen, sind so ausgewählt, daß sie, kombiniert mit dem fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, mit dem sie verknüpft sind, ein bicyclisches Het-System ausbilden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I-i), worin Het einen gegebenenfalls substituierten Imidazolylrest bezeichnet, welche Verbindungen durch die Formel (I-i-1) dargestellt werden, durch die Cyclisierungsreaktion eines entsprechenden N-(2,2-Diniederalkyloxyethyl)imidamid-Derivats der Formel (XVI) hergestellt werden.
  • worin R²¹, R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Imidazolringes bedeuten.
  • Diese Cyclisierungsreaktion kann in bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer entsprechenden Säure, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und ähnlicher Säuren ausgeführt werden. Erhöhte Temperaturen können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern.
  • Die Verbindungen der Formel (I-i), worin Het einen gegebenenfalls substituierten Thiazolylrest bezeichnet, der gegebenenfalls mit einem fünf- oder sechsgliedrigen hetero- oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, können nach einer Reihe von Cyclisierungsreaktionen hergestellt werden, die, abhängig vom jeweiligen Fall, zu Verbindungen führen, die durch die Formel (I-i-2) oder (I-i-3) dargestellt werden können.
  • R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6; und R²&sup7; sind jeweils unabhängige fakultative Substituenten an dem erwähnten Thiazolylring, oder, wenn in den Verbindungen der Formel (I-i-2) dieser Thiazolylring mit einem fünf- oder sechsgliedrigen hetero- oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, können R²&sup4; und R²&sup5; zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel G³ ausbilden.
  • Wenn weiterhin Het einen Rest der Formel (e-1) bezeichnet, kann dieser Rest Het durch Kondensieren eines Zwischenprodukts der Formel (XXI) mit einem C-X² ausbildenden Mittel gebildet werden, beispielsweise mit Harnstoff, Thioharnstoff, 1,1'-Carbonylbis [1H-imidazol], Niederalkylcarbonohalidat, Phosgen, Thiophosgen, Trichlormethylcarbonohalidat und dgl.
  • Die Verbindungen der Formel (I-i-4), worin R¹¹ für Wasserstoff steht, können zusätzlich durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel
  • hergestellt werden, das in situ durch Umsetzen eines Reagens (XXIII) mit einem Amin (XXIV) gebildet werden kann.
  • Die Umsetzung von (XXI) mit dem C=X² ausbildenden Mittel und die Cyclisierung von (XXII) kann in bequemer Weise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise 1,1-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Gemischen solcher Lösungsmittel, gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, eines Alkali- oder Erdalikalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, ausgeführt werden. Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.
  • Wenn weiterhin Het einen Rest der Formel (e-2) bezeichnet, kann dieser Rest Het durch Cyclisieren eines Zwischenproduktes (XXV) mit einer Säure (XXVI) oder mit einem geeigneten funktionellen Derivat hievon gebildet werden, wobei eine Verbindung der Formel (I-i-5) hergestellt wird. In alternativer Weise kann ein Zwischenprodukt (XXVII) mit einer aromatischen Aminosäure oder -thiosäure zur Ausbildung von (XXVIII) kondensiert werden, wodurch ebenfalls eine Verbindung der Formel (I-i-5) bereitet wird.
  • Die Umsetzung von (XXV) mit (XXVI) und von (XXVII) mit (XXVIII) kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, einem Alkohol oder in Wasser ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, höhere Temperaturen anzuwenden, um die Reaktionszeit zu verringern.
  • Wenn Het einen Rest der Formel (e-3) bezeichnet, worin R¹&sup4; Wasserstoff ist und R¹&sup5; einen Rest der Formel R15-a-CH&sub2;bezeichnet, kann dieser Rest Het durch Umsetzen einer Verbindung (XXIX) mit einem geeigneten Acetylenderivat (XXX) unter Herstellung einer Verbindung der Formel (I-i-6) gebildet werden.
  • Wenn zusätzlich Het einen Rest der Formel (e-3) bedeutet, kann dieser Rest Het durch Umsetzen von (XXIX) mit einem Keton der Formel (XXXI) ausgebildet werden, unter Herstellung einer Verbindung der Formel (I-i-7).
  • Die Umsetzung von (XXIX) mit (XXX) kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, ausgeführt werden, wogegen die Umsetzung von (XXIX) mit (XXXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer organischen Säure wie zum Beispiel Ethandisäure und dgl., vorgenommen werden kann. Erhöhte Temperaturen können ebenfalls geeignet sein, um die Reaktionszeit abzukürzen.
  • Weiterhin kann, wenn Het einen Rest (e-4) bezeichnet, dieser Rest Het durch Kondensieren eines Reagens (XXXII) mit einem Zwischenprodukt (XXXIII) ausgebildet werden, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I-i-8).
  • Wenn Het einen Rest (e-5) bezeichnet, der über den G³ enthaltenden Ring an K gebunden ist und einen 2-Mercaptosubstituenten trägt, kann dieser Rest Het während der Cyclisierung eines Zwischenproduktes (XXXII) mit CS&sub2; ausgebildet werden, wodurch eine Verbindung (I-i-9) hergestellt wird.
  • Wenn Het einen Rest der Formel (e-6) bezeichnet, der an K entweder über den G&sup4; enthaltenden Ring oder über den Imidazolring verbunden ist, wird dieser Rest Het während der Kondensationsreaktion eines Reagens (XXXV) mit einem Zwischenprodukt (XXXVI) bzw. durch die Cyclodesulfurierungsreaktion eines Zwischenproduktes (XXXVII) gebildet, unter Herstellung einer Verbindung (I-i-10) bzw. (I-i-11).
  • Die Reaktionen von (XXXII) mit (XXXIII), von (XXXIV) mit CS&sub2; und von (XXXV) mit (XXXVI) können zweckmäßig in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem der zuvor für die Herstellung von (I-i-4) angegebenen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel einer der ebenfalls zur Herstellung von (I-i-4) beschriebenen Basen, ausgeführt werden; höhere Temperaturen können zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit angewendet werden.
  • Die Cyclodesulfurierung von (XXXVII) kann durch Umsetzung von (XXXVII) mit einem geeigneten Alkylhalogenid, vorzugsweise Iodmethan, in einem entsprechenden reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dgl. vorgenommen werden. Anderseits kann die Cyclodesulfurierungsreaktion durch Umsetzung von (XXXVII) mit einem geeigneten Metalloxid oder -salz in einem entsprechenden Lösungsmittel nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) in einfacher Weise durch die Umsetzung von (XXXVII) mit einem entsprechenden Hg(II)- oder Pb(II)-Oxid oder -Salz, wie zum Beispiel HgO, HgCl&sub2;, Hg(OAc)&sub2;, PbO oder Pb(OAc)&sub2; hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Schwefel zu ergänzen. In gleicher Weise können Methandiimine, insbesondere N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin], als Cyclodesulfurierungsmittel verwendet werden.
  • Wenn Het einen Rest (e-7) bezeichnet, kann dieser Rest Het während der Kondensation eines Zwischenproduktes (XXXVIII) mit einem C=X² ausbildenden Mittel gebildet werden, wobei den gleichen Methoden gefolgt wird, wie sie zuvor für die Herstellung von (I-i-4) aus (XXXIII) beschrieben worden ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten Methoden der funktionellen Gruppentransformation ineinander übergeführt werden. Einige Beispiele werden nachstehend angeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin -B- für -S- steht, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin -B- für -SO- oder -SO&sub2;- steht, durch eine entsprechende Oxidationsreaktion umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Kaliumperiodat, einem Peroxid, beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Wasserstoffperoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, einem Halogenkohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan. Falls ein Sulfinyl erwünscht ist, wird diese Oxidation vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen mit annähernd einem Äquivalent des Oxidationsmittels ausgeführt, während dann, wenn ein Sulfonyl erhalten werden soll, diese Oxidationsreaktion bei Raumtemperatur oder einer erhöhten Temperatur mit einem Überschuß an Oxidationsmittel ausgeführt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Nitrosubstituenten können durch Rühren und gewünschtenfalls Erwärmen der Nitro-Ausgangsverbindungen in einem wasserstoffhältigen Medium in Anwesenheit einer geeigneten Menge eines entsprechenden Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel und dgl. Katalysatoren, in die entsprechenden Amine übergeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.
  • In einer analogen Methode können Verbindungen der Formel (I) mit einem Cyanosubstituenten in die entsprechenden Verbindungen übergeführt werden, die eine Aminomethylgruppe enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Hydroxysubstituenten können in die entsprechenden Halogenverbindungen übergeführt werden, indem bekannten Halogenierungsverfahren gefolgt wird, beispielsweise durch Umsetzen der erstgenannten Verbindungen mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid und dgl.
  • Die eine Estergruppe enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Verseifungsverfahren zu den entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln der genannten Verbindungen mit einer waßrigen alkalischen Lösung oder mit einer wäßrigen sauren Lösung.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die einen Rest Het enthalten, der mit einer Thioxogruppe substituiert ist, können nach bekannten Methoden in die entsprechenden Oxoverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Thioxo-haltigen Verbindungen mit einem Peroxid, beispielsweise Wasserstoffperoxid in einem geeigneten alkalischen Medium, beispielsweise in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung, die mit einem organischen Lösungsmittel gemischt sein kann, beispielsweise mit Methanol, Ethanol und dgl.
  • Die einen ungesättigten Rest Het enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten Reduktionsverfahren in die entsprechende gesättigte Form umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln dieser Verbindungen mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Platin-auf-Kohle, Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren.
  • An Arylgruppen als Substituenten vorliegende Halogenatome können nach bekannten Hydrogenolyseverfahren durch Wasserstoff ersetzt werden, beispielsweise durch Rühren und gegebenenfalls Erwärmen der Ausgangsverbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel unter Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle und dgl. Katalysatoren. Diese Halogenatome können auch durch Umsetzen der Ausgangshalogenverbindung mit einem entsprechenden Alkohol oder Thioalkohol oder vorzugsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz eines entsprechenden Alkohols oder Thioalkohols in einem geeigneten Lösungsmittel durch einen Niederalkyloxy- oder Niederalkylthiosubstituenten ersetzt werden.
  • An Aryl als Substituenten vorliegende Niederalkyloxy- und Niederalkylthioreste können durch Behandeln mit einer wäßrigen sauren Lösung, beispielsweise einer wäßrigen Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstofflösung, in die entsprechenden Hydroxy- oder Thiolreste umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die eine Iminogruppe enthalten, wenn beispielsweise NR¹, NR³, NR&sup4; oder NR&sup5; für NH steht, oder die eine Aminogruppe enthalten, wenn beispielsweise Ar¹, Ar² oder Het durch eine Aminogruppe substituiert ist, ermöglichen einen Ersatz des Wasserstoffatoms in dieser Imino- oder Aminogruppe durch einen geeigneten Substituenten nach bekannten Methoden, wie zum Beispiel N-Alkylierung, reduktive N-Alkylierung, Acylierung und dgl. Methoden. Einige dieser Verfahren werden nachstehend in detaillierter Form beschrieben.
  • Beispielsweise können Niederalkylgruppen oder substituierte Niederalkylgruppen eingeführt werden, indem die Ausgangsverbindungen mit einem geeigneten N-Alkylierungsmittel nach den zuvor für die N-Alkylierungsreaktionen von (VII) mit (I-c) beschriebenen Methoden umgesetzt werden, oder durch Umsetzung der Ausgangsverbindungen mit einer entsprechenden Carbonylverbindung, wobei den zuvor für die reduktive N-Alkylierungen von (I-c-1) mit (VIII), von (I-d) mit (IX) und von (I-e) mit (X) beschriebenen reduktiven N-Alkylierungsverfahren gefolgt wird.
  • Niederalkylcarbonylgruppen, Ar²-Carbonylgruppen und dgl. Gruppen können durch Umsetzen der Ausgangsamine mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem Derivat hievon, wie zum Beispiel einem Säurehalogenid, Säureanhydrid und dgl. eingeführt werden.
  • Niederalkoxycarbonylgruppen und Ar²-Oxycarbonylgruppen können durch Umsetzen der Ausgangsaminverbindung mit einem entsprechenden Carbonohalidat, beispielsweise Ethylcarbonohalidat, Phenylmethylcarbonohalidat und dgl. eingeführt werden.
  • Ar²-NH-CO, Ar²-NH-CS, (Niederalkylamino)-CO-, (Niederalkylamino)-CS-Gruppen und dgl. Gruppen können in bequemer Weise durch Umsetzen der Ausgangsaminverbindung mit einem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat eingeführt werden, wobei den zuvor zur Herstellung von (I-b-4), (I-b-5-a), (I-b-5-b) und (I-b-5-c) beschriebenen Methoden gefolgt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem substituierten Stickstoffatom können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), worin dieser Stickstoff ein Wasserstoffatom trägt, nach bekannten Methoden zur Herstellung von N-H-Gruppen umgewandelt werden, wie zum Beispiel:
  • 1. Wenn der Stickstoff mit einer Ar²-CH&sub2;-Gruppe substituiert ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohle, Platin-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel;
  • 2. oder, wenn der Stickstoff durch eine Sulfonylgruppe, beispielsweise Niederalkylsulfonyl und Ar²-Sulfonyl, substituiert ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen sauren Lösung, vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie zum Beispiel Phenol, Methoxybenzol und dgl.;
  • 3. oder, wenn die Stickstoffatome durch eine Ar²-Carbonylgruppe substituiert sind, durch Behandeln der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen basischen Lösung, beispielsweise einer Alkalimetallösung;
  • 4. wenn der Stickstoff durch Niederalkyloxycarbonyl oder Ar²-Oxycarbonyl substituiert ist, durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen sauren oder wäßrigen basischen Lösung, gewünschtenfalls im Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, oder, wenn das Stickstoffatom durch Ar²-Oxycarbonyl substituiert ist, durch katalytisches Hydrieren der Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem durch Ar²-CH&sub2;substituierten Stickstoffatom können in die entsprechenden Verbindungen, worin dieser Stickstoff durch Niederalkyloxycarbonyl substituiert ist, umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandeln der erstgenannten Verbindungen mit einem Niederalkylcarbonohalidat in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und gewünschtenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base.
