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JP7720829B2 - Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 - Google Patents

Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体

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JP7720829B2
JP7720829B2 JP2022505198A JP2022505198A JP7720829B2 JP 7720829 B2 JP7720829 B2 JP 7720829B2 JP 2022505198 A JP2022505198 A JP 2022505198A JP 2022505198 A JP2022505198 A JP 2022505198A JP 7720829 B2 JP7720829 B2 JP 7720829B2
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ロットランダー，マリオ
ラーセン，クレステン
ワン，シャオファン
ダス，デバシス
ホン，ジアン
チェン，シュ，フイ
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Description

本発明は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化する新規な化合物に関する。本発明の別の態様は、前記化合物を含有する医薬組成物、及びＫｖ７カリウムチャネルの活性化に応答する疾患を治療するための化合物の使用法に関する。
電位依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、膜電位の変化に応答して細胞膜全体にカリウムイオン（Ｋ＋）を伝導し、それによって、細胞の電気的活性を調節（増加又は低減）することにより細胞の興奮性を制御することができる。機能的なＫｖチャネルは、４つのαサブユニット及び４つのβサブユニットの会合によって形成される多量体構造として存在する。αサブユニットは、６つの膜貫通領域と、孔形成ループと、電圧センサと、を含み、中央孔を中心として対称的に配置されている。β又は補助サブユニットはαサブユニットと相互作用し、チャネルの電気生理学的特性若しくは生物物理学的特性、発現レベル、又は発現パターンの変化が挙げられるがこれらに限定されないチャネル複合体の特性を改質することができる。
９つのＫｖチャネルのαサブユニットのファミリーが同定されており、Ｋｖ１－Ｋｖ９と称されている。そのため、Ｋｖチャネルの機能には、多数のサブファミリー、サブファミリー内での相同的サブユニット及び異種サブユニットの両方の形成、並びにβサブユニットとの会合の付加的作用の結果として生じる膨大な多様性が存在する（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，２５ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９５，２２，９４４－９５１）。
Ｋｖ７チャネルファミリーは、Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５の哺乳類チャネル、及びその任意の哺乳類又は非哺乳類の等価体又は変異体（スプライス変異体を含む）のうち１つ以上を含む少なくとも５つのメンバーからなる。或いは、このファミリーのメンバーは、それぞれ遺伝子名ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、及びＫＣＮＱ５と称される（Ｄａｌｂｙ－Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，９９９１０２３）。
上述したように、神経細胞のＫｖ７カリウムチャネルは、神経細胞の興奮を制御する役割を果たしている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロダイマーは、Ｍ電流の基礎をなしている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８ Ｄｅｃ ４；２８２（５３９５）：１８９０－３）。Ｍ電流は、複数の興奮性刺激に応答して膜電位の安定化をもたらす特徴的な時間及び電位依存性を有する。
このように、Ｍ電流は、神経細胞の興奮性の制御に関与している（Ｄｅｌｍａｓ＆Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，６，８５０－８６２）。Ｍ電流は、多くの神経細胞型に見出される非不活性化カリウム電流である。各細胞型において、これは、活動電位開始の範囲内で唯一の持続電流であることによって、膜興奮性の制御を支配する（Ｍａｒｒｉｏｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９９７，５９，４８３－５０４）。
レチガビン（Ｎ－（２－アミノ－４－（４－フルオロベンジルアミノ）－フェニル）カルバミン酸エチルエステル）は、Ｋｖ７カリウムチャネルに結合する化合物である（Ｗｕｔｔｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，６７，１００９－１０１７）。レチガビンは、神経細胞内のＫ＋電流を活性化し、この誘起電流の薬理は、Ｋｖ７．２／３のＫ＋チャネルのヘテロマルチマーと相関しているＭチャネルの公開された薬理との一致を示しており、これは、Ｋｖ７．２／３チャネルの活性化は、この薬剤の抗痙攣作用の少なくとも一部を司ることを示唆している（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，５８，５９１－６００）。レチガビンは、てんかん患者のてんかん発作の発生率を低減させる上で効果がある（Ｂｉａｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２，５１，３１－７１）。レチガビンは、広範なスペクトル及び強い抗痙攣作用を有する。これは、様々な抗痙攣試験においてラット及びマウスに経口及び腹腔内投与した後に有効である（Ｒｏｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６，２３，２１１－２２３）。
イオンチャネルのこのファミリーの５つのメンバーは、その発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心臓、末梢上皮及び平滑筋に限定されるが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５の発現は、海馬、大脳皮質、腹側被蓋領域、及び後根神経節ニューロンを含む神経系で優勢であるものと思われる（Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｈｏｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７，７４（３），４９５－５０８を検討用として参照されたい）。
ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子は、良性家族性新生児痙攣として知られるてんかんの遺伝型中で突然変異するものと思われる（Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，２３，３９３－３９８）。ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子によってコードされたタンパク質は、てんかん発作の発生及び伝播と関連する脳の領域である、ヒト大脳皮質及び海馬の錐体神経細胞中に局在する（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２０００，９７，４９１４－４９１９）。
更に、Ｋｖ７．２のｍＲＮＡに加えて、Ｋｖ７．３及び５のｍＲＮＡは、神経膠星状細胞及び神経膠細胞内で発現する。このため、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、及びＫｖ７．５チャネルは、ＣＮＳ中のシナプス活性を調節するのを助け、ＫＣＮＱチャネル開口薬の神経防護作用に寄与することができ（Ｎｏｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００３，５３．９）、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などであるがこれらに限定されない神経変性疾患の治療に適切となる。
Ｋｖ７．２及びＫｖ７．３サブユニットのｍＲＮＡは、うつ病及び双極性障害などの不安行動及び情動行動に関連する脳の領域、例えば海馬、腹側被蓋領域、及び扁桃体内で見出され（Ｓａｇａｎｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２１，４６０９－４６２４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；７：１１６７１．）、レチガビンは、不安様行動の動物モデルにおいて有効であると報告されている（Ｋｏｒｓｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５ Ｊｕｌ；３１４（１）：２８２－９２．Ｅｐｕｂ ２００５ Ａｐｒ ６．）。このため、Ｋｖ７チャネルは、双極性うつ病、大うつ病性障害、不安、自殺、不安発作、社会恐怖症などであるがこれらに限定されない情緒関連疾患の治療に適切である。
Ｋｖ７．２／３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいて上方制御されるとも報告されており（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００２，４５４．７）、カリウムチャネル調節因子は、神経因性疼痛及びてんかんの両方に有効であるとの仮説が立てられている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１，４０，８８８－８９８）。神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経節及び後根神経節、並びに三叉神経核尾中のＫｖ７．２～５のｍＲＮＡの発現は、これらのチャネルの開口薬は、片頭痛の感覚処理にも影響を及ぼし得ることを意味する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００３，５３．８）。総合すると、この証拠は、慢性的疼痛及び神経障害関連疾患の治療に対するＫＣＮＱチャネル開口薬の妥当性を示す。
国際公開第０７／９０４０９号パンフレットは、統合失調症の治療に対するＫｖ７チャネル開口薬の使用に関する。Ｋｖ７チャネル開口薬は、ドーパミン作動系の機能を調節するため（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；Ｓｃｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｒ；３２８（３）：９５１－６２．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０８．１４６９４４．Ｅｐｕｂ ２００８ Ｄｅｃ １９；Ｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６ Ａｕｇ；９６（２）：５３５－４３．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｊａｎ ４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７ Ｄｅｃ；１７４（２３）：４２７７－４２９４．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１４０２６．Ｅｐｕｂ ２０１７ Ｏｃｔ １９．；Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｓｅｐ；３１８（３）：１００６－１９．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｊｕｎ １４）、精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害（schizotypical disorder）、攻撃性、自閉症スペクトラム障害などであるがこれらに限定されない精神疾患の治療に適切となる。国際公開第０１／９６５４０号パンフレットは、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子の発現によって形成されるＭ電流の調節因子の不眠症に対する使用を開示しており、国際公開第０１／０９２５２６号パンフレットは、Ｋｖ７．５の調節因子が睡眠障害の治療に用いられ得ることを開示している。国際公開第０９／０１５６６７号パンフレットは、性機能不全の治療におけるＫｖ７開口薬の使用を開示している。
上記の疾患を患う患者は、利用可能な治療選択肢を有することができるが、これらの選択肢の多くは所望の効能を欠いており、また、望ましからぬ副作用を伴う。したがって、前記の疾患を治療するための新規な治療法に対する満たされていないニーズが存在する。
新たな治療法を特定する試みの中で、本発明者らは、式Ｉによって表される一連の新規な化合物を特定した。したがって、本発明は、ＫＣＮＱカリウムチャネルによって調節される、疾患を治療するための医薬としての新規な化合物を提供する。
本発明は、式Ｉ