  • Die eine Mercaptogruppe enthaltenden Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Isothiocyanato enthaltenden Verbindungen durch Behandeln der Ausgangsaminoverbindungen mit CS&sub2; in Anwesenheit von N,N'-Methantetraylbis[cyclohexanamin] übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem -CH&sub2;-C(=O)-Fragment können nach bekannten Halogenierungsverfahren in die korrespondierenden Verbindungen der Formel (I) mit einem Gehalt an einem -CH(Halogen)-C(=O)-Fragment übergeführt werden, beispielsweise durch Behandeln der Ausgangsverbindung mit einem Halogen.
  • In allen vorgenannten und in den folgenden Herstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls weiter nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen durch Behandeln mit geeigneten Säuren, wie zum Beispiel anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure übergeführt werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform übergeführt werden.
  • Einige Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien in den vorgenannten Herstellungswegen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können, und andere sind neue Verbindungen. In der Folge werden in größerem Detail einige dieser Herstellungsmethoden beschrieben.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), worin B für CH&sub2; steht, X¹ die Bedeutung NH hat und W für Niederalkyloxy steht, welche Zwischenprodukte durch die Formel (II-a) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines (Cyanomethyl)piperidins der Formel (XXXIX) mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl., in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch eine Reduktionsreaktion eines geeigneten 4-Piperidinons hergestellt werden, gewünschtenfalls mit anschließender Gruppentransformation in bekannter Weise, beispielsweise dann, wenn eine Verbindung der Formel (V-b) gewünscht wird, durch Umsetzen des erhaltenen Alkohols mit Thionylchlorid, Methylsulfonylchlorid und dgl., um eine entsprechende Leaving-Gruppe zu erhalten.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch Umsetzen eines geeigneten bicyclischen kondensierten Imidazolderivats mit einem Pyridiniumderivat hergestellt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können in bequemer Weise nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in den US-Patentschriften 4 335 127 und 4 342 870 und in der europäischen Patentveröffentlichung 0 070 053 beschrieben sind.
  • Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Jedes dieser Chiralitätszentren kann in einer R- und einer S-Konfiguration vorliegen, wobei diese R- und S-Notation mit den von R.S. Cahn, C. Ingold und V. Prelog in Angew.Chem., Int.Ed.Engl., 5, 385 (1966), beschriebenen Regeln im Einklang steht.
  • Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung literaturbekannter Methoden erhalten werden. Diastereoisomere können durch physikalische Trennmethoden wie selektive Kristallisation und durch chromatographische Methoden aufgetrennt werden, beispielsweise durch Gegenstromverteilung, und Enantiomere können voneinander durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.
  • Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, sofern die Reaktion stereospezifisch verläuft.
  • Es ist klar, daß die cis- und trans-diastereomeren Racemate weiter durch Anwendung von dem Fachmann bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren cis(+), cis(-), trans(+) und trans(-) aufgetrennt werden können.
  • Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich innerhalb des Rahmens der Erfindung liegen.
  • In den nachfolgenden Beispielen sind alle Teile auf das Gewicht bezogen, soweit nichts anderes angegeben ist.
    • EXPERIMENTELLER TEIL A. Herstellung von Zwischenprodukten Beispiel 1
  • a) Ein Gemisch aus 302 Teilen Ethyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyliden]acetat-hydrochlorid und 200 Teilen Eisessig wurde bei Normaldruck und bei einer Temperatur von 24-36ºC in Anwesenheit von 4 Teilen Platinoxid hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,1'-Oxybisethan gewaschen, mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Der Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert und führte zu 205 Teilen der rohen öligen freien Base. Aus diesem Öl wurde 1 Teil zur Herstellung des Hydrochloridsalzes entnommen. Er wurde in 1,1'-Oxybisethan gelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in die Lösung eingeführt: ein halbfestes Salz wurde ausgefällt. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 6 Teilen Ethanol und 4 Teilen 1,1'-Oxybisethan wieder gelöst. Diese Lösung wurde auf 5 Teile eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 12 Teile 1,1'-Oxybisethan zugesetzt, worauf ein Feststoff ausgefällt wurde. Er wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,2 Teile Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetat-hydrochlorid; F. 122,5-137ºC (Zwischenverbindung 1).
  • b) Ein Gemisch aus 8 Teilen Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinacetat-hydrochlorid und 80 Teilen einer verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 4 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanon gewaschen und das Lösungsmittel wurde wiederum verdampft. Der feste Rückstand wurde mit 2-Propanon gewaschen, abfiltriert und getrocknet und ergab 6 Teile 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid; F. 137-145ºC (2).
    • Beispiel 2
  • Zu einer Suspension von 68,5 Teilen Ethyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat in 240 Teilen Methanol wurden portionsweise 3,8 Teile Natriumborhydrid bei einer Temperatur von 20-30ºC zugesetzt (das Reaktionsgemisch wurde erforderlichenfalls in einem Wasserbad gekühlt). Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in ein Gemisch aus 53,5 Teilen Ammoniumchlorid und 400 Teilen Wasser eingegossen. Das Methanol wurde verdampft. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert und führte zu 60 Teilen von öligem Ethyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat; Kp. 140ºC bei 1,4 mm Druck; nD 20: 1,4796; d20/20: 1,1166 (3).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: Methyl-(cis+trans)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidincarboxylat (4).
    • Beispiel 3
  • Zu einer gerührten Lösung von 90 Teilen 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinol, 37,5 Teilen N,N-Diethylethanamin und 1300 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 42,3 Teilen Methansulfonylchlorid in 130 Teilen Dichlormethan zugesetzt (exotherme Reaktion: Temperaturanstieg auf 35ºC). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser wurde zugefügt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 116 Teile (100%) 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinol-methansulfonat (Ester); F. 168,5-175,3aC (5).
    • Beispiel 4
  • 2350 Teile Chlorwasserstoff wurden durch 5600 Teile von auf 10ºC gekühltem Ethanol (Eisbad) durchperlen gelassen. Dann wurden tropfenweise innerhalb von 45 Minuten 1500 Teile 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinacetonitril zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 2400 Teilen Acetonitril gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 560 Teilen Acetonitril gewaschen und getrocknet und ergab 2000 Teile (85,7%) O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-hydrochlorid (6).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: O-Methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-dihydrochlorid (7).
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch aus 180,0 Teilen 2-Chlor-3-nitropyridin, 122,0 Teilen 2-Thiophenmethanamin, 191,0 Teilen Natriumcarbonat, 1 Teil Kaliumiodid und 810 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 1- h bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 4000 Teile Wasser eingegossen. Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab 251,5 Teile 3-Nitro-N-(2- -thienylmethyl)-2-pyridinamin; F. 100ºC (8).
  • Nach der gleichen Methode und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
  • N-(2-nitrophenyl)-3-pyridinmethanamin (9);
  • N-(4-Fluorphenylmethyl)-3-nitro-2-pyridinamin; F. 76ºC (10);
  • N-(3-Nitro-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanamin; F. 113,6ºC (11);
  • 2-Nitro-N-(2-thienylmethyl)benzolamin (12);
  • 4-Methyl-N-(2-nitrophenyl)benzolmethanamin; F. 65ºC (13);
  • N-[(4-Methylphenyl)methyl]-3-nitro-2-pyridinamin; F. 80,0-87,3ºC (14);
  • N³-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,3-pyridindiarnin (15);
  • N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3-nitro-4-pyridinamin; F.136,8ºC (16);
  • N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin-1-oxid (17);
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (18);
  • 4-Fluor-N-(5-methoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (19);
  • 4-Fluor-N-(4-methyl-2-nitrophenyl)benzolmethanamin; F. 99,9ºC (20);
  • 4-Fluor-N-(3-methoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (21);
  • 4-Fluor-N-(2-methoxy-6-nitrophenyl)benzolmethanamin (22);
  • 4-Fluor-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (23);
  • 4-Fluor-N-(4-chlor-5-methoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (24);
  • 4-Fluor-N-(5-chlor-4-methoxy-2-nitrophenyl)benzolmethanamin (25);
  • N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-furanmethanamin (26);
  • N-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-furanmethanamin (27);
  • N-(4-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-pyridinmethanamin (28);
  • N-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-2-pyridinmethanamin (29);
  • N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-3-nitro-2-pyridinamin (30);
  • N-[(2-Furanyl)methyl]-6-methoxy-3-nitro-2-pyridinamin (31); und
  • N-(3-Nitro-6-methoxy-2-pyridinyl)-2-pyridinmethanamin (32).
    • Beispiel 6
  • Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch von 40 Teilen N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin-1-oxid und 1050 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 47 Teile Phosphorpentachlorid bei einer Temperatur zwischen 0 und -10ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 1 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Unter Rühren wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, in Wasser gerührt und mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 22,2 Teile N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-nitro-3-pyridinamin; F. 91,9ºC (33).
    • Beispiel 7
  • Ein Gemisch aus 100 Teilen N-[(4-Methoxyphenyl)lmethyl]-3-nitro-2-pyridinamin, 3 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 480 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 88,4 Teilen N²-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin; F. 118,1ºC (34).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • N-(3-Pyridinylmethyl)-1,2-benzoldiamin (35);
  • N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin (36);
  • N²-(2-Pyridinylmethyl)-2,3-pyridindiamin; F. 134,9ºC (37);
  • N²-(2-Furanylmethyl)-2,3-pyridindiamin (38);
  • N¹-(2-Thienylmethyl)-1,2-benzoldiamin (39);
  • N²-(2-Thienylmethyl)-2,3-pyridindiamin; F. 92,1ºC (40);
  • N¹-[(4-Methylphenyl)methyl]-1,2-benzoldiamin (41);
  • N²-[(4-Methylphenyl)methyl]-2,3-pyridindiamin; F. 125,1ºC (42);
  • N&sup4;-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3,4-pyridindiamin; F. 163,7ºC (43);
  • N³-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3,4-pyridindiamin; F. 159,6ºC (44);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-methoxy-1,2-benzoldiamin (45);
  • N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-methoxy-1,2-benzoldiamin (46);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-methyl-1,2-benzoldiamin (47);
  • N-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-1,2-benzoldiamin (48);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3-methoxy-1,2-benzoldiarnin (49);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-1,2-benzoldiamin (50);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4,5-dimethoxy-1,2-benzoldiamin (51);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-chlor-4-methoxy-1,2-benzoldiamin (52);
  • N¹-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-chlor-5-methoxy-1,2-benzoldiamin (53);
  • N¹-(2-Furanylmethyl)-4-methoxy-1,2-benzoldiamin (54);
  • N¹-(2-Furanylmethyl)-5-methoxy-1,2-benzoldiamin (55);
  • N¹-(2-Pyridinylmethyl)-4-methoxy-1,2-benzoldiamin (56);
  • N¹-(2-Pyridinylmethyl)-5-methoxy-1,2-benzoldiamin (57);
  • N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (58);
  • N²-(2-Furanylmethyl)-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (59); und
  • N²-(2-Pyridinylmethyl)-6-methoxy-2,3-pyridindiamin (60).
    • Beispiel 8
  • Ein Gemisch aus 60 Teilen 2-Chlor-1H-benzimidazol, 58 Teilen 1-(Chlormethyl)-4-fluorbenzol, 42,5 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und auf 70ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 62,5 Teile 2-Chlor-1-(4-fluorphenylmethyl)-1H-benzimidazol (61).
    • Beispiel 9
  • Ein Gemisch aus 8,35 Teilen Thioharnstoff, 26 Teilen 2-Chlor-1- -[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol und 400 Teilen Ethanol wurde 5 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert und ergab 6,1 Teile 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-thiol; F. 194,7ºC (62).
    • Beispiel 10
  • Zu einer gerührten Lösung von 6 Teilen 1,2-Dimethyl-1H-benzimidazol in 50 Teilen trockenem Pyridin wurden tropfenweise 6,2 Teile Benzoylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Ganze wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 260 Teilen Dichlormethan gelöst. Wasser wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt. Die Dichlormethanphase wurde dekantiert, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal in 45 Teilen Methylbenzol aufgenommen und das letztgenannte wurde jeweils verdampft, unter Ausbildung von 1-Benzoyl-1,4-dihydro-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridin als öliger Rückstand (63).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: Ethyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1(4H)-pyridincarboxylat als öliger Rückstand (64).
    • Beispiel 11
  • Ein Gemisch aus 9,7 Teilen 4-Fluor-γ-(4-fluorphenyl)benzolbutan6ylchlorid, 4,1 Teilen 2,6-Dimethylpyridin und 68 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, unter Ausbildung von 8,5 Teilen 4-Fluor-γ-(4-fluorphenyl)benzolbutanal (65).
    • Beispiel 12
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 26 Teilen 1-Ethyl-1,4-dihydro-5H- -tetrazol-5-thion, 13,8 Teilen Kaliumcarbonat und 240 Teilen 2-Propanon wurden tropfenweise 376 Teile 1,2-Dibromethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, unter Ausbildung von 45 Teilen (95%) 5-[(2-Bromethyl)thio]-1-ethyl-1H-tetrazol als Rückstand (66).
    • Beispiel 13
  • Zu einem gerührten und auf 0-10ºC gekühlten Gemisch aus 59 Teilen 2-Propanamin und 650 Teilen Dichlormethan wurden tropfenweise 94,2 Teile 3-Brompropanoylchlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 5 min fortgesetzt. Das Ganze wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und Hexan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 70 Teile (73%) 3-Brom-N-(1-methylethyl)propanamid; F. 60ºC (67).
    • Beispiel 14
  • Ein Gemisch aus 4,76 Teilen 6-Chlor-N&sup4;-methyl-4,5-pyridindiamin, 26,6 Teile 1,1,1-Triethoxyethan und 30 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 3 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Hexan und Methylbenzol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,3 Teile (96,3%) 6-Chlor-8,9- -dimethyl-9H-purin (68).
    • Beispiel 15
  • Ein Gemisch aus 4,76 Teilen 6-Chlor-N&sup4;-methyl-4,5-pyrimidindiamin und 7,2 Teilen Harnstoff wurde 1 h gerührt und auf 180ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Wasser suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,3 Teile (60%) 6-Chlor-9-methyl-9H-purin-8-ol (69).
    • B. Herstellung von Endverbindungen Beispiel 16
  • Zu 73 Teilen heißer (70ºC) Polyphosphorsäure wurden 27 Teile 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid zugesetzt: Temperaturanstieg auf 100ºC. Nach beendeter Zugabe wurden portionsweise 14 Teile 1,2-Benzoldiamin zugesetzt und das Rühren unter Erhitzen wurde während 50 min auf 170ºC fortgesetzt. Das heiße Reaktionsgemisch wurde in 300 Teile warmen Wassers eingegossen. Die saure Lösung wurde mit einer Kaliumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Die ausgefällte freie Base wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2-Propanon und Methanol umkristallisiert und führte zu 17 Teilen 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 221,5-222ºC (Verbindung 1).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin; F. 172,9ºC (2).
    • Beispiel 17
  • Ein Gemisch 27,3 Teilen O-Methyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-dihydrochlorid, 14 Teilen N-(2-Furanylmethyl)-1,2- -benzoldiamin und 250 Teilen Essigsäure wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 15,5 Teilen (57%) 1-(2-Furanylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 124,8ºC (3).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 1-Phenyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 141,6ºC (4); und
  • 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-(3-pyridinylmethyl) -1H-benzimidazol; F. 125,4ºC (5).
    • Beispiel 18
  • Ein Gemisch aus 116,5 Teilen O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-hydrochlorid, 61,5 Teilen N-[(4-Methylphenyl)methyl]-1,2-benzoldiamin und 400 Teilen Methanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Eine weitere Portion von 40 Teilen O-Ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidinethanimidat-hydrochlorid wurde zugesetzt und das Rühren wurde 4 h unter Rückfluß fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 74,5 Teile (63%) 1-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 124,2ºC (6).
  • Nach der gleichen Methode und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
  • 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 156,3ºC (7);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 103,2-105,8ºC (8);
  • 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-(2-pyridinylmethyl) -3H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 118,5-120,9ºC (9);
  • 3-(2-Furanylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyli-methyl]- 3H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 118,5-119,8ºC (10);
  • 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 95,2ºC (11);
  • 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 115,2ºC (12);
  • 3-(Phenylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin (13);
  • 1-(Phenylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H- -benzimidazol; F. 130ºC (14);
  • 3-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (15);
  • 3-[(4-Methoxyphenyl)methyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinylimethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 83,4ºC (16);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4- -piperidinyl]methyl]-IH-benzimidazol; F. 112,6ºC (17);
  • 1-(3-Furanylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 102,0ºC (18);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-methyl-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol (19);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4- -piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 110ºC (20);
  • 5-Fluor-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 206,2ºC (21); und
  • 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 96ºC (22).
    • Beispiel 19
  • Ein Gemisch aus 43 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinessigsäure-hydrochlorid, 31,5 Teilen N³-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2,3- -pyridindiamin, 850 Teilen Phosphorylchlorid und 20 Teilen N,N-Diethylbenzolamin wurde 6 h bei Rückflußtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Methylbenzol wurde zweimal zu dem Rückstand zugesetzt und das Ganze wurde jeweils eingedampft. Der Endrückstand wurde in Eiswasser gegossen und das Ganze wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 30 Teile (50,2%) 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin; F. 140,7ºC (23).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin; F. 139,1ºC (24); und
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin; F. 116,9ºC (25).
    • Beispiel 20
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3,5 Teilen Ethyl-4-hydroxy-1- -piperidincarboxylat und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 1 Teil einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt und das Rühren wurde 2 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Nach der Zugabe von 5,2 Teilen 2-Chlor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol wurde das Ganze weiter über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingegossen und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 2,5 Teile (31,5%) Ethyl-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1- piperidincarboxylat; F. 94,0ºC (26).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: Methyl-(cis+ trans)-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-3-methyl-1-piperidincarboxylat (27).
    • Beispiel 21
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 1,5 Teilen 1H-Benzimidazol-2-thiol und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 0,8 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Das Rühren wurde 1 h fortgeführt. Dann wurden 3,3 Teile 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-4-piperidinol-methansulfonat (Ester) zugefügt und das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wurde über Nacht bei 80ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 0,7 Teile (18%) 4-[(1H-Benzimidazol-2-yl)thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin; F. 194,8ºC (28).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl)thio]-1-[(4- -methylphenyl)sulfonyl]piperidin; F. 167,2ºC (29).
    • Beispiel 22
  • Zu einem gerührten und auf 0ºC gekühlten Gemisch aus 7,2 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-[(4- -methylphenyl)sulfonyl]piperidin und 95 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,6 Teilen 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure in Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,7 Teile (9%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]sulfinyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin; F. 166,2ºC (30).
    • Beispiel 23
  • Zu einer gerührten Lösung von 7,2 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin in 195 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 7 Teilen 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure in 65 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Ganze wurde mit einer Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (40%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]sulfonyl]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin; F. 214,7ºC (31).
    • Beispiel 24
  • Ein Gemisch aus 16 Teilen 1-Benzoyl-1,4-dihydro-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridin und 160 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 97,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde aus 14 Teilen 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,8 Teile (58,5%) 1-Benzoyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]pyridin; F. 159,3ºC (32).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: Ethyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-piperidincarboxylat; F. 98,2ºC (33).
    • Beispiel 25
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 55 Teilen 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol und 450 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 10,6 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt und das Rühren wurde 1 h fortgeführt. Dann wurden tropfenweise 26 Teile 1-(Chlormethyl)-4-fluorbenzol zugesetzt (schwach exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Wasser wurde zugesetzt und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in 1,1'-Oxybisethan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 67,6 Teile (90%) 1-[(4-Fluorphenyl)methyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4- -piperidinylimethyli-1H-benzimidazol; F. 127,5ºC (34).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten:
  • 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 98,7-105,8ºC (35); und
  • 5(oder 6)-Fluor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol (36).
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 41 Teilen 3-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-2-[[1- -(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 480 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 5 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und ergab 30 Teile (89%) 3-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin (37).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 2-(4-Piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 195-196,5ºC (38);
  • 3-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin (39);
  • 1-(Phenylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-monohydrat; F. 72,5ºC (40);
  • 3-(Phenylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin (41);
  • 1-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2)-monohydrat; F. 195,1ºC (42);
  • 1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2)-monohydrat; F. 172,1ºC (43);
  • 2-(4-Piperidinylmethyl)-3-(2-pyridinylmethyl)-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 191,1-194,0ºC (44);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-(E)-2-butendioat(1:2); F. 200,0-201,2ºC (45);
  • 1-Phenyl-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 142,6ºC (46);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-(E)-2-butendioat(2:3); F. 204,7ºC (47);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-imidazo- [4,5-b]pyridin-(E)-2-butendioat(2:5); F. 214,4ºC (48);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-imidazo- [4,5-c]pyridinethandioat(2:3)-monohydrat; F. 173,5ºC (49);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo- [4,5-c]pyridin-(E)-2-butendioat(2:5); F. 168,8ºC (50);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-methoxy-2-(4-piperidinylmethyl)-1H- -benzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat; F. 214,1ºC (51);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-methyl-2-(4-piperidinylmethyl)-1H- -benzimidazol (52); und
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-6-methoxy-2-(4-piperidinylmethyl)-1H- -benzimidazol (53);
  • 5(oder 6)-Fluor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol (54).
    • Beispiel 27
  • Ein Gemisch aus 4,95 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H- -benzimidazol-2-yl]thio]-1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]piperidin, 225 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsaurelosung in Wasser und 5 Teilen Phenol wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einer Natriumhydroxidlosung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 3,4 Teilen (99%) 1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-2-[(4-piperidinyl)thio]-1H-benzimidazol (55).
    • Beispiel 28
  • Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 1-Benzoyl-4-[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]piperidin, 1,7 Teilen Wasser und 40 Teilen 2-Propanol wurde 30 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit 260 Teilen Dichlormethan geschüttelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde gründlich mit 20 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,4 Teile (83%) 1-Methyl-2-(4- -piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2); F. 219,7ºC (56).
    • Beispiel 29
  • Zu einem gerührten Gemisch von 76 Teilen 2-[[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-(3-pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol und 360 Teilen Methylbenzol wurden tropfenweise 41 Teile Ethylcarbonochloridat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Rückfluß fortgeführt. Eine weitere Portion von 5 Teilen Ethylcarbonochloridat wurde tropfenweise zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde die organische Phase mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung von 35,6 Teilen (50%) Ethyl-4-[[1- -(3-pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat (57).
  • Nach der gleichen Methode und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
  • Methyl-4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidincarboxylat (58);
  • Ethyl-4-[[1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidincarboxylat-monohydrochlorid; F. 178,7ºC (59);
  • Ethyl-4-[[1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidincarboxylat-monohydrochlorid; F. 197,4-199,2ºC (60);
  • Ethyl-4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidincarboxylat als Rückstand (61);
  • Ethyl-4-[[3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]-2-yl]methyl]-1- -piperidincarboxylat als Rückstand (62); und
  • Ethyl-4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat (63).
    • Beispiel 30
  • Ein Gemisch aus 68 Teilen Ethyl-4-[[1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat-monohydrochlorid, 95 Teilen Kaliumhydroxid, 800 Teilen 2-Propanol und 10 Teilen Wasser wurde 6 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit Methylbenzol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 27 Teile (49%) 2-(4-Piperidinylmethyl)-1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 117,4ºC (64)
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-(2-Furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-(E)- 2-butendioat(2:3); F. 219,6ºC (65);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinyloxy)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. 145,2ºC (66);
  • 2-(4-Piperidinylmethyl)-1-(3-pyridinylmethyl)-1H-benzimidazol als Rückstand (67);
  • 3-(2-Furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridinethandioat(2:3)-monohydrat; F. 136,7ºC (68);
  • 2-(4-Piperidinylmethyl)-3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 209,6ºC (69);
  • cis-1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[(3-methyl-4-piperidinyl)oxy]-1H- -benzimidazol-monohydrochlorid-monohydrat; F. 143,7ºC (70); und
  • trans-1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[(3-methyl-4-piperidinyl)oxy]- 1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. 111,6ºC (71).
    • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 2 Teilen Ethyl-4-[[1-(4-thiazolylmethyl)-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidincarboxylat und 30 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung wurde 15 min gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und 2-Propanon kristallisiert und ergab 2 Teile 2-(4-Piperidinylmethyl)-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazoltrihydrobromid; F. 208,3-226,3ºC (72).
    • Beispiel 32
  • Zu einem gerührten Gemisch von 72 Teilen 1-(3-Furanylmethyl)-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol und 324 Teilen Methylbenzol wurden tropfenweise 25,5 Teile Ethylcarbonochloridat bei Rückflußtemperatur zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch zweimal mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Dieser Rückstand, zusammen mit 560 Teilen 2-Propanol, 69,9 Teilen Kaliumhydroxid und 6 Teilen Wasser, wurde 22 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:10:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 28,0 Teile (49,8%) 1-(3-Furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 180ºC (73).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 1-[(5-Methyl-2-furanyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol; F. 90ºC (74).
    • Beispiel 33
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 10,2 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[(4-piperidinyl)thio]-1H-benzimidazol, 3,1 Teilen N,N-Diethylethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 5,12 Teilen (Phenylmethyl)carbonochloridat in 65 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 14,3 Teile (Phenylmethyl)-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidincarboxylat als Rückstand (75).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • (Phenylmethyl)-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]sulfonyl]-1-piperidincarboxylat; F. 147,3ºC (76); und
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylsulfonyl)-1H-benzimidazol; F. 133,5ºC (77).
    • Beispiel 34
  • Eine Lösung von 22,3 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-5-methoxy-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat in 75 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde 18 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Ganze wurde etwas abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer Ammoniumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 15,7 Teile (92%) 1-[(4-Fluorphenyl)methyl1-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-5-ol; F. 210ºC (78).
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol-6-ol (79).
    • Beispiel 35
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 19,9 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinyloxy)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid, 12,2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 65 Teilen Dichlormethan wurde eine Lösung von 6,5 Teilen 2-Furanessigsäure und 20,6 Teilen N,N-Methantetraylbis[cyclohexanamin] in 130 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Das Ganze wurde über ein Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,3 Teile (25%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-[2-(2-furanyl)acetyl]piperidin; F. 128,7ºC (80).
    • Beispiel 36
  • Ein Gemisch aus 2 Teilen Poly(oxymethylen), 3,5 Teilen 1-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Ethanol und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (36%) 1-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-[(1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-1H-benzimidazol-(E)-2-butendioat(2:3); F. 188,9ºC (81).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr. Salz/Base 2-Furanylmethyl 4-Thiazolylmethyl Cyclohexyl
  • *: (E)-2-Butendioat-Salz (2:3)
  • **: Ethandioat(1:2)-Salz-monohydrat
  • ***: Ethandioat (1:2)
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin; F. 115,9ºC (100).
    • Beispiel 37
  • Ein Gemisch aus 7,9 Teilen 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4- -piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid, 5,3 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 15 min unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. 3,2 Teile 2-Ethenylpyridin wurden bei Rückflußtemperatur zugesetzt, und das Rühren wurde 3 h bei Rückflußtemperatur unter Verwendung eines Wasserabscheiders fortgesetzt. Dann wurden 3,2 Teile 2-Ethenylpyridin zugesetzt und das Ganze wurde 19½ h gerührt und unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Ethanol und Propanon kristallisiert und führte zu 2,5 Teilen (17%) 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1- -[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]lmethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat (1:3); F. 143,1ºC (101).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]-2-butanon-ethandioat(2:5); F. 163,4ºC (102); und
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:3)-monohydrat; F. 138,3ºC (103).
    • Beispiel 38
  • 1,8 Teile gasförmiges Oxiran wurden durch ein gerührtes Gemisch aus 8,5 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[(4-piperidinyl)thio]-1H-benzimidazol und 120 Teilen Methanol durchperlen gelassen. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5,5 Teile (48%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinethanol-ethandioat(1:1); F. 165,2ºC (104).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinethanol-(E)-2-butendioat(2:3); F. 156,1ºC (105);
  • 4-[(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-piperidinethanol; F. 112,2ºC (106);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanol; F. 135,6ºC (107);
  • 4-[[1-(2-Furanylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol (108);
  • 4-[[1-(4-Thiazolylmethyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol-ethandioat(2:5); F. 123,5-137,8ºC (109);
  • 4-[[1-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanol-ethandioat(1:2); F. 148,5ºC (110);
  • 4-[[3-(2-Pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]- 1-piperidinethanol-(E)-2-butendioat(2:3); F. 151,0ºC (111);
  • 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol; F. 136,9ºC (112);
  • 4-[[1-[(4-Methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanol-ethandioat(1:2); F. 167,7ºC (113);
  • 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-α-[(1-naphthalinyloxy)methyl]-1-piperidinethanol-(E)-2- -butendioat(2:3); F. 144,7ºC (114);
  • 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol; F. 116,8ºC (115); und
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-α-[(2-naphthalinyloxy)lmethyl]-1-piperidinethanol-ethandioat- (1:2); F. 152,9ºC (116).