の化合物に関し、
式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、１個若しくは２個のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３で置換されていてもよく、及び
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；又は
Ｒ１及びＲ２は結合して（それらが結合される炭素原子と共に）、１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で任意に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキルを形成し；並びに
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～３アルキルは、Ｃ≡Ｎ、３Ｆ又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルで置換されており；
Ｒ４は、ＯＣＦ３、又はＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
本発明の他の態様によれば、本発明は、本発明の新規な化合物に関する。
本発明は更に、本発明の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は、特許請求の範囲及び実施形態で説明されるような患者を治療するための方法に関し、これは、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、てんかん、双極性障害、片頭痛、及び統合失調症を患う患者の治療を含む。
発明の詳細な説明
一実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２であるＲ４基を有し得る。
他の実施形態によれば、式Ｉによる化合物は、ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ３、ＣＨ２Ｏ－シクロプロピル、ＣＨ２－Ｃ≡Ｎを含む群から選択されるＲ３基を有し得る。
更なる実施形態によれば、式Ｉによる化合物は、１個又は２個のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３で任意に置換される、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルであるＲ１基を有し得る。
更に他の実施形態において、いずれかの式Ｉによる化合物は、Ｒ１基及びＲ２基を有し得て、Ｒ１基及びＲ２基が結合して、１個若しくは２個のＦで任意に置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）アセトアミド；又は
（Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド、或いは
これらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。
本発明の他の態様は、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド；
Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド；
及び（Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明に包含される化合物に対する参照は、化合物のラセミ混合物、並びにこれが関連する化合物の光学異性体、並びにこれが関連する化合物の互変異性型を含む。更に、本発明の化合物は、場合によっては、多形及び無形質形態で、又は水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態並びに溶媒和形態として、存在し得る。
本発明は、重水素などの本発明の化合物の同位体標識形態も含む。その化合物は、受容体の分布を決定するための、医療画像及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のために陽電子放出同位体も組込み得る。本発明の化合物において組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。本発明の同位体標識化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、又は非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施形態に記載のプロセスと類似のプロセスによって製造することができる。
本発明の化合物は、化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤又はキャリアを含む医薬組成物中に存在し得る。
一実施形態では、本発明は、治療で使用するための本発明の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法に関する。
更に別の実施形態では、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を患う、治療する方法を必要とする患者を治療する方法に関する。
一実施形態によれば、本発明の化合物は治療で用いられる。
本発明の化合物の使用は、てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を治療するためのものであり、或いは、別の実施形態では、精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性うつ病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するためのものである。
他の実施形態において、本発明の化合物は、てんかん、脆弱Ｘ症候群、アンゲルマン症候群、双極性障害、片頭痛又は統合失調症を治療するための医薬を製造するため、或いは他の実施形態では、精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための医薬を製造するためのものである。
本発明の文脈において、「任意選択的に置換される」とは、指示された部分が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、置換される場合は単一置換又は二置換である。「任意選択的に置換される」部分として指示される置換基が存在しない場合、その位置は水素原子によって保持されることが理解されよう。
所定の範囲は、「～」（ダッシュ）又は「から～まで（ｔｏ）」を互換的に用いて示すことができ、例えば、用語「Ｃ１～３アルキル」は、Ｃ１からＣ３までのアルキルと同義である。
用語「Ｃ１～Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、１～最大６（１及び６を含む）の炭素原子を有する非分枝状又は分枝状の飽和炭化水素を指す。こうした基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」は、式－ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、上記で定義されるように、Ｃ１～Ｃ３アルキルを指す。
用語「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」、又は「シクロプロピル」は、飽和単環式環を指す。こうした基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
投与経路：
上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経皮、及び非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）経路などの任意の好適な経路によって投与するように特に配合することができ、経口経路が好ましい。
経路は、治療対象の全身状態及び年齢、治療される病気の性質、並びに活性成分に応じて変化することが理解されよう。
医薬配合物及び賦形剤：
以下において、用語「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、充填剤、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング剤、染料、崩壊剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、溶剤、ビヒクル、及び補助剤が挙げられるがこれらに限定されない薬学的賦形剤を指す。
本発明はまた、本明細書の実験の項で開示される化合物のうちの１つなどの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するためのプロセスを提供する。本発明の医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ編）に開示されるものなどの従来技術に従う薬学的に許容可能な賦形剤を用いて配合することができる。
経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル、粉末、及び顆粒などの固体経口剤形、並びに溶液、乳液、懸濁液、及びシロップなどの液体経口剤形、のみならず、適切な液体に溶解又は懸濁される粉末又は顆粒が挙げられる。
固体経口剤形は、それぞれ所定量の活性成分、及び好ましくは１つ以上の好適な賦形剤を含有する個別の単位（例えば錠剤又は硬若しくは軟カプセル剤）として提供され得る。適切である場合は、固体剤形は、当該技術分野で周知の方法に従って、腸溶コーティングなどのコーティングを備えて調製されてもよく、或いは遅延放出又は持続放出といった活性成分の修正された放出を提供するように配合されてもよい。適切である場合は、固体剤形は、例えば口内分散性錠剤などの唾液中で崩壊する剤形であってもよい。
固体経口配合物に適した賦形剤の例としては、微結晶セルロース、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、固体配合物は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなどの、当該技術分野で既知の遅延放出又は持続放出配合物のための賦形剤を含んでもよい。固体材料が経口投与のために用いられる場合、配合物は、例えば、活性成分を固体賦形剤と混合し、続いて混合物を従来の錠剤成形機内で圧縮することによって調製されてもよく、或いは、例えば配合物は、例えば粉末、ペレット、又は小型錠剤の形態で硬カプセル剤内に入れられてもよい。固体賦形剤の量は大幅に変化するが、典型的には、用量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。
液体経口剤形は、例えばエリキシル剤、シロップ剤、経口滴剤（ｏｒａｌ ｄｒｏｐｓ）、又は液体充填カプセルとして提供され得る。液体経口剤形はまた、水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液用の粉末としても提供され得る。液体経口配合物に好適な賦形剤の例としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ココヤシ油、パーム油、並びに水が挙げられるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、活性成分を水性液又は非水性液中に溶解又は懸濁させることによって、或いは、活性成分を水中油又は油中水液体乳剤に組み込むことによって調製することができる。
着色剤、香味剤、及び防腐剤などの更なる賦形剤を、固体及び液体経口配合物中に用いることができる。
非経口投与用の医薬組成物としては、無菌水溶液及び液非水溶液、分散液、注射又は注入用懸濁液又は乳濁液、注射又は注入用濃縮物、並びに、使用前に注射又は注入のために無菌溶液又は分散液中に再構成される無菌粉末が挙げられる。非経口配合物に好適な賦形剤の例としては、水、ココヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液が挙げられるがこれらに限定されない。水性配合物は、必要な場合は適切に緩衝化されるべきであり、十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張性にするべきである。
医薬組成物のその他の種類としては、座薬、吸入薬、クリーム、ゲル、皮膚パッチ、植込剤、及び口腔投与又は舌下投与用配合物が挙げられる。
任意の医薬配合物に使用される賦形剤は、意図される投与経路に従い、また活性成分と適合性であることが必要不可欠である。
用量：
一実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。具体的には、１日投与量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、性別、年齢、体重、治療対象の全身状態、治療される病気の性質及び重症度、治療される任意の合併症、所望される治療効果、並びに当業者に既知のその他の因子に依存する。
成人の典型的な経口投与量は、０．１～１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の範囲内、例えば１～５００ｍｇ／日、例えば１～１００ｍｇ／日又は１～５０ｍｇ／日である。好都合には、本発明の化合物は、前記化合物を含有する単位剤形中に、約０．１～５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇの本発明の化合物の量で投与される。
異性型及び互変異性型：
本発明の化合物が１つ以上のキラル原子を含有する場合、化合物に対する引用は、別段の定めがない限り、鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な化合物、並びに任意の比での鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を網羅する。
本発明の化合物の未知の立体化学を表現するためにＭＤＬ拡張立体表現（ＭＤＬ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｔｅｒｅｏ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）が使用される。したがって、キラル炭素原子上のラベル「ｏｒ１」は、この原子における絶対立体配座は未知であることを示すために用いられ、例えば、この炭素原子における立体配座は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかである。
更に、上向きくさび又は下向きくさびを用いて「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子からのキラル結合は等しい表現であり、例えば、２つの図は同じ意味を有し、その意味とは、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における絶対立体配座は未知であり、（Ｓ）又は（Ｒ）であり得るというものである。
したがって、「ｏｒ１」とラベル付けされた原子からの上向きくさび結合及び下向きくさび結合の使用は、図が異なる立体異性体を表し、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における配座は未知であるという視覚的キューを提供することを単に意図する。
更に、本発明の化合物のうちのいくつかは、様々な互変異性型で存在することができ、化合物が形成することのできる任意の互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図される。
治療的有効量：
本発明の文脈における化合物の用語「治療的有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入における、所定の疾患及びその合併症の臨床兆候を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的有効量」として定義される。各目的に対する有効量は、疾患又は損傷の重大度、並びに対象の重量及び全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックス中の様々な点を試験することによって達成することができ、これは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。
治療及び治療すること：
本発明の文脈において、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の臨床兆候の進行を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させることを目的とした患者の管理及びケアを指すことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、具体的にはヒトである。
本明細書で引用される、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれ、また、あたかも各参考文献が参照により組み込まれると個別に且つ具体的に示され、その全体が記載された場合と同じ範囲で（法により認められる最大限の範囲で）本明細書に組み込まれる。
てんかん、てんかん症候群、てんかん症状又はてんかん発作における使用
他の実施形態において、本発明は、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作に罹患している、その必要がある患者を治療する方法であって、治療的有効量の本発明による化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
更に他の実施形態において、本発明は、単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生痙攣、並びに他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物（アンフェタミン又はコカインなど）、アルコール、感染症、若しくは代謝障害（低ナトリウム血症など）に関連するてんかん発作に罹患している、その必要がある患者を治療する方法、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療において使用される方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明による化合物の使用は、単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（低ナトリウム血症など）に関連するてんかん発作の治療における使用を含む、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状において使用される、てんかんの治療のための使用である。
他の実施形態において、本発明の化合物は、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性又は難治性てんかん、又は単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）、或いはストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、自閉症スペクトラム障害又は代謝障害（低ナトリウム血症など）に関連するてんかん発作を治療するための、或いはアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療で使用される、医薬を製造するための化合物である。
てんかんの分類は、ＩＣＤ－１０（２０１６、ＷＨＯによって公開）に基づき、セクションＧ４０及びＧ４１に記載されており、本発明によるてんかんの治療に包含される。
Ｇ４０．０ 局在的に発症するてんかん発作を伴う、局在関連（焦点）（部分）特発性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．１ 単純部分発作を伴う局在関連（焦点）（部分）症候性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．２ 複雑部分発作を伴う局在関連（焦点）（部分）症候性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．３ 特発性全般てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．４ 他の全般てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．５ 特殊なてんかん症候群
Ｇ４０．６ 大発作てんかん、詳細不明（小発作を伴う、又は伴わない）
Ｇ４０．７ 小発作、詳細不明、大発作を伴わない
Ｇ４０．８ その他のてんかん
Ｇ４０．９ てんかん、詳細不明
Ｇ４１ てんかん重積状態
てんかん発作の治療
てんかん発作は、脳における突然の、未制御の電気的障害である。それは、挙動、動作又は感情、及び意識レベルの変化を生じさせ得る。ヒトが２回以上のてんかん発作を有する、又は再発性のてんかん発作を有する傾向がある場合には、これをてんかんと診断する。
重症度で分類される、多くのタイプのてんかん発作が存在する。てんかん発作のタイプは、脳内のどこで、どのように起こるかによって様々である。大部分のてんかん発作は３０秒から２分まで続く。
焦点発作
焦点発作は、脳の１つの領域での異常な電気活性から生じる。焦点発作は、意識を伴って、又は意識を失うことなく起こり得る。
・意識障害を伴う焦点発作。これらのてんかん発作は、意識又は認識の変化又は喪失を含む。その人は空間を凝視して、その環境に通常は反応せず、或いは、手をこする、咀嚼、嚥下又は円を描いて歩くなどの反復運動を行い得る。
・意識喪失を伴わない焦点発作。これらのてんかん発作は、感情を変化させ得て、又は物の見え方、匂い、感覚、味覚若しくは聞こえ方を変化させ得るが、その人は意識を喪失しない。これらのてんかん発作は、腕又は足などの身体部分の不随意痙攣、及び刺痛、めまい及び閃光などの自発性感覚症状も生じ得る。
全般発作
脳の全ての領域を含むと思われるてんかん発作は全般発作と呼ばれる。異なる種類の全般発作としては以下の発作が挙げられる。
・欠神発作。小発作として従来から知られている欠神発作は、小児で起こる場合が多く、空間を凝視すること、又はまばたき若しくは唇を鳴らすことなど、微細な身体運動を特徴とする。これらのてんかん発作は、ひとまとまりで起こり得て、短時間の意識消失が起こり得る。
・強直発作。強直発作は、筋肉の硬直を起こす。これらのてんかん発作は通常、背中、腕及び足の筋肉に影響を及ぼす。
・脱力発作。転倒発作としても知られる脱力発作は、筋肉のコントロールの消失を生じ、それによって突然、崩れ落ちる、又は転倒し得る。
・間代発作。間代発作は、反復性又は律動性の筋痙攣運動を伴う。これらのてんかん発作は通常、首、顔及び腕に影響を及ぼす。
・ミオクロニー性発作。ミオクロニー性発作は通常、腕及び足の突然の短時間の痙動又は単収縮として現れる。
・強直－間代てんかん。大発作てんかんとして従来から知られている強直－間代てんかんは、てんかん性発作の最も劇的なタイプであり、突然の意識消失、身体硬直及び振盪、時に膀胱コントロールの消失又は咬舌を起こし得る。
多くの場合、発作は：
髄膜炎などの感染症に伴う高熱
睡眠不足
利尿治療で起こり得る低血中ナトリウム（低ナトリウム血症）
てんかん発作閾値を下げる特定の鎮痛剤、抗うつ薬又は禁煙治療などの薬物適用
脳内に出血領域を生じさせる頭部外傷
脳卒中
脳腫瘍
アンフェタミン又はコカインなどの薬物
アルコール
と関連するか、或いはこれによって生じ得る。
表題及び副題は、本明細書では単に便宜上のため用いられるものであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書におけるあらゆる例又は例示的な言語の使用（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、及び「かくして（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）は、別段の定めがない限り、単に本発明をより良く例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書における特許文献の引用及び組み込みは、単に便宜上のためになされるものであり、こうした特許文献の妥当性、特許性、及び／又は法的強制力についてのいかなる見解も反映するものではない。
本発明は、適用法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲で引用される主題のあらゆる改変及び均等物を含むものとする。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式Ｉ