    • Beispiel 39
  • Ein Gemisch aus 7,9 Teilen 3-[(4-Fluorphenylmethyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid, 8,5 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 30 min unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. 7,8 Teile 2-Thiophenethanolmethansulfonat (Ester) wurden zugesetzt und das Ganze wurde 4 h lang unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, mit 4-Methyl-2-pentanon gewaschen und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol und 2-Propanon in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und ergab 8,0 Teile (76%) 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid-monohydrat; F. 210,8ºC (117).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde auch erhalten:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2)-hemihydrat; F. 142,0ºC (118).
    • Beispiel 40
  • Ein Gemisch aus 6,5 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4- -piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol, 4,2 Teilen Natriumcarbonat und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde 30 min unter Verwendung eines Wasserabscheiders gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Bei Rückflußtemperatur wurden 5,2 Teile 1-(3-Chlorpropoxy)-4-fluorbenzol zugesetzt, und das Rühren wurde 3 h bei dieser Temperatur unter Verwendung eines Wasserabscheiders fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanon gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 80ºC getrocknet und ergab 7 Teile (53%) 2-[[1-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1-[(4-fluorphenyl)lmethyl]-1H-benzimidazolethandioat(1:2); F. 186,7ºC (119).
  • Nach der gleichen Methode und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt: Nr. Salz/Base 4-Morpholinyl 1H-Benzimidazol-2-yl 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl
  • *: (E)-2-Butendioatsalz (1:2)
  • **: (E)-2-Butendioatsalz (2:3)
  • ***: Ethandioatsalz (2:5)
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 2-[[1-[[1-(IH-Benzimidazol-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-4-piperidinyl]methyl]-3-[(4-fluorphenyl)methyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin; F. 247,7ºC (138).
    • Beispiel 41
  • Ein Gemisch aus 3,16 Teilen 1-(3-Chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H- -benzimidazol-2-on, 4,4 Teilen 1-(2-Furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol, 2 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 80 Teilen Ethanol wurde 32 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über Hyflo filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,2 Teile (43%) 1-[3-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]lmethyl]-1-piperidinylpropl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-ethandioat(1:2); F. 214,7-218,4ºC (139).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-[3-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1- piperidinyllpropyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on; F. 186,7ºC (140); 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1- piperidinyl]ethyl]-2,4(IH,3H)-chinazolindion; F. 190,4ºC (141);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-dihydrochlorid-monohydrat; F. 166,9ºC (142);
  • 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N-(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid; F. 134,0ºC (143);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(2-propenyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-imidazol-ethandioat(1:2); F. 119,0ºC (144);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N- -(1-methylethyl)-1-piperidinpropanamid-(E)-2-butendioat(2:3); F. 138,3ºC (145);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-phenylsulfonyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat(2:3); F. 159,0ºC (146); und
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(phenylthio)ethyl]-4-piperidinylimethyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat(1:2); F. 190,0ºC (147).
    • Beispiel 42
  • Ein Gemisch aus 9,3 Teilen 2-Iodacetamid, 20,0 Teilen 3-[(4-Fluorphenylmethyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin-dihydrochlorid, 17,0 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 200 Teilen Ethanol wurde 3 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 8,5 Teilen (44,5%) 4-[[3-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- -piperidinacetamid; F. 153,4ºC (148).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinacetamid; F. 187,5ºC (149).
    • Beispiel 43
  • Ein Gemisch aus 5,55 Teilen N-(Dihydro-3,3-diphenyl-2(3H)-furanyliden)-N-methylmethanaminiumbromid, 4,85 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol, 2 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95;5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,8 Teile (20%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N,N-dimethyl-α,α-diphenyl-1- -piperidinbutanamid; F. 151,4ºC (150).
    • Beispiel 44
  • Ein Gemisch aus 6,62 Teilen 6-[2-Bromethyl)-3,7-dimethyl-5H- -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-monohydrobromid, 4,45 Teilen 3-(2-Furanylmethyl)-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 4,8 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und auf 70ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 4,5 Teilen (48%) 6-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-trihydrochlorid-monohydrat; F. 248,6ºC (151).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt: Nr. Salz/Base 2-Furanyl Nr. Salz/Base 2-Furanyl Nr. Salz/Base 2-Furanyl (Zers.) Nr. Salz/Base 2-Furanyl Nr. Salz/Base 2-Thienyl 4-Thiazolyl *: (E)-2-Butendiocatsalz(2 : 3)-monohydrat **: (E)-2-Butendioatsalz(2 : 3) ***: (E)-2-Butendioatsalz(1 : 2)
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Verb. Nr. Base oder Salz 2-Furanyl 2-Pyridinyl 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl *: (E)-1-Butendioat(1 : 2) **:(E)-2-Butendioat(1 : 1)
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-ethandioat(1:2); F. 193,0ºC (202);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-ethandioat(1:1); F. 176,7ºC (203);
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-ethandioat(1:2); F. 191,6ºC (204).
    • Beispiel 45
  • Ein Gemisch aus 3,14 Teilen 7-(2-Bromethyl)-3,4-dihydro-8- -methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on-monohydrobromid, 3,5 Teilen 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht gerührt und auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,7 Teile (61%) 7-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on-ethandioat(1:2); F. 190,5ºC (205).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten: Nr. Salz/Base 2-Furanyl-methyl 2-Tthienyl-methyl Nr. Salz/Base 2-Thienyl-methyl 2-Furanyl-methyl 2-Pyridinyl-methyl Nr. Salz/Base 2-Furanyl-methyl *: (E)-2-Butendioat(2 : 3) **: (E)-2-Butendioat(1 : 2)
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Verb. Nr. Base oder Salz 2-Furanylmethyl 2-Thienylmethyl 2-Pyridinylmethyl *: (E)-2-Butendioat(2 : 3) **: (E)-2-Butendioat(1 : 2) ***: (E)-2-Butendioat(1 : 1)
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • Ethyl-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinyl)ethyl]carbamat-dihydrobromid-hemihydrat; F. 191,4ºC (243); und
  • 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl)thio]-1- -piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-trihydrochlorid-monohydrat; F. 177,8ºC (244).
    • Beispiel 46
  • Ein Gemisch aus 1,9 Teilen 1-(2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol, 4 Teilen 1-(4-Piperidinylmethyl)-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-trihydrobromid, 8 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Natriumiodid und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 75ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt und das Ganze wurde eingedampft. Der klebrige Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 2,54 Teile 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyll-4-piperidinyl]methyl]-1-(4-thiazolylmethyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat; F. 154,6-156,1ºC (245).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt. Nr. Salz/Base 4-Thiazolyl-methyl Nr. Salz/Base 2-Pyridinyl-methyl 2-Thienyl-methyl Nr. Salz/Base 3-Furanyl-methyl 4-Thiazolyl-methyl 2-Thienyl-methyl 5-Methyl-2-furanylmethyl *: (E)-2-Butendioatsalz(1 : 2)
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Nr. isomere Form Salz/Base **: (E)-2-Butendioatsalz(2 : 3) ***: (E)-2-Butendioatsalz(1 : 1)
    • Beispiel 47
  • Ein Gemisch aus 13,3 Teilen 1-[2-Chlorethyl)-4-methoxybenzol, 23,8 Teilen 5(oder 6)-Fluor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-(4- -piperidinylmethyl)-1H-benzimidazol, 14,8 Teilen Natriumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und 250 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde 5 h bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Eiswasser eingegossen. Dieses Gemisch wurde dreimal mit Methylbenzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat, Ethanol und Ammoniak (Volumenverhältnis 96:4:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das Hydrochloridsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und führte zu 9,2 Teilen (48%) 5-Fluor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-dihydrat; F. 101,9ºC (277).
  • Die zweite Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus 2-Propanol und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert und führte zu 6 Teilen (25%) 6-Fluor-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-1H- -benzimidazol; F. 191,5ºC (278).
    • Beispiel 48
  • Ein Gemisch aus 6,4 Teilen 2-Chloracetonitril, 27 Teilen 3-[(4- -Methylphenyl)methyl]-2-(4-piperidinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, 13 Teilen Natriumcarbonat und 450 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert und ergab 19 Teile (62%) 4-[[3-[(4-Methylphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidin-acetonitril; F. 131,3ºC (279).
  • Nach der gleichen Methode und unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinbutannitril (280);
  • 4-[[1-[2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinbutannitril (281);
  • 4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinbutannitril (282).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanylmethyl 2-Thienylmethyl 3-Pyridinylmethyl 4-Thiazolylmethyl Nr.
    • Beispiel 49
  • Ein Gemisch aus 7,4 Teilen 4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinbutannitril und 240 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen Raney-Nickel-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 7,33 Teilen (99%) 4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinbutanamin (302).
  • Nach der gleichen Methode und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch hergestellt:
  • 4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidin-ethanamin-(E)-2-butendioat(1:3); F. 210,9ºC (303);
  • 4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinethanamin-(E)-2-butendioat(1:3); F. 203,0ºC (304);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinbutanamin (305);
  • 4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinbutanamin (306);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin (307);
  • 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin (308);
  • cis-4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-3-methyl-1-piperidinethanamin (309).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Verb. Nr. 2-Thienylmethyl 3-Pyridinylmethyl 4-Thiazolylmethyl
    • Beispiel 50
  • Ein Gemisch aus 20,7 Teilen Ethyl-[2-[4-[[3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]carbamat, 22,1 Teilen Kaliumhydroxid und 200 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und führte zu 13 Teilen (76%) 4-[[3-(2-Thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin (325).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1- -piperidinethanamin (326).
    • Beispiel 51
  • Ein Gemisch aus 12 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1'-(phenylmethyl)-[1,4'-bipiperidin] und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und 50ºC mit 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7,87 Teile (51,3%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-[1,4'- -bipiperidin]-(E)-2-butendioat(1:2); F. 226,9ºC (327).
    • Beispiel 52
  • Ein Gemisch aus 3 Teilen 2-Chlor-1H-benzimidazol, 7,3 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanamin und 0,1 Teilen Kaliumiodid wurde 1 h in einem Ölbad bei 160ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Ganze pulverisiert und in einem Gemisch aus Wasser, Ammoniumhydroxid und Trichlormethan gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan, Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 45:45:9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum über Nacht bei 70ºC getrocknet und führte zu 5 Teilen (38,0%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-benzimidazol-2-amin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 134,5ºC (328).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten: N-[2-[4-[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-benzimidazol-2-amin; F. 161,9ºC (329).
    • Beispiel 53
  • Ein Gemisch aus 3 Teilen 2-Methylthio-thiazolo[5,4-b]pyridin und 5,5 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin wurde 24 h bei 140ºC gerührt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1 Teil (8,6%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amin-ethandioat(1:3); F. 148,2ºC (330).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 2-[[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-4(1H)-pyrimidinon; F. 164,0ºC (331);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat- (1:3); F. 188,0ºC (332).
    • Beispiel 54
  • Ein Gemisch aus 1,7 Teilen 2-Chlorpyrimidin, 5,7 Teilen 4-[[1- -[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinethanamin, 1,3 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,7 Teile (44,6%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluor phenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]thio]-1-piperidinyl]ethyl 1-2- Pyrimidinamin-ethandioat(1:1); F. 189,2ºC (333).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Verb. Nr. Base oder Salz 2-Pyrimidinyl 2-Furanyl 2-Thiazolyl 2-Thienyl 3-Pyriidinyl 4-Thiazolyl *: (E)-2-Butendioatsalz(1 : 3) **: (E)-2-Butendioatsalz(2 : 3)
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1'-(2 pyrimidinyl)-[1,4'-bipiperidin]-ethandioat(2:7); F. 169,7ºC (347).
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin-ethandioat- (2:5); F. 173,4ºC (348);
  • cis-N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-3-methyl-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin; F. 94,0ºC (349);
  • 6-Chlor-N&sup4;-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiamin (350); und
  • N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin-ethandioat- (1:2); F. 192,5ºC (351).
    • Beispiel 55
  • Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 2-Bromthiazol, 5,09 Teilen 4-[[3-(2- -Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 3 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurde über Nacht bei 130ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde zweimal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,5 Teile (27%) 4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N-(2-thiazolyl)-1-piperidinethanamin-ethandioat(1:3); F. 173,0ºC (352).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten: Verb. Nr. Base oder Salz 2-Thiazolyl 2-Thienylmethyl Verb. Nr. Base oder Salz 2-Pyrimidyl 2-Thiazolyl 5-Chlor-2-pyridinyl 2-Thienylmethyl 2-benzothiazolyl 2-Pyrazinyl 9-Methyl-9H-purin-6-yl 9H-Purin-6-yl
  • In ähnlicher Weise wurde auch hergestellt: N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrazinamin-ethandioat(1:2); F. 157,4ºC (373).
    • Beispiel 56
  • Ein Gemisch aus 1,7 Teilen 2-Chlorpyrimidin, 5,5 Teilen 4-[[1- -[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 2,12 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 60-70ºC gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,6 Teile (40%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin; F. 125,1ºC (374).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
  • N-[2-[4-[(1-Phenyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin-(E)-2-butendioat(1:1); F. 211,4ºC (375);
  • N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin-(E)-2-butendioat(2:3); F. 162,4ºC (376);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(1- methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl]-1-piperidinethanamin; F. 131,1ºC (377);
  • 6-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-pyridazinamin; F. 175,5ºC (378);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-nitro-3-pyridinamin-1-oxid; F. 135,1ºC (379);
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1'-(1- -methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)-[1,4'-bipiperidin]; F. 144,0ºC (380); und
  • 4-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-phthalazinamin; F. 169,7ºC (381).
    • Beispiel 57
  • Zu einem gerührten und auf 0-10ºC gekühlten Gemisch aus 18,3 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 7,5 Teilen N,N-Diethylethanamin und 225 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 8,15 Teilen 2,6-Dichlor-4-methylpyrimidin in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zu dem Rückstand zugesetzt und das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylbenzol, Ethanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 85:14:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,2 Teile (6,5%) 4-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4- -fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methyl-2-pyrimidinamin-ethandioat(1:2); F. 165,8ºC (382).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 2-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methyl-4-pyrimidinamin; F. 142,9ºC (383);
  • 6-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-pyrimidinamin-ethandioat- (2:5); F. 174,4ºC (384).
    • Beispiel 58
  • Ein Gemisch aus 4 Teilen 5-(2-Bromethoxy)-1-methyl-1H-tetrazol, 5,5 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 2,3 Teilen Natriumcarbonat und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,3 Teile (13%) 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxazolidinon-ethandioat (2:5); F. 147,ºC (385).
    • Beispiel 59
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 22 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanol-dihydrochlorid und 450 Teilen Trichlormethan wurden tropfenweise 12 Teile Thionylchlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 13 Teile (56,6%) 2-[[1-(2-Chlorethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid (386).
    • Beispiel 60
  • Ein Gemisch aus 2,0 Teilen Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-thiol, 2 Teilen einer 50%igen Natriumhydriddispersion und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde 2 h gerührt. Portionsweise wurden 6,5 Teile 2-[[1-(2-Chlorethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über ein Wochenende fortgeführt. Es wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,7 Teile (20%) 2-[[2-[4-[[1- -[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyllthiolthiazolo[5,4-b]pyridin-ethandioat(1:2); F. 199,0ºC (387).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 2-[[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thio]thiazolo[4,5-c]pyridin; F. 121,0ºC (388).
    • Beispiel 61
  • Zu einem gerührten und gewärmten Gemisch aus 3,8 Teilen 4-[[3- -[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- -piperidinacetamid und 24 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurden portionsweise 0,4 Teile einer 59,7%igen Natriumhydriddispersion bei 40ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80ºC erwärmt und 15 min bei 80ºC gerührt. 1,2 Teile 2-Chlorpyrimidin wurden zugesetzt und das Rühren wurde 30 min bei 80ºC fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 40ºC wurden weitere 0,4 Teile einer 59,7%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt, und nach einem Rühren während 15 min bei 80ºC wurden weitere 1,2 Teile 2-Chlorpyrimidin zugesetzt. Das Ganze wurde 30 min bei 80ºC gerührt und dann auf 40ºC abgekühlt. Weitere 0,4 Teile einer 59,7%igen Natriumhydriddispersion wurden zugefügt, und nach einem Rühren während 15 min bei 80ºC wurden weitere 1,2 Teile 2-Chlorpyrimidin zugefügt. Das Rühren wurde 15 min bei 80ºC fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 150 Teile Wasser eingegossen. Das Produkt wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 96:3:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde bei -20ºC kristallisieren gelassen. Es wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,4 Teile 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-N-(2-pyrimidinyl)- 1-piperidinacetamid-(E)-2-butendioat(1:2); F. 159,0ºC (389).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4- -piperidinylloxy]-1H-benzimidazol-(E)-2-butendioat(1:2); F. 162,7ºC (390);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:3); F. 161,4ºC (391);
  • 1-(2-Furanylmethyl)-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2)-monohydrat; F. 179,3ºC (392);
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4- -piperidinyl]thiol-1H-benzimidazol-ethandioat(1:1); F.186,9ºC (393); und
  • 3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyridinylmethoxy)ethyl]-4- piperidinyl]methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-trihydrochlorid; F. 129,8ºC (394).
    • Beispiel 62
  • Zu einem gerührten und auf -10ºC gekühlten Gemisch aus 20,8 Teilen Schwefelkohlenstoff, 9 Teilen N,N'-Methantetraylbis- [cyclohexanamin] und 135 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 15 Teilen 4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unter -10ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 15 Teilen (89%) 2-[[1-(2-Isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol (395).
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: 4-F-C&sub6;-H&sub4;-CH&sub2; 2-Thienylmethyl 2-Furanylmethyl 2-Pyridinylmethyl
    • Beispiel 63
  • Ein Gemisch aus 5,2 Teilen 3,4-Pyridindiamin, 19 Teilen 2-[[1-(2-Isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol und 225 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 24 Teile (100%) N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1-[(4-methylphenyl)methyl]-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (405).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Einsatz äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten:
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H- benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (406);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-pipe ridinyl]ethyl]thioharnstoff (407);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (408);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (409);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-[(4-fluorphenyl)methyl]-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (410);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmethyl)-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]lmethyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (411);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-(2-thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (412);
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyll-1-piperidin yl]ethyl]thioharnstoff (413); und
  • N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[3-[(4-methylphenyl)methyl]-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (414).
    • Beispiel 64
  • Ein Gemisch aus 2 Teilen N-(4-Amino-3-pyridinyl)-N'-[2-[4-[[1- -[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]harnstoff, 3,3 Teilen Quecksilber(II)oxid, 0,1 Teil Schwefel und 40 Teilen Ethanol wurde gerührt und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß über Hyflo filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,8 Teile (57%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyll-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-butendioat(1:3); F. 184,7ºC (415)
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-[2-[4-[[1-(2-Thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat(1:3)-monohydrat; F. 198,2ºC (416);
  • N-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-(E)-2-butendioat(1:3)-monohydrat; G. 174,6ºC (417);
  • N-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat- (1:4); F. 201,1ºC (418);
  • N-[2-[4-[[3-(2-Pyridinylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-aminethandioat(1:4); F. 189,7ºC (419);
  • N-[2-[4-[[3-(2-Thienylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat(2:5); F. 154,5ºC (420);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat(1:3); F. 203,5ºC (421);
  • N-[2-[4-[[1-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat(1:4); F. 199,0ºC (422);
  • N-[2-[4-[[3-[(4-Methylphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-aminethandioat(1:5); F. 160,1ºC (423); und
  • N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin-ethandioat(2:5); F. 211,2ºC (424).
    • Beispiel 65
  • Zu einem gerührten und am Rückfluß siedenden Gemisch aus 3,7 Teilen 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin und 90 Teilen Methylbenzol wurden unter Anwendung eines Wasserabscheiders tropfenweise 1,1 Teile 2-Pyridincarboxaldehyd zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 20 h bei Rückfluß fortgeführt. Nach einem Abkühlen auf 50ºC wurden 44 Teile Ethanol zugefügt. Bei einer Temperatur von 40ºC wurden portionsweise 0,4 Teile Natriumborhydrid zugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 2 h bei 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß in Eiswasser und Essigsäure eingegossen. Das Gemisch wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde dreimal mit Methylbenzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,0 Teile (43,4%) N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinmethanamin-(E)-2-butendioat(1:2); F. 160,7ºC (425).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N- -(phenylmethyl)-1-piperidinethanamin (426); und
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl[ethyll-2-pyridinmethanamin-(E)-2-butendioat (1:2); F. 145,1ºC (427).
    • Beispiel 66
  • Ein Gemisch aus 1,1 Teilen Isothiocyanatomethan, 5,5 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanamin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4 Teile (43%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N'-methylthioharnstoff-ethandioat(1:2); F. 169,0ºC (428).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-Ethyl-N'-[2-[4-[[3-[(4-fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]harnstoff; F. 148,6ºC (429); und
  • N-Ethyl-N'-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]harnstoff; F. 111,4ºC (430).
    • Beispiel 67
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 1,92 Teilen 3-Thiophencarbonsäure, 3,03 Teilen N,N-Diethylethanamin und 260 Teilen Dichlormethan wurden 3,82 Teile 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid zugesetzt. Das Ganze wurde 1 h gerührt und dann wurden 5,5 Teile 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinethanamin zugesetzt. Nach einem 2-stündigen Rühren wurde Wasser zugesetzt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol und Acetonitril in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,5 Teile (35,5%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-thiophencarboxamid-ethandioat (1:2); F. 177,9ºC (431).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid; F. 139,9ºC (432);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-ethandioat (2:5); F. 164,9ºC (433);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-furancarboxamid-ethandioat(2: 5)-hemihydrat; F. 139,7ºC (434);
  • [2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl)ethyl]-3-pyridincarboxylat-ethandioat- (1:3); F. 149,3ºC (435);
  • 3-Amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrazincarboxamid-ethandioat (1:2); F. 166,8ºC (436);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-thiazolcarboxamid-ethandioat (1:2); F. 168,1ºC (437);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methoxy-3-pyridincarboxamid-ethandioat- (2:5); F. 182,7ºC (438);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-α-oxo-2-thiophenacetamid-ethandioat(1:2); F. 180,2ºC (439);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-thiophenacetamid-ethandioat (2:5); F. 185,5ºC (440);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methoxy-5-(1-oxobutyl)benzamid-ethandioat(1:2)-hemihydrat; F. 161,3ºC (441);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-1H-indol-2-carboxamid; F.137,3ºC (442);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-thiophencarboxamid-ethandioat(1:2); F. 157,6ºC (443);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-hydroxy-2-chinolincarboxamid; F. 262,4ºC (444);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-carboxamid; F. 134,0ºC (445);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-thiazolcarboxamid-ethandioat (1:2); F. 178,0ºC (446); und
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]- 1-piperidinyl]-ethyl]-4-pyridincarboxamid-ethandioat(1: 3)-monohydrat; F. 164,3ºC (447).
    • Beispiel 68
  • Ein Gemisch aus 5,5 Teilen 4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin, 2,6 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch dieses Gemisch wurde 30 min lang gasförmiges N-Methylmethanamin durchperlen gelassen (exotherme Reaktion; der Kühler war mit einem CaCl&sub2;-Rohr ausgestattet). Das Ganze wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Ammoniumhydroxid wurde zugesetzt, bis eine alkalische Lösung erhalten wurde. Das Produkt wurde zweimal mit Methylbenzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (Volumenverhältnis 90:9:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen und die weniger reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, Methanol und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 96:3:1) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Elutionsmittel wurde unter Anwendung eines Wasserbades mit 30ºC verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde unter Rühren kristallisieren gelassen. Es wurde abfiltriert, im Vakuum bei 60ºC getrocknet und führte zu 2,0 Teilen (20,0%) N'-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N,N-dimethylharnstoff-ethandioat(2:5); F. 94,2ºC (448).
    • Beispiel 69
  • Ein Gemisch aus 25 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-(2- -isothiocyanatoethyl)-4-piperidinyllmethyl]-1H-benzimidazol und 160 Teilen mit Ammoniak gesättigtem Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und ergab 25 Teile (100%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff (449).
    • Beispiel 70
  • Ein Gemisch aus 6,4 Teilen Methyl-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'- -methylcarbamimidothioat-monohydroiodid, 7,3 Teile 4-[[1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin und 80 Teilen 2-Propanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und führte zu 12,77 Teilen (99%) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'- -[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N''-methylguanidin-monohydroiodid (450).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]guanidin-monohydroiodid (451).
    • Beispiel 71
  • Ein Gemisch aus 12,77 Teilen N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-[2-[4- -[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N''-methylguanidin-monohydroiodid und 150 Teilen einer 10%igen Chlorwasserstoffsäurelösung wurde 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Eiswasser wurde zugesetzt und das Ganze wurde mit einer Natriumhydroxidlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (21%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl]-1-piperidinethanamin-(E)-2-butendioat(1:2)-monohydrat; F. 119,6ºC (452).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(1H- -imidazol-2-yl)-1-piperidinethanamin-ethandioat(1:2)-monohydrat; F. 126,1ºC (453).
    • Beispiel 72
  • Ein Gemisch aus 3,3 Teilen 2-Brom-1-phenylethanon, 7 Teilen N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]thioharnstoff, 4 Teilen Kaliumcarbonat und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Hyflo filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2,8 Teile (33,3%) 4-[[1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(4-phenyl-2- thiazolyl)-1-piperidinethanamin; F. 122,2ºC (454).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • Ethyl-2-[[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-4-thiazolcarboxylat-ethandioat(1:2); F. 179,5ºC (455); und
  • 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(4- methyl-2-thiazolyl)-1-piperidinethanamin-ethandioat (2:7); F. 148,6ºC (456).
    • Beispiel 73
  • Ein Gemisch aus 6 Teilen Ethyl-4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinacetat und 120 Teilen einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der halbfeste Rückstand wurde in etwa 120 Teilen 2-Propanol aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert und etwa 70 Teile 2,2'-Oxybispropan wurden zu dem Filtrat zugesetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, über Nacht im Vakuum bei 80ºC getrocknet und in einem Mörser pulverisiert und ergab 3 Teile (52%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinessigsäure-dihydrochlorid-monohydrat; F. 207,4ºC (457).
    • Beispiel 74
  • Ein Gemisch aus 85 Teilen 4-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]-2-butanon und 600 Teilen Essigsäure wurde mit Eisessig, der mit Bromwasserstoff gesättigt war, angesäuert. Tropfenweise wurde eine Lösung von 32,6 Teilen Brom in Essigsäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2-pentanon gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 111 Teile (80%) 1-Brom-4-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]-2- -butanon-trihydrobromid (458).
    • Beispiel 75
  • Ein Gemisch aus 0,75 Teilen Ethanthioamid, 7 Teilen 1-Brom-4- -[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]-2-butanon-dihydrobromid und 80 Teilen Methanol wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Wasser wurde zugesetzt. Das Ganze wurde mit Natriumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan, Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 45:45:10) als Elutionsmittel weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol und 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 2 Teile (33%) 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethyl]-4-piperidinyl]-methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(2:5); F. 124,1ºC (459).
    • Beispiel 76
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 5,5 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3,8 Teilen Methyl-2-isothiocyanatobenzolcarboxylat in 18 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt (exotherme Reaktion). Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhaltnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,6 Teilen (46%) 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl] -1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 218,2ºC (460).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 216,6ºC (461);
  • 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on-dihydrochlorid-monohydrat; F. 224,3ºC (462);
  • 3-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 204,2ºC (463);
  • 3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on; F. 192,7ºC (464); und
  • 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno- [2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on; F. 197,1ºC (465).
    • Beispiel 77
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 4,9 Teilen 2H-3,1-Benzoxazin-2,4- (1H)-dion und 45 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise 10,15 Teile 4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin und 45 Teile Kohlenstoff bei 50ºC zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 4 h bei 70ºC fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 10 Teilen (73%) 2-Amino-N-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid; F. 125,7ºC (466).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid; F.84,3ºC (467);
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid; F. 126,9ºC (468);
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[3-[(fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid (469);
  • N-[2-[4-[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid-ethandioat(2:5); F. 172,3ºC (470);
  • 2-Amino-N-[4-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]benzamid (471);
  • 2-Amino-N-[4-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]benzamid; F. 127,7ºC (472);
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid; F. 137,1ºC (473);
  • N-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid; F. 81,4ºC (474); und
  • 2-Amino-N-[4-[4-[[3-(2-furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]benzamid (475);
  • N-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid (476);
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[3-[(4-fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid-ethandioat- (1:2); F. 161,5ºC (477);
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[1-(2-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyll-1-piperidinyl]ethyl]benzamid; F. 143,5ºC (478);
  • 2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmethyl)-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4(1H)-chinazolinon-ethandioat(1:1); F. 210,2ºC (479); und
  • 2-Amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]oxy]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid; F. 141,7ºC (480).