（式中、Ｒ１は、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＣＦ ３ 、ＣＦ ２ ＣＨＦ ２ 、Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルは、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｆ、ＣＨＦ ２ 及びＣＦ ３ からなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；及び
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル又はＣＦ ３ であり；又は
Ｒ１及びＲ２が結合して、１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ ２ 、又はＣＦ３で任意に置換されたＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキルを形成し；並びに
Ｒ３は、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル又はＣＨ ２ Ｏ－Ｃ １～３ アルキルであり、前記Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル又はＣＨ ２ Ｏ－Ｃ １ ～Ｃ ３ は、Ｃ≡Ｎ、３Ｆ又はＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキルで置換されたアルキルであり；
Ｒ４は、ＯＣＦ ３ 、又はＯＣＨＦ ２ からなる群から選択される）の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
［２］
Ｒ４がＯＣＦ ３ 又はＯＣＨＦ ２ である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［３］
Ｒ３が、ＣＨ ２ Ｏ－ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ Ｏ－シクロプロピル、ＣＨ ２ －Ｃ≡Ｎからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［４］
Ｒ１が、１個若しくは２個のＣ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｆ、ＣＨＦ ２ 又はＣＦ ３ で任意に置換されたＣ ３ ～Ｃ ４ シクロアルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［５］
Ｒ１及びＲ２が結合して、１個若しくは２個のＦで任意に置換されたシクロブチルを形成し、並びにＲ４がＯＣＦ ３ 又はＯＣＨＦ ２ である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［６］
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）アセトアミド；又は
（Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
［７］
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド；
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド；
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｓ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｓ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド；
（Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド；
及び（Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
［８］
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１種若しくは複数種の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９］
てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う、その必要がある患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
［１０］
精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病に罹患している、その必要がある患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１～７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
［１１］
治療法における、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、使用。
［１２］
てんかん、双極性障害、片頭痛又は統合失調症の治療のための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、使用。
［１３］
精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病を治療するための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、使用。
［１４］
てんかん、双極性障害、片頭痛又は統合失調症の治療用の医薬を製造するための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［１５］
精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病の治療用の医薬を製造するための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［１６］
てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療において使用するための、請求項１～７に記載の化合物若しくはその薬学的塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
［１７］
単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（低ナトリウム血症などに関連するてんかん発作の治療において使用するための、請求項１～７に記載の化合物若しくはその薬学的塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
［１８］
アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための、請求項１～７に記載の化合物若しくはその薬学的塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
［１９］
てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん又はてんかん発作に罹患している、その必要がある患者を治療する方法であって、治療的有効量の、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
［２０］
単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（低ナトリウム血症など）に関連するてんかん発作に罹患している、その必要がある患者を治療するための、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療において使用される、方法であって、治療的有効量の、請求項１～７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
［２１］
てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を治療するための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、使用。
［２２］
単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、若しくは代謝障害（低ナトリウム血症などに関連するてんかん発作の治療において使用するための、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための、請求項１～７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、使用。
［２３］
てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療用の医薬を製造するための、請求項１～７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［２４］
単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）用の薬物を製造するための、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための、請求項１～７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
実験の項
生物学的評価：
細胞の培養
Ｐ２Ａ配列によって分離されているヒトＫｖ７．３及びヒトＫｖ７．２をコードする合成ｃＤＮＡ断片を、ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ制限部位を用いてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクターに挿入した。続いて、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いて構造物をＨＥＫ Ｆｌｐ－Ｉｎ ２９３細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ及び１％のＰｅｎＳｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ中で４８時間増殖させ、続いて、３７℃、５％ＣＯ２の加湿大気中で、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ、及び２００μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂを含有するＤＭＥＭ中で選択中の状態に維持した。得られた安定なｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞株（ＨＥＫ－ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３）を、自動化全細胞パッチクランプで機能的に試験すると、ＸＥ９９１に対して感受性であり、レチガビンによって増強される典型的なＫｖ７電流を示した。
タリウム流入アッセイ
ＦＬＩＰＲ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ａｓｓａｙキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、公開された手順（Ｃ．Ｄ．Ｗｅａｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ２００４，９，６７１－６７７）と同じようにカリウムチャネル活性化のタリウム流入アッセイを実施した。ＨＥＫ－ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞を、９６ウェルの壁が黒色で底が透明の培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｃｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）上に、細胞が次の日にアッセイされる場合は８０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度、或いは細胞が播種から２日後にアッセイされる場合は４０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度で蒔いた。
アッセイの日に、媒質を除去し、その後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中で２倍の最終濃度に希釈された試験化合物５０μＬ／ウェルと、２倍の染料ロードバッファ５０μＬ／ウェルとを添加した。続いて細胞を、室温の暗所で６０分間インキュベートした。５倍の最終濃度のＴｌ＋及びＫ＋（５倍濃度：両方のケースで５ｍＭ）を含有する塩化物フリー刺激緩衝液、並びに１倍の最終濃度の試験化合物を、インキュベーション中に調製した。続いて細胞をＦＤＳＳ７０００ＥＸ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）中でアッセイした。０．１Ｈｚで６０秒間及び１Ｈｚで１０秒間のベースライン蛍光シグナル読み取りに続いて、２５μＬ／ウェルの刺激緩衝液を添加し、蛍光を、１Ｈｚで５０秒間、続いて０．１Ｈｚで４分間、連続して測定した。化合物の効果を、読み取り値としてＡＵＣを用いて定量化し、各プレート上に含まれた基準化合物に対して正規化した。
化合物の効果
上記で説明したアッセイにおいて、本発明の化合物は、以下の生物活性を有していた。
本発明の化合物の合成：
一般法：
一般式Ｉの中間体及び化合物の合成の一般的な手順を、反応スキーム１で説明し、並びに調製の項及び実施例で具体的に例示する。説明される手順の当業者に既知の変形も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物をスキーム１に説明されるように調製する。一般式Ｉの化合物のうちいくつかは、２つのキラル炭素原子を含有し、ジアステレオマーの混合物として形成される。この場合は、ジアステレオマーを分離して単一の立体異性体Ｉａ及びＩｂを得ることができる。
スキーム１