    • Beispiel 78
  • Ein Gemisch aus 4 Teilen 2-Amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid, 20 Teilen Essigsäureanhydrid und 40 Teilen Wasser wurde über Nacht gerührt und auf 120ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Eiswasser zugesetzt. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das (E)-2-Butendioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3,7 Teile (72%) 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinon-(E)-2- -butendioat(1:1); F. 210,3ºC (481).
  • Nach der gleichen Vorgangsweise und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden auch erhalten:
  • 3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinon-trihydrochloriddihydrat; F. 219,5ºC (482);
  • 3-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinon; F. 147,6ºC (483); und
  • 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4(3H)-chinazolinon-(E)-2- -butendioat(1:3); F. 184,1ºC (484).
    • Beispiel 79
  • Ein Gemisch aus 5 Teilen 2-Amino-N-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl]ethyl]benzamid, 80 Teilen 2-Propanon und 1,9 Teilen Ethandisäure wurde 1 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt abfiltriert und getrocknet und ergab 4,8 Teile (77%) 3-[2-[4- -[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4(1H)-chinazolinon-ethandioat(1:1); F. 166,5ºC (485).
    • Beispiel 80
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 8 Teilen N-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamino)benzamid, 13 Teilen N,N-Diethylethanamin und 130 Teilen Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von 2,3 Teilen Thiocarbonsäuredichlorid in Dichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und in Methanol gekocht. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 3 Teile (34,3%) 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-1-methyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 169,2ºC (486).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-1-methyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 147,5ºC (487); und
  • 3-[2-[4-[[3-[(4-Fluorphenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-1-methyl-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 176,1ºC (488).
    • Beispiel 81
  • Ein Gemisch aus 10,3 Teilen 2-Amino-N-[4-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]benzamid, 3,2 Teilen 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] und 180 Teilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von zunächst einem Gemisch aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesattigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) und dann eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert und führte zu 3,8 Teilen (35,5%) 3-[4-[4-[[1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion; F. 187,3ºC (489).
    • Beispiel 82
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3,88 Teilen 2-Amino-N-[4-[4-[[1- -(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyll-1-piperidinyl]butyl]benzamid, 2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 1,64 Teile Trichlormethylcarbonochloridat zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt. Ein Anteil von 1,6 Teilen 3 wurde zugesetzt, und das Ganze wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3 Teilen (73%) 3-[4-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4(1H,3H)-chinazolindion; F. 185,5ºC (490).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 3-[4-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]butyl]-2,4-(1H,3H)-chinazolindion; F. 146,6ºC (491).
    • Beispiel 83
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 5,1 Teilen 4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinethanamin und 270 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3,8 Teilen Ethyl-2-isothiocyanatobenzoat in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 1 h fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,4 Teile (18,6%) 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H- -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-thioxo-4(1H)-chinazolinon; F. 192,0ºC (492).
    • Beispiel 84
  • Ein Gemisch aus 6 Teilen N¹-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,2-benzoldiamin, 2,7 Teilen 1,1'-Thiocarbonylbis[1H-imidazol] und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde 1 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Acetonitril gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,8 Teilen (41,5%) 1-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2- -thion; F. 157,1ºC (493).
    • Beispiel 85
  • Ein Gemisch aus 7,5 Teilen 6-Chlor-N&sup4;-[2-[4-[[1-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiamin und 3,6 Teilen Harnstoff wurde 20 min gerührt und auf 220ºC erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid und Methanol umkristallisiert und führte zu 2,5 Teilen (32%) 6-Chlor-9-[2-[4-[[1- -[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-9H-purin-8-ol; F. 243,0ºC (494).
    • Beispiel 86
  • Ein Gemisch aus 11,3 Teilen N&sup4;-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiamin, 3,75 Teilen Schwefelkohlenstoff und 117 Teilen N,N-Dimethylformamid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 5 Teile (40%) 9-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol- 2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-9H-purin-8-thiol; F. 163,7ºC (495).
    • Beispiel 87
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3 Teilen 3-[2-[4-[[3-(2- -Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-6-methyl-2-thioxothieno[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-on, 4,3 Teilen Kaliumhydroxid, 56 Teilen Ethanol und 5,5 Teilen Wasser wurden tropfenweise 45 Teile einer 3%igen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Das Ganze wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,7 Teile (58%) 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2,4- (1H,3H)-dion-monohydrat; F. 135,4ºC (496).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)dion-dihydrochlorid-dihydrat; F. 232,8ºC (497).
    • Beispiel 88
  • Ein Gemisch aus 2,5 Teilen 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4H- -pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 1 Teil 10%igem Palladiumauf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3 Teilen (87%) 3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-ethandioat(1:2); F. 192,7ºC (498).
    • Beispiel 89
  • Ein Gemisch aus 2,4 Teilen 5-Chlor-N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinamin, 1 Teil Calciumoxid und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Acetonitril und Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und in einer Trockenpistole bei 110-120ºC getrocknet und führte zu 1,8 Teilen (50%) N-[2-[4-(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinamin-ethandioat; F. 156,2ºC (499).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-pyridazinamin-trihydrochlorid-mono hydrat; F. 197,9ºC (500);
  • N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4-pyrimidinamin; F. 60,3ºC (501);
  • 9-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-9H-purin-8-ol; F. 213,6ºC (502);
  • N&sup4;-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-4,5-pyrimidindiamin (503).
    • Beispiel 90
  • Ein Gemisch aus 7,7 Teilen 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2- -(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol und 150 Teilen einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser wurde über Nacht bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt und das Produkt wurde mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan, Trichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 45:45:10) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,5 Teilen (35%) 4-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]phenol; F. 130,3ºC (504).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • 1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-6-ol-monohydrat; F. 169,4ºC (505).
    • Beispiel 91
  • Ein Gemisch aus 7 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(2-nitrophenyl)-1-piperidinethanamin, 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und führte zu 6 Teilen (90%) N¹-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,2-benzolamin (506).
    • Beispiel 92
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 34,5 Teilen 9-[2-[4-[[1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl]ethyl]- 9H-purin-8-thiol und 180 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden portionsweise 3,2 Teile einer 50%igen Natriumhydriddispersion zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 0,5 h bei Raumtemperatur fortgeführt. Tropfenweise wurden 11,5 Teile Iodmethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Ganze 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 28,3 Teile (80%) 9-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-8-(methylthio)-9H-purin; F. 133,1ºC (507).
    • Beispiel 93
  • Zu einem gerührten und gekühlten Gemisch aus 6,2 Teilen N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyridinamin, 2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 90 Teilen Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 1,9 Teilen Benzoylchlorid in 45 Teilen Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Rühren 2 h fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 5,3 Teilen (69%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N-(2-pyrimidinyl)benzamid; F. 108,1ºC (508).
  • In ähnlicher Weise wurde auch erhalten:
  • N-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H-furancarboxamid-ethandioat- (1:2); F. 147,7ºC (509).
    • Beispiel 94
  • Ein Gemisch aus 6,6 Teilen N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin, 20 Teilen Essigsäureanhydrid und 60 Teilen Wasser wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid behandelt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 2,7 Teilen (27%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl)-1-piperidinyl]ethyl]-N-(2-pyrimidinyl)acetamid-ethandioat(1:2); F. 173,7ºC (510).
    • Beispiel 95
  • Ein Gemisch aus 2,9 Teilen N-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1H- -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-(methylamio)benzamid, 10 Teilen Essigsäureanhydrid und 20 Teilen Wasser wurde 3 h gerührt und auf 100ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, Wasser wurde zugesetzt und das Ganze wurde mit Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von jeweils einem Gemisch aus Trichlormethan und mit Ammoniak gesättigtem Methanol (Volumenverhältnis 95:5) als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Elutionsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ethanol in das Ethandioatsalz übergeführt und ergab 0,2 Teile (4,3%) 2-(Acetylmethylamino)-N-[2-[4-[[1-(2-furanylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1- -piperidinyllethyl]benzamid-ethandioat(2:4); F. 146,8ºC (511).
    • Beispiel 96
  • Ein Gemisch aus 13,4 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-(phenylmethyl)-1-piperidinethanamin, 4 Teilen Poly(oxymethylen), 1 Teil einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 5%igem Palladium-auf-Kohle- Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 4-Methyl-2-pentanon aufgenommen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 13,02 Teile (68,3%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-1- -piperidin-ethanamin-ethandioat(1:2); F. 172,6ºC (512).
  • Ein Gemisch aus 10 Teilen 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-methyl-N-(phenylmethyl)-1-piperdinethanamin und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol in das Ethandioatsalz übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 7 Teile (87,8%) 4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2- -yl]methyl]-N-methyl-1-piperidinethanamin-ethandioat(1:2); F.205,8ºC (Zers.) (513).
  • Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 2-Chlorpyrimidin, 6 Teilen 4-[[1-[(4- -Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-N-methyl-1- -piperidinethanamin, 1,7 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 120 Teilen Ethanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde zugesetzt. Das Produkt wurde mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 1,1'-Oxybisethan (Volumenverhältnis 50:50) kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 5,5 Teilen (76,5%) N-[2-[4-[[1-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-N-methyl-2-pyrimidinamin; F. 135,4ºC (514).
    • Beispiel 97
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3,5 Teilen 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol und 18 Teilen N,N-Dimethylacetamid wurden portionsweise 0,5 Teile einer 59, 4%igen Natriumhydriddispersion bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach dem Rühren während 35 min bei Raumtemperatur und während 10 min bei 60ºC wurde eine Lösung von 1,7 Teilen 1-(Chlormethyl)-2- -fluorbenzol in 9 Teilen N,N-Dimethylacetamid tropfenweise bei 60ºC zugesetzt. Nach 10 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 150 Teile Wasser eingegossen. Das Produkt wurde zweimal mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und führte zu 3,0 Teilen (65,5%) 1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 109,3ºC (515).
  • In ähnlicher Weise wurden auch erhalten:
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-(2- -phenylethyl)-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat; F. 176,0ºC (516);
  • 1-(Diphenylmethyl)-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(2:5); F. 174,0ºC (517);
  • 1-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- 4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 118,3ºC (518);
  • 1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyll-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol; F. 152,4ºC (519);
  • 1-[(3-Chlorphenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4- -piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid; F. 173,3ºC (520);
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-(1-naphthalinylmethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(2:5); F. 186,8ºC (521);
  • 1-Cyclohexyl-2-[[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1H-benzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat; F. 189,6ºC (522);
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-(3-thienylmethyl)-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2); F. 185,5ºC (523);
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-(2- -pyrazinylmethyl)-1H-benzimidazol-(E)-2-butendioat (1:1); F. 180,9ºC (524);
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-[(5-methyl-2-thienyl)methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1:2); F. 194,9ºC (525); und
  • 2-[[1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1-[(3-methyl-2-thienyl)methyl]-1H-benzimidazol-ethandioat(1: 2)-monohydrat; F. 166,2ºC (526).
    • Beispiel 98
  • Nach den in Beispiel 18 beschriebenen Methoden wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanyl 2-Pyridinyl
    • Beispiel 99
  • Nach den in Beispiel 26 beschriebenen Methoden wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanyl 2-Pyridinyl
    • Beispiel 100
  • Nach den in Beispiel 34 beschriebenen Methoden wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanyl 2-Pyridinyl
    • Beispiel 101
  • Nach den in Beispiel 46 beschriebenen Methoden wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanyl 2-Pyridinyl 2-Furanyl 2-Pyridinyl
  • In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt: Nr. 2-Thienyl
    • Beispiel 102
  • Nach den in Beispiel 90 beschriebenen Methoden wurden auch erhalten: Nr. 2-Furanyl 2-Pyridinyl
  • Die nützlichen Antihistamineigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden in der nachfolgenden Versuchsmethode demonstriert.
    • Schutz von Ratten vor der durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität.
  • Die Verbindung 48/80, ein Gemisch von Oligomeren, die durch Kondensation von 4-Methoxy-N-methylbenzolethanamin mit Formaldehyd erhalten werden, ist als ein potentes Histamin freisetzendes Mittel beschrieben worden (Int.Arch.Allergy, 13, 336 (1958)). Der Schutz vor einem durch die Verbindung 48/80 induzierten lethalen Kreislaufkollaps scheint ein einfacher Weg zur quantitativen Bewertung der Antihistaminaktivität von Testverbindungen zu sein. Männliche Ratten eines Wistar-Inzuchtstammes mit einem Gewicht von 240-260 g wurden in dem Versuch eingesetzt. Nach einem Fasten über Nacht wurden die Ratten in konditionierte Laboratorien transferiert (Temperatur = 21 ± 1ºC, relative Feuchtigkeit = 65 ± 5%).
  • Die Ratten wurden subkutan oder oral mit einer Testverbindung oder mit dem Lösungsmittel behandelt (NaCl-Lösung, 0,9%). Eine Stunde nach der Behandlung wurde die frisch in Wasser gelöste Verbindung 48/80 mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (9,2 ml/100 g Körpergewicht) intravenös injiziert. In Kontrollversuchen, in denen 250 mit Lösungsmittel behandelte Tiere eine Injektion mit der Standarddosis der Verbindung 48/80 erhielten, überlebten nicht mehr als 2,8% der Tiere nach 4 Stunden. Ein Überleben nach 4 Stunden wird daher als ein sicheres Kriterium für einen Schutzeffekt der Arzneimittelverabreichung angesehen.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel (I) sind in der ersten Spalte der Tabellen 1-4 zusammengefaßt. Diese ED&sub5;&sub0;-Werte sind jene Werte in mg/kg Körpergewicht, bei welchen die getesteten Verbindungen 50% der untersuchten Tiere vor einer durch die Verbindung 48/80 induzierten Letalität schützen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon sind auch potente Serotonin-Antagonisten. Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als Serotonin-Antagonisten wird eindeutig durch die in den nachfolgenden Versuchen erhaltenen Ergebnisse unter Beweis gestellt, worin die antagonistische Aktivität der vorliegenden Verbindungen auf die Wirkung von Serotonin untersucht wird.