スキームＩは、２つの一般的経路による一般式Ｉの化合物の調製を示す。第１の経路は、酸及びアミンをアミドに変換するための当該技術分野で周知される方法を介した、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミンと一般式ＩＩＩの酸との反応による、式Ｉの化合物の合成である。この方法は、活性化エステル及び反応性混合無水物が挙げられるがこれらに限定されない式ＩＩＩの酸の反応性誘導体を形成し、続いて一般式ＩＩのアミンと縮合させることを含む。１つのこうした方法は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下で縮合を実施することである。
或いは、Ｒ２がＨである場合は、一般式Ｉの化合物は、第２の一般的経路を介して調製することができ、ここで一般式Ｖの中間体は、メタノールなどの好適な溶媒中で、ＮａＢＨ４などの好適な還元剤によって処理される。式Ｖの中間体は、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミン及び一般式ＩＶのカルボン酸から得ることができる（Ｒ＝Ｈ）。この変換は、ＩＩ及びＩＩＩを縮合してＩを形成するための上記で説明されたものと同様の反応条件を用いて達成することができる。
この手順の変形は、一般式ＩＩのキラルアミンと一般式ＩＶのカルボン酸エステルとの直接カップリング反応である（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）。この反応は、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、且つ触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの好適な触媒の存在下で、反応物質をトルエンなどの好適な溶媒中で加熱還流することによって実施することができる。
一般式ＩＩの光学活性アミンは、スキーム２ａで概説されるとおりに調製することができる。
スキーム２ａ

一般式ＶＩのアルデヒドは、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又は硫酸銅などの乾燥剤の存在下、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと縮合させることができる。形成されたスルフィニルイミンＸＶを、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中で、Ｒ３ＭｇＢｒによって処理して、対応する置換（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－アリール－アルキル）プロパン－２－スルフィンアミド（ＶＩＩ）を得て、これを、ＭｅＯＨ中のＨＣｌなどの適切な溶媒中の適切な酸で処理することによって一般式ＩＩの化合物に変換する。
この手順の変形形態において、官能基を有するＲ３置換基は更に、当技術分野の化学者に公知の標準的官能基変換方法論によって修飾され得る。キラルアミンを製造するかかる操作の例は、スキーム２ｂに示す。一般式ＶＩＩ（式中、Ｒ３＝アリルである）の中間体をＸＶ及びアリル－ＭｇＢｒから形成し、酢酸エチルなどの適切な溶媒中でＰｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下にてＨ２（ｇ）を使用して、Ｒ３＝ｎ－プロピルへの触媒還元にかけることができる。代替方法としては、２，６－ルチジンなどの適切な塩基の存在下にて、且つジオキサン／Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中で、Ｋ２ＯｓＯ４及びＮａＩＯ４などの適切な触媒で処理することによって、一般式ＶＩＩ（式中、Ｒ３＝アリルである）の中間体をジヒドロキシル化にかけ、続いて酸化開裂にかけて、Ｒ３＝アセトアルデヒドである中間体ＶＩＩが得られる。得られたアルデヒドは更なる変換；例えば、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）などの適切な試薬で処理することによる、２つのフッ素原子への酸素の交換にかけられる。最終工程において、キラルアミンは上述の加水分解によって得ることができる。
他の実施例として、一般式ＸＶＩ（式中、Ｒ３は酢酸である）の中間体は、ＣｕＣｌ及び活性化Ｚｎの存在下での、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でのエチル２－ブロモアセテートとの反応においてＸＶから形成することができる。当技術分野の化学者に公知の変換によって、エステル基を更に誘導体化することができる。例えば、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤で処理することによって、そのエステルを第一級アルコールへと還元することができる。得られたアルコールはまた、当業者に公知の変換によって更に誘導体化され得る。例えば、アルコールは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基の存在下にて、塩化メシルなどの試薬で活性化することにより、脱離基へと変換され得る。得られたメシレートは、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でシアン化カリウムなどの適切な求核剤と反応させることができる。
スキーム２ｂ：
一般式ＶＩのアルデヒドも、スキーム２ｃに示すように、代替の方策によって一般式ＩＩのキラルアミンへと変換され得る。
スキーム２ｃ：

この手順に従って、当技術分野の化学者に公知のウィッティヒ方法論を用いて、適切に置換されたベンズアルデヒドＶＩが、相当する適切に置換されたスチレンへと変換することができる。これらの中間体は、アルキル化－酸化反応にかけられて、ケト中間体ＸＶＩＩが形成され得る。一般式ＸＶＩＩの中間体は、ジクロロエタンなどの適切な溶媒中で、チタン（ＩＶ）エトキシドなどの適切な乾燥剤の存在下にて、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと縮合することができる。形成されたスルフィニルイミンは、ＴＨＦなどの適切な不活性溶媒中でＬ－セレクトリド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）などの適切な還元剤で還元されて、相当する適切に置換された（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－アリール－アルキル）プロパン－２－スルフィンアミドが形成され、ＭｅＯＨ中のＨＣｌなどの適切な溶媒中で適切な酸で処理することによって、一般式ＩＩのキラルアミンに転化することができる。
当業者は、他の変換が中間体のそれぞれから可能であり；本発明が、かかる代替の変換を包含することを意図することを認識されよう。
本発明の化合物を調製するために用いた式ＶＩのアルデヒドは市販されており、又は、文献で説明されるとおりに調製することもできる（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（１８），３８９１－３９０４；２００２を参照されたい）。
他の手順において、スキーム３ａに示すように、Ｌ－セレクトリドなどの試薬を用いた（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとの反応から得られた中間体スルフィニルイミンの水素化物還元によって、式ＩＩのキラルアミンはアリールケトンから得ることができる。
スキーム３ａ

この手順の変形形態をスキーム３ｂに示す。この手順において、エーテルである更なるＲ３置換基は、相応に置換されたアセトフェノンの臭素化により得られた一般的なαブロモアセトフェノン中間体ＸＩから組み込まれる。例としては、限定されないが、Ｒ３としてのフルオロアルキルメチレンエーテル基の導入が挙げられる。したがって、この方法論を用いて、フィンケルスタイン（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ）条件下にて、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）などの適切な溶媒中で、相応に置換されたブロモアセトフェノンをトリフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート及びＫＦなどのフルオロアルコキシ供与体と反応させて、中間体ＸＩＩが得られ、上述のように、キラルアミンへとそれを更に変換することができる。他の例としては、限定されないが、Ｒ３としてのアルキルメチレンエーテルの導入が挙げられる。したがって、相応に置換されたブロモアセトフェノンは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下にて、且つＴＨＦなどの適切な溶媒中で、４－メチル－Ｎ’－（ｐ－トリスルホニル）ベンゼンスルホノヒドラジドと反応させることによって、アシルジアゾ中間体ＸＩＩＩへと変換することができる。中間体ＸＩＩＩは、トルエンなどの適切な溶媒中で、インジウムトリフレートなど適切な溶媒で処理することによって、カルベン形成反応にかけることができる。形成されたカルベンは、適切なアルコールによってその場で捕捉されて、アルコキシケト中間体ＸＩＶが形成され得る。中間体ＸＩＶから、式ＩＩのキラルアミンが、上述の標準操作によって得られる。
スキーム３ｂ：

本発明の化合物の製造に使用される相応に置換されたケトン又はアセトフェノンは、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって製造され得る。
当業者は、他の変換が一般式ＸＩの中間体から可能であり、本発明が、かかる代替の変換を包含することを意図することは認識されよう。
一般式ＩＩ（式中、Ｒ３はエーテルである）のキラルアミンの入手に適した他の手順をスキーム４に概説する。
スキーム４：

この手順においては、特開２０１７－０９５３６６号公報で説明されるように、グリオキシル酸エステルと（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとの縮合反応中に形成されたグリオキシル酸スルフィニルイミンは、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、ビス（アセトニトリル）（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートなどの好適な触媒を用いて、好適に置換されたボロン酸と反応させることができる。得られた中間体ＶＩＩＩを加水分解し、標準条件下にてＢｏｃなどの適切な保護基で再保護し、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４などの適切な条件下でのエステル還元にかけて、一般式ＩＸのアルコール中間体を得ることができる。式ＩＸの中間体を更に誘導体化して、目的のＲ３置換基を得ることができる。例えば、中間体ＩＸにおけるアルコール基は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中でＣｕＩ活性化などの条件下にて、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸などの適切な試薬を用いてジフルオロメチル化され得て、或いは；ＩＸにおけるアルコール基は、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下にてＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ヨウ化メチルなどの単純なアルキルハロゲン化物を使用してアルキル化され得る。代替方法としては、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下にて、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、塩化メシルなどの試薬を使用して活性化することによって、中間体ＩＸのアルコールが脱離基へと変換され得る。得られたメシレートを、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でシアン化カリウムなどの適切な求核剤と反応させることができる。
当業者であれば、一般式ＩＸの中間体からその他の変換も可能であることを認めるであろう。本発明は、こうした代替的な変換を包含することを意図している。
一般式ＩＩＩのカルボン酸は、スキーム５で概説されるとおりに調製することができる。
スキーム５

一般式Ｘのケトンは、例えば、Ｚｎ及びヨウ素によって活性化されたブロモ酢酸のアルキルエステルと反応して対応するアルドール付加物を産生する。代替的な手順においては、ブロモ酢酸エステルは、Ｚｎ及びＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル）を用いて活性化することができる。最終工程で、アルキルエステルの加水分解は、水などの適した溶媒中でＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの適した塩基、又は水中のアルコールによって処理し、続いて適した酸による酸性化を行い、式ＩＩＩの化合物を得ることによって達成される。
一般式ＩＶ（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）のカルボン酸エステルは市販されており、又はスキーム６に概説されるように製造され得る。
スキーム６