    • Antagonistische Aktivität auf die Wirkungen von Serotonin im gastrischen Läsionstest A. Durch die Verbindung 48/80 induzierte Läsionen
  • Die Verbindung 48/80 (ein durch Kondensation von 4-Methoxy-N- -methylbenzolethanamin mit Formaldehyd erhaltenes Gemisch von Oligomeren) ist ein potenter Freisetzer von vasoaktiven Aminen aus endogenen Lagern, wie zum Beispiel Histamin und Serotonin. Ratten, denen die Verbindung 48/80 injiziert wurde, zeigen konsistente Änderungen des Blutstroms in verschiedenen Vaskularbetten: Cyanose der Ohren und der Extremitäten herrschen innerhalb von 5 min nach der Injektion der Verbindung vor; die Ratten sterben an Schock innerhalb von 30 min. Der Schock mit anschließendem Tod kann vermieden werden, wenn die Ratten mit einem klassischen H1-Antagonisten vorbehandelt werden.
  • Die Stimulatorwirkungen auf die Magensaftabsonderung werden jedoch nicht unterdrückt, so daß Ratten, die mit der Verbindung 48/80 behandelt und mit einem H1-Antagonisten vor einem Schock geschützt worden sind, alle Anzeichen einer intensiven Magendrüsenaktivität zeigen können: eine Rohautopsie zeigt aufgeblähte Mägen mit abnormen Inhalten und rauhen, hellroten Flecken auf der gesamten Mucosa, entsprechend den Bereichen von desintegrierten Drüsen. Zahlreiche bekannte Serotonin-Antagonisten, wie zum Beispiel Methysergid, Cyproheptadin; Cinanserin, Mianserin, Pipamperon, Spiperon, Pizotifen und Metergolin, verhüten zur Gänze die Cyanose der Ohren und der Extremitäten sowie die Lasionen im Drüsenbereich des Magens und die abnormale Magenaufblähung.
    • B. Methode:
  • Männliche Ratten eines Wistar-Inzuchtstammes mit einem Gewicht von 220-250 g wurden über Nachthungern gelassen, während Wasser ad libitum verfügbar war. Die Testverbindungen wurden oral als eine Lösung oder als eine Suspension in wäßrigem Medium verabreicht. Eine Kontrollratte und eine "Leer"-Ratte erhielten die Testverbindung. Eine Stunde danach wurde 5-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinylmethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-methanol mit einer Dosis von 2,5 mg/kg subkutan an alle Ratten verabreicht. Zwei Stunden nach der oralen oder subkutanen Verabreichung der Testverbindung wurde die Verbindung 48/80 (frisch in Wasser mit einer Konzentration von 0,25 mg/ml gelöst) intravenös allen Ratten, ausgenommen die "Leer"-Ratten, injiziert (Dosis: 1 mg/kg).
  • Vier Stunden nach der intravenösen Injektion der Verbindung 48/80 wurden die Ratten geköpft und die Mägen wurden entnommen. Anschließend wurden die Mägen auf Dehnung und Inhalt (Blut, Flüssigkeit, Nahrung) inspiziert und gründlich gespült. Die makroskopischen Lasionen wurden von 0 bis +++ bewertet, wobei 0 dem völligen Fehlen von sichtbaren Läsionen entsprach und die höchste Bewertung rötliche rauhe Flecken anzeigte, die mehr als die Hälfte des Drüsenbereiches bedeckten.
  • Die zweite Spalte der Tabellen 1-4 zeigt für mehrere Verbindungen der Formel (I) jene Dosen (in mg/kg Körpergewicht), bei welchen die Ausdehnung des Magens sowie die Läsionen im Drüsenbereich des Magens bei 50% der Testratten völlig abwesend sind (ED&sub5;&sub0;-Wert). Verb. Nr. Letalitätstest mit Verbindung 48/80 an Ratten - ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergew. Gastrischer Läsionstest - ED&sub5;&sub0;-Werte in mg/kg Körpergew.
  • Im Hinblick auf ihre Antihistamineigenschaften und Serotonin-antagonistischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze sehr nützlich in der Behandlung von allergischen Krankheiten, wie zum Beispiel allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, chronischer Urticaria, allergischem Asthma und dgl.
  • Im Hinblick auf ihre nützliche antihistaminische und Serotonin-antagonistische Aktivität können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutisch wirksame Menge einer speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, welcher Träger eine große Anzahl verschiedener Formen annehmen kann, die von der für die Verabreichung gewünschten Präparatform abhängig sind. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur Verabreichung auf oralem, rektalem, percutanem Weg oder durch parenterale Injektion geeignet ist. Zum Beispiel kann bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Dosisform jedes beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Trager, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel im Falle von Pulvern, Pillen,Kapseln und Tabletten. Auf Grund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger normalerweise, zumindest zu einem großen Teil, steriles Wasser enthalten, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfaßt. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger und Suspendiermittel verwendet werden können. In den zur percutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Penetrationshilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven beliebiger Art in geringen Anteilen, welche Additive nicht einen merklichen nachteiligen Effekt auf die Haut ausüben. Diese Additive können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder können zur Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen beitragen. Diese Zusammensetzungen können in verschiedener Weise verabreicht werden, beispielsweise als ein transdermales Pflaster, als eine Aufsprühung oder als eine Salbe. Zufolge ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit gegenüber der entsprechenden Basenform sind Säureadditionssalze von (I) offensichtlich für die Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen besser geeignet.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen auf Grund der erleichterten Verabreichung und der Einheitlichkeit der Dosis in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie sie in der Beschreibung und in den Patentansprüchen hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit gemeinsam mit dem benötigten pharmazeutischen Träger eine vorbestimmte, zur Erzielung des angestrebten therapeutischen Effektes berechnete Menge an wirksamem Bestandteil enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt- oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Oblatten, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Teelöffel-, Eßlöffelmengen und getrennte Vielfache hievon.
  • Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in sämtlichen Beispielen verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), eine mögliche stereochemisch isomere Form hievon oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.
    • Beispiel 103: ORALE TROPFEN
  • 500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60-80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30-40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Gemisch wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis auf ein Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg wirksamen Bestandteil je ml enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 104: ORALE LÖSUNG
  • 9 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 1 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in 4 l siedendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 g wirksamer Bestandteil gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem restlichen Teil der erstgenannten Lösung vereinigt und 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%ige Sorbitlösung wurden zugesetzt. 40 g Saccharinnatrium wurden in 0,5 l Wasser gel6st und 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz wurden zugefügt. Die letztgenannte Lösung wurde mit der erstgenannten Lösung vereinigt, Wasser wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 l zugesetzt, wobei eine Orallösung mit einem Gehalt an 20 mg wirksamem Bestandteil je Teelöffelmenge (5 ml) geschaffen wurde. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 105: KAPSELN
  • 20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.
    • Beispiel 106: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.
    • Überzug
  • Zu einer Lösung von 10 g Methylzellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylzellulose in 150 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert.
  • Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
    • Beispiel 107: INJIZIERBARE LÖSUNG
  • 1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxy-benzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion bis auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung von 4 mg wirksamem Bestandteil je ml erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren (U.S.P. XVII, S. 811) sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 108: SUPPOSITORIEN
  • 3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel und Triglyceride q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart erhaltene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Claims (7)

1. Chemische Verbindung mit der Formel
ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine mögliche stereochemisch isomere Form hievon, worin:
A¹=A²-A³=A&sup4; einen zweiwertigen Rest mit der Formel
-CH=CH-CH=CH- (a-1),
-N=CH-CH=CH- (a-2),
-CH=N-CH=CH- (a-3),
-CH=CH-N=CH- (a-4) oder
-CH=CH-CH=N- (a-5)
darstellt, worin ein oder zwei Wasserstoffatome in diesen Resten (a-1) bis (a-5) jeweils unabhängig voneinander durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Trifluormethyl oder Hydroxy ersetzt sein können;
R¹ für ein Glied steht, das aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Ar¹ und durch ein oder zwei Ar¹-Reste substituierten Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
R² für ein aus der aus Wasserstoff und Niederalkyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht;
B für CH&sub2;, O, S, SO oder SO&sub2; steht;
L für ein Glied steht, das aus der aus einem Rest der Formel
und einem Rest der Formel
bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
wobei ein oder zwei Wasserstoffatome in dem zweiwertigen Rest -CsH2s- unabhängig voneinander durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Isothiocyanato, Isocyanato, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Ar¹, Ar¹O-, Ar¹S-, Ar¹SO&sub2;- oder NR³R&sup5; ersetzt sein können; und
n 0 oder die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
r und s unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeuten;
T für -Y- oder -Z- -Y- steht;
T¹ die Bedeutung -Z- hat oder eine direkte Bindung darstellt;
wobei der Rest Y für O, S, NR³ oder eine direkte Bindung steht;
X für O, S, CH-NO&sub2; oder NR&sup4; steht;
Z für O, S, NR&sup5; oder eine direkte Bindung steht; und
der Rest R³ Wasserstoff, Niederalkyl, (Ar²)Niederalkyl, 2-Niederalkyloxy-1,2-dioxoethyl oder einen Rest der Formel -C(=X)-R&sup6; bedeutet,
wobei R&sup6; Wasserstoff, Niederalkyl, Ar², Ar²-Niederalkyl, Niederalkyloxy,
Ar²-Niederalkyloxy, Mono- oder Di(niederalkyl)amino,
Ar²-Niederalkylamino oder Ar²-Niederalkyl(niederalkyl)amino darstellt;
der Rest R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl, Cyano, Nitro, Ar²-Sulfonyl, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylcarbonyl oder Ar²-Carbonyl bedeutet; und der Rest R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
worin L¹ für ein Glied steht, das aus der aus Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; Niederalkyloxy; Niederalkylthio; Cyano; Mercapto; Isocyanato; Isothiocyato; Ar¹; Ar¹-Carbonyl; Ar¹-Sulfonyl; Niederalkylsulfonyl; Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch bis zu zwei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Niederalkyl, Cyano und Ar² bestehenden Gruppe, substituiert ist; [10,11-Dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yliden]methyl; Het; und Furan, das durch substituiertes Niederalkyl substituiert ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
wobei das substituierte Niederalkyl ein Niederalkyl ist, das mit einem Glied substituiert ist, das aus der aus Hydroxy, Mercapto, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Aminoniederalkylthio, Ar²-Oxy und einem Rest der Formel
bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
worin: t für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 steht; und R&sup7; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet:
mit der Maßgabe, daß dann, wenn in diesem Rest der Formel (c) t den Wert 0 hat, Z oder Y eine direkte Bindung bedeutet; und
wenn r den Wert 0 hat, L¹ auch Niederalkenyl, Ar¹-Niederalkenyl oder durch zwei Niederalkyloxyreste substituiertes Niederalkyl bedeuten kann; und
wenn r den Wert 0 hat und T für NR³ steht, oder T für -N(R&sup5;)-C(=X)-Y oder T¹ für -N(R&sup5;)-C(=X)- steht, L¹ auch Amino, Niederalkylamino oder Ar¹-Amino bedeuten kann; und
wenn r den Wert 0 hat und T für-N(R&sup5;)-C(=X)-Y oder T¹ für-N(R&sup5;)-C(= X)steht, L¹ auch Nitro bedeuten kann;
wobei Het für einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring steht, der gegebenenfalls mit einem gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert ist;
und worin Het ungesättigt oder teilweise oder vollständig gesättigt sein kann; worin Ar¹ für ein Glied steht, das aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Naphthalinyl, Thienyl, Halogenthienyl, Niederalkylthienyl, Pyridinyl, Mono- und Di(niederalkyloxy)pyridinyl, Pyrrolyl, Niederalkylpyrrolyl, Furanyl, durch Niederalkyl substituiertem Furanyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Imidazolyl und Niederalkylimidazolyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; wobei das genannte substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das mit bis zu 3 Substituenten, jeweils unabhängig voneinander aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(niederalkyl)amino, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylniederalkyl, Phenylniederalkylsulfonyl, Phenylsulfonylniederalkyl, einem Rest der Formel R&sup8;-CpH2p-Y- einem Rest der Formel R&sup9;-Z-C(=X)-Y- und einem Rest der Formel R¹&sup0;SO&sub2;Y- bestehenden Gruppe ausgewählt, substituiert ist; worin p eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 bedeutet und R&sup8; für ein aus der aus Amino, Cyano, Phenylaminocarbonyl, Mono- und Di(niederalkyl)aminocarbonyl, Niederalkyloxycabbonyl, Phenylniederalkyloxycycarbonyl, 4-Morpholinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl und Niederalkenyl bestehenden Gruppe ausgewählten Glied ist; worin R&sup9; für ein aus der aus Wasserstoff, Niederalkyl und Ar² bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht; mit der Maßgabe, daß dann, wenn R&sup9; Wasserstoff bedeutet und Y eine andere Bedeutung als eine direkte Bindung hat, Z nicht für O oder S steht; und worin R¹&sup0; Niederalkyl oder Ar² bedeutet;
worin Ar² für ein aus der aus Phenyl, substituiertem Phenyl, Thienyl und Furanyl bestehenden Gruppe ausgewähltes Glied steht, wobei das substituierte Phenyl ein Phenyl ist, das gegebenenfalls durch bis zu drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Amino, Mono- und Di(niederalkyl)amino, Carboxyl, Niederalkyloxycarbonyl und (Niederalkyl)-CO bestehenden Gruppe, substituiert ist;
worin Niederalkyl einen geraden oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod steht; Alkyl Niederalkylreste gemäß vorstehender Definition und deren höhere Homologe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließt; Niederalkenyl einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet; Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; Niederalkandiyl einen zweiwertigen geraden oder verzweigtkettigen Alkandiylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; mit der Maßgabe, daß:
i) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bezeichnet, worin L¹ Wasserstoff ist und worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat und Z und X jeweils unabhängig voneinander O oder S bedeuten, r nicht den Wert 0 hat; oder
dann, wenn L einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin L Wasserstoff ist und worin T¹ für -Z-C(=X)- steht, worin Z und X jeweils unabhängig voneinander O oder S bedeuten, r eine andere Bedeutung als 0 hat;
ii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) darstellt, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, Niederalkyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder an CrH2r an einem Stickstoffatom gebundenes Het bedeutet, und worin r den Wert 0 hat, T eine direkte Bindung darstellt oder einen Rest -C(=X)-Y-; oder wenn L einen Rest der Formel (b-2) bedeutet, worin L¹ für Halogen, Hydroxy, Niederalkyloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Isocyanato, Isothiocyanato oder an H2r an einem Stickstoffatom gebundenes Het steht, und worin r den Wert 0 hat, T¹ einen Rest -C(=X)- darstellt;
iii) dann, wenn L einen Rest der Formel (b-1) bedeutet, worin T für Y steht, welches Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, oder worin T für -Z-C(=X)-Y- steht, worin Y eine andere Bedeutung als die einer direkten Bindung hat, s nicht den Wert 0 aufweist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter
1-Ethyl-4-[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1,4-dihydro-5 -tetrazol-5-on;
3-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-morpholinyl)ethy]-4-piperidin-yl]methyl]-3 -imidazo[4,5-b]p yridin;
1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-1 -benzimidazol;