相応に置換されたカルボン酸をＣＤＩなどの適切な試薬を使用して活性化し、ＭｇＣｌ２の存在下にて、カリウム３－エトキシ－３－オキソ－プロパノエートで縮合して、一般式ＩＶの中間体を得ることができる。
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ４００機器にて４００．１３ＭＨｚで、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００機器にて３００．１３ＭＨｚで、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化クロロホルムを溶媒として用いた。テトラメチルシランを内部参照標準として用いた。化学シフト値は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値として表される。以下の略語をＮＭＲシグナルの多重度に関して用いる：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝二重二重項、ｄｄｄ＝二重二重二重項、ｄｔ＝二重三重項、ｄｑ＝二重四重項、ｔｔ＝三重三重項、ｍ＝多重項、及びｂｒｓ＝広幅一重項。
化学的純度（ＬＣＭＳ法）及びキラル純度（ＳＦＣ及びＨＰＬＣ法）を評価するためのクロマトグラフシステム及び方法を以下で説明する。
ＬＣＭＳ法１：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステム。
ＬＣＭＳ法２：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステム。
ＬＣＭＳ法３：装置：ＥＬＳ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＬＣＭＳシステム。
ＬＣＭＳ法４：装置：ＥＳＩ検出器を備えるＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＤＸＲ ＬＣＭＳシステム。
キラル分析法：
ＳＦＣ法１：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法２：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法３：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法４：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法５：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法６：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法７：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法８：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法９：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１０：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法１１：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
ＳＦＣ法１２：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１３：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１４：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１５：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１６：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１７：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法１８：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ
ＳＦＣ法１９：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ
ＳＦＣ法２０：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法２１：装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
ＳＦＣ法２２：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
キラルＨＰＬＣ法１：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＢ
キラルＨＰＬＣ法２：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＢ
キラルＨＰＬＣ法３：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＢ
キラルＨＰＬＣ法４：装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ－２０ＡＢ
中間体の調製：
ＩＩｂ：（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン

工程１：エチル２－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノアセテートの調製

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（７．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣｕＳＯ４（１２．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌した。固形分を瀘別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を組み合わせて濃縮した。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、５／１）によって精製し、所望の生成物を得た（５．１ｇ、収率６７．６％）。
工程２：エチル（２Ｒ）－２－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテートの調製

ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル－２－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノアセテート（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（８．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）との溶液に、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）２］ＢＦ４（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、９．８ｇを得た（７８％）。
工程３：エチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－２－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（９．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間攪拌し、続いて濃縮して、エチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（７．８ｇ、粗製物）を得た。
工程４：エチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセテートの調製

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩（６ｇ）及びＢｏｃ２Ｏ（８．７ｇ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ）を添加し、２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、生成物を得た（７．２ｇ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメートの調製

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．７ｇ）の懸濁液に、氷冷しながら、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（４ｇ）を添加した。反応を２５℃まで温め、２時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを添加し、次いで水一滴及び酢酸エチルを連続して添加した。不溶性物質をセライトパッドに通して瀘別した。濾液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した（２．１ｇ）。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．５ｇ）の溶液に、ＣｕＩ（３６０ｍｇ）を添加し、２５℃にてＮ２雰囲気下で３０分間攪拌した。続いて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（１．７ｇ）の溶液を４５℃で３０分にわたって添加し、反応を４５℃で１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、粗製物）。
工程７：（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミンの調製

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（１．５ｇ）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、反応を２５℃で３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（３０％）を添加してｐＨ＝９とし、この溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し、（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン（７００ｍｇ）を得た。
ＩＩａ：（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

適切な試薬を用いて、ＩＩｂについて記載したように調製した。
ＩＩｃ：（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：４－メチル－Ｎ’－（ｐ－トリスルホニル）ベンゼンスルホノヒドラジドの調製

４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（７０ｇ）と４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（９３ｇ）の混合物に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、ピリジン（３８．６５ｇ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を０℃で１時間、２０℃で７時間攪拌した。混合物に水（２００ｍＬ）及びメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＥＴＢ）（２００ｍＬ）を添加し、濾過した。濾過ケークをＭＥＴＢ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４－メチル－Ｎ’－（ｐ－トリスルホニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（１２５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ９．５５（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，４Ｈ），７．３５（ｄ，４Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
工程２：２－ブロモ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンの調製

ジオキサン（１００ｍＬ）中の１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１０ｇ）の溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中のＢｒ２（８．５８ｇ）の溶液を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（１７ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）．
工程３：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－イミノエタン－１－オンの調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５．６ｇ）及び４－メチル－Ｎ’－（ｐ－トリスルホニル）ベンゼンスルホノヒドラジド（１１．５１ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（１２．８７ｇ）を一滴ずつ０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間、２０℃で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）で混合物をクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－イミノエタン－１－オン（６．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．５７（ｄｔ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ）．
工程４：２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンの調製

トルエン（５０ｍＬ）中のシクロプロパノール（１．７５ｇ）及び２－ジアゾ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（３．２ｇ）の溶液に、インジウム（ＩＩＩ）トリフレート（１．７ｇ）をＮ２下にて添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００×２）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（６．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６６（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４９（ｍ，２Ｈ）．
工程５：（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（シクロプロポキシ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（６．１ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．６ｇ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１１．５ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃で８時間攪拌し、続いて次の工程に直接使用した。
工程６：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

前の工程からのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの溶液に、Ｌ－セレクトリドの溶液（ＴＨＦ中で１Ｍ、５０．３６ｍＬ）を－４５℃にて一滴ずつ添加した。混合物を－４５℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、セライト上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中３０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．４ｇ）を得た。
工程７：（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．４６ｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間攪拌し、濃縮して、（１Ｒ）－２－（シクロプロポキシ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（０．４６ｇ、粗製物）を得た。
ＩＩｄ：（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンを出発原料として使用して、ＩＩｃについて記載のように調製した。
ＩＩｅ：（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノンの調製

ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５ｇ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＢｒ２（４．２９ｇ）の溶液を２０℃にて添加した。この混合物を２０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィのカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５ｇ）を得た。
工程２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－オンの調製

ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のＫＦ（７１２ｍｇ）の溶液に、トリフルオロメチルトリフルオロメタンスルホネート（４．１１ｇ）を０℃で添加した。反応混合物を密閉チューブ内で１時間攪拌し、次いで２－ブロモ－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（２．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１５７ｍｇ）を０℃のこの溶液に添加し、２０℃になり、１６時間攪拌した。混合物をＥｔＡＯｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を濃縮して生成物を得て、それを酸性分取ＨＰＬＣによって精製した（１．４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｔ１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ－６１．１１，－８１．５２，－８１．７１．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－オン（９００ｍｇ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０６ｍｇ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．２８ｇ）の混合物を６０℃でＮ２下にて１６時間攪拌した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の生成物（１．２ｇ、粗製物）を得て、次の工程にそれを直接使用した。
工程４：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．２ｇ）の溶液に、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．８６ｍＬ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で０．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），４．７５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．
工程５：（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、８．０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間攪拌し、次いで濃縮して、（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－アミン塩酸塩（５００ｍｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｓ，３Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＩＩｆ：（Ｒ）－２－（トリフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンを出発原料として使用して、ＩＩｅについて記載のように調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ９．１８（ｓ，３Ｈ），７．１９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＩＩｇ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（１２０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５４ｇ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（１３．９１ｇ）を添加した。混合物を５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０：１）によって残留物を精製し、生成物（３ｇ）を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ）の溶液に、０℃のＴＨＦ中のアリル（ブロモ）マグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０．９ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で１時間、２５℃で２時間攪拌した。０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１：２）によって残留物を精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），５．７３－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５８０ｍｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、純度１０％）をＮ２下にて添加した。懸濁液を真空下にて脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１８ｐｓｉ）下にて２５℃で０．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５６０ｍｇ）を得た。
工程４：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５８０ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間攪拌し、次いで濃縮して、（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ブタン－１－アミン塩酸塩（２５０ｍｇ）を得た。
ＩＩｈ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩

工程１：１－（ジフルオロメトキシ）－３－ビニル－ベンゼンの調製

ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨージド（７．０５ｇ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．４１ｇ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ）を添加し、８０℃にて１５時間攪拌し続けた。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、１－（ジフルオロメトキシ）－３－ビニル－ベンゼン（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ）．
工程２：１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－オンの調製

ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（１ｇ）、１－（ジフルオロメトキシ）－３－ビニル－ベンゼン（１．３３ｇ）、ビス［（Ｚ）－１－メチル－３－オキソ－ブト－１－エンオキシ］銅（２７３ｍｇ）及びＡｇ２ＳＯ４（３２５ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５２７ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（２．０１ｇ、水中で７０％）を添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間攪拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液で反応をクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって残留物を精製し、１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－オン（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｔｔ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，２Ｈ）．
工程３：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－オン（３００ｍｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１８ｍｇ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５４７ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を次の工程に直接使用した。
工程４：Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロ－ブチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ中の（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２３ｍｇ）の－４８℃の溶液に、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．５９ｍＬ）を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで０℃にし、Ｈ２Ｏ（約１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）によって残留物を精製し、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロ－ブチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ）を得た。
工程５：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４Ｍ）中でＮ－［（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロ－ブチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ）を２０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（１１０ｍｇ）を得た。
ＩＩｉ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２２ｇ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（２３ｇ）を添加した。反応混合物を５５℃で２０時間攪拌し、濾過し、濃縮した。シリカ上のクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって、粗生成物を精製し、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ）の溶液に、０℃でアリル（ブロモ）マグネシウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２１．７９ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１時間、２５℃で２時間攪拌した。０℃のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／２）によって残留物を精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．７１－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）．
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ジオキサン（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物中のＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブト－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ）、２，６－ルチジン（１．６９ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（５．０５ｇ）の攪拌溶液に、カリウムジオキシド（ジオキソ）オスミウム含水化合物（２７６ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗製反応混合物を次の工程で直接使用した。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－オキソプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ）の溶液に、－７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（３．０３ｇ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を２０℃にし、２時間攪拌した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、有機相を分離した。無水Ｎａ２ＳＯ４でこの溶液を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって残留物を精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ）を得た。
工程５：（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３，３－ジフルオロ－プロパン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ、４Ｍ）を添加し、反応を０．５時間攪拌し、２５℃に到達させた。反応混合物を濃縮して、（１Ｓ）－１－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３，３－ジフルオロ－プロパン－１－アミン塩酸塩（３００ｍｇ、粗製物、ＨＣｌ塩）を得た。更に精製することなく、直接使用した。
ＩＩｊ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：（（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．７ｇ）の混合物に、ＣｕＳＯ４（９．３ｇ）を５５℃にてＮ２下にて添加した。反応混合物を５５℃にて１２時間攪拌し、濾過し、濾液物（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を濃縮した。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１）によって粗生成物を精製し、（（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．５ｇ）を得た。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－（ジフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３Ｍ、４．８ｍＬ）を０℃で一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間、２０℃で１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）によって反応をクエンチし、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）によって粗生成物を精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９６０ｍｇ）を得た。
工程３：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．８ｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌し、濃縮して、（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．６ｇ、粗製物）を得た。
ＩＩｋ：（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：エチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの調製

窒素下でのＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（７．５ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．９０ｇ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（１２．９ｇ）を添加し、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。固形物を瀘別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル、５／１）によって残留物を精製して、エチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５ｇ）を得た。
工程２：エチル（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートの調製

ジオキサン（８０ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５ｇ）及び［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（６．０２ｇ）の溶液に、ビス（アセトニトリル）（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（ＣＡＳ：３２６７９－０２－０）（１．８５ｇ）を添加し、この混合物を８０℃にて１６時間攪拌した。溶液を濾過し、有機相を濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって残留物を精製し、エチル（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（５．１ｇ）を得た。
工程３：エチル（Ｒ）－２－アミノ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートの調製

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（４．６ｇ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５．０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、濃縮して、エチル（Ｒ）－２－アミノ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを塩酸塩（３．３ｇ）として得た。
工程４：エチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートの調製

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－アミノ－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート塩酸塩（３．３ｇ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．８１ｇ）及びＮａＨＣＯ３（９２５ｍｇ）を添加し、反応を２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２；石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって残留物を精製して、エチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（３．８ｇ）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．１ｇ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（５ｇ）を氷冷しながら添加し、混合物を０～２５℃で２時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを添加し、次いで水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を逐次添加し、セライトを用いて不溶性物質を瀘別した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって粗生成物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（３．３７ｇ）を得た。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製

ヘキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（１ｇ）の溶液に、硫酸ジエチル（９６０ｍｇ）、テトラブチル塩化アンモニウム（ＴＢＡＣ）（８７ｍｇ）、及びＮａＯＨ（３２４ｍｇ）とＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中の１０％エチルアセテート）によって粗製物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（５．９ｇ）を得た。
工程７：（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（５．９ｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６３．３３ｍＬ）を２５℃で添加し、この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この溶液を濃縮して、（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（４．５ｇ）を得た。
ＩＩｌ：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製：

ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７ｇ）及びＣｕＳＯ４（１２．６ｇ）の混合物を５５℃で１６時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１０％エチルアセテート／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１２．６ｇ）を得た。
工程２：（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９．１ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間、２０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、相を分離し、有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、生成物（１．４ｇ）を得た。
工程３：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１２時間攪拌し、次いで濃縮して、粗製物（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩を得て、それを更に精製することなく使用した（１ｇ）。
ＩＩｍ：（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製
この中間体は、中間体ＩＩｋ、工程１～５について記載のように調製された。
工程２：（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルメタンスルホネートの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（２ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７５６ｍｇ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１．７５ｇ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルメタンスルホネート（２．５０ｇ、粗製物）を得て、それを精製することなく、次の工程で使用した。
工程３：（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル塩酸塩の調製

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルメタンスルホネート（４２０ｍｇ）の溶液に、ＫＣＮ（２２５ｍｇ）を２０℃で添加した。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）によって残留物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（６６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．３１－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（４００ｍｇ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４．００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパンニトリル塩酸塩（２８０ｍｇ、粗製物）を得た。
ＩＩｎ：（Ｓ）－４－アミノ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンニトリル塩酸塩

工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（６００ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｇ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３．０ｇ）の溶液に、ＣｕＳＯ４（３７．８ｇ）を添加した。混合物を５５℃で２４時間攪拌し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５：１）によって残留物を精製して、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（４１．８ｇ）を得た。
工程２：エチル（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエートの調製

ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロ－メトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（５ｇ）の溶液を、０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の活性化Ｚｎ（１１．１５ｇ）、ＣｕＣｌ（２．５ｇ）及びエチル２－ブロモアセテート（７．１ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（４００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機濾液を濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって残留物を精製して、エチル（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（７ｇ、粗製物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｔ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（７ｇ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（６９６ｍｇ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで０℃でＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）溶液及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を逐次添加することによってクエンチした。混合物を濾過した。残留物を濃縮して、粗製物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２ｇ）を得た。
工程４：（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－オール塩酸塩の調製

前の反応工程からの粗製物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２３．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌し、濃縮して、（Ｓ）－３－アミノ－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－オール塩酸塩（３．２ｇ、粗製物）を得た。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメートの調製

前の反応工程からの粗製物エチル（Ｓ）－３－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパノエート（３．２ｇ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１０．２８ｇ）及びＮａＨＣＯ３（２ｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって残留物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメート（３．２ｇ）を得た。
工程６：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルメタンスルホネートの調製

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメート（１ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９０５ｍｇ）及び塩化メタンスルホニル（６８３ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１６時間攪拌し、氷水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルメタンスルホネート（１．２ｇ）を得た。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメートの調製

前の工程で得られた（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルメタンスルホネートをＤＭＳＯ（３５ｍＬ）に溶解し、２０℃でＫＣＮ（６６１ｍｇ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって残留物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメート（９９０ｍｇ）を得た。
工程８：（Ｓ）－４－アミノ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンニトリル塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）カルバメート（９００ｍｇ，）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６．５３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、濃縮して、（Ｓ）－４－アミノ－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブタンニトリル塩酸塩（８５０ｍｇ）を得た。
ＩＩｏ：（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩

出発原料として３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを使用して、ＩＩｉについて記載のように調製された。
ＩＩｐ：（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：エチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートの調製

この中間体は、ＩＩｋ、工程１～４について記載のように調製された。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製

ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１０ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４．１７ｇ）を０℃で添加した。冷浴から混合物を取り出し、２時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）によって残留物を精製し、生成物（１３．６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメートの調製

ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－ヒドロキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（１ｇ）及びＭｅＩ（４ｇ）の溶液に、ＮａＨ（１４９ｍｇ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃で１６時間攪拌した。水（１ｍＬ）を添加して、反応を停止した。ＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残留物に添加した。溶液を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～５／１）によって残留物を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
工程４：（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）カルバメート（２．７ｇ）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮して、目的の生成物（１．９ｇ、粗製物）を得た。
ＩＩＩａ：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタン酸

Ｗａｎｇ Ｚ．ｅｔ ａｌ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １０（１９９９）２２５－２２８に記載の文献に従って製造される。
ＩＩＩｂ：２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）酢酸

工程１：エチル２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）アセテートの調製

Ｎ２下で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロブタノン（０．２ｇ）とＺｎ（１９８ｍｇ）とＩ２（１０ｍｇ）との溶液に、エチル２－ブロモ酢酸（３７８ｍｇ）を滴下した。混合物を５５℃で６時間攪拌した。Ｈ２ＳＯ４（１０％、１０ｍＬ）を０℃で反応混合物に慎重に添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（０．２６ｇ）を、更に精製することなく直接使用した。
工程２：２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）酢酸の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）アセテート（０．２６ｇ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１０７ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１～２に達するまで１Ｎ ＨＣｌを溶液に添加した。残滓を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物（０．２４ｇ）を、更に精製することなく使用した。
ＩＩＩｃ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタン酸

工程１：エチル３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタノエートの調製

溶液が無色に変わるまで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（１－フルオロシクロプロピル）エタノン（０．５ｇ）、Ｚｎ（５１２ｍｇ）及びＩ２（６２ｍｇ）の溶液を２０℃で攪拌し、エチル２－ブロモアセテート（９８１ｍｇ）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を２０℃で０．５時間、６５℃で４．５時間攪拌した。反応を１０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、エチル３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタノエート（０．８３ｇ、粗製物）を得た。
工程２：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタン酸の調製

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタノエート（０．８３ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＯＨ（３５０ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×２）で抽出した。１０％ＨＣｌによって水層をｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタン酸（０．５７ｇ、粗製物）を得た。
ＩＩＩｄ：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタン酸

工程１：メチル３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタノエートの調製

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺｎ（１２．４ｇ）にＴＭＳＣｌ（１．３ｇ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌し、続いて７０℃に加熱した。加熱を中止し、溶液が穏やかに沸騰するような速度でメチル２－ブロモ酢酸（２１．８ｇ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間、続いて２０℃で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－シクロプロピルエタノン（１０ｇ）の溶液を添加した。この反応を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を、氷上のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、２８％）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た（８．９ｇ、粗製物）。
工程２：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタン酸の調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の粗製物のメチル３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタノエート（８．９ｇ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．８ｇ）との混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。２Ｎ ＨＣｌで水層のｐＨを約５に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機画分を塩水（１００ｍＬ×１０）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３０％の全収率で所望の生成物を得た（５．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．５０（ｍ，４Ｈ）．
ＩＩＩｅ：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸

工程１：エチル５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタノエートの調製

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＺｎ（６．９ｇ）とＩ２（８９ｍｇ）の混合物に、４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン（４．４ｇ）及びエチル２－ブロモアセテート（６．４ｇ）を１５℃で添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ、１０％水溶液）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を得て（１１．００ｇ、粗製物）、更に精製することなく直接使用した。
工程２：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸の調製

Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のエチル５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ペンタノエート（１１ｇ、粗製物）及びＮａＯＨ（４．１ｇ）の混合物を１５℃で１６時間攪拌した。０℃の飽和ＫＨＳＯ４でｐＨを約２に調整し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１０ｇ、粗製物）を得た。
関連する出発原料を用いて、ＩＩＩｅに記載のものと同じ方法論によって、以下を調製した：
ＩＩＩｆ：３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタン酸

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ２．６５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄｄ，６Ｈ）．
ＩＩＩｇ：３－ヒドロキシ－３，５－ジメチル－ヘキサン酸

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ２．６４－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，６Ｈ）．
ＩＩＩｈ：３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパン酸

工程１：エチル３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパノエートの調製

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のエチル３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－オキソ－プロパノエート（ＩＶｄ）（１ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９５ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加してクエンチし、濃縮して、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～４／１）によって残留物を精製して、エチル３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（９０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ４．７０（ｄ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
工程２：３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパン酸の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパノエート（９００ｍｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７７ｍｇ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で４時間攪拌した。反応混合物に１０％ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨ＝３～４に調整し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシ－プロパン酸（７６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１１．９６－１１．９５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）．
関連する出発原料を用いて、ＩＩＩｈに記載のものと同じ方法論によって、以下を調製した：
ＩＩＩｉ：３－シクロペンチル－３－ヒドロキシ－プロパン酸

１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，８Ｈ）．
ＩＶａ：エチル３－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３－オキソ－プロパノエート

工程１：エチル３－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３－オキソ－プロパノエートの調製

Ｅｔ３Ｎ（２．３４ｇ）及びＭｇＣｌ２（１．８ｇ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）オキシカリウム塩（２．６ｇ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のカルボニル－ジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．４ｇ）と１－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１ｇ）との予め攪拌した混合物を、０℃で添加して、２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製した。生成物を得た（０．９８ｇ）。
関連する出発原料を用いて、ＩＶａに記載のものと同じ方法論によって、以下を調製した：
ＩＶｂ：エチル３－オキソ－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート

ＩＶｃ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－オキソプロパノエート

ＩＶｄ：エチル３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－オキソ－プロパノエート

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．
ＩＶｅ：エチル３－シクロペンチル－３－オキソ－プロパノエート

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）．
ＩＶｆ：エチル３－（１－エチルシクロプロピル）－３－オキソ－プロパノエート

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ４．２２－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
Ｖａ：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミド

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミドの調製

トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（ＩＩａ）（０．６ｇ）、メチル４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタノエート（７５０ｍｇ）、ＴＥＡ（２．４０ｇ）及びＤＭＡＰ（５８ｍｇ）の溶液を９０℃で１６時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィ（ＳｉＯ２，石油エーテル中３０％ＥＡ）によって粗製物を精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミド（０．２８ｇ）を得た。
関連する中間体を用いて、Ｖａと類似の方法論によって、以下の中間体を調製した：
Ｖｂ：（Ｒ）－Ｎ－（２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミド

ＩＩｋ及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸から調製した。
Ｖｃ：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド

ＩＩａ及びＩＶｂから調製された。
Ｖｄ：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソ－３－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

ＩＶｂ及びＩＩｂから調製された。
Ｖｅ：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミド

ＩＶｃ及びＩＩａから調製された。
Ｖｆ：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミド

ＩＶｃ及びＩＩｂから調製された。
Ｖｇ：（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－オキソプロパンアミド

ＩＶｃ及びＩＩｇから調製された。
Ｖｈ：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－オキソプロパンアミド

ＩＶｆ及びＩＩａから調製された。
実施例１ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

及び実施例１ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミド（Ｖａ）（０．２８ｇ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５６ｍｇ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドをクロマトグラフィによって分離した。
実施例１ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），５．３０－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４９分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝９５．２６％．
実施例１ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５０分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝９５．２６％．
関連する中間体を用いて、１ａ及び１ｂに関して記載される類似の方法論によって、以下の実施例を調製した：
実施例２ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

及び実施例２ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの調製

Ｖｂから調製された。
工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド及び（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－エトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドをクロマトグラフィによって分離した。
実施例２ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ３００ＭＨｚ）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．３４－３．５４（ｍ，５Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．８７分（ＬＣ－ＭＳ法４），ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＳＦＣ法１８），ｅｅ％＝９６．０％．
実施例２ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ３００ＭＨｚ）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，５Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．２３（ｄ，３Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝１．８７分（ＬＣ－ＭＳ法４），ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８２分（ＳＦＣ法１８），ｅｅ％＝９９．１％．
実施例３ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

及び
実施例３ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミドの調製

Ｖｃから調製された。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例３ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），５．２８－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．８２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５１分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＳＦＣ法３），ｅｅ％＝１００％．
実施例３ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），５．２７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５１分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５８分（ＳＦＣ法３），ｅｅ％＝９０，０％．
実施例４ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

及び
実施例４ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロ－メチル）シクロプロピル）プロパンアミドの調製

Ｖｄから調製された。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例４ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．２１分（ＳＦＣ法７），ｅｅ％＝１００％．
実施例４ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．６３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５７分（ＳＦＣ法７），ｅｅ％＝９９．８％．
実施例５ａ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例５ｂ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミドの調製

Ｖｅから調製された。
工程２：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例５ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｔ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．７４分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＳＦＣ法４），ｅｅ％＝９７．７％．
実施例５ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．３０－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．７３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＳＦＣ法４），ｅｅ％＝９６．１％．
実施例６ａ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例６ｂ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミドの調製

Ｖｆから調製された。
工程２：（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－オキソプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例６ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．００（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６２分（ＳＦＣ法５），ｅｅ％＝９２．９％．
実施例６ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５４分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＳＦＣ法５），ｅｅ％＝９７．９％．
実施例７ａ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例７ｂ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの調製

Ｖｇから調製された。
工程２：（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例７ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｑ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），２．５６－２．２１（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４１分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３７分（ＳＦＣ法６），ｅｅ％＝９２．４％
実施例７ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｑ，１Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），２．５４－２．１４（ｍ，７Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４５分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＳＦＣ法６），ｅｅ％＝９９．５％
実施例８ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例８ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの調製

Ｖｈから調製された。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－エチルシクロプロピル）－３－ヒドロキシプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例８ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），６．１４（ｔ，１Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，１Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．３８－０．２９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３８分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝９９．４％
実施例８ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｔ，１Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｄ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．８０（ｍ，３Ｈ），０．３９－０．２９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３８分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔ＝２．６０分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝９８．７％
実施例９ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド

及び
実施例９ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（ＩＩａ）（４００ｍｇ）及び３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタン酸（ＩＩＩｃ）（３０７ｍｇ）の溶液に、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２１３ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（３６３ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（３２０ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を塩基性（ｂａｓｉｃ）分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド（２５０ｍｇ）を得た。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例９ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．５５（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４６分（ＳＦＣ法１２），ｅｅ％＝１００％．
実施例９ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４７分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６５分（ＳＦＣ法１２），ｅｅ％＝９８．８％．
関連する中間体を使用して、実施例９ａ及び実施例９ｂについて記載の類似の方法論によって、以下の実施例を調製した：
実施例１０ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド

及び
実施例１０ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドの調製

ＩＩｂ及びＩＩＩｃから調製された。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタンアミドを、キラルＳＦＣを使用して分離した。
実施例１０ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｔ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），０．８６－０．５７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．６４分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＳＦＣ法２），ｅｅ％＝１００％．
実施例１０ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４４－６．０６（ｍ，２Ｈ），５．３５－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．９９－０．８６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．６５９分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．５６１分（ＳＦＣ法６），ｅｅ％＝９５．９％．
実施例１１ａ：３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド

及び
実施例１１ｂ：３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド

工程１：３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミドの調製

ＩＩｂ及びＩＩＩｄから調製された。
工程２：（Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミド及び（Ｓ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミドの分離

３－シクロプロピル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシブタンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例１１ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｔ，１Ｈ），５．３５－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．５２－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３４（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４２分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１７分（ＳＦＣ法１３），ｅｅ％＝１００％．
実施例１１ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．３６－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．２７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．９５分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＳＦＣ法１３），ｅｅ％＝１００％．
実施例１２ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド

及び
実施例１２ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｅから調製された。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例１２ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｔ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５２分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．１０分（ＳＦＣ法１４），ｅｅ％＝１００％．
実施例１２ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．３３－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），２．６１－２．４２（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５２分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．２４分（ＳＦＣ法１４），ｅｅ％＝９５．８％．
実施例１３ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド

及び
実施例１３ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｇから調製された。
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，５－ジメチルヘキサンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例１３ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．５１－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．９８－０．９５（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５４分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４０分（ＳＦＣ法１５），ｅｅ％＝９９．３％．
実施例１３ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．３５－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．５０－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５４分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６６分（ＳＦＣ法１５），ｅｅ％＝９８．８％．
実施例１４ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド

及び
実施例１４ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｆから調製された。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－３，４－ジメチルペンタンアミドを、キラルＳＦＣを用いて分離した。
実施例１４ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．８９（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４１分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＳＦＣ法１５），ｅｅ％＝１００％．
実施例１４ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），６．１９（ｔ，１Ｈ），５．３１－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４１分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６８分（ＳＦＣ法１５），ｅｅ％＝９７．４％．
実施例１５ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例１５ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｈから調製された。
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（３，３－ジメチルシクロブチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例１５ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９８－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３５分（ＬＣ－ＭＳ法３），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３２分（ＳＦＣ法１６），ｅｅ％＝９９．７
実施例１５ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），５．１４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３４分（ＬＣＭＳ法３），ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６４分（ＳＦＣ法１６），ｅｅ％＝９８．７％．
実施例１６ａ：３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

及び
実施例１６ｂ：３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド

工程１：３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｉから調製された。
工程２：（Ｓ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミド及び（Ｒ）－３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドの分離

３－シクロペンチル－Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシプロパンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。
実施例１６ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δ８．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），５．１６－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．２２（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６４分（ＳＦＣ法１７），ｅｅ％＝９８．８％．
実施例１６ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３３（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．２７分（ＬＣ－ＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝３．０８分（ＳＦＣ法１７），ｅｅ％＝１００％
実施例３６ａ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

及び
実施例３６ｂ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

工程１：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製

ＩＩｐ及びＩＩＩｃから調製された。
工程２：（Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド及び（Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの分離

キラルＳＦＣを用いて、３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドを分離した。
実施例３６ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），０．８１－０．５３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．２９分（ＳＦＣ法２１），ｅｅ％＝９９．６％．
実施例３６ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２８－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．００－０．８６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７６分（ＳＦＣ法２２），ｅｅ％＝８１．４％．
実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（ＩＩｃ）（０．２ｇ）、（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ペンタン酸（ＩＩＩａ）（１４４ｍｇ）及びＨＡＴＵ（３７５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１９ｍｇ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、濃縮した。粗製物を精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．５７－０．４５（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４０分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．９８８分（ＳＦＣ法７），ｅｅ％＝９７．５％．
関連する中間体を使用して、実施例１７について記載の類似の方法論によって、以下の実施例を調製した。
実施例１８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｅ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），５．３７－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３８分（ＬＣＭＳ法３），ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１１分（ＳＦＣ法４），ｅｅ％＝９６．４％．
実施例１９：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），５．３２－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５６分（ＬＣＭＳ法３），ｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．５４分（ＨＰＬＣ法２），ｅｅ％＝６５．９％
実施例２０：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｇ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．２２－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｑ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９１（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３０分（ＬＣＭＳ法３），ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．１３分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝９８．７％．
実施例２１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｈ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｔｔ，１Ｈ），５．０３（ｑ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），２．４０－２．２１（２Ｈ），１．９８－１．７７（４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１４．０１分（ＨＰＬＣ法３），ｅｅ％＝９５．７％．
実施例２２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３，３－ジフルオロプロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｉ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．５３－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｔｔ，１Ｈ），５．３０－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．６３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．４３分（ＨＰＬＣ法１），ｅｅ％＝９６．７％．
実施例２３：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｊ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｔ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．１５５分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．４１６分（ＳＦＣ法８），ｅｅ％＝１００％．
実施例２４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｍ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），５．２５－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，１Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，２Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４２分（ＬＳＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．５６分（ＨＰＬＣ法４），ｅｅ％＝１００％．
実施例２５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

ＩＩｎ及びＩＩＩａから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．１９－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４４分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．４７分（ＳＦＣ法９），ｅｅ％＝９５．８％．
実施例２６：（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド

ＩＩａ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．３９分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．８７分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝１００％
実施例２７：（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド

ＩＩｂ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｔ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．７７分（ＨＰＬＣ法２），ｅｅ％＝８６．７％．
実施例２８：（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド

ＩＩｄ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５２（６Ｈ），０．５７－０．４４（４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．５０分（ＳＦＣ法７），ｅｅ％＝９９．７％
実施例２９：（Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド

ＩＩｅ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４０分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．３２分（ＳＦＣ法６），ｅｅ％＝１００．００％
実施例３０：（Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）アセトアミド

ＩＩｅ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５７（６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４８分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１２．９６分（ＨＰＬＣ法２），ｅｅ％＝７５．５％
実施例３１：（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ブチル）アセトアミド

ＩＩｇ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ），２．７８－２．５６（６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．４４分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７１分（ＳＦＣ法１０），ｅｅ％＝９４．８％．
実施例３２：（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－４，４－ジフルオロブチル）アセトアミド

ＩＩｈ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｔｔ，１Ｈ），５．００（ｑ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．５４（６Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５０分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．４８分（ＨＰＬＣ法２），ｅｅ％＝９８．３％．
実施例３３：（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）アセトアミド

ＩＩｌ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ），２．７７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５７分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１３．０９分（ＳＦＣ法１），ｅｅ％＝１００％
実施例３４：（Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド

ＩＩｍ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．２５７分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝２．６０分（ＳＦＣ法１１），ｅｅ％＝１００％．
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド

ＩＩｏ及びＩＩＩｂから調製された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．４４（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），５．８３（ｔｔ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６２－２．３４（４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ＝２．５３分（ＬＣ－ＭＳ法１），ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６６分（ＳＦＣ法１９），ｅｅ％＝９８．５％

Claims (16)

  1. 式Ｉ

    （式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からなる群から選択される１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく；及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；又は
    Ｒ１及びＲ２が結合して、１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ２、又はＣＦ３で任意に置換されたＣ３～Ｃ５シクロアルキルを形成し；並びに
    Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ＣＨ２Ｏ－Ｃ１～３アルキル、又はＣＨ２Ｏ－シクロプロピルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣＨ２Ｏ－Ｃ１～３アルキルは、Ｃ≡Ｎ又は３個のＦで置換されており；
    Ｒ４は、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２からなる群から選択される）
    の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ４がＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ３が、ＣＨ２Ｏ－ＣＦ３、ＣＨ２Ｏ－シクロプロピル、及びＣＨ２－Ｃ≡Ｎからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ１が、１個若しくは２個のＣ１～Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３で任意に置換されたＣ３～Ｃ４シクロアルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１及びＲ２が結合して、１個若しくは２個のＦで任意に置換されたシクロブチルを形成し、並びにＲ４がＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－３－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（２－シクロプロポキシ－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；
    （Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－２－（トリフルオロメトキシ）エチル）アセトアミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド；及び
    （Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドからなる群から選択される化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、１種若しくは複数種の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  8. てんかん、双極性障害、片頭痛、又は統合失調症を患う患者を治療するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  9. 精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病に罹患している患者を治療するための、請求項１～６のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  10. てんかん、双極性障害、片頭痛又は統合失調症の治療用の医薬を製造するための、請求項１～６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  11. 精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、双極性鬱病、大うつ病性障害、不安、不安発作、社会恐怖症、睡眠障害、ＡＤＨＤ、ＰＴＳＤ、ＯＣＤ、衝動性障害、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、慢性疼痛、神経障害、自閉症スペクトラム障害、ハンチントン舞踏病、硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病の治療用の医薬を製造するための、請求項１～６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  12. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療のための、請求項１～６に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  13. 単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳腫瘍、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（低ナトリウム血症など）に関連するてんかん発作の治療のための、請求項１～６に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  14. アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状の治療のための、請求項１～６に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  15. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療用の医薬を製造するための、請求項１～６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  16. 単純部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、及び他のてんかん症候群（乳児期の重篤なミオクロニー性てんかん、徐波睡眠時の持続性棘徐波を有するてんかん、ウエスト症候群、レノックス－ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー性脳症、大田原症候群など）を治療するための医薬、又はアルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性疾患の一部としてのてんかん症状を治療するための医薬の製造のための、請求項１～６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025003343A1 (en) * 2023-06-27 2025-01-02 Saniona A/S Kv7 modulators

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513451A (ja) 2004-09-15 2008-05-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤
JP2009530237A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ キナゾリノン及びカリウムチャネル活性化剤としてのその使用
WO2010060955A1 (en) 2008-11-27 2010-06-03 Neurosearch A/S Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use
WO2014145852A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
JP2016504306A (ja) 2012-12-10 2016-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ
WO2016040952A2 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Knopp Biosciences Llc BENZOIMIDAZOL-1,2-YL AMIDES AS Kv7 CHANNEL ACTIVATORS
CN105663136A (zh) 2016-01-15 2016-06-15 河北中医学院 法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用
JP7121144B2 (ja) 2018-02-20 2022-08-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
JP2022543230A (ja) 2019-08-02 2022-10-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092526A1 (en) 2000-05-26 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Human kcnq5 potassium channel, methods and compositions thereof
WO2001096540A2 (en) 2000-06-11 2001-12-20 Dupont Pharmaceuticals Company Hepatitis c protease exosite for inhibitor design
MX2008009655A (es) 2006-02-07 2008-09-03 Lundbeck & Co As H Metodo para tratar o reducir los sintomas de la esquizofrenia.
CA2694887A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Henriette Husum Bak-Jensen Use of kncq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted
JP2017095366A (ja) 2015-11-18 2017-06-01 持田製薬株式会社 新規ビアリールアミド誘導体

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008513451A (ja) 2004-09-15 2008-05-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ４−アリールスピロシクロアルキル−２−アミノピリミジンカルボキサミドｋｃｎｑカリウムチャネル調節剤
JP2009530237A (ja) 2006-03-15 2009-08-27 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ キナゾリノン及びカリウムチャネル活性化剤としてのその使用
WO2010060955A1 (en) 2008-11-27 2010-06-03 Neurosearch A/S Novel 2-morpholino-3-amido-pyridine derivatives and their medical use
JP2016504306A (ja) 2012-12-10 2016-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ
WO2014145852A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Knopp Biosciences Llc Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
WO2016040952A2 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Knopp Biosciences Llc BENZOIMIDAZOL-1,2-YL AMIDES AS Kv7 CHANNEL ACTIVATORS
CN105663136A (zh) 2016-01-15 2016-06-15 河北中医学院 法舒地尔作为制备选择性Kv7离子通道激活剂药物的应用
JP7121144B2 (ja) 2018-02-20 2022-08-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｋｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体
JP2022543230A (ja) 2019-08-02 2022-10-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体

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