1-[3-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl)propyl]-1,3-dihydro-2 -benzimidazol-2-on;
6 -[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-3,7-dimethyl-5 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
1-[3-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]propyl]-1,3-di hydro-2 -benzimidazol-2-on;
7-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2 ,6 -pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on;
3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimid azol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2 -1-benzopyran-2-on;
6-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)met hyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2,4(1 ,3 )pyrimidindion;
3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2 -1-benzopyran-2-on;
7-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimi dazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2 ,6 -pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6- on;
6-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
6-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl-5 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5- on;
3-[3-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]p ropyl]-2,4(1 ,3 )chinazolindion;
6-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-7-methyl-5 -thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on;
3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl] methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2 -1-benzopyran-2-on;
3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1 ,3 )pyrimidindion;
7-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imdazol[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]1- piperidinyl]ethyl]-3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1 -purin-2,6-dion;
3-[2-[4-[[3-[(4-Fluorophenyl)methyl]-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4 -pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
7-[2-[4-[[3-(2-Furanylmeth yl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-3,4-dihydro-8-methyl-2 ,6 -pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-6-on;
3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2-methyl-4 pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
2-[[1-[2-[(1-Ethyl-1 -tetrazol-5-yl)thio]ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1- [(4-fluorophenyl]methyl]-1 -benzimidazol;
1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1-[2-(4-methyl-5-thiazolyl)ethyl)-4- piperidinyl]methyl]1 -bezimidazol;
2-[[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]methyl]imidazo-[1,2-a]pyrimidin;
1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1[(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methyl]--4- piperidinyl]methyl]-1 -benzimi dazol;
3-[2-[4-[[1-(2-Thieniylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1 ,3 )-chinazolindion;
3-[2-[4-[[1-(4-Thiazolylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1 ,3 )-chinazolindion ;
3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl-2,4(1 ,3 )-chinazolidindion;
6-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-3,7-dimethyl-5 -thiazolo(3,2-a]pyr imidin-5-on;
3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl] ethyl]-2-methyl-4 -pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
3-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1-methyl-2,4(1 ,3 )-chinazolindion;
3-[2-[4-[[3-[(4-Fluorophenyl)methyl]-3 -imidazol[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2,4(1 ,3 ) -chinazolindion;
2-Methyl-3-[2-[4-[[1-(2-thienylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-4R-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on;
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-3-[2-[4-[[1-(4-thiazolylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-p iperidinyl]ethyl]-4 -pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on;
6,7,8,9-Tetrahydro-2-methyl-3-[2-[4-[[1-(2-thienylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-2-piperidinyl]ethyl]-4 -pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on;
3-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenylmethyl]1 -benzimidazol-2-yl]oxy]-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4 -pyrido[1,2-a]pyrimidin- 4-on;
3-[2-[4-[[1-(4-Thiazolylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2 -1-benzopyran-2-on;
2-[[2-[4-[[1[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]- 1-piperidinyl]ethyl]amino]-4(1 )-pyrimidinon;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]thio]-1- piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[1-(2-Furanyl methyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[1-(2-Thienylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[1-(4-Thiazolylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl ]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidiamin;
-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]- 1-piperidinyl)ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[3-(2-Thienylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[1-(4-Phenylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]2-pyrimidinamin;
-[2-[4-[[3-[(4-Fluorophenyl)methyl]-3 -imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidiamin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-9-methyl-9H-purin-6-amin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl)-1- piperidinyl]ethyl]-9 -purin-6-amin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-8,9-dimethyl-9 -purin-6-amin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -bezizimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-2-pyrimidinamin;
-[2[4[[3-[(4-Fluorophenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-Pyrimidinamin;
6-Chlor- -[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-3-Pyridaziziamin;
2-Chlor- -[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl)ethyl]-6-methyl-4-pyrimidinamin;
3-[2-[4-[[1-[[4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl)methyl]- 1-piperidinyl]ethyl]-2-oxazolidinon;
1-[(4-Fluoroph enyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]- 4-piperidinyl]oxy]-1 -benzimidazol;
1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-pyrimidinyloxy)ethyl]-4- piperidinyl]methyl]-1 -benzimidazol;
1-(2-Furanylmethyl)-2-[[1-[2-(2-Pyrimidinyloxy) ethyl]-4-piperidinyl]methyl]-1 -benzimidazol;
-[2-[4-[[1-(2-Thienylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1 -imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin;
-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3 -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]met hyl]- 1-piperidinyl]ethyl]-1 -imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin;
-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1 -imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin;
-[2-[4-[[1-(Phenylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]me thyl]-1-piperidinyl]ethyl]-1 -imidazo[4,5-c]pyridin-2-amin;
3-Amino- -[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-pyrazin-carboxamid;
4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2yl]methyl]- -(1 -imidazol-2-yl)-1-piperidin-ethanamin;
Ethyl-2-[[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol- 2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]amino]-4-thiazol-carboxylat;
4[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl ]methyl)- -(4- methyl-2-thiazolyl)-1-piperidin-ethanamin;
1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-2-[[1-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethyl]-4- piperidinyl]methyl]-1 -benzimidazol;
2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-[2-[4-[[3-(2-pyridinylmethyl)-3 -imidazo- hinazolinon;
9-[2-[4-[(1-[(4-Fluoropfenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-9 -purin-3-thiol;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-3-pyridazinamin;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]-4-pyrimidiamin;
-[2-[4-[[1-(2-Furanylmethyl)-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1-piperidinyl]ethyl]- -(2-pyrimidinyl)-2-furancarboxamid;
-[ 2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl]-1 -benzimidazol-2-yl]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]- -(2-pyrimidinyl)acetamid;
-[2-[4-[[1-[(4-Fluorophenyl)methyl)-1 -benzimidazol-2-l]methyl]-1- piperidinyl]ethyl]- -methyl-2-pyrimidiamin;
un d den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hievon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin r den Wert 0 hat und L¹ für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyloxy, Niederalkylthio, Mercapto, Het, Ar¹, Cyanato, Isothiocyanato oder Isocyanato steht.
4. Chemische Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Anwendung als ein Medikament.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen inerten Träger und eine pharmazeutisch annehmbare Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 innig mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger vermischt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch
I. Umsetzen eines Piperidins der Formel
worin X¹ für O, S oder NH steht und W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe bedeutet, mit einem Diamin der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel;
II. Umsetzen eines Piperidins der Formel
mit einen Zwischenprodukt der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel, worin:
a) E¹ einen Rest der Formel -B-M bedeutet, worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall bezeichnet und E² einen Rest der Formel -W darstellt; oder
b) E¹ einen Rest der Formel -W bezeichnet und E² einen Rest der Formel M-B darstellt; oder
c) E¹ einen Rest der Formel -CH&sub2;-W darstellt und E² einen Rest der Formel -M bedeutet, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
oder d) E¹ einen Rest der Formel -M bezeichnet und E² einen Rest der Formel -CH&sub2;W darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-a);
III. Reduzieren eines Zwischenprodukts der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel; und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander durch
a) Alkylieren einer Verbindung der Formel Q²-D (I-c) mit einem Reagens der Formel L¹-Q¹ (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L²-D (I-b), worin L² die zuvor für L definierte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß L² von Wasserstoff verschieden ist, und worin
i) Q¹ für -W steht und Q² Wasserstoff ist; oder
ii) Q¹ für -CrH2r-W¹ steht und Q² einen Rest der Formel HT²-CsH2sbedeutet, worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt und T² für O, S, NR³ oder -Z¹-C(=X)-Y- steht, welches Z¹ für O, S oder NR&sup5; steht, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹-CrH2r-T²-CsH2s-D (I-b-1-a); oder
iii) Q¹ für -CrH2r-W¹ steht und Q² einen Rest der Formel
bedeutet, worin T³ eine direkte Bindung oder darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
oder
iv) Q¹ einen Rest der Formel -CrH2r-T&sup4;H bezeichnet und Q² für W-CsH2s-steht, worin T&sup4; für O, S, NR oder -Z-C(=X)-Y¹- steht, wobei Y¹ für O, S oder NR³ steht, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹-CrH2r-T&sup4;-CsH2s-D (I-b-2);
b) reduktives Alkylieren einer Verbindung der Formel H-D (I-c-1) mit einer Carbonylverbindung der Formel L2-a=C=O (VIII), welches L2-a=C=O eine Verbindung der Formel L²-H ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, in einem raaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L²-D (I-b);
c) reduktives N-Alkylieren einer Verbindung der Formel
mit einer Carbonylverbindung der Formel L¹(CrH2r-1)=O (IX), welches L¹-(CrH2r-1)=O eine Verbindung der Formel L¹-CrH2r-H ist, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹-CrH2r-N(R³)-CsH2s-D (I-b-3);
d) reduktives N-Alkylieren eines Zwischenprodukts der Formel L¹-CrH2r-N(R³)H (X) mit einer Verbindung der Formel O=(CsH2s-1)-D (I-e), welches O=(CsH2s-1)- einen Rest der Formel H-C&sub2;H2s- darstellt, worin ein -CH&sub2;-Rest zu einem Carbonylrest oxidiert ist, in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b-3);
e) Umsetzen eines Reagens der Formel L¹-CrH2r-Z¹H (XI) mit einer Verbindung der Formel X²=C=N-CsH2s-D (I-f), worin X² für O oder S steht, in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel L¹-CrH2r-Z¹-C(=X²)-NH-CsH2s-D (I-b-4);
f) Umsetzen eines Reagens der Formel L¹-CrH2r-N=C=X² (XII) mit einer Verbindung der Formel HY¹-CsH2s-D (I-c-4) bzw. mit einer Verbindung der Formel H-D (I-c-1) oder mit einer Verbindung der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
bzw. der Formel
g) Umsetzen eines Reagens der Formel L¹-CrH2r-C(=X²)-OH (XIII) mit (I-c-4) bzw. mit (I-c-1) oder (I-c-5) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel, gewünschtenfalls nach Überführen der OH-Gruppe in (XIII) in eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe oder durch Umsetzen von (XIII) mit (I-c-4) bzw. (I-c-1) oder (I-c-5) in Anwesenheit eines zur Ausbildung von Estern oder Amiden befähigten Reagens unter Bereitung einer Verbindung der Formel
bzw. der Formel
h) Umsetzen von (XI) mit (I-c-4) bzw. (I-c-1) oder (I-c-5) in Anwesenheit eines C=X-bildenden Mittels in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
bzw. der Formel
i) Umsetzen eines Alkens der Formel L¹-CrH2r-T-Niederalkendiyl-H der Formel (XIV) mit (I-c-1) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
mit (I-c-1) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin s' eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 bedeutet;
k) Cyclisieren eines Imidamids der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R²¹, R²² und R²³ jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Imidazolringes bedeuten;
l) Kondensieren eines Ketons der Formel R²&sup4;(W)-C(=O)-R²&sup5; (XVII) mit einem Thioamid der Formel H&sub2;N-C(=S)-K-D (XVIII) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel worin R²&sup4; und R²&sup5; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Thiazolrings bedeuten, oder wenn in der Verbindung der Formel (I-i-2) der Thiazolylring mit einem fünf- oder sechsgliedrigen hetero- oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, R²&sup4; und R²&sup5; zusammen einen einen Rest der Formel G³ bedeuten können;
m) Kondensieren eines Thioamids der Formel R²&sup6;-C(=S)NH&sub2; (XIX) mit einem Keton der Formel W-CHR²&sup7;-(C=O)-K-D (XX) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin R²&sup6; und R²&sup7; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten des Thiazolylringes bedeuten;
n) Umsetzen eines Amids oder Thioamids der Formel
mit einem C=X²-bildenden Mittel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
o) Cyclisieren eines Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel
der in situ durch Reagieren eines Reagens
mit einem Amin H&sub2;N-K-D (XXIV) gebildet werden kann, in einem raaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
p) Kondensieren eines Anilins der Formel
mit einer Säure der Formel R¹²COOH (XXVI) oder einem reaktionsfähigen Derivat hievon in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
q) Kondensieren eines Anilins der Formel
mit einem Amid der Formel R¹²-C(=O)-NH-K-D (XXVIII) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-i-5);
r) Kondensieren eines Anilins der Formel
mit einem Acetylen der Formel CH÷=C-R¹&sup4; (XXX) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
s) Kondensieren von (XXIX) mit einem Keton der Formel R¹&sup4;-C(=O)-R¹&sup5; (XXXI) in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
t) Kondensieren eines Reagens der Formel
mit einem Keton der Formel W-CH(R¹&sup6;)C(=O)-K-D (XXXIII) in einem raaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
u) Kondensieren eines Amins der Formel
mit CS&sub2; in einem reektions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
v) Umsetzen eines Reagens der Formel R¹&sup9;-C(=NH)-W (XXXV) mit einem Amin der Formel
in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
w) Cyclodesulfurieren eines Thioamids der Formel
mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, Metalloxid oder Metallsalz in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
x) Kondensieren eines Amins der Formel
mit einem C=X²-bildenden Mittel in einem reaktions-inerten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Verbindung der Formel
worin K einen zweiwertigen Rest der Formel
darstellt;
worin D für einen Rest der Formel
steht und R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; jeweils unabhängig voneinander fakultative Substituenten der zuvor beschriebenen bicyclischen Reste sind und G¹, G², G³, G&sup4; und G&sup5; jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte zweiwertige Reste darstellen, die so ausgewählt sind, daß sie in Kombination mit dem fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, an den sie gebunden sind, ein bicyclisches Het-System ausbilden; oder gewünschtenfalls Umwandeln der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten Gruppentransformationsverfahren und gewünschtenfalls Überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame, nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer entsprechenden Säure, oder umgekehrt Umwandeln des Säureadditionssalzes in die freie Basenform mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.
